SK17172000A3 - Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi - Google Patents

Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi Download PDF

Info

Publication number
SK17172000A3
SK17172000A3 SK1717-2000A SK17172000A SK17172000A3 SK 17172000 A3 SK17172000 A3 SK 17172000A3 SK 17172000 A SK17172000 A SK 17172000A SK 17172000 A3 SK17172000 A3 SK 17172000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
chloro
pharmaceutically acceptable
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK1717-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286247B6 (sk
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9810356.7A external-priority patent/GB9810356D0/en
Priority claimed from GBGB9905970.1A external-priority patent/GB9905970D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK17172000A3 publication Critical patent/SK17172000A3/sk
Publication of SK286247B6 publication Critical patent/SK286247B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisujú sa amidové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 zahŕňajú hydroxylovú skupinu, C1-6alkoxylovú skupinu, merkaptoskupinu, C1-6alkyltioskupinu a heterocyklylovú skupinu; m a p nezávisle od seba sú 0 až 3; R3 je atóm halogénu, kyanoskupina alebo C1-6alkoxylová skupina; q je 0 až 4; a R4 je arylová skupina alebo cykloalkylová skupina, pričom R4 je prípadne substituovaná až 3 substituentami, ktorých význam je rovnaký ako pre skupinu R1; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli alebo ich in vivo štiepiteľné estery; spôsob ich prípravy, farmaceutické protriedky, ktoré ich obsahujú a použitie týchto zlúčenín pri liečbe chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi.ŕ

Description

Vynález sa týka konkrétnych amidových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibítory chorôb sprostredkovaných cytokínmi. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy amidových derivátov podľa vynálezu, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a ich terapeutického použitia, napríklad na základe inhibície chorôb sprostredkovaných cytokínmi.
Doterajší stav techniky
Amidové deriváty, ktorých sa týka predložený vynález, sú inhibítormi tvorby cytokínov, ako je Tumor Necrosis Factor (ďalej TNF), napríklad TNFa, a látky patriace do rodiny interleukínov (ďalej IL), ako napríklad IL-1, IL-6 a IL-8. Zlúčeniny podlá vynálezu budú teda užitočné pri liečbe chorôb alebo chorobných stavov, pri ktorých dochádza k nadmernej tvorbe cytokínov, napríklad k nadmernej tvorbe TNFa alebo IL-1. Je známe, že cytokíny sú produkované mnohými rôznymi typmi buniek, ako sú monocyty a makrofágy, a že spôsobujú rôzne fyziologické efekty, ktoré sú zrejme dôležité pri ochoreniach alebo chorobných stavoch, ako sú zápaly alebo imunoregulácia. Tak sa napríklad zistilo, že TNFa a IL-1 sa zúčastňujú v bunkovej signálnej kaskáde, ktorá zjavne prispieva k patológii chorobných stavov, ako sú zápalové a alergické ochorenia a cytokínmi indukovaná toxicita. Takisto je známe, že v určitých bunkových systémoch tvorba TNFa predchádza a sprostredkuje produkciu iných cytokínov, ako je IL-1.
Abnormálna hladina cytokínov sa podieľa napríklad aj na tvorbe fyziologicky aktívnych eikozanoidov, ako sú prostaglandíny a leukotriény, na stimulácii uvoľňovania proteolytických enzýmov, ako je kolagenáza, na aktivácii imunitného systému, napríklad stimulácii pomocných T-buniek, na aktivácii osteoklas2 ·· ·· ·· · ·· · ···· · · ·· ···· • · ·· · · · ft·· ······· ···· · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· tickej aktivity vedúcej k resorpcii vápnika, na stimulácii uvoľňovania proteoglykánov, napríklad z chrupavky, na stimulácii proliferácie buniek a na angiogenéze.
Zdá sa, že cytokíny sa zúčastňujú aj vytvárania a vývoja chorobných stavov, ako sú zápalové a alergické ochorenia, napríklad zápal kĺbov (obzvlášť reumatická artritída, osteoartritída a dna), zápaly gastrointestinálneho traktu (obzvlášť zápalové ochorenia čriev, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a gastritída), kožné ochorenia (obzvlášť psoriáza, ekzémy a dermatitída) a respiračné ochorenia (obzvlášť astma, bronchitída, alergická nádcha a syndróm dychovej tiesne dospelých), ako aj tvorby a vývoja rôznych kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, ako je srdcové zlyhanie spôsobené hromadením krvi (venostáza), infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plakov, hypertenzia, agregácia doštičiek, angína, mŕtvica, reperfúzne poškodenie, vaskulárne poškodenie (vrátane restenózy a periférnej vaskulárnej choroby), a napríklad rôznych porúch kostného metabolizmu, ako je osteoporóza (vrátane senilnej a postmenopauzálnej osteoporózy), Pagetova choroba, kostné metastázy, hyperkalcinémia, hyperparatyroidizmus, osteoskleróza, osteoperóza a periodontitída, a abnormálnych zmien v kostnom metabolizme, ktoré môžu sprevádzať reumatickú artritídu a osteoartritídu. Nadmerná tvorba cytokínov sa tiež zistila pri sprostredkovaní určitých komplikácií v prípade bakteriálnych, fungálnych a/alebo vírusových infekcií, ako je syndróm endotoxického šoku, septického šoku a to• xického šoku, a pri sprostredkovaní určitých komplikácií
CNS-chirurgie alebo poškodení, ako je neurotrauma a ischemický záchvat. Nadmerná tvorba cytokínov sa objavuje aj pri sprostredkovaní alebo vypuknutí chorôb týkajúcich sa chrupavkovej alebo svalovej resorpcie, pulmonárnej fibrózy, cirhózy, renálnej fibrózy, kachexie pri určitých chronických chorobách, ako sú malígne ochorenia a syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), nádorová invazivita a nádorové metastázy, a skleróza multiplex.
Dôkazy o kľúčovej úlohe, ktorú zohráva TNFa v bunkovej sig·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · ·· · · * ·· • ·· ··· · · ·· · nálnej kaskáde, a ktorá vedie k reumatickej artritíde, priniesli klinické štúdie protilátok TNFa (The Lancet, 344, 1125 (1994) a British Journal of Rheumatology, 34, 334 (1995)).
Cytokíny, ako sú TNFa a IL-1, sa teda považujú za dôležité mediátory značného množstva chorôb a chorobných stavov. Očakáva sa preto, že inhibícia tvorby a/alebo efektov týchto cytokínov bude prospešná pri profylaxii, kontrole priebehu alebo liečbe takýchto chorôb alebo chorobných stavov.
Bez toho aby sme chceli tvrdiť, že farmakologická aktivita zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa zakladá iba na pôsobení na jediný biologický proces, zdá sa, že tieto zlúčeniny inhibujú pôsobenie cytokínov tým, že inhibujú enzým p38-kinázu. Enzým p38-kináza, inak známy ako väzbový proteín potláčajúci cytokíny (ďalej CSBP), a reaktivujúca kináza (ďalej RK), patria do rodiny mitogénmi aktivovaných proteínových (MAP) kináz, a tieto enzýmy sa aktivujú fyziologickým stresom, napríklad ožiarením, cytotoxickými látkami a toxínmi, napríklad endotoxínmi, ako je bakteriálny lipopolysacharid, a mnohými rôznymi látkami, ako sú cytokíny, napríklad TNFa a IL-1. Je známe, že p38-kináza fosforyluje určité intraceluláme proteíny, ktoré sa zúčastňujú kaskády enzýmových krokov vedúcej k biosyntéze a exkrécii cytokínov, ako je TNFa a IL-1. Známymi inhibítormi p38-kinázy sa zaoberá článok G. J. Hansona v Expert Opinions on Therapeutic Patents, 7, 729-733 (1997). Je známe, že enzým p38-kináza existuje vo forme izomorfov identifikovaných ako p38a a ρ38β.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú inhibítormi tvorby cytokínov, ako je TNF, obzvlášť TNFa, a rôznych interleukínov, obzvlášť IL-1.
Je známe (J. Med. Chem., 39, 3343-3356 (1996)), že určité benzamidové deriváty môžu riadiť expresiu nízkohustotného lipoproteínového (LDL) receptora v ľudských hepatocytoch. V uvedenej publikácii ide o deriváty N-(2-metoxyfenyl)benzamidu a N-(2-halogénfenyl)benzamidu.
·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· ··· · · • · · ··· · · ·· · • · · · β · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· ·
Zlúčenina N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)benzamid sa uvádza v publikácii J. Chem,. Res. Synop. 182-183, 886-896 (1998) (Chemical Abstract, zv. 129, abstrakt 67538).
Podstata vynálezu
Podlá jedného aspektu vynálezu sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I (R1)
(I) kde
R1 a R‘, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo skupiny hydroxylová skupina, Ci-6alkoxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-6alkyltioskupina, aminová skupina, Ci-galkylamínová skupina, di (Ci-6alkyl) aminová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, Ci-galkylkarbamoylová skupina, di (Ci_6alkyl) karbamoylová skupina, Ci-6alkylsulf inylová skupina, Ci_6alkylsulfonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, Ci-6alkylaminosulfonylová skupina, di(Ci_6alkyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, kyanoCi-galkylová skupina, hydroxyCi-6alkylová skupina, aminoCi-6_ alkylová skupina, Ci-6alkanoylamínová skupina, Ci-6alkoxykarbonylamínová skupina, Ci_6alkanoylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina, Ci-6alkylová skupina, C2-6alkenylová skupina, C2-6alkinylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, arylová skupina, arylCi_6alkylová skupina, arylCi_6alkoxylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylCi_6alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylCi_6alkylová skupina;
m a p nezávisle od seba sa rovnajú nule až 3, a keď m a/alebo p sa rovná 2 alebo 3, skupiny R1 alebo R2 môžu byť rovnaké alebo
• · ·· ·· · e ·
• • • · • • • · • · ·
• • ·· • • • • ·
•
• • • · • • • • ·
• · • · ·· ··· ·· ·
rôzne;
R3 je atóm halogénu, kyanoskupina alebo Ci_6alkoxylová skupina;
q sa rovná nule až 4; a
R4 je arylová skupina alebo cykloalkylová skupina, pričom R4 môže byť prípadne substituované až 3 subsLituentami akéhokoľvek významu definovaného pre R1;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepi teľ ného esteru;
pod podmienkou, že sú vylúčené nasledovné zlúčeniny:
N-[5-(3-cyklohexylpropionylamino]-2-metoxyfenyl-4-acetoxybenzamid,
N-[2-bróm-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid,
N-[2-chlór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-acetoxybenzamid,
N-[2-chlór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid,
N-[2-fluór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid, a
N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)benzamid.
„Arylová skupina vo výrazoch ako „arylová skupina, „arylCj-6alkylová skupina, „aryltioskupina”, „arylsulfinylová skupina, „arylsulfonylová skupina a „arylCi_6alkoxylová skupina typicky znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu. „Heteroarylová skupina vo výrazoch ako „heteroarylová skupina a „heteroarylCi-6al kýlová skupina znamená aromatický monocyklický alebo bicyklický 5 až 10-členný kruh obsahujúci až päť heteroatómov zvolených zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Medzi príklady „heteroa·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· ·· • · · ·· e · t • · · · · • · · · ·· ··· ·· rylovej skupiny patrí tienylová skupina, pyrolylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzotienylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina a cinolinylová skupina. „Heterocyklylová skupina vo výrazoch „heterocyklylová skupina a „heterocyklylCi_6alkylová skupina znamená nearomatický monocyklický alebo bicyklický 5 až 10-členný kruh obsahujúci až päť heteroatómov zvolených zo skupiny atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Medzi príklady „heterocyklylovej skupiny patrí pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina, homopiperidylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, dihydropyridylová skupina, a dyhydropyrimidinylová skupina. „Cykloalkylová skupina znamená nearomatický monocyklický alebo bicyklický 5 až 10-členný uhlíkatý kruh. Medzi príklady „cykloalkylovéj skupiny patria cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, bicyklo[2.2.1]heptylová skupina a bicyklo[4.4.0]decylová skupina.
Typické významy pre ostatné yenerické skupiny sú nasledovné: Ci-6alkoxylová skupina je napríklad metoxylová skupina a etoxylová skupina, Ci-6alkyltioskupina je napríklad metyltioskupina a etyltioskupina, Ci-6alkylamínová skupina je napríklad metylamínová skupina a etylamínová skupina, di(Ci-6alkyl)amínová skupina je napríklad dimetylamínová skupina, Ci_6alkoxykarbonylová skupina je napríklad metoxykarbonylová skupina a etoxykarbonylová skupina, Ci_6alkylkarbamoylová skupina je napríklad metylkarbamoylová skupina, di (Ci-6alkyl)karbamoylová skupina je napríklad dimetyl karbamoylová skupina, Ci_6alkylsulf inylová skupina je napríklad metylsulfinylová skupina, Ci-balkylsulfonylová skupina je napríklad metylsulfonylová skupina, Ci-ealkylaminosulfonylová skupina je napríklad metylaminosulfonylová skupina, di (Ci-6alkyl)aminosulfonylová skupina je napríklad dimetylaminosulfony·· ·· » · · « k · ·· ·· ·· lová skupina, kyanoCi-6alkylová skupina je napríklad kyanometylová skupina, hydroxyCi^alkylová skupina je napríklad hydroxymetylová skupina, aminoCi-6alkylová skupina je napríklad aminometylová skupina, Ci_6alkanoylamínová skupina je napríklad formamidová skupina a acetamidová skupina, Ci-6alkoxykarbonylamínová skupina je napríklad metoxykarbonylamínová skupina, Ci_6alkanoylová skupina je napríklad formylová skupina a acetylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina je napríklad acetoxylová skupina, Ci_6alkylová skupina je napríklad metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina, C2-6alkenylová skupina je napríklad vinylová skupina a alylová skupina, C2.6alkinylová skupina je napríklad etinylová skupina a 2-propinylová skupina, atóm halogénu je napríklad atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, arylCi-6al kýlová skupina je napríklad benzylová skupina, a arylCi-6alkoxylová skupina je napríklad benzyloxylová skupina.
Ktorýkoľvek kruh v R1 alebo R2 alebo ktorýkoľvek kruh v substituente na R4 môže byť prípadne substituovaný, napríklad až 3 substituentami. Medzi vhodné substituenty patria nasledovné: hydroxylová skupina, Ci-6alkoxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-6alkyltioskupina, amínová skupina, Ci_6alkylamínová skupina, di (Ci-6alkyl)amínová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, Ci_6alkylkarbamoylová skupina, di (Ci_6alkyl) karbamoylová skupina, Ci-6alkylsulfinylová skupina, Ci-6alkylsulfonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, Ci_6alkylaminosulfonylová skupina, di (Ci_fial kyl) aminosulf onylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, kyanoCi_6alkylová skupina, hydroxyCi_6alkylová skupina, aminoCi-galkylová skupina, Ci-6alkanoylamínová skupina, Ci-6alkoxykarbonylamínová skupina, Ci-6alkanoylová skupina, Ci-6alkanoyloxylová skupina, Ci-6alkylová skupina, C2-6al kenylová skupina, C2-6alkinylová skupina, atóm halogénu a trifluórmetylová skupina.
V tomto texte generický názov „alkylová skupina zahŕňa alkylovú skupinu tak s priamym ako aj s rozvetveným reťazcom, avšak názvy individuálnych alkylových skupín, ako napríklad „propylová skupina, špecifikujú iba verziu s priamym reťazcom, za·· ·· • · • · · · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· tialčo názvy individuálnych rozvetvených alkylových skupín, ako napríklad „izopropylová skupina, špecifikujú iba verziu s rozvetveným reťazcom. Analogické pravidlo sa týka aj iných generických názvov.
Ak nejaká z definovaných zlúčenín všeobecného vzorca I môže existovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme v dôsledku prítomnosti jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, rozumie sa, že vynález vo svojej definícii zahŕňa akúkoľvek takúto aktívnu alebo racemickú formu, ktorá má schopnosť inhibovať cytokíny, obzvlášť TNF. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie, ktoré sú v odbore dobre známe, napríklad syntézou z opticky aktívneho východiskového materiálu, alebo optickým štiepením racemických foriem. Takisto inhibičné vlastnosti voči TNF sa môžu vyhodnocovať použitím štandardných laboratórnych postupov, ktoré sú opísané v ďalšej časti predloženého vynálezu.
R1 je výhodne hydroxylová skupina, Ci_6al koxylová skupina, amínová skupina, Ci-6alkylamínová skupina, di (Ci-6alkyl) amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, Ci-6alkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, Ci-6alkanoylamínová skupina, Ci_6alkanoylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina, Ci_6alkylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina alebo heterocyklylová skupina. Ako R1 je výhodná aj aminoCi-6alkylová skupina.
Ako R1 je ešte viac výhodná hydroxylová skupina, Ci_6alkoxylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, morfolinoskupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina.
Výhodne m sa rovná 1 alebo 2.
Výhodne p sa rovná 1 a R2 je Ci-6alkoxylová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, Ci_6alkylová skupina alebo atóm halogénu.
Výhodne p sa rovná nule.
·· ·· ·· • • e
• · · · • • ·· • · ·
• · ·· • • • • ·
·· ·· ·· • ·· ·· ·
Výhodne R3 je atóm halogénu.
Výhodne q sa rovná nule, 1 alebo 2, výhodnejšie q sa rovná nule.
Výhodne R4 je fenylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cyklopentylová skupina, ešte výhodnejšie R4 je fenylová skupina.
Výhodné substituenty na R4 sú hydroxylová skupina, Ci-6 alkoxylová skupina, ainínová skupina, Ci_6alkylamínová skupina, di (Ci-^alkyl) amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-ealkoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci_6alkanoylamínová skupina, Ci-6alkanoylová skupina, Ci-6alkanoyloxylová skupina, Ci-6alkylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, fenylCi-6alkoxylová skupina a heterocyklylová skupina .
Ešte viac výhodné substituenty na R4 sú hydroxylová skupina, kyanoskupina, dimetylamínová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru a morfolinoskupina.
Konkrétne nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú, okrem už uvedených výnimiek, napríklad amidové deriváty všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
(a) R1 je hydroxylová skupina, Ci_6alkoxylová skupina, amínová skupina, Ci_6alkylamínová skupina, di (Ci-6alkyl) amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, kyanoCi-galkylová skupina, hydroxyCi-6alkylová skupina, aminoCi_6alkylová skupina, Ci-6alkanoylamínová skupina, Ci_6alkoxykarbonylamínová skupina, Ci-6alkanoylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina, Ci-6alkylová skupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina; m sa rovná 1 alebo 2; a R2, R3, R4, p a q majú ktorýkoľvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(b) R1 je nearomatický nasýtený 5 až 6-členný heterocyklický ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· ···· ··· ·· ····*!··*!· ·· ·· ·· ··· ·· kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami zo skupiny atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; a m sa rovná 1 alebo 2; a R2, R3, R4, p a q majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu;
(c) R1 je nasýtený heterocyklický kruh zo skupiny pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, a 4-(Ci-6alkyl) piperazinylová skupina; m sa rovná 1 alebo 2; a R2, R3, R4, p a q majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(d) R2 je hydroxylová skupina, Ci-&alkoxylová skupina, amínová skupina, Ci_6alkylamínová skupina, di (Ci-6alkyl) amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-6alkylová skupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina; p sa rovná 1; a R1, R3, R4 m a q majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(e) p sa rovná nule; a R1, R3, R4, m a q majú ktorýkoľvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(f) R3 je atóm halogénu; a R1, R2, R4, m, p a q majú ktorýkoľvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny pódia vynálezu;
(g) q sa rovná 1, 2, 3 alebo 4; R4 je cykloalkylová skupina; a R1, R2, R3, m a p majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu;
(h) q sa rovná nule; R4 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentami zvolenými zo skupiny hydroxylová skupina, Ci-6alkoxylová skupina, amínová skupina, Ci_6alkyl• · • · • · ·· • ·· ·· • · · · · • ·· · · • ·· · · • · · · · · • · · · · ·· amínová skupina, di (Ci-6alkyl)amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci_6alkoxykarbonylamínová skupina, Ci-6alkanoylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina, Ci_6alkylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina a benzyloxylová skupina; a R1, R2, R3, m a p majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu;
(i) q sa rovná nule; R4 je fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny heteroarylová skupina, heteroarylCi-6alkýlová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylCi-6alkylová skupina; a R1, R2, R3, m a p majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu;
(j) q sa rovná nule; R4 je fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 heterocyklylovými skupinami zahŕňajúcimi nearomatický nasýtený 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami zo skupiny atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; a R1, R2, R3 m a p majú ktorýkolvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu;
(k) q sa rovná nule; R4 je fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 heterocyklickými skupinami zvolenými zo skupiny pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, a 4-(Ci-6alkyl) piperazinylová skupina; a R1, R2, R3, m a p majú ktorýkoľvek z už definovaných významov alebo významov definovaných v tejto časti vzťahujúcich sa na konkrétne nové zlúčeniny podlá vynálezu.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú amidové deriváty všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová
·· ·· ·· · ··
• · · · • · ·· • · ·
• · · • ·
·· ·· ·· ··· ·· ·
skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
m sa rovná 1 alebo 2;
p sa rovná nule;
R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
q sa rovná 1, 2 alebo 3; a
R4 je cyklohexylová skupina alebo cyklopentylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú amidové deriváty všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina ;
m sa rovná 1 alebo 2;
p sa rovná nule;
R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
·· • · ·· · ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · ·· · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· q sa rovná nule; a
R4 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, benzyloxylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina a 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú amidové deriváty všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, morfolinoskupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
m sa rovná 1 alebo 2;
p sa rovná nule;
R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
q sa rovná nule; a
R4 je fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny hydroxylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamínová skupina, metoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru a morfolinoskupina;
alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú amidové deriváty všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, amínová skupina, kyanoskupi·· ··
·· ·· na, acetoxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, morfolinoskupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
m sa rovná 1 alebo 2;
p sa rovná nule;
R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
q sa rovná nule; a
R4 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny hydroxylová skupina, metoxylová skupina, amínová skupina, dimetylamínová skupina, metoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru a morfolinoskupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť sú výhodné napríklad zlúčeniny:
N-[2-chlór-5-(3-kyanobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
N-[2-chlór-5-(3-dimetylaminobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid, a
N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-3-(4-metylpiperazin-l-yl)benzamid;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú napríklad:
N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid,
N-[2-chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
N-[5-(4-acetoxybenzamido)-2-chlórfenyl]-4-kyanobenzamid,
N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-2-amino-4-metoxybenzamid, a ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· ···· ··· · · ·········· ·· ·· ·· ··· ·· ···
N-[2-chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-4-kyanobenzamid;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú napríklad adičné soli kyselín so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ktoré sú dostatočne zásadité, napríklad adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca i s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú dostatočne kyslé, napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako vápenaté soli alebo horečnaté soli, alebo amónne soli, alebo soli s organickými zásadami, je ako metylamín, dimetylamín, trimetylamín, piperidín, morfolín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín.
V odbore sú známe rôzne formy profarmák. Príklady takýchto profarmák sa môžu nájsť v nasledovných publikáciách:
a) Design of Prodrugs, edit. H. Bundgaard (Elsevier, 1985) a
Methods in Enzymology, zv. 42, 309-396, edit. K. Widder a spol.
(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edit. Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapit. 5, „Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard a spol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya a spol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Takéto profarmaká sa môžu použiť napríklad pri príprave in vivo štiepitelných esterov zlúčenín všeobecného vzorca I. In vivo štiepitelný ester zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu, je napríklad farmaceutický prijateľný ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · · · · · ··· • t ·· ··· ··· • ·· ··· · · ·· · · ······· · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··· ester, ktorý sa v ľudskom alebo zvieracom tele štiepi za tvorby materskej kyseliny. Vhodné farmaceutický prijatelné estery pre karboxylovú skupinu zahŕňajú Ci_6alkoxymetylestery, napríklad metoxymetylestery; Ci-6alkanoyloxymetylestery, napríklad pivaloyloxymetylestery, ftalidylové estery; C3-acykloalkoxykarbonyloxyCi_6alkylestery, napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetylestery;
1,3-dioxolan-2-ylmetylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolan-2-ylmetylestery; a Ci_6alkoxykarbonyloxyetylestery, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylestery. Tieto estery sa môžu tvoriť reakciou ktorejkolvek karboxylovej skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu .
Aby sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepitelný ester mohla použiť na liečbu (vrátane profylaxie) cicavcov, vrátane ludí, formuluje sa normálne v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou vo forme liečebného prostriedku.
Podlá toho je ďalším aspektom vynálezu farmaceutický prostriedok obsahujúci amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo jeho in vivo štiepiteľný ester, ako sa už definovali, v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálnu aplikáciu (napríklad ako tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsule, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, disperzné prášky alebo granule, sirupy alebo nápoje), na topickú aplikáciu (napríklad ako krémy, masti, gély alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie), na inhaláciu (napríklad ako jemný prášok alebo tekutý aerosól), na aplikáciu insufláciou (napríklad ako jemný prášok), alebo na parenterálnu aplikáciu (napríklad ako sterilný vodný alebo olejový roztok na intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme podanie, alebo ako čapiky na rektálnu aplikáciu).
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu získať zvyčajnými postupmi použitím zvyčajných farmaceutických excipientov, ktoré sú ·· • φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφ φφ ····*···*··
ΦΦ φφ φφ φφφ φφ φ v odbore dobre známe. Tak napríklad prostriedky na orálnu aplikáciu môžu obsahovať jedno alebo viacero farbív, sladidiel, príchutí a/alebo konzervačných látok.
Vhodné farmaceutický prijateľné excipienty pre tabletové formulácie zahŕňajú napríklad inertné riedidlá, ako laktózu, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý; granulačné alebo dezintegračné prísady, ako kukuričný škrob alebo kyselinu algínovú; spájadlá, ako škrob; lubrikanty, ako magnéziumstearát, kyselinu stearovú alebo mastenec; konzervačné látky, ako etyl-p-hydroxybenzoát alebo propyl-p-hydroxybenzoát; a antioxidanty, ako kyselinu askorbovú. Tablety môžu byť nepoťahované alebo poťahované, buď aby sa modifikoval ich rozpad a následná absorpcia účinnej zložky v gastrointestinálnom trakte, alebo aby sa zlepšila ich stabilita a/alebo vzhľad; v každom prípade sa použijú zvyčajné poťahovacie látky a postupy, ktoré sú v odbore velmi dobre známe.
Kompozície na orálnu aplikáciu môžu byť vo forme tvrdých želatínových kapslí, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad s uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapslí, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejom, ako je podzemnicový olej, parafínový olej alebo olivový olej.
Vodné suspenzie zvyčajne obsahujú účinnú zložku vo forme jemného prášku spolu s jedným alebo s niekoľkými suspendačnými činidlami, ako je sodná sol karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; s disperznými činidlami alebo zmáčadlami, ako je lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidov s mastnými kyselinami (napríklad polyoxyetylénstearát) , alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom (napríklad heptadekaetylénoxycetanol), alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolov (ako je polyoxyetylénsorbitol-monooleát), alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi ester-
• · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ··· • · ·· · mi odvodenými od mastných kyselín a hexitolanhydridov (napríklad polyetylénsorbitan-monooleát) . Vodné suspenzie môžu obsahovať aj jednu alebo viacero konzervačných látok (ako etyl-p-hydroxybenzoát alebo propyl-p-hydroxybenzoát) , antioxidantov (ako kyselina askorbová), farbív, príchutí a/alebo sladidiel (ako sacharóza, sacharín alebo aspartám).
Olejové suspenzie sa môžu pripraviť suspendovaním účinnej zložky v rastlinnom oleji (ako je arašidový olej, olivový olej, sézamový olej alebo kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako je parafínový olej). Olejové suspenzie môžu obsahovať aj zahusťovadlo, ako je včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Prostriedky na orálnu aplikáciu sa môžu chuťovo upraviť pridaním už opísaných sladidiel a príchutí. Ako konzervačné činidlo sa môže pridať antioxidant, ako je kyselina askorbová.
Dispergovateľné prášky a granule vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody obsahujú zvyčajne účinnú zložku spolu s dispergačným činidlom alebo zmáčadlom, suspendačným činidlom a jednou alebo niekolkými konzervačnými látkami. Príklady vhodných dispergačných činidiel alebo zmáčadiel a suspendačných činidiel sa už uviedli. Môžu sa pridať aj ďalšie prísady, ako sladidlá, príchute a farbivá.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií typu olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, ako napríklad parafínový olej, alebo zmesi ktorýchkolvek z týchto olejov. Vhodné emulgátory môžu byť napríklad prírodné živice, ako arabská guma alebo tragant, prírodné fosfatidy, ako sójové bôby, lecitíny, estery alebo parciálne estery odvodené z mastných kyselín a hexitolanhydridov (napríklad sorbitan-monooleát) a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom (napríklad polyoxyetylénsorbitan-monooleát) . Emulzie môžu obsahovať aj sladidlá, príchute a konzervačné činidlá.
Sirupy a nápoje môžu obsahovať sladidlá, ako glycerín, pro19 ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· ···· ··· ··· • ·· ··· · · ·· · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· pylénglykol, sorbit, aspartám alebo sacharózu, a môžu obsahovať aj upokojujúce látky, konzervačné činidlá, príchute a/alebo farbivá .
Farmaceutické kompozície môžu byt aj vo forme sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií, ktoré sa môžu pripraviť podlá známych postupov použitím jedného alebo niekoľkých vhodných dispergačných činidiel alebo zrnáčadiel a suspendačných činidiel, ktoré sa už uviedli. Sterilným injekčným prostriedkom môže byť aj sterilný injektabilný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole.
Čapíkové liekové formy sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej zložky s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri normálnej teplote tuhý, ale pri teplote konečníka je tekutý, a ktorý sa teda v konečníku roztopí a uvoľňuje liečivo. Medzi vhodné excipienty patrí napríklad kakaové maslo a polyetyiénglykoly.
Topické liečebné prostriedky, ako krémy, masti, gély a vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, sa zvyčajne môžu získať zmiešaním účinnej zložky s konvenčným topicky prijateľným vehiklom alebo riedidlom, pričom sa použijú zvyčajné postupy, ktoré sú v odbore dobre známe.
Liečebné prostriedky na aplikáciu insufláciou môžu mať formu jemne rozptýleného prášku so stredným priemerom častíc 30 pm alebo oveľa menším, pričom prášok sám pozostáva buď zo samotnej účinnej látky alebo z jej zmesi s jedným alebo niekoľkými fyziologicky prijateľnými nosičmi, ako je laktóza. Prášok na insufláciu sa uchováva výhodne v kapsli, ktorá obsahuje napríklad 1 až 50 mg účinnej zložky, a ktorá sa užíva prostredníctvom turbo-inhalátorového prístroja používaného na insufláciu známej účinnej látky natrium cromoglykátu.
Prostriedky na aplikáciu inhaláciou môžu byť vo forme konvenčných tlakových aerosólov na podanie účinnej zložky buď vo forme aerosólu obsahujúceho jemne rozptýlené tuhé látky alebo jemné kvapky. Môžu sa použiť zvyčajné aerosólové propelenty, ako ·· ·· • · · · ·
9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 · ·· ·· ·· • · · ·· ·· · • · ·· uhľovodíky alebo fluorované uhlovodíky, a výhodne sa použije aerosólový prípravok, ktorým sa aplikuje odmerné množstvo účinnej zložky.
Ďalšie informácie o príprave liečebných prostriedkov čitateľ nájde v publikácii „Formulation”, Comprehensive Medicinal Chemistry, (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), zv. 5, kapit. 25.2; Pergamon Press, 1990.
Množstvo účinnej zložky, ktorá sa kombinuje s jedným alebo viacerými excipientami, aby sa pripravila jednotlivá dávka, bude nutne rôzne a bude závisieť od pacienta a od spôsobu aplikácie. Tak napríklad formulácia na orálne podanie človeku bude zvyčajne obsahovať napríklad 0,5 mg až 2 g účinnej zložky zmiešanej s patričným a vhodným množstvom excipientov, ktoré sa môže pohybovať od približne 5 do približne 98 % hmotnostných, vzťahované na hmotnosť celej zmesi. Jednotlivé dávky budú zvyčajne obsahovať približne 1 mg až 500 mg účinnej zložky. Ďalšie informácie čitateľ nájde publikácii „Routes of Administration and Dosage Regimes, Comprehensive Medicinal Chemistry, (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), zv. 5, kapit. 25.3; Pergamon Press, 1990.
Veľkosť dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely bude prirodzene rôzna v závislosti od charakteru a vážnosti stavu pacienta, jeho veku a pohlavia a od spôsobu aplikácie, a bude sa riadiť dobre známymi zásadami medicíny.
Pri použití na terapeutické alebo profylaktické účely sa bude zlúčenina všeobecného vzorca I zvyčajne podávať tak, aby denná dávka bola v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, podľa potreby v niekolkých oddelených dávkach. Pri parenterálnej aplikácii sa vo všeobecnosti použijú nižšie dávky. Tak napríklad pri intravenóznej aplikácii sa zvyčajne použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri aplikácii inhaláciou sa použije 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Preferuje sa však orálna apliká·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ···· ··· ··
2··········· ········· ·· ·· ·· ··· ·· · cia, obzvlášť vo forme tabliet. Typické jednotlivé dávky budú obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia arnidového derivátu všeobecného vzorca 1 alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo jeho in vivo štiepitelného esteru, ako sa už definovali, pri liečbe ľudských alebo zvieracích pacientov.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia amidového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho in vivo štiepitelného esteru, ako sa už definovali, alebo ktorejkoľvek z tých známych zlúčenín vylúčených z definície zlúčenín podľa vynálezu, pri príprave liečiva na liečbu chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu liečby chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateinej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru pri príprave liečiva na liečbu chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu liečby chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi .
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru pri príprave liečiva na liečbu chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných TNF.
• · ··
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu liečby chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných TNF, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri inhibícii TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu inhibície TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri inhibícii TNF.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu inhibície TNF, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri liečbe chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných p38-kinázou.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu liečby chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných p38-kinázou, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
• • e • · • · • • • ·· • · • · ·
• ·· • • • • •
• • · • • • • •
• · ·· ··· ·· •
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru pri príprave liečiva na vyvolanie inhibičného účinku voči p38-kináze.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu inhibície p38-kinázy, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi .
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru pri príprave liečiva na použitie pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, podráždenia čriev, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu liečby reumatickej artritídy, astmy, podráždenia čriev, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy, ktorá spočíva v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s inými liečivami a terapiami používanými pri liečbe chorobných stavov, ktoré sa dajú priaznivo ovplyvniť inhibíciou cytokínov, obzvlášť TNF a IL-1. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť v kombinácii s liečivami a terapiami používanými pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, podráždenia čriev, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy, alebo iných chorobných stavov, ktoré sa už v tomto texte uviedli.
Tak napríklad pre svoju schopnosť inhibovať cytokíny sú zlúčeniny všeobecného vzorca I cenné pri liečbe určitých zápalových i nezápalových ochorení, ktoré sa bežne liečia nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) inhibujúcimi cyklooxygená24 ·· • · · · · • · ·· · • · · · · ·
9 9 · 9 • · • · · • ·
9 9
9 ·
zu, ako je indometacín, ketorolac, kyselina acetylsalicylová, ibuprofén, sulindac, tolmetin a piroxicam. Súčasné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a NSAID môže znížiť množstvo NSAID potrebné na vyvolanie liečebného účinku. Tým sa zníži pravdepodobnosť nepriaznivých vedlajších účinkov NSAID, ako sú napríklad gastrointestinálne ťažkosti. Ďalší aspekt vynálezu sa tak týka farmaceutického liečebného prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej in vivo štiepitelný ester v spojení s nesteroidnou protizápalovou látkou inhibujúcou cyklooxygenázu, alebo v zmesi s ňou, a farmaceutický prijatelné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu použiť aj s proti zápalovými účinnými látkami, ako sú inhibítory enzýmu 5-lipoxygenáza (také ako sa opisujú v patentových spisoch European Patent Application č. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť aj pri liečbe stavov, ako je reumatická artritída, v kombinácii s antiartritickými látkami, ako je zlato, methotrexate, steroidy a penicilínamín, a pri liečbe stavov, ako je osteoartritída, v kombinácii so steroidmi.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu aplikovať aj pri degradatívnych ochoreniach, ako je napríklad osteoartritída, s chondroprotektívnymi, antidegradatívnymi a/alebo reparatívnymi účinnými látkami, ako je Diacerhein, prostriedky na báze kyseliny hyalurónovej, ako Hyalan, Rumalon, Arteparon, a glukózaminové soli, ako Antril.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť pri liečbe astmy v kombinácii s antiastmaticky účinnými látkami, ako bronchodilatanty a antagonisty leukotriénov.
Ak sú formulované vo fixnej dávke, takéto kombinačné produkty obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu v rozsahu dávok uvedenom v tomto spise, a druhú účinnú látku v jej osvedčenom dávkovom rozsahu. Ak kombinačná formulácia nie je vhodná, môže sa uvažo-
• · 9 9 ·· • ··
• • • · • • ·· • • «
• 9 ·· • • • • •
• •
• ·· 9 • · • · • ·· • • ··· • • ·· ·
vať o oddelenom podaní.
Hoci zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým cenné ako liečivá na použitie u teplokrvných živočíchov (vrátane človeka), sú užitočné aj vo všetkých prípadoch, kedy je potrebné inhibovať pôsobenie cytokínov. Sú preto užitočné ako farmaceutické štandardy vo vývoji nových biologických testov a pri hladaní nových farmakologicky účinných látok.
Amidové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo in vivo štiepitelné estery sa môžu pripraviť akýmkoľvek známym postupom použiteľným na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Vhodné postupy sa opisujú napríklad v publikácii J. Med. Chem. 39, 3343-3356 (1996). Ak sa tieto postupy použijú na prípravu nových amidových derivátov všeobecného vzorca I, predstavujú ďalší aspekt predloženého vynálezu a sú ilustrované nasledovnými variantmi reprezentatívneho postupu, v ktorých (ak sa nestanoví inak) R1, R2, R3, R4, m, p a q majú ktorýkoľvek z už uvedených významov. Potrebné východiskové zlúčeniny sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takýchto východiskových zlúčenín sa opisuje v súvislosti s nasledovnými variantmi v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Východiskové zlúčeniny sa môžu alternatívne získať postupmi analogickými s tými, ktoré sa uvádzajú na ilustráciu a ktoré sú pre organického chemika bežné.
(a) Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej in vivo štiepitelný ester sa môže pripraviť tak, že sa nechá reagovať anilín všeobecného vzorca II
N—H /
H s kyselinou všeobecného vzorca III ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· ···· ···· ··· ··· ······· ···· · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··· ο
Η-Ο—(III) \cH2)q—R* alebo s jej aktivovaným derivátom použitím štandardných podmienok na tvorbu amidovej väzby, pričom symboly skupín sa už definovali a ktorákoľvek z funkčných skupín je chránená, ak je to potrebné, a (i) odstránia sa akékoľvek ochranné skupiny;
(ii) prípadne sa pripraví farmaceutický prijateľná sol alebo in vivo štiepitelný ester.
Vhodným aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca III je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, vzniknutý reakciou kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, ako napríklad tionylchloridu; zmesný anhydrid, napríklad anhydrid vzniknutý reakciou kyseliny a chlórmravčanu, ako je chlórmravčan izobutylový; aktívny ester, ako napríklad ester vzniknutý reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, s esterom ako je pentaf luórfenyltrifluóracetát, alebo s alkoholom, ako je N-hydroxybenztriazol; acylazid, napríklad azid vzniknutý reakciou kyseliny a azidu, ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid vzniknutý reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan alkalického kovu alebo uhličitan kovu alkalických zemín, alkoxid, hydroxid alebo hydrid, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, alebo organokovové zásada, ako je alkyllitium, napríklad n-butyllítium, alebo dialkylaminolítium, napríklad lítiumdiizopropylamid, alebo organická amínová zásada, ako napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, ·· ·· ·· · · ···· A A AA AAA
A A AA AAA A· • A· AAA A A AA A
A A A A AA A AA
AA AA AA AAA AA A morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én. Reakcia sa takisto výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v tetrahydrofuráne, 1,2-dimetoxyetáne, N,N-dimetylformamide, N,N-dimetylacetamide, N-metylpyrolidin-2-óne, dimetylsulfoxide alebo acetóne, pri teplote v rozsahu napríklad od -78 °C do 150 °C, výhodne pri laboratórnej teplote alebo blízko nej.
Ako typické kondenzačné činidlo sa používa karbodiimid v organickom rozpúšťadle (výhodne v bezvodom polárnom aprotickom rozpúšťadle) pri nie príliš extrémnej teplote, napríklad v rozsahu od -10 °C do 40 °C, typicky pri teplote miestnosti okolo 20 °C.
Ochranné skupiny sa môžu vo všeobecnosti zvoliť z akýchkolvek skupín, ktoré sa opisujú v literatúre alebo sú vyškolenému chemikovi známe ako vhodné na ochranu danej skupiny, a môžu sa zaviesť zvyčajnými spôsobmi. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akoukolvek metódou, ktorá sa opisuje v literatúre alebo je vyškolenému chemikovi známa ako vhodná na odstránenie danej ochrannej skupiny, pričom spôsobu sa volia tak, aby odstránenie ochrannej skupiny len minimálne zasiahlo iné skupiny prítomné kdekolvek v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sa uvádzajú v ďalšej časti predloženého vynálezu; pre jednoduchosť termín „nižšia, ako je použitý napríklad v názve „nižšia alkylová skupina, značí, že skupina, pre ktorú sa použije obsahuje výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Rozumie sa, že tieto príklady nie sú vyčerpávajúce. Takisto špecifické príklady spôsobov na odstránenie ochranných skupín uvedené v ďalšej časti predloženého vynálezu nie sú vyčerpávajúce. Použitie ochranných skupín a spôsobov deprotekcie, o ktorých nie je špecifická zmienka, je samozrejme zahrnuté v rozsahu vynálezu.
Skupinou chrániacou karboxylovú skupinu môže byť zvyšok alifatického alebo arylalifatického alkoholu schopného tvoriť ester, alebo silanolu schopného tvoriť ester (pričom tento
·· ·· ·· · ·· ·
• • • · • • · • · • ·
• • ·· • • • • · •
•
• • • · • • • • · •
·· • · ·· ··· ·· ·· ·
alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka).
Príklady skupín chrániacich karboxylovú skupinu zahŕňajú nasledovné: Ci-i2alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad izopropylová skupina alebo terc-butylová skupina) ; nižšie alkylové skupiny substituované nižšou alkoxylovou skupinou (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, izobutoxymetylová skupina); nižšie alkylové skupiny substituované nižšou alifatickou acyloxylovou skupinou (napríklad acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina); nižšie alkylové skupiny substituované nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylová skupina, 1-etoxykarbonyloxyetylová skupina); nižšie alkylové skupiny substituované arylovou skupinou (napríklad benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri (nižší alkyl) silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); nižšie alkylové skupiny substituované tri(nižší alkyl)silylovou skupinou (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a C2-6alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina a vinyletylová skupina).
Spôsobu, ktoré sú obzvlášť vhodné na odstránenie skupín chrániacich karboxylovú skupinu zahŕňajú napríklad kyslo katalyzovanú hydrolýzu, zásadito katalyzovanú hydrolýzu, hydrolýzu katalyzovanú kovmi alebo enzymaticky katalyzovanú hydrolýzu.
Príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu zahŕňajú nižšie alkylové skupiny (napríklad terc-butylová skupina); nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina); nižšie alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny substituované arylovou skupinou (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší al29
·· • · · • t • • · • • •
• • • •
• ··
• • · • · • ·· • • ··· •
···· kyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina) a nižšie alkylové skupiny substituované arylovou skupinou (napríklad benzylová skupina).
Príklady skupín chrániacich amínovú skupinu zahŕňajú formylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, p-meloxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina, 2,4-dimetoxybenzylová skupina, trifenylmetylová skupina, di-p-anizylmetylová skupina a furylmetylová skupina) ; nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny substituované arylovou skupinou (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina); benzylidénovú skupinu a substituované benzylidénové skupiny.
Vhodné spôsobu na odstránenie skupín chrániacich hydroxylové a amínové skupiny zahŕňajú napríklad kyslo katalyzovanú hydrolýzu, zásadito katalyzovanú hydrolýzu, hydrolýzu katalyzovanú kovmi alebo enzymaticky katalyzovanú hydrolýzu pre skupiny, ako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenáciu pre skupiny, ako je benzylová skupina, a fotolýzu pre skupiny, ako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Všeobecné reakčné podmienky a činidlá nájde čitatel v publikácii Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, John Wiley & Sons, 1992. Všeobecný prehľad o ochranných skupinách nájde čitatel v publikácii Green a spol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, 1991.
Anilín všeobecného vzorca II sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny všeobecného vzorca IV ·· • · • e · (R1) m
(R2) p • · · · · · ·· • · ·· · · · • ·· ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· (IV) no2
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie mravčanu amónneho v prítomnosti katalyzátora (ako napríklad paládium na uhlí) v organickom rozpúšťadle, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad pri približne 60 °C. Ak je to nutné, funkčné skupiny v molekule sa blokujú a deblokujú.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže pripraviť tak, že sa kyselina všeobecného vzorca V (R1) m
(V)
O—H alebo jej aktivovaný derivát, ných na tvorbu amidovej väzby nechá reagovať v podmienkach vhods anilínom všeobecného vzorca VI
(VI)
Typické reakčné podmienky zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca V, napríklad pôsobením činidla obsahujúceho halogén (napríklad oxalylchloridu) v organickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti, čím sa získa aktivovaný acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s anilínom všeobecného vzorca VI. Ak je to nutné, funkčné skupiny v molekule sa blokujú a deblokujú.
(b) Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej in vivo štiepiteľný ester sa môže pripra31
• · ·· ·· · • ·
• • • · • · ·· • • ·
• • • · • • t
•
• • • e • · • • •
·· ·· ·· ··· • · •
viť tak, že sa nechá reagovať kyselina všeobecného vzorca V
alebo jej aktivovaný derivát, ako sa už definoval, s anilínom všeobecného vzorca VII
(VII) použitím štandardných podmienok pre tvorbu amidovej väzby, pričom význam skupín sa už definoval a ktorákoľvek z funkčných skupín je chránená, ak je to potrebné, a (i) odstránia sa akékoľvek ochranné skupiny;
(ii) prípadne sa pripraví farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepitelný ester.
Anilín všeobecného vzorca VII sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny použitím zvyčajných spôsobov, ako sa už definovali alebo ako sa ilustrujú v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
(c) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 alebo substituent na R4 je amínová skupina, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 alebo substituent na R4 je nitroskupina .
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie mravčanu amónneho alebo vodíka v prítomnosti katalyzátora, napríklad kovového katalyzátora, ako je paládium na uhlí. Alternatívne sa môže použiť redukcia kovom, napríklad železom v prítomnosti kyseliny, ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · napríklad anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina octová. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle (výhodne v polárnom protickom rozpúšťadle) a výhodne pri zvýšenej tepLote, napríklad pri približne 60 °C. Ak je to nutné, funkčné skupiny v molekule sa blokujú a deblokujú.
Nasledovné biologické testy a príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu predloženého vynálezu.
Biologické testy
Nasledovné testy sa môžu použiť na meranie aktivity zlúčenín podlá vynálezu pri inhibícii p38-kinázy, inhibícií TNF a ich antiartritickej aktivity.
Stanovenie aktivity enzýmu in vitro
Hodnotí sa schopnosť zlúčenín podlá vynálezu inhibovať enzým p38-kinázu. Stanoví sa inhibičná aktivita jednotlivých zlúčenín voči každej z izoforiem enzýmu p38a a ρ38β.
Ľudský rekombinantný MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672) sa izoluje z Image clone 45578 (Genomics, 33, 151 (1996)) a použije sa na produkciu proteínu vo forme GST fúznej bielkoviny v pGEX vektore použitím postupu analogického s postupom, ktorý publikoval J. Han a spol., Journal of Biological Chemistry, 271, 2886-2891 (1996). Formy p38a (GenBank Accesion Number G529039) a ρ38β (GenBank Accesion Number G1469305) sa izolujú PCR amplifikáciou cDNA z ľudských lymfoblastoidov (GenBank Accesion Number GM1416) a cDNA z mozgu ľudského embrya [syntetizované na mRNA (Clontech, č. kat. 6525-1) použitím Gibco superscript cDNA synthesis kitu] pomocou oligonukleotidov navrhnutých pre 5'- a 3'-konce ľudských p38a a ρ38β génov metódou analogickou s metódou, ktorú opísali J. Han a spol., Biochimica et Biophysica Acta, 1265, 224-227 (1995) a Y. Jiang a spol. Journal of Biological Chemistry, 271, 17920-17926 (1996).
·· ·· • · • · · · ·
9 99 · • · · · · · • · · 9 9 ·· 99 ·· ··
Obe izoformy proteínu p38 sa exprimujú v E. coli PET vektoroch. Ľudské rekombinantné izoformy p38a a ρ38β sú produkované ako 5'c-myc,6-His označené proteíny. Proteíny MKK6 a p38 sa čistia podľa štandardného protokolu: GST MKK6 sa vyčistí na kolóne glutation-sepharózy a p38 proteíny na nikel-chelatačných kolónach .
Enzýmy p38 sa pred použitím aktivujú inkubáciou s MKK6 počas 3 hodín pri teplote 30 °C. Neaktívny, coli-exprimovaný MKK6 disponuje dostatočnou aktivitou na úplnú aktiváciu oboch izoforiem p38. Aktivačný inkubát obsahuje p38a (10 μΐ; 10 mg/ml) alebo ρ38β (10 μΐ; 5 mg/ml) spolu s MKK6 (10 μΐ; 1 mg/ml), kinázový pufor [100 μΐ; pH 7,4 pufor obsahujúci Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoetanol (0,1 %)] a MgATP (30 μΐ 50 mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 mM ATP). To stačí na produkciu dostatočného množstva aktívneho enzýmu p38 pre 3 mikrotitračné doštičky.
Testované zlúčeniny sa rozpustia v DMSO, zriedia sa kinázovým pufrom v pomere 1 : 10 a do jamky mikrotitračnej doštičky sa pridá 10 μΐ takto získaného roztoku. Na testovanie látok pri jednej koncentrácii sa použije koncentrácia 10 μΜ. Ďalej sa pridá 30 μΐ „zmesi na kinázový test [obsahujúcej Myelin Basic Protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml vodného roztoku s koncentráciou 3,33 mg/ml), aktivovaný enzým p38 (50 μΐ) a kinázový pufor (2 ml)], a ďalej „značený ATP” [10 μΐ; obsahujúci 50 μΜ ATP, 0,1 mCi 33P ATP (Amersham International, č. kat. BF1000) a 50 mM Mg(OCOCH3) 2] · Mikrodoštičky sa inkubujú pri teplote miestnosti za mierneho miešania. Doštičky obsahujúce p38a sa inkubujú počas 90 minút a doštičky obsahujúce ρ38β počas 45 minút. Inkubácia sa zastaví pridaním 50 μΐ 20 % kyseliny trichlóroctovej (TCA). Zrazený proteín sa fosforyluje p38-kinázou a aktivita testovaných látok sa vyhodnotí podľa schopnosti inhibovať túto fosforyláciu. Obsah doštičky sa prefiltruje na aparatúre Canberra Packard Unifilter, premyje sa 2 % TCA, vysuší sa cez noc a ·· ·· 99 9 99 ···· · · ·· · • · ·· · · · · . ·········· ········
99 99 999 99 vyhodnotí sa na scintilačnom počítači Top Count.
Testované zlúčeniny sa najskôr preveria pri jednej koncentrácii a v prípade, že sú aktívne, testujú sa znovu, aby sa stanovili hodnoty IC50.
In vitro testy na bunkách (i) PBMC
Schopnosť látok podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa overuje na periférnych ľudských mononukleárnych krvných bunkách (PBMC), ktoré syntetizujú a sekretujú TNFa po stimulácii lipopolysacharidmi.
Monocyty PBMC sa izolujú z heparinizovanej (10 j/ml heparínu) ľudskej krvi odstredením v hustotnom gradiente (Lymphoprep™; Nycomed). Monocyty sa resuspendujú v kultivačnom médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) doplnené 50 j/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu, 2 mM glutamínu a 1 % tepelne inaktivovaného ľudského AB séra (Sigma H—1513) ] . Zlúčeniny sa rozpustia v DMSO na koncentráciu 50 mM, zriedia sa kultivačným médiom v pomere 1 : 100 a následne sa sériovo nariedia kultivačným médiom obsahujúcim 1 % DMSO. PBMC (2,4 x 105 buniek v 160 ml kultivačného média) sa inkubujú s 20 μϊ roztokov testovaných látok s rôznou koncentráciou (trojmo) alebo s 20 pl kultivačného média obsahujúceho 1 % DMSO (kontrolné jamky) počas 30 minút pri teplote 37 °C vo vlhkej atmosfére (CO2 : vzduch = 5 : 95) v inkubátore Falcon 3072 (96-jamkové doštičky s rovným dnom). Do príslušných jamiek sa pridá 20 μϊ lipopolysacharidu [LPS E. coli 0111 :B4 (Sigma L—4130), výsledná koncentrácia 10 pg/ml] rozpusteného v kultivačnom médiu. Do kontrolných jamiek („samotné médium) sa pridá 20 pl kultivačného média. V každej 96-jamkovej doštičke je šesť kontrolných jamiek („samotný LPS) a štyri jamky s médiom („samotné médium”). Do každého testu sa zahrnú aj rôzne koncentrácie známych inhibítorov TNFa, t. j. inhibítora enzýmu PDE typ IV (pozri napr. Semmler J., Wachtel H a Endres S., Int. J. Immunop·· ·· ·· · ···· · · ·· · ···· · · · · · _ r- ··········· ········· ·· ·· ·· ··· ·· · harmac. 15(3), 409-413 (1993)) alebo inhibítor proTNFa-konvertázy (pozri napr. Mc Geehan G. M. a spol., Náture 370, 558-561 (1994)). Doštičky sa inkubujú počas 7 hodín pri teplote 37 °C (vo vlhkej atmosfére inkubátora) a potom sa z každej jamky odoberie 100 μΐ supernatantu, ktorý sa uloží pri teplote -70 °C (96-jamkové doštičky so zaobleným dnom, Corning 25850). Hladiny TNFu sa v každej vzorke stanovia pomocou ľudského TNFa ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, zv.
2, Frederick M. Ausbel a spol., John Wiley & Sons, Inc.).
’ inhibície = (samotný LPS-samotné médium)-(test. koncentrácia-samotné médium) x 100 (samotný LPS-samotnŕ médium) (ii) Ľudská kompletná krv
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa hodnotí aj v teste kompletnej ľudskej krvi. Ľudská krv pri stimulácii LPS vylučuje TNFa. Táto jej vlastnosť je základom testu používaného ako sekundárny test na zlúčeniny, ktoré sa vyznačovali aktívnym profilom v PBMC teste.
Krv získaná od dobrovoľníkov sa heparinizuje (10 j/ml). Do 96-jamkových doštičiek so zaobleným dnom (Corning 25850) sa pridá 160 μΐ kompletnej krvi. Zlúčeniny sa rozpustia a sériovo sa zriedia kultivačným médiom RPMI 1640 (Gibco) doplneným 50 j/ml penicilínu, 50 μg/ml streptomycínu a 2 mM glutamínu, ako sa už podrobne uviedlo. Do príslušných jamiek sa pridá 20 μΐ každej testovanej koncentrácie (trojmo). Do kontrolných jamiek sa pridá 20 μΐ kultivačného média RPMI 1640 doplneného antibiotikami a glutamínom. Pred prídavkom 20 μΐ LPS (výsledná koncentrácia 10 μg/ml) sa doštičky inkubujú počas 30 minút pri teplote 37 °C (vo vlhkej atmosfére inkubátora). Do kontrolných jamiek sa pridá médium RPMI 1640. V každej 96-jamkovej doštičke je šesť kontrolných jamiek („samotný LPS) a štyri jamky s médiom („samotné médium). Do každého testu je zahrnutý aj známy inhibítor syntézy/sekrécie TNFa. Doštičky sa inkubujú počas 6 hodín pri teplote 37 °C (vo vlhkej atmosfére inkubátora). Po odstredení doštičiek
• · • • • • ft • • ft • · • ft • · · ·· • · ft · • · • ·· • • · • · •
• • • • • •
•
·· ·· • ft ··· • ft •
(2000 ot./min, 10 minút) sa odoberie po 100 μΐ plazmy, ktorá sa uchováva pri teplote -70 °C (doštičky Corning 25850) . Hladiny TNFa sa stanovia v každej vzorke pomocou testu ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, zv. 2, Frederick M. Ausbel a spol., John Wiley & Sons, Inc.). Párové protilátky použité v teste ELISA sa získajú od firmy R&D Systems (č. kat. MAB610, anti-human TNFa coating antibody, BAF210 biotinylated anti-human TNFa detect antibody).
Stanovenie ex vivo/in vivo
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu pôsobiť ako ex vivo inhibítory TNFa sa hodnotí na potkanoch alebo myšiach. V skupine samcov potkana (180 až 210 g; potkany Wistar, Alderley Park (AP) ) sa vhodným spôsobom, napr. perorálne (p. o.), intraperitoneálne (i. p.) alebo subkutánne (s. c.) aplikuje zlúčenina (6 potkanov) alebo vehikulum (10 potkanov). Po 90 minútach sa potkany usmrtia zvyšujúcou sa koncentráciou CO2 a nechajú sa vykrvácať zadnou dutou žilou do 5 j/ml natrium heparínu. Krvné vzorky sa okamžite ochladia ľadom, odstredia sa pri teplote 4 °C (2000 ot./min., 10 minút) a získané plazmy sa potom zmrazia na teplotu -20 °C na následné stanovenie ich vplyvu na produkciu TNFa vplyvom LPS-stimulovanej ľudskej krvi. Vzorky potkanej plazmy sa rozmrazia a 175 μΐ každej vzorky sa pridá do 96-jamkovej doštičky so zaobleným dnom (Corning 25850) podľa nastaveného vzoru. Do každej jamky sa potom pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi a po premiešaní sa doštička inkubuje počas 30 minút pri teplote 37 °C (vo vlhkej atmosfére inkubátora). Potom sa do každej jamky pridá LPS (25 μϊ; výsledná koncentrácia 10 mg/ml) a v inkubácii sa pokračuje počas ďalších 5,5 hod. V kontrolných jamkách sa inkubuje 25 μΐ samotného média. Doštičky sa odstreďujú počas 10 minút pri 2000 ot./min a 200 μΐ získaného supernatantu sa prenesie do 96-jamkovej doštičky a zmrazí sa na teplotu -20 ’C na následné stanovenie koncentrácie TNF ELISA testom.
·· · ·· · ·· ···· · · ·· · · ···· ··· · · • ·· ··· · · ·· · ···· ·· · · · ·· ·· ·· ··· ··
Použitím príslušného softwaru sa vypočíta inhibícia pre každú zlúčeninu/dávku podía vzorca inhibície THFa = stredný THFa (kontrola)-stredny THFa (ovplyvnený pôsobením látky) x 100 stredný TNt<x (kontrola)
V uvedenom teste sa môžu miesto potkanov použiť aj myši.
Test na antiartritickú aktivitu
Aktivita zlúčenín na účinnosť proti artritíde sa hodnotí nasledovne. Trentham a spol. [1] ukázali, že v kyseline rozpustný natívny kolagén typu II vyvoláva u potkana artrózu; ak sa podá vo Freundsovom nekompletnom adjuvans, spôsobuje polyartritídu. Tento efekt je v súčasnosti známy ako kolagénom indukovaná artritída (CIA), ktorá sa dá podobným spôsobom vyvolať aj u myší a primátov. Nedávne štúdie ukázali, že anti-TNF monoklonálne protilátky [2] a TNF receptor-IgG fúzne proteíny [3] zlepšujú vyvolanú CIA, čo indikuje, že TNF zohráva v patofyziológii CIA kľúčovú úlohu. Okrem toho mimoriadna účinnosť opísaná u anti-TNF monoklonálnych protilátok pri nedávno uskutočnených klinických skúškach na reumatickej artritíde ukázala, že TNF zohráva v týchto chronických zápalových ochoreniach hlavnú úlohu. Preto CIA u myší DBA/1, ako sa opisuje v odkazoch [2] a [3] predstavuje terciárny model použiteľný na preukázanie antiartritickej aktivity danej zlúčeniny (pozri aj literárny odkaz [4]).
Odkazy:
[1] Trentham D. E. a spol., J. Exp. Med., 146, 857 (1977)
[2] Williams R. 0. a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. , 89, 9784
(1992)
[3] Williams R. 0. a spol., Immunology, 84, 433 (1995)
[4] Badger M. B. a spol., The Journal of Pharmacology and Expe-
rimental Therapeutics, 279, 1453-1461 (1996)
Hoci farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sa podlá očakávania menia so štruktúrnou zmenou, vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vyznačujú 30 % inhibíciou v PBMC teste v koncentráciách do 50 μΜ. Testované zlúčeniny ·· ·· · ·· · • · · · · · ·· ···· • · ·· · · · ··· • ·· · · · · ··· · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· podľa predloženého vynálezu sa nevyznačujú v účinných dávkach žiadnou fyziologicky neprijateľnou toxicitou.
Vynález teraz bude ilustrovaný v nasledovných príkladoch, ktoré jeho rozsah žiadnym spôsobom neobmedzujú, a v ktorých (ak sa neuvádza inak):
(i) prípravy sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, t. j. v rozsahu 17 až 25 °C v atmosfére inertného plynu, ako je argón (ak sa neuvádza inak);
(ii) odparovanie sa uskutočňuje na rotačnej odparke vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odfiltrovaní reziduálnych tuhých látok;
(iii) stĺpcová chromatografia (uskutočnenie „flash) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňujú na silikagéli Merck Kieselgel (Art. 9385) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko, zatial čo vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje na reverznej fáze silikagélu Cia, ako je napríklad preparatívna kolóna Dynamax s Cia reverznou fázou (60 Ĺ) ;
(iv) výťažky sa uvádzajú iba na ilustráciu a nereprezentujú nutne maximálne dosiahnuteľné výťažky;
(v) konečné produkty všeobecného vzorca I sa vo všeobecnosti vyznačujú uspokojivými mikroanalytickými hodnotami a štruktúry produktov sú potvrdené nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR) a/lebo hmotnostnou spektrometriou; údaje FAB (fast atóm bombardment) sa získali použitím spektrometra Platform a tam, kde to bolo vhodné, sa získali údaje týkajúce sa buď pozitívnych alebo negatívnych iónov. Chemické posuny v NMR-spektrách sú udané v δ-škále (protónové NMR-spektrá sa merali na spektrometri Varian Gemini 2000 pri 300 MHz alebo na spektrometri Bruker AM 250 pri 250 MHz); použité sú nasledovné skratky: s singlet, d dublet, t triplet, m multiplet, br široký signál;
·· ·· ·· · ·· · ···· ···· · · ·· ···· ··· · · · • ·· ··· · ··· · · β······ ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· (vi) medziprodukty nie sú zvyčajne úplne charakterizované a čistota sa stanovila chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo infračervenou (IR) alebo NMR-spektroskopickou analýzou;
(vii) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automatickom prístroji Mettler SP62 alebo na bodotávke v olejovom kúpeli; teploty topenia konečných produktov všeobecného vzorca I sa stanovili po kryštalizácii zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotných alebo z ich zmesí; a (viii) sú použité nasledovné skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia
DMSO dimetylsulfoxid
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[2-Chlór-5-(3-dimetylaminobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
Oxalylchlorid (0,11 ml) sa prikvapká za miešania k suspenzii kyseliny 3-dimetylaminobenzoovej (0,18 g) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 20 °C. Pridá sa DMF (2 kvapky) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín. Odparenie rozpúšťadla poskytne tuhú látku, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) a pridá sa po kvapkách počas 5 minút k miešanej zmesi N-(5-amino-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamidu (0,306 g), trietylamínu (0,4 ml), 4-dimetylaminopyridínu (0,005 g) a dichlórmetánu (5 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanoiu (99 : 1). Získa sa 0,109 g zlúčeniny uvedenej v názve, t. t.
·· ·· ·· · ·· · • · · · ···· ···· ···· · · · ··· ······· ···· · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ···
98-99 °C.
NMR spekt rum (CDC1 3) : 3,02 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 6,86 (m, IH),
6, 93 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,31 (t, IH), 7,42 (m, 2H) , 7,54 (d,
IH) , 7,98 (m, 2H), 8,42 (s, IH) , 8,58 (d, IH) .
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 454.
N-(5-Amino-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
3,4-dimetoxybenzoylchlorid (2 g) sa pridá k miešanej suspenzii 2-chlór-5-nitroanilínu (1,72 g) v pyridíne (10 ml) pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do vody (100 ml) . Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou, vysuší sa a rozmieša sa s dichlórmetánom (20 ml) . Získa sa N-(2-chlór-5-nitrofenyl)-3,4-dimetoxybenzamid (1,2 g), t. t. 231-232 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) : 3,82 (s, 6H) , 7,08 (d, IH), 7,62 (m, IH), 7,82 (d, IH), 8,08 (m, IH), 8,54 (d, IH), 10,07 (m, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 337.
Takto získaný materiál (1,12 g) sa pridá po častiach počas 10 minút k miešanej suspenzii práškového železa (3,0 g) v zmesi kyseliny octovej (1 ml), vody (10 ml) a etanolu (60 ml) predhriatej na teplotu 70-75 °C. Výsledná zmes sa refluxuje počas 1 hodiny, potom sa nechá vychladnúť a pridá sa tuhý uhličitan sodný až do bázickej reakcie (pH = 8-9) . Zmes sa prefiltruje a tuhý materiál sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozmieša s etylacetátom, prefiltruje sa a filtrát sa odparí, čím sa získa požadovaná východisková zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky, t. t. 146-149 °C.
NMR spektrum (CDC13) : 3,70 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 6,31 (m, IH), 6,74 (d, IH), 7,06 (d, IH) , 7,37 (m, IH), 7,42 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,30 (s, IH) .
·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· ···· · · · ·· • ·· · · · · · ·· · • · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ··
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 307.
Príklad 2
Použitím rovnakého postupu, ako sa opisuje v príklade 1, sa vhodný benzoylchlorid podrobil reakcii s príslušným anilínom, čím sa získali zlúčeniny uvedené v Tabuľke I.
Tabuľka I
Č. R Pozn. NMR údaje Hmota
1 3-kyano 3,81 (s,6H),7,06(d,IH),7,50(d, IH) , 7,56 (d, IH) , 7,62 (m, IH) , 7,7 (m,IH),7,75(d,lH),8,03(m,2H), 8,15 (d,IH),8,4(s,IH),9,9(s, IH),10,56(s,IH) M+H 436
2 4-kyano 3,82 (s, 6H) , 7,07 (d, IH) , 7,55 (d, IH) , 7,58 (s, IH) , 7,62 (m, IH) , 7,7 (m,IH),8,01(d,2H),8,1(d,3H), 9,9(s,lH) ,10,62(s,lH) M+H 436
3 2-hydroxy 1. 3, 82 (s, 6H) , 6, 95 (m, 2H) , 7,05 (d, IH),7,42(t,IH),7,56(m,4H),7,9 5(d,lH),8,03(d,lH),9,9(s,lH), 10,49(s,lH) M+H 427
4 4-metoxy 2. M-H 439
5 2,4-dichloro 2 . M+H 479
6 3,4-dichloro 2. M+H 479
7 4-metoxykarbony1 2. M+H 469
·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· ···· ··· · · • · · · · · · · ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·
Poznámky:
1. Použil sa postup, ktorý opísal Brown a spol., J. Med. Chem. 28, 143-146 (1985).
2. Reakčná zmes sa prečistí pomocou HPLC, pričom sa použije eluent so vzrastajúcim polárnym gradientom od 5 % do 30 % metanolu v dichlórmetáne.
Príklad 3
N-[2-Bróm-5-(3-dimetylaminobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
Oxalylchlorid (0,24 ml) sa prikvapká za miešania k suspenzii kyseliny 3-dimetylaminobenzoovej (0,36 g) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote 20 °C. Pridá sa DMF (2 kvapky) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín. Odparenie rozpúšťadla poskytne žltú tuhú látku, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a roztok sa pridá po kvapkách počas 5 minút k miešanej zmesi N-(5-amino-2-brómfenyl)-3,4-dimetoxybenzamidu (0,7 g), trietylamínu (0,8 ml), 4-dimetylaminopyridínu (0,005 g) a dichlórmetánu (20 ml), ktorá sa vopred ochladila na teplotu 5-10 °C. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (49 : 1) . Získaná tuhá látka kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a metyl-terc-butyléteru poskytne 0,564 g zlúčeniny uvedenej v názve, t. t. 184 °C.
NMR spektrum (CDC13) : 3,02 (s, 6H) , 3,97 (s, 6H) , 6,84 (m, IH) , 6,95 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,30 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,95 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,56 (d, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H] 498.
·· · ·· · ·· • · · · ···· ·· • · ·· ··· 9 · ·······*·· • · ·· ·· ··· ··
Elementárna analýza:
nájdené: C, 55,8; H, 4,5; N, 7,9
Ο24Η24Ν3ΒγΟ4. H20 vypočítané: C, 55,8; H, 4,9; N, 8,0
N-(5-Amino-2-brómfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid, ktorý sa použil ako východiskový anilín, sa pripraví nasledovne:
3,4-Dimetoxybenzoylchlorid (2 g) sa pridá k miešanej suspenzii 2-bróm-5-nitroanilínu (2,17 g) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda (25 ml) a 3 M kyselina chlorovodíková (100 ml). Vylúčená tuhá látka sa odsaje, premyje sa vodou (50 ml), vysuší sa a rozmieša sa s dietyléterom. Získa sa N-(2-bróm-5-nitrofenyl)-3,4-dimetoxybenzamid (2,01 g) vo forme pieskovo zafarbenej tuhej látky, t. t. 183-184 °C.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,92 (s, 6H) , 7,08 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,65 (m, IH), 8,0 (s, 2H), 8,4 (s, IH), 10,09 (s, IH).
Takto získaný materiál (1,9 g) sa pridá po častiach počas 5 minút k miešanej suspenzii práškového železa (4,5 g) v zmesi kyseliny octovej (1,5 ml), vody (15 ml) a etanolu (90 ml) predhriatej na teplotu 70-75 °C. Výsledná zmes sa refluxuje počas 0,75 hodiny. Pridá sa tuhý uhličitan sodný až do bázickej reakcie zmesi (pH = 8-9) . Zmes sa zahorúca prefiltruje a tuhý materiál sa premyje horúcim metanolom. Filtráty sa odparia a odparok sa extrahuje horúcim etylacetátom (200 ml). Roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa N- (5-amino-2-brómfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid (1,43 g), t. t. 154-155 °C.
NMR spektrum (CDC13, : 3,88 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 6,38 (m, IH) , 6,93 (d, IH), 7,25 (d, IH) , 7,46 (m, IH), 7,55 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,38 (s, IH).
Príklad 4
N-[2-Chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
3-Morfolinobenzoylchlorid (0,15 g) sa pridá k miešanému ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ·· ···· ··· · · • · · · · · · · ·· · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· roztoku N-(5-amino-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamidu (0,17 g) v pyridíne (3 ml) . Reakčná zmes sa zohrieva za miešania na teplotu 115 °C počas 18 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, naleje sa do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa azeotropicky vysuší toluénom a rozmieša sa s dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,1 g), t. t. 147,9-148,3 °C.
NMR spektrum (DMSO-de) : 3,19 (s, 4H) , 3,78 (s, 4H), 3,85 (s, 6H),
7,07 (d, IH), 7,17 (d, IH) , 7,38 (s, 2H) , 7,43 (s, IH), 7,5 (d,
IH), 7,58 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,07 (s, IH), 9,88
(s, IH), 10,29 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 496.
Elementárna analýza:
nájdené: C, 62,2; H, 5,1; N, 8,2
C26H26N3CIO5.0,25H2O vypočítané: C, 62,4; H, 5,3; N, 8,4.
3-Morfolinobenzoylchlorid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovným postupom:
Zmes etyl-3-brómbenzoátu (1,92 ml), morfolínu (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1-'binaftylu (0,336 g), terc-butoxidu sodného (1,615 g), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(0) (0,33 g) a toluénu (25 ml) sa mieša pri teplote 90 °C pod argónom počas 18 hodin. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje sa IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (47 : 3). Ziska sa tak N-(3-morfolinobenzoyl)morfolín (0,45 g).
Takto získaný produkt sa zmieša s 5 M roztokom hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolom (2 ml) a zmes sa mieša a zohrieva • ·· · · · · · ·· · • · a · · · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· · na teplotu 115 °C počas 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa okyslí pridaním 1 M kyseliny chlorovodíkovej (12,5 ml). Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 0,15 g kyseliny 3-morfolinobenzoovej.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,1 (t, 4H) , 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, IH) , 7,32 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,42 (s, IH).
K roztoku kyseliny 3-morfolinobenzoovej (0,28 g) v dichlórmetáne (10 ml) obsahujúcemu 2 kvapky DMF sa pridá oxalylchlorid (0,14 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Po odparení sa zvyšok azeotropicky vysuší s toluénom. Výťažok 3-morfolinobenzoylchloridu je 0,3 g.
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 222.
Príklad 5
N-[2-Chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-4-kyanobenzamid
4-Kyanobenzoylchlorid (0,25 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,39 g), trietylamínu (0,51 ml), 4-dimetylaminopyridínu (0,01 g) a dichlórmetánu (25 ml) . Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa premyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, organická fáza sa vysuší nad MgSOu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (49 : 1). Získa sa 0,11 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR spektrum (CDCI3) : 5,5 (s, 2H) , 6,58 (d, IH) , 6,7 (d, IH) ,
7,18 (d, IH), 7,93 (s, 8H).
Hmotnostné spektrum: [M - H] 399.
Elementárna analýza:
nájdené:
C22H13N4CIO2· 0,25H2O vypočítané:
C, 65,4; H, 3,7; N, 13,1
C, 65,2; H, 3,4; N, 13,8.
tt tt • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · •
·· · ··
N-(3-Amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovným postupom:
4-Kyanobenzoylchlorid (11,92 g) sa pomaly pridá k miešanému roztoku 4-chlór-3-nitroanilínu (10,4 g) v pyridíne (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote 115 °C počas 18 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody (150 ml) a mieša sa počas 30 minút. Získaná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa N-(4-chlór-3-nitrofenyl)-4-kyanobenzamid (18 g), t. t. 213 °C.
NMR spektrum (DMSO-dô) : 7,78 (d, IH) , 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H) , 8,58 (s, IH), 10,93 (s, IH).
Časť (3,6 g) takto získaného produktu sa pridá k miešanej suspenzii práškového železa (10 g) v zmesi etanolu (130 ml), vody (30 ml) a ladovej kyseliny octovej (4 ml) . Zmes sa zohrieva na teplotu 75 °C počas 1 hodiny a potom sa zahorúca zalkalizuje pridaním uhličitanu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa mieša s vodou počas 3 hodín. Potom sa tuhá látka izoluje a vysuší sa. Ziska sa tak požadovaný východiskový materiál (2,7 g), t. t. 237,7 °C.
NMR spektrum (DMS0-d6) : 5,44 (s, 2H) , 6,98 (m, IH), 7,21 (d, IH) , 7,42 (d, IH), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, IH).
Príklad 6
Použitím analogického postupu ako sa opísal v príklade 5 sa vhodný benzoylchlorid podrobí reakcii s príslušným anilínom, čím sa získajú zlúčeniny uvedené v Tabulke II.
·· ·· • · ·· ·· • · • · • ·· • • • ·· ·
• • • • • • • · •
•
• • • · • · • • • •
·· ·· ·· ··· ·· ·· ·
Tabulka II (R'lm
č. R Pozn. NMR údaje Hmota
1 3,4,5-trimetoxy 3, 78 (s, 3H) , 3,88 (s, 6H) , 7,37 (s, 2H),7,58(d,IH),7,72(d,IH),8,02 (d, 2H), 8,05 (s, IH) , 8,10 (d, 2H) , 10,02(s,IH),10,64(s,IH) M-H 464
2 3,4-dietoxy 1. 1,38 (t, 6H) , 4,09 (m, 4H) , 9, 83 (s, IH) , 10, 62 (s, IH) M-H 4 62
3 2-hydroxy 6, 65(t, IH),6,9(d,IH),7,23 (m, IH) , 7,42 (d, IH) , 7,62 (m, IH) , 7,93 (m, IH), 7,99 (d, IH),8,12(d,2H), 8,98 (d, IH) , 10, 64 (s, IH) M+H 392
4 2-hydroxy-4- -metoxy 3, 75 (s, 3H) , 6, 52 (s, IH) , 6, 61 (m, IH) , 7,50 (d, IH) , 7, 68 (m, IH) , 7, 99 (m,3H),8,1(d,2H),8,88(s,IH), 10,64(s,IH),10,68, 12,2(s,lH) M+H 422
5 4-(4-metyl- piperazin-l-yl) 2,8 (s, 3H) , 3, 4 (m, 4H) , 4,0 (m, 2H) , 7,08(d,2H),7,52(d,lH),7,72(d, IH),7,91(d,2H),8,0(d,2H),8,12 (m, 3H) , 9, 8 (s, IH) , 10, 68 (s, IH) M+H 474
6 3-(4-metyl- piperazin-l-yl) 3,19(s,3H) , 3, 5 (d, 2H) , 3, 92 (d, 2H),7,22(d,lH),7,41(t,lH),7,5 (d, IH) , 7,58 (t, IH) , 7,72 (m, IH) , 8,02(d,2H),8,1(m, 2H) ,10, 06(s, IH),10,73(s,IH) M+H 474
·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ·· ··· ·· • · · ··· · · ·· · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ··· ··
7 4-morfolino 0,84(m,2H),1,29(m,2H),3,23(m, 2H),3,75(m,2H),6,86(m,IH),7,01 (d, IH) , 7,13 (d, IH) , 7,38 (d, IH) , 7,5 (d, IH) , 7,7 (t, IH) , 7,9 (d, IH) , 7, 99(d,2H),8,05(d,2H),9,68(s, IH) , 10, 62(s,IH) M+H 461
Poznámka
1. Štandardný postup sa upravil nasledovne:
Fosforylchlorid (0,03 ml) sa prikvapká k miešanej zmesi N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,08 g), kyseliny 3,4-dietoxybenzoovej (0,062 g) a pyridínu (4 ml), ktorá sa vopred ochladila na teplotu -15 °C. Zmes sa mieša pri teplote -15 °C počas 3 hodín, potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Po zriedení vodou sa zmes mieša cez noc. Vypadnutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C, čím sa získa zlúčenina uvedená v tabulke (0,026 g).
Príklad 7
N-[2-Chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-3-fluór-4-(4-metylpiperazin-l-yl )benzamid
K miešanej zmesi N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,2 g), kyseliny 3-fluór-4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzoovej (0,26 g) a pyridínu (2 ml) ochladenej na teplotu -10 °C sa prikvapká fosforylchlorid (0,11 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Zmes sa potom zriedi vodou a mieša sa cez noc. Zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C. Získa zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (0,212 g).
Hmotnostné spektrum: [M - H] 490.
·· ·· ·· • · · · · I • · ·· · 4 • · · · · · I • · · e o i ·· ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • I · ··· ·· ·
Kyselina 3-fluór-4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzoová, ktorá sa použila ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
Zmes 3,4-difluórbenzonitrilu (8,65 g), N-metylpiperazínu (7,2 ml), trietylamínu (9,1 ml) a acetonitrilu (12 ml) sa mieša za refluxu počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes trietylamínu, metanolu a dichlórmetánu (1:5: 94). Získa sa 12,47 g 3-fluór-4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzonitrilu vo forme oleja, ktorý postupne vykryštalizuje na bielu tuhú látku, t. t. 60-63 °C.
NMR spektrum (CDC13) : 2,37 (s, 3H) , 2,61 (t, 4H) , 3,24 (t, 4H) , 6,89 (m, IH), 7,27 (m, IH), 7,35 (m, IH).
Časť (3 g) takto získaného materiálu sa rozpustí v 6 N kyseline chlorovodíkovej (30 ml) a roztok sa refluxuje počas 13 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa tak požadovaná východisková zlúčenina (1,63 g). Elementárna analýza ukazuje, že kryštály produktu obsahujú približne 6 ekvivalentov vody.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,81 (s, 3H), 3,28 (m, 8H), 7,17 (m, IH),
7,62 (m, IH), 7,71 (m, IH), 10,9 (s, IH).
N-(3-Amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
Trietylamín (6,7 ml) sa pridá k miešanej zmesi 3-amino-4-chlóranilínu (3,44 g), 4-kyanobenzoylchloridu (4,0 g) a dichlórmetánu (50 ml), ktorá sa vopred ochladila na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 5 hodín. Potom sa zahustí približne na jednu tretinu pôvodného objemu a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná tuhá látka sa izoluje, premyje sa vodou a metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C, čím sa získa požadovaná východisková zlúčenina (5,23 g).
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · e ··· ·· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
NMR spektrum (DMSO-dg): 5,37 (s, 2H) , 6,9 (m, IH), 7,14 (d, IH) , 7,35 (d, IH), 7,98 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) , 10,28 (s, IH) .
Príklad 8
N-[5-(3-Dimetylaminobenzamido)-2-fluórfenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,12 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3,4-dimetoxybenzoovej (0,91 g), N-(3-amino-4-fluórfenyl)-3-dimetylaminobenzamidu (0,14 g), DMF (2 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (0,004 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa pridá voda (20 ml) a dichlórmetán (10 ml) . Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (49 : 1) . Takto získaný materiál sa rozmieša s dietyléterom. Získa sa 0,084 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej tuhej látky, t. t. 187-188 ’C.
NMR spektrum (CDCI3) : 3,02 (s, 6H), 3, 97 (s, 6H), 6, 86 (m, IH) ,
6, 93 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,16 (t, IH) , 7,25 (m, IH) , 7,32 (t,
IH) , 7,41 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,88 (m, IH), 7,97 (s, IH) , 8,04
(s, IH), 8,42 (m, IH) .
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 438.
Elementárna analýza:
nájdené: C, 65,4; H, 5,5; N, 9,5
C24H24NFO4 vypočítané: C, 65,8; H, 5,4; N, 9,6
N-(3-Amino-4-fluórfenyl)-3-dimetylaminobenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (1,2 ml) sa prikvapká počas 5 minút k miešanej suspenzii kyseliny 3-dimetylaminobenzoovej (1,81 g) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote 20 °C. Pridá sa DMF (2 kvapky) a
·· ·· ·· • ··
• • • • • · ·· • · ·
• • ·· • · • • ·
• · • • • · • • ·
·· • · ·· ··· ·· ·
reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (25 ml) a roztok sa pridá počas 5 minút k miešanej zmesi 4-fluór-3-nitroanilínu (1,56 g), trietylamínu (4,1 ml) a dichlórmetánu (25 ml). Vzniknutý roztok sa mieša počas 18 hodín. Organická fáza sa premyje 3 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Tuhý zvyšok sa rozmieša s metyl-terc-butyléterom a potom s dichlórmetánom. Tým sa získa 0,96 g N-(4-fluór-3-nitrofenyl)-3-dimetylaminobenzamidu, t. t. 176-177 °C.
K miešanej suspenzii nitrozlúčeniny z predošlej prípravy (0,910 g) v etanole (90 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlí (0,09 g) a zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku a teplote miestnosti, až kým sa spotreba vodíka nezastaví. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (49 : 1). Získa sa tak 0,74 g požadovaného východiskového materiálu.
NMR spektrum (CDC13) : 3,0 (s, 6H) , 3,78 (s, 2H) , 6,7 (m, IH) , 6,92 (m, 2H), 7,05 (d, IH), 7,30 (m, 2H), 7,37 (m, IH), 7,68 (s, IH) .
Príklad 9
N-(5-Benzamido-2-chlórfenyl)-2-amino-4-metoxybenzamid
Práškové železo (2,79 g) sa pridá k miešanej suspenzii N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-4-metoxy-2-nitrobenzamidu (2,13 g) v zmesi etanolu (100 ml), vody (20 ml) a kyseliny octovej (4 ml) . Zmes sa mieša za refluxu počas 6 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (50 ml) a výsledná zmes sa zalkalizuje prídavkom uhličitanu sodného. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa rozmieša s vodou. Výsledná tuhá látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 0,911 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,72 (s, 3H) , 6,09 (d, IH) , 6,27 (s,
·· ·· • • ·
• • • • • ·· • • • ·
• 99 • • • • •
• • • • • • 9 ·
• · ·· • · · ·· • ·
IH), 6,62 (s, 2H), 7,45 -7,61 (m, 4H) , 7,66-7,72 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, IH), 9,52 (s, IH), 10,37 (s, IH) .
Hmotnostné spektrum: [M + H]396 a 398.
N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-4-metoxy-2-nitrobenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
Benzoylchlorid (5,2 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2,4-diaminochlórbenzénu (6,42 g), trietylamínu (12,5 ml) a dichlórmetánu (100 ml) ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozmieša s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Získaná tuhá látka sa izoluje, premyje sa vodou a potom izohexánom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C. Získa sa N-(3-amino-4-chlórfenyl)benzamid (10,38 g) vo forme tuhej látky.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 5,32 (s, 2H) , 6,9 (m, IH) , 7,1 (d, IH) ,
7,37 (d, IH), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, IH).
Oxalylchlorid (0,781 ml) sa prikvapká k miešanej zmesi kyseliny 4-metoxy-2-nitrobenzoovej (1,6 g), DMF (niekoľko kvapiek) a dichlórmetánu (30 ml) ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte počas 4 hodín. Po odparení sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a roztok sa prikvapká k miešanej zmesi N-(3-amino-4-chlórfenyl)-benzamidu (2,0 g), trietylamínu (2,49 ml) a dichlórmetánu (30 ml) . Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Vypadnutá látka sa izoluje, premyje sa 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Tým sa získa požadovaný východiskový materiál (2,49 g) .
NMR spektrum (DMSO-dg): 3,9 (s, 3H) , 7,39 (d, IH), 7,47-7,62 (m,
5H), 7,72 (d, IH), 7,78 (d, IH) , 7,97 (d, 2H) , 8,14 (s, IH) ,
10,28 (s, IH), 10,46 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 426 a 428.
·· ·· ·· • · · · · · • · ·· I · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · · ·· · · · • t · • · · · • · · ··· ·· ·
Príklad 10
N-(5-Bezamido-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid
Fosforylchlorid (0,074 g) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3,4-dimetoxybenzoovej (0,088 g), N-(3-amino-4-chlórfenyl)benzamidu (0,1 g) a pyridínu (1 ml) ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Potom sa naleje do 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vypadnutá zrazenina sa izoluje, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C, čím sa získa 0,088 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,83 (m, 6H) , 7,09 (d, IH) , 7,55 (m, 6H), 7,72 (d, IH), 7,95 (d, 2H) , 8,08 (s, IH) , 9,88 (s, IH) , 10,4 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M - H] 409.
Príklad 11
N-[2-Chlór-5-(2-nitrobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
3,4-Dimetoxybenzoylchlorid (1,55 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-chlórfenyl)-2-nitrobenzamidu (1,5 g) a pyridínu (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 16 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a 1 N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozmieša s etylacetátom, tuhá látka sa izoluje, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 1,63 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 7,08 (d, IH), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62 (d, IH), 7,74-7,8 (m, 2H), 7,86 (t, IH), 7,87 (s, IH), 8,13 (d, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 456 a 458.
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · a a a a a a a
N-(3-Amino-4-chlórfenyl)-2-nitrobenzamid, ktorý sa ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne:
použil
2-Nitrobenzoylchlorid (4,64 ml) sa pridá k miešanej zmesi
3-amino-4-chlóranilínu (5 g), trietylamínu (9,78 ml) a dichlórmetánu (300 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa potom roztrepe medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok po prečistení na stĺpci silikagélu poskytne požadovaný východiskový materiál (3,02 g).
NMR spektrum (DMSO-de): 5,38 (s, 2H) , 6,74 (d, IH), 7,11 (d, IH) , 7,27 (s, IH), 7,7-7,75 (m, 2H) , 7,84 (t, IH) , 8,1 (d, IH), 10,5 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 292 a 294
Príklad 12
N-[5-(2-Aminobenzamido)-2-chlórfenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
N-[2-chlór-5-(2-nitrobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid sa redukuje práškovým železom v prítomnosti kyseliny octovej analogicky, ako sa opisuje v príklade 9, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 43 %.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,82 (s, 6H) , 6,32 (s, 2H) , 6,58 (t, IH), 7,74 (d, IH), 7,08 (d, IH) , 7,19 (t, IH) , 7,47 (d, IH) , 7,52-7,64 (m, 4H), 8,04 (s, IH), 9,88 (s, IH), 10,13 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 426.
Príklad 13
N-[2-Chlór-5-(3-dimetylaminobenzamido)-4-fluórfenyl]-3,4-dimetoxybenzamid
Zmes 3,4-dimetoxybenzoylchloridu (0,5 g), N-(5-amino-4-chlór-2-fluórfenyl)-3-dimetylaminobenzamidu (0,781 g) a pyridínu (8 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes
·· ·· ·· • • ·
• · · · • • • · • · ·
• · ·· • • • • ·
·· · · ·· ··· ·· ·
sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok síranu meďnatého. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (99 : 1). Zlúčenina uvedená v názve (0,328 g) sa získa vo forme tuhej látky.
NMR spektrum (CDC13) : 3,02 (s, 6H) , 3,98 (s, 6H) , 6,96 (m, 2H) , 7,06 (m, IH), 7,06-7,47 (m, 3H), 7,47 (m, IH), 7,6 (m, IH), 8,01 (s, IH), 8,2 (s, IH), 9,53 (m, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 472 a 474.
N-(5-Amino-4-chlór-2-fluórfenyl)-3-dimetylaminobenzamid, ktorý sa použil ako východiskový materiál, sa pripraví nasledovne :
Anhydrid kyseliny ftalovej (11,83 g) sa pridá k roztoku 2-chlór-4-fluóranilínu (11,08 g) v ladovej kyseline octovej (150 ml) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Potom sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vypadnutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa N-(2-chlór-4-fluórfenyl)ftalimid, ktorý sa bez čistenia použije ďalej.
Zmes kyseliny dusičnej (4,6 ml) a kyseliny sírovej (5 ml) sa pridá postupne k miešanej zmesi N-(2-chlór-4-fluórfenyl)ftalimidu z predošlého experimentu a kyseliny sírovej (30 ml) chladenej v ladovej vode. Pridáva sa tak rýchlo, aby vnútorná teplota nepresiahla 30 °C. Výsledný číry roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa zmes vody a ladu (250 ml) a vylúčená zrazenina sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa N-(2-chlór-4-fluór-5-nitrofenyl)ftalimid vo forme tuhej látky (17,9 g) .
NMR spektrum (CDC13) : 7,58 (d, IH) , 7,88 (m, 2H) , 8,01 (m, 2H) , 8,16 (d, IH).
····*···*·· ·· ·· ·· ··· ·· ·
Hmotnostné spektrum: [M - H] 319 a 321.
Zmes etanolu (450 ml), vody (65 ml) a kyseliny octovej (6,5 ml) sa mieša pri teplote 50 °C. Pridá sa práškové železo (9 g) a potom sa počas 10 minút po častiach pridáva N-(2-chlór-4-fluór-5-nitrofenyl)ftalimid (8,98 g). Výsledná zmes sa mieša za refluxu počas 2 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje sa prídavkom tuhého uhličitanu sodného. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa roztrepe medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa N-(5-amino-2-chlór-4-fluórfenyl)ftalimid vo forme tuhej látky (6,3 g).
NMR spektrum (CDC13) : 3,87 (s, 2H), 6,74 (d, IH) , 7,2 (d, IH) ,
7,81 (m, 2H), 7,96 (m, 2H).
Hmotnostné spektrum: [M - H] 289 a 291.
K zmesi N-(5-amino-2-chlór-4-fluórfenyl)ftalimidu (2,9 g), hydrochioridu 3-dimetylaminobenzoylchloridu (3,06 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa pridá pyridín (2,0 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje sa nasýteným roztokom síranu meďnatého a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozmieša s etylacetátom a takto získaná tuhá látka sa izoluje a premyje sa etylacetátom a dietyléterom. Tým sa získa N-(4-chlór-2-fluór-5-ftalimidofenyl)-3-dimetylaminobenzamid vo forme tuhej látky (2,46 g) .
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,94 (s, 6H) , 6,94 (m, IH), 7,28 (m, 3H) , 7,8-7,92 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,02 (m, 2H).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 438 a 440.
Zmes takto získaného materiálu, etanolamínu (0,68 ml) a dichlórmetánu (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas ·· ·· ·· · ···· ···· ··· ···· ··· ·· • ·· ··· · · ·· · hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a výsledný roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak N-(5-amino-4-chlór-2-fluórfenyl)-3-dimetylaminobenzamid vo forme tuhej látky (1,26 g).
NMR spektrum (CDC13) : 3,02 (s, 6H) , 3,94 (s, 2H), 4,0 (široký s, 2H), 6,88 (m, IH) , 7,04 (m, IH), 7,07 (s, IH) , 7,25 (m, IH) , 7,32 (t, IH), 7,98 (široký s, IH), 8,08 (d, IK).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 308 a 310.
Príklad 14
N-[5-(4-Acetoxybenzamido)-2-chlórfenyl]-4-kyanobenzamid
K miešanej suspenzii kyseliny 4-acetoxybenzoovej (0,57 g) v dichlórmetáne (15 ml) ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá oxalylchlorid (0,35 ml). Potom sa pridajú dve kvapky DMF a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Odparením sa získa
4-acetoxybenzoylchlorid, ktorý sa bez čistenia zmieša s N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidom (0,813 g) a pyridínom (15 ml) . Táto zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 16 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do 2 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (175 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa. Takto získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes izohexánu a etylacetátu (7 : 3). Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,74 g), t. t. 195-196 °C.
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,3 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,73 (m, IH), 7,81 (m, 4H) , 8,12 (m, 3H) , 10,08 (s, IH) , 10,64 (s, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 434.
N-[2-Chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-4-kyanobenzamid
Príklad 15 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · ·
Reakcia 3-morfolinobenzoylchloridu s N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidom, pričom sa použije analogický postup, ako sa opisuje v príklade 14, poskytne zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 42 %.
NMR spektrum (DMSO-de): 3,13 (t, 4H) , 3,73 (t, 4H), 7,17 (s, IH), 7,43 (m, IH), 7,6 (d, IH) , 7,8 (m, IH) , 8,06 (m, 3H) , 8,1 (m, 3H), 8,17 (m, IH).
Hmotnostné spektrum: [M + H]+ 461.
Príklad 16
Farmaceutické kompozície
V ďalšej časti sa uvádzajú reprezentatívne farmaceutické liekové formy podlá vynálezu, ako sa v tomto texte definujú (účinná zložka sa nazýva „zlúčenina X”), na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka.
(a) Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X ................................. 100
Laktóza Ph. Eur............................. 182,75
Natriumkroskarmelóza ........................ 12,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 %-ná hmotn./obj.) ........................ 2,25
Stearát horečnatý ........................... 3,0 (b) Tableta II mg/tableta
Zlúčenina X ................................. 50
Laktóza Ph. Eur............................. 223,75
Natriumkroskarmelóza ........................ 6,0
Kukuričný škrob ............................. 15,0
Polyvinylpyrolidón (pasta 5 %-ná hmotn./obj.) .................. 2,25
Stearát horečnatý ........................... 3,0 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· ··· ·· • ·· ··· · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · (c) Tableta III mg/tableta
Zlúčenina X .................................
Laktóza Ph. Eur.............................
Natriumkroskarmelóza ........................
Pasta z kukuričného škrobu (5 %-ná hmotn./obj.) .........................
Stearát horečnatý ............................
1,0
93,25
4,0
0, 75 1,0 (d) Kapsula mg/kapsula
Zlúčenina X .................................. 10
Laktóza Ph. Eur.............................. 488,5
Magnézium .................................... 1,5 (e) Injekcia I (50 mg/ml)
Zlúčenina X ............................ 5,0 % hmotn./obj.
M roztok hydroxidu sodného .......... 15,0 % obj./obj.
0,1 M kyselina chlorovodíková ... (na adjustáciu na pH 7,6)
Polyetylénglykol 400 ................... 4,5 % hmotn./obj.
Voda pre injekcie do 100 % (f) Injekcia II (10 mg/ml)
Zlúčenina X ............................ 1,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP ................... 3,6 % hmotn./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného ........ 15,0 % obj./obj.
Voda pre injekcie do 100 % (g) Injekcia III (1,0 mg/ml, pufrované na pH 6)
Zlúčenina X ........
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová .
0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj.
·· ·· 99 « ·· • · · · ···· ··· • · ·· · · · · · * · · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 · ·· ·· ·· ··« ·· «
Polyetylénglykol 400 ...................
Voda pre injekcie do 100 %
3,5 % hmotn./obj.
(h) Aerosól I mg/ml
Zlúčenina X .................................. 10,0
Sorbitan-trioleát ............................ 13,5
Trichlórfluórmetán ...........................910,0
Dichlórdifluórmetán .......................... 490,0 (i) Aerosól II mg/ml
Zlúčenina X ................................ 0,2
Sorbitan-trioleát .......................... 0,27
Trichlórfluórmetán ......................... 70,0
Dichlórdifluórmetán ........................ 280,0
Dichlórtetrafluóretán ...................... 1094,0 (j) Aerosól III mg/ml
Zlúčenina X ................................ 2,5
Sorbitan-trioleát .......................... 3,38
Trichlórfluórmetán ......................... 67,5
Dichlórdif luórmetán ........................ 1086,0
Dichlórtetrafluóretán ...................... 191,6 (k) Aerosól IV mg/ml
Zlúčenina X ................................ 2,5
Sójový lecitín ............................. 2,7
Trichlórfluórmetán ......................... 67,5
Dichlórdifluórmetán ........................1086,0
Dichlórtetrafluóretán ...................... 191,6 (l) Masť ml
Zlúčenina X .................................. 40 mg
Etanol ...................................... 300 μΐ ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· · · · · · • · · ··· · · ·· · ·· ·· ··· ·· ·
Voda ........................................ 300 μί l-Dodecylazacykloheptan-2-ón ................. 50 μΐ
Propylénglykol ............................. do 1 ml
Poznámka
Uvedené formulácie sa môžu pripraviť zvyčajnými postupmi, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej praxi. Tablety (a) až (c) môžu byť enterosolventné, potiahnuté zvyčajnými spôsobmi, napríklad potiahnuté ftalátom acetylcelulózy. Aerosólové formulácie (h) až (k) sa môžu používať v štandardných dávkovacích aerosólových zariadeniach a suspendačné činidlá sorbitan-trioleát a sójový lecitín sa môžu nahradiť alternatívnym suspendačným činidlom, ako je sorbitan-monooleát, sorbitan-seskvioleát, polysorbát 80, polyglycerol-oleát alebo kyselina olejová.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Zlúčenina všeobecného vzorca I (R1) (I) kde
    R1 a R2, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo skupiny: hydroxylová skupina, Ci_6alkoxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-6alkyltioskupina, amínová skupina, Ci-6alkylamínová skupina, di (Ci_6alkyl) amínová skupina, karboxylová skupina, Ci-6alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, Ci-galkylkarbamoylová skupina, di (Ci_6alkyl) karbamoylová skupina, Ci_6alkylsulf inylová skupina, Ci-6alkylsulfonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, Ci-6alkylaminosulfonylová skupina, di(Ci-6alkyl)aminosulfonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, kyanoCi_6al kýlová skupina, hydroxyCi-galkylová skupina, aminoCi_6alkylová skupina, Ci-6alkanoylamínová skupina, Ci_6alkoxykarbonylamínová skupina, Ci-6alkanoylová skupina, Ci_6alkanoyloxylová skupina, Ci-6alkylová skupina, C2-6alkenylová skupina, C2-6alkinylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, arylová skupina, arylCi_6alkylová skupina, arylCi_6alkoxylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylCi-6alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylCi-6alkylová skupina;
    m a p nezávisle od seba sa rovnajú nule až 3, a keď m a/alebo p sa rovná 2 alebo 3, skupiny R1 alebo R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne;
    R3 je atóm halogénu, kyanoskupina alebo Ci-6al koxylová skupina;
    q sa rovná nule až 4; a
    ·· ·· ·· · • · • · • · • • ·· • · · • · ·· • • • • · • · • · • • • • · • · ·· ·· ··· ·· ·
    R4 je arylová skupina alebo cykloalkylová skupina, pričom R4 môže byť prípadne substituované až 3 substituenlami akéhokoľvek významu definovaného pre R1;
    alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej in vivo štiepitelný ester;
    pod podmienkou, že sú vylúčené nasledovné zlúčeniny:
    N-[5-(3-cyklohexylpropionylamino]-2-metoxyfenyl-4-acetoxybenzamid,
    N-[2-bróm-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid,
    N-[2-chlór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-acetoxybenzamid,
    N-[2-chlór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid,
    N-[2-fluór-5-(3-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-4-hydroxybenzamid, a
    N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)benzamid.
  2. 2. Amidový derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
    ·· ··
    • • ·· • · ·· ·· • · • · • ·· ·· • • · · • · ·· ·· ··· ·· ·
    m sa rovná 1 alebo 2;
    p sa rovná nule;
    R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
    q sa rovná 1, 2 alebo 3; a
    R4 je cyklohexylová skupina alebo cyklopentylová skupina;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Amidový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, tercbutoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
    m sa rovná 1 alebo 2;
    p sa rovná nule;
    R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
    q sa rovná nule; a
    R4 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny: hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, amínová skupina, metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová
    ·· • ft ·· • • ft • · • · • • ·· • · · • · ·· • • ft ft · • · • · • • • • · ·· ·· ·· ··· ·· ·
    skupina, nitroskupina, kyanoskupina, acetamidová skupina, acetylová skupina, acetoxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, benzyloxylová skupina, pyrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidínoskupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
  4. 4. Amidový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, morfolinoskupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
    m sa rovná 1 alebo 2;
    p sa rovná nule;
    R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
    q sa rovná nule; a
    R4 je fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny: hydroxylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamínová skupina, metoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru a morfolinoskupina;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
  5. 5. Amidový derivát všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde R1 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, amínová skupina, kyanoskupina, acetoxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, morfolinoskupina alebo 4-metylpiperazin-l-ylová skupina;
    m sa rovná 1 alebo 2;
    p sa rovná nule;
    R3 je atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
    ·· • • ·· • · ·· • · • ·· ·· • · · • • • ·· • · • • · • ·· ·· ·· ··· ·· ·
    q sa rovná nule; a
    R4 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny: hydroxylová skupina, metoxylová skupina, amínová skupina, diinetylaminová skupina, metoxykarbonylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atóm fluóru, atóm chlóru a morfolinoskupina;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybraná z nasledovných zlúčenín:
    N-[2-chlór-5-(3-kyanobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
    N-[2-chlór-5-(3-dimetylaminobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
    N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid, a
    N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]-3-(4-metylpiperazin-l-yl)benzamid;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybraná z nasledovných zlúčenín:
    N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-3,4-dimetoxybenzamid,
    N-[2-chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-3,4-dimetoxybenzamid,
    N-[5-(4-acetoxybenzamido)-2-chlórfenyl]-4-kyanobenzamid,
    N-(5-benzamido-2-chlórfenyl)-2-amino-4-metoxybenzamid, a
    N-[2-chlór-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]-4-kyanobenzamid;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8.
    Spôsob prípravy amidového derivátu všeobecného vzorca
    ·· ·· ·· · • · • · · · • · ·· • · · • · ·· • e · * · ·· ·· ·· ··· ·· ·
    I alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli alebo jeho in vivo štiepitelného esteru podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že (a) sa nechá reagovať anilín všeobecného vzorca II s kyselinou všeobecného vzorca III
    H—0 \cH2)g—R4 (III) alebo s jej aktivovaným derivátom použitím štandardných podmienok na tvorbu amidovej väzby, pričom význam skupín sa definuje v nároku 1 a ktorákoľvek z funkčných skupín je chránená, ak je to potrebné, a (i) odstránia sa akékolvek ochranné skupiny;
    (ii) prípadne sa pripraví farmaceutický prijatelná soľ alebo in vivo štiepitelný ester;
    (b) sa nechá reagovať kyselina všeobecného vzorca V (V) alebo jej aktivovaný derivát s anilínom všeobecného vzorca VII použitím štandardných podmienok na tvorbu amidovej väzby, pričom význam skupín sa definuje v nároku 1 a ktorákoľvek z funkčných skupín je chránená, ak je to potrebné, a (i) odstránia sa akékoľvek ochranné skupiny;
    (ii) prípadne sa pripraví farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester;
    (c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 alebo substituent na R4 je amínová skupina, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 alebo substituent na R4 je nitroskupina.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo jeho in vivo štiepiteľný ester podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  10. 10. Použitie amidového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho in vivo štiepiteľného esteru podľa nároku 1 pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi.
SK1717-2000A 1998-05-15 1999-05-11 Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi SK286247B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9810356.7A GB9810356D0 (en) 1998-05-15 1998-05-15 Amide derivatives
GBGB9905970.1A GB9905970D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
PCT/GB1999/001491 WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17172000A3 true SK17172000A3 (sk) 2001-04-09
SK286247B6 SK286247B6 (sk) 2008-06-06

Family

ID=26313677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1717-2000A SK286247B6 (sk) 1998-05-15 1999-05-11 Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6465455B1 (sk)
EP (1) EP1077930B1 (sk)
JP (1) JP2003505337A (sk)
KR (1) KR100628284B1 (sk)
CN (1) CN1188389C (sk)
AT (1) ATE282023T1 (sk)
AU (1) AU748397B2 (sk)
BR (1) BR9910467A (sk)
CA (1) CA2328699A1 (sk)
DE (1) DE69921804T2 (sk)
ES (1) ES2230853T3 (sk)
HK (1) HK1033753A1 (sk)
HU (1) HUP0102367A3 (sk)
ID (1) ID27285A (sk)
IL (1) IL139710A (sk)
NO (1) NO20005766L (sk)
NZ (1) NZ507143A (sk)
PL (1) PL197181B1 (sk)
PT (1) PT1077930E (sk)
RU (1) RU2205823C2 (sk)
SK (1) SK286247B6 (sk)
TR (1) TR200003355T2 (sk)
WO (1) WO1999059960A1 (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
IL134723A0 (en) 1997-09-23 2001-04-30 Zeneca Ltd Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
NZ507144A (en) 1998-05-15 2002-10-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives useful for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL197181B1 (pl) 1998-05-15 2008-03-31 Astrazeneca Ab Pochodna benzamidowa, sposób jej wytwarzania, jej kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie do wytwarzania leku
EP1102750A1 (en) 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
WO2000010563A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
IL145357A0 (en) 1999-03-17 2002-06-30 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2000055120A1 (en) * 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2002049632A1 (fr) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires
CA2439410C (en) 2001-02-27 2011-09-06 William D. Figg Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
AU2003242098B2 (en) * 2002-06-10 2008-11-20 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc Inhibitors against activation of NFkappaB
AU2003281198A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-23 Mitsui Chemicals, Inc. m-PHENYLENEDIAMINE DERIVATIVE
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2005028436A2 (en) 2003-09-17 2005-03-31 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1953148B1 (en) 2005-10-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
JP5225857B2 (ja) * 2005-11-14 2013-07-03 ジェネンテック，インコーポレイティド ヘッジホッグシグナル伝達のビスアミド阻害剤
WO2007120669A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis
US7671058B2 (en) * 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
WO2008089034A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
EP0871444A4 (en) 1995-08-10 1999-01-13 Merck & Co Inc 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
IL134723A0 (en) * 1997-09-23 2001-04-30 Zeneca Ltd Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
PL197181B1 (pl) 1998-05-15 2008-03-31 Astrazeneca Ab Pochodna benzamidowa, sposób jej wytwarzania, jej kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie do wytwarzania leku
NZ507144A (en) 1998-05-15 2002-10-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives useful for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1102750A1 (en) 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6593333B1 (en) 1998-10-01 2003-07-15 Astrazeneca Ab Substituted anilino-quinazoline (or quinoline) compounds and use thereof
WO2000055120A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
IL145357A0 (en) 1999-03-17 2002-06-30 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2328699A1 (en) 1999-11-25
DE69921804T2 (de) 2005-10-27
ID27285A (id) 2001-03-22
EP1077930B1 (en) 2004-11-10
PL197181B1 (pl) 2008-03-31
KR100628284B1 (ko) 2006-09-27
CN1359371A (zh) 2002-07-17
ES2230853T3 (es) 2005-05-01
PT1077930E (pt) 2005-03-31
EP1077930A1 (en) 2001-02-28
CN1188389C (zh) 2005-02-09
AU3839299A (en) 1999-12-06
JP2003505337A (ja) 2003-02-12
DE69921804D1 (de) 2004-12-16
NO20005766D0 (no) 2000-11-14
HUP0102367A3 (en) 2002-11-28
WO1999059960A1 (en) 1999-11-25
IL139710A0 (en) 2002-02-10
PL344185A1 (en) 2001-10-08
KR20010043547A (ko) 2001-05-25
HUP0102367A2 (hu) 2001-10-28
NO20005766L (no) 2001-01-12
TR200003355T2 (tr) 2001-03-21
HK1033753A1 (en) 2001-09-21
IL139710A (en) 2005-07-25
ATE282023T1 (de) 2004-11-15
BR9910467A (pt) 2001-01-09
AU748397B2 (en) 2002-06-06
SK286247B6 (sk) 2008-06-06
NZ507143A (en) 2003-08-29
US6465455B1 (en) 2002-10-15
RU2205823C2 (ru) 2003-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17172000A3 (sk) Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
EP1017378B1 (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1117653B1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
DE69902277T2 (de) Amid-derivate, die als inhibitoren von zytokininen nützlich sind
DE69921986T2 (de) Benzamid-derivate zur behandlung cytokin-vermittelter krankheiten
PL200804B1 (pl) Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
SK13132001A3 (sk) Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
CZ20004209A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčbu nemocí zprostředkovaných cytokiny, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky, které je obsahují
MXPA00002675A (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA00010355A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny
MXPA00010432A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines