PL197181B1

PL197181B1 - Pochodna benzamidowa, sposób jej wytwarzania, jej kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number: PL197181B1
Application number: PL344185A
Authority: PL
Inventors: Dearg Sutherland Brown; George Robert Brown
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2008-03-31
Also published as: NZ507143A; AU748397B2; HK1033753A1; BR9910467A; PT1077930E; EP1077930A1; SK286247B6; CN1359371A; KR100628284B1; ES2230853T3; SK17172000A3; HUP0102367A3; ATE282023T1; TR200003355T2; IL139710A; KR20010043547A; DE69921804T2; IL139710A0; HUP0102367A2; WO1999059960A1

Abstract

1. Pochodna benzamidowa o wzorze I w którym: R 1 i R 2 , które mog a by c takie same lub ró zne, s a wybrane z grupy obejmuj acej grup e hydroksylow a, C 1-6 alkoksylow a, aminow a, C 1-6 alkiloaminow a, di-(C 1-6 alkilo)aminow a, karboksylow a, C 1-6 alkoksy-karbonylow a, nitrow a, cyjanow a, cyjanow a, hydroksy C 1-6 alkilow a, amino C 1-6 alkilow a, C 1-6 aminow a, C 1-6 alkoksykarbonyloaminow a, C 1-6 alkanoilow a, C 1-6 alkanoiloksylow a, C 1-6 al- kilow a, C 2 - 6 alkenylow a, C 2-6 alkinylow a, atom chlorowca, grup e trifluorometylow a, heterocyklilow a i heterocyklilo C 1-6 alkilow a; przy czym dowolna grupa heterocyklilow a oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 cz lonowy pier scie n maj acy w pier scieniu do dwóch heteroatomów wybranych spo sród atomów azotu i tlenu; m i p oznaczaj a niezale znie 0-3, i gdy m i/lub p oznacza 2 lub 3, to ka zda grupa R 1 lub R 2 mo ze by c taka sama lub ró zna; R 3 oznacza atom chlorowca; q oznacza 0-4; i R 4 oznacza grup e arylow a lub cykloalkilow a, przy czym grupa R 4 jest ewentualnie podstawiona a z do 3 podstawników maj acych dowolne znaczenie zdefiniowane dla ka zdej grupy R 1 , za s dowolna grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 cz lonowy pier scie n w eglowy; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo; przy czym: N-[5-(3-cykloheksylopropionyloamino)-2-metoksyfenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-bromo-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-fluoro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid oraz N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)benzamid s a wykluczone. PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszeni: 344¹⁸5 (²²) Date znoszenia: ¹¹.0⁵.¹⁹⁹⁹ (86) Date ⁱ numer z^gteszente m^iędz^ynaro^dowe^go:

11.05.1999, PCT/GB99/01491 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

25.11.1999, WO99/59960 PCT Gazette nr 47/99 (11) 197181 (13) ^B1(51) Int.Cl.

C07C 235/56 (2006.01) A61K 31/165(2006.01

Pochodna benzamidowa, sposób jej wytwarzania, jej kompozycja farmaceutyczna, i jej zastosowanie do wytwarzania leku

(30) Pierwszeństwo: 15.05.1998,GB,9810356.7 17.03.1999,GB,9905970.1	(73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Sódertalje,SE
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.10.2001 BUP 21/01	(72) Twórca(y) wynalazku: Dearg Sutherland Brown,Macclesfield,GB George Robert Brown,Macclesfield,GB
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2008 WUP 03/08	(74) Pełnomocnik: Agnieszka Jakobsche, PATPOL Sp. z o.o.

(57) 1) Pochodna benzamidowa o wzorze I

w którym:

^{r1 i r2}, ^które mo^gą ^być tofoe same ^|u^b różne, są w^ybrane z ^gru^py o^bejmuj^ącej ^gru^{pę hyd}ro^ks^y|ową, C^akoteytową ammową C1-6alkiloaminową, di-(Ci-6alkilo)aminową, karboksylową, C^alkoksy-karbonylową, nitrową, cyjanową, cyjanową, hydroksy Ci-6alkilową, amino Ci-6alkilową, Ci-6aminową, Ci-6alkoksykarbonyloaminową, Ci-6alkanoilową, Ci-6alkanoiloksylową, Ci-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, heterocyklilową i heterocyklilo Ci-6alkilową; przy czym dowolna grupa heterocyklilową oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień mający w pierścieniu do dwóch heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i tlenu;

m ^{i p} oznaczają mezato^e ⁰-^{3, i gdy} m ^i/lu^{b p} oznacza ^{2 l}u^b 3 to ^ka^żda ^gru^pa ^{r1 l}u^{b r2} mo^że ^być te^ka sama to^b ró^żna; ^r3 oznacza atom cNorowca; q oznacza ⁰-4; ⁱ ^r4 oznacza ^gru^pę aiytową tolo c^ykloa^lkitową ^prz^y cz^ym ^gru^pa ^r4 jes^t ewentoatoto ^po^dstowtona a^{ż d}o ^{3 p}o^dstewn^ików maj^ąc^yc^{h d}owo^lne znaczento z^defintowane ^dla ^ka^żdej ^gru^py R\ za^{ś d}owo^lna ^gru^pa c^ykloa^lkilowa oznacza nⁱearomatyczn^y mono- ^lu^{b bi}c^ykliczn^y5-10 członowy pierścień węglowy; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo; przy czym:

N-[5-(3-cykloheksylopropionyloamino)-2-metoksyfenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-bromo-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-fluoro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid oraz N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)benzamid są wykluczone.

PL 197 181 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pewne pochodne amidowe, które są przydatne jako inhibitory chorób powstających za pośrednictwem cytokin. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania pochodnych amidowych według wynalazku, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w sposobach leczenia, na przykład dzięki hamowaniu chorób powstających za pośrednictwem cytokin.

Pochodne amidowe ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (oznaczany dalej TNF), na przykład TNFa, i rozmaite z rodziny interleukin (oznaczane dalej IL), na przykład IL-1, IL-6 i IL-8. Odpowiednio związki według wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych, w których występuje nadmierne wytwarzanie cytokin, na przykład nadmierne wytwarzanie TNFa lub IL-1. Wiadomo, że cytokiny są wytwarzane przez wiele rozmaitych komórek, takich jak monocyty i makrofagi, i że przyczyniają się do rozmaitych działań fizjologicznych, które uważa się za ważne w stanach chorobowych lub medycznych takich jak zapalenie i immunoregulacja. Na przykład, TNFa i IL-1 są zaangażowane w kaskadę przekazywania sygnału w komórce, która, jak się uważa, przyczynia się do patologii stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne oraz toksyczność indukowana cytokinami. Wiadomo także, że w pewnych układach komórkowych wytwarzanie TNFa poprzedza i pośredniczy w wytwarzaniu innych cytokin takich jak IL-1.

Nienormalne poziomy cytokin są także zaangażowane w, na przykład, wytwarzanie fizjologicznie aktywnych eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, pobudzanie uwalniania enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenaza, aktywację układu odpornościowego, na przykład przez pobudzanie limfocytów T pomocniczych, aktywację aktywności osteoklastów prowadzącą do resorpcji wapnia, pobudzanie uwalniania proteoglikanów z, na przykład, chrząstki, pobudzanie rozrostu komórek i rozwoju naczyń.

Cytokiny uważa się także za zaangażowane w wytwarzanie i rozwój stanów chorobowych takich jak choroby zapalnie i alergiczne, na przykład zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i zapalenie żołądka), choroba skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk i zapalenie skóry) i choroba układu oddechowego (zwłaszcza astma, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych), i w tworzenie i rozwój rozmaitych zaburzeń naczyń serca i mózgu, takich jak zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznica bolesna, udar, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i choroba naczyń obwodowych, i, na przykład, rozmaite zaburzenia metabolizmu kości takie jak osteoporoza (w tym osteoporoza starcza i pomenopauzalna), choroba Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej i zapalenie ozębnej, oraz nienormalne zmiany metabolizmu kości, które mogą towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w pewnych powikłaniach infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, takich jak zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego i pośredniczyć w powikłaniach chirurgii OUN lub urazów takich jak uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w rozwoju lub zaostrzać rozwój chorób obejmujących resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w pewnych chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjność nowotworu i przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.

Dowodów centralnej roli odgrywanej przez TNFa w kaskadzie przekazywania sygnału w komórce, która przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, dostarcza skuteczność w badaniach klinicznych przeciwciał TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 i British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).

Tak więc cytokiny takie jak TNFa i IL-1 uważa się za ważne mediatory znaczącego zakresu chorób i stanów medycznych. Odpowiednio, oczekuje się, że hamowanie wytwarzania i/lub działania tych cytokin będzie korzystne w profilaktyce, zwalczaniu lub leczeniu takich chorób i stanów medycznych.

Nie chcąc przyjmować, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki hamują działanie cytokin dzięki hamowaniu enzymu kinazy p38. Kinaza p38, inaczej znana jako cytokinowe białko

PL 197 181 B1 hamujące wiązanie (cytokine suppressive binding protein, w skrócie CSBP) i kinaza reaktywująca (reactivating kinase, w skrócie RK), jest członkiem rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenami (mitogen-activated protein, w skrócie MAP) spośród enzymów, które są aktywowane przez stres fizjologiczny, taki jak stres wywoływany przez promieniowanie jonizujące, środki cytotoksyczne i toksyny, na przykład endotoksyny takie jak lipopolisacharydy bakteryjne, oraz przez rozmaite czynniki, takie jak cytokiny, na przykład TNFa i IL-1. Wiadomo, że kinaza p38 fosforyluje pewne białka wewnątrzkomórkowe, które są zaangażowane w kaskadzie kroków enzymatycznych, która prowadzi do biosyntezy i wydzielania cytokin takich jak TNFa i IL-1. Znane inhibitory kinazy p38 były przedmiotem przeglądu G. J. Hanson w Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Wiadomo, że kinaza p38 istnieje w postaciach zidentyfikowanych jako p38a i p38p.

Związki ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak TNF, w szczególności TNFa, i rozmaitych interleukin, w szczególności IL-1.

Wiadomo z J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, że pewne pochodne benzamidowe mogą zmieniać ekspresję receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w ludzkich komórkach wątroby. Ujawnione związki objęły pewne pochodne N-(2-metoksyfenylo)- i N-(2-halogenofenylo)benzamidowe.

Związek N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)benzamid ujawniono w J. Chem. Res. Synop., 1998, 182-183, 886-896 (Chemical Abstracts, tom 129, skrót 67538).

Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest pochodna benzamidowa o wzorze I

w którym:

R¹ i R², które mogą być takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, C1-6alkoksylową, aminową, C1-6alkiloaminową, di-(C1-6alkilo)aminową, karboksylową, C^alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, cyjano C1-6alkilową, hydroksy C1-6alkilową, amino C1-6alkilową, C^alkanoiloaminową, C^alkoksykarbonyloaminową, C^alkanoilową, C^al-kanoiloksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, heterocyklilową i heterocyklilo C1-6alkilową;

przy czym dowolna grupa heterocyklilowa oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień mający w pierścieniu do dwóch heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i tlenu;

m i p oznaczają niezależnie 0-3, i gdy m i/lub p oznacza 2 lub 3, to każda grupa R lub R może być taka sama lub różna;

o

R oznacza atom chlorowca;

q oznacza 0-4; i

R⁴ oznacza grupę arylową lub cykloalkilową, przy czym grupa

R⁴ jest ewentualnie podstawiona aż do 3 podstawników mających dowolne znaczenie zdefiniowane dla każdej grupy R , zaś dowolna grupa cykloalkilową oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień węglowy;

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo;

przy czym:

N-[5-(3-cykloheksylopropionyloamino)-2-metoksyfenylo]-4-acetoksybenzamid,

N-[2-bromo-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-acetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid,

N-[2-fluoro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid oraz

N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)benzamid są wykluczone.

PL 197 181 B1

Grupa „arylowa” w określeniach takich jak grupa „arylowa”, „arylo C₁.₆alkilowa”, „arylotiolowa”, „arylosulfinylowa”, „arylosulfonylowa” i „arylo C^alkoksylowa” typowo oznacza grupę fenylową lub naftylową, korzystnie fenylową. Grupa „heteroarylowa” w określeniach grupa „heteroarylowa” i „heteroarylo C1-6alkilowa” oznacza aromatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień mający do pięciu heteroatomów w pierścieniu wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Przykłady grupy „heteroarylowej” obejmują grupę tienylową, pirolilową, furylową, imidazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirazolilową, izoksazolilową, izotiazolilową, pirazynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirydylową, indolilową, benzofuranylową, benzotienylową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową i cynnolinylową. Grupa „heterocyklilowa” w określeniach grupa „heterocyklilowa” i „heterocyklilo C1-6alkilowa” oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień mający w pierścieniu do dwóch heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i tlenu. Przykłady „grup heterocyklilowych” obejmują grupę pirolinylową, pirolidynylową, morfolinylową, piperydynylową, homopiperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, dihydropirydynylową i dihydropirymidynylową. Grupa „cykloalkilowa” oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień węglowy. Przykłady grup „cykloalkilowych” obejmują grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, bicyklo[2.2.1]heptylową i bicyklo[4.4.0]decylową.

Typowe znaczenia dla innych grup ogólnych obejmują: dla grupy C^alkoksylowej, na przykład, grupę metoksylową i etoksylową, dla grupy C1-6alkilotiolowej, na przykład, grupę metylotiolową i etylotiolową, dla grupy C1-6alkiloaminowej, na przykład, grupę metyloaminową i etyloaminową, dla grupy di(C^alkilo) aminowej, na przykład, grupę dimetyloaminową, dla grupy C—alkoksykarbonylowej, na przykład, grupę metoksykarbonylową i etoksykarbonylową, dla grupy C1-6alkilokarbamoilowej, na przykład, grupę metylokarbamoilową, dla grupy di-C1-6alkilokarbamoilowej, na przykład, grupę dimetylokarbamoilową, dla grupy C1-6alkilosulfinylowej, na przykład, grupę metylosulfinylową, dla grupy C1-6alkilosulfonylowej, na przykład, grupę metylosulfonylową, dla grupy C1-6alkiloaminosulfonylowej, na przykład, grupę metyloaminosulfonylową, dla grupy di-(C1-6alkilo)aminosulfonylowej, na przykład, grupę dimetyloaminosulfonylową, dla grupy cyjano C^alkilowej, na przykład, grupę cyjanometylową, dla grupy hydroksy C^alkilowej, na przykład, grupę hydroksymetylową, dla grupy amino C-alkilowej, na przykład, grupę aminometylową, dla grupy C^alkanoiloaminowej, na przykład, grupę formamidową i acetamidową, dla grupy C^alkoksykarbonyloaminowej, na przykład, grupę metoksykarbonyloaminową, dla grupy C^alkanoilowej, na przykład, grupę formylową i acetylową, dla grupy C^alkanoiloksylowej, na przykład, grupę acetoksylową, dla grupy C^alkilowej, na przykład, grupę metylową, etylową, izopropylową i tert-butylową, dla grupy C2-6alkenylowej, na przykład, grupę winylową i allilową, dla grupy C2-6alkinylowej, na przykład, grupę etynylową i 2-propynylową, dla atomu chlorowca, na przykład, atom fluoru, chloru i bromu, dla grupy arylo C^alkilowej, na przykład, grupę benzylową, i dla grupy arylo C^alkoksylowej, na przykład, grupę benzyloksylową.

Dowolny pierścień w R¹ lub R² lub dowolny pierścień w podstawniku R⁴ może ewentualnie być podstawiony, na przykład przez aż do 3 podstawników. Przydatne podstawniki obejmują: grupę hydroksylową, C1-6alkoksylową, tiolową, C^alkilotiolową, aminową, C^alkiloaminową, di-(C1-6alkilo) aminową, karboksylową, karbamoilową, C^alkilokarbamoilową, di-C1-6alkilokarbamoilową, C^alkilosulfinylową, C^alkilosulfonylową, arylosulfinylową, arylosulfonylową, C .6alkiloamino-sulfonylową, di-(C1-6alkilo)aminosulfonylową, nitrową, cyjanową, cyjano C^alkilową, hydroksy C^alkilową, amino C^alkilową, C1-6alkanoiloaminową, C^alkoksykarbonyloaminową, C^alkanoilową, C^alkanoiloksylową, C^alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, atom chlorowca i grupę trifluorometylową.

W niniejszym opisie określenie ogólne „grupa alkilowa” obejmuje grupy alkilowe zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione. Jednak odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takich jak „propylowa”, odnoszą się właściwie tylko do wersji prostołańcuchowej, zaś odniesienia do poszczególnych rozgałęzionych grup alkilowych, takich jak „izopropylowa”, odnoszą się właściwie tylko do wersji rozgałęzionej. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych.

Należy rozumieć, że, o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzięki obecności jednego lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to wynalazek obejmuje w swojej definicji dowolną taką postać optycznie aktywną lub racemiczną, która posiada właściwość hamowania cytokin, w szczególności TNF. Syntezę postaci optycznie czynnych można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub metodą rozszczepiania postaci racemicznej. Podobnie, właściwości hamujące wobec TNF można oceniać stosując normalne techniki laboratoryjne omawiane dalej.

PL 197 181 B1

Korzystnie R¹ oznacza grupę hydroksylową, C₁.₆alkoksylową, aminową, C₁.₆alkiloaminową, di(Ci_6alkilo)aminową, karboksylową, C^alkoksykarbonylową, karbamoilową, C1-6alkilokarbamoilową, cyjanową, C1-6alkanoiloaminową, C^alkanoilową, C^alkanoiloksylową, C^alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub heterocyklilową. Dalej korzystnie R1 oznacza grupę amino C1-6alkilową.

Korzystniej R1 oznacza grupę hydroksylową, C^alkoksylową, cyjanową, atom chlorowca, grupę morfolinową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową.

Korzystnie m oznacza 1 lub 2.

Dogodnie p oznacza 1 i R² oznacza grupę C^alkoksylową, karboksylową, C—alkoksykarbonylową, C^alkilową lub atom chlorowca.

Korzystnie p oznacza 0.

Korzystnie R³ oznacza atom chlorowca.

Korzystnie q oznacza 0, 1 lub 2. Korzystniej q oznacza 0.

Korzystnie R⁴ oznacza grupę fenylową, cykloheksylową lub cyklopentylową.

Korzystniej r4 oznacza grupę fenylową.

Korzystne podstawniki grupy r4 oznaczają grupę hydroksylową, C^alkoksylową, aminową, C1-6alkiloaminową, di-(C1-6alkilo)aminową, karboksylową, C^alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, C1-6alkanoiloaminową, C^alkanoilową, C^alkanoiloksylową, C^alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, fenylową, fenylo C^alkoksylową i heterocyklilową.

Korzystniej podstawniki grupy r4 są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, dimetyloaminową, metoksylową, etoksylową, atom fluoru, chloru i grupę morfolinową.

Poszczególne nowe związki według wynalazku obejmują, na przykład, pochodne amidowe o wzorze I, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, będące przedmiotem poprzednio zdefiniowanych wykluczeń, gdzie:

(a) R¹ oznacza grupę hydroksylową. Ci_₆alkoksylową, aminową, C-1_₆alkiioaminową, di^(C- -ralikii^)^ aminową, karboksylową, C^alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, cyjanohydroksy C1-6alkilową, amino C1-6alkilową, C^aminową, C^alkoksykarbonyloaminową, C1-6alkanoilową, C^alkanoiloksylową, C1-6alkilową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową, i m oznacza 1 lub 2; i r2, r3, r⁴, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(b) R¹ oznacza niearomatyczny nasycony 5- lub 6-członowy pierścień h^ti^i^r^i^'^l^ll(^,^r^^ mający jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki, i m oznacza 1 lub 2; i r2, r3, r4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(c) R¹ oznacza nasycony pierścceń heterocykllccnywybrany z grupy obejmującej grupę pirolldynylową, morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową i 4-(C1-6alkilo)piperazynylową, i m oznacza 1 lub 2; i r2, r3, r4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(d) R² oznacza grupę hydroksylową, C₁_₆alkoksylową, aminową, C1_₆alkiloaminową, di-(Ci_₆alkilo)aminową, karboksylową, C1-6alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, C1-6alkilową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową, i p oznacza 1; i R1 R,, R,, m i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(e) p oznacza 0; i R¹, R³, R⁴, m i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(f) R³ oznacza atom chlorowca; i R\ R², R⁴, m, p i q maaą dowdne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(g) q oznacza 1,2, 3 iub 4, i R⁴ oznacza grupę ο^1<Ι<^^ΙΙ^Ι(ο\^^; i R¹, R², R³, m i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

(h) q oznacza 0, i R⁴ oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, C1-6alkoksylową, aminową, C1-6alkiloaminową, di-(C1-6alkilo)aminową, karboksylową, C1-6alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, C^alkoksykarbonyloaminową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, C1-6alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, fenylową, benzylową i benzyloksylową; i R1 r2, R,, m i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;

PL 197 181 B1 (i) q oznaczaO, i R⁴ oznaczagrupę fenylową, która jest podstawiona 1 lut>2 podstawnikami wybranych z grupy obejmującej grupę hnónrncrylnwą, hnónrncryln C₁.6ciailnwą, hnónrnzyaiilnwą i hntnrnzyaiiln Ci-6ciaiinwą; i R¹, R², R³, m i ę mcją Szwzlnn an anczanń aSneininwcnyzh onoranSnin lub w óym Saicin w nSninsinniu Sn onsazangólnyzh nnwyzh awiąaaów wnSług wynclcaau;

(j) q oznacza 0, i R⁴ oznacza grupę fenylową, która gest podstawiona 1 lub 2 grupami heterozyaiilnwymi acwinrcjązymi nincrnmcóyzany ncsyznny 5- lub 6-załnnnwy oinrśzinń hnónrnzyaiizany mcjązy jnSnn lub Swc hnónrncónmy wybrcnn a gruoy nbnjmująznj cónmy canóu, óinnu i sicrai; i Ri, r2, r3, m i o mcją Snwninn an anczanń aSneininwcnyzh onoranSnin lub w óym Saicin w nSninsinniu Sn onsazangólnyzh nnwyzh awiąaaów wnSług wynclcaau; i (t) q o^z^ć^c^^^ 0, i R⁴ p^z^ć^c^^^ prripo 1esalową, która j j^n^t ponstawioza 1 i iib O prripomi hetetonzaiizanymi wybranymi a gruoy nbnjmująznj gruoę oirnliSynylnwą, mnenlinylnwą, oionrySynylnwą, oionrcaynylnwą i 4-(Ci-6Ciailn) oionrcaynylnwą; i Ri, r2, r3, m i o mcją Snwninn an anczanń aSneininwcnyzh onornnSnin lub w óym Saicin w nSninsinniu Sn onsazangólnyzh nnwyzh awiąaaów wnSług wynclcaau.

Knraysóny związna wnSług wynclcaau sócnnwi onzhnSnc bnnacmiSnwc n wanran I, w aóórym Ri nanczac gruoę hySrnasylnwą, mnónasylnwą, nónasylnwą, ornonasylnwą, ianornonasylnwą, butnasylnwą, cminnwą, mnóyincminnwą, nóyincminnwą, Simnóyincminnwą, Sinóyincminnwą, acrbnasylnwą, mnónasyacrbnnylnwą, nónasyacrbnnylnwą, ónrt-buónasyacrbnnylnwą, zyjcnnwą, cznócmiSnwą, cznóylnwą, cznónasylnwą, mnóylnwą, nóylnwą, ornoyinwą, ianornoyinwą, buóylnwą, ónrt-buóylnwą, cónm flunru, zhinru, gruoę trielunrnmntyinwą, oirnliSyn-1-ylnwą, mnenlinnwą, oionrySynnwą, oionrcayn-1-ylnwą lub 4-mntylnoionrcayn-1-ylnwą;

m nanczac 1 lub 2;

o nanczac 0;

r3 nanczac ctnm eiunru, zhinru lub brnmu;

q nanczac 1,2 lub 3; i

R⁴ nanczac gruoę zyalnhnasylnwą lub zyalnonntyinwą; lub jnj ecrmcznutyzanin Snousazaclnc sól.

DcIsz- anraystny związna wnSług wynclcaau stcnnwi onzhnSnc bnnacmiSnwc n wanran I, w atórym R1 nanczac gruoę hySrnasylnwą, mntnasylnwą, ntnasylnwą, ornonasylnwą, ianornonasylnwą, butnasylnwą, cminnwą, mntyincminnwą, ntyincminnwą, Simntyincminnwą, Sintyincminnwą, acrbnasyinwą, mntnasyacrbnnylnwą, ntnasyacrbnnylnwą, tnrt-butnasyacrbnnylnwą, zyjcnnwą, czntcmiSnwą, czntylnwą, czntnasylnwą, mntyinwą, ntyinwą, ornoyinwą, ianornoyinwą, butyinwą, tnrt-butylnwą, ctnm eiunru, zhinru, gruoę trielunrnmntyinwą, oirnliSyn-1-ylnwą, mnenlinnwą, oionrySynnwą, oionrcayn-1-yinwą lub 4-mntylnoionrcayn-1-ylnwą;

m nanczac 1 lub 2;

o nanczac 0;

r3 nanczac ctnm eiunru, zhinru lub brnmu;

q nanczac 0; i r4 nanczac gruoę ennylnwą, atórc jnst nwnntuclnin onSstcwinnc 1 lub 2 onSstcwniacmi wybranymi a gruoy nbnjmująznj gruoę hySrnasylnwą, mntnasylnwą, ntnasylnwą, ornonasylnwą, cminnwą, mntyincminnwą, ntyincminnwą, ornoyincminnwą, Simntyincminnwą, Sintyincminnwą, acrbnasylnwą, mntnasyacrbnnylnwą, ntnasyacrbnnylnwą, nitrnwą, zyjcnnwą, czntcmiSnwą, czntylnwą, czntnasylnwą, mntyinwą, ntyinwą, ctnm eiunru, zhinru, brnmu, gruoę trielunrnmntyinwą, ennylnwą, bnnaylnasylnwą, oirnliSyn-1-ylnwą, mnenlinnwą, oionrySynnwą, oionrcayn-1-ylnwą i 4-mntylnoionrcayn-1-ylnwą; lub jnj ecrmcznutyzanin Snousazaclnc sól.

DcIsz- anrzystny związna wnSług wynclcaau stcnnwi onzhnSnc cmiSnwc n wanran I, w atórym R1 nanczac gruoę hySrnasylnwą, mntnasylnwą, ntnasylnwą, zyjcnnwą, ctnm eiunru, zhinru, gruoę mnrenlinnwą iub 4-mntyinoionrcayn-1-yinwą;

m nanczac 1 iub 2;

o nanczac 0;

r3 nanczac ctnm eiunru, zhinru iub brnmu; q nanczac 0; i r4 nanczac gruoę ennylnwą, atórc jnst onSstcwinnc 1 lub 2 onSstcwniacmi wybrcnyzh a gruoy nbnjmująznj gruoę hySrnasylnwą, mntnasylnwą, Simntyincminnwą, mntnasyacrbnnylnwą, zyjcnnwą, ctnm eiunru, zhinru i gruoę mneniinnwą;

iub jnj ecrmcznutyzanin Snousazacinc sól.

PL 197 181 B1

Dalszy korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, aminową, cyjanową, acetoksylową, atom fluoru, chloru, grupę morfolinową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową;

m oznacza 1 lub 2;

p oznacza 0;

R³ oznacza atom fluoru, chloru lub bromu; q oznacza 0; i

R⁴ oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, aminową, dimetyloaminową, metoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, atom fluoru, chloru i grupę morfolinową;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Poszczególne korzystne związki według wynalazku obejmują, na przykład:

N-[2-chloro-5-(3-cyjanobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-dimetyloaminobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid i

N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)benzamid; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Dalsze poszczególne korzystne związki według wynalazku obejmują, na przykład:

N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[5-(4-acetoksybenzamido)-2-chlorofenylo]-4-cyjanobenzamid,

N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamid i

N-[2-chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-cyjanobenzamid; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze I, który jest dostatecznie zasadowy, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; albo, na przykład, sól związku o wzorze I, który jest dostatecznie kwasowy, na przykład sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa, albo sól amonowa, albo sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina.

W technice znane są rozmaite postaci proleków. Przykłady takich pochodnych prolekowych - patrz:

a) Design of Proorugs, ree. H. Buuddgard, (Elsevier, 1985) i Methoos i n Enzzmoloog,tom 44, str. 308-386, pod redakcją K. Widder, i in. (Academic Press, 1855);

b) A Teetbbok d Deu Design arto Develoomosd toS. Kroosegard-Larses i O. (Bundga^ roodział 5 “Design and Application of Prodrugs”, autor H. Uundgaard, str. 113-181 (1881);

c) H. Uundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 1-35 (1882);

d) H. Uundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 255 (1855); i

e) N. Kakeya, i in., Chem Pharm Uull, 32, 682 (1854).

Przykłady takich proleków można zastosować wytwarzając estry związku o wzorze I rozszczepialne in vivo. Rozszczepialny in vivo ester związku o wzorze I zawierającego grupę karboksylową stanowi, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester, który jest rozszczepiany w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem macierzystego kwasu. Przydatne estry farmaceutycznie dopuszczalne dla grupy karboksylowej obejmują estry C1-6alkoksymetylowe, na przykład metoksymetylowe; estry C1-6alkanoiloksymetylowe, na przykład piwaloiloksymetylowe; estry ftalidylowe; estry C3-5cykloalkoksykarbonyloksyC1-6alkilowe, na przykład 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowe; estry 1,3-dioksolan-2-ylometylowe, na przykład 5-metylo-1,3-dioksolan-2-ylometylowe; i estry C1-6alkoksykarbonyloksyetylowe, na przykład 1-metoksykarbonyloksyetylowe; i mogą być utworzone dla dowolnej grupy karboksylowej w związkach według niniejszego wynalazku.

W celu stosowania związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do leczenia (w tym profilaktyki) ssaków, w tym ludzi, normalnie przygotowuje się go zgodnie z normalną praktyką farmaceutyczną jako kompozycję farmaceutyczną.

Zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera pochodną amidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

PL 197 181 B1

Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania metodą inhalacji (na przykład jako aerozol rozdrobnionego proszku lub cieczy), do podawania metodą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego, śródmięśniowego lub śródmięśniowego albo jako czopek do dawkowania doodbytniczego).

Kompozycje według wynalazku można otrzymać typowymi procedurami stosując typowe zaróbki farmaceutyczne, znane w tej dziedzinie. Tak więc, kompozycje zamierzone do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.

Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do preparatu tabletki obejmują, na przykład, rozcieńczalniki obojętne, takie jak laktoza, węglan sodu, fosforan wapnia lub węglan wapnia; środki powodujące granulowanie i rozpad, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak skrobia; środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące takie jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu; i przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy. Preparaty tabletek mogą być niepowlekane lub powlekane albo w celu zmodyfikowania ich rozpadu i następującego potem wchłaniania składnika aktywnego w przewodzie pokarmowym, albo w celu polepszenia ich trwałości i/lub wyglądu, przy czym w każdym przypadku stosuje się typowe środki powlekające i procedury znane w tej dziedzinie.

Kompozycje do stosowania doustnego mogą mieć postać kapsułek z twardej żelatyny, w których składnik aktywny jest zmieszany ze stałym rozcieńczalnikiem obojętnym, na przykład, węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo kapsułek z miękkiej żelatyny, w których składnik aktywny jest zmieszany z wodą lub olejem, takim jak olej arachidowy, parafina ciekła lub oliwa z oliwek.

Zawiesiny wodne ogólnie zawierają składnik aktywny w postaci rozdrobnionej razem z jednym lub więcej środkami zawieszającymi, takimi jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, tragakant i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżającymi, takimi jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (na przykład stearynian polioksyetylenu), lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanolllub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i heksytolem, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i heksytolem, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i bezwodnikami heksytolu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących (takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu), przeciwutleniaczy (takich jak kwas askorbinowy), środków barwiących, środków zapachowych, i/lub środków słodzących (takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam).

Zawiesiny olejowe można przygotowywać metodą zawieszenia składnika aktywnego w oleju roślinnym (takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy) lub w oleju mineralnym (takim jak parafina ciekła). Zawiesiny olejowe mogą także zawierać środek zagęszczający taki jak wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. Można dodać środki słodzące, takie jak przedstawiono wyżej, oraz środki zapachowe, otrzymując apetyczny preparat doustny. Te kompozycje można konserwować dodatkiem przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.

Dyspergowalne proszki i granulki przydatne do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody ogólnie zawierają składnik aktywny razem ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Przykłady przydatnych środków dyspergujących lub zwilżających i środków zawieszających podano już wyżej. Mogą także być obecne dodatkowe zaróbki takie jak środki słodzące, zapachowe i barwiące.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także mieć postać emulsji olej-w-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, taki jak oliwa z oliwek lub olej arachidowy, albo olej mineralny, taki jak na przykład parafina ciekła lub mieszanina dowolnych z nich. Przydatne środki emulgujące mogą stanowić, na przykład, gumy naturalne, takie jak guma arabska lub tragakant, fosfatydy naturalPL 197 181 B1 ne takie jak lecytyna sojowa, estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytoli (na przykład monooleinian sorbitanu) oraz produkty kondensacji częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące, zapachowe i konserwujące.

Syropy i eliksiry można przygotowywać ze środkami słodzącymi, takimi jak glicerol, glikol propylenowy, sorbitol, aspartam lub sacharoza, i mogą także zawierać środek przeciwzapalny, konserwujący, zapachowy i/lub barwiący.

Kompozycje farmaceutyczne mogą także mieć postać jałowej zawiesiny wodnej lub olejowej do wstrzykiwania, którą można przygotowywać zgodnie ze znanymi procedurami, stosując jeden lub więcej z odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków zawieszających, które wymieniono wyżej. Jałowy preparat do wstrzykiwania wytwarzanie może także stanowić jałowy roztwór lub zawiesina do wstrzykiwania w nietoksycznym pozajelitowo-dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład roztwór w 1,3-butanodiolu.

Preparaty czopków można wytworzyć mieszając składnik aktywny z przydatną niedrażniącą zaróbką, która jest stała w zwykłych temperaturach, ale ciekła w temperaturze odbytu, a więc stopi się w odbycie uwalniając lek. Przydatne zaróbki obejmują, na przykład, masło kakaowe i glikole polietylenowe.

Preparaty miejscowe, takie jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, można ogólnie otrzymać przez przygotowanie składnika aktywnego z typowym, miejscowo dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem stosując typowe procedury znane w tej dziedzinie.

Kompozycje do podawania metodą wdmuchiwania mogą mieć postać rozdrobnionego proszku zawierającego cząstki o przeciętnej średnicy równej, na przykład, 30 um lub znacznie mniej, przy czym proszek stanowi albo sam składnik aktywny albo rozcieńczony jednym lub więcej fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, takimi jak laktoza. Proszek do wdmuchiwania wygodnie trzyma się w kapsułce zawierającej, na przykład, 1 do 50 mg składnika aktywnego, do stosowania z urządzeniem turbo-inhalatora, takim jakie stosuje się do wdmuchiwania znanego środka kromoglikanu sodowego.

Kompozycje do podawania metodą inhalacji mogą mieć postać typowego aerozolu pod ciśnieniem przygotowanego do dozowania składnika aktywnego jako aerozol zawierający rozdrobnioną substancję stałą lub kropelki cieczy. Można stosować typowe propelenty do aerozoli, takie jak lotne węglowodory fluorowane lub węglowodory, zaś urządzenie aerozolowe dogodnie przygotowane jest do dawkowania odmierzonej ilości składnika aktywnego.

Po dalsze informacje o recepturze czytelnika odsyła się do rozdziału 25.2 w tomie 5 publikacji Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; przewodniczący komitetu redakcyjnego), Pergamon Press 1990.

Ilość składnika aktywnego, który łączy się z jedną lub więcej zaróbkami, z wytworzeniem pojedynczej dawki, będzie koniecznie zależeć od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 2 g składnika aktywnego połączonego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od około 5 do około 98 procent wagowo łącznej kompozycji. Jednostkowe postacie dawkowania będą ogólnie zawierać około 1 mg do około 500 mg składnika aktywnego. Po dalsze informacje o drogach podawania i reżimach dawkowania czytelnika odsyła się do rozdziału 25.3 w tomie 5 publikacji Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; przewodniczący komitetu redakcyjnego), Pergamon Press 1990.

Wielkość dawki związku o wzorze I do celów leczniczych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się zależnie od natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.

Przy stosowaniu związku o wzorze I do leczenia lub profilaktyki będzie on ogólnie podawany tak, że otrzymuje się dziennie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, jeśli trzeba w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy wykorzystuje się drogę pozajelitową. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania metodą inhalacji, stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletek. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 1 mg do 500 mg związku według niniejszego wynalazku.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, do stosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.

PL 197 181 B1

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, albo dowolnego ze znanych związków wykluczonych z definicji związków według wynalazku do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem TNF, IL-1, IL-6 lub IL-8.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem TNF, IL-1, IL-6 lub IL-8, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do hamowania TNF.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób hamowania TNF, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem kinazy p38.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem kinazy p38, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do wytwarzania działania hamującego kinazę p38.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania działania hamującego kinazę p38, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem TNF.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia chorób lub stanów medycznych powstających za pośrednictwem TNF, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do hamowania TNF, IL-1, IL-6 lub IL-8.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób hamowania TNF, IL-1, IL-6 lub IL-8, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca lub łuszczycy.

PL 197 181 B1

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca lub łuszczycy, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu ilości skutecznej związku o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo.

Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które mogłyby polepszyć się wskutek hamowania cytokin, w szczególności TNF i IL-1. Na przykład, związki o wzorze I mogłyby być stosowane w połączeniu z lekami i terapiami stosowanymi do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca, łuszczycy i innych stanów chorobowych wymienionych wcześniej w tym opisie.

Na przykład, dzięki swojej zdolności do hamowania cytokin, związki o wzorze I nadają się do leczenia pewnych chorób zapalnych i niezapalnych, które obecnie leczy się inhibitorami cyklooksygenazy - niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) takimi jak indometacyna, ketorolac, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, sulindac, tolmetyna i piroksykam. Łączne podawanie związku o wzorze I z NSAID może spowodować zmniejszenie ilości tego ostatniego leku potrzebnej do uzyskania działania leczniczego. Przez to zmniejsza się prawdopodobieństwo szkodliwych działań ubocznych NSAID, takich jak działania żołądkowo-jelitowe. Zatem, dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, w połączeniu lub mieszaninie z inhibitorami cyklooksygenazy będącymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, i farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Związki według wynalazku można także stosować ze lekami przeciwzapalnymi, takimi jak inhibitor enzymu 5-lipoksygenazy (takimi jak ujawnione w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0351194,0375368,0375404,0375452,037547,0381375,0385662,0385663,0385679,0385680).

Związki o wzorze I można także stosować do leczenia stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, w połączeniu z lekami przeciw zapaleniu stawów, takimi jak złoto, metotreksat, steroidy i penicylinamina, oraz w stanach takich jak zapalenie kości i stawów w połączeniu ze steroidami.

Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w chorobach zwyrodnieniowych, na przykład zapaleniu kości i stawów, z lekami chroniącymi chrząstkę, przeciw rozpadowi i/lub naprawiającymi, takimi jak Diacerhein, preparatami kwasu hialuronowego, takimi jak Hyalan, Rumalon, Arteparon, oraz solami glukozaminy, takimi jak Antril.

Związki o wzorze I można stosować do leczenia astmy w połączeniu z lekami przeciwastmatycznymi, takimi jak leki rozszerzające oskrzela i antagoniści leukotrienów.

W przypadku przygotowania w postaci ustalonej dawki takie produkty złożone wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym niniejszym oraz inny lek farmaceutycznie aktywny w jego dopuszczalnym zakresie dawkowania. Stosowanie po kolei rozważa się, gdy preparat łączny jest niewłaściwe.

Chociaż związki o wzorze I mają przede wszystkim znaczenie jako środki lecznicze do stosowania u zwierząt ciepłokrwistych (w tym człowieka), to są one także przydatne, kiedy zachodzi potrzeba hamowania działania cytokin. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.

Pochodną amidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako nadający się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Przydatne sposoby są zobrazowane, na przykład, przez stosowane w J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356. Takie sposoby, gdy są stosowane do wytwarzania nowej pochodnej amidowej o wzorze I, stanowią dalszy przedmiot wynalazku i są zobrazowane przez następujące reprezentatywne warianty sposobu, w których, o ile nie stwierdzono inaczej, R¹, R², R³, R⁴, m, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w połączeniu z następującymi reprezentatywnymi wariantami sposobu i w załączonych Przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zobrazowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika,

PL 197 181 B1 (a) Związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć poddając anilinę o wzorze II

reakcji z kwasem o wzorze III

Wzór III lub jego aktywowaną pochodną, w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:

(i) usuwając jakiekolwiek grupy zabezpieczające;

(ii) ewentualnie tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo.

Przydatną pochodną aktywowaną kwasu o wzorze III stanowi, na przykład, halogenek acylu, na przykład chlorek acylu wytworzony przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik wytworzony przez reakcję kwasu i chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan izobutylu; ester aktywny, na przykład ester wytworzony przez reakcję kwasu z fenolem, takim jak pentafluorofenol, z estrem, takim jak trifluorooctan pentafluorofenylu, albo z alkoholem, takim jak N-hydroksybenzotriazol; azydek acylu, na przykład azydek wytworzony przez reakcję kwasu i azydku takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylu, na przykład cyjanek wytworzony przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; lub produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, takiej jak, na przykład, węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, lub dialkiloaminolit, na przykład diizopropyloamidek litu, lub, na przykład, aminy organicznej jako zasady takiej jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję także korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład w tetrahydrofuranie, 1,2-dimetoksyetanie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidyn-2-onie, dimetylosulfotlenku lub acetonie, i w temperaturze w zakresie, na przykład, -78° do 150°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.

Typowo karbodiimidowy odczynnik sprzęgający stosuje się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego) w umiarkowanej temperaturze, na przykład w rejonie -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia równej około 20°C.

Grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwe do zabezpieczenia grupy, o którą chodzi, i można je wprowadzić typowymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym wykwalifikowanemu chemikowi jako odpowiedni dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, żeby osiągnąć usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnych zakłóceniach dla innych grup w cząsteczce.

PL 197 181 B1

Konkretne przykłady grup zabezpieczających podano poniżej w imię wygody, gdzie określenie „niższy”, jak w, na przykład, niższej grupie alkilowej, oznacza, że grupa, do której to się stosuje, korzystnie ma 1-4 atomów węgla. Należy rozumieć, że te przykłady nie są wyczerpujące. Gdzie poniżej podano konkretne przykłady sposobów usuwania grup zabezpieczających, to podobnie nie są one wyczerpujące. Zastosowanie nie wymienionych specyficznie grup zabezpieczających oraz sposoby odbezpieczania oczywiście również znajdują się w zakresie wynalazku.

Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego albo tworzącego ester silanolu (przy czym alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla).

Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy C1-12alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład grupę izopropylową, tert-butylową); grupy niższe alkoksylo-niższe alkilowe (na przykład grupę metoksymetylową, etoksymetylową, isobutoksymetylową); grupy niższe alifatyczne-acyloksy-niższe alkilowe, (na przykład grupę acetoksymetylową, propionyloksymetylową, butyryloksymetylową, piwaloiloksymetylową); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (na przykład grupę 1-metoksykarbonyloksyetylową, 1-etoksykarbonyloksyetylową); grupy aryloniższe alkilowe (na przykład grupę benzylową, p-metoksybenzylową, o-nitrobenzylową, p-nitrobenzylową, benzhydrylową i ftalidylową); grupy tri(niższe alkilo)sililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową); grupy tri(niższe alkilo)sililo-niższe alkilowe (na przykład grupę trimetylosililoetylową); i grupy C2-ealkenylowe (na przykład grupę allilową i winyloetylową).

Sposoby szczególnie właściwe do usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.

Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują niższe grupy alkilowe (na przykład grupę tert-butylową), niższe grupy alkenylowe (na przykład grupę allilową); niższe grupy alkanoilowe (na przykład grupę acetylową); niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzoiloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy tri-niższe alkilo-sililowe (na przykład grupę trimetylosililową, tert-butylodimetylosililową) i grupy aryloniższe alkilowe (na przykład grupę benzylową).

Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupę formylową, grupy aralkilowe (na przykład grupę benzylową i podstawioną benzylową, p-metoksybenzylową, nitrobenzylową, 2,4-dimetoksybenzylową, i trifenylometylową); grupy di-p-anizylometylową i furylometylową; niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzyloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy trialkilosililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tertbutylodimetylosililową) ; grupy alkilidenowe (na przykład grupę metylidenową); grupę benzylidenową i podstawione grupy benzylidenowe.

Sposoby odpowiednie do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa, uwodornienie dla grup takich jak grupa benzylowa i fotolizę dla grup takich jak grupa o-nitrobenzyloksykarbonylowa.

Czytelnika odsyła się do Advanced Organic Chemistry, wydanie 4, autor Jerry March, wydawca John Wiley & Sons 1992, po ogólne wskazówki dotyczące warunków reakcji i odczynników. Czytelnika odsyła się do Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Greene i in., wydawca John Wiley & Sons, po ogólne wskazówki dotyczące grup zabezpieczających.

Anilinę o wzorze II można wytworzyć metodą redukcji odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze IV.

PL 197 181 B1

Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu w obecności katalizatora (na przykład palladu na węglu) w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego), korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.

Związek o wzorze IV można wytworzyć przez reakcję kwasu o wzorze V, lub jego aktywowanej pochodnej,

z aniliną o wzorze VI w przydatnych warunkach tworzenia wiązania amidowego.

Typowe warunki obejmują aktywowanie grupy karboksylowej związku o wzorze V, na przykład działaniem odczynnika chlorowcującego (na przykład chlorku oksalilu) z wytworzeniem halogenku acylu w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia, następnie poddanie aktywowanego związku reakcji z aniliną o wzorze VI. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.

(b) Związek o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć poddając kwas o wzorze V

lub jego aktywowaną pochodną jak zdefiniowano poprzednio, reakcji z aniliną o wzorze VII

w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:

(i) usuwając jakiekolwiek grupy zabezpieczające;

(ii) ewentualnie tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo. Anilinę o wzorze VII można wytworzyć metodą redukcji odpowiedniego nitrozwiązku, stosując typowe procedury, jak zdefiniowano poprzednio lub jak zobrazowano w Przykładach,

PL 197 181 B1 (c) Związek o wzorze I, w którym R¹ lub podstawnik grupy R⁴ stanowi grupa aminowa, można wytworzyć metodą redukcji związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy r4 oznacza grupę nitrową.

Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu lub gazowego wodoru w obecności katalizatora, na przykład katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu. Alternatywnie można przeprowadzić redukcję rozpuszczając metal, na przykład stosując żelazo w obecności kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego) i korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.

Następujące testy biologiczne i Przykłady służą dla zobrazowania niniejszego wynalazku.

Testy biologiczne

Następujące testy można zastosować do pomiaru działania hamującego kinazę p38, hamującego TNF oraz działania przeciw zapaleniu stawów dla związków według niniejszego wynalazku:

Test enzymatyczny in vitro.

Oceniano zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu kinazy p38. Określano aktywność poszczególnych związków testowych przeciw każdej z postaci p38a i ρ38β enzymu.

Ludzki rekombinowany MKK6 (GenBank, numer dostępu G1209672) wydzielono z klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) i wykorzystano do wytworzenia białka w postaci białka fuzyjnego GST w wektorze pGEX stosując procedury analogiczne do ujawnionych przez J. Han i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank, numer dostępu G529039) i p383 (GenBank, numer dostępu G1469305) wydzielono metodą wzmocnienia PCR cDNA z limfoblastoidów ludzkich (GenBank, numer dostępu GM1416) i cDNA z mózgu płodu ludzkiego [zsyntetyzowanego z mRNA (Clontech, nr kat. 6525-1) przy użyciu zestawu do syntezy cDNA Gibco superscript] odpowiednio stosując oligonukleotydy skonstruowane do końców 5' i 3' ludzkich genów p38a i p38e, przy użyciu procedur analogicznych do opisanych przez J. Han i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 oraz Y. Jiang i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,17920-17926.

Obie postaci białka p38 ulegały ekspresji w E. coli w wektorach PET. Postaci ludzkiego rekombinowanego p38a i p383 wytworzono jako białka znakowane 5'c-myc,6His. Zarówno MKK6 jak i białka p38 oczyszczono stosując normalne protokoły: GST MKK6 oczyszczono stosując kolumnę glutationowo-sefarozową, a białka p38 oczyszczono stosując kolumny z chelatem niklu.

Enzymy P38 aktywowano przed użyciem metodą inkubacji z MKK6 przez 3 godziny w temperaturze 30°C. Nieaktywowany MKK6 pochodzący z ekspresji przez E. coli zachował dostateczną aktywność, żeby w pełni aktywować obie postaci p38. Inkubowany materiał aktywowany zawierał p38a (10 μ l roztworu 10 mg/ml) lub p383 (10 μl roztworu 5 mg/ml) razem z MKK6 (10 μl roztworu 1 mg/ml), 'bufor kinazowy' [100 μ l; bufor pH 7,4 zawierający Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortowanadan sodu (0,1 mM) i β-merkaptoetanol (0,1%)] i MgATP (30 μ l roztworu 50 mM Mg(OCOCH₃)₂, oraz 0,5 mM ATP). Wytworzył on ilość aktywowanego enzymu p38 wystarczającą na 3 płytki mikrotitracyjne.

Związki testowe rozpuszczono w DMSO i do zagłębienia w płytce mikrotitracyjnej dodano 10 gl próbki rozcieńczonej 1:10 'buforem kinazowym'. Przy testowaniu pojedynczej dawki, związki testowano w stężeniu 10 μ M. Następnie dodano 'mieszankę do testu kinazowego' [30 gl; zawierającą mielinowe białko zasadowe (Gibco BRL, nr kat. 1322B-010; 1 ml roztworu 3,33 mg/ml w wodzie), aktywowany enzym p38 (50 μ l) i 'bufor kinazowy' (2 ml)], a następnie 'znaczony ATP' [10 μ l; zawierający 50 μ M ATP, 0,1 μ^^ ATP (Amersham International, nr kat. BF1000) i 50 mM Mg (OCOCH₃)₂]. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu. Płytki zawierające p38a inkubowano przez 90 min, a płytki zawierające p38e inkubowano przez 45 min. Inkubację zatrzymano dodatkiem 50 μl 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Wytrącone białko było fosforylowane przez kinazę p38 i oceniono zdolność związków testowych do hamowania tego fosforylowania. Zawartość płytek odsączono stosując Canberra Packard Unifilter i przemyto 2% TCA, wysuszono przez noc i zliczono licznikiem scyntylacji Top Count.

Związki testowe testowano początkowo dla pojedynczej dawki i związki aktywne przetestowano ponownie umożliwiając określenie wartości IC₅₀.

Testy komórkowe in vitro

PL 197 181 B1 (i) PBMC

Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano stosując ludzkie obwodowe krwinki jednojądrowe, który syntetyzują i wydzielają TNFa, gdy są pobudzane lipopolisacharydami.

Obwodowe krwinki jednojądrowe (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) wydzielono z heparynizowanej (10 jednostek/ml heparyny) krwi ludzkiej metodą wirowania z gradientem gęstości (Lymphoprep™; Nycomed). Komórki jednojądrowe zawieszono ponownie w pożywce do hodowli [pożywka RPMI 1640 (Gibco) uzupełniona 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 ąg/ml streptomycyny, 2 mM glutaminy i 1% inaktywowanego cieplnie ludzkiego osocza AB (Sigma H-1513)]. Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu równym 50 mM, rozcieńczono 1:100 w pożywce do hodowli przeprowadzono kolejne rozcieńczenia w pożywce do hodowli zawierającej 1% DMSO. PBMC (2,4 x 10⁵ komórek w 160 ąl pożywki do hodowli) inkubowano z 20 ąl zmiennych stężeń związku testowego (po trzy hodowle) lub 20 ąl pożywki do hodowli zawierającej 1% DMSO (zagłębienia kontrolne) przez 30 minut w temperaturze 37°C w nawilżonym (5% CO2/95% powietrza) inkubatorze (Falcon 3072; płytki do hodowli tkankowych o 96 zagłębieniach płaskodennych). Do odpowiednich zagłębień dodano 20 ąl lipopolisacharydu [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), stężenie końcowe 10 ąg/ml] rozpuszczonego w pożywce do hodowli. 20 ąl pożywki do hodowli dodano do zagłębień kontrolnych „sama pożywka”. Sześć prób kontrolnych „sam LPS” i cztery „sama pożywka” zawarto na każdej płytce o 96 zagłębieniach. W każdym teście zawarto zmienne stężenia znanego inhibitora TNFa, tj. inhibitora typu enzymu PDE IV (na przykład, patrz Semmler, J., Wachtel, ?. i Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) lub inhibitora konwertazy pro TNFa (na przykład, patrz McGeehan, G. M. i in., Nature (1994) 370, 558-561). Płytki inkubowano przez 7 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), po czym 100 ąl supernatantu pobrano z każdego zagłębienia i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki o 96 zagłębieniach okrągłodennych; Corning 25850). W każdej próbce określano poziomy TNFa stosując test ELISA na ludzki TNFa (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley i Sons Inc.).

% hamowania = 100 x (sam LPS - sama pożywka) - (stężenie testowe - sama pożywka) (sam LPS - sama pożywka) (ii) Krew pełna ludzka

Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano także w teście na krwi pełnej ludzkiej. Krew pełna ludzka wydziela TNFa, gdy jest pobudzana przez LPS. Ta właściwość krwi stanowi podstawę dla oznaczenia, które stosuje się jako wtórny test związków, które uznano za aktywne w teście PBMC.

Od ochotników pobrano heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką. 160 ąl krwi pełnej dodano do płytek o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Związki rozpuszczono i kolejno rozcieńczano w pożywce RPMI 1640 (Gibco) uzupełnionej 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 ąg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy, jak opisano szczegółowo wyżej. 20 ąl każdego stężenia testowego dodano do odpowiednich zagłębień (po trzy hodowle). Do zagłębień kontrolnych dodano 20 ąl pożywki RPMI 1640 uzupełnionej antybiotykami i glutaminą. Płytki inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), przed dodaniem 20 ąl LPS (stężenie końcowe 10 ąg/ml). Do zagłębień kontrolnych dodano pożywkę RPMI 1640. Na każdej płytce zawarto sześć próbek kontrolnych „sam LPS” i cztery „sama pożywka”. W każdym teście zawarto znany inhibitor syntezy/wydzielania TNFa. Płytki inkubowano przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Płytki odwirowano (2000 obr/min przez 10 minut), pobrano 100 ąl osocza i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki Corning 25850). Poziomy TNFa mierzono oznaczeniem ELISA (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley i Sons Inc.). Parowane przeciwciała, które stosowano w oznaczeniu ELIZA otrzymano z R&D Systems (nr kat. MAB610 - anty-ludzkie przeciwciało powlekające TNFa, nr kat. BAF210 - biotinylowane anty-ludzkie przeciwciało wykrywające TNFa).

Ocena ex vivo/in vivo.

Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFa ex vivo oceniano na szczurach lub myszach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podawano związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, na przykład doustnie (p.o.), dootrzewnowo (i.p.) lub podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęcono

PL 197 181 B1 stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawiono przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszczano bezpośrednio na lodzie, wirowano z szybkością 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, i zbierano osocza zamrożone w temperaturze -20°C do następnego oznaczenia ich wpływu na wytwarzanie TNFa przez krew ludzką pobudzaną przez LPS. Próbki osocza szczurów rozmrażano i 175 ąl każdej próbki dodano dla uzyskania planowanych stężeń w płytce o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Następnie do każdego zagłębienia dodano 50 ąl heparynizowanej krwi ludzkiej, zmieszano i płytkę inkubowano przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do zagłębień dodano LPS (25 pl; stężenie końcowe 10 ąg/ml) i inkubację kontynuowano przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubowano stosując 25 p l samej pożywki. Następnie płytki wirowano przez 10 min z szybkością 2000 obr/min i 200 pl supernatantów przeniesiono do płytki o 96 zagłębieniach i zamrożono w temperaturze -20°C do następnej analizy stężenia TNF metodą ELISA.

Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:

% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)

Alternatywnie, w powyższej procedurze zamiast szczurów można posłużyć się myszami.

Test środka przeciw zapaleniu stawów

Aktywność związku jako środka przeciw zapaleniu stawów testowano jak następuje. Trentham i in. [1] wykazali, że naturalny kolagen typu II rozpuszczalny w kwasie powoduje zapalenie stawów u szczurów; podany w niekompletnym adjuwancie Freunda powoduje zapalenie wielostawowe. Obecnie znane jest ono jako indukowane kolagenem zapalenie stawów (collagen-induced arthritis, CIA) i podobne stany można indukować u myszy i naczelnych. Ostatnie badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF [2] i białka fuzyjne IgG receptora TNF [3] polepszają ustalony stan CIA dowodząc, że TNF odgrywa kluczową rolę w patofizjologii CIA. Ponadto, godna uwagi skuteczność opisywana dla przeciwciał monoklonalnych anty-TNF w ostatnich próbach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów wskazuje, że TNF odgrywa główną rolę w tej przewlekłej chorobie zapalnej. Tak więc CIA u myszy DBA/I, jak opisano w odnośnikach 2 i 3, stanowi trzeci z kolei model, który można zastosować do wykazania aktywności związku przeciw zapaleniu stawów. Patrz też odnośnik 4.

1. Trentham, D. E. i in., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.

2. Williams, R. O. i in., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.

3. Williams. R. O. i in., (1995) Immunology, 84, 433.

4. Badger, M. B. i in., (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.

Chociaż, zgodnie z oczekiwaniami, właściwości farmakologiczne związków o wzorze I zmieniają się ze zmianą struktury, to w ogólności związek o wzorze I daje przeszło 30% hamowania w teście PBMC przy stężeniach do 50 pM. Dla testowanych związków według niniejszego wynalazku nie zaobserwowano fizjologicznie niedopuszczalnej toksyczności.

Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany przez następujące, nie ograniczające go Przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:

(i) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie stwierdzono inaczej;

(ii) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przerób prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych metodą sączenia;

(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (nr kat. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (nr kat. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce z odwróconymi fazami C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconymi fazami Dynamax C-18 60A;

(iv) wydajności są podane tylko dla zobrazowania i niekoniecznie są maksymalnymi możliwymi do uzyskania;

(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze I mają zadowalające dane mikroanalityczne i ich struktury potwierdzono technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i/lub widma masowego; dane widma masowego przy bombardowaniu szybkimi atomami (FAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie to właściwe, zarejestrowano dane dla jonów dodatnich lub ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma magnetycznego rezonansu protono18

PL 197 181 B1 wego określano stosując spektrometr Varian Gemini 2000 działający z polem o mocy odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM250 działający z polem o mocy odpowiadającej 250 MHz]; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki;

(vi) związki ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, analizy w podczerwieni (IR) i/lub NMR;

(vii) temperatury topnienna nie są korygowane i były wyznaczone przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia dla produktów końcowych o wzorze I wyznaczano po krystalizacji z typowego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninach; i (viii) zastosowano następujące skróty:

DMF N,N-dimetyloformamid

HPLC wysokociśnieniowy chromatograf cieczowy

DMSO dimetylosulfotlenek

P r z y k ł a d 1

N-[2-chloro-5-(3-dimetyloaminobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorek oksalilu (0,11 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowego (0,18 g) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze 20°C. Dodano DMF (2 krople) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml) i dodawano kroplami przez 5 minut do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksybenzamidu (0,306 g), trietyloaminy (0,4 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,005 g) i chlorku metylenu (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,109 g), t.t. 98-99°C; Widmo NMR: (CDCh) 3,02 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 6,86 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7^,42 (m, 2H) 7^,54 (d, 1H), 7^,98 (m, 2H), 8^,42 (s, 1H), 8^,58 (d, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 454.

N-(5-Amino-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Chlorek 3,4-dimetoksybenzoilu (2 g) dodano do mieszanej zawiesiny 2-chloro-5-nitroaniliny (1,72 g) w pirydynie (10 ml) w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml). Otrzymany osad zebrano, przemyto wodą i osuszono. Substancję stałą roztarto pod chlorkiem metylenu (20 ml) otrzymując N-(2-chloro-5-nitrofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid (1,2 g), t.t. 231-232°C; Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,82 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), ^10,07 (m, ^1H)^; W^dmo masowe: ^M+^{H+ 337}.

Tak otrzymany materiał (1,12 g) dodawano porcjami w ciągu 10 minut do mieszanej zawiesiny sproszkowanego żelaza (3,0 g) w mieszaninie kwasu octowego (1 ml), wody (10 ml) i etanolu (60 ml), którą uprzednio ogrzano do 70-75°C. Powstałą mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i dodawano stały węglan sodu, aż mieszanina stała się zasadowa (pH = 8-9). Mieszaninę odsączono i materiał stały przemyto chlorkiem metylenu. Przesącz odparowano i pozostałość roztarto z octanem etylu, przesączono i przesącz odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako kremową substancję stałą, t.t. 146-149°C; Widmo NMR: (CDCh) 3,70 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,31 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7^,42 (d, 1H), 7^,92 (d, 1H), 8^,30 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 307.

P r z y k ł a d 2

Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1, odpowiedni chlorek benzoilu poddano reakcji z odpowiednią aniliną otrzymując związki opisane w Tabeli I.

PL 197 181 B1

T a b e l a I

Nr	R	Uwaga	Dane NMR	Dane masowe
1	3-cyjano		3,81 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,56 (s, 1H)	M+H 436
2	4-cyjano		3,82 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,1 (d, 3H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)	M+H 436
3	2-hydroksy	1.	3,82 (s, 6H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,49 (s, 1H)	M+H 427
4	4-metoksy	2.		M-H 439
5	2,4-dichloro	2.		M+H 479
6	3,4-dichloro	2.		M+H 479
7	4-metoksykarbonylo	2.		M+H 469

Uwagi

1. Zastosowano procedurę opisaną przez Browna i in. w J. Med. Chem., 1985, 28, 143-146.

2. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC stosując narastający polarny gradient mieszaniny od 5 do 30% metanolu w chlorku metylenu.

P r z y k ł a d 3

N-[2-bromo-5-(3-dimetyloaminobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorek oksalilu (0,24 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowego (0,36 g) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 20°C. Dodano DMF (2 krople) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując żółtą substancję stałą, którą rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i dodawano kroplami przez 5 minut do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-bromofenylo)-3,4-dimetoksybenzamidu (0,7 g), trietyloaminy (0,8 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,005 g) i chlorku metylenu (20 ml), którą ochłodzono do 5-10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorku metylenu i metanolu 49:1 jako eluent. Tak otrzymaną substancję stałą krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru metylowo-tert-butylowego otrzymując związek tytułowy (0,564 g), t.t. 184°C; Widmo NMR: (CDCis) 3,02 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,84 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7^,51 (m, 3H) 7^,95 (m, 1H), 8^,02 (s, 1H), 8^,45 (s, 1H), 8^,56 (d, 1H). Widmo maso^we^: M+H+ 498^; Analiza elementarna: stwierdzono: C, 55,8: H, 4,5; N, 7,9; C-.H-.NdBrO,·. H2O wymaga C, 55,8; H, 4,9; N, 8,0%.

N-(5-amino-2-bromofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid stosowany jako wyjściową anilinę wytworzono, jak następuje:

Chlorek 3,4-dimetoksybenzoilu (2 g) dodano do mieszanego roztworu 2-bromo-5-nitroaniliny (2,17 g) w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu dodano wodę (25 ml) i 3 M kwas solny (100 ml). Powstałą substancję stałą odsączono i przemyto wodą (50 ml) i osuszono. Substancję stałą roztarto pod eterem dietylowym otrzymując N-(2-bromo-5-nitrofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid (2,01 g) jako piaskową substancję stałą,

PL 197 181 B1

t.t. 183-184°C; Widmo NMR: (DMSO-d_s) 3,92 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).

Tak otrzymany materiał (1,9 g) dodawano porcjami w ciągu 5 minut do mieszanej zawiesiny sproszkowanego żelaza (4,5 g) w mieszaninie kwasu octowego (1,5 ml), wody (15 ml) i etanolu (90 ml), którą uprzednio ogrzano do 70-75°C. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez 0,75 godziny. Dodawano stały węglan sodu, aż mieszanina stała się zasadowa (pH = 8-9). Gorącą mieszaninę przesączono i pozostałość przemyto gorącym metanolem. Przesącze odparowano i otrzymaną pozostałość ekstrahowano gorącym octanem etylu (200 ml). Roztwór przesączono i przesącz odparowano otrzymując N-(5-amino-2-bromofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid (1,43 g), t.t. 154155°C; Widmo NMR: (CDCfe) 3,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,38 (m. 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).

P r z y k ł a d 4

N-[2-chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorek 3-morfolinobenzoilu (0,15 g) dodano do mieszanego roztworu N-(5-amino-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksy-benzamidu (0,17 g) w pirydynie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i wylano do wody. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą substancję stałą azeotropowano z toluenem i roztarto pod eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (0,1 g), t.t. 147,9-148,3°C; Widmo NMR: (DMSO-d6,) 3,19 (s, 4H), 3,78 (s, 4H), 3,85 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), ^8,07 (s, 1H), ^9,88 (s, 1H), ^10,29 (s, ^1H)^{; W}i^dmo masowe: ^M+^{H+ 496;} AnaHza etomentorna: stwierdzono: C, 62,2; H, 5,1; N, 8,2; C26H26N3₀O₅Cl 0,25HO wymaga C, 62,4; H, 5,3; N, 8,4%.

Chlorek 3-morfolinobenzoilu, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Mieszaninę 3-bromobenzoesanu etylu (1,92 ml), morfoliny (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,336 g), tert-butanolanu sodu (1,615 g) i tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (0,33 g) i toluenu (25 ml) mieszano i ogrzewano do 90°C przez 18 godzin pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i ekstrahowano stosując 1 M kwas solny. Fazę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 47:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-(3-morfolinobenzoilo)morfolinę (0,45 g).

Mieszaninę tak otrzymanego materiału, roztworu 5 M wodorotlenku sodu (2,5 ml) i butanolu (2 ml) mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość zakwaszono dodatkiem roztworu 1 M kwasu solnego (12,5 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-morfolinobenzoesowy (0,15 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).

Chlorek oksalilu (0,14 ml) dodano do roztworu kwasu 3-morfolinobenzoesowego (0,28 g) w chlorku metylenu (10 ml), który zawierał DMF (2 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę odparowano i azeotropowano z toluenem otrzymując chlorek 3-morfolinobenzoilu (0,3 g); Widmo masowe: M+H+ 222.

P r z y k ł a d 5

N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-4-cyjanobenzamid

Chlorek 4-cyjanobenzoilu (0,25 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,39 g), trietyloaminy (0,51 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,01 g) i chlorku metylenu (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto roztworem 2 M kwasu solnego i wodą. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,11 g); Widmo NMR: (CDCfe) 5,5 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). 7,93 (s, 8H); Widmo masowe: M-H ^399; AnaHza etementorna: shwerdzono: C, ^65,4; Η, ^3,7; N, 13,1; C22^Hi3^N4O2^{Cl 0,25H}2^O w^yma^ga C, 65,2; H, 3,4; N, 13,8%.

N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Chlorek 4-cyjanobenzoilu (11,92 g) dodano powoli do mieszanego roztworu 4-chloro-3-nitroaniliny (10,4 g) w pirydynie (20 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, wylano do wody (150 ml) i mieszano przez 30 miPL 197 181 B1 nut. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując N-[4-chloro-3-nitrofenylo]-4-cyjanobenzamid (18 g), t.t. 213°C; Widmo NMR: (DMSO-d₆) 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H),

8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).

Część (3,6 g) tak otrzymanego materiału dodano do mieszanej zawiesiny sproszkowanego żelaza (10 g) w mieszaninie etanolu (130 ml), wody (30 ml) i lodowatego kwasu octowego (4 ml). Mieszaninę ogrzewano do 75°C przez 1 godzinę po czym, na gorąco, zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Powstałą substancję stałą mieszano w wodzie przez 3 godziny. Substancję stałą wydzielono i osuszono otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (2,7 g), t.t. 237,7°C; Widmo NMR: (DMSO-d₆) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).

P r z y k ł a d 6

Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 5, odpowiedni chlorek benzoilu poddano reakcji z odpowiednią aniliną otrzymując związki opisane w Tabeli II.

T a b e l a II

Nr	(R¹)rn	Uwaga	Dane NMR	Dane masowe
1	3,4,5-trimetoksy		3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 7,37 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 10,02 (s, 1H), 10,64 (s, 1H)	M-H 464
2	3,4-dietoksy	1.	1,38 (t, 6H), 4,09 (m, 4H), 9,83 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)	M-H 462
3	2-hydroksy		6,65 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,98 (d, 1H), 10,64 (s, 1H)	M+H 392
4	2-hydroksy-4-metoksy		3,75 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,99 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,88 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 12,2 (s, 1H)	M+H 422
5	4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)		2,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,12 (m, 3H), 9,8 (s, 1H), 10,68 (s, 1H)	MM+H 474
6	3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)		3,19 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,1 (m, 2H), 10,06 (s, 1H), 10,73 (s, 1H)	M+H 474
7	4-morfolino		0,84 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 9,68 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)	M+H 461

PL 197 181 B1

Uwagi

1. Normalną procedurę adaptowano następująco:

Chlorek fosforylu (0,03 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,08 g), kwasu 3,4-dietoksybenzoesowego (0,062 g) i pirydyny (4 ml), którą ochłodzono do -15°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 3 godziny. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i mieszano przez noc. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek podany w tabeli (0,026 g).

P r z y k ł a d 7

N-(2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3-fluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid

Chlorek fosforylu (0,11 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,2 g), kwasu 3-fluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzoesowego (0,26 g) i pirydyny (2 ml), którą ochłodzono do -10°C. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i mieszano przez noc. Osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,212 g); Widmo masowe: (M-H) 490.

Kwas 3-fluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzoesowy, stosowany jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:

Mieszaninę 3,4-difluorobenzonitrylu (8,65 g), N-metylopiperazyny (7,2 ml), trietyloaminy (9,1 ml) i acetonitrylu (12 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując mieszaninę 1:5:94 trietyloaminy, metanolu i chlorku metylenu jako eluent. Tak otrzymano 3-fluoro-4-(4-metylopiperazyn1-ylo)benzonitryl jako olej, który powoli krystalizował tworząc białą substancje stałą (12,47 g), t.t. 6063°C; Widmo NMR: (CDCfe) 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 4H), 3,24 (t, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).

Część (3 g) tak otrzymanego materiału rozpuszczono w 6N kwasie solnym (30 ml) i roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia przez 13 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (1,63 g). Analiza elementarna wykazała, że kryształy zawierają w przybliżeniu 6 równoważników wody. Widmo NMR: (DMSO-d6) 2,81 (s, 3H), 3,28 (m, 8H), 7,17 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 10,9 (s, 1H).

N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamid stosowany jako materiał wyjściowy zsyntetyzowano, jak następuje:

Trietyloaminę (6,7 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloroaniliny (3,44 g), chlorku 4-cyjanobenzoilu (4,0 g) i chlorku metylenu (50 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono do w przybliżeniu jednej trzeciej pierwotnej objętości i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (5,23 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 5,37 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 10,28 (s, 1H).

P r z y k ł a d 8

N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-fluorofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,12 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego (0,91 g), N-(3-amino-4-fluorofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (0,14 g), DMF (2 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,004 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano wodę (20 ml) i chlorek metylenu (10 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymano związek tytułowy (0,084 g) jako bezbarwną substancję stałą, t.t. 187-188°C; Widmo NMR: (CDCla) 3,02 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,86 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7^,88 (m, 1H), 7^,97 (s, 1H), 8^,04 (s, 1H), 8^,42 (m, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 438^; Analiza elementarna: stwierdzono: C, 65,4; H, 5,5; N, 9,5; C24H24NFO4 wymaga C, 65,8; H, 5,4; N, 9,6%.

PL 197 181 B1

N-(3-amino-4-fluorofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Chlorek oksalilu (1,2 ml) dodawano kroplami przez 5 minut do mieszanej zawiesiny kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowego (1,81 g) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 20°C. Dodano DMF (2 krople) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i dodano w ciągu 5 minut do mieszanej mieszaniny 4-fluoro-3-nitroaniliny (1,56 g), trietyloaminy (4,1 ml) i chlorku metylenu (25 ml). Roztwór mieszano przez 18 godzin. Warstwę organiczną przemyto 3 M kwasem solnym i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałą substancję stałą roztarto pod eterem metylowotert-butylowym, a następnie pod chlorkiem metylenu. Tak otrzymano N-(4-fluoro-3-nitrofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (0,96 g), t.t. 176-177°C; Widmo NMR: (DMSO-d6) 2,93 (s, 6H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,56 (q, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).

10% Pallad na węglu (0,09 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego nitrozwiązku (0,910 g) w etanolu (90 ml). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia, aż do zaniku absorpcji wodoru. Katalizator usunięto metodą sączenia i przesącz odparowano. Stałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,74 g); Widmo NMR: (CDCh) 3,0 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,68 (s, 1H).

P r z y k ł a d 9

N-(5-Benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamid

Sproszkowane żelazo (2,79 g) dodano do mieszanej zawiesiny N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-4-metoksy-2-nitrobenzamidu (2,13 g) w mieszaninie etanolu (100 ml), wody (20 ml) i kwasu octowego (4 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i powstałą mieszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą. Powstałą substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,911 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,72 (s, 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9^,52 (s, 1H), 10^,37 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 396 i 398.

N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-4-metoksy-2-nitrobenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Chlorek benzoilu (5,2 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2,4-diaminochlorobenzenu (6,42 g), trietyloaminy (12,5 ml) i chlorku metylenu (100 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość roztarto pod nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamid jako substancję stałą (10,38 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 0,05 (s, 1H).

Chlorek oksalilu (0,781 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 4-metoksy-2-nitrobenzoesowego (1,6 g), DMF (parę kropel) i chlorku metylenu (30 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamidu (2,0 g), trietyloaminy (2,49 ml) i chlorku metylenu (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto 1 N wodnym roztworem kwasu solnego i metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (2,49 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H). 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10^,28 (s, 1H), 10^,46 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 426 i 428.

P r z y k ł a d 10

N-(5-Benzamido-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorek fosforylu (0,074 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego (0,088 g), N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamidu (0,1 g) i pirydyny (1 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do 1 N wodnego roztworu kwasu solnego i powstałą substancję stałą wydzielono,

PL 197 181 B1 przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,088 g); Widmo NMR: (DMSO-de) 3,83 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Wdmo masowe: IM-K ⁴⁰⁹.

P r z y k ł a d 11

N-[2-Chloro-5-(2-nitrobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Chlorek 3,4-dimetoksybenzoilu (1,55 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-2-nitro-benzamidu (1,5 g) i pirydyny (20 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i 1 N wodny roztwór kwasu solnego. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowano. Pozostałość roztarto pod octanem etylu. Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano związek tytułowy (1,63 g);

Widmo NMR: (DMSO-d6) 7,08 (d, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 7^,87 (s, 1H), 8^,13 (d, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 456 i 458.

N-(3-amino-4-chlorofenylo)-2-nitrobenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Chlorek 2-nitrobenzoilu (4,64 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloroaniliny (5 g), trietyloaminy (9,78 ml) i chlorku metylenu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazą organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na krzemionce otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (3,02 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 5,38 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,7-7,75 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 8^,1 (d, 1H), 10^,5 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 292 i 294.

P r z y k ł a d 12

N-[5-(2-aminobenzamido)-2-chlorofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 9, N-[2-chloro-5-(2-nitrobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid zredukowano sproszkowanym żelazem w obecności kwasu octowego otrzymując związek tytułowy z wydajnością 43%; Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,82 (s, 6H), 6,32 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52-7,64 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 9^,88 (s, 1H), 10^,13 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 426.

P r z y k ł a d 13

N-[2-chloro-5-(3-dimetyloaminobenzamido)-4-fluorofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid

Mieszaninę chlorku 3,4-dimetoksybenzoilu (0,5 g), N-(5-amino-4-chloro-2-fluorofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (0,781 g) i pirydyny (8 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór siarczanu miedzi. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,328 g); Widmo NMR: (CDCh) 3,02 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 6,96 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,06-7,47 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,53 (m, ^1H)^; Wdmo masowe: ^M+^{H+ 472 i 474}.

N-(5-amino-4-chloro-2-fluorofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:

Bezwodnik ftalowy (11,83 g) dodano do roztworu 2-chloro-4-fluoroaniliny (11,08 g) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano N-(2-chloro-4-fluorofenylo)ftalimid, którego użyto bez dalszego oczyszczania.

Mieszaninę kwasu azotowego (4,6 ml) i kwasu siarkowego (5 ml) dodano stopniowo do mieszanej mieszaniny tak otrzymanego N-(2-chloro-4-fluorofenylo)ftalimidu i kwasu siarkowego (30 ml), którą ochłodzono w łaźni wodno-lodowej, przy czym szybkość dodawania była taka, żeby wewnętrzna temperatura reakcji nie przekroczyła 30°C. Powstały klarowny roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Dodano mieszaninę (250 ml) lodu i wody, i wytrąconą substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano N-(2-chloro-4-fluoro-5-nitrofePL 197 181 B1 nylo)ftalimid jako substancję stałą (17,9 g); Widmo NMR: (CDCI3): 7,58 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, 2H) 8^,16 (d, 1H^); Widmo masowe^: M-H^- 319 i 321.

Mieszaninę etanolu (450 ml), wody (65 ml) i kwasu octowego (6,5 ml) mieszano i ogrzewano do 50°C. Dodano sproszkowane żelazo (9 g), a następnie porcjami dodawano w ciągu 10 minut N-(2-chloro-4-fluoro-5-nitrofenylo)ftalimid (8,98 g). Powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zalkalizowano dodatkiem stałego węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Tak otrzymano N-(5-amino-2-chloro-4-fluorofenylo)ftalimid jako substancję stałą (6,3 g); Widmo NMR: (CDCls) 3,87 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,96 (m, 2H); Widmo masowe: M^-H 289 i 291.

Pirydynę (2,0 ml) dodano do mieszaniny N-(5-amino-2-chloro-4-fluorofenylo)ftalimidu (2,9 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminobenzoilu (3,06 g) i chlorku metylenu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (200 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem siarczanu miedzi i wodą. Roztwór organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod octanem etylu. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono i przemyto octanem etylu i eterem dietylowym. Tak otrzymano N-(4-chloro-2-fluoro-5-ftalimidofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid jako substancję stałą (2,46 g); Widmo NMR: (DMSO-d6) 2,94 (s, 6H), 6,94 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,8-7,92 (m, 2H), 7,94 (m, 2H) 8,02 (m, 2H); Wdmo masowe: ^M+^{H+ 438 i 440}.

Mieszaninę tak otrzymanego materiału, etanoloaminy (0,68 ml) i chlorku metylenu (40 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (200 ml) i powstały roztwór przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Tak otrzymano N-(5-amino-4-chloro-2-fluorofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid jako substancję stałą (1,26 g); Widmo NMR: (CDCb) 3,02 (s, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,0 (szeroki s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,98 (szeroki s, 1H), 8,08 (d, ^1H)^{; Wid}mo masowe: ^M+^H+ ^{308 i 310}.

P r z y k ł a d 14

N-[5-(4-Acetoksybenzamido)-2-chlorofenylo]-4-cyjanobenzamid

Chlorek oksalilu (0,35 ml) dodano do mieszanej zawiesiny kwasu 4-acetoksybenzoesowego (0,57 g) w chlorku metylenu (15 ml), którą ochłodzono do 0°C. Dodano DMF (2 krople) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano otrzymując chlorek 4-acetoksybenzoilu, którego użyto bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę tak otrzymanego chlorku kwasowego, N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,813 g) i pirydyny (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 2N wodnego roztworu kwasu solnego (175 ml). Osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 7:3 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,74 g); t.t. 195-196°C; Widmo NMR: (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7^,81 (m, 4H) 8^,12 (m, 3H), 10^,08 (s, 1H), 10^,64 (s, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 434.

P r z y k ł a d 15

N-[2-Chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-cyjanobenzamid

Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 14, chlorek 3-morfolinobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 42%; Widmo NMR: (DMSO-d6) 3,13 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7^,6 (d, 1H), 7^,8 (m, 1H), 8^,06 (m, 3H), 8^,1 (m, 3H), 8^,17 (m, 1H^); Widmo maso^we^: M+H+ 461.

P r z y k ł a d 16

Kompozycje farmaceutyczne

Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określany jest jako „Związek X”), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:

(a) Taaieeka I mg/tabletkę

Związek X 100

Laktoza Ph. Eur 182,75

Kroskarmeloza sodowa 12,0

PL 197 181 B1

Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) Stearynian magnezu (b) Taaietkk I I Związek X Laktoza Ph. Eur Kroskarmeloza sodowa Skrobia kukurydziana Poliwinylopirolidon (5% pasty)

Stearynian magnezu (c) Taaletka I II Związek X Laktoza Ph.Eur Kroskarmeloza sodowa

Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) Stearynian magnezu (d) Kappułka Związek X Laktoza Ph.Eur Magnez (e) Zass^zy I Związek X

Roztwór 1 M wodorotlenku sodu

0,1 M Kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6)

Glikol polietylenowy 400

Woda do zastrzyków do 100% (f) ZasUkzzkI I

Związek X

Fosforan sodu BP

Roztwór 0,1 M wodorotlenku sodu

Woda do zastrzyków do 100% (g) ZasUrzzk I II Związek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (h) Aeroozl I Związek X arioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan.

(i) Aetoozl I I

Związek X arioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (j) Aetoozl I II

Związek X arioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozoo I V Związek X Lecytyna sojowa

2,25

3,0 mg/tabletkę

223,75

6,0

15,0

2,25

3,0 mg/tabletkę

1,0

93,25

4,0

0,75

1,0 mg/kapsukkę

488,5

1.5 (50 mg/ml)

5,0%

15,0% obj.

4,5% (10 mg/m)

1,0%

3,6%

15,0% obj.

(1 mg/ml, bufor do pH 6)

0,1%

2,26%

0,38%

3,5% mg/ml

10,0

13,5

910,0

490,0 mg/ml

0,2

0,27

70,0

280,0

1094,0 mg/ml

2,5

3,38

67.5 1086,0

191,6 mg/ml

2,5

2,7

PL 197 181 B1

Trichlorofluorometan 67,5

Dichlorodifluorometan 1086,0

Dichlorotetrafluoroetan 191,6 (l) Maść ml

Związek X 40 mg

Etanol 300 μΙ

Woda 300 μΙ

1-Dodecyloazacykloheptan-2-on 50 μΙ

Glikol propylenowy do 1 ml

Uwaga

Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)(c) mogą być powleczone powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) można stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami odmierzającymi dawkę aerozolu, zać środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić alternatywnym środkiem zawieszającym takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, Polysorbate 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodnabenzamidowao wzorzel w którym:

R¹ i R², które mogą być takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, C1-6alkoksylową, aminową, C1-6alkiloaminową, di-(C1-6alkilo)aminową, karboksylową, C^alkoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, cyjanową, hydroksy C1-6alkilową, amino C1-6alkilową, C1-6aminową, C1-6alkoksykarbonyloaminową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, heterocyklilową i heterocyklilo C1-6alkilową; przy czym dowolna grupa heterocyklilową oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień mający w pierćcieniu do dwóch heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i tlenu;

m i p oznaczają niezależnie 0-3, i gdy m i/lub p oznacza 2 lub 3, to każda grupa R lub R może być taka sama lub różna;

R oznacza atom chlorowca; q oznacza 0-4; i

R⁴ oznacza grupę arylową lub cykloalkilową, przy czym grupa R⁴ jest ewentualnie podstawiona aż do 3 podstawników mających dowolne znaczenie zdefiniowane dla każdej grupy R¹, zaś dowolna grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny mono- lub bicykliczny 5-10 członowy pierścień węglowy; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo; przy czym:

N-[5-(3-cykloheksylopropionyloamino)-2-metoksyfenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-bromo-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-acetoksybenzamid, N-[2-chloro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid, N-[2-fluoro-5-(3-cykloheksylopropionyloamino)fenylo]-4-hydroksybenzamid oraz N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)benzamid są wykluczone.
2. PochoCna benzamidowa o wzarza I wanług zó^atrz. 1, w którym R¹ ocaaśca grupę koyrzCsylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, aminową, metyloami28

PL 197 181 B1 nową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, tert-butoksykarbonylową, cyjanową, acetamidową, acetylową, acetoksylową, metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową; m oznacza 1 lub 2;

p oznacza 0;

R³ oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

q oznacza 1,2 lub 3; i

R⁴ oznacza grupę cykloheksylową lub cyklopentylową;

albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Poohoona bbnzzmiddwao wzzrzz I weeługzzstrz. 1, w którym R¹oonaaczgrupp hyyrokkylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, aminową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, tert-butoksykarbonylową, cyjanową, acetamidową, acetylową, acetoksylową, metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową; m oznacza 1 lub 2;

p oznacza 0;

r3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

q oznacza 0; i r4 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, aminową, metyloaminową, etyloaminową, propyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, acetamidową, acetylową, acetoksylową, metylową, etylową, atom fluoru, chloru, bromu, grupę trifluorometylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową;

albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. PoohoOna bbnazmiddwao wazrzz i waeług zzstrz. 11 w którym R¹oonaaczgrugp hoyrokkylową, metoksylową, etoksylową, cyjanową, atom fluoru, chloru, grupę morfolinową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową;

m oznacza 1 lub 2; p oznacza 0;

r3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

q oznacza 0; i r4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, dimetyloaminową, metoksykarbonylową, cyjanową, atom fluoru, chloru i grupę morfolinową; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. PoohoOna bbnazmiddwao wazrzz I waeługzzstrz. 11 w Móiym R¹oonaaczgrugp hoyrokkylową, metoksylową, etoksylową, aminową, cyjanową, acetoksylową, atom fluoru, chloru, grupę morfolinową lub 4-metylopiperazyn-1-ylową;

m oznacza 1 lub 2;

p oznacza 0;

r3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

q oznacza 0; i r4 oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, aminową, dimetyloaminową, metoksykarbonylową, nitrową, cyjanową, atom fluoru, chloru i grupę morfolinową;

albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Oochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej:

N-[2-chloro-5-(3-cyjanobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-dimetyloaminobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid i

N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid;

albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Oochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej:

N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid,

N-[2-chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid,

PL 197 181 B1

N-[5-(4-acetoksybenzamido)-2-chlorofenylo]-4-cyjanobenzamid, N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamid i N-[2-chloro-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-cyjanobenzamid;

albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. Sppsóbwytwarzzniappohoddejbbnzzmiddwejo wzzrzzl , albbjej farmaacutuczzieddppusczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:

(a) reakcję związku o wzorze II z kwasem o wzorze III

H-0

Wzór III lub jego aktywowaną pochodną, w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne mają znaczenia określone w zastrz. 1 i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:

(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;

(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;

(b) reakcję kwasu o wzorze V lub jego aktywowanej pochodnej, z aniliną o wzorze VII w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, w którym grupy zmienne mają znaczenia określone w zastrz. 1 i w którym dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:

(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;

(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo; lub

PL 197 181 B1 (c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R¹ lub podstawnik grupy R⁴ oznacza grupę aminową, redukcję związku o wzorze I, w którym R1 albo podstawnik grupy R⁴ oznacza grupę nitrową.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna t^r^, że zawiera pochodną amidową o wzorze |, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, określone w zastrz. 1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
10. Zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze I, albo jej 1^0^3001^)^010 dopuszczalnej soll lub estru rozszczepialnego in vivo, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin.

Departament Wydawnictw UP RP