KR100628284B1 - 시토킨 매개 질환 치료용 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

시토킨 매개 질환 치료용 벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르, 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 시토킨에 의해 매개된 질병 또는 의학적 증상의 치료에 이것을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112000023818242-pct00020
상기 식 중,
R1 및 R2는 히드록시, C1-6알콕시, 머캅토, C1-6알킬티오, 아미노 및 헤테로시클릴을 들 수 있으며,
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고,
R3은 할로, 시아노 또는 C1-6알콕시이며,
q는 0 내지 4이고,
R4는 아릴 또는 시클로알킬인데, 여기서 R4는 각 R1 기로 정의된 임의의 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환된다.

Description

시토킨 매개 질환 치료용 벤즈아미드 유도체{BENZAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY CYTOKINES}
본 발명은 시토킨 매개 질환의 억제제로서 유용한 특정의 아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 아미드 유도체의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 이것을 치료 방법, 예를 들면 시토킨 매개 질환 억제에 의한 치료 방법에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 아미드 유도체들은, 종양 괴사 인자(이하 "TNF"라 칭함), 예를 들면 TNFα 및 인터루킨(이하 "IL"이라 칭함) 종의 다양한 일원, 예를 들면 IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 시토킨의 생성을 억제하는 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 시토킨의 과다 생산, 예를 들면 TNFα또는 IL-1이 과다 생산되는 질병 또는 의학적 증상의 치료에 유용할 것이다. 단핵세포 및 대식 세포와 같은 각종 세포들에 의해서 시토킨이 생성된다는 사실과 이것들이 염증 및 면역 조절과 같은 질병 또는 의학적 증상에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 각종의 생리적 효과를 유발시킨다는 사실이 공지되어 있다. 예를 들면, TNFα 및 IL-1은 염증 및 알레르기성 질병 및 시토킨 유도 독성과 같은 질병의 병변에 기여할 것으로 생각되는 세포 신호전달 캐스캐이드(cascade)에 연루되어 있다. 뿐만 아니라 특정의 세포계 에 있어서, TNFα가 생성되면 IL-1과 같은 기타의 시토킨을 생성시키고 이의 생성을 매개한다.
시토킨의 비정상적인 수준은, 예를 들면 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적으로 활성인 에이코사노이드의 생성, 콜라게나아제와 같은 단백질 분해성 효소 방출의 자극, T-헬퍼 세포의 자극 등에 의한 면역계의 활성화, 칼슘을 흡수시키는 파골 세포 활성의 활성화, 연골 등로부터의 프로테오글리칸 방출의 자극, 세포 증식과 혈관 형성의 촉진에 연루되기도 한다.
시토킨은 또한 염증 및 알러지성 질환, 예를 들면 관절염(구체적으로, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장 기관의 염증(구체적으로, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(구체적으로, 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(구체적으로, 천식, 기관지염, 알러지성 비염 및 성인 호흡곤란증) 및 심부전, 심근 경색, 아테롬 경변성 플라크 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 앙기나, 발작, 재관류 손상, 재발협착증과 말초 혈관 질환을 비롯한 혈관 손상과 같은 다양한 심혈관 및 뇌혈관 이상, 및 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기 이후의 골다공증), 파제트(Paget)병, 골 대사, 칼슘 과잉혈증, 부갑상선 항진증, 골경화, 골화석증 및 치주염, 및 류마티스성 관절염 및 골관절염을 동반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변이와 같은 증상의 발현 및 진행에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 또한, 시토킨의 과다 생성은 내독소 발작, 패혈 쇼크 및 독성 쇼크 증후군과 같은 세균성, 진균성 및/또는 바이러스성 감염의 특정 합병증을 매개하며, 신경 외상 및 허혈성 발작과 같은 CNS 외과 또는 손상의 특정 합병증을 매개하는 데 연루되어 있 다. 시토킨의 과다 생성은 또한 연골 또는 근육 흡수, 폐섬유증, 경변증, 신장 섬유증, 악성 질환 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은 특정의 만성 질환, 종양 침입성 및 종양 전이에서 관찰되는 악액질 및 다발성 경화증과 관련된 질병들의 진행을 매개하거나 또는 악화시키는 데 연루되어 왔다.
류마티스성 관절염을 유발시키는 세포 신호 전달 캐스캐이드에서 TNFα가 주요 원인으로 작용한다는 증거는 TNFα항체의 임상 연구에서의 효능을 통하여 입증된다 [The Lancet, 1994, 344, 1125 및 British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334].
그러므로, TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨은 다양한 질병 및 의학적 증상의 중요한 매개체일 것으로 생각된다. 따라서, 이와 같은 시토킨들의 생성 및/또는 영향을 억제시키는 것은 이와 같은 질병 및 의학적 증상을 예방, 제어하거나 또는 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명에 개시된 화합물이 하나의 생물학적 경로에 영향을 미침으로써만 약리 활성을 보유한다는 것을 암시하고자 하지 않아도, 상기 화합물은 효소 p38 키나아제를 억제함으로써 시토킨의 효과를 억제할 것으로 생각된다. 시토킨 억제성 결합 단백질(이하"CSBP"라 칭함) 및 재활성화 키나아제(이하 "RK"라 칭함)로도 알려져 있는 p38 키나아제는 이온화 복사선, 세포 독성 제제 및 세균성 리포다당류와 같은 내독소 등의 독소 및 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨 등의 다양한 제제에 의해 유도되는 것과 같은 생리학적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 공지된 효소의 미토겐 활성화 단백질(이하 "MAP"라 칭함) 키나아제 종의 일원이다. p38 키나아제는 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨을 생합성 및 분비시키는 효소 단계 캐스캐이드에 관여하는 특정의 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 공지되어 있다. p38 키나아제의 공지된 억제제에 관해서는 G.J. 한슨(Hanson)의 문헌[Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733]에 고찰되어 있다. p38 키나아제는 p38α 및 p38β로서 동정되는 이소형태(isoform)로서 존재하는 것으로 공지되어 있다.
본 발명에 개시되어 있는 화합물들은 TNF, 구체적으로 TNFα및 각종의 인터루킨, 구체적으로 IL-1과 같은 시토킨 생성의 억제제이다.
문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356]에 의하면, 특정의 벤즈아미드 유도체는 저밀도 리포단백질(LDL) 수용체의 인체 간세포내 발현을 상향 조절할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 개시된 화합물로서는 특정의 N-(2-메톡시페닐)- 및 N-(2-할로게노페닐)-벤즈아미드 유도체를 포함한다.
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)벤즈아미드 화합물은 문헌[J. Chem. Res. Synop., 1998, 182-183, 886-896(화학 초록 제129권, 초록 제67538호)]에 개시되어 있다.
본 발명의 하나의 특징은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 제공하는 것이다:
Figure 112000023818242-pct00001
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 히드록시, C1-6알콕시, 머캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되며,
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3인데, m 및/또는 p가 2 또는 3인 경우, 각각의 R1 또는 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
R3은 할로, 시아노 또는 C1-6알콕시이며,
q는 0 내지 4이고,
R4는 아릴 또는 시클로알킬인데, 여기서 R4는 각각의 R1 기로 정의된 임의의 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환되며,
단, N-[5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-2-메톡시페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[2-브로모-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[2-클로로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
N-[2-클로로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[2-플루오로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드, 및
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)벤즈아미드는 제외한다.
"아릴", "아릴C1-6알킬", "아릴티오", "아릴설피닐", "아릴설포닐" 및 "아릴C1-6알콕시"란 용어들에서 "아릴"은 통상 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴C1-6알킬"이란 용어에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 5 내지 10원 고리를 의미한다. '헤테로아릴'의 예로는 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아 졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐을 들 수 있다. "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릴C1-6알킬"이란 용어에서 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 비방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 5 내지 10원 고리를 의미한다. '헤테로시클릴'의 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐 및 디히드로피리미디닐을 들 수 있다. "시클로알킬"은 비방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 5 내지 10원 탄소 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸 및 바이시클로[4.4.0]데실을 들 수 있다.
기타 기들의 예는 전형적으로 다음과 같은데, C1-6알콕시의 예로는 메톡시 및 에톡시가 있으며, C1-6알킬티오의 예로는 메틸티오 및 에틸티오가 있고, C1-6알킬아미노의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있으며, 디-(C1-6알킬)아미노의 예로는 디메틸아미노가 있고, C1-6알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐이 있으며, C1-6알킬카바모일의 예로는 메틸카바모일이 있고, 디-C1-6알킬카바모일의 예로는 디메틸카바모일이 있으며, C1-6알킬설피닐의 예로는 메틸설피닐이 있고, C1-6알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐이 있으며, C1-6알킬아미노설포닐의 예로는 메틸아미노설포닐이 있고, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐의 예로는 디메틸아미노설포닐이 있으며, 시 아노C1-6알킬의 예로는 시아노메틸이 있고, 히드록시C1-6알킬의 예로는 히드록시메틸이 있으며, 아미노C1-6알킬의 예로는 아미노메틸이 있고, C1-6알카노일아미노의 예로는 포름아미도 및 아세트아미도가 있으며, C1-6알콕시카보닐아미노의 예로는 메톡시카보닐아미노가 있고, C1-6알카노일의 예로는 포르밀 및 아세틸이 있으며, C1-6알카노일옥시의 예로는 아세톡시가 있고, C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이 있으며, C2-6알케닐의 예로는 비닐 및 알릴이 있고, C2-6알키닐의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 있으며, 할로의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 있고, 아릴C1-6알킬의 예로는 벤질이 있으며, 아릴C1-6알콕시의 예로는 벤질옥시가 있다.
R1 또는 R2 내 임의의 고리 또는 R4 상의 치환체 내 임의의 고리는 임의로 치환 가능한데, 예컨대 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 적당한 치환체로는 히드록시, C1-6알콕시, 머캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C 1-6알킬)아미노, 카복시, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6알키닐, 할로 및 트리플루오로메틸을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 총괄 명칭 "알킬"이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, 개별적인 알킬기에 대한 언급, 예컨대 "프로필"은 직쇄만을 의미하며, 개별적인 분지쇄 알킬기에 대한 언급, 예컨대 "이소프로필"은 분지쇄 알킬기만을 의미한다. 이와 유사한 규칙을 다른 총괄 명칭에도 적용한다.
지금까지 정의된 화학식 1의 화합물 중 어떤 것은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인하여 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 시토킨, 구체적으로 TNF를 억제하는 성질을 보유하는 광학 활성 형태 또는 라세미 형태의 화합물을 포함하는 것으로 인식된다. 광학적 활성 형태는 당 업계에 널리 공지된 표준 유기 화학 기법, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성법 또는 라세미 형태의 분해법에 의해 합성될 수 있다. 이와 유사하게, TNF를 억제하는 성질은 이하 언급되어 있는 표준 실험 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
R1으로는 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6 알킬)아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 시아노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸 또는 헤테로시클릴이 바람직하다. 아미노C1-6알킬이 더욱 바람직하다.
R1으로 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, 할로, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일이 보다 더 바람직하다.
m은 1 또는 2가 바람직하다.
p가 1이고, R2가 C1-6알콕시, 카복시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬 또는 할로인 것이 유리하다.
p는 0이 바람직하다.
R3은 할로가 바람직하다.
q는 0, 1 또는 2가 바람직하며, q는 0이 더 바람직하다.
R4는 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이 바람직하다.
R4는 페닐이 더 바람직하다.
R4 상의 치환체로는 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C 1-6알킬)아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 니트로, 시아노, C1-6알카노일아미노, C1-6 알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐, 페닐C1-6 알콕시 및 헤테로시클릴이 바람직하다.
R4 상의 치환체는 히드록시, 시아노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로 및 모르폴리노 중에서 선택되는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 특정한 신규의 화합물은, 앞에서 정의된 화합물을 제외하고는,
(a) R1은 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6 알킬)아미 노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6 알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6 알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고, m은 1 또는 2이며, R2, R3 , R4, p 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(b) R1은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, m은 1 또는 2이며, R2, R3, R4 , p 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물과 관련하여 이 구간에서 정의한 의미를 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(c) R1은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 4-(C1-6알킬)피페라지닐이고, m은 1 또는 2이며, R2, R3, R4, p 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(d) R2는 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6 알킬)아미 노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 니트로, 시아노, C1-6알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고, p은 1이며, R1, R3, R4, m 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(e) p는 0이고, R1, R3, R4, m 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(f) R3은 할로이고, R1, R2, R4, m, p 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(g) q는 1, 2, 3, 또는 4이고, R4는 시클로알킬이며, R1, R2, R3, m 및 q는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(h) q는 0이고, R4는 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C 1-6알킬)아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질 및 벤질옥시 중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 임의 치환된 페닐이며, R1, R2, R3 , m 및 p는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(i) q는 0이고, R4는 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며, R1, R2 , R3, m 및 p는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염,
(j) q는 0이고, R4는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 1 또는 2개의 헤테로시클릴 기로 치환된 페닐이며, R1, R2, R3, m 및 p는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
(k) q는 0이고, R4는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 4-(C1-6알킬)피페라지닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로시클릭 기로 치환된 페닐 이며, R1, R2, R3, m 및 p는 앞에서 또는 본 발명의 특정 신규 화합물에 관한 이 구간에서 정의한 의미 중 어느 것을 갖는 화학식 1의, 예컨대 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는, R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 1, 2 또는 3이고, R4는 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는, R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 0이고, R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는, R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 모르폴리노, 피페리디노 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 0이고, R4는 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로 및 모르폴리노 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는, R1이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 시아노, 아세톡시, 플루오로, 클로로, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일이며, m은 1 또는 2이고, p는 0이며, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, q는 0이며, R4는 비치환 페닐 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시카 보닐, 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로 및 모르폴리노 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 예컨대
N-[2-클로로-5-(3-시아노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[2-클로로-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드, 및
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은, 예컨대
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
N-[5-(4-아세톡시벤즈아미도)-2-클로로페닐]-4-시아노벤즈아미드,
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드, 및
N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-4-시아노벤즈아미드 또는
이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적당한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 화학식 1의 화합물의 산 부가염으로서, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산부가염이거나; 또는 예를 들면 충분히 산성인 화학식 1의 화합물의 염으 로서, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이거나, 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다.
프로드러그의 다양한 형태가 당업계에 공지되어 있다. 이와 같은 프로드러그 유도체들은 이하 문헌에 예시되어 있다.
a) Design of Prodrugs, H.번가드(Bundgaard) 편저, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K.위더(Widder) 외 다수 편저 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Developement, Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard 편저, 제 5 장 "Design and Application of Prodrugs", H.Bundgaard 편저, p.113-191 (1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard 외 다수, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N.가케야(Kakeya) 외 다수, Chem. Pharm. Bull. 32, 692 (1984)
이러한 프로그러그의 예들은 화학식 1의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르를 생성하는 데 사용될 수 있다. 카복시기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 어미산(parent acid)을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카복시에 대한 약학적으로 허용 가능한 적당한 에스테르로는, 예를 들면 메톡시메틸과 같은 C1- 6알콕시메틸 에스테르; 예를 들면, 피발로일옥시메틸과 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; 예를 들면, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸과 같은 C3-8시클로알콕시카보닐옥시C1-6알킬 에스테르; 예를 들면, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸과 같은 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; 및 예를 들면, 1-메톡시카보닐옥시에틸과 같은 C1-6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있으며; 본 발명의 화합물의 임의의 카복시기 상에 형성될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 인간을 비롯한 포유류의 치료(예방학적 치료요법 포함)에 사용하기 위해서는, 표준 약학 프랙티스에 따라 통상적으로 약학 조성물 형태로 배합한다.
본 발명의 이러한 특징에 따르면, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적당한 형태(예, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예, 크리임, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적당한 형태(예, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용으로 적당한 형태(예, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로 적당한 형태(예, 정맥내, 피하내, 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또 는 직장내 투여용 좌약으로서)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 대해 적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제(예, 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 과립화 및 붕해용 시약(예, 옥수수 전분 또는 알겐산), 결합제(예, 전분), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크), 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트) 및 항산화제(예, 아스코르브산)를 들 수 있다. 정제 제제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 현상 및 후속의 흡수 작용을 변형시키거나 또는 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해서 코팅할 수도 있으며 코팅하지 않을 수도 있는데, 어떤 목적에서건 당해 기술 분야에 공지된 종래의 코팅제 및 코팅 과정을 사용한다.
경구용 조성물은 그 내부의 활성 성분을 비활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐 형태 또는 그 내부의 활성 성분을 물 또는 오일(예, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유)과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 미분된 형태의 활성 성분과 1 종 이상의 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 수화제, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 산화물과 지방산(예, 폴리옥스에틸렌 스테아레이트)의 축합생성물, 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알코올(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합생성물, 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물, 또는 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨무수물(예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물을 함유한다. 또한, 상기 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코낫유) 또는 광유(예, 액상 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제(예, 밀납, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올)를 함유할 수도 있다. 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 전술한 감미제 및 풍미제를 첨가할 수도 있다. 이들 조성물에 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액으로 만들기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 분산제 또는 수화제, 현탁제 및 1 종 이상의 방부제를 함유한다. 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제의 예들은 이미 앞에서 기술하였다. 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 유(예, 올리브유 또는 낙화생유) 또는 광유(예, 액상 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제의 예로는 천연 검(예, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검), 천연 인지질(예, 콩), 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 들 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 풍미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제제화할 수 있으며, 이는 또한 점활약, 방부제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 이는 전술한 1 종 이상의 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 통상의 온도에서는 고체 상태이고, 직장내 온도에서는 액체 상태인 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있으므로, 이는 직장내에서 용융되어 약물을 방출시킨다. 적당한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용 제제, 예컨대 크리임, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 종래의 국소적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 당해 기술 분야에 공지된 종래의 방법을 사용하여 배합함으로써 제조할 수 있다.
통기법으로 투여하기 위한 조성물은 예컨대 평균 입자 직경이 30 ㎛ 또는 이보다 훨씬 적은 입자를 함유하는 미분된 분말 형태일 수 있는데, 상기 분말은 활성 성분만으로 이루어지거나 또는 활성 성분을 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체(예, 락토오스)로 희석한 것을 포함한다. 이어서, 상기 통기법에 사용되는 분말을, 터보 흡입기와 함께 사용하기 위해, 예컨대 활성 성분 1 내지 50 ㎎를 함유하는 캡슐 내에 보유시키는 것이 편리한데, 이와 같은 것은 공지된 시약인 나트륨 크로모글리케이트의 통기법에 사용된다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물을 함유하는 에어로졸로서 또는 액상 소적으로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며 계측된 분량의 활성 성분을 분배시키기 위해 에어로졸 장치를 배열하는 것이 편리하다.
제제에 대한 추가 정보는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (콜윈 한스크(Corwin Hansch); Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 5권 25.2장]에 언급되어 있다.
일회 복용 형태를 만들기 위해 1 종 이상의 부형제와 결합되는 활성 성분의 양은 치료 숙주 및 투여 경로에 따라 변화하여야 한다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%에 해당하는 적당하고 편리한 다양한 분량의 부형제와 함께 화합되는 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 시약을 함유한다. 단위 복용량 형태는 일반적으로 약 1 내지 약 500 ㎎의 활 성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 복용량의 규제에 대한 추가의 정보는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch); Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 5권 25.3장]에 언급되어 있다.
화학식 1의 화합물의 치료용 또는 예방용 투여 단위의 사이즈는 당연히 동물 또는 환자의 증상의 특성 및 경중, 년령, 성별 및 투여 경로에 따라, 즉 의약의 공지된 기본 원리에 따라 다양할 것이다.
화학식 1의 화합물을 치료용 또는 예방용으로 사용하는 데 있어서, 분할 투여가 요구된다면, 예컨대 일일 투여량이 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 75 ㎎ 범위가 되도록 투여하는 것이 일반적이다. 일반적으로 비경구 투여 시에는 투여량이 적어질 것이다. 그러므로, 예컨대 정맥내 투여인 경우, 체중 1 ㎏당 0.5 내지 30 ㎎ 범위로 투여하는 것이 일반적이다. 이와 유사하게, 흡입법에 의한 투여인 경우, 예컨대 체중 1 ㎏당 0.5 내지 25 ㎎ 범위로 투여하는 것이 일반적이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 함유한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인체 또는 동물체의 치료에 유용한 앞에서 정의한 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 시토킨 매개성 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에, 앞에서 정의한 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르 또는 본 발명 화합물의 정의에서 제외한 공지된 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 시토킨에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개된 의학적 증상 또는 질병을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에, 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개된 의학적 증상 또는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, TNF에 의해 매개된 의학적 증상 또는 질병을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, TNF 매개성 의학적 증상 또는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8을 억제하는 데 유용한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, TNF를 억제하는 데 사용되는 약제의 제조에 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, TNF 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, p38 키나아제에 의해 매개된 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, p38 키나아제에 의해 매개된 질병 또는 의학적 증상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, p38 키나아제 억제 효과를 나타내는 데 사용되는 약제의 제조에, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, p38 키나아제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 류마토이드 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈 쇼크, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료에 유용한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 류마토이드 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈 쇼크, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 시토킨, 구체적으로 TNF 및 IL-1을 억제함으로써 유용한 효과를 나타내는 질병 상태의 치료에 사용되는 기타 약물 및 치료법과 병행하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물은 류마토이드 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈 쇼크, 허혈성 심장 질환, 건선 및 기타 본 명세서의 앞에서 언급된 기타 질병들을 치료하는 데 사용되는 약물 및 치료법과 함께 사용될 수 있다.
예를 들면, 화학식 1의 화합물의 시토킨 억제 기능에 의하면, 인도메타신, 케토로락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 슐린닥, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 시클로옥시게나아제 억제 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)으로 현재 치료중인 특정의 염증성 및 비염증성 질병 치료에 유용하다. 상기 화학식 1의 화합물과 NSAID를 함께 투여하는 경우 치료 효과를 나타내는 데 필요한 NSAID의 투여량을 줄일 수 있다. 따라서, NSAID로 인한 유해한 부작용, 예를 들면 위장 장애와 같은 부작용의 발생률이 감소된다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징에 의하면, 시클로옥시게나아제 억제 비스테로이드성 항염증 약품 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 결합물 또는 혼합물로 투여되는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 분해 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 효소 5-리폭시게나아제의 억제제와 같은, 항 염증성 약품과 함께 사용될 수도 있다(예컨대, 유럽 특허 출원 제0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680호에 개시되어 있음).
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 금, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염성 약제와 조합되어 류마티스성 관절염과 같은 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 스테로이드와 조합되어 골관절염과 같은 증상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이 경우 연골보호성 약제, 항 퇴행성 및/또는 Diacerhein과 같은 회복성 약제, Hyalan, Rumalon, Arteparon과 같은 히아루론산 제제 및 Antril과 같은 글루코사민염과 함께 골관절염과 같은 퇴행성 질환에 투여될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 기관지 확장제 및 루코트리엔 길항물질과 같은 항 천식 제제와 함께 천식 치료에 사용될 수 있다.
이와 같은 조합 제품들은, 정해진 투여량으로 제형할 경우, 본원에 기술한 투여량 범위내의 본 발명의 화합물과 허용된 투여량 범위내의 기타 약학적 활성 시약을 사용할 수 있다. 조합 제형이 적당하지 않은 경우 연속적으로 사용하는 방법도 고려한다.
화학식 1의 화합물이 온혈 동물(인간을 포함)에 사용하는 치료제로서 가장 유용함에도 불구하고, 이는 또한 시토킨의 효과를 억제하는 데 필요할 경우 언제든지 사용될 수도 있다. 그러므로, 상기 화합물은 신규한 생물학적 시험 방법을 개발하고 신규의 약리학적 제제를 찾아내는 데 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물들을 제조하는 데 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 적당한 방법은, 예를 들면 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356]에 기술되어 있다. 이러한 방법들은 신규한 화학식 1의 아미드 유도체를 제조하는 데 사용될 경우 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며 이하의 대표적인 변형 방법으로 기술된다. 특별한 언급이 없는한, 하기 식 중, R1, R2, R3, R4, m, p 및 q는 앞에서 정의된 바와 동일하다. 필수 적인 출발 물질들은 유기 화학 업계의 표준 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이와 같은 출발 물질들의 제조 방법은 이하의 대표적인 변형 방법과 관련하여 기술되며 본 명세서의 실시예에 포함되어 있다. 별볍으로, 필수적인 출발 물질들은 유기 화학 분야의 당업자의 지식 수준 내에서 예시된 방법들과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르는 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 2의 아닐린을 하기 화학식 3의 산 또는 이것의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있는데, 전술한 식들 중 가변기들은 앞에서 정의한 바와 같고, 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되며,
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하는 단계,
(ⅱ) 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계
를 포함한다:
Figure 112000023818242-pct00002
Figure 112000023818242-pct00003
화학식 3의 산의 활성화된 유도체로는, 산과 염화 무기산(예, 염화 티오닐)을 반응시킴으로써 생성된 염화 아실과 같은 할로겐화 아실; 산과 클로로포름산염(예, 이소부틸 클로로포름산염)을 반응시킴으로써 생성된 혼합 산무수물; 산과 페놀(예, 펜타플루오로페놀), 에스테르(예, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트) 또는 알콜(예, N-히드록시벤조트리아졸)을 반응시킴으로써 생성된 활성 에스테르; 산과 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드)를 반응시킴으로써 생성된 아지드와 같은 아실 아지드; 산과 시안화물(예, 디에틸포스포릴 시안화물)을 반응시킴으로써 생성된 시안화물과 같은 시안화 아실; 또는 산과 카보디이미드(예, 디시클로헥실카보디이미드)를 반응시킨 생성물이 적당하다.
상기 반응은 적당한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시화물, 수산화물 또는 수소화물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 에톡시화나트륨, 부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 또는 유기 금속 염기, 예를 들면 알킬 리튬(예, n-부틸 리튬) 또는 디알킬아미노 리튬(예, 리튬 디-이소프로필아미드), 또는 유기 아민 염기, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 또한, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메 틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤과 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제 중에, 일정 온도 범위, 예를 들면 -78 내지 150℃에서, 편리하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 카보이미드 커플링제는 유기 용매(바람직하게는 무수 극성 반양성자성 유기 용매)의 존재하, 비 극한 온도, 예를 들면 -10 내지 40℃의 온도 범위에서, 통상 약 20℃의 상온에서 사용된다.
일반적으로 보호기는 문헌에 기술된 기 또는 당 업계의 숙련된 화학자에게 기의 보호에 적당한 것으로 공지된 기들 중 임의의 것을 선택하여 종래의 방법으로 도입될 수 있다. 보호기는 논문에 기술된 또는 당 업계의 숙련된 화학자에게 문제의 보호기를 제거하는 데 적당한 것으로 공지된 임의의 종래 방법으로 제거될 수 있다.
편의상 보호기의 특정 구체예들을 이하에 제시하였으며, 여기서 "저급"이라함은, 예로 저급 알킬을 의미하는 것으로서, 당해 기가 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 이러한 예들은 한정적인 것이 아니라는 사실을 이해하게 될 것이다. 이와 유사하게, 보호기를 제거하는 방법의 구체예들이 이하에 제시되어 있으나 이들 또한 한정적인 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범주에 속한다.
카복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기이거나 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 바람직하게는 1 개 내지 20 개의 탄소 원자를 보유함).
카복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-12)알킬기(예, 이소프로필, tert-부틸) ; 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤질히드릴 및 프탈리딜) ; 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 (C2-6)알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸)를 들 수 있다.
카복시 보호기 제거에 특히 적당한 방법으로는, 예를 들면 산 촉매화, 염기 촉매화, 금속 촉매화 또는 효소 촉매화 가수 분해가 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예, tert-부틸), 저급 알케닐기(예, 알릴); 저급 알카노일기(예, 아세틸); 저급 알콕시카보닐기(예, tert-부톡시카보닐); 저급 알케닐옥시카보닐기(예, 알릴옥시카보닐); 아릴 저급 알콕시카보닐기(예, 벤조일옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐); 트리 저급 알킬실릴(예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬(예, 벤질)기를 포함한다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 퓨릴메틸기; 저급 알콕시카보닐(예, tert-부톡시카보닐); 저급 알케닐옥시카보닐 (예, 알콕시카보닐); 아릴 저급 알콕시카보닐기(예, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐); 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적당한 방법으로는, 예를 들면 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은 기들을 산 촉매화, 염기 촉매화, 금속 촉매화 또는 효소 촉매화 가수 분해 시키는 방법, 벤질과 같은 기들을 수소화시키는 방법 및 o-니트로벤질옥시카보닐과 같은 기들을 광분해시키는 방법을 포함한다.
반응 조건 및 시약들에 관한 일반 지침은 문헌[1992년, John Wiley & Sons사에서 출판한 제리 마치(Jerry March) 저, Advanced Organic Chemistry (제4판)]에, 보호기에 대한 일반 지침은 문헌[John Wiley & Sons사에서 출판한 그린(Green) 외 다수 공저, Protective Groups in Organic Syntheis (제2판)]에 기술되어 있다.
상기 화학식 2의 아닐린은 하기 화학식 4의 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000023818242-pct00004
통상적인 반응 조건으로는 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매) 및 촉매(예, 탄소상의 팔라듐)의 존재하에서 포름산 암모늄을 바람직하게는 약 60℃로 가열하는 단계를 포함한다. 필요에 따라, 임의의 작용기를 보호 및 탈보호시킬 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 적당한 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 6의 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000023818242-pct00005
Figure 112000023818242-pct00006
통상적인 조건은 상기 화학식 5의 화합물을, 예컨대 할로 시약(예, 염화 옥살릴)으로 처리하여 실온에서 유기 용매 중에 할로겐화 아실을 생성시킨 후, 활성화된 화합물을 상기 화학식 6의 아닐린과 반응시킴으로써 상기 화학식 5의 화합물의 카복시기를 활성화시키는 것을 포함한다. 임의의 작용기들은 필요에 따라 보호 및 탈보호된다.
(b) 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르는, 표준 아미드 결합 형성 조건하에서, 앞에서 정의한 바와 같은 상기 화학식 5의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 7의 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있는데, 전술한 식들 중 가변기들은 앞에서 정의한 바와 같고, 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되며,
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하는 단계,
(ⅱ) 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계
를 포함한다:
화학식 5
Figure 112000023818242-pct00007
Figure 112000023818242-pct00008
상기 화학식 7의 아닐린은 앞에서 정의한 바와 같거나 또는 실시예에 기술된 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
(c) R1, 또는 R4 상의 치환체가 아미노기인 화학식 1의 화합물은 R1 , 또는 R4 상의 치환체가 니트로기인 화학식 1의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
통상적인 반응 조건으로는 촉매, 예를 들면 탄소 상의 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재하에서 포름산 암모늄 또는 수소 가스를 사용하는 것을 포함한다. 별법으로, 용해 금속 환원법은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 아세트산과 같은 무기산 또는 유기산의 존재하에서 철을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매)의 존재하에서 수행하는 것이 편리하며, 약 60℃로 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다. 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호 및 탈보호된다.
이하의 생물학적 검정법 및 실시예들은 본 발명을 설명하고자 수행하였다.
생물학적 검정법
이하의 검정법들은 본 발명의 화합물의 p38 키나아제 억제 효과, TNF 억제 효과 및 항 관절염 효과를 측정하기 위하여 수행될 수 있다.
시험관내 효소 검정법
본 발명의 화합물의 효소 p38 키나아제 억제 성능을 평가하였다. 상기 효소의 각각의 p38α 및 p38β이소형태에 대하여 특정 시험 화합물의 활성을 측정하였다.
인간 재조합 MKK6 (진뱅크(GeneBank) 수탁 번호 G1209672)를 이미지 클론 45578(Genomics, 1996, 33, 151)로부터 분리해낸 후, 이를 이용하여 J.한(Han) 외 다수 공저의 문헌[Journal of Biological Chemistry (1996), 271, 2886-2891]에 개시된 방법과 유사한 방법으로 pGEX 벡터내 GST 융합 단백질 형태인 단백질을 합성 하였다. 인간 림프아구 cDNA(GeneBank 수탁 번호 GM1416) 및 인간 태아 뇌 cDNA [GibcoTM cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(클론테크(Clontech), 목록 제6525-1호)로부터 합성]를 J.Han 외 다수 공저의 문헌[Biochimica et Biophysica Acta (1995), 1265, 224-227] 및 Y.지앙(Jiang)외 다수 공저의 문헌[Journal of Biological Chemistry(1996), 271, 17920-17926]에 개시된 방법과 유사한 방법으로, 인간 p38α 및 p38β유전자의 5' 말단 및 3' 말단으로 디자인된 올리고뉴클레오타이드를 각각 사용하여 PCR 증폭시켜 p38α(GeneBank 수탁 번호 G529039) 및 p38β(GeneBank 수탁 번호 G1469305)를 분리하였다.
상기 양 p38 단백질의 이소형태를 이.콜라이내 PET 벡터내에서 발현시켰다. 인간 재조합 p38α 및 p38β이소형태를 5' c-myc, 6 His으로 태그한 단백질로 제조하였다. MKK6 및 p38 단백질 모두를 표준 프로토콜을 사용하여 정제하였다 : GST MKK6을 글루타치온 세파로즈 컬럼으로 정제하고 p38 단백질을 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소들을 활성화시킨 후, MKK6와 함께 30℃에서 3 시간 동안 항온 처리하였다. 불활성화된 콜라이 발현 MKK6은 상기 p38의 양 이소형태를 완전히 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 상기 활성화 항온 처리물은 p38α(10 ㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)와 MKK6(1 ㎎/㎖, 10㎕), '키나아제 완충액' [100 ㎕ ; 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 나트륨 오소바나데이트 (0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올(0.1 %)을 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2 및 0.5 mM ATP의 혼합물 30 ㎕)를 포함하였다.
시험 화합물들을 DMSO에 용해시키고 '키나아제 완충액' 중에 1:10 희석 시료 10 ㎕를 미량역가 플레이트의 웰에 첨가하였다. 1회 투여 시험에 있어서, 상기 화합물들은 10 μM의 농도로 시험되었다. 이후 '키나아제 검정 혼합물' [30 ㎕; 마이엘린 염기성 단백질(Myelin Basic Protein)(Gibco BRL 목록 제1322B-010호; 3.33 ㎎/㎖ 수용액, 1 ㎖), 활성화된 p38 효소 (50 ㎕) 및 '키나아제 완충액' (2 ㎖)를 포함]를 첨거한 후, "표지된 ATP" [10 ㎕ ; 50 μM ATP, 0.1μCi33P ATP (Amersham International 목록 제BF1000호) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2 포함]를 첨가하였다. 이후 상기 플레이트를 가볍게 교반하면서 실온에서 항온 처리하였다. p38α를 함유하는 플레이트를 90 분 동안 항온 처리하였으며 p38β를 함유하는 플레이트는 45 분 동안 항온 처리하였다. 여기에 20 % 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하여 항온 처리를 정지시켰다. 침전된 단백질을 p38 키나아제로 인산화시킨 후 시험 화합물의 인산화 억제 성능을 평가하였다. 상기 플레이트를 캔베라 패커드 유니필터(Canberra Packard Unifilter)로 여과하여 2% TCA 로 세정한 후, Top Count 신틸레이션 카운터상에서 계수하였다.
시험 화합물은 초기에 1회 투여하여 시험하였으며 활성 화합물은 재시험하여 IC50 값을 측정하였다.
시험관내 세포 기초 검정법
(i) PBMC
리포다당류로 자극될 때 TNA α를 합성 및 분비하는 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 TNFα생성을 억제하는 성능을 평가하였다.
밀도 원심 분리(Lymphoprep™; Nycomed)에 의하여 헤파린화된(10 단위/㎖ 헤파린) 인간 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. 이후, 단핵 세포를 배양 배지 [50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열 불활성화된 인간 AB 혈청(Sigma H-1513)으로 보강된 RPMI 1640 배지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물들을 농도 50 mM이 되도록 DMSO에 용해시킨후, 배양 배지내에 1:100으로 희석시키고 다시 1% DMSO를 함유하는 배양 배지에서 연속적으로 희석시켰다. PBMC (160 ㎕ 배양 배지 중 2.4×105 개의 세포)를 다양한 농도 범위의 시험 화합물(3가지 경우의 배양액) 20 ㎕ 또는 1% DMSO를 함유하는 배양 배지(대조군 웰) 20 ㎕와 함께 30 분 동안, 37℃의 가습된 (5% CO2 / 95% 공기) 항온 처리기 (Falcon 3072 ; 96 웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트)에서 항온 처리하였다. 배양 배지내에 용해시킨 20 ㎕ 리포다당류 [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]를 적당한 웰에 가하였다. 20 ㎕의 배양 배지를 "배지만을 함유하는" 대조군 웰에 가하였다. 6개의 "LPS 만을 함유하는 대조군과 4개의 "배지만을 함유하는" 대조군을 각각 96 개의 웰 플레이트에서 항온 처리하였다. 다양한 농도의 공지 TNFα억제제, 즉 PDE 타입 Ⅳ 효소 억제제 (예, Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409∼413 참조) 또는 프로TNFα컨버타아제(예, McGeehan, G.M.외 다수, Nature (1994) 370, 558-561 참조)에 대하여 각각 시험하였다. 각각의 웰로부터 상청액을 100 ㎕씩 분리해 낸 후, 플레이트를 37℃에서 7 시간 동안 항온 처리(가습 항온 처리기)한 후, -70℃에 저장(96 웰 둥근 바닥 플레이트 ; Corning 25850)하였다. 인간 TNFαELISA 법 (WO 92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, Frederick M.Ausbel 외 다수 공저, John Wiley and Sons Inc. 참조)을 이용하여 각각의 시료내의 TNFα수준을 측정하였다.
억제율% =
Figure 112000023818242-pct00009
(ⅱ) 인간 전혈(whole blood)
또한, 본 발명의 화합물이 TNFα생성을 억제하는 성능을 인간 전혈 검정법을 통하여 평가하였다. 인간 전혈은 LPS로 자극받을 경우 TNFα를 분비한다. 혈액의 이와 같은 특성은 PBMC 시험에서 활성 양상을 나타내는 화합물에 대한 2차 시험으로서 사용되는 검정법의 토대를 이룬다.
지원자들로부터 헤파린화(10 단위/㎖)된 인간 혈액을 얻었다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 플레이트(코닝(Corning) 25850)에 가하였다. 이후, 화합물들을 용해시킨 후 연속적으로 전술한 바와 같이 50 단위/㎖의 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민으로 보강된 RPMI 1640 배지(Gibco) 중에 희석시켰다. 각각의 시험 농축물 20 ㎕를 적당한 웰에 가하였다(3 가지 경우의 배양액). 항생제 및 글루타민으로 보강된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조군 웰에 가하였다. 이후 상기 플레이트들을 30 분 동안 37℃에서 항온 처리한 후(가습 항온처리기), 20 ㎕의 LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖)를 가하였다. RPMI 1640 배지를 대조군 웰에 가하였다. 6개의 "LPS만을 함유하는" 대조군과 4개의 "배지만을 함유하는" 대조군을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 공지의 TNFα합성/분비 억제제를 각각의 시험에 포함시켰다. 상기 플레이트들을 6 시간 동안 37℃에서 항온 처리(가습 항온처리기)하였다. 이후, 플레이트들을 원심분리(2000 rpm, 10 분)시킨 후, 100 ㎕의 혈장을 분리하여 -70℃에 저장(Corning 25850 플레이트)하였다. ELISA 법(WO 92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, Frederick M.Ausbel 외 다수 공저, John Wiley and Sons Inc. 참조)을 이용하여 TNFα수준을 측정하였다. R & D 시스템(목록 제MAB610호 항인간 TNFα피복 항체, BAF210 바이오틴화 항인간 TNFα검출 항체)으로부터 ELISA에 사용되는 짝을 형성하는 항체들을 수득하였다.
생체외/생체내 평가 방법
래트 또는 마우스에서 생체외 TNFα억제제로서의 본 발명의 화합물의 성능을 평가하였다. 간단히 말하면, 적당한 경로, 예를 들면 경구(p.o.), 복막내(i.p.) 또는 피하(s.c.) 투여법으로 수컷 비스타 앨더리 파크(Wistar Alderley Park) (AP) 래트(180 내지 210 g) 군에 화합물(6 마리의 래트) 또는 약물 부형제(10 마리의 래트)를 투여하였다. 90분 경과 후 CO2 농도를 올려주어 치사시키고, 후부 대정맥을 통하여 채혈하여 혈액 1 ㎖ 당 5 단위의 나트륨 헤파린을 주입하였다. 즉시, 혈액 시료들을 얼음에 방치시킨 후, 4℃에서 2000 rpm으로 10분 동안 원심 분리시켰으며, LPS 자극된 인간 혈액이 TNFα생성에 미치는 영향을 검정하기 위하여 수득된 혈장을 -20℃에서 냉동시켰다. 이후 래트 혈장 시료들을 해동시킨 후 각각의 시료 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 플레이트 (Corning 25850)내 세팅된 방식의 페턴에 가하였다. 이후, 헤파린화된 인간 혈액 50 ㎕를 각각의 웰에 가한후, 혼합하고 상기 플레이트를 30 분 동안 37℃에서 항온 처리(가습 항온 처리기)하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 상기 웰에 가한 후, 5 시간 30분 더 항온 처리하였다. 대조군 웰을 25 ㎕의 배지만을 함유하도록 하여 항온 처리하였다. 이후, 플레이트를 2000 rpm에서 10 분 동안 원심 분리시킨 후, 상청액 200 ㎕를 96 웰 플레이트로 이동시켜서 ELISA에 의하여 TNF 농축물의 후속 분석법을 수행하기 위하여 -20℃에서 냉동시켰다.
전용 소프트웨어에 의하여 데이터를 분석함으로써 각각의 화합물/투여량에 대하여 계산하였다.
Figure 112000023818242-pct00010
별법으로, 상기 방법에 래트 대신 마우스를 사용할 수도 있다.
항 관절염 제제로서의 시험
항 관절염 제제로서의 화합물의 활성을 다음과 같이 시험하였다. 트렌탐(Trentham) 외 다수에 의하여 산성 가용성 원형 Ⅱ 콜라겐이 [1]래트에서 관절염 유발원으로서 역할을 한다는 사실이 입증되었다. 프로인트의 불완전 보조제에 투여될 경우 다발 관절염을 유발시켰다. 현재 이는 콜라겐 유도 관절염(CIA)이라 공지되어 있으며 이와 유사한 증상이 마우스와 영장류에서도 유도될 수 있다. 최근 연구 결과에 의하면 항 TNF 단일클론 항체[2] 및 TNF 수용체-IgG 융합 단백질[3]이 TNF가 CIA의 병리에 중요한 역할을 한다는 사실을 시사해주는 성숙 CIA를 약화시킨다는 사실을 입증한 바 있다. 더욱이, 최근 류마티스성 관절염 임상 실험에 따르면 상기 항 TNF 단일클론 항체에 대해 보고된 놀라운 효능은 상기 TNF가 만성 염증성 질환에 주요 원인으로서 작용한다는 것을 시사한다. 그러므로, 참고 문헌 2 및 3에 기술된 바와 같이, 마우스 1 마리당 DBA내 CIA는 본 발명의 화합물의 항 관절염 활성을 입증하는 데 사용될 수 있는 3 차원 모델이 된다. 또한, 참고 문헌 4를 참조한다.
1. Trentham, D.E.외 다수 공저 (1997) J. Exp. Med., 146, 857
2. Williams, R.O.외 다수 공저 (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784
3. Williams, R.O.외 다수 공저 (1995) Immunology, 84, 433
4. Badger, M.B.외 다수 공저 (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
예상대로, 상기 화학식 1의 화합물의 구조적 변화에 따라 상기 화합물의 약리학적 특성이 다양해질 수 있음에도 불구하고, 일반적으로 화학식 1의 화합물은 50 μM 이상의 농도로 PBMC 시험에서 30% 이상의 억제 효과를 나타낸다. 본 발명의 시험된 화합물의 효과적인 투여량에서 생리학적으로 허용 불가능한 독성은 관찰되지 않았다.
지금부터 본 발명은 이하의 실시예에 의하여 기술될 것이며, 이하의 실시예들은 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는한, 실시예는 다음과 같 은 조건하에서 수행된다.
(ⅰ) 특별한 언급이 없는한, 각각의 경우에 있어서의 작동은 상온, 즉 17 내지 25℃의 범위 및 아르곤과 같은 비활성 가스의 대기하에서 수행되었고,
(ⅱ) 증발은 진공 회전식 증발법에 의하여 수행되었으며, 검사는 여과법에 의하여 잔류 고형물을 제거한 이후에 수행되었으며,
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬(flash) 방법) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 담스타드 소재의 E.Merck제조 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행되었으며 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는, Dynamax C-18 60Å 예비 역상 컬럼과 같은 C18 역상 실리카상에서 수행되었고,
(ⅳ) 수율은 단지 예시적으로 제시된 것으로서 반드시 도달 가능한 최대의 값을 의미하는 것은 아니며,
(ⅴ) 일반적으로, 상기 화학식 1의 최종 생성물은 만족할 정도로 정밀 분석되었으며 이의 구조는 핵 자기 공명법(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기술에 의하여 확증되었고, 신속 원자 충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이터는 Platform 분광계를 사용하여 수득되었으며, 경우에 따라, 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였고, NMR 화학 전이 값은 델타값으로 측정하였으며[양성자 자기 공명 스펙트럼은 자기장 세기 300 MHz에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 자기장 세기 250 MHz 에서 작동하는 Bruker AM250 분광계를 사용하여 측정], 결과를 다음과 같은 약어들을 사용하여 나타내었고, s, 단일선(singlet); d, 2중선(doublet); t, 3중선(triplet); q, 4중선(quartet); m, 다중선(multiplet); br, 넓은선(broad)이며,
(ⅵ) 중간체는 일반적으로 완전히 분석하지는 않았으며 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석법에 의하여 평가하였으며,
(ⅶ) 용융점은 정확하지는 않으나 Mettler SP62 자동 용융점 측정 장치 또는 오일배쓰 장치를 사용하여 측정하였고, 화학식 1의 최종 생성물의 용융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 종래의 유기 용매들을 단독으로 또는 혼합하여 이들로부터 결정화시킨 후에 측정하였으며,
(ⅷ) 다음과 같은 약어들을 사용하였다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
DMSO 디메틸설폭시드
실시예 1
N-[2-클로로-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
20℃에서 염화옥살릴(0.11 ㎖)을 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 3-디메틸아미노벤조산(0.18 g)의 교반 형탁액에 적가하였다. DMF(2 방울)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜서 고형물을 얻었다. 고형물을 염화메틸렌(15 ㎖) 중에 용해시키고 그것을 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.306 g), 트리에틸아민(0.4 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.005 g) 및 염 화메틸렌(5 ㎖)의 교반 혼합물에 5분간 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 중탄산 나트륨 포화수용액으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌과 메탄올의 99:1 혼합물을 용출물로 하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.109 g)을 얻었다. m.p. 98∼99℃;
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.02 (s,6H), 3 95 (s,6H), 6.86 (m,1H), 6.93 (d,1H), 7.1 (d,1H), 7.31 (t,1H), 7.42 (m,2H), 7.54 (d,1H), 7.98 (m,2H), 8.42 (s,1H), 8.58 (d,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 454
출발 물질로 사용된 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
20℃에서 3,4-디메톡시벤조일 염화물(2 g)을 피리딘(10 ㎖) 중의 2-클로로-5-니트로아닐린(1.72 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1 시간동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 부었다. 얻어진 침전물을 수거하고, 물로 세척한 뒤, 건조시켰다. 고형물을 염화메틸렌(20 ㎖)으로 분쇄하여 N-(2-클로로-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(1.2 g)을 얻었다. m.p. 231∼232℃; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.82 (s, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (d,1H), 8.08 (m,1H), 8.54 (d,1H), 10.07 (m,1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 337.
이렇게 해서 얻은 물질(1.12 g)을 70 내지 75℃로 가온한, 아세트산(1 ㎖), 물(10 ㎖) 및 에탄올(60 ㎖) 혼합물 중의 철 분말(3.0 g)의 교반 현탁액에 10분간 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 혼합물이 염기성(pH = 8∼9)이 될 때까지 고형 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고형 물질을 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과액을 증발시킨 뒤, 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜서 크림색 고체 상태의 목적하는 출발 물질을 얻었다. m.p. 146∼149℃; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.70 (s,2H), 3.88 (s.3H), 3.91 (s,3H), 6.31 (m,1H), 6.74 (d,1H), 7.06 (d,1H), 7.37 (m,1H), 7.42 (d,1H), 7.92 (d,1H), 8.30 (s,1H), 질량 스펙트럼; M+H+ 307.
실시예 2
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 적당한 염화벤조일을 적당한 아닐린과 반응시켜서 하기 표 1에 기재된 화합물들을 얻었다.
Figure 112000023818242-pct00011
번호 R 주 NMR 데이타 질량 스펙트럼
1 3-시아노 3.81 (s,6H),7. 06 (d,1H), 7.50 (d,lH), 7.56(d,lH), 7.62 (m,1H), 7.7 (m,1H), 7.75 (d,1H), 8.03 (m,2H), 8.15 (d,1H), 8.4 (s,1H), 9.9 (s,1H), 10.56 (s,1H) M+H 436
2 4-시아노 3.82 (s,6H),7.07 (d,1H), 7.55 (d,1H), 7.58 (s,1H), 7.62 (m,1H), 7.7 (m,1H), 8.01 (d,2H), 8.1 (d,3H), 9.9 (s,1H), 10.62 (s,1H) M+H 436
3 2-히드록시 1 3.82 (s,6H), 6.95 (m,2H), 7.05 (d,1H), 7.42(t,1H), 7.56 (m,4H), 7.95 (d,1H), 8.03 (d,1H), 9.9 (s,lH), 10.49 (s,lH) M+H 427
4 4-메톡시 2 M+H 439
5 2,4-디클로로 2 M+H 479
6 3,4-디클로로 2 M+H 479
7 4-메톡시카보닐 2 M+H 469
주
1. 브라운(Brown) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1958, 28, 143-146]에 기재된 과정을 사용하였다.
2. 반응 혼합물은 염화메틸렌 중의 메탄올을 5%에서 30%로 점차 증가시킨 극성 구배 혼합물을 사용하여 HPLC법으로 정제하였다.
실시예 3
N-[2-브로모-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
20℃에서 염화옥살릴(0.24 ㎖)을 염화메틸렌(15 ㎖) 중의 3-디메틸아미노벤조산(0.36 g)의 교반 현탁액에 적가하였다. DMF(2 방울)를 첨가하고 그 반응 혼합 물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜서 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 염화메틸렌(20 ㎖) 중에 용해시키고, 5∼10℃로 냉각시킨, N-(5-아미노-2-브로모페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.7 g), 트리에틸아민(0.8 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.005 g) 및 염화메틸렌(20 ㎖)의 교반 혼합물에 5분간 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화용액으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 혼합물을 용출물로 하는 컬럼 크로마토피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 얻은 고형물을 에틸아세테이트와 메틸 tert-부틸 에테르 혼합물로 결정화하여 표제 화합물(0.564 g)을 얻었다. m.p. 184℃;
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.02 (s,6H), 3.97 (s,6H), 6.84 (m,1H), 6.95 (d,1H), 7.08 (d,1H), 7.30 (m,2H), 7.51 (m,3H), 7.95 (m,1H), 8.02 (s,1H), 8.45 (s,1H), 8.56 (d,1H).
질량 스펙트럼: M+H+ 498;
원소 분석: 실측치 C, 55.8; H, 4.5; N, 7.9,
C24H24N3BrO4 H2O 이론치 C, 55.8; H, 4.9, N, 8.0%
출발 아닐린으로서 사용된 N-(5-아미노-2-브로모페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
25℃에서 3,4-디메톡시벤조일 염화물(2 g)을 2-브로모-5-니트로아닐린(2.17 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉 각 후, 물(25 ㎖) 및 3 M 염산(100 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 고형물을 여과 제거하고 물(50 ㎖)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 고형물을 디에틸에테르로 분쇄하여 연갈색 고형물인 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(2.01 g)를 얻었다. m.p. 183∼184℃; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.92 (s, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.56 (d,1H), 7.65 (m,1H), 8.0 (s,2H), 8.4 (s,1H), 10.09 (s,1H)
이렇게 해서 얻은 물질(1.9 g)을 70 내지 75℃로 가온한 아세트산(1.5 ㎖), 물(15 ㎖) 및 에탄올(90 ㎖) 혼합물 중의 철 분말(4.5 g)의 교반 현탁액에 5분간 적가하였다. 혼합물을 0.75시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물이 염기성(pH = 8∼9)이 될 때까지 고형 탄산나트륨을 첨가하였다. 고온 혼합물을 여과하고 잔류물을 고온 메탄올로 세척하였다. 여과액을 증발시켜서 얻어진 잔류물을 고온 에틸아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 용액을 여과하고 여과액을 증발시켜서 N-(5-아미노-2-브로모페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(1.43 g)를 얻었다. m.p. 154∼155℃; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.88 (s,2H), 3.94 (s,3H), 3 96 (s,3H), 6.38 (m,1H), 6.93 (d,1H), 7.25 (d,1H), 7.46 (m,1H), 7.55 (d,1H), 8.02 (d,1H), 8.38 (s,1H)
실시예 4
N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
3-모르폴리노벤조일 염화물(0.15 g)을 피리딘(3 ㎖) 중의 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.17 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 냉각시켜서 물에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 얻어진 고형물을 톨루엔과 공비시키고 디에틸에테르로 분쇄하여 표제 화합물(0.l g)을 얻었다. m.p. 147.9∼148.3℃;
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.19 (s,4H), 3.78 (s,4H), 3.85 (s,6H), 7.07 (d,1H), 7.17 (d,1H). 7.38 (s,2H), 7.43 (s,1H), 7.5 (d,1H), 7.58 (s,lH), 7.63 (d,1H), 7.7 (d,1H), 8.07 (s,1H), 9.88 (s,1H), 10.29 (s,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 496;
원소분석: 실측치 C, 62.2; H, 5.1; N, 8.2;
C26H26N30O5Cl 0.25H2O 이론치 C, 62.4, H, 5.3; N, 8.4%
출발 물질로서 사용된 3-모르폴리노벤조일 염화물은 다음과 같이 제조하였다.
3-브로모벤조에이트(1.92 ㎖), 모르폴린(1.25 ㎖), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.336 g), t-부톡시화나트륨(1.615 g) 및 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0)(0.33 g) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물을 교반하고 아르곤 하에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 1M 염산으로 추출하였다. 수성상을 농축 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌과 메탄올의 47:3 혼합물을 용출물로 하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g)을 얻었 다.
이렇게 하여 얻은 물질, 5M 수산화나트륨 용액(2.5 ㎖) 및 부탄올(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고 18시간 동안 115℃로 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고 그 잔류물에 1M 염산 용액(12.5 ㎖)을 첨가하여 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 분리하고, 물로 세척한 뒤 건조시켜서 3-모르폴리노벤조산(0.15 g)을 얻었다;
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.l (t,4H), 3.73 (t,4H), 7.19 (d,1H), 7.32 (d, 1H),7.38 (t,1H), 7.42(s,1H)
DMF(2 방울)를 함유한 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 3-모르폴리노벤조산(0.28 g)의 용액에 염화옥살릴(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔과 공비시켜서 3-모르폴리노벤조일 염화물(0.3 g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 222
실시예 5
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-4-시아노벤즈아미드
4-시아노벤조일 염화물(0.25 g)을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드(0.39 g), 트리에틸아민(0.51 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.0l g) 및 염화메틸렌(25 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 2 M 염산 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 혼합물을 용출물로 하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 5.5 (s,2H), 6.58 (d,1H), 6.7 (d,1H), 7.18 (d,1H), 7.93 (s,8H);
질량 스펙트럼: M-H_ 399;
원소 분석: 실측치: C, 65.4; H, 3.7; N, 13.1;
C22H13N4O2Cl 0.25H2O 이론치 C, 65.2; H, 3.4; N, 13.8%
출발 물질로 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
피리딘(20 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로아닐린(10.4 g)의 교반 용액에 4-시아노벤조일 염화물(11.92 g)을 서서히 첨가하고, 그 혼합물을 교반한 뒤 18시간 동안 115℃로 가열하였다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시켜서 물(150 ㎖)에 붓고, 30분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 분리하여, 물로 세척한 뒤 건조시켜서 N-[4-클로로-3-니트로페닐]-4-시아노벤즈아미드(18 g)를 얻었다. m.p.213℃;
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.78 (d,1H), 8.05 (m,3H), 8.1 (d,2H), 8.58 (s,1H), 10.93 (s,1H).
이렇게 하여 얻은 물질 중 일부(3.6 g)를 에탄올(130 ㎖), 물(30 ㎖) 및 빙초산(4 ㎖) 혼합물 중의 철분말(10 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열한 뒤, 뜨거울 때 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 그 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 얻어진 고형물을 3시간 동안 물 속에서 교반하였다. 고형물을 분리하고 건조시켜서 목적하는 출발 물질(2.7 g)을 얻었다. m.p. 237.7℃;
NMR 스펙트럼; (DMSOd6) 5.44 (s, 2H), 6.98 (m,1H), 7.2l (d,1H), 7.42 (d,1H), 8.07 (d,2H), 8.14 (d,2H), 10.36 (s,1H).
실시예 6
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 적당한 염화벤조일을 적당한 아닐린과 반응시켜서 하기 표 2에 기재된 화합물들을 얻었다.
Figure 112000023818242-pct00012
번호 (R1)m 주 NMR 데이타 질량 스펙트럼
1 3,4,5-트리메톡시 3.78 (s,3H), 3.88 (s,6H), 7.37 (s,2H), 7.58 (d,1H), 7.72 (d,1H), 8.02 (d,2H), 8.05 (s,1H), 8.10 (d,2H), 10.02 (s,lH), 10.64 (s,lH) M-H 464
2 3,4-디에톡시 1 l.38 (t,6H), 4.09 (m,4H), 9.83 (s,lH), 10.62 (s,lH) M-H 462
3 2-히드록시 6.65 (t,1H), 6.9 (d,1H), 7.23 (m,1H), 7.42 (d,1H), 7 62 (m,1H), 7.93 (m, 1H), 7.99 (d,2H), 8.12 (d,2H), 8.98 (d,1H), 10.64 (s,1H) M+H 392
4 2-히드록시-4-메톡시 3.75 (s,3H), 6.52 (s,1H), 6.61 (m,1H). 7.50 (d,1H), 7.68 (m,lH), 7.99 (m,3H), 8.1 (d,2H), 8.88 (s,lH), 10.64 (s,1H), 10.68 (s,1H), 12.2 (s,1H) M+H 422
5 4-(4-메틸피페라진-1-일) 2.8 (s,3H), 3.4 (m,4H), 4.0 (m,2H), 7.08 (d,2H), 7.52 (d,1H), 7.72 (d,1H), 7.91 (d,2H), 8.0 (d.2H), 8.12 (m,3H), 9.8 (s,1H), 10.68 (s,1H) M+H 474
6 3-(4-메틸피페라진-1-일) 3.19 (s,3H), 3.5 (d,2H), 3.92 (d,2H), 7.22 (d,1H), 7.41 (t,lH), 7.5 (d,1H), 7.58 (t,1H), 7.72 (m,1H), 8.02 (d,2H), 8.1 (m,2H), 10.06 (s,1H), 10.73 (s,1H) M+H 474
7 4-모르폴리노 0.84 (m,2H), 1.29 (m,2H), 3.23 (m,2H), 3.75 (m,2H), 6.86 (m,lH), 7.01 (d,1H), 7.13 (d,1H), 7.38 (d,1H), 7.5 (d,1H), 7.7 (t,1H), 7.9 (d,1H), 7.99 (d,2H), 8.05(d,2H), 9.68 (s,1H), 10.62 (s,1H) M 461
주
1. 다음과 같은 표준 방법을 사용하였다.
염화 포스포릴(0.03 ㎖)를 -15℃로 냉각시킨 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드(0.08 g), 3,4-디에톡시벤조산(0.062 g) 및 피리딘 (4 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 상온으로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석시킨 후 이를 밤새 교반하였다. 얻어진 침전물을 분리하고, 디에틸에테르로 세척한 뒤, 진공하에 55℃에서 건조시켜서 표안의 화합물 (0.026 g)을 얻었다.
실시예 7
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
염화 포스포릴(0.11 ㎖)를 -10℃로 냉각시킨 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드(0.2 g), 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(0.26 g) 및 피리딘(2 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 밤새 교반하였다. 침전물을 분리하고, 디에틸에테르로 세척한 뒤, 진공하에 55℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 표제 화합물(0.212 g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: (M-H)_ 490
출발 물질로서 사용된 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
3,4-디플루오로벤조니트릴(8.65 g), N-메틸피페라진(7.2 ㎖), 트리에틸아민(9.1 ㎖) 및 아세토니트릴(12 ㎖)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 트리에틸아민, 메탄올 및 염화메틸렌의 1:5:94 혼합물을 용출물로 사용하는 컬럼 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 오일 상태의 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트 릴을 얻었으며, 이것은 백색 고형물(12.47 g)로 서서히 결정화되었다. m.p. 60∼63℃;
NMR 스펙트럼: (CDC13) 2.37 (s,3H), 2.61 (t,4H), 3.24 (t,4H), 6.89 (m,1H), 7.27 (m,1H), 7.35 (m,1H).
이렇게 하여 얻은 물질 중 일부(3 g)를 6N 염산(30 ㎖) 중에 용해하고, 그 용액을 13시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 물로 세척한 뒤, 공기 건조시켜서 목적하는 출발 물질(1.63 g)을 얻었다. 원소 분석 결과 물을 약 6당량 함유하는 결정이 존재하였다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.81 (s, 3H), 3.28 (m,8H), 7.17 (m,1H), 7.62 (m,1H), 7.71 (m,1H), 10.9 (s,1H).
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드는 다음과 같이 합성하였다.
트리에틸아민(6.7 ㎖)을, 0℃로 냉각시킨, 3-아미노-4-클로로아닐린(3.44 g), 4-시아노벤조일 염화물(4.0 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 1/3 정도로 농축하고 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 고형물을 분리하고, 물 및 메탄올로 세척한 뒤, 55℃에서 진공하에 건조시켜서 목적하는 출발 물질(5.23 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.37 (s,2H), 6.9 (m,1H), 7.14 (d,1H), 7.35 (d,1H), 7.98 (d,2H), 8.08 (d,2H), 10.28 (s,1H)
실시예 8
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-플루오로페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(0.12 g)을 3,4-디메톡시벤조산(0.91 g), N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.14 g), DMF(2 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.004 g)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖) 및 염화메틸렌(10 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 뒤, 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 혼합물을 용출물로 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 얻은 물질을 디에틸에테르로 분쇄하였다. 이렇게 하여 무색 고체 상태의 표제 화합물(0.084 g)을 얻었다. m.p 187∼188℃;
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.02 (s,6H), 3.97 (s,6H), 6.86 (m,1H), 6.93 (d,1H), 7.09 (d,1H), 7.16 (t,1H), 7.25 (m,1H), 7.32 (t,1H), 7.41 (m,1H), 7.5(d,1H), 7.88 (m,1H), 7.97 (s,1H), 8.04 (s,1H), 8.42 (m,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 438,
원소 분석. 실측치 C, 65.4; H, 5.5; N,9.5;
C24H24NFO4 이론치 C, 65.8; H, 5.4; N, 9.6%
출발 물질로 사용된 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미 드를 다음과 같이 제조하였다.
20℃에서 염화옥살릴(1.2 ㎖)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중의 3-디메틸아미노벤조산(1.81 g)의 교반 현탁액에 5분간 적가하였다. DMF(2 방울)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌(25 ㎖) 중에 용해한 뒤, 4-플루오로-3-니트로아닐린(1.56 g), 트리에틸아민(4.1 ㎖) 및 염화메틸렌(25 ㎖)의 교반 혼합물에 5분간 첨가하였다. 그 용액을 18시간 교반하였다. 유기 층을 3M 염산과 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서, 증발시켰다. 얻어진 고형물을 메틸 tert-부틸에테르로 분쇄한 후, 염화메틸렌으로 분쇄하였다. 이렇게 하여 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.96 g)를 얻었다. m p. 176∼177℃, NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.93 (s,6H), 6.92 (m,1H), 7.2 (m,2H) 7.31 (t,1H), 7.56 (q,1H), 8.11 (m,1H), 8.63 (m,1H), 10.58 (s,1H)
이렇게 하여 얻은 니트로 화합물(0.910 g)을 에탄올(90 ㎖) 중에 용해한 교반 현탁액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.09 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 방출이 멈출 때까지 대기압 및 상온에서 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 증발시켰다. 고체 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 혼합물을 용출물로 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 목적하는 표제 화합물(0.74 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.0 (s,6H), 3.78 (s,2H), 6.7 (m,1H), 6.92 (m,2H), 7.05 (d,1H), 7.30 (m,2H), 7.37 (m,1H), 7.68 (s,1H).
실시예 9
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드
철 분말(2.79 g)을, 에탄올(100 ㎖), 물(20 ㎖) 및 아세트산(4 ㎖) 혼합물 중의 N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-4-메톡시-2-니트로벤즈아미드(2.13 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 6시간 동안 환류 가열하였다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 물(50 ㎖)을 첨가하고 얻어진 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 분리하고 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.911 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.72 (s,3H), 6.09 (d,1H), 6.27 (s,1H), 6.62 (s,2H), 7.45-7.61(m,4H), 7.66-7.72 (m,2H), 7.95 (d,2H), 8.07 (s,1H), 9.52 (s,1H), 10.37 (s,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 396 및 398.
출발 물질로 사용된 N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-4-메톡시-2-니트로벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화벤조일(5.2 ㎖)를, 0℃로 냉각시킨, 2,4-디아미노클로로벤젠(6.42 g), 트리에틸아민(12.5 ㎖) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 분리하고 물 및 이소헥 산의 순으로 세척한 뒤, 진공하에 55℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드(10.38 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.32 (s,2H), 6.9 (m,1H), 7.1 (d,1H), 7.37 (d,1H), 7.52 (m,3H), 7.9 (d, 2H), 10.05 (s,1H).
염화옥살릴(0.781 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 4-메톡시-2-니트로벤조산(1.6 g), DMF(몇 방울) 및 염화메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 상온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(10 ㎖) 중에 용해하고 N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드(2.0 g), 트리에틸아민(2.49 ㎖) 및 염화메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고 1N 염산 용액과 메탄올로 세척한 뒤, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 목적하는 출발 물질(2.49 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.9 (s,3H), 7.39 (d,1H), 7.47-7.62 (m,5H), 7.72 (d,1H), 7.78 (d,1H), 7.97 (d,2H), 8.14 (s,1H), 10.28 (s,1H), 10.46 (s,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 426 및 428.
실시예 l0
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드
0℃로 냉각시킨 3,4-디메톡시벤조산(0.088 g), N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드(0.1 g) 및 피리딘(1 ㎖)의 교반 혼합물에 염화포스포릴(0.074 g)을 첨가 하였다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산수용액에 붓고 얻어진 고체를 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 뒤, 진공하에 55℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.088 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.83 (m,6H), 7.09 (d,1H), 7.55(m,6H), 7.72 (d,1H), 7.95 (d,2H), 8.08 (s,1H), 9.88 (s,1H), 10.4 (s,1H);
질량 스펙트럼: M-H_ 409.
실시예 l1
N-[2-클로로-5-(2-니트로벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
3,4-디메톡시벤조일 염화물(1.55 g)을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-니트로벤즈아미드(1.5 g) 및 피리딘(20 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 교반한 뒤, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 1N 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하여 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.63 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.08 (d,1H), 7 52-7.57 (m,3H), 7.62 (d,1H), 7.74-7.8 (m, 2H), 7.86 (t,1H), 7.87 (s,1H), 8.13 (d,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 456 및 458
출발 물질로 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-니트로벤즈아미드를 다음 과 같이 제조하였다.
2-니트로벤조일 염화물(4.64 ㎖)을 3-아미노-4-클로로아닐린(5 g), 트리에틸아민(9.78 ㎖) 및 염화메틸렌의 교반 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적하는 출발 물질(3.02 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.38 (s,2H), 6.74 (d,1H), 7.11 (d,1H), 7.27 (s,1H), 7.7-7.75 (m,2H), 7.84 (t,1H), 8.l (d,1H), 10.5 (s,1H); 질량 스펙트럼 M+H+ 292 및 294.
실시예 12
N-[5-(2-아미노벤즈아미도)-2-클로로페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 아세트산 존재하에서 철 분말로 N-[2-클로로-5-(2-니트로벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 환원시켜서 표제 화합물을 43% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.82 (s,6H), 6.32 (s,2H), 6.58 (t,1H), 7.74 (d, 1H), 7.08 (d,1H), 7.19 (t,1H), 7.47 (d,1H), 7.52-7.64 (m,4H), 8.04 (s,1H), 9 88 (s,1H), 10.13 (s,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 426
실시예 13
N-[2-클로로-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-4-플루오로페닐]-3,4-디메톡시 벤즈아미드
3,4-디메톡시벤조일 염화물(0.5 g), N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.781 g) 및 피리딘(8 ㎖)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 황산구리 포화수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화수용액의 순으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 뒤, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 99:1 혼합물을 용출물로 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 고체 상태의 표제 화합물(0.328 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.02 (s,6H), 3.98 (s,6H), 6.96 (m,2H), 7.06 (m, lH), 7.06-7.47 (m,3H), 7 47 (m,1H), 7.6 (m,1H), 8.01 (s,1H), 8.2 (s,1H), 9.53 (m,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 472 및 474.
출발 물질로 사용된 N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
프탈산 무수물(11.83 g)을 빙초산(150 ㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로아닐린(11.08 g) 용액에 첨가하고 그 혼합물을 교반한 뒤, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 침전물을 분리한 뒤, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드를 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
이렇게 하여 얻은 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드 및 얼음-물 배쓰에서 냉각시킨 황산(30 ㎖)의 교반 혼합물에 질산(4.6 ㎖) 및 황산(5 ㎖)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 단, 첨가 속도는 내부 반응 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 얻어진 투명한 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음과 물의 혼합물(250 ㎖)을 첨가하고, 침전된 고형물을 분리하여 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 N-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)프탈이미드(17.9 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl3). 7.58 (d,1H), 7.88 (m,2H), 8.01 (m,2H), 8.16 (d,1H); 질량 스펙트럼: M-H_ 319 및 321
에탄올(450 ㎖), 물(65 ㎖) 및 아세트산(6.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고 50℃로 가열하였다. 철 분말(9 g)을 첨가한 후, N-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)프탈이미드(8.98 g)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 고형 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 증발시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 N-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드(6.3 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3 87 (s,2H), 6 74 (d,1H), 7.2 (d,1H), 7.81 (m,2H), 7.96 (m,2H), 질량 스펙트럼: M-H_ 289 및 29l.
피리딘(2.0 ㎖)을, N-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드(2.9 g), 염화 3-디메틸아미노벤조일 염산염(3.06 g) 및 염화메틸렌(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖)으로 희석하고 황산구리 포화수용액 및 물의 순으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄하였다. 이렇게 하여 얻은 고형물을 분리하고 에틸아세테이트 및 디에틸에테르로 세척하였다. 이렇게 하여 고체 상태의 N-(4-클로로-2-플루오로-5-프탈이미도페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(2.46 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.94 (s,6H), 6.94 (m,1H), 7.28 (m, 3H), 7.8-7.92 (m,2H), 7.94 (m,2H), 8.02 (m,2H);
질량 스펙트럼: M+H+ 438 및 440.
이렇게 하여 얻은 물질, 에탄올아민(0.68 ㎖) 및 염화메틸렌(40 ㎖)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖)으로 희석하고, 얻어진 용액을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조시켜서 증발시켰다. 이렇게 하여 고체 상태의 N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(1.26 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.02 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.0 (broad s, 2H), 6.88(m,1H), 7.04 (m,1H), 7.07 (s,1H), 7.25 (m,1H), 7.32 (t,1H), 7.98 (broad s,1H). 8 08 (d,1H); 질량 스펙트럼 : M+H+ 308 및 310.
실시예 14
N-[5-(4-아세톡시벤즈아미도)-2-클로로페닐]-4-시아노벤즈아미드
염화옥살릴(0.35 ㎖)을 0℃로 냉각한 염화메틸렌(15 ㎖) 중의 4-아세톡시벤조산(0.57 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. DMF(2 방울)를 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜서 염화 4-아세톡시벤조일을 얻었으며 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 이렇게 하여 얻은 산 염화물, N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드(0.813 g) 및 피리딘(15 ㎖)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2 N 염산 수용액(175 ㎖)에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척한 뒤, 건조시켰다. 이렇게 하여 얻은 물질을 이소헥산과 에틸아세테이트의 7:3 혼합물을 용출물로 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.74 g)을 얻었다. m.p 195∼196℃
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.3 (s,3H), 7.28 (d,2H), 7.51 (d,lH), 7.73 (m,1H), 7.81 (m,1H), 8.12 (m,3H), 10.08 (s,1H), 10.64 (s,1H);
질량 스펙트럼: M+H+ 434
실시예 15
N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-4-시아노벤즈아미드
실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-모르폴리노벤조일 염화물을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드와 반응시켜서 표제 화합물을 42% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.13 (t,4H), 3.73 (t,4H), 7.17 (s,1H), 7.43 (m,lH), 7.6 (d,1H), 7.8 (m,1H), 8.06 (m,3H), 8.1 (m,3H), 8.17 (m,1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 461.
실시예 16
약학 조성물
다음은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 인간의 치료 또는 예방용으로 사용되는 본 발명의 대표적인 약학적 복용 형태를 예시한 것으로 이것에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다(활성 성분은 "화합물 X"로 표시하였음).
실시예 A
(a)
정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph. Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph. Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph. Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사약 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0 % w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0 % v/v
0.1 M 염산 pH 7.6으로 조절
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(f)
주사약 II (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0 % w/v
인산나트륨 BP 3.6 % w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0 % v/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(g)
주사약 III (1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X 0.1 % w/v
인산나트륨 BP 2.26 % w/v
시트르산 0.38 % w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(h)
에어로졸 I ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i)
에어로졸 II ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j)
에어로졸 III ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k)
에어로졸 IV ㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l)
연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지 채움
주
전술한 제제들은 약학 분야에 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 종래의 방법, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 피복물을 제공하는 종래의 방법에 의해 장용 피복될 수 있다. 에어로졸 제제인 (h) 내지 (k)는 표준, 계측 투여 에어로졸 분산기와 함께 사용될 수 있으며 현탁제인 소 르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀼레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산과 같은 대안의 현탁제로 대체될 수 있다.
삭제

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006041257492-pct00013
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 히드록시, C1-6알콕시, 머캅토, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디-(C1-6알킬)아미노설포닐, 니트로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되며,
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 3인데, m 및/또는 p가 2 또는 3인 경우, 각각의 R1 또는 R2 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
    R3은 할로, 시아노 또는 C1-6알콕시이며,
    q는 0 내지 4이고,
    R4는 아릴 또는 시클로알킬인데, 여기서 R4는 각각의 R1 기로 정의된 임의의 값을 갖는 3개 이하의 치환체로 임의 치환되며,
    단, N-[5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-2-메톡시페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[2-브로모-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[2-클로로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-아세톡시벤즈아미드,
    N-[2-클로로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[2-플루오로-5-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]-4-히드록시벤즈아미드, 및
    N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)벤즈아미드는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 1, 2 또는 3이고, R4는 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 0이고, R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 니트로, 시아노, 아세트아미도, 아세틸, 아세톡시, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, m은 1 또는 2이며, p는 0이고, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, q는 0이고, R4는 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로 및 모르폴리노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 시아노, 아세톡시, 플루오로, 클로로, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일이며, m은 1 또는 2이고, p는 0이며, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, q는 0이며, R4는 비치환 페닐이거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로 및 모르폴리노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N-[2-클로로-5-(3-시아노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
    N-[2-클로로-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
    N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드, 및
    N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
    중에서 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드,
    N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드,
    N-[5-(4-아세톡시벤즈아미도)-2-클로로페닐]-4-시아노벤즈아미드,
    N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드, 및
    N-[2-클로로-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-4-시아노벤즈아미드
    중에서 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. (a) 표준 아미드 결합 형성 조건 하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 산 또는 이것의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계로서, 필요에 따라 작용기는 보호되며,
    (ⅰ) 보호기를 제거하는 단계,
    (ⅱ) 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 것인 단계,
    (b) 표준 아미드 결합 형성 조건 하에 하기 화학식 5의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 7의 아닐린과 반응시키는 단계로서, 필요에 따라 작용기는 보호되며,
    (ⅰ) 보호기를 제거하는 단계,
    (ⅱ) 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 것인 단계, 또는
    (c) R1, 또는 R4 상의 치환체가 아미노기인 화학식 1의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 , 또는 R4 상의 치환체가 니트로기인 화학식 1의 화합물을 환원시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112006041257492-pct00014
    화학식 3
    Figure 112006041257492-pct00015
    화학식 5
    Figure 112006041257492-pct00017
    화학식 7
    Figure 112006041257492-pct00019
    상기 식들 중,
    가변기들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 삭제
  10. 삭제
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