KR20010024175A - 시토킨에 의해 매개되는 질환 치료용 아미드 유도체 - Google Patents

시토킨에 의해 매개되는 질환 치료용 아미드 유도체 Download PDF

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돈 리사 로얄
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 시토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중,
R1및 R2는 히드록시, C1-6알콕시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노이고,
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이며,
R3은 C1-4알킬이고,
q는 0 내지 4이며,
R4는 아릴 또는 시클로알킬이다.

Description

시토킨에 의해 매개되는 질환 치료용 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY CYTOKINES}
본 발명에 개시된 아미드 유도체는 종양 괴사 요소(이하, TNF라 부름), 예컨대 TNFα, 및 인터루킨(이하, IL이라 부름) 계열의 다양한 구성원(예, IL-1, IL-6 및 IL-8)와 같은 시토킨 생성 작용의 저해제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 시토킨의 과도한 생성, 예컨대 TNFα 또는 IL-1의 과도한 생성이 일어나는 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 데 유용하게 사용될 것이다. 시토킨은 매우 광범위한 세포, 예컨대 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성되며, 염증 및 면역조절과 같은 질환 또는 의학적 증상에서 중요한 것으로 여겨지는 다양한 생리적 효과를 일으킨다는 것이 알려져 있다. 예를 들면, TNFα 또는 IL-1은 염증 및 알레르기 질환과 같은 질환 상태 및 시토킨 유도된 독성의 병리학에 관여하는 것으로 여겨지는 세포 신호 다단계에 관련하여 왔다. 또한, 특정 세포계에서는 TNFα 생성이 다른 시토킨(예, IL-1)의 생성에 선행하고 이를 매개하는 것으로 알려져 있다.
또한, 시토킨의 비정상적인 수준은, 예컨대 프로스타글란딘류 및 류코트리엔류와 같은 생리학적 활성 아이코사노이드를 생성하고, 콜라게나아제와 같은 단백분해 효소의 방출을 자극하며, 예컨대 T-헬퍼 세포를 자극시킴으로써 면역계를 활성화하고, 칼슘의 흡수를 이끄는 피골세포 활성을 활성화하고, 예컨대 연골로부터 프로테오글리칸의 방출을 자극하고, 세포 증식 및 혈관형성을 자극하는 것 등에 관련되어 왔다.
또한, 시토킨은 염증 및 알레르기 질환, 예컨대 관절의 염증(예, 류마토이드 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(예, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(예, 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(예, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염 및 성인 호흡 곤란 증후군)과 같은 질환 증상의 발생 및 전개, 그리고 다양한 심혈관계 및 대뇌혈관계 장애, 예컨대 심근경색, 아테롬성 경화 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 발작(stroke), 재관류 손상, 혈관 손상(재발협착증 및 말초혈관 질환을 포함함), 및 다양한 골대사 장애, 예컨대 골다공중(노인성 골다공증 및 폐경기후 골다공증을 포함함), 파제트 병, 골 전이, 칼슘과잉혈증, 부갑상선 항진증, 골경화증, 골화석증 및 치근막염의 발생 및 전개, 및 류마토이드 관절염 및 골관절염을 동반하는 골 대사의 비정상적인 변화에 관련되어 있는 것으로 여겨진다. 또한, 과도한 시토킨 생성은 세균, 진균 및/또는 비루스 감염증의 특정 합병증, 예컨대 내독소 쇼크, 패혈증성 쇼크 및 독소 쇼크 증후군을 매개하는 데, 그리고 CNS 수술 또는 손상의 합병증, 예컨대 신경외상 및 허혈성 발작을 매개하는 데도 관련되어 있다. 또한, 과도한 시토킨 생성은 연골 또는 근육 흡수, 폐 섬유증, 경변, 신장 섬유증, 악성 질환 및 후천성면역결핍증(AIDS)과 같은 만성 질환, 종양 침윤성 및 종양 전이에서 발견되는 악액질 및 다발성 경화증을 수반하는 질환의 전개를 매개하거나 악화시키는 데 연루되어 있다.
류마토이드 관절염을 일으키는 세포 신호 다단계에서 TNFα의 중추적인 역할은 TNFα의 항체의 임상적 연구시 그 효능에 의해 입증되었다[The Lancet, 1994, 344, 1125 및 British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334].
따라서, TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨은 상당 범위의 질환 및 의학적 증상의 중요한 매개자로 여겨진다. 따라서, 이들 시토킨의 생성 및/또는 효과를 저해하면 상기 질환 및 의학적 증상을 예방, 제어 또는 치료하는 데 유리할 것으로 예측된다.
본 발명에서 개시된 화합물은 오로지 단일한 생물학적 과정에 대한 영향 덕 분에 약물학적 활성을 소유한다는 것을 암시하고자 하지 않아도, 효소 p38 키나아제를 저해함으로써 시토킨의 효과를 저해하는 것으로 여겨진다. 한편, 시토킨 억제 결합 단백질(이하, CSBP로 부름) 및 재활성화 키나아제(이하, RK로 부름)로도 공지된 p38 키나아제는 이온화 복사선, 세포독성 시약 및 독소, 예컨대 박테리아 리포다당류와 같은 세포외독소 및 다양한 시약, 예를 들면 시토킨(예, TNFα 및 IL-1)에 의해 유도된 것과 같은 생리학적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 공지된 효소들의 미토겐 활성화 단백질(이하, MAP로 부름) 키나아제 계열의 한 구성원이다. p38 키나아제는 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨의 생체합성 및 분비를 초래하는 효소적 다단계에 연관된 특정의 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 공지되어 있다. p38 키나아제의 공지된 저해제는 쥐 제이 핸슨(G J Hanson)의 Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733에도 기록되어 있다. p38 키나아제는 p38α 및 p38β로서 확인된 이소형태로 존재하는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 특정의 아미드 유도체를 시토킨 매개 질환의 저해제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특정한 신규의 아미드 유도체, 이 신규의 아미드 유도체의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물, 그리고 예컨대 시토킨 매개 질환의 저해성으로 인해 상기 화합물을 치료 방법에 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 화합물은 시토킨, 예컨대 TNF, 특히 TNFα 및 다양한 인터루킨, 특히 IL-1의 생성반응의 저해제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 시토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 히드록시, C1-6알콕시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알킬설포닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬이고,
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3인데, m 및/또는 p가 2 또는 3인 경우, 각각의 R 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
R3은 C1-4알킬이고,
q는 0 내지 4이며,
R4는 아릴 또는 시클로알킬인데, 여기서 R4는 R1에 대해 정의된 임의의 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환된다.
또한, 본 발명은 온혈 동물에게 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 투여하는 것을 포함하는 시토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 온혈 동물에게 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를, TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 저해용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8의 저해 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 TNF 저해용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF의 저해 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 p38 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 p38 키나아제 저해 효과 발휘용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나아제 저해 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 류마토이드 관절염, 천식, 자극성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇼크, 허혈성 심장 질환 또는 건선 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 류마토이드 관절염, 천식, 자극성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇼크, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 범주에 속하는 특정 화합물은 LDL 수용체를 상향조정하는 것으로 알려져 있다[브라운(Brown) 등의 Atherosclerosis (1994) 109:113-114, 할리(Halley) 등의 J.Med.Chem.,(1996)39:3343-3356]. 바로 아래에 수록된 화합물들은 상기 J.Med.Chem. 논문에 개시되어 있으며, 전술한 정의의 화합물 범주에 든다:
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시메틸벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드,
N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드.
이들 화합물들 중, 다음 대표적인 예들이 p38 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드, 및
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드.
1998년 5월 28일자로 국제 출원 공개 제WO98/22103호로 공개된 공계류중인 국제 특허 출원 PCT/GB97/03102는 효소 라프(raf) 키나아제에 대해 저해 활성을 가짐으로써 암과 같은 질환의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있는 특정의 비스아미드 유도체에 관한 것이다. 예로서 상기 문헌에 개시된 화합물은 바로 아래에 수록되어 있으며 전술한 정의의 화합물 범주에 든다:
N-[5-(2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미도]-2-메틸페닐}-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드.
이들 화합물은 p38 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 치료 요법에 의해 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법, 특히 시토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료, 더욱 특히 TNF 저해에 유용한, 앞에서 정의한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 단, 상기 화학식 I의 화합물 중 하기 화합물들은 제외한다:
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시메틸벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드,
N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미도]-2-메틸페닐}-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드.
상기 화학식 I의 범주에 드는 특정의 기타 화합물들은 약학 분야 외에서도 공지되어 있다:
(a) 일본 특허 출원 제04065513호(화학 초록, 117, 50742)는 화합물 N-[5-(4-카르바모일벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-카르바모일벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(b) 일본 특허 출원 제62198852호(화학 초록, 109, 14765)는 화합물 N-[5-(3,4,5-트리히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4,5-트리히드록시벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(c) 미국 특허 제4,410,681호(화학 초록, 100, 52612) 및 미국 특허 제4,367,328호(화학 초록, 98, 144515)는 각각 화합물 N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(d) 일본 특허 출원 제53079835호(화학 초록, 89, 147671)는 화합물 N-{5-[4-카르복시-3-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-4-카르복시-3-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(e) 독일 특허 출원 DE 2552609(화학 초록, 85, 192408)는 화합물 N-[5-(3-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메톡시카르보닐벤즈아미드 및 N-[5-(4-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(f) 일본 특허 출원 제50105558호(화학 초록, 84, 45269)는 화합물 N-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(g) 일본 특허 출원 제61204221호(화학 초록, 106, 34087)는 화합물 N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)벤즈아미드를 화학적 중간체로서 개시하고 있으며,
(h) 네덜란드 특허 출원 제6514411호(화학 초록, 65, 10706f)는 특정의 인돌리진 유도체를 방향족 안료로 개시하고 있으며,
(i) 화학 초록, 64, 19459g는 일부 알킬치환된 디니트로벤젠의 환원반응에 관한 것으로 화합물 N-(5-벤즈아미도-2-에틸페닐)벤즈아미드를 개시하고 있으며,
(j) 화학 초록, 62, 3959d는 화합물 N-[5-(4-니트로벤즈아미도)-2-에틸페닐] -4-니트로벤즈아미드를 개시하고 있다.
화학식 I의 범주에 드는 화합물의 합성에 관한 일반적인 지침으로서 이들을 참고한다.
본 명세서에서, 일반명 "알킬"이란 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포괄하는 것이다. 그러나, "프로필"과 같이 각각의 알킬기를 언급한 것은 직쇄만을 특정하는 것이며 이소프로필과 같은 각각의 분지쇄 알킬기를 언급한 것은 분지쇄만을 특정하는 것이다. 이와 유사한 규칙을 다른 일반명에도 적용한다.
"아릴", "아릴C1-6알킬", "아릴설포닐" 및 "아릴C1-6알콕시"와 같은 용어에서 "아릴"이란 전형적으로 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 페닐을 의미한다. "아릴C1-6알킬"기란, 예컨대 아릴메틸 또는 2-아릴에틸을 의미한다. "아릴C1-6알콕시"기란, 예컨대 아릴메톡시 또는 2-아릴에톡시를 의미한다. 상기 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴C1-6알킬"에서 "헤테로아릴"이란 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 고리 헤테로원자를 5개 이하로 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭의 5 내지 10원 고리를 의미한다. '헤테로아릴'의 예로는 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐을 들 수 있다. "헤테로아릴C1-6알킬"기란, 예컨대 헤테로아릴메틸 또는 2-헤테로아릴에틸을 의미한다. "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릴C1-6알킬"이란 용어에서 "헤테로시클릴"이란 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 고리 헤테로원자를 5개 이하로 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭의 5 내지 10원 고리를 의미한다. '헤테로시클릴'의 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 및 테트라히드로피리미디닐을 들 수 있다. "헤테로시클릴C1-6알킬"기는, 예컨대 헤테로시클릴메틸 또는 2-헤테로시클릴에틸을 의미한다. "시클로알킬"이란 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭의 5 내지 10원 탄소 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로[4.4.0]데실을 포함한다.
기타 일반적인 기들의 전형적인 예로는 C1-6알콕시의 예로서 메톡시 및 에톡시가 있으며, C1-6알킬티오의 예로서 메틸티오가 있으며, C1-6알킬아미노의 예로서 메틸아미노가 있으며, 디-(C1-6알킬)아미노의 예로서 디메틸아미노가 있으며, C1-6알콕시카르보닐의 예로서 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 있으며, C1-6알킬카르바모일의 예로서 메틸카르바모일이 있으며, 디-C1-6알킬카르바모일의 예로서 디메틸카르바모일이 있으며, C1-6알킬설포닐의 예로서 메틸설포닐이 있으며, 아릴설포닐의 예로서 페닐설포닐이 있으며, C1-6알킬아미노설포닐의 예로서 메틸아미노설포닐이 있으며, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐의 예로서 디메틸아미노설포닐이 있으며, 시아노C1-6알킬의 예로서, 시아노메틸이 있으며, 히드록시C1-6알킬의 예로서, 히드록시메틸이 있으며, 아미노C1-6알킬의 예로서 아미노메틸이 있으며, C1-6알카노일아미노의 예로서 포름아미도 및 아세트아미도가 있으며, C1-6알콕시카르보닐아미노의 예로서 메톡시카르보닐아미노가 있으며, C1-6알카노일의 예로서 포르밀 및 아세틸이 있으며, C1-6알카노일옥시의 예로서 아세톡시가 있으며, C1-6알킬 또는 C1-4알킬의 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 있으며, 할로의 예로서 플루오로, 클로로 및 브로모가 있으며, 아릴의 예로서, 페닐이 있으며, 아릴C1-6알킬의 예로서 벤질이 있으며, 아릴C1-6알콕시의 예로서 벤질옥시가 있다.
R1또는 R2내 임의의 고리 또는 R4상의 치환체 내 임의의 고리는 임의로, 예컨대 3개까지 치환 가능하다. 적당한 치환체로는 히드록시, C1-6알콕시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알킬설포닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로 및 트리플루오로메틸이 있다. 예를 들면, R1또는 R4상의 치환체가 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-6알킬 기인 경우, 헤테로시클릴고리는 히드록시, C1-6알콕시, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일, C1-6알킬, 할로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 함유할 수 있다. 이같이 치환된 헤테로시클릴 고리의 예로는 4-카르바모일피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-아세틸피페라진-1-일이 있다.
앞에서 정의한 화학식 I의 화합물 중 일부는 1개 이상의 비대칭 탄소로 인해 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 시토킨, 특히 TNF를 저해하는 성질을 갖는 상기 화합물의 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미 형태를 그 정의 내에 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당해 기술 분야에 공지된 유기 화학의 표준 기법, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, TNF에 대한 저해 성질은 후술한 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
R1으로는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 페닐 C1-6알콕시가 바람직하다.
R1으로는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노 또는 C1-6알카노일이 가장 바람직하다.
m은 1 또는 2인 것이 바람직하다.
R3은 메틸인 것이 바람직하다.
R2은 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 또는 디-(C1-6알킬)카르바모일인 것이 바람직하다.
p는 0인 것이 바람직하다.
R4은 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 것이 바람직하다.
R4은 페닐 또는 시클로헥실인 것이 더욱 바람직하다.
R4내의 아릴 및 시클로헥실 기에 대한 바람직한 치환체는 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐, 페닐C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디-(C1-6알킬)아미노이다.
R4내의 아릴 및 시클로헥실기에 대한 더욱 바람직한 치환체는 시아노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 니트로 및 페닐이다.
또한, 본 발명은 앞에서 정의한 화학식 I의 화합물의 범주에 드는 신규의 화합물을 제공한다.
본 발명 화합물의 특정한 그룹에는, 예컨대
(a) q는 1, 2, 3 또는 4이고, R4는 시클로알킬이며; R1, R2, R3, m 및 p는 앞에서 정의한 것과 같은 상기 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) q는 0이고, R4는 R1에 대해 앞에서 정의한 것과 같은 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환된 페닐이며; R1, R2, R3, m 및 p는 앞에서 정의한 것과 같은 상기 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
본 발명의 특정의 신규 화합물로는 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고; m은 1, 2 또는 3이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메톡시카르보닐벤즈아미드, 및
N-[5-(4-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드는 제외된다.
본 발명의 바람직한 신규의 화합물로는 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1, 2 또는 3이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 벤질옥시 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드는 제외된다.
본 발명의 더욱 바람직한 신규의 화합물로는 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 카르복시 또는 아세톡시이고; m은 1 또는 2이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 히드록시, 디메틸아미노, 시아노 및 벤질옥시 중에서 선택되는 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드는 제외된다.
또한, 본 발명의 보다 더 바람직한 신규 화합물은 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고; m은 1, 2 또는 3이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드,
N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실프로피온아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드는 제외된다.
또한, 본 발명의 바람직한 신규 화합물은 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1, 2 또는 3이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 시클로헥실인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드는 제외된다.
또한, 본 발명의 보다 더 바람직한 신규 화합물은 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 카르복시 또는 아세톡시이고; m은 1 또는 2이며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 2, 3 또는 4이고; R4는 시클로헥실인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드는 제외된다.
본 발명에 특히 유용하게 사용되는 화합물은
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(5-시클로헥실발레릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3,5-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-플루오로-6-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(4-페닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-(4-니트로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(2-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세틸벤즈아미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시-3-메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-아세트아미도벤즈아미드 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은
N-[5-(3-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-부톡시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-카르복시벤즈아미드,
및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한, 본 발명의 특정한 신규 화합물은 N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한, 본 발명은 R4가 3- 및/또는 4- 위치에 위치한 염기성 치환체를 함유하는 페닐인 화학식 I의 신규 화합물들의 그룹을 제공한다. 이 화합물 그룹은 PBMC 및 후술한 인간의 전체 혈액 테스트(Human Whole Blood 테스트) 중 어느 하나 또는 양쪽 모두에서 개선된 TNFα저해 효능을 갖는다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 특정 그룹은 화학식 I 중 R1이 히드록시, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-6알카노일아미노 C1-6알카노일, C1-6알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0 내지 3으로서, m이 2 또는 3인 경우, 각각의 R1기는 동일하거나 또는 상이하며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 제외된다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 바람직한 그룹은 화학식 I 중 R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0 내지 3으로서 m이 2 또는 3인 경우, 각각의 R1기는 동일하거나 또는 상이하고; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 또는 4 위치가 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있는데,
단 이들 중,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 제외된다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 화학식 I 중 (R1)m이 3,4-디메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시이고; p는 0이며; R3은 메틸이고; q는 0이며; R4는 디메틸아미노, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 위치가 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 특정한 신규의 화합물은 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한, 본 발명은 R1이 3- 및/또는 4- 위치에 위치한 염기성 치환체인 화학식 I의 신규 화합물들의 그룹을 제공한다. 이 화합물 그룹은 PBMC 및 후술한 인간의 전체 혈액 테스트들 중 하나 또는 전부에서 개선된 TNFα저해 효능을 갖는다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 특정 그룹은 화학식 I 중 R1이 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-6알킬이고; m은 1이면, R1기는 3 위치에 존재하고, m이 2이면, R1기는 3 위치 및 4 위치에 존재하고 동일하거나 상이할 수 있으며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 히드록시, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 시아노, C1-6알킬, 할로 및 틀리플루오로메틸 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 바람직한 그룹은 화학식 I 중 R1이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고; m은 1로서, R1기는 3 또는 4 위치에 존재하며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 시아노, 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 화학식 I 중 R1이 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸피페라진-1-일메틸이고; m은 1로서, R1기는 3 위치에 있으며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 메톡시, 에톡시, 시아노, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
N-[5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
N-[5-(2-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드, 및
N-[5-(3-에톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드, 그리고 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한, 본 발명은 (R1)m이 3 위치 및/또는 4 위치에 존재하는 염기성 치환체를 나타내고, R4가 3 위치 및/또는 4 위치에 존재하는 염기성 치환체를 포함하는 페닐인 화학식 I의 신규 화합물들의 그룹을 제공한다. 이 화합물 그룹은 PBMC 및 후술한 인간의 전체 혈액 테스트들 중 하나 또는 전부에서 개선된 TNFα저해 효능을 갖는다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 특정 그룹은 화학식 I 중 R1이 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-6알킬이고; m이 1인 경우, R1기는 3 위치에 존재하고, m이 2인 경우, R1기는 3 위치 및 4 위치에 존재하고 동일하거나 상이할 수 있으며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐로서, 1개의 치환체가 존재하는 경우, 그것은 3 위치에 존재하며 2개의 치환체가 존재하는 경우, 그것은 동일하거나 상이할 수 있고 3 위치 및 4 위치에 존재하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 바람직한 그룹은 화학식 I 중 R1이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고; m은 1로서 R1기는 3 또는 4 위치에 존재하고; p는 0이며; R3은 메틸이고; q는 0이고; R4는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 또는 4 위치가 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 화학식 I 중 R1이 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸피페라진-1-일메틸이고; m은 1로서, R1기는 3 위치에 존재하며; p는 0이고; R3은 메틸이며; q는 0이고; R4는 디메틸아미노, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 위치가 치환된 페닐인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 이러한 특정의 신규 화합물은
N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3-모르폴리노벤즈아미드, 및
N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예컨대 충분히 염기성인 화학식 1의 화합물의 산 부가염, 예를 들면 무기 또는 유기산(예, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)과의 산 부가염, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염), 암모늄염, 또는 유기 염기(예, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민)와의 염이 적당하다.
다양한 형태의 프로드러그가 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는
(a) 에이취. 번드가드(H. Bundgaard)에 의해 편집된 Design of Prodrugs, (Elsevier, 1985) 및 케이 위더(K.Widder) 등에 의해 편집된 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396(Academic Press, 1985),
(b) 크로그스가드-라르센(Krogsgaard-Larsen) 및 에이취. 번가드에 의해 편집된 Textbook of Drug Design and Development, 제5장, 에이취 번가드의 제5장 "Design and Application of Prodrugs", p. 113-191(1991),
(c) 에이취 번가드의 Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992),
(d) 에이취 번가드 등의 Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988) 및
(e) 엔. 가케야(N.Kakeya) 등의 Chem Pharm Bull, 32, 692(1984)를 참고한다.
이러한 프로드러그의 예들은 화학식 I의 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 형성하는 데 사용될 수 있다. 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 분해 가능한 에스테르는, 예컨대 인체 또는 동물의 몸체내에서 분해되어 모산을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대하여 약학적으로 허용 가능한 에스테르의 예로는 C1-6알콕시메틸 에스테르(예, 메톡시메틸), C1-6알카노일옥시메틸 에스테르(예, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르(예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸), 1,3-디옥솔란-2-메틸 에스테르(예, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸) 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)이 적당하며, 이들은 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서도 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 인간을 비롯한 포유류의 치료(예방을 포함함)에 사용하기 위해서는, 이를 표준 약학적 프랙티스에 따라 통상적으로 약학 조성물로 제제화한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생채내에서 분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적당한 형태(예, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예, 크리임, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적당한 형태(예, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용으로 적당한 형태(예, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로 적당한 형태(예, 정맥내, 피하내, 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장내 투여용 좌약으로서)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 대해 적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제(예, 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 과립화 및 붕해용 시약(예, 옥수수 전분 또는 알겐산), 결합제(예, 전분), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크), 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트) 및 항산화제(예, 아스코르브산)을 들 수 있다. 정제 제제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 현상 및 후속의 흡수 작용을 변형시키거나 또는 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해서 코팅할 수도 코팅하지 않을 수도 있는데, 어떤 목적에서건 당해 기술 분야에 공지된 종래의 코팅제 및 코팅 과정을 사용한다.
경구용 조성물은 그 내부의 활성 성분을 비활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐 형태 또는 그 내부의 활성 성분을 물 또는 오일(예, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유)과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 미분된 형태의 활성 성분과 1 종 이상의 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 수화제, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 산화물과 지방산(예, 폴리옥스에틸렌 스테아레이트)의 축합생성물, 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알코올(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합생성물, 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물, 또는 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨무수물(예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물을 함유한다. 또한, 상기 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1종 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예, 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코낫유) 또는 광유(예, 액상 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제(예, 밀납, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올)를 함유할 수도 있다. 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 전술한 감미제 및 풍미제를 첨가할 수도 있다. 이들 조성물에 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액으로 만들기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 분산제 또는 수화제, 현탁제 및 1 종 이상의 방부제를 함유한다. 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제의 예들은 이미 앞에서 기술하였다. 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 유(예, 올리브유 또는 낙화생유) 또는 광유(예, 액상 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제의 예로는 천연 검(예, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검), 천연 인지질(예, 콩), 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 들 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 풍미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제제화할 수 있으며, 이는 또한 점활약, 방부제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 이는 전술한 1 종 이상의 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 통상의 온도에서는 고체 상태이고, 직장내 온도에서는 액체 상태인 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있으므로, 이는 직장내에서 용융되어 약물을 방출시킨다. 적당한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용 제제, 예컨대 크리임, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 종래의 국소적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 당해 기술 분야에 공지된 종래의 방법을 사용하여 배합함으로써 제조할 수 있다.
통기법으로 투여하기 위한 조성물은 예컨대 평균 입자 직경이 30 ㎛ 또는 이보다 훨씬 적은 입자를 함유하는 미분된 분말 형태일 수 있는데, 상기 분말은 활성 성분만으로 이루어지거나 또는 활성 성분을 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체(예, 락토오스)로 희석한 것을 포함한다. 이어서, 상기 통기법에 사용되는 분말을, 터보 흡입기와 함께 사용하기 위해, 예컨대 활성 성분 1 내지 50 ㎎를 함유하는 캡슐 내에 보유시키는 것이 편리한데, 이와 같은 것은 공지된 시약인 나트륨 크로모글리케이트의 통기법에 사용된다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물을 함유하는 에어로졸로서 또는 액상 소적으로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며 계측된 분량의 활성 성분을 분배시키기 위해 에어로졸 장치를 배열하는 것이 편리하다.
제제에 대한 추가 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry[콜윈 한스크(Corwin Hansch); Chairman of Editorial Board], Pergamon Press 1990의 5권 25.2장에 언급되어 있다.
일회 복용 형태를 만들기 위해 1 종 이상의 부형제와 결합되는 활성 성분의 양은 치료 숙주 및 투여 경로에 따라 변화하여야 한다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%에 해당하는 적당하고 편리한 다양한 분량의 부형제와 함께 화합되는 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 시약을 함유한다. 단위 복용량 형태는 일반적으로 약 1 내지 약 500 ㎎의 활성성분을 함유한다. 투여 경로 및 복용량의 규제에 대한 추가의 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch); Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 5권 25.3장에 언급되어 있다.
화학식 I의 화합물의 치료용 또는 예방용 투여 단위의 크기는 당연히 동물 또는 환자의 증상의 특성 및 경중, 년령, 성별 및 투여 경로에 따라, 즉 의약의 공지된 기본 원리에 따라 다양할 것이다.
화학식 I의 화합물을 치료용 또는 예방용으로 사용하는 데 있어서, 분할 투여가 요구된다면, 예컨대 일일 투여량이 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 75 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 40 ㎎ 범위가 되도록 투여하는 것이 일반적이다. 일반적으로 비경구 투여 시에는 투여량이 적어질 것이다. 그러므로, 예컨대 정맥내 투여인 경우, 체중 1 ㎏당 0.5 내지 30 ㎎ 범위로 투여하는 것이 일반적이다. 이와 유사하게, 흡입법에 의한 투여인 경우, 체중 1 ㎏당 0.5 내지 25 ㎎ 범위로 투여하는 것이 일반적이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 전형적으로, 단위 복용량 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 내지 500 ㎎ 함유한다.
본 발명의 화합물은 시토킨, 특히 TNF 및 IL-1 저해를 통해 유익을 얻는 질환 증상의 치료에 사용되는 다른 약물 및 다른 처방과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 류마토이드 관절염, 천식, 자극성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇼크, 허혈성 심장 질환, 건선, 및 본 명세서에서 전술한 기타 질환 증상을 치료하는 약물 및 처방과 함께 사용될 수 있다.
예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물은 그것의 시토킨 저해 성능 덕분에, 현재 인도메타신, 케토롤락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 술린닥, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 시클로옥시게나아제 저해 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID)로 치료되는 특정한 염증성 및 비염증성 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물과 NSAID를 함께 투여하는 경우, 치료 효과를 발휘하는 데 요구되는 NSAID 시약의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 위장 효과와 같은 NSAID로부터 얻어지는 나쁜 부작용을 감소시키는 경향을 보인다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내에서 분해 가능한 에스테르와 시클로옥시게나아제 저해 비스테로이드 항염증성 시약 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 효소 5-리폭시게나아제의 저해제(예, 유럽 특허 출원 제0351194호, 제0375368호, 제0375404호, 제0375452호, 제0375457호, 제0381375호, 제0385662호, 제0385663호, 제0385679호, 제0385680호에 개시됨)와 같은 항염증성 시약과 함께 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 금, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염성 시약을 병용하여 류마토이드 관절염과 같은 증상을 치료하는데, 그리고 스테로이드를 병용하여 골관절염과 같은 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 연골보호제, 퇴행방지제 및/또는 회복제(예, 다이아서헤인(Diacerhein)), 하이알루론산 제제(예, 하이알란(Hyalan)), 루말론(Rumalon), 아르테파론(Arteparon) 및 글루코스아민 염(예, 안트릴(Antril))과 함께 퇴행성 질환, 예를 들면 골관절염 치료에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 기관지확장제 및 류코트리엔 길항물질과 같은 항천식제와 병용하여 천식의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 조합 생성물을 고정 투여량으로 제제화하는 경우, 상기 조합 생성물은 본 명세서에 개시된 본 발명 화합물의 복용량 범위 및 검증된 복용량 범위 내의 기타 약학적 활성 시약을 사용한다. 동시 배합이 부적당한 경우, 이들을 순차적으로 배합하는 것이 고려된다.
비록 화학식 I의 화합물이 온혈 동물(인간을 포함함)에 사용되는 치료제로서 매우 가치있는 것이기는 하나, 시토킨의 효과를 저해하는 것이 요구되는 어떤 경우에도 유용하게 사용된다. 따라서, 이들은 신규한 생물학적 테스트의 개발 및 신규한 약물학적 약제의 조사에서 사용하는 약물학적 표준물로서 유용하다.
화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르는 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 어떠한 방법으로도 제조될 수 있다. 적당한 방법은 예컨대 J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356에 사용된 방법에 의해 설명된다. 이들 방법을 화학식 I의 신규한 아미드 유도체를 제조하는 데 사용하는 경우, 그 방법은 본 발명의 추가 특징이 되는데, 이는 특별한 언급이 없는한 R1, R2, R3, R4, m, p 및 q가 앞에서 정의한 의미를 갖는 것인 하기한 대표적인 변형 방법으로 예시한다. 필요한 출발물질들은 유기 화학의 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제법은 하기한 대표적인 방법의 변형을 통해 하기한 실시예들에서 기술하였다. 대안적으로, 필수의 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 지식의 범주에 있는 것으로 예시된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내에서 분해 가능한 에스테르는, 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 활성화된 유도체를 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 반응시키고,
i. 임의의 보호기를 제거하고,
ii. 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서 가변적인 기들은 앞에서 정의한 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
상기 화학식 IV의 산의 적당한 활성화 유도체로는, 예컨대 아실 할라이드[예, 상기 산과 무기 산염화물(예, 염화티오닐)의 반응에 의해 형성되는 염화아실]; 혼합 무수물[예, 상기 산과 클로로포르메이트(예, 이소부틸클로로포르메이트)의 반응에 의해 형성되는 무수물]; 활성 에스테르[예, 상기 산과 페놀(예, 펜타플루오로페놀), 에스테르(예, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트) 또는 알코올(예, N-히드록시벤조트리아졸)의 반응에 의해 형성되는 에스테르]; 아실 아지드[예, 상기 산과 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성되는 아지드]; 아실 시아나이드[예, 상기 산과 시아나이드(예, 디에틸포스포릴 시아나이드)의 반응에 의해 형성되는 시아나이드]; 또는 상기 산과 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드)의 반응에 의한 생성물이 있다.
이 반응은 적당한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 알콕사이드, 수산화물 또는 수소화물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 에톡시화나트륨, 부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 유기금속 염기, 예컨대 알킬-리튬(예, n-부틸-리튬) 또는 디알킬아미노-리튬(예, 리튬 디이소프로필아미드) 또는 유기 아민 염기(예, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔)의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤 중에서, 적당한 온도 범위, 예를 들면 -78 내지 150℃, 편리하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 카르보디이미드 커플링제는 유기 용매(무수 극성 반양성자성 유기 용매가 바람직함)의 존재하에 과도하지 않은 온도, 예컨대 -10 내지 40℃, 전형적으로는 약 20℃의 상온에서 사용된다.
보호기는 일반적으로 문제의 기를 보호하는 데 적당한 것으로 문헌에 기술되어 있거나 또는 화학업계의 당업자에게 공지된 임의의 그룹에서 선택할 수 있으며 이 보호기를 종래 방법으로 도입할 수 있다. 보호기는 문제의 기를 보호기를 제거하는 데 적당한 것으로 문헌에 기술되어 있거나 또는 화학업계의 당업자에게 공지된 임의의 편리한 방법으로 제거될 수 있는데, 이러한 방법은 분자내 어디에서건 기의 작용 방해를 최소로 하면서 보호기를 효과적으로 제거하는 것을 선택한다.
구체적인 보호기의 예로는 편의상 이하에 기술하였는데, 여기서, 예컨대 저급 알킬에서와 같은 "저급"이란 적용된 기의 탄소 원자수가 바람직하게는 1 내지 4개인 것을 의미하는 것이다. 이들 예는 절대적인 것이 아니라는 것을 인식하여야 한다. 보호기를 제거하는 방법의 구체적인 예들이 이하에 기술되어 있으며, 이또한 마찬가지로 절대적인 것이 아니다. 구체적으로 언급하지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 드는 것이다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올의 잔기 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(이들 알코올 또는 실라놀은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직함).
카르복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄형의 C1-12알킬기(예, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸), 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 C2-6알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸)이 있다.
카르복실 보호기를 제거하는 데 특히 적당한 방법은, 예컨대 산-가수분해, 염기-가수분해, 금속-가수분해 또는 효소적 촉매화 가수분해를 들 수 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예, t-부틸), 저급 알케닐기(예, 알릴), 저급 알카노일기(예, 아세틸), 저급 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리 저급 알킬실릴기(예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬기(예, 벤질)를 들 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸), 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기, 저급 알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시 카르보닐), 트리알킬실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 알킬리덴(예, 메틸리덴), 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 들 수 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 데 적당한 방법의 예로는 p-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 기에 대해서는 산-가수분해, 염기-가수분해, 금속-가수분해 또는 효소적 촉매화 가수분해법을, 벤질과 같은 기에 대해서는 수소화반응법을, 그리고 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대해서는 광분해법을 사용할 수 있다.
John Wiley ＆ Sons에서 1992년에 출판한 제리 마취(Jerry March)의 Advanced Organic Chemistry, 4판에 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침이 수록되어 있다. John Wiley ＆ Sons에서 출판한 그린(Green) 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판에는 보호기에 대한 일반적인 지침이 수록되어 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 대응하는 하기 화학식 V의 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 유기 용매(극성 양성자성 용매가 바람직함) 및 촉매(예, 탄소 상의 팔라듐)의 존재하에서 암모늄 포르메이트를 사용하여 바람직하게는 가열(예, 약 60℃)하는 것이다. 필요에 따라 임의의 작용기를 보호할 수도 탈보호할 수도 있다.
상기 화학식 V의 화합물은 적당한 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 VI의 화합물 또는 앞에서 정의한 바와 같은 이것의 활성화 유도체를 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
전형적인 조건은 상기 화학식 VI의 화합물의 카르복시기를, 예컨대 할로 시약(예, 염화옥살릴)으로 처리함으로써 활성화시켜 상온에서 유기 용매 중에 아실 할라이드를 형성시킨 후, 그 활성화된 화합물을 상기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 모든 작용기는 필요에 따라 보호될 수도 탈보호될 수도 있다.
(b) 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르는 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 상기 화학식 VI의 산 또는 앞에서 정의한 바와 같은 이것의 활성화 유도체를 하기 화학식 VIII의 아닐린과 반응시키고,
i. 임의의 보호기를 제거하고,
ii. 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서, 가변적인 기들은 앞에서 정의한 바와 같으며 모든 작용기는 필요에 따라 보호될 수도 탈보호될 수도 있다.
상기 화학식 VIII의 아닐린은 대응하는 니트로 화합물을 앞에서 정의한 바와 같거나 또는 실시예에서 설명된 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
(c) R1또는 R4상의 치환체가 헤테로시클릴C1-6알킬인 화학식 I의 화합물은 R1또는 R4상의 치환체가 식 -C1-6알킬-Z(식 중, Z은 헤테로시클릴 화합물로 치환 가능한 기임)의 기인 화학식 I의 화합물을 헤테로시클릴 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
치환 가능한 기 Z로서 적당한 것은, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로게노기, 메탄설포닐옥시와 같은 C1-6알칸설포닐옥시기 또는 4-톨루엔설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시기가 있다.
반응은 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 염기의 존재하에 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
(d) R1, R2또는 R4상의 치환체가 카르복시인 화학식 I의 화합물은 R1, R2또는 R4상의 치환체가 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 분할함으로써 제조할 수 있다.
분할 반응은 이러한 변형에 대해 당해 기술 분야에 공지된 많은 방법 중 어떠한 방법으로도 수행될 수 있다. 반응은, 예컨대 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해시킴으로써 수행될 수 있다. 적당한 염기로는, 예컨대 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 탄산염 또는 수산화물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄)이 있다. 반응은 물 및 적당한 용매 또는 희석제(예, 메탄올 또는 에탄올)의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 10 내지 150℃, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(e) R1, R2또는 R4상의 치환체가 히드록시인 화학식 I의 화합물은 R1, R2또는 R4상의 치환체가 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시인 화학식 I의 화합물을 분해함으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 탄소 상의 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 벤질옥시기를 가수소화분해하는 것을 포함한다.
(f) R1, R2또는 R4상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물은 R1, R2또는 R4상의 치환체가 니트로인 화학식 I의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 탄소 상의 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 수소 또는 암모늄포르메이트를 사용하는 것을 포함한다.
(g) R1, R2또는 R4상의 치환체가 C1-6알카노일아미노인 화학식 I의 화합물은 R1, R2또는 R4상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 아실화제로는, 예컨대 앞에서 정의한 바와 같이 편리하게는 적당한 염기 존재하에 아미노를 아실아미노로 아실화시키기 위한 것으로 당해 기술 분야에 공지된 임의의 시약, 예를 들면 아실할라이드(예, C1-6알카노일 염화물 또는 브롬화물), 알칸산 무수물 또는 혼합 무수물, 예컨대 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 염기 존재하에 알칸산과 C1-6알콕시카르보닐 할라이드(예, C1-6알콕시카르보닐 클로라이드)를 반응시킴으로써 형성되는 C1-6알칸산 무수물(예, 아세트산 무수물) 또는 혼합 무수물이 있다. 일반적으로 아실화는 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제 중에 예컨대 -30 내지 120℃, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
다음 생물학적 분석 및 실시예들은 본 발명을 설명한다.
생물학적 분석법
다음 분석법을 사용하여 본 발명 화합물의 p38 키나아제 저해, TNF 저해 및 항관절염 효과를 측정할 수 있다.
시험관내 효소 분석
효소 p38 키나아제를 저해하는 본 발명 화합물의 성능을 분석하였다. 효소의 p38α 및 p38β 이소 형태 각각에 대한 특정 테스트 화합물의 활성을 측정하였다.
인간의 재조합 MKK6(젠뱅크 수탁 번호 G1209672)을 이미지 클론 45578(Genomics, 1996, 33,151)로부터 분리하고, 제이 한(J.Han) 등의 Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891에 개시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 pGEX 벡터 내의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 생성하는 데 사용하였다. p38α(젠뱅크 수탁 번호 G529039) 및 p38β(젠뱅크 수탁 번호 G1469305)를, 제이 한 등의 Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 및 와이 지앙(Y. Jiang) 등의 Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 인체 p38α및 p38β유전자의 5' 및 3' 말단에 대해 디자인된 올리고뉴클레오티드류를 각각 사용하는 인체 림프아구종(lymphoblastoid) cDNA(젠뱅크 수탁 번호 GM1416) 및 인체 태아 뇌 cDNA[지브코 초전사 cDNA 합성 반응 키트를 사용하여 mRNA{클론테크(Clontech), 카탈로그 제6525-1호}로부터 합성함]의 PCR 증폭법으로 각각 분리하였다.
두 p38 단백질 이소형태를 PET 벡터 내 이 콜리내에서 발현시켰다. 인간 재조합 p38 α및 p38β이소형태를 5'c-myc, 6His 표지된 단백질로서 생성하였다. MKK6 및 p38 단백질 둘 모두를 표준 프로토콜을 사용하여 정제하였다: GST MKK6을 글루타티온 세파로즈 컬럼을 사용하여 정제하고 p38 단백질을 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소를 사용 전에 MKK6과 함께 30℃에서 3 시간동안 항온처리함으로써 활성화시켰다. 활성화되지 않은 콜리 발현 MKK6은 p38의 양 이소형태들을 충분히 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 그 활성화 항온 처리물은 p38α(10 ㎎/㎖ 중의 10 ㎕) 또는 p38β(10 ㎎/㎖ 중의 5 ㎕)과, MKK6(1 ㎎/㎖ 중의 10 ㎕), '키나아제 완충액'[100 ㎕; 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 나트륨 오르토바나데이트(0.1 mM) 및 β-메르캅토에탄올(0.1%)을 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 50 mM MgATP(Mg(OCOCH3) 및 50 mM ATP 30 ㎕)로 이루어진다. 이것은 3개의 미량역가 플레이트에 대해 충분히 활성화된 p38 효소를 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에서 가용화시키고 '키나아제 완충액' 중에 1:10으로 희석시킨 시료 10 ㎕를 미량역가 플레이트 내의 웰에 첨가하였다. 단일 투여 테스트를 위해, 그 화합물들을 10 μM에서 테스트하였다. 그 후, '키나아제 분석 혼합물'[30 ㎕; 마이엘린(Myelin) 염기성 단백질(지브코 BRL cat 제1322B-010호; 3.33 ㎎/수용액 ㎖의 1 ㎖), 활성화된 p38 효소(50 ㎕) 및 '키나아제 완충액'(2 ㎖)]을 첨가한 후, '표지 ATP'[10 ㎕; 50 μM ATP, 0.1 μCi33P ATP{아머샴 인터내쇼날(Amersham International) cat 제BF1000호} 및 50 mM Mg(OCOCH3)2를 포함함]을 첨가하였다. 그 플레이트들을 실온에서 서서히 교반하면서 항온 처리하였다. p38α를 함유하는 플레이트들은 90 분간 항온 처리하였으며 p38β를 함유하는 플레이트들은 45 분간 항온 처리하였다. 20% 트리플루오로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가함으로써 항온 처리를 중단시켰다. 침전된 단백질을 p38 키나아제를 사용하여 인산화반응시키고, 이 인산화반응을 저해하는 테스트 화합물의 성능을 분석하였다. 캔베라 팩커드 단일여과기(Canberra Packard Unifilter)를 사용하여 상기 플레이트들을 여과하고, 2% TCA로 세척하여 밤새 건조시킨 후, 톱 카운트(Top Count) 섬광 계수기 상에서 계수하였다.
처음에는 테스트 화합물들을 일회 투여했을 때 테스트하고, 활성 화합물을 다시 테스트하여 IC50값을 결정하였다.
시험관내 세포계 분석법
(i) PBMC
리포다당류로 자극했을 때 TNFα를 합성하고 분비하는 인간의 말초 혈관 단핵세포를 사용하여 TNFα생성을 저해하는 본 발명 화합물의 성능을 분석하였다.
밀도 원심분리법(LympoprepTM; Nycomed)으로 헤파린 처리한(10 단위/㎖ 헤파린) 인간의 혈액으로부터 말초 혈관 단핵세포(PBMC)를 분리하였다. 배양 배지[50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열 불활성화 인간 AB 혈청(시그마 H-1513)을 보충한 RPMI 1640 배지(지브코)] 중에 단핵세포를 재현탁시켰다. 화합물들을 DMSO 중에 농도 50 mM으로 가용화시키고, 배양 배지 중에 1:100의 비율로 희석시킨 후, 1% DMSO를 함유하는 배양 배지 중에서 계열 희석시켰다. PBMC(배양 배지 160 ㎕ 중 2.4 x 105개의 세포)를 다양한 농도의 테스트 화합물(배양액 3배) 20 ㎕ 또는 1% DMSO를 함유하는 배양 배지 20 ㎕(대조군 웰)와 함께 가습시킨(5% CO2/95% 공기) 항온 처리기(Falcon 3072; 96개의 웰이 있는 편평한 바닥의 조직 배양 플레이트)에서 37℃로 30 분간 항온 처리하였다. 배양 배지 중에 가용화시킨 리포다당류[LPS E. Coli 0111:B4(시그마 L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖] 20 ㎕를 적당한 웰에 첨가하였다. 배양 배지 20 ㎕를 "배지 단독" 대조군 웰에 첨가하였다. 여섯개의 "LPS 단독" 대조군 및 4개의 "배지 단독" 대조군이 각 96개의 웰 플레이트에 포함된다. 다양한 농도의 공지된 TNFα저해제, 즉 PDE 타입 IV 효소의 저해제[예, 세믈러 제이 와츠텔 에이취(Semmler, J. Wachtel. H) 및 엔드레스 에스(Endres, S.)의 Int. J. Immunopharmac.(1993), 15(3), 409-413) 및 proTNFα전환효소의 저해제(예컨대, 맥기한, 쥐.엠 등의 Nature(1994) 370, 558-561)를 각각의 테스트에 포함시켰다. 플레이트들을 37℃에서 7 시간동안 항온 처리(가습시킨 항온 처리기)한 후, 상청액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 제거하고 -70℃(96개 웰이 있는 둥근 바닥 플레이트; 코닝(Corning) 25850)에서 저장하였다. 인체 TNFαELISA를 사용하여 각 시료 내의 TNFα농도를 결정하였다[WO92/10190 및 프레데릭 엠 아우스벨(Frederick M. Ausbel) 등의 Current Protocols in Molecular Biology, 2권, John Wiley and Sons Inc. 참조].
(ii) 인간의 전체 혈액
또한, TNFα생성을 저해하는 본 발명 화합물의 성능을 인간의 전체 혈액 분석법으로 평가하였다. LPS로 자극되는 경우 인간의 전체 혈액은 TNFα를 분비한다. 이러한 혈액의 성질은 PBMC 테스트에서 활성 프로파일을 나타내는 화합물에 대한 2차 테스트로서 사용되는 분석의 토대가 된다.
헤파린 처리된(10 단위/㎖) 인간의 혈액을 지원자들로부터 체취하였다. 전체 혈액 160 ㎕를 96개의 웰이 있는 둥근 바닥 플레이트(코닝 25850)에 첨가하였다. 그 화합물들을 가용화시키고, 앞에서 상술한 50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민으로 보충한 RPMI 1640 배지(지브코) 중에서 계열 희석시켰다. 각 테스트 농도 20 ㎕를 적당한 웰(배양물 3배)에 첨가하였다. 항생제 및 글루타민으로 보충한 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조군 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 37℃에서 30 분간 항온 처리(가습시킨 항온 처리기)한 후, LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖) 20 ㎕을 첨가하였다. RPMI 1640 배지를 대조군 웰에 첨가하였다. 6개의 "LPS 단독" 대조군 및 4개의 "배지 단독"대조군을 각 플레이트 위에 포함시켰다. 공지된 TNFα 합성/분비 저해제를 각 테스트에 포함시켰다. 플레이트들을 37℃에서 6 시간동안 항온(가습시킨 항온 처리기) 처리하였다. 플레이트들을 원심분리(2000 rpm에서 10 분간)하고, 100 ㎕ 플라스마를 제거한 후 -70℃에서 (코닝 25850 플레이트)저장하였다. TNFα농도를 ELISA법[WO92/10190 및 프레데릭 엠 아우스벨 등의 Current Protocols in Molecular Biology, 2권, John Wiley and Sons Inc. 참조]으로 측정하였다. ELISA법에 사용된 쌍을 이룬 항체를 R ＆ D 시스템(카탈로그 제MAB610호 비인간 TNF α코팅 항체, BAF210 비오티닐화된 비인간 TNFα감지 항체)으로부터 입수하였다.
생체외/생체내 평가
생체외 TNFα저해제로서 본 발명 화합물의 성능을 레트 또는 마우스에서 평가하였다. 간략하게, 수컷 비스타 앨더리파크(AP) 레트(180 내지 210 g)의 그룹에 화합물(레트 6마리) 또는 약물 부형제(레트 10 마리)를 적당한 경로, 예를 들면 경구(p.o.), 복강내(i.p.) 또는 피하내(s.c.) 투여하였다. 90 분 경과 후, 레트들을 증가하는 농도의 CO2를 사용하여 치사시키고, 후방 대정맥을 통해 혈액 1 ㎖ 당 나트륨 헤파린 5 단위씩 출혈시켰다. 즉시 혈액 시료를 얼음 위에 놓고 4℃에서 2000 rpm로 10 분간 원심분리하였으며 수확한 플라스마를 -20℃로 동결시킨 후, LPS 자극된 인간 혈액이 TNFα생성에 미치는 효과를 분석하였다. 레트 플라스마 시료를 해동시켜서 각각의 시료 175 ㎕를 96개의 웰 둥근 바닥 플레이트(코닝 25850) 내의 세트 포맷 패턴에 첨가한 후, 각각의 웰에 50 ㎕의 헤파린 처리된 인간의 혈액을 첨가하여 혼합하고 플레이트를 37℃에서 30분간 항온(가습시킨 항온 처리기) 처리하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 상기 웰에 첨가하고 5.5 시간 더 항온 처리하였다. 25 ㎕ 배지만을 갖는 대조군 웰을 항온 처리하였다. 그 후, 플레이트를 2000 rpm으로 10 분간 원심분리하고 상청액 200 ㎕을 96개의 웰 플레이트로 이동시킨 뒤, -20℃로 동결시켜서 후속의 ELISA법에 의한 TNF 농도 분석에 사용하였다.
각각의 화합물/투여량에 대하여 실시된 소프트웨어 계산법에 의한 데이타 분석:
대안적으로, 레트 대신 마우스를 전술한 방법으로 사용할 수 있다.
항관절염약으로서의 테스트
항관절염 약으로서의 화합물의 활성을 다음과 같이 테스트하였다. 산 가용성 천연 타입 II 콜라겐은 트렌탐(Trentham) 등에 의해 레트에게 관절염을 형성시키는 것으로 입증되었다. 그것을 프로인트(Freunds)의 불완전 보조약으로서 투여하는 경우 다발성 관절염을 야기했다. 이것은 현재 콜라겐 유도 관절염(CIA)으로 공지되어 있으며 유사한 증상을 마우스 및 영장 동물에게서도 유도할 수 있다. 최근 연구 결과, 항 TNF 단일클론 항체[2] 및 TNF 수용체-IgG 융해 단백질[3]은 깊어진 CIA를 회복시킴으로써 TNF가 CIA의 병태심리학에서 주요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 최근의 류마토이트 관절염 임상실험에서 항 TNF 단일클론 항체에 대하여 보고된 현저한 효능은 TNF가 이러한 만성 염증 질환에 주요한 역할을 하는 것을 나타낸다. 따라서, 참고 자료 2 및 3에 기술한 바와 같이, DBA/l 마우스에서의 CIA는 일정 화합물의 항관절염 활성을 입증하는 데 사용할 수 있는 3차 모델이다. 참고 자료 4 또한 참조함.
1. 트렌탐 디. 이(Trentham D.E.) 등의 (1997) J. Exp. Med. 146, 857
2. 윌리암스 알. 오.(Williams, R. O.) 등의 Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784
3. 윌리암스 알. 오 등의 (1995) Immunology, 84, 433
4. 배드거 엠 비(Badger, M.B.) 등의 (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
비록 화학식 I의 화합물의 약물학적 성질은 예상대로 구조 변화에 따라 변화하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 p38 α및/또는 p38β를 30% 이상 저해하며, PBMC 테스트 시 50 μM 이하의 농도에서는 30% 이상 저해하였다. 본 발명의 테스트 화합물에 대한 유효 투여량에서는 생리학적으로 허용되지 않을 정도의 독성은 관찰되지 않았다. 예컨대,
N-[5-(2-플루오로-6-클로로벤즈아미도-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드[실시예 9, 화합물 번호 12]는 p38 α에 대해서는 IC50이 약 1.7 μM이었고 PBMC 테스트에서 IC50이 약 22 μM이었으며,
N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드[실시예 13]는 p38 α에 대해서는 IC50이 약 0.7 μM이었고 PBMC 테스트에서는 IC50이 약 7 μM이었으며,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드[실시예 9, 화합물 번호 7]는 p38 α에 대해서는 IC50이 약 0.2 μM이었고 PBMC 테스트에서는 IC50이 약 7 μM이었으며,
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드[실시예 9, 화합물 번호 51]는 p38 α에 대해서는 IC50이 약 0.7 μM이었고 PBMC 테스트에서 IC50이 약 3 μM이었으며,
N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3-모르폴리노벤즈아미드[실시예 9, 화합물 번호 50]는 p38 α에 대해서는 IC50이 약 0.04 μM이었고 PBMC 테스트에서는 IC50이 약 1.5 μM이었다.
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 p38 α에 대해 약 6 μM의 IC50을 가졌으며,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 p38 α에 대해 약 0.4 μM의 IC50및 PBMC 테스트에서 약 7 μM의 IC50을 가졌다.
다음은 본 발명을 실시예에 의거하여 설명하였으나, 본 발명을 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는한,
(i) 상온, 즉 17 내지 25℃에서 비활성 가스(예, 아르곤) 대기하에서 조작한다.
(ii) 증발은 진공 중에서 회전 증발법으로 수행하였으며 여과에 의해 잔류 고형물을 제거한 후 검사를 실시한다.
(iii) 독일 담스타트에 소재한 이. 머크(E. Merck)로부터 입수한 머크 키에젤젤(Merck Kieselgel) 실리카겔(Art. 9385) 또는 머크리크로프렙(Merck Lichroprep) RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피법(플래쉬법에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피법(MPLC)으로 실시하거나 또는 고압 액체 크로마토그래피법(HPLC)을 C18 역상 실리카, 예컨대 Dynamax C-18 60 Å 예비 역상 컬럼 상에서 실시한다.
(iv) 수율은 설명을 위해 제시한 것으로서 반드시 달성 가능한 최대의 것은 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물을 충분히 미량 분석하고 그것의 구조를 핵자기 공명법(NMR) 및/또는 질량 분광 기법으로 확인하고, 플랫트폼 분광계를 사용하여 고속 원자 충격(FAB) 질량 분광 데이타를 얻었으며, 적당한 때에 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 회수하였다. NMR 화학 전이 값을 δ단위로 측정하였다[양성자 자기 공명 스펙트럼을 300 ㎒의 장 세기에서 작동하는 바리안 게미니(Varian Gemini) 2000 분광계 또는 250 ㎒의 장 세기에서 작동하는 브루커(Bruker) AM250 분광계를 사용하여 측정함]. 다음 약어들을 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓은 선
(vi) 중간체는 일반적으로 충분히 규명되지 않았으며 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석법으로 평가한다.
(vii) 융점은 보정되지 않았으며 메틀러(Mettler) SP62 자동화 융점 장치 또는 오일 배쓰 장치를 사용하여 측정한다. 화학식 I의 최종 생성물에 대한 융점은 종래 유기 용매(예, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산)를 단독으로 또는 병합 사용하여 재결정한 후 측정한다.
(viii) 다음 약어를 사용하였다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
MPLC 중압 액체 크로마토그래피법
HPLC 고압 액체 크로마토그래피법
실시예 1
N-[5-(2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세틸아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드
무수 DMF(0.5 ㎖) 중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(133 ㎎)의 용액을 2-노르보르나닐아세트산(77 ㎎)에 첨가한 후, 무수 염화메틸렌(3.0 ㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(96 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트(4.0 ㎖) 중에 용해시켜서 물(3.0 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트(4.0 ㎖)로 다시 추출한 후, 에틸아세테이트 추출물을 합하여 증발시켜서 표제 화합물 95 ㎎(53%)을 얻었다. 이것은 HPLC법에 의해 순도 96%로 밝혀졌다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
A) 4-아세톡시벤조산(1.09 g), 무수 염화메틸렌(30 ㎖) 및 DMF(1 방울)로 된 교반 현탁액에 염화옥살릴(0.5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 무수 염화메틸렌 중의 2-메틸-5-니트로아닐린(760 ㎎) 및 피리딘(2.0 ㎖)의 용액을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 2 시간 더 교반한 후, 5% 수성 아세트산(2 x 25 ㎖), 물(20 ㎖) 및 5% 탄산수소나트륨 수용액의 순으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤, 여과하여 증발 건조시켰다. 그 잔류물을 에틸아세테이트(100 ㎖)로 재결정하여 4-아세톡시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)벤즈아미드 800 ㎎(53%)를 얻었다. 융점 207∼208℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+315
미량 분석 :
이론치% C 61.1, H 4.49 N 8.91,
실측치% C 61.0, H 4.3, N 8.8%.
B) 메탄올(10 ㎖) 중의 4-아세톡시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)벤즈아미드(500 ㎎), 암모늄포르메이트(1.0 g) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(25 ㎎)의 교반 혼합물을 60℃에서 2 시간동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 규조토(등록상표 셀라이트)를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고 잔류물을 물로 연화시켰다. 그 수용액으로부터 미정제 생성물을 여과하고 메탄올로 재결정하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드 140 ㎎(31% 수율)을 얻었다. m.p. 277∼278℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.03 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 9.3 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+243;
미량 분석 : C14H14N2O2
계산치 C 69.4, H 5.8, N 11.6%,
실측치 C 69.1, H 5.8, N 11.5%
실시예 2
N-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸아미노]-2-메틸페닐}-4-히드록시벤즈아미드
3,4-디클로로페닐아세트산(0.5 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하였다. 그 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(4 ㎎) 중에 용해한 후, 1 M 염산(3.0 ㎖) 및 물(3.0 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜서 목적하는 생성물 132 ㎎(68%)을 얻었으며, 이는 HPLC법에 의해 순도 92%임이 확인되었다.
실시예 3
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드
무수 DMF(0.5 ㎖) 중의 3-디메틸아미노벤조산(89 ㎎)의 교반한 용액에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(85 ㎎)을 첨가한 후, 무수 염화메틸렌(3 ㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(103 ㎎)의 용액 및 4-디메틸아미노피리딘(131 ㎎; 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 아르곤하에 18 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 이소헥산 중의 50%, 60% 및 70% 에틸아세테이트의 순으로 용출하는 실리카 상의 MPLC 법으로 정제하여 표제 화합물 17 ㎎(11%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 6.80-6.95 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 9.62 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.10 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+390
미량 분석 :
이론치% C 68.6, H 5.8, N 10.3(0.2 CH2Cl2),
실측치% C 68.1, H 5.7, N 10.9.
실시예 4
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드
무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(121 ㎎)의 용액을 4-시아노벤조산(88 ㎎)에 첨가한 후, 교반하였다. 염화메틸렌(3.0 ㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(115 ㎎)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 5% 탄산 수소 나트륨 수용액으로 처리한 후 에틸아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ㎖)로 세척하고, 에틸아세테이트(3 x 15 ㎖)로 용출하는 실리카 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올/물(1:1)로 재결정하여 표제 화합물(70 ㎎)을 얻었다. m.p. 297 ∼ 299℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 6.88 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 9.62 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.45 (s, 1H);
질량 스펙트럼 : M+H+372;
미량 분석 :
이론치% C 70.5, H 4.6, N 11.2
실측치% C 70.5, H 4.4, N 10.8
실시예 5
N-[5-(4-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
트리에틸아민(0.12 ㎖)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.1 g), 염화 4-클로로벤조일(0.067 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.004 g) 및 염화메틸렌(3 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 2 N 염산 사이에 분배하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 표제 화합물(0.086 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.26(s, 3H), 3.94(s, 6H), 6.91(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.29-7.81(m, 8H), 8.09(m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+425.
출발 물질인 N-[5-아미노-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(100 ㎖) 중의 염화 3,4-디메톡시벤조일(11.5 g)의 용액을 2-메틸-5-니트로아닐린(8.74 g), 피리딘(18.6 ㎖) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 교반한 혼합물에 적가하고 그 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 2 N 염산 및 물의 순으로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 얻어진 고형물을 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(15.9 g)을 얻었다. m.p.＞ 300℃;
NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.43(s, 3H), 3.94(m, 6H), 6.93(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.89(br m, 1H).
메탄올(1500 ㎖) 중의 상기 얻어진 물질의 교반한 현탁액에 탄소 상의 10% 팔라듐(4 g)을 첨가하고 그 혼합물을 수소 가스 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 중단된 후, 촉매를 여과 제거하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척하고 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질(11.3 g)을 얻었다. m.p. 157∼158℃;
NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.24 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.95 (m, 6H), 6.44 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.6 (br s, 1H).
실시예 6
N-[5-(3-브로모벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화 3-브로모벤조일(1.53 g)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(2 g), 피리딘(1.7 ㎖) 및 염화메틸렌(40 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 침전한 고형물을 분리하고, 디에틸에테르로 세척한 후, 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.89 g)을 얻었다. m.p. 136∼138℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 7.05 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.75 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H)
질량 스펙트럼 : M+H+496
원량 분석 : C23H21N2O4Br
실측치 C 59.1, H 4.4, N 5.9
계산치 C 58.9, H 4.5, N 6.0%.
실시예 7
N-[5-벤즈아미도-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화 3,4-디메톡시벤조일(0.3 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드(0.23 g), 트리에틸아민(0.4 ㎖) 및 염화메틸렌(10 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 물 및 디에틸에테르로 세척한 후, 40℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.319 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.06 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.76 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+391.
출발 물질인 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화벤조일(1.9 ㎖)을 2,4-디아미노톨루엔(2 g), 트리에틸아민(5.57 ㎖) 및 염화메틸렌(80 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물로 연화시켰다. 이렇게 해서 필요한 출발 물질(1.32 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.01(s, 3H), 4.8(s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.5(m, 3H), 7.91(m, 2H), 9.86(s, 1H). 질량 스펙트럼: M+H+227.
실시예 8
N-[5-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-디메틸아미노벤즈아미드
염화 옥살릴(1.14 g)을 3-디메틸아미노벤조산(1.23 g), DMF(1 방울) 및 염화메틸렌(40 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌(40 ㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(1.78 g), 피리딘(3.77 ㎖) 및 염화메틸렌(20 ㎖)의 교반한 혼합물에 적가하고, 그 혼합물을 상온에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수 및 물의 순으로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 고형물을 에틸아세테이트로 재결정하고 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 해서 표제 화합물(0.359 g)을 얻었다; m.p. 204∼205℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.93 (d, 6H), 6.88 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.5 (d, H), 7.76 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+434.
출발 물질인 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(200 ㎖) 중의 염화 3,4-디메톡시벤조일(13.2 g)의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(10 g), 피리딘(21.3 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.4 g) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반한 혼합물에 적가하고, 얻어진 용액을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 2 N 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화시키고 얻어진 고형물을 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 해서 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(18.1 g)을 얻었다; m.p. 148-149℃;
NMR 스펙트럼:(CDCl6) 2.58(s, 3H), 3.96(s, 6H), 6.92(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.9(m, 1H), 7.97(br s, 1H), 8.24(d, 1H).
암모늄 포르메이트(33.9 g)를 에탄올(650 ㎖) 중의 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(17 g) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(4 g)의 교반한 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 교반한 후, 1.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화시키고 얻어진 고형물을 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질(12.6 g)을 얻었다. m.p. 143∼144℃;
NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.13 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.93 (s, 6H), 6.73 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.7 (br s, 1H).
실시예 9
실시예 3, 5, 6 또는 7에 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여, 적당한 염화벤조일을 적당한 아닐린과 반응시켜서 하기 표 1에 기재된 화합물을 얻었다. 바로 아래의 표 1에 기재된 화학식을 참고하여, 실시예 3, 5 또는 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하는 경우, 염화벤조일로는 식 R-C6H4-COCl이 적당하며, 실시예 7에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하는 경우 염화벤조일로는 식 (R1)m-C6H(5-m)-COCl이 적당하였다.
번호 (R1)m R 방법 주
1 3,4-디메톡시 4-브로모 실시예 6 a
2 3,4-디메톡시 4-플루오로 실시예 6 b
3 3,4-디메톡시 3-벤질옥시 실시예 6 c
4 3,4-디메톡시 4-벤질옥시 실시예 6 d
5 3,4-디메톡시 3-니트로 실시예 6 e
6 3,4-디메톡시 4-시아노 실시예 5 f
7 3,4-디메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 g
8 3,4-디메톡시 4-모르폴리노 실시예 6 h
9 3,4-디메톡시 4-(4-티아모르폴리노) 실시예 6 i
10 3,4-디메톡시 3,4-디메톡시 실시예 5 j
11 4-히드록시 수소 실시예 3 k
12 4-히드록시 2-플루오로-6-클로로 실시예 3 l
13 4-히드록시 4-벤질옥시 실시예 3 m
14 4-히드록시 3,5-디메톡시 실시예 3 n
15 4-히드록시 4-페닐 실시예 3 o
16 4-히드록시 4-니트로 실시예 3 p
17 4-아세톡시 4-시아노 실시예 7 q
18 4-프로필 3-디메틸아미노 실시예 7 r
19 4-에틸 3-디메틸아미노 실시예 7 s
20 4-t-부틸 3-디메틸아미노 실시예 7 t
21 4-부틸 3-디메틸아미노 실시예 7 u
22 3,4-디메틸 3-디메틸아미노 실시예 7 v
23 2-메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 w
번호 (R1)m R 방법 주
24 3-메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 x
25 4-메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 y
26 3-에톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 z
27 4-에톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 aa
28 4-이소프로폭시 3-디메틸아미노 실시예 7 bb
29 3-부톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 cc
30 2,4-디메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 dd
31 3,4-디에톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 ee
32 3,4,5-트리메톡시 3-디메틸아미노 실시예 7 ff
33 3-클로로 3-디메틸아미노 실시예 7 gg
34 4-클로로 3-디메틸아미노 실시예 7 hh
35 2-플루오로 3-디메틸아미노 실시예 7 ii
36 3,5-디플루오로 3-디메틸아미노 실시예 7 jj
37 3-트리플루오로메틸 3-디메틸아미노 실시예 7 kk
38 4-트리플루오로메틸 3-디메틸아미노 실시예 7 ll
39 3-시아노 3-디메틸아미노 실시예 7 mm
40 4-시아노 3-디메틸아미노 실시예 7 nn
41 4-메톡시카르보닐 3-디메틸아미노 실시예 7 oo
42 4-시아노 4-시아노 실시예 5 pp
43 수소 수소 실시예 7 qq
44 3,4,5-트리메톡시 4-시아노 실시예 7 rr
45 3,4,5-트리메톡시 수소 실시예 7 ss
46 3,4,5-트리메톡시 3-트리플루오로메틸 실시예 7 tt
47 3,4,5-트리메톡시 3-모르폴리노 실시예 6 uu
48 3-브로모 3-디메틸아미노 실시예 6 vv
49 3-니트로 3-디메틸아미노 실시예 6 ww
50 3-모르폴리노 3-모르폴리노 실시예 6 xx
51 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 수소 실시예 5 yy
52 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3-트리플루오로메틸 실시예 5 zz
53 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 2-플루오로 실시예 5 aaa
54 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-플루오로 실시예 5 bbb
55 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 2-클로로 실시예 5 ccc
56 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3-클로로 실시예 5 ddd
57 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-클로로 실시예 6 eee
58 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 2,5-디플루오로 실시예 6 fff
59 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3,5-디플루오로 실시예 5 ggg
60 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 2,4-디클로로 실시예 5 hhh
61 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3,4-디클로로 실시예 5 iii
62 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 2-메톡시 실시예 6 jjj
63 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-메톡시 실시예 5 kkk
64 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3-에톡시 실시예 5 lll
65 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3,4-디메톡시 실시예 5 mmm
66 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3-시아노 실시예 5 nnn
67 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-메톡시카르보닐 실시예 5 ooo
68 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 3-모르폴리노 실시예 5 ppp
주
a) 반응물은 염화 4-브로모벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드였다. 생성물 데이타는 다음과 같다: m.p. 221-222℃; NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.06 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 469.
b) 생성물 데이타는 다음과 같다: m.p. 210-211℃; NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 9.75 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 409
c) 생성물 데이터는 다음과 같다. m.p. 208-209℃; NMR (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.55 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.77 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 497
d) 생성물 데이터는 다음과 같다. m.p. 186-187℃; NMR (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 497.
e) 생성물 데이터는 다음과 같다. m.p. 232-233℃; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.83 (t, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 434.
f) 반응물은 염화 4-시아노벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드였다. 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (CDCl3) 2.23 (s, 3H), 3.95 (m, 6H), 6.69-8.45 (m, 12H); 질량 스펙트럼 M+H 416.
g) 반응물은 염화 3,4-디메톡시벤조일 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드였다. 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 6.88 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 434.
출발 물질인 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
염화 옥살릴(13.0 ㎖)을 0℃로 냉각한 3-디메틸아미노벤조산(20.3 g) 및 DMF(몇 방울)의 교반한 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 상온으로 가온하고 4 시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 중에 용해하였다. 4-메틸-3-니트로아닐린(15.2 g) 및 트리에틸아민(27.9 ㎖)을 차례로 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수의 순으로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 이소헥산의 혼합물로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 여과분리하고 에탄올로 재결정하여 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(6.1 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.46 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+300;
앞의 반응들을 반복한 후, 시료(8.25 g)를 메탄올(250 ㎖) 중의 암모늄 포르메이트(17.4 g) 및 탄소상의 10% 팔라듐(1 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 여과하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 얻어진 고형물을 분리하고 물, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 순으로 세척하였다. 고형물을 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(6.89 g)를 얻었다.
NMR (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.78 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 9.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+270.
h) 반응물은 염화 4-모르폴리노벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. m.p. 226-228℃; NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.23 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 3.82 (s, 6H), 7.01 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 476.
출발 물질인 염화 4-모르폴리노벤조일을 다음과 같이 제조하였다.
모르폴린(2.16 g)을 벤질 4-플루오로벤조에이트(3.1 g), 탄산칼륨(4,48 g) 및 DMSO(45 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고 그 반응 혼합물을 100℃로 36 시간동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디에틸에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 3:1 혼합물로 재결정하여 무색 고체 상태의 벤질 4-모르폴리노벤조에이트(2.24 g)를 얻었다. m.p. 85∼86℃; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.19 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.9 (d, 2H).
탄소 상의 팔라듐(0.12 g)을 에탄올(100 ㎖) 및 에틸아세테이트(15 ㎖)의 혼합물 중의 전술한 벤질 에스테르(1.50 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 수소 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 중단된 후, 촉매를 여과 분리하고 여과 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 합하여 증발시켜서 4-모르폴리노벤조산(0.69 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.22 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.96 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
염화옥살릴(0.062 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-모르폴리노벤조산(0.113 g)의 교반한 현탁액에 적가하였다. DMF(1 방울)를 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜서 염화 4-모르폴리노벤조일을 얻었으며 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
i) 생성물 데이타는 다음과 같다. m.p. 236-238℃; NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.61 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 3.82 (s, 6H), 6.95 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 492.
출발 물질인 염화 4-(4-티아모르폴리노)벤조일을 다음과 같이 제조하였다.
벤질 4-모르폴리노벤조에이트를 제조하기 위한 주 h)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 에틸 4-플루오로벤조에이트 및 티아모르폴린으로부터 에틸 4-(4-티아모르폴리노)벤조에이트를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 물질의 데이타는 다음과 같다. m.p.46.5∼46.7℃, NMR(CDCl3) 1.3(t, 3H), 2.62(t, 4H), 3.63(t, 4H), 4.23(m, 2H), 6.78(d, 2H), 7.82(d, 2H).
에틸 4-(4-티아모르폴리노)벤조에이트(1.02 g)를 90% 에탄올(10 ㎖) 중의 수산화나트륨(0.32 g) 용액에 첨가하고 그 용액을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 1 N 염산(8 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 분리하여 물로 세척하였다. 그 물질을 에틸아세테이트로 연화시켜서 무색 고체 상태의 4-(4-티아모르폴리노)벤조산(0.66 g)을 얻었다. m.p. 238∼240℃; NMR(DMSOd6) 2.6(t, 4H), 3.73(t, 4H), 6.91(d, 2H), 7.75(d, 2H), 12.2(s, 1H).
이렇게 하여 얻은 산을 주 h)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 필요한 염화벤조일로 전환시켰다.
j) 반응물은 염화 3,4-디메톡시벤조일 및 2,4-디아미노톨루엔이었다. 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 12H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 451.
k) 반응물은 염화벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 6.87 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.9 (m, 5H), 9.6 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 347.
l) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 399.
m) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.4 (m, 5H), 7.58 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.6 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 453.
n) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 407.
o) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 6.87 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.8 (m, 6H), 8.08 (d, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 423.
p) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 9.54 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 406.
q) 반응물은 염화 4-아세톡시벤조일 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드였다. 4-디메틸아미노피리딘(0.15 당량)을 첨가하여 반응을 촉매화하였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.0 (m, 4H), 8.11 (d, 2H), 9.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M-H) 412.
출발 물질인 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(23 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 염화메틸렌(200 ㎖) 중의 3-니트로-4-메틸아닐린(0.8 g), 염화 4-시아노벤조일(13.1 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.8 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고 5 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 염화메틸렌과 0.5 N 염산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 이소헥산으로 연화시켰다. 고형물을 분리하고 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 (3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(18.3 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.5 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
농축 염산(80 ㎖) 중의 염화주석(II) 2수화물(15.4 g)의 용액을 아세트산(120 ㎖) 중의 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(6.39 g)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 침전된 고형물을 분리하고 55℃ 진공하에서 건조시켜서 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (5.62 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 10.11 (s, 1H).
r) 반응물은 염화 4-프로필벤조일 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.89 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 9.8 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 416.
s) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 402.
t) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 430.
u) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 430.
v) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 402.
w) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 404.
x) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.29 (s, 3H), 3.0 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 404.
y) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.2 (td, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 404.
z) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 418.
aa) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 418.
bb) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 1.28 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 4.72 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 9.7 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 432.
cc) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.93 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.04 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 446.
dd) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 434.
ee) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 462. 출발 물질인 염화 3,4-디에톡시벤조일을 3,4-디에톡시벤조산과 염화옥살릴을 반응시킴으로써 제조하였다.
ff) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.89 (d, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 464.
gg) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 408.
hh) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 408.
ii) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.22 (s,3H), 2.95 (s, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 392.
jj) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.89 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 410.
kk) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 442.
ll) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 442.
mm) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.89 (d, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.11 (s, 2H); 질량 스펙트럼 M+H 399.
nn) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 399.
oo) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.08 (s, 4H), 9.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 432.
pp) 반응물은 염화 4-시아노벤조일 및 2,4-디아미톨루엔이었다. 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.02 (s, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.0 (m, 4H), 8.1 (m, 4H), 10.16 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 381.
qq) 반응물은 염화벤조일 및 2,4-디아미노톨루엔이었다. 부 생성물은 N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)벤즈아미드였으며 이 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.5 (m, 7H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 331. 주 생성물은 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드였으며 이 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.91 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 227.
rr) 반응물은 염화 3,4,5-트리메톡시벤조일 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드였다. 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량)을 첨가하여 반응을 촉매하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2 N 염산으로 연화시켰다. 얻어진 고형물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물의 순으로 세척한 뒤 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 그 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 9.87 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 444.
ss) 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량)을 첨가하여 반응을 촉매하고 주 rr)에 기재된 검사를 수행하였다. 그 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.86 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 419.
tt) 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량)을 첨가하여 반응을 촉매하고 주 rr)에 기재된 검사를 수행하였다. 그 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 9.86 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 487.
uu) 반응물은 염화 3-모르폴리노벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올하에서 30 분간 교반하였다. 이렇게 얻은 고형물을 분리하고, 건조시켰다. 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.2 (t, 4H), 3.74 (m, 7H), 3.84 (s, 6H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 506.
출발 물질인 염화 3-모르폴리노벤조일을 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-브로모벤조에이트(1.92 ㎖), 모르폴린(1.25 ㎖), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.336 g), t-부톡시화나트륨(1.615 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.33 g) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물을 교반하고 아르곤하에서 18 시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N 수성 염산으로 추출하였다. 수성 상을 농축 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시킨(MgSO4) 후, 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌 및 메탄올의 47:3 혼합물을 용출액으로 하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g)을 얻었다.
이렇게 하여 얻은 물질, 5M 수산화나트륨 용액(2.5 ㎖) 및 부탄올(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고 18 시간동안 115℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 1N 염산 수용액(12.5 ㎖)를 첨가하여 산성화하였다. 얻어진 침전물을 분리하고 물로 세척한 후 건조시켜서 3-모르폴리노벤조산(0.15 g)을 얻었다. NMR (DMSOd6) 3.1 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (s, 1H).
DMF(2 방울)를 함유하는 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 3-모르폴리노벤조산(0.28 g)의 용액에 염화옥살릴(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔과 공비시켜서 염화 3-모르폴리노벤조일(0.3 g)을 얻었다; 질량 스펙트럼 M+H 222.
vv) 생성물 데이타는 다음과 같다: m.p. 235∼236℃; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.02 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 453.
ww) 생성물 데이타는 다음과 같다: m.p. 219-220℃
NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.575 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 8.8 (d, 1H), 10.12 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 417.
xx) 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 9:1 혼합물을 용출액으로 하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.19 (s, 8H), 3.78 (s, 8H), 7.18 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 501.
yy) 반응물은 염화벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르 및 에틸아세테이트의 혼합물로 연화시켰다. 이렇게 하여 얻어진 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 443.
출발 물질인 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
2-메틸-5-니트로아닐린(26.6 g), 트리에틸아민(49 ㎖) 및 염화메틸렌(800 ㎖)의 교반한 혼합물에 염화 3-클로로메틸벤조일(24.8 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 침전물을 분리하고 1N 염산 수용액 및 디에틸에테르의 순으로 세척한 뒤, 40℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 3-클로로메틸-N-(2-메틸-5-니트로페닐)벤즈아미드(43.5 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.38 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+305.
이렇게 하여 얻은 물질의 일부(20 g), 탄산칼륨(18.2 g) 및 아세톤(750 ㎖)의 교반한 혼합물에 1-메틸피페라진(8.03 ㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 54℃로 가열한 후, 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 용액을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하였다. 유기 용액을 물로 세척한 후 증발시켰다. 이렇게 하여 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(26.4 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+369.
이렇게 하여 얻은 물질의 일부(18.0 g), 에탄올(500 ㎖), 물(50 ㎖) 및 아세트산(10 ㎖)의 교반한 혼합물에 철 분말을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반한 후 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고 탄산나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 염기성으로 만들었다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 수분하에서 연화시키고 얻어진 고형물을 분리한 후, 40℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(11.1 g)를 얻었다. NMR (DMSOd6) 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.24-2.4 (m, 8H), 3.5 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 2H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+339
zz) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 511.
aaa) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 461.
bbb) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 461.
ccc) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 477.
ddd) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 477.
eee) 실시예 6의 과정을 변형하여 수행하였다. 염화 4-클로로벤조일(0.4 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(0.44 mmol) 및 피리딘(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고 이를 70℃에서 16 시간동안 가열하였따. 얻어진 혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 연화시켰다. 이렇게 하여 얻어진 생성물 데이타는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 9.88 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 477.
fff) 주 eee)에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하였다. 이렇게 하여 얻어진 생성물 데이타는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.38-7.58 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 479.
ggg) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 479.
hhh) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 511.
iii) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 511.
jjj) 주 eee)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.4 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.45-7.5 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 9.9 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 473.
kkk) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 473.
lll) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 487.
mmm) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 503.
nnn) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 468.
ooo) 주 yy)에 기술된 검사를 변형하여 수행하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. 질량 스펙트럼 M+H 501.
ppp) 반응물은 염화 3-모르폴리노벤조일 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올 및 수산화암모늄 포화수용액의 99:1 혼합물을 용출액으로 사용하는 이온 교환 컬럼[영국 미드-글라모르간, 헨고에드에 소재한 인터내쇼날 소르벤트 테크놀로지 리미티드(International Sorbent Technology Limited)에서 입수한 isolute SCX 컬럼] 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물 데이타는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 8H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 4H), 7.1-7.14 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.4-7.52 (m, 3H), 7.52-7.6 (m, 1H), 7.4-7.87 (m, 2H), 9.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 528.
실시예 10
N-[5-(4-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
탄소 상의 10% 팔라듐(0.5 g)을 메탄올(500 ㎖) 중의 N-[5-(4-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드(3.97 g)의 교반한 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 고형물을 디에틸에테르로 세척하고, 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(2.93 g)을 얻었다. m.p. 258∼259℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.84 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-405
원소 분석 : C23H22N2O5·0.2H2O
실측치 : C, 66.9; H, 5.3; N, 6.7;
계산치 : C, 67.4; H, 5.5; N, 6.8%
실시예 11
N-[5-(3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 10에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 N-[5-(3-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 가수소분해하여 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다. m.p. 182∼183℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.68 (br s, 2H), 9.75 (br s, 1H), 10.13 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-405.
실시예 12
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-아세틸벤즈아미드
4-아세틸벤조산(0.164 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.135 g), 디이소프로필에틸아민(0.325 ㎖), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.39 g) 및 DMF(10 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 용액을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하여 그 용액을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수의 순으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 이소헥산의 혼합물로 연화시켰다. 얻어진 고형물을 분리하고 에틸아세테이트로 세척한 후, 40℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 표제 화합물(0.091 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.91 (d, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.1 (m, 4H), 10.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+416.
실시예 13
N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
탄소 상의 10% 팔라듐(0.13 g)을 메탄올(150 ㎖) 중의 N-[5-(3-니트로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드(1.27 g)의 교반한 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기압하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 촉매를 여과 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척하고, 60℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다. m.p. 179∼180℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5.25 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.05 (br m, 3H), 7.1 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.76 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+406.
원소 분석 : C23H23N3O4·0.5H2O
실측치 : C, 66.3; H, 5.3; N, 9.9;
계산치 : C, 66.7; H, 5.8; N, 10.1%
실시예 14
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-카르복시벤즈아미드
2N 수산화나트륨 용액(0.27 ㎖)을 메탄올(10 ㎖)과 물(2 ㎖)의 혼합물 중의 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드(0.077 g)의 교반한 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 중에 용해하였다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 묽은 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기 추출물을 증발시키고 잔류물을 40℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.006 g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: M-H_416.
실시예 15
N-[5-(4-모르폴리노메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
모르폴린(0.03 ㎖)을 아세톤(10 ㎖) 중의 N-[5-(4-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.15 g) 및 탄산칼륨(0.094 g)의 교반한 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 54℃로 가열하고, 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 용액을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하였다. 그 유기 용액을 물로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 혼합물로 연화시켰다. 얻어진 백색 고형물을 분리하고 40℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.135 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 3.82 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 9.78 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+490.
출발 물질인 N-[5-(4-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 4-클로로메틸벤조일(0.73 g)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(1 g), 트리에틸아민(0.98 ㎖) 및 염화메틸렌(80 ㎖)의 교반한 현탁액에 적가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 1N 염산 용액(10 ㎖)을 첨가하고 얻어진 용액을 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 얻어진 백색 고형물을 여과 분리하여, 물 및 디에틸에테르로 세척한 후, 40℃ 진공하에서 건조시켜서 필수의 출발 물질(1.35 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 4.82 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.76 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+439.
실시예 16
N-{5-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 15에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 1-메틸피페라진을 N-[5-(3-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드와 반응시켜서 표제 화합물을 17%의 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.82 (m, 3H), 9.75 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+503.
출발 물질인 N-[5-(3-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 3-클로로메틸벤조일(0.6 g)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(1 g), 트리에틸아민(0.98 ㎖) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반한 혼합물에 적가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 1N 염산 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 혼합물로 연화시켰다. 얻어진 백색 고형물을 분리하고 40℃의 진공하에서 건조시켜서 필요한 출발 물질(1.35 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: 2.19 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 4.84 (s, 2H), 7.06 (d,1H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+439
실시예 17
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드
염화 4-메톡시벤조일(0.064 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온아미드(J. Med. Chem. 1996, 39, 3343-3356; 0.13 g), 트리에틸아민(0.14 ㎖) 및 염화메틸렌(5 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 5% 시트르산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수의 순으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 이소헥산의 혼합물로 연화시켰다. 얻어진 고형물을 분리하고 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.159 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.89 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.3 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.03 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 9.67 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+395.
실시예 18
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세틸벤즈아미드
염화메틸렌(0.5 ㎖) 중의 염화옥살릴(0.1 ㎖)의 용액을 4-아세틸벤조산(0.098 g), DMF(3 방울) 및 염화메틸렌(2 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 40℃로 3 시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(2 ㎖) 중에 용해하였다. DMF(3 방울)를 첨가한 후, 염화메틸렌(4 ㎖) 중의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온 아미드(0.138 g) 및 피리딘(0.2 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 연화시켰다. 얻어진 고형물을 물로 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물(0.153 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.8 (m, 2H), 1.1 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 2.2 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.97 (s, 4H), 8.37 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+407.
실시예 19
실시예 17 또는 18에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 적당한 염화벤조일을 적당한 아닐린과 반응시켜서 하기 표 II에 수록된 화합물을 얻었다.
번호 (R1)m R 주
1 4-에톡시 실시예 17 a
2 4-부톡시 실시예 18 b
3 3,4-디메톡시 실시예 17 c
4 3,5-디메톡시 실시예 18 d
5 3,4-디에톡시 실시예 17 e
6 3,4,5-트리메톡시 실시예 17 f
7 3-메톡시카르보닐 실시예 18 g
8 3-시아노 실시예 18 h
9 4-시아노 실시예 17 i
10 3-메톡시-4-히드록시 실시예 18 j
11 2-니트로-4-메톡시 실시예 18 k
주
a) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 4H), 1.37 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 5H), 2.17 (s,3H), 2.28 (t, 2H), 4.12 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 409.
b) 4-디메틸아미노피리딘(0.15 당량)을 첨가하여 반응을 촉매하였다. 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.89 (m, 5H), 1.12 (m, 4H), 1.53 (m, 11H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 9.64 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 437.
c) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.89 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.45 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 3.82 (s, 6H), 7.04 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 425.
d) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.8 (m, 2H), 1.1 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.6 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.62 (t, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 425
e) 염화옥살릴(0.75 mmol)을 0℃로 냉각한 3,4-디에톡시벤조산(0.75 ㎖) 및 DMF(몇 방울)의 교반한 혼합물에 적가함으로써 염화벤조일을 제조하였다. 그 혼합물을 상온으로 가온시킨 뒤, 4 시간동안 교반하였다. 얻어진 용액을 증발시키고 얻어진 산 염화물을 추가 정제 없이 사용하였다. 벤즈아미드 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 453.
f) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.87 (m, 2H), 1.12 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.14 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.81 (s, 2H); 질량 스펙트럼 M+H 455.
g) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.9 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 423.
h) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 390.
i) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 390.
j) 생성물 데이터는 다음과 같다. NMR (DMSOd6) 0.9 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H 411.
k) 생성물 데이타는 다음과 같다: 질량 스펙트럼 M+H 439.
실시예 20
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-카르복시벤즈아미드
2N 수산화나트륨 용액(0.27 ㎖)을 메탄올(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 혼합물 중의 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드(0.087 g)의 교반한 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 중에 용해하였다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 묽은 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기 추출물을 증발시키고 잔류물을 40℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.016 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.91 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.06 (d, 4H), 9.82 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-407.
출발 물질인 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐-벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 4-메톡시카르보닐벤조일(0.198 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온아미드(0.13 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.06 g), 트리에틸아민(0.139 ㎖) 및 염화메틸렌(10 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고 염화메틸렌, 에틸아세테이트 및 1N 염산의 순으로 세척하였다. 고형물을 40℃ 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물(0.105 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.78 (m, 2H), 1.14 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (s, 4H), 9.82 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+432.
실시예 21
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-카르복시벤즈아미드
실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-메톡시카르보닐벤즈아미드를 가수분해하여 표제 화합물을 16% 수율로 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+407.
실시예 22
N-[5-(5-시클로헥실펜타노아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드
염화메틸렌(3 ㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.096 g)의 용액을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(0.13 g), 5-시클로헥실펜탄산(0.092 g) 및 DMF(0.5 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트와 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 증발시켜서 표제 화합물(0.083 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.85 (m, 2H), 1.2 (m, 8H), 1.65 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 9.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+409.
실시예 23
다음 화합물들은 J.Med.Chem., 1996, 39, 3343-3356에 기재되어 있으며 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 이 화합물들은 p38 키나아제 저해 활성을 갖는다:
N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드.
실시예 24
N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드
4-시클로헥실부티르산(225 ㎎)을 DMF(3.0 ㎖) 중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(242 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 1-(3-디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염(287 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 작은 부피로 증발시킨 후, 에틸아세테이트(5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(5 ㎖), 물(5 ㎖), 2M 염산 수용액(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)의 순으로 세척하였다. 유기상을 에틸아세테이트(25 ㎖)로 용출하는 메가본드 용출 컬럼을 통해 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 연화시키고, 여과하여, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물(280 ㎎)을 얻었다. m.p. 159∼160℃.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.75-1.0 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 6H), 1.5-1.78 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 9.56 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+395, (M+Na)+417.
원소분석 : 이론치% : C 73.1, H 7.66, N 7.1%,
실측치% : C 73.3, H 7.7, N 7.0%.
실시예 25
N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화인(0.045 ㎖)을 0℃로 냉각한 피리딘(1 ㎖) 중의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.119 ㎎) 및 3,4-디메톡시벤조산(0.088 g)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 2 N 염산 수용액에 부었다. 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이소헥산의 순으로 세척한 후, 55℃ 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물(0.107 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-457.
출발 물질인 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드는 염화 3-트리플루오로메틸벤조일을 4-메틸-3-니트로아닐린과 반응시키고 얻어진 생성물을 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 8의 일부에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 환원시킴으로써 제조하였다.
실시예 26
N-[5-(3-모르폴리노메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 15에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 모르폴린을 N-[5-(3-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드와 반응시켜서 표제 화합물을 84% 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.37 (t, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 3.82 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43-7.59 (m, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 9.78 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+490.
실시예 27
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-모르폴리노메틸벤즈아미드
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-클로로메틸벤즈아미드(0.1 g), 모르폴린(0.033 g), 탄산칼륨(0.068 g) 및 아세톤(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 55℃로 16 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 연화시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고형물을 분리하고 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.099 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.58 (t, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 9.85 (s, 1H), 10.45 (s, 1H);
질량 스펙트럼 : M-H-453
출발 물질인 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(1.83 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(3.0 g), 염화 4-클로로메틸벤조일(2.48 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.146 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고 그 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 2 N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 하여 얻은 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척한 뒤, 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 화합물(4.76 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (m, 4H), 8.1 (d, 2H), 9.93 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-402.
실시예 28
실시예 27에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 적당한 아민을 적당한 염화벤질과 반응시켜서 하기 표 III에 수록한 화합물을 얻었다.
번호 (R1)m R 주
1 3-(피페라진-1-일)메틸 수소 a
2 3-(4-프로필피페라진-1-일)메틸 수소 b
3 3-(4-카르바모일피페리딘-1-일)메틸 수소 c
4 4-(4-메틸호모피페라진-1-일)메틸 수소 d
5 3-(4-아세틸피페라진-1-일)메틸 3-트리플루오로메틸 e
6 4-(4-에틸피페라진-1-일)메틸 3-트리플루오로메틸 f
7 4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-시아노 g
8 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸 4-시아노 h
9 3-(피롤리딘-1-일)메틸 4-시아노 i
10 3-모르폴리노메틸 4-시아노 j
11 4-피페리디노메틸 4-시아노 k
12 4-(피페라진-1-일)메틸 4-시아노 l
13 4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 4-시아노 m
주
a) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.53 (m, 6H), 7.84 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 9.88 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 428.
출발 물질인 N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(2.0 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드(3.0 g), 염화 3-클로로메틸벤조일(2.76 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.162 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척하여 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 화합물(5.1 g)을 얻었으며 이를 정제하지 않고 사용하였다; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 377.
b) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 0.91 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 2.37 (br s, 8H), 3.53 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.84 (m, 3H), 7.95 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 469.
c) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 1.6 (m, 4H), 1.98 (m, 3H), 2.2 (s, 2H), 2.82 (br d, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.83 (m, 3H), 7.95 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 469.
d) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 1.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (m, 4H); 질량 스펙트럼 M-H 455.
출발 물질인 N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-4-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(2.0 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드(3.0 g), 염화 4-클로로메틸벤조일(2.76 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.162 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척하여 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 화합물(4.96 g)을 얻었다; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 9.92 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 377.
e) 생성물 데이타는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 1.97 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 3.28 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.28 (m, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 537.
출발 물질인 N-[5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 3-트리플루오로메틸벤조일(9.9 ㎖), 3-니트로-4-메틸아닐린(10 g) 및 피리딘(100 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 2 시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척하여 55℃ 진공하에서 건조시켜서 고체 상태의 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(21.9 g)를 얻었다: NMR (DMSOd6) 7.49 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 323.
위에서 얻은 물질의 일부(10 g)를, 메탄올(250 ㎖) 중에 용해한 용액에 차콜상의 팔라듐(1.0 g)을 첨가하였다. 암모늄 포르메이트(19.0 g)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 교반한 후, 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 규조토(등록상표 셀라이트)를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 연화시켰다. 얻어진 고형물을 분리하고 55℃ 진공하에서 건조시켜서 고체 상태의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(7.98 g)를 얻었다: NMR (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 293.
이렇게 얻은 물질의 일부(3.0 g), 염화 3-클로로메틸벤조일(2.17 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.125 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반한 혼합물에 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척하여 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 필요한 화합물(5.17 g)을 얻었다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.8 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 9.96 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 445.
f) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 0.97 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.35 (m, 10H), 3.53 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (m, 3H), 8.26 (m, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 524.
출발 물질인 N-[5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(3 g), 염화 4-클로로메틸벤조일(2.9 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.125 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 16 시간동안 상온에서 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척한 후, 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 필요한 화합물(5.07 g)을 얻었다: NMR (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.76 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 8.26 (m, 2H), 9.92 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 445.
g) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.36 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.84 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 467.
출발 물질인 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-클로로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시아노벤즈아미드(3 g), 염화 3-클로로메틸벤조일(2.48 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.146 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(1.83 ㎖)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2N 염산 수용액으로 연화시켰다. 이렇게 얻어진 고형물을 분리하고 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 이소헥산의 순으로 세척한 후, 55℃ 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 필요한 화합물(4.76 g)을 얻었다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.0 (m, 4H), 8.1 (d, 2H), 9.96 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 402.
h) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 0.92 (d, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.39 (m, 8H), 2.58 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.11 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 494.
출발 물질인 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-클로로메틸벤즈아미드를 바로 앞의 주 g)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용하여 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드와 염화 4-클로로메틸벤조일을 반응시킴으로써 제조하였다.
i) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 1.71 (br s, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 8.12 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 437.
j) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.58 (t, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.85 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 453.
k) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 1.38 (br s, 2H), 1.48 (br s, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.32 (br s, 4H), 3.5 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.84 (br s, 1H), 10.47 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 452.
l) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 9.84 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M-H 453.
m) 생성물 데이터는 다음과 같다: NMR (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.1 (d, 2H); 질량 스펙트럼 M-H 466.
실시예 29
N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, N-[5-(2-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 가수소분해하여 표제 화합물을 92% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 9.75 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 11.83 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-405.
출발 물질인 N-[5-(2-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드는 실시예 6에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드와 염화 2-벤질옥시벤조일(2-벤질옥시벤조산과 염화옥살릴의 반응으로 얻어짐)을 반응시킴으로써 제조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 64%의 수율로 얻었다: NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 5.24 (s, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.52 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.86 (t, 2H), 9.73 (br s, 1H), 10.13 (d, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+497.
실시예 30
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드
실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-벤질옥시벤즈아미드를 가수소분해하여 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다. m.p. 234∼238℃;
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 6.92 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.38 (m, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+390.
출발 물질인 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-벤질옥시벤즈아미드는 실시예 7에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용하여 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드와 염화 2-벤질옥시벤조일을 반응시킴으로써 제조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 얻었다. m.p. 136∼139℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.85 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 5.36 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.52 (m, 4H), 7.9 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.08 (s, 1H);
질량 스펙트럼 : M+H+480.
실시예 31
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-아미노벤즈아미드
탄소 상의 10% 팔라듐(0.3 g)을 메탄올(300 ㎖) 중의 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-니트로벤즈아미드(2.25 g)의 교반한 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 수소 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고형물을 60℃의 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 5.26 (br s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+390.
실시예 32
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-아세트아미도벤즈아미드
염화아세틸(0.066 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-아미노벤즈아미드(0.3 g), 트리에틸아민(0.22 ㎖) 및 염화메틸렌(10 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 60 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 증발시켰다. 얻어진 고형물을 60℃의 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.243 g)을 얻었다. m.p. 178∼179℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.9 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (m, 2H); 질량 스펙트럼 : M+H+432.
실시예 33
N-[5-(3-아세트아미도벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 32에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 염화아세틸을 N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드와 반응시켜서 표제 화합물을 69%의 수율로 얻었다. m.p. 187∼188℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질 스펙트럼 : M+H+448.
실시예 34
약학 조성물
다음은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 인간의 치료 또는 예방용으로 사용되는 본 발명의 대표적인 약학적 복용 형태를 예시한다(활성 성분은 "화합물 X"로 표시하였음).
(a) 정제 I
㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph. Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II
㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph. Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III
㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph. Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐
㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사약 I
(50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0 % w/v
1 M 수산화나트륨 용액0.1 M염산(pH 7.6으로 조절) 15.0 % v/v
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(f) 주사약 II
(10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0 % w/v
인산나트륨 BP 3.6 % w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0 % v/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(g) 주사약 III
(1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X 0.1 % w/v
인산나트륨 BP 2.26 % w/v
시트르산 0.38 % w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(h) 에어로졸 I
㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II
㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j) 에어로졸 III
㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로졸 IV
㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고
㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지 채움
주
전술한 제제들은 약학 분야에 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 종래의 방법, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하는 종래의 방법에 의해 장용 피복될 수 있다. 에어로졸 제제인 (h) 내지 (k)는 표준, 계측 투여 에어로졸 분산기와 함께 사용될 수 있으며 현탁제인 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀼레이트, 푤리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산과 같은 대안의 현탁제로 대체될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 시토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 히드록시, C1-6알콕시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알킬설포닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬이고,
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 3인데, m 및/또는 p가 2 또는 3인 경우, 각각의 R 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
    R3은 C1-4알킬이고,
    q는 0 내지 4이며,
    R4는 아릴 또는 시클로알킬인데, 여기서 R4는 R1에 대해 정의된 임의의 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환된다.
  2. 인간 또는 동물의 몸을 치료하는 방법에 유용한 제1항에 기재한 화학식 I의 화합물[단,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시메틸벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드,
    N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미도]-2-메틸페닐}-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[5-(3-페닐프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
    N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드
    는 제외함].
  3. 제2항에 의한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  4. R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    p는 0이고; R3은 메틸이며;
    q는 0이고;
    R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 제1항에 기재한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염[단,
    N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[5-(3-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메톡시카르보닐벤즈아미드, 및
    N-[5-(4-메톡시카르보닐벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드는 제외함].
  5. R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    p는 0이고;
    R3은 메틸이며;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4는 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 제1항에 기재한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염[단,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-니트로벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아미노벤즈아미드,
    N-[5-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[5-(4-시클로헥실부티릴아미노)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[5-(4-시클로헥실프로피온아미노)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드, 및
    N-[5-(3-시클로펜틸프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드
    는 제외함].
  6. R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
    m은 0 내지 3으로서, m이 2 또는 3인 경우, 각각의 R1기는 동일하거나 또는 상이하고;
    p는 0이고;
    R3은 메틸이며;
    q는 0이고;
    R4는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 및 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 또는 4 위치가 치환된 페닐인 제1항에 기재한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염[단, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 제외함].
  7. R1이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고;
    m은 1로서, R1기는 3 또는 4 위치에 존재하며;
    p는 0이고;
    R3은 메틸이며;
    q는 0이고;
    R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 시아노, 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 제1항에 기재한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. R1이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸이고;
    m은 1로서, R1기는 3 또는 4 위치에 존재하고;
    p는 0이며;
    R3은 메틸이고;
    q는 0이고;
    R4는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 4-티아모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 4-카르바모일피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-티아모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 4-프로필피페라진-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸 또는 4-메틸호모피페라진-1-일메틸 중에서 선택되는 치환체로 3 또는 4 위치가 치환된 페닐인 제1항에 기재한 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. N-[2-메틸-(5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특징인 제1항에 기재한 화학식 I의 화합물.
  10. N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
    N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
    N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
    N-[5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드,
    N-[5-(2-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드, 및
    N-[5-(3-에톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드
    중에서 선택되는 것이 특징인 제1항에 기재한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3-모르폴리노벤즈아미드, 및
    N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸벤즈아미드 중에서 선택되는 것이 특징인 제1항에 기재한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. (a) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 활성화 유도체를 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 반응시키고,
    i. 임의의 보호기를 제거하고,
    ii. 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 형성시키거나,
    (b) 하기 화학식 VI의 산 또는 이것의 활성화 유도체를 하기 화학식 VIII의 아닐린과 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 반응시키고,
    i. 임의의 보호기를 제거하고,
    ii. 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 형성시키거나,
    (c) R1, 또는 R4상의 치환체가 헤테로시클릴C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1, 또는 R4상의 치환체가 식 -C1-6알킬-Z(식 중, Z은 헤테로시클릴 화합물로 치환 가능한 기임)의 기인 화학식 I의 화합물을 헤테로시클릴 화합물과 반응시키거나,
    (d) R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 카르복시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 분할하거나,
    (e) R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시인 화학식 I의 화합물을 분할하거나,
    (f) R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 니트로인 화학식 I의 화합물을 환원시키거나, 또는
    (g) R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 C1-6알카노일아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, 또는 R4상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 아실화시키는 것
    이 특징인 제1항에 기재한 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내에서 분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법:
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 VI
    화학식 VIII
    상기 식들 중,
    가변적인 기들은 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    필요에 따라 임의의 작용기를 보호한다.
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