JP2002540112A - ピリジンおよびピリミジン誘導体、およびサイトカインに媒介される疾患の阻害物質としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｇは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり；環Ｘは、酸素、硫黄および窒素より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の縮合ヘテロアリール環であり；ｍは、０〜２であり；Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシおよびカルバモイルのような基であり；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ _1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルであり；Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノおよびＮ−Ｃ_1-6アルキルアミノのような基であり；Ｒ⁵は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシのような基であり；そしてｑは、０〜４である）を有する二環式化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル；その製造方法、それを含有する医薬組成物、およびサイトカインによって媒介される疾患または医学的状態の治療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、若干のアミド誘導体、およびサイトカインに媒介される疾患の阻害
物質としてのそれらの使用に関する。本発明は、更に、それら新規アミド誘導体
の製造、それらを含有する医薬組成物、および治療方法における、例えば、サイ
トカインに媒介される疾患（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａ
ｓｅ）の阻害によるそれらの使用に関する。

【０００２】 本発明において開示されるアミド誘導体は、腫瘍壊死因子（以下、ＴＮＦ）、
例えば、ＴＮＦα、およびインターロイキン（以下、ＩＬ）ファミリーのいろい
ろなメンバー、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ８のようなサイトカイン
の産生の阻害物質である。したがって、本発明の化合物は、サイトカインの過剰
産生、例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１の過剰産生が起こる疾患または医学的状
態の治療において有用であろう。サイトカインは、単球およびマクロファージの
ような広範囲の細胞によって産生されるということ、およびそれらは、炎症およ
び免疫調節のような疾患または医学的状態において重要であると考えられる様々
な生理学的作用を引き起こすということが知られている。例えば、ＴＮＦαおよ
びＩＬ−１は、炎症およびアレルギー性疾患のような疾患状態の病理およびサイ
トカイン誘発毒性の原因となると考えられる細胞シグナリングカスケードに関係
している。いくつかの細胞系において、ＴＮＦα産生は、ＩＬ−１のような他の
サイトカインの産生に先行し且つそれを媒介するということも知られている。

【０００３】 異常なサイトカインレベルは、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリ
エンのような生理学的に活性なエイコサノイドの産生、コラゲナーゼのようなタ
ンパク質分解酵素の放出の刺激、免疫系の、例えば、Ｔヘルパー細胞の刺激によ
る活性化、カルシウムの再吸収をもたらす破骨細胞活性の活性化、プロテオグリ
カンの、例えば、軟骨からの放出の刺激、細胞増殖のおよび血管形成への刺激に
も関係している。

【０００４】 サイトカインは、炎症およびアレルギー性疾患のような疾患状態、例えば、関
節の炎症（特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症
（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎）、皮膚病（特に
、乾癬、湿疹および皮膚炎）および呼吸疾患（特に、喘息、気管支炎、アレルギ
ー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性肺疾患）の発生および発症（ｐ
ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、並びにうっ血性心不
全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症のプラーク形成、高血圧症、血小板凝集
、アンギナ、発作、アルツハイマー病、再灌流障害、再狭窄を含めた血管損傷お
よび末梢血管病のような様々な心臓血管および脳血管の障害、そして例えば、骨
粗鬆症（老人性および閉経後骨粗鬆症を含めた）、バジェット病、骨転移、高カ
ルシウム血症、上皮小体機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎のような
様々な骨代謝障害、および慢性関節リウマチおよび変形性関節症を伴うことがあ
りうる異常な骨代謝変化の発生および発症に関係しているとも考えられる。過剰
なサイトカイン産生は、内毒素性ショック、敗血症性ショックおよびトキシック
ショック症候群のような細菌、真菌および／またはウイルス感染のいくつかの合
併症の媒介、および神経外傷および虚血発作のようなＣＮＳ手術または損傷のい
くつかの合併症の媒介にも関係している。過剰なサイトカイン産生は、軟骨また
は筋肉の再吸収を伴う疾患；肺線維症；肝硬変；腎線維症；悪性疾患および後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のようないくつかの慢性疾患で見出される悪液質
；腫瘍侵襲性および腫瘍転移；および多発性硬化症の発症の媒介または悪化にも
関係している。

【０００５】 慢性関節リウマチを引き起こす、細胞シグナリングカスケードにおいてＴＮＦ
αが果たす中心的な役割の証拠は、ＴＮＦαの抗体の臨床研究における効力によ
って与えられる（The Lancet, 1994,344,1125 および British Journal of Rheu
matology, 1995,34,334）。

【０００６】 このように、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインは、かなりの範囲
の疾患および医学的状態の重要な媒介物質であると考えられる。したがって、こ
れらサイトカインの産生および／または作用の阻害は、このような疾患および医
学的状態の予防、抑制または治療において有益であろう。

【０００７】 本発明において開示される化合物は、一つの生物学的過程への作用によっての
み薬理活性を有すると言いたくはないが、それら化合物は、酵素ｐ３８の阻害に
よってサイトカインの作用を阻害すると考えられる。ｐ３８キナーゼは、それ以
外にはサイトカイン抑制性結合タンパク質（以下、ＣＳＢＰ）および再活性化キ
ナーゼ（以下、ＲＫ）として知られ、電離線、細胞障害性薬および毒素、例えば
、細菌リポ多糖のような内毒素によって、およびサイトカイン、例えば、ＴＮＦ
αおよびＩＬ−１のようないろいろな物質によって引き起こされるような、生理
学的ストレスにより活性化されることが知られている酵素のマイトジェン活性化
プロテイン（以下、ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーである。ｐ３８キナ
ーゼは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインの生合成および排出をも
たらす酵素段階のカスケードに関与しているいくつかの細胞内タンパク質をリン
酸化することが知られている。既知のｐ３８キナーゼ阻害剤は、G J Hanson に
より、Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997,7,729-733 に概説され
ている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして識別されるイソ型で
存在することが知られている。

【０００８】 本発明に開示される化合物は、ＴＮＦ、特に、ＴＮＦαおよび各種インターロ
イキン、特に、ＩＬ−１のようなサイトカインの産生の阻害物質である。 J.Medicinal Chemistry, 1995,38,3780-3788 には、若干の４−アニリノピリ
ド［４，３−ｄ］ピリミジンは、表皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性の
阻害剤であるということが開示されている。そこに開示されている化合物の一つ
は、７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリ
ミジンである。

【０００９】 したがって、本発明は、式（Ｉ）

【００１０】

【化６】

【００１１】 ［式中、Ｇは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり； 環Ｘは、酸素、硫黄および窒素より選択される１個、２個または３個のヘテロ
原子を含有する５員または６員の縮合ヘテロアリール環であり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3 アルキル）−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カ
ルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイ
ルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂ス
ルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり、または Ｒ¹は、式（ＩＡ） Ａ−（ＣＨ₂）_p−Ｂ− （ＩＡ） （式中、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n
−（式中、ｎは０〜２である）、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル
、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）₂カルバモイルであり、 ｐは１〜６であり、そして Ｂは、結合（ｂｏｎｄ）、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノま
たは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、 但し、Ｂが結合でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でもなければ、ｐは２またはそれ以上で
あるという条件付である） を有し、または Ｒ¹は、式（ＩＢ） Ｄ−Ｅ− （ＩＢ） （式中、Ｄは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして Ｅは、結合、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレンオキシ、オキシ、イミノ、Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、Ｃ_1-6アルキレンイミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）
−Ｃ_1-6アルキレンイミノ、Ｃ_1-6アルキレンオキシ−Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6ア
ルキレンイミノ−Ｃ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ_1-6アルキレン
イミノ−Ｃ_1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−
またはＣ_2-6アルカノイルイミノであり、そして 基Ｒ¹中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−（
Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノより選択される１個またはそ
れ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ¹中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソまたはチオ
キソ置換基で置換されていてもよい） を有し、そして ２個の炭素原子に結合しているＣＨ₂基、または１個の炭素原子に結合してい
るＣＨ₃基を含む本明細書中の前に定義の基Ｒ¹のいずれかは、そのＣＨ₂基また
はＣＨ₃基上それぞれに、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノおよびヘテロシクリルより選
択される置換基を有していてもよく； Ｒ²は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル
であり； Ｒ³は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル
であり； Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｎ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、ヒドロキシＣ_2-6ア
ルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシ、アミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_{1 -6} アルキルアミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_2-6ア
ルコキシまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、または Ｒ⁴は、式（ＩＣ） −Ｋ−Ｊ （ＩＣ） （式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、オキシＣ_1-6ア
ルキレン、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノＣ_1-6アルキ
レン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−または−ＮＨＣ（Ｏ）
−Ｃ_1-6アルキレンである） を有し、そして 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル
）−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボ
ニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモ
イル、Ｃ_2-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファ
モイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）アミノより選択される１個またはそれ以上の基で置換されて
いてもよく、または 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
、式（ＩＡ’） −Ｂ¹−（ＣＨ₂）_p−Ａ¹ （ＩＡ’） （式中、Ａ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルまたはＮ
，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルであり、 ｐは１〜６であり、そして Ｂ¹は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノまたは−ＮＨＣ
（Ｏ）−であり、 但し、Ｂ¹が結合でも−ＮＨＣ（Ｏ）−でもなければ、ｐは２またはそれ以上
であるという条件付である） を有する１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、または 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
、式（ＩＢ’） −Ｅ¹−Ｄ¹ （ＩＢ’） （式中、Ｄ¹は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そし
て Ｅ¹は、結合、Ｃ_1-6アルキレン、オキシＣ_1-6アルキレン、オキシ、イミノ、
Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
）イミノＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレンオキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アル
キレンイミノＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレン−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミ
ノＣ_1-6アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−または
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキレンである） を有する１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ⁴上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基
はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ
、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ_{1 -6} アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノより選択される１個
またはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ⁴中のＣ_3-7シクロアルキル基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個ま
たは２個のオキソまたはチオキソ置換基で置換されていてよく、そして ２個の炭素原子に結合しているＣＨ₂基、または１個の炭素原子に結合してい
るＣＨ₃基を含む本明細書中の前に定義の基Ｒ⁴のいずれかは、そのＣＨ₂基また
はＣＨ₃基上それぞれに、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノおよびヘテロシクリルより選
択される置換基を有していてもよく； Ｒ⁵は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、
Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノであり； ｑは、０、１、２、３または４である］ を有する二環式化合物であって、 但し、７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］
ピリミジンを除くという条件付である二環式化合物；またはその薬学的に許容し
うる塩または in vivo 分解性エステル（ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｌｅａｖａｂｌｅ
ｅｓｔｅｒ）を提供する。

【００１２】 式（Ｉ）の化合物中の二環式環は、Ｎ原子と基Ｇとの間の炭素に結合した水素
原子が一緒に、この位置が置換されていないことを示すために示されていること
は理解されるはずである。そのために、その水素原子が置換基Ｒ¹で置き換えら
れないかもしれないということは理解されるはずである。しかしながら、ＧがＣ
Ｈ基である場合、そのＣＨ基は、置換基Ｒ¹のいずれか一つを有していてよいと
いうことも理解されるはずである。

【００１３】 上に定義の式（Ｉ）の若干の化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素原子に
よって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定
義に、サイトカイン、特に、ＴＮＦを阻害する性質を有するこのような光学活性
体またはラセミ体を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性
体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例
えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行
うことができる。同様に、ＴＮＦに対する阻害性は、以下に概説される標準的な
実験室技術を用いて評価することができる。

【００１４】 不正確を避けるために、例えば、Ｒ¹が、式（ＩＢ） Ｄ−Ｅ− （ＩＢ） を有する基であり、結合基Ｅが、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−のようなＣ_1-6アル
キレンオキシ基である場合、それは、式（Ｉ）中の二環式環に結合しているＯ原
子とＤに結合しているＣＨ₂基であるということは理解されるはずである。同様
に、例えば、Ｒ⁴が、式（ＩＢ’） −Ｅ¹−Ｄ¹ （ＩＢ’） を有する基であり、結合基Ｅ¹が、例えば、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−のようなイミノ
Ｃ_1-6アルキレン基である場合、それは、式（Ｉ）中の二環式環に結合している
ＮＨ基とＤ¹に結合しているＣＨ₂基である。同様の慣例が他の二座配位結合基に
当てはまる。

【００１５】 本明細書中において、“アルキル”という用語には、直鎖および分岐状鎖両方
のアルキル基が含まれるが、“プロピル”のような個々のアルキル基の意味は、
直鎖型だけを特定する。例えば、“Ｃ_1-6アルキル”には、プロピル、イソプロ
ピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、‘プロピル’のような個々の
アルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、そして‘イソプロピル’のような個
々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。同様の慣例が他
の基にも当てはまり、例えば、“アミノＣ_2-6アルコキシ”には、２−アミノエ
トキシ、２−アミノプロポキシおよび３−アミノ−２−メチルプロポキシが含ま
れる。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味す
る。

【００１６】 “アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。基Ｒ⁴が基
Ｄ¹を含み、Ｄ¹がアリールである場合、その“アリール”は、フェニル、インデ
ニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニルを意味
する。

【００１７】 “ヘテロアリール”という用語は、特に断らない限り、窒素、酸素および硫黄
より選択される１〜５個の環ヘテロ原子を有する不飽和または部分不飽和の単環
式、二環式または三環式の５〜１４員環を意味し、ここにおいて、−ＣＨ₂−基
は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてよいことがありうるし、環窒素原子はＣ_{1- 6} アルキル基を有していてもよいし、または環窒素および／または環硫黄原子は
、酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成してもよい。“ヘ
テロアリール”の例には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリニ
ル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、オキソ
ピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピラジニル、ピ
リダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノリル、Ｎ−メチルオキソキノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、
キサンテニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリノリ
ル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキ
ソジベンゾチオフェニル、ジベンゾ−１，４−ジオキシニル、フェノキサチイニ
ル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル
、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルおよびフェナントリジ
ニルが含まれる。基Ｒ⁴が基Ｄ¹を含み、Ｄ¹がヘテロアリールである場合、その
“ヘテロアリール”は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベン
ゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフ
チリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニルまたはキ
サンテニル、または２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ
チエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニル
のようなベンゾ誘導体を意味し、より好ましくは、その“ヘテロアリール”は、
フリル、チエニル、３−ピロリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラ
ニルまたはジベンゾチオフェニルを意味する。

【００１８】 環Ｘは、酸素、硫黄および窒素より選択される１個、２個または３個のヘテロ
原子を含有する５員または６員の縮合ヘテロアリール環である。好適には、環Ｘ
は不飽和または部分不飽和であり、ここにおいて、−ＣＨ₂−基は−Ｃ（Ｏ）−
で置き換えられていてよいことがありうるし、環窒素原子はＣ_1-6アルキル基を
有していてもよいし、または環窒素および／または環硫黄原子は、酸化されてＮ
−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成してもよい。適当な縮合ヘテロア
リール環のジラジカルの例には、チエンジイル、フランジイル、イミダゾールジ
イル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チア
ゾールジイル、イソチアゾールジイル、１，２，３−オキサジアゾールジイル、
１，２，３−チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジン
ジイル、ピリダジンジイルおよび１，３，４−トリアジンジイルが含まれる。式
（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合によっ
て形成される適当な二環式環のモノラジカルの例には、フロピリジル、フロピリ
ミジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピリ
ミジニル、ピロリノピリジル、ピロリノピリミジニル、オキソピロリノピリジル
、オキソピロリノピリミジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジニル
、オキサゾリノピリジル、オキサゾリノピリミジニル、オキソオキサゾリノピリ
ジル、オキソオキサゾリノピリミジニル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサ
ゾロピリミジニル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾリノピリ
ジル、チアゾリノピリミジニル、オキソチアゾリノピリジル、オキソチアゾリノ
ピリミジニル、イソチアゾロピリジル、イソチアゾロピリミジニル、イミダゾロ
ピリジル、イミダゾリノピリジル、オキソイミダゾリノピリジル、プリニル、イ
ミダゾリノピリミジニル、オキソイミダゾリノピリミジニル、ピラゾロピリジル
、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリノピリジル、ピラゾリノピリミジニル、オキ
ソピラゾリノピリジル、オキソピラゾリノピリミジニル、ナフチリジニル、ピリ
ドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリジニルが含まれる。

【００１９】 “ヘテロシクリル”という用語は、特に断らない限り、窒素、酸素および硫黄
より選択される最大５個までの環ヘテロ原子を有する、完全に飽和している単環
式または二環式の３〜１４員環を意味し、ここにおいて、−ＣＨ₂−基は−Ｃ（
Ｏ）−で置き換えられていてよいことがありうるし、環窒素原子はＣ_1-6アルキ
ル基を有していてもよい。このようなヘテロシクリルの例には、モルホリニル、
Ｎ−メチルモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、
ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニルおよびキヌクリジニルが
含まれる。基Ｒ⁴が基Ｄ¹を含み、Ｄ¹がヘテロシクリルである場合、その“ヘテ
ロシクリル”は、好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル
、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、テ
トラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チ
アジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジ
ニルを意味し、好ましくは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリジン−２−イル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、モルホ
リノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピ
ペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペ
リジノ、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルを意味する。１
個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有するこのような基の適当な意味
は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソ
イミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、
２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，
６−ジオキソピペリジニルである。

【００２０】 任意の置換基が“１個またはそれ以上”の基より選択される場合、この定義に
は、指定の基の内の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれ以
上の指定の基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずであ
る。好都合には、１個、２個または３個のこのような任意の置換基が存在してよ
い。例えば、任意の置換基が、ハロ、Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-6アルキルより
選択される１個またはそれ以上の基より選択される場合、可能な置換基組合せの
例には、（１）ブロモ基、（２）２個のクロロ基、（３）メトキシ、エトキシお
よびプロポキシ置換基、（４）フルオロおよびメトキシ基、（５）メトキシ、メ
チルおよびエチル基、および（６）クロロ、メトキシおよびエチル基が含まれる
。

【００２１】 Ｃ_1-4アルキルの例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。Ｃ_{1 -6} アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。Ｃ_1-6アルコキシの例には、Ｃ_{1 -4} アルコキシおよびＣ_2-4アルコキシが含まれ、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シおよびｔ−ブトキシが含まれる。Ｃ_1-6アルカノイルアミノの例には、ホルム
アミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。Ｃ_1-6アルキルＳ
（Ｏ）_n（但し、ｎは０〜２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニ
ルが含まれる。Ｃ_2-6アルカノイルの例には、プロピオニルおよびアセチルが含
まれる。Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノの例には、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチ
ルアミノが含まれる。Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノの例には、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが
含まれる。Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシの例には、メトキシエトキシおよび
プロポキシブトキシが含まれる。Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_2-6アルコキシ
の例には、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロポキシおよび４−（Ｎ−エチルアミノ
）ブトキシが含まれる。Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_2-6アルコキシの
例には、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシおよび３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ）プロポキシが含まれる。Ｃ_3-7シクロアルキルの例には、シク
ロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ_2-6アルケニルの例には、ビニ
ル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。Ｃ_2-6アルキニルの例には、エチ
ニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。ヒドロキシＣ_2-6アル
コキシの例には、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含
まれる。Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノの例には、メタンスルホンアミドおよ
びエタンスルホンアミドが含まれる。Ｃ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）アミノの例には、Ｎ−エチルメタンスルホンアミドおよびＮ−ブチルエ
タンスルホンアミドが含まれる。Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルの例に
は、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルが含まれる。Ｎ
，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルが含まれる。Ｎ−（Ｃ_1-6
アルキル）カルバモイルの例には、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカ
ルバモイルが含まれる。Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルの例には、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルが含ま
れる。Ｃ_1-6アルカノイルオキシの例には、プロピオニルオキシ、アセチルオキ
シおよびホルミルオキシが含まれる。−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−Ｏ−の例には、−
オキシエトキシ−および−オキシメトキシ−（すなわち、二つの隣接する位置で
環に結合する二座配位置換基）が含まれる。

【００２２】 Ｒ¹およびＲ⁴の定義の範囲内にある結合基Ｂ、Ｅ、Ｂ¹、Ｅ¹およびＫにおいて
、包括的用語の例には、次が含まれる。Ｃ_1-6アルキレンの例には、−ＣＨ₂ＣＨ ₂ −および−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−が含まれる。Ｃ_1-6アルキレンオキシの
例には、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−および−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂Ｏ−が含まれる。
Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノの例には、−Ｎ（Ｍｅ）−および−Ｎ（ⁱＰｒ）−
が含まれる。Ｃ_1-6アルキレンイミノの例には、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−および−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＮＨ−が含まれる。Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ_1-6アル
キレンイミノの例には、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−および−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＨ₂Ｎ（ⁱＰｒ）−が含まれる。Ｃ_2-6アルカノイルイミノの例には、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が含まれる
。オキシＣ_1-6アルキレンの例には、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）ＣＨ₂−が含まれる。イミノＣ_1-6アルキレンの例には、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂
−および−ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−が含まれる。Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）
イミノＣ_1-6アルキレンの例には、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂−および−Ｎ（ⁱＰｒ
）ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−が含まれる。−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキレンの例
には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ
Ｈ₂−が含まれる。

【００２３】 本明細書中の前に定義のように、２個の炭素原子に結合しているＣＨ₂基、ま
たは１個の炭素原子に結合しているＣＨ₃基を含む本明細書中の前に定義の基Ｒ¹ またはＲ⁴のいずれかが、そのＣＨ₂基またはＣＨ₃基上それぞれに、ヒドロキシ
、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）₂アミノおよびヘテロシクリルより選択される置換基を有していてよい場
合、そのように形成される適当な置換基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピ
ペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのような
置換ヘテロシクリルＣ_1-6アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シのような置換アミノＣ_1-6アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
プロポキシのような置換Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基；３−ジメ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロポキシおよび３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシのような置換Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−ピペ
リジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノの
ような置換ヘテロシクリルＣ_1-6アルキルアミノ基；３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピルアミノのような置換アミノＣ_1-6アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ
−３−メチルアミノプロピルアミノのような置換Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6 アルキルアミノ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−
［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピルアミノお
よび３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノのような置換Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6
アルキルアミノ基；２−ジメチルアミノエチルアミノメチル、３−ジメチルアミ
ノプロピルアミノメチル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミ
ノメチル、２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチ
ルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチルのような置換Ｎ−Ｃ _1-6 アルキルアミノＣ_1-6アルキル基が含まれる。

【００２４】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｇ、Ｘ、ｑおよびｍの好ましい意味は、次の通り
である。 好ましくは、ＧはＮまたはＣ（ＣＮ）であり、より好ましくは、ＧはＮである
。

【００２５】 環Ｘに適当な縮合ヘテロアリール環のジラジカルの好ましい例は、チエンジイ
ル、フランジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイ
ル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイルまたはピラジンジイ
ルである。

【００２６】 環Ｘに適当な縮合ヘテロアリール環のジラジカルのより好ましい例は、チエン
ジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピラジンジイルである。 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合に
よって形成される適当な二環式環のモノラジカルの好ましい例は、フロピリミジ
ニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピロリノピリミジニル、オキ
ソピロリノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾリノピリミジニル
、オキソオキサゾリノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、チアゾロピ
リミジニル、チアゾリノピリミジニル、オキソチアゾリノピリミジニル、イソチ
アゾロピリミジニル、プリニル、イミダゾリノピリミジニル、オキソイミダゾリ
ノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリノピリミジニル、オキソピラ
ゾリノピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリ
ジニルが含まれる。

【００２７】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合に
よって形成される適当な二環式環のモノラジカルのより好ましい例は、フロピリ
ミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル
、チアゾロピリミジニル、プリニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニ
ルまたはプテリジニルである。

【００２８】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合に
よって形成される適当な二環式環のモノラジカルの更により好ましい例は、フロ
［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，
２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［５，４−
ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４
−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、プリニル、ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，
５−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［５，６−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニ
ルである。

【００２９】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合に
よって形成される適当な二環式環のモノラジカルの特に好ましい例は、６−オキ
ソピロリノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６−オキソピロリノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソオキサゾリノ［５，４−ｄ］ピリミジ
ン−７イル、２−オキソチアゾリノ［５，４−ｄ］ピリミジン−７イル、２−オ
キソオキサゾリノ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル、２−オキソチアゾリノ［
４，５−ｄ］ピリミジン−７イル、２−オキソイミダゾリノ［４，５−ｄ］ピリ
ミジン−７イル、３−オキソピラゾリノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルま
たは、３−オキソピラゾリノ［４，３−ｄ］ピリミジン−７イルである。

【００３０】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの縮合に
よって形成される適当な二環式環のモノラジカルの更により好ましい例は、チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ
［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３
，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニルである。

【００３１】 具体的には、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への
環Ｘの縮合によって形成される適当な二環式環のモノラジカルのより好ましい例
は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、
ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イルまたはプテリジン−４−イルである。

【００３２】 好ましくは、ｍは０であるかまたはｍは１または２であり、そしてＲ¹は、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6
アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル） ₂ アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルＣ_1-6アルコ
キシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキ
ルアミノＣ_1-6アルキル、ヘテロシクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロシクリルＣ_1-6
アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6 アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-6アルコキシである。

【００３３】 より好ましくは、ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ¹は、それぞ
れ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル
キルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂ア
ミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルＣ_1-6アルコキシ
、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ） ₂ −Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキルア
ミノＣ_1-6アルキル、ピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペリジン−１
−イルＣ_1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジン−１−イルＣ_1-6アル
キル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ピペラ
ジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルピペラジン−１−イルＣ_1-6
アルキル、ホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルホモ
ピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、ピペリ
ジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジニルＣ_{1- 6} アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、モル
ホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（
Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ピロリジニルオキシ、Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）
ホモピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、チ
アゾリルＣ_1-6アルコキシまたはピリジルＣ_1-6アルコキシである。

【００３４】 更により好ましくは、ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ¹は、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6
アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル） ₂ アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルＣ_1-6アルコ
キシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキ
ルアミノＣ_1-6アルキル、ピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アル
キルピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6ア
ルキル、４−Ｃ_1-6アルキルホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、ピロリ
ジニルＣ_1-6アルコキシ、ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジニルＣ_1-6ア
ルコキシ、モルホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニルＣ_1-6アル
コキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ピロリジニ
ルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキ
ルまたはピリジルＣ_1-6アルコキシである。

【００３５】 より具体的には、ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ¹は、それぞ
れ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスル
ホニル、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジイ
ソプロピルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミ
ノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペ
リジノエトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリ
ジン−３−イルメトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチ
ルピロリジン２−イル）エトキシ、Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−２−イ
ルメトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−（２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シまたは３−ピリド−３−イルプロポキシである。

【００３６】 更により具体的には、ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ¹は、そ
れぞれ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、２−ジイソプロピルアミノエ
トキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシまたは３−
ピロリジン−１−イルプロポキシである。

【００３７】 なおより具体的には、ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ¹はメチ
ルまたはメチルチオである。 好ましくは、Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはハロである。

【００３８】 より好ましくは、Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロである。 具体的には、Ｒ²は、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、より具体的には
、メチルである。

【００３９】 好ましくは、Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはハロである。 より好ましくは、Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロである。 具体的には、Ｒ³は、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、より具体的には
、水素である。

【００４０】 好ましくは、ｑは０または１、より好ましくは、ｑは０である。 好ましくは、Ｒ⁴は、アリールまたはヘテロアリールであって、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノまたは
ヘテロシクリルより選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい
ものである。

【００４１】 より好ましくは、Ｒ⁴は、アリールまたはヘテロアリールであって、ハロ、シ
アノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、
ピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−Ｃ_1-6
アルキルピペラジン−１−イル、ホモピペラジニル−１−イルまたは４−Ｃ_1-6
アルキルホモピペラジニル−１−イルより選択される１個またはそれ以上の基で
置換されていてもよいものである。

【００４２】 更により好ましくは、Ｒ⁴は、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、ピリミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ
、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ _1-3 アルキル）−Ｏ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイル
アミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニル（
１個または２個のハロ基で置換されていてもよい）、フリル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、３−ピロリニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、モルホリノ、ピ
ペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルおよびＮ
−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルで置換されていてもよいものであり、ま
たはＲ⁴は、フルオレニルまたはジベンゾフラニルである。

【００４３】 更により好ましくは、Ｒ⁴は、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、ピリミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ
、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミ
ノ、ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルで置換されていてもよいもの
である。

【００４４】 具体的には、Ｒ⁴は、フェニル、フリル、イソオキサゾリルまたはピリジルで
あって、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノまたはモルホリノより選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても
よいものである。

【００４５】 更に具体的には、Ｒ⁴は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジルであっ
て、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、エト
キシ、メチレンジオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチル
メタンスルホンアミド、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル
、フリル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−
イル、ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−
イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−
メチルホモピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の基で置換され
ていてもよいものである。

【００４６】 更に具体的には、Ｒ⁴は、フェニルであって、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、フェニル、
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−フリル、アゼチジン−１−イ
ル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジノ、ホモピペリ
ジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イ
ルより選択される１個または２個の基で置換されていてもよいものである。

【００４７】 更に具体的には、Ｒ⁴は、１−フルオレニルまたはジベンゾフラン−４−イル
である。 より具体的には、Ｒ⁴は、フェニル、２−メチルフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−
シアノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−モルホリノフェニル、２−
フリル、２−クロロピリド−５−イル、２−モルホリノピリド−４−イルまたは
イソオキサゾール−５−イルである。

【００４８】 更により具体的には、Ｒ⁴は、フェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノ
フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル
、３−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオ
キシフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−アセトアミドフ
ェニル、３−（４−フルオロフェニル）フェニル、３−（２−フリル）フェニル
、３−ピロリジン−１−イルフェニル、３−モルホリノフェニル、３−フルオロ
−５−ピロリジン−１−イルフェニル、３−フルオロ−５−ピペリジノフェニル
、３−フルオロ−５−モルホリノフェニルまたは３−モルホリノ−５−トリフル
オロメチルフェニルである。

【００４９】 更により具体的には、Ｒ⁴は、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノまたはモルホリノ
基で置換されていてもよいものである。

【００５０】 更により具体的には、Ｒ⁴は、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−
ピロリン−１−イル、ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−
イルまたは４−メチルホモピペラジン−１−イル基で置換されていてもよいもの
である。

【００５１】 なおより具体的には、Ｒ⁴は２−モルホリノピリド−４−イルである。 好ましくは、Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルコキシ、より好ましくは、Ｃ_1-4ア
ルコキシ、具体的には、水素またはメトキシである。

【００５２】 好ましくは、Ｒ⁵は水素である。 本発明の好ましい態様により、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、
ピロロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、プリニ
ル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ
キシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_{1- 6} アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6
アルキルＳ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ
Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、ピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホ
モピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジン−１
−イルＣ_1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジン−１−イルＣ_1-6
アルキル、ピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルピペラジン
−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ _1-6 アルキルホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、ピロリジニルＣ_1-6ア
ルコキシ、ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、
Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）
ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジニルＣ_1-6
アルコキシ、モルホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニルＣ_1-6ア
ルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ピロリジ
ニルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ
、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニルオキシ、Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミノ
Ｃ_1-6アルキル、チアゾリルＣ_1-6アルコキシまたはピリジルＣ_1-6アルコキシで
あり； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； ｑは０であり； Ｒ⁴は、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
リミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ、トリフルオロメチル
、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）−Ｏ−
、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニル（１個または２個のハ
ロ基で置換されていてもよい）、フリル、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピ
ロリニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピ
ペラジニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルおよびＮ−（Ｃ_1-6アルキル）
ホモピペラジニルで置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴は、フルオレニルまたはジベンゾフラニルであり；そして Ｒ⁵が水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５３】 本発明の更に好ましい態様により、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、
ピロロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、プリニ
ル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ
キシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_{1- 6} アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6
アルキルＳ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ
Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、ピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４
−Ｃ_1-6アルキルピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペラジニル−１−
イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アル
キル、ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ _1-6 アルキル）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジ
ニルＣ_1-6アルコキシ、モルホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アル
コキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニ
ルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ
、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミ
ノＣ_1-6アルキルまたはピリジルＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； ｑは０であり； Ｒ⁴は、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
リミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ、シアノ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミノ、ピペリジニル、
モルホリノまたはピペラジニルで置換されていてもよいものであり；そして Ｒ⁵は水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５４】 本発明のより好ましい態様において、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［
２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［４，
５−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［４，
５−ｄ］ピリミジニル、プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［５
，６−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、それぞれ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、２−ジイソプロ
ピルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキ
シまたは３−ピロリジン−１−イルプロポキシであり； Ｒ²は、水素、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ³は水素であり； ｑは０であり； Ｒ⁴は、フェニルであって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ
、メチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
アセトアミド、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、２−フリル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−
１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、
モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピ
ペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルより選択される
１個または２個の基で置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴は、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、
ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、
ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−メチル
ホモピペラジン−１−イル基で置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴は、１−フルオレニルまたはジベンゾフラン−４−イルであり；そして Ｒ⁵は水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５５】 本発明の更により好ましい態様において、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［
２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［４，
５−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［４，
５−ｄ］ピリミジニル、プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［５
，６−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、それぞれ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、２−ジイソプロ
ピルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキ
シまたは３−ピロリジン−１−イルプロポキシであり； Ｒ²は、水素、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ³は水素であり； ｑは０であり； Ｒ⁴は、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノまたはモルホリノ基で置換されていても
よいものであり；そして Ｒ⁵は水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５６】 本発明の具体的な態様において、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル、６−プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルまたはプテリジン−
４−イルであり； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、メチルまたはメチルチオであり； Ｒ²はメチルであり； Ｒ³は水素であり； ｑは０であり； Ｒ⁴は、フェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチル
フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−アセトアミドフェニル、３−（４−フ
ルオロフェニル）フェニル、３−（２−フリル）フェニル、３−ピロリジン−１
−イルフェニル、３−モルホリノフェニル、３−フルオロ−５−ピロリジン−１
−イルフェニル、３−フルオロ−５−ピペリジノフェニル、３−フルオロ−５−
モルホリノフェニルまたは３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニルで
あり、または Ｒ⁴は２−モルホリノピリド−４−イルであり、または Ｒ⁴は、１−フルオレニルまたはジベンゾフラン−４−イルであり；そして Ｒ⁵は水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５７】 本発明の更に具体的な態様において、式（Ｉ） ［式中、式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環への環Ｘの
縮合によって形成される二環式環は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルまたはプテリジン−４−イルであり
； ｍは０であるかまたはｍは１であり、そして Ｒ¹は、メチルまたはメチルチオであり； Ｒ²はメチルであり； Ｒ³は水素であり； ｑは０であり； Ｒ⁴は２−モルホリノピリド−４−イルであり；そして Ｒ⁵は水素である］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エス
テルを提供する。

【００５８】 本発明の好ましい化合物は、実施例１〜３の化合物、またはそれらの薬学的に
許容しうる塩または in vivo 分解性エステルである。 本発明の特に好ましい化合物は、例えば、 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
ニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
ニリノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
ニリノ］プテリジンおよび ６−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
ニリノ］プリン より選択される式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in
vivo 分解性エステルである。

【００５９】 式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性で
ある式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩
；または例えば、充分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、カルシウム
またはマグネシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはアン
モニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリ
ジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機
塩基との塩である。

【００６０】 当該技術分野において、様々な形のプロドラッグが知られている。このような
プロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。 （ａ）Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard,(Elsevier, 1985) and M
ethods in Enzymology, Vol.42,p.309-396, edited by K.Widder,et al.(Academ
ic Press, 1985)； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-
Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,
by H.Bundgaard p.113-191(1991)； （ｃ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38(1992)； （ｄ）H.Bundgaard,et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1
988)；および （ｅ）N.Kakeya,et al., Chem Pharm Bull, 32,692(1984)。

【００６１】 このようなプロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 分解性エステ
ルを形成するのに用いることができる。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合
物の in vivo 分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で分解されて
親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適した薬学的に
許容しうるエステルには、Ｃ_1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシ
メチル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシ
メチル；フタリジルエステル；Ｃ_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6ア
ルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３
−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イルメチル；およびＣ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、本
発明の化合物中のいずれのカルボキシ基でも形成されうる。

【００６２】 ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを使用
するためには、通常は、それを標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として
製剤化する。

【００６３】 本発明のこの態様により、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の二環式化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを、薬学的に
許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

【００６４】 本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤
、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエ
リキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または
水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入投与（例えば、微粉散剤または
液状エアゾル剤として）、吹入投与（例えば、微粉散剤として）または非経口投
与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液
剤として、または直腸投与用の坐剤として）に適した形でありうる。

【００６５】 本発明の組成物は、慣用法によって、当該技術分野において周知の慣用的な医
薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口使用のための組成物は、
例えば、１種類またはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤
を含有してよい。

【００６６】 錠剤に適した薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；トウモ
ロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのよう
な結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢
剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤；アスコルビ
ン酸のような酸化防止剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていてよいしま
たはされていなくてもよく、どちらの場合にも、当該技術分野において周知の慣
用的なコーティング剤および手順を用いて、胃腸管内でのそれらの壊変および引
き続きの活性成分吸収を変更させるかまたはそれらの安定性および／または外観
を改善することができる。

【００６７】 経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセ
ル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油のような油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤とし
てあってよい。

【００６８】 水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム
のような懸濁化剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物
（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または長鎖脂肪アルコールとエ
チレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、
またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸および
へキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、ま
たは脂肪酸およびへキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオ
キシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分
散助剤または湿潤剤の１種類またはそれ以上と一緒に含有する。水性懸濁剤は、
１種類またはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル
など）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘
味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有してよい。

【００６９】 油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油また
はヤシ油など）または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって
製剤化されうる。油状懸濁剤は、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコー
ルのような粘稠化剤も含有してよい。上記のような甘味剤と、着香剤を加えて、
口当たりのよい経口製剤を与えることができる。これら組成物は、アスコルビン
酸のような保存剤の添加によって保存されうる。

【００７０】 水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して
、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類またはそれ以上の
保存剤と一緒に含有する。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に
既述されたものによって例示される。甘味剤、着香剤および着色剤のような追加
の賦形剤も存在してよい。

【００７１】 本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形でもありうる。その油状相は
、オリーブ油またはラッカセイ油のような植物油、または例えば、流動パラフィ
ンのような鉱油、またはこれらいずれかの混合物であってよい。適当な乳化剤は
、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然に存在するガム、
ダイズレシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸およびへキシトー
ル無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ
オレアート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、
それら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエ
マルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤も含有してよい。

【００７２】 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と一緒に製剤化さ
れうるが、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有してよい。

【００７３】 それら医薬組成物は、滅菌注射用水性または油状懸濁剤の形であってもよく、
それらは、既知の手順にしたがって、上に既述されている１種類またはそれ以上
の適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる
。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌
注射用液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中液剤であってもよ
い。

【００７４】 坐剤は、常温で固体であるが、直腸温度で液体である適当な非刺激性賦形剤と
一緒に活性成分を混合することによって製造することができるので、薬物を直腸
内で融解させて放出するであろう。適当な賦形剤には、例えば、カカオ脂および
ポリエチレングリコールが含まれる。

【００７５】 クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油状液剤または懸濁剤のよう
な局所用製剤は、概して、当該技術分野において周知の慣用法を用いて、慣用的
な局所に許容しうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に活性成分を製剤化することに
よって得ることができる。

【００７６】 吹入投与用組成物は、例えば、３０μｍまたはそれよりはるかに小さい平均直
径の粒子を含有する微粉の形であってよく、その粉末自体、活性成分を単独で含
むかまたは、ラクトースのような１種類またはそれ以上の生理学的に許容しうる
担体を用いて希釈されている。次に、吹入用散剤は、好都合には、既知の薬剤ク
ロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いられるようなターボ吸入装置と一緒に用い
るための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分が入ったカプセル中で保持される。

【００７７】 吸入投与用組成物は、微粉固体かまたは液滴を含有するエアゾル剤として活性
成分を分配するように用意される慣用的な加圧エアゾル剤の形であってよい。揮
発性フッ素化炭化水素または炭化水素のような慣用的なエアゾル噴射剤を用いて
よく、エアゾル装置は、好都合には、計量される一定量の活性成分を分配するよ
うに用意される。

【００７８】 製剤についての追加の情報に関して、読者は、Comprehensive Medicinal Chem
istry（Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board），Pergamon Press 1990
の５巻、２５．２章を参照する。

【００７９】 単一剤形を生じるように１種類またはそれ以上の賦形剤と組み合わされる活性
成分の量は、治療される宿主および具体的な投与経路によって必然的に異なるで
あろう。例えば、ヒトへの経口投与のための製剤は、概して、全組成物の約５〜
約９８重量％であってよい適当な且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される、
例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性物質を含有するであろう。単位剤形は、概して
、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および薬剤
投与計画についての追加の情報に関して、読者は、Comprehensive Medicinal Ch
emistry（Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board），Pergamon Press 19
90 の５巻、２５．３章を参照する。

【００８０】 式（Ｉ）の化合物の治療的または予防的目的のための用量寸法は、当然ながら
、医学の周知の原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の
年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。

【００８１】 式（Ｉ）の化合物を治療的または予防的目的に使用する場合、概して、それは
、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．５ｍｇ〜４０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられて、必要ならば、分割量で与えられ
るように投与されるであろう。概して、非経口経路が用いられる場合は、それよ
り少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例
えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般的に用いられるで
あろう。同様に、吸入投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経
口投与が好適である。典型的には、単位剤形は、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明
の化合物を含有するであろう。

【００８２】 本発明の化合物は、サイトカイン、特に、ＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害が有益
であると考えられる疾患状態の治療において用いられる他の薬剤および療法と組
み合わせて用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマ
チ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、虚血性
心疾患、乾癬、および本明細書中の前に記述された他の疾患状態の治療において
用いられる薬剤および療法と組み合わせて用いられうる。

【００８３】 例えば、サイトカインを阻害する能力によって、式（Ｉ）の化合物は、インド
メタシン、ケトロラク、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、ト
ルメチンおよびピロキシカムのようなシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗
炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて現在治療される若干の炎症性および非炎症性疾
患の治療において価値がある。式（Ｉ）の化合物とＮＳＡＩＤとの共投与は、治
療的作用を生じるのに必要な後者薬剤の量を減少させることがありうる。そのた
めに、胃腸内作用のようなＮＳＡＩＤによる不都合な副作用の可能性は減少する
。したがって、本発明のもう一つの特徴により、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを、シクロオキシゲナー
ゼ阻害非ステロイド抗炎症性薬および薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一
緒にまたはとの混合物を含む医薬組成物を提供する。

【００８４】 本発明の化合物は、酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症性薬（
欧州特許出願第０３５１１９４号、第０３７５３６８号、第０３７５４０４号、
第０３７５４５２号、第０３７５４５７号、第０３８１３７５号、第０３８５６
６２号、第０３８５６６３号、第０３８５６７９号、第０３８５６８０号に開示
されたものなど）と一緒に用いることもできる。

【００８５】 式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチのような状態の治療において、金、メ
トトレキセート、ステロイド類およびペニシリナミンのような抗関節炎薬と組み
合わせて、そして変形性関節症のような状態の場合、ステロイド類と組み合わせ
て用いることもできる。

【００８６】 本発明の化合物は、衰退性疾患（degradative disease）、例えば、変形性関
節症の場合、ジアセルヘイン、ヒアラン（Hyalan）のようなヒアルロン酸製剤、
ルマロン（Rumalon）、アルテパロン（Arteparon）、およびアントリル（Antril
）のようなグルコサミン塩などの軟骨保護性抗衰退性および／または修復性薬と
一緒に投与することもできる。

【００８７】 式（Ｉ）の化合物は、喘息の治療の場合、気管支拡張薬およびロイコトリエン
アンタゴニストなどの抗喘息薬と組み合わせて用いることができる。 このような組合せを一定用量として製剤する場合、製品には、本明細書中に記
載用量範囲内の本発明の化合物、および認可された用量範囲内の他の薬学的に活
性な物質が用いられる。組合せ製剤が不適当な場合、逐次的使用が考えられる。

【００８８】 式（Ｉ）の化合物は、温血動物（ヒトを含めた）において用いるための治療薬
として主に価値があるが、それらは、サイトカインの作用を阻害することが必要
な場合も常に有用である。したがって、それらは、新規生物学的試験の開発およ
び新規薬理物質の探究において用いるための薬理学的標準として有用である。

【００８９】 本発明のもう一つの態様により、式（Ｉ）（式中、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、環Ｘ、ｍおよびｑは、特に断らない限り、式（Ｉ）に関して定義の通りで
ある）を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解
性エステルを製造する方法であって、 （ａ）式（ＩＩ）

【００９０】

【化７】

【００９１】 を有するアニリンと、式（ＩＩＩ）

【００９２】

【化８】

【００９３】 （式中、Ｌは、本明細書中に定義の置換可能な基である） を有するアシル化合物とを反応させること； （ｂ）式（ＩＶ）

【００９４】

【化９】

【００９５】 （式中、Ｌは、本明細書中に定義の置換可能な基である） を有する活性二環式ヘテロアリール環と、式（Ｖ）

【００９６】

【化１０】

【００９７】 を有するアニリンとを反応させること；または （ｃ）Ｒ¹、またはＲ⁴上の置換基が、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換Ｃ_1-6アルコ
キシ、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）₂アミノまたは置換Ｃ_1-6アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物に製造に関
しては、Ｒ¹、またはＲ⁴上の置換基が、適宜（ａｓ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）
、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノである式（Ｉ）の化合物の、好都合には
、本明細書中に定義の適当な塩基の存在下におけるアルキル化； そしてその後、必要ならば、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること； （ｉｉ）保護基を全て除去すること；および （ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを形成する
こと を含む上記方法を提供する。

【００９８】 上の工程変形に具体的な反応条件は、次の通りである。 工程変形（ａ）に関して、適当な置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、活性
フェノキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、ペンタフル
オロフェノキシまたはメタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニル
オキシ基である。特に好ましい置換可能な基は、クロロおよびペンタフルオロフ
ェノキシである。

【００９９】 式（ＩＩ）のアニリンおよび式（ＩＩＩ）のアシル化合物は、適当な不活性溶
媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ブタノール、テト
ラメチレンスルホン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロ
リジン−２−オン中において、場合により、アルカリまたはアルカリ土類金属の
炭酸塩、アルコキシドまたは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムなどの塩基、または有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン
、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまた
はジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基の存在下、そ
して例えば、０℃〜５０℃の範囲内の温度で、好都合には、室温または室温付近
の温度で互いに反応しうる。

【０１００】 式（ＩＩ）のアニリンは、次のスキームにしたがって製造することができる。

【０１０１】

【化１１】

【０１０２】 Ｑは−ＮＨ₂であるかまたは、Ｒ²およびＲ³が同じではなく、立体特異的反応
が望まれる場合、Ｑは、適当な保護基（本明細書中に定義のものなど）によって
保護されたアミノ、またはニトロでありうる。上の反応後、保護基を除去するか
またはニトロ基を還元して（例えば、鉄粉および酢酸を用いる）、式（ＩＩ）の
アニリンを生じる。

【０１０３】 式（ＩＶ）の活性ヘテロアリールは、既知の化合物であり、商業的に入手可能
であるかまたは当該技術分野において知られている方法によって製造される。例
えば、Ｌがクロロまたはペンタフルオロフェノキシである場合、式（ＩＶ）の化
合物は、次のスキームによって製造することができる。

【０１０４】

【化１２】

【０１０５】 工程変形（ｂ）に関して、適当な置換可能な基Ｌは、上に定義の通りである。 式（ＩＶ）の活性ヘテロアリールおよび式（Ｖ）のアニリンは、プロトン性溶
媒、例えば、イソプロパノールの存在下、酸、例えば、ジエチルエーテル中の塩
化水素ガスまたは塩酸の存在下、そして例えば、０℃〜１５０℃の範囲内の温度
で、好都合には、還流温度または還流温度付近の温度で互いに反応しうる。

【０１０６】 式（Ｖ）のアニリンは、既知の化合物であり、商業的に入手可能であるかまた
は当該技術分野において知られている方法によって製造される。例えば、式（Ｖ
）のアニリンは、次のスキームによって製造することができる。

【０１０７】

【化１３】

【０１０８】 式中、Ｑは上に定義の通りである。 式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物は、既知の化合
物であり、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において知られている
方法によって製造される。

【０１０９】 工程変形（ｃ）に関して、適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアル
コキシまたは置換アルコキシへのアルキル化に関して、またはメルカプトのアル
キルチオへのアルキル化に関して、またはアミノのアルキルアミノまたは置換ア
ルキルアミノへのアルキル化に関して当該技術分野において知られている任意の
物質、例えば、本明細書中に定義の適当な塩基の存在下、工程変形（ａ）につい
て上に定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中におけるアルキルハライドまたは
置換アルキルハライド、例えば、Ｃ_1-6アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化
物または置換Ｃ_1-6アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物である。

【０１１０】 適当な塩基は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキ
シド、水酸化物または水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；またはアルキルリチウム、例えば、ｎ
−ブチルリチウム、またはジアルキルアミノリチウム、例えば、リチウムジイソ
プロピルアミドのような有機金属塩基；または例えば、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン
またはジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン
塩基である。その反応は、好都合には、例えば、１０℃〜１５０℃の範囲内、好
ましくは、２０℃〜８０℃の範囲内の温度で行われる。

【０１１１】 必要な保護基はいずれも、概して、問題の基の保護に関して適宜、文献に記載
されているまたは当化学業者に知られている基のいずれかより選択することがで
き、慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去に関
して適宜、文献に記載されているまたは当化学業者に知られているいずれの慣用
法によっても除去することができ、このような方法は、分子内のどこか他の基へ
の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。

【０１１２】 保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、例えば、低級
アルキルの場合のような“低級”は、該当する基が、好ましくは、１〜４個の炭
素原子を有するということを意味する。これらの例が完全なものではないという
ことは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられてい
る場合、これらも同様に、完全なものでない。具体的に述べられていない保護基
および脱保護方法の使用は、当然ながら、本発明の範囲内である。

【０１１３】 カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族のアルコー
ル、またはエステル形成性シラノール（そのアルコールまたはシラノールは、好
ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）の残基であってよい。

【０１１４】 カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖Ｃ_1-12アルキル基（例えば、
イソプロピル、tert−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メト
キシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ
低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル
およびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリ
ルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級ア
ルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；およびＣ_2-6アルケニル基（例
えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。

【０１１５】 カルボキシ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属また
は酵素によって触媒される加水分解が含まれる。 ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）；低級
アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；
低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アル
ケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級
アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えば、トリメチルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル）基；およびアリール低級アルキル（例えば
、ベンジル）基が含まれる。

【０１１６】 アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび
置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキ
シベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフ
リルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニ
ル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）
；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、ト
リメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（例え
ば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。

【０１１７】 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのような基への酸、塩基、金属または酵素によ
って触媒される加水分解、ベンジルのような基への水素化、およびｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルのような基への光分解が含まれる。

【０１１８】 読者は、反応条件および試薬についての一般的な手引きに関して、Advanced O
rganic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley &
Sons 1992 を参照する。読者は、保護基についての一般的な手引きに関して、P
rotective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., pub
lished by John Wiley & Sons を参照する。

【０１１９】 本発明のもう一つの態様により、療法によるヒトまたは動物の体の治療方法に
おいて用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の二環式化合物、または
その薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを提供する。

【０１２０】 本発明のもう一つの態様において、薬剤として用いるための、本明細書中の前
に定義の式（Ｉ）の二環式化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in
vivo 分解性エステルを提供する。

【０１２１】 もう一つの態様において、本発明は、サイトカインによって媒介される疾患ま
たは医学的状態の治療において用いるための薬剤の製造における、本明細書中の
前に定義の式（Ｉ）の二環式化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または i
n vivo 分解性エステルの使用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトア
ミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの使用を提供する。

【０１２２】 もう一つの態様において、本発明は、サイトカインによって媒介される疾患ま
たは医学的状態を治療する方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式（
Ｉ）の二環式化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性
エステル、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジンを温血動物に投与することを含む上記方法を提供する
。

【０１２３】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ
８によって媒介される疾患または医学的状態の治療において用いるための薬剤の
製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
許容しうる塩または in vivo 分解性エステルの使用、または化合物７−アミノ
−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの使用を
提供する。

【０１２４】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ
８によって媒介される疾患または医学的状態を治療する方法であって、有効量の
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若し
くは in vivo 分解性エステル、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトア
ミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを温血動物に投与することを含
む上記方法を提供する。

【０１２５】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦによって媒介される疾患または医
学的状態の治療において用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定
義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解
性エステルの使用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ
）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの使用を提供する。

【０１２６】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦによって媒介される疾患または医
学的状態を治療する方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性エステル、ま
たは化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ
］ピリミジンを温血動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【０１２７】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ
８を阻害する場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エ
ステルの使用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジンの使用を提供する。

【０１２８】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ
８を阻害する方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性エステル、または化
合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリ
ミジンを温血動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【０１２９】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害する場合に用いるための薬
剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルの使用、または化合物７−ア
ミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの使
用を提供する。

【０１３０】 もう一つの態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害する方法であって、有効量
の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若
しくは in vivo 分解性エステル、または化合物７−アミノ−４−（３−アセト
アミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを温血動物に投与することを
含む上記方法を提供する。

【０１３１】 もう一つの態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼによって媒介される疾患
または医学的状態の治療において用いるための薬剤の製造における、本明細書中
の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vi
vo 分解性エステルの使用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミド
アニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの使用を提供する。

【０１３２】 もう一つの態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼによって媒介される疾患
または医学的状態を治療する方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性エス
テル、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジンを温血動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【０１３３】 もう一つの態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害作用の発生において
用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルの使用、また
は化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］
ピリミジンの使用を提供する。

【０１３４】 もう一つの態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害作用を提供する方法
であって、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性エステル、または化合物７−アミノ−
４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを温血動物
に投与することを含む上記方法を提供する。

【０１３５】 もう一つの態様において、本発明は、慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患
、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、虚血性心疾患または乾癬の治療
において用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルの使
用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，
３−ｄ］ピリミジンの使用を提供する。

【０１３６】 次の生物学的検定および実施例は、本発明を詳しく説明するのに役立つ。 生物学的検定 次の検定は、本発明の化合物のｐ３８キナーゼ阻害作用、ＴＮＦ阻害作用およ
び抗関節炎作用を測定するのに用いることができる。

【０１３７】 in vitro 酵素検定 酵素ｐ３８キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力を評価した。その酵素の
ｐ３８αおよびｐ３８βイソ型それぞれに対する具体的な試験化合物の活性を測
定した。

【０１３８】 ヒト組換え体ＭＫＫ６（GenBank 受託番号（Ａｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ
）Ｇ１２０９６７２）を、Image クローン４５５７８（Genomics, 1996, 33, 15
1）から単離し、J.Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,
2886-2891 によって開示されたのと同様の手順を用いて、ｐＧＥＸベクター中
のＧＳＴ融合タンパク質の形でタンパク質を生じるのに用いた。ｐ３８α（GenB
ank 受託番号Ｇ５２９０３９）およびｐ３８β（GenBank 受託番号Ｇ１４６９３
０５）は、それぞれ、ヒトリンパ芽球様細胞（ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｂｌａ
ｓｔｏｉｄ）ｃＤＮＡ（GenBank 受託番号ＧＭ１４１６）およびヒト胎児脳（ｈ
ｕｍａｎ ｆｏｅｔａｌ ｂｒａｉｎ）ｃＤＮＡ［ｍＲＮＡ（Clontech, カタロ
グ番号６５２５−１）から、Gibco スーパースクリプトｃＤＮＡ合成キットを用
いて合成される］のＰＣＲ増幅により、ヒトｐ３８αおよびｐ３８β遺伝子の５
’および３’末端について設計されたオリゴヌクレオチドを用いて、J.Han et a
l., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 および Y.Jiang et
al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 によって記
載されたのと同様の手順を用いて単離した。

【０１３９】 ｐ３８タンパク質イソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）は両方とも、大腸菌（e coli）
中においてＰＥＴベクター中で発現された。ヒト組換え体ｐ３８αおよびｐ３８
βイソ型は、５’ｃ−ｍｙｃ、６Ｈｉｓ標識タンパク質として生成された。ＭＫ
Ｋ６およびｐ３８タンパク質は両方とも、標準的なプロトコールを用いて精製さ
れたが、ＧＳＴ ＭＫＫ６は、グルタチオンセファロースカラムを用いて精製さ
れ、ｐ３８タンパク質は、ニッケルキレートカラムを用いて精製された。

【０１４０】 ｐ３８酵素は、使用前に、ＭＫＫ６と一緒に３０℃で３時間のインキュベーシ
ョンによって活性化した。活性化されなかった大腸菌に発現されるＭＫＫ６は、
ｐ３８の両方のイソ型を完全に活性化するのに充分な活性を保持していた。活性
化インキュベートには、ｐ３８α（１０ｍｇ／ｍｌの１０μｌ）またはｐ３８β
（５ｍｇ／ｍｌの１０μｌ）が、ＭＫＫ６（１ｍｇ／ｍｌの１０μｌ）、‘キナ
ーゼ緩衝液’（’Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ’）［１００μｌ；トリス（５０
ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、オルトバナジン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ
ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）（０．１ｍＭ）およびβ−メルカプトエタノール
（０．１％）を含むｐＨ７．４緩衝液］およびＭｇＡＴＰ（５０ｍＭ Ｍｇ（Ｏ
ＣＯＣＨ₃）₂および０．５ｍＭ ＡＴＰの３０μｌ）と一緒に含まれた。これは
、３枚の微量滴定プレート（Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ）に充分な活性
ｐ３８酵素を生じた。

【０１４１】 試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、‘キナーゼ緩衝液’中の１：１０希釈試
料１０μｌを、微量滴定プレート中のあるウェルに加えた。単一用量試験（ｓｉ
ｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｔｅｓｔ）については、化合物を１０μＭで調べた。次に
、‘キナーゼ検定ミックス（Kinase Assay Mix）’［３０μｌ；Myelin Basic P
rotein（Gibco ＢＲＬカタログ番号１３２２Ｂ−０１０；水中３．３３ｍｇ／ｍ
ｌ溶液１ｍｌ）、活性ｐ３８酵素（５０μｌ）および‘キナーゼ緩衝液’（２ｍ
ｌ）を含む］を加えた後、‘標識ＡＴＰ’［１０μｌ；５０μＭ ＡＴＰ、０．
１μＣｉ³³Ｐ ＡＴＰ（Amersham International カタログ番号ＢＦ１０００）
および５０ｍＭ Ｍｇ（ＯＣＯＣＨ₃）₂を含む］を加えた。それらプレートを室
温で静かに撹拌しながらインキュベートした。ｐ３８αが入っているプレートは
９０分間インキュベートし、ｐ３８βが入っているプレートは４５分間インキュ
ベートした。インキュベーションは、２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌ
の添加によって停止させた。沈澱したタンパク質をｐ３８キナーゼによってリン
酸化し、このリン酸化を阻害する能力について試験化合物を評価した。それらプ
レートを、Canberra Packard Unifilter を用いて濾過し、２％ＴＣＡを用いて
洗浄し、一晩乾燥させ、そして Top Count シンチレーションカウンターで計数
した。

【０１４２】 試験化合物を、最初に単一用量で試験し、ＩＣ₅₀値を測定するために活性化合
物を再試験した。 in vitro 細胞基準検定 （ｉ）ＰＢＭＣ ＴＮＦα生産を阻害する本発明の化合物の能力を、リポ多糖を用いて刺激され
た場合にＴＮＦαを合成し且つ分泌するヒト末梢血単核細胞を用いることによっ
て評価した。

【０１４３】 末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ヘパリン化（１０単位／ｍｌのヘパリン）ヒ
ト血液から、密度遠心分離（Lymphoprep^TM；Nycomed）によって単離した。単核
細胞を、培地［５０単位／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイ
シン、２ｍＭグルタミンおよび１％熱失活ヒトＡＢ型血清（Sigma Ｈ−１５１３
）を補足したＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco）］中に再懸濁させた。化合物をＤ
ＭＳＯ中に５０ｍＭの濃度で溶解させ、培地中で１：１００に希釈し、次いで、
１％ＤＭＳＯを含有する培地中で連続希釈を行った。ＰＢＭＣ（１６０μｌの培
地中に２．４ｘ１０⁵個細胞）を、いろいろな濃度の試験化合物（三重培養物（
ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ））２０μｌまたは１％ＤＭＳＯ含有
培地（対照ウェル）２０μｌと一緒に、給湿（５％ＣＯ₂／９５％空気）インキ
ュベーター（Falcon ３０７２；９６ウェル平底組織培養プレート）中において
３７℃で３０分間インキュベートした。培地中に溶解したリポ多糖［ＬＰＳ E.
Coli ０１１１：Ｂ４（Sigma Ｌ−４１３０），１０μｇ／ｍｌの最終濃度］２
０μｌを、適当なウェルに加えた。２０μｌの培地を、“培地単独”対照ウェル
に加えた。それぞれの９６ウェルプレートに、６個の“ＬＰＳ単独”および４個
の“培地単独（ｍｅｄｉｕｍ ａｌｏｎｅ）”対照が含まれた。それぞれの試験
に、いろいろな濃度の既知のＴＮＦα阻害剤、すなわち、ＰＤＥIV型酵素の阻害
剤（例えば、Semmler,J.Wachtel.H and Endres,S., Int.J.Immunopharmac. (199
3),15(3),409-413 を参照されたい）またはプロＴＮＦα変換酵素の阻害剤（例
えば、McGeehan,G.M. et al. Nature (1994)370,558-561 を参照されたい）が含
まれた。プレートを３７℃で７時間インキュベートし（給湿インキュベーター）
、その後、１００μｌの上澄みを各ウェルから取り出し、−７０℃で貯蔵した（
９６ウェル丸底プレート；Corning ２５８５０）。それぞれの試料中のＴＮＦα
レベルを、ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡを用いて測定した（ＷＯ９２／１０１９０号
および Frederick M.Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc. による Curren
t Protocols in Molecular Biology, vol 2 を参照されたい）。

【０１４４】

【数１】

【０１４５】 （ii）ヒト全血（Ｈｕｍａｎ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ） ＴＮＦα生産を阻害する本発明の化合物の能力を、ヒト全血検定でも評価した
。ヒト全血は、ＬＰＳを用いて刺激された場合にＴＮＦαを分泌する。血液のこ
の性状が、ＰＢＭＣ試験で活性と示される化合物の二次試験として用いられる検
定の基礎を成している。

【０１４６】 ヘパリン化（１０単位／ｍｌ）ヒト血液を有志から得た。１６０μｌの全血を
、９６ウェル丸底プレート（Corning ２５８５０）に加えた。化合物を溶解させ
、上に詳述されたように、５０単位／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのスト
レプトマイシンおよび２ｍＭグルタミンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地（Gibc
o）中で連続希釈した。２０μｌのそれぞれの試験濃度を適当なウェル（三重培
養物）に加えた。抗生物質およびグルタミンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地２
０μｌを対照ウェルに加えた。プレートを３７℃で３０分間インキュベート（給
湿インキュベーター）後、２０μｌのＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌの最終濃度）を加
えた。ＲＰＭＩ１６４０培地を対照ウェルに加えた。それぞれのプレートに、６
個の“ＬＰＳ単独”および４個の“培地単独”対照が含まれた。それぞれの試験
に、既知のＴＮＦα合成／分泌阻害剤が含まれた。プレートを３７℃で６時間イ
ンキュベートした（給湿インキュベーター（ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ ｉｎｃｕｂ
ａｔｏｒ））。プレートを遠心分離し（２０００ｒｐｍで１０分間）、１００μ
ｌの血漿を取り出し、−７０℃で貯蔵した（Corning ２５８５０プレート）。Ｔ
ＮＦαレベルをＥＬＩＳＡによって測定した（ＷＯ９２／１０１９０号および F
rederick M.Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc. による Current Protoc
ols in Molecular Biology, vol 2 を参照されたい）。ＥＬＩＳＡにおいて用い
られた対の抗体は、Ｒ＆Ｄ Systems から入手した（カタログ番号ＭＡＢ６１０
抗ヒトＴＮＦαコーティング抗体、ＢＡＦ２１０ビオチニル化抗ヒトＴＮＦα検
出抗体）。

【０１４７】 ex vivo／in vivo 評価 ex vivo ＴＮＦα阻害剤としての本発明の化合物の能力を、ラットまたはマウ
スで評価した。簡単にいうと、雄の Wistar Alderley Park（ＡＰ）ラットの群
（１８０〜２１０ｇ）に、化合物（６匹）または薬物ビヒクル（ｄｒｕｇ ｖｅ
ｈｉｃｌｅ）（１０匹）を適当な経路によって、例えば、経口（p.o.）、腹腔内
（i.p.）または皮下（s.c.）投与した。９０分後、上昇濃度のＣＯ₂を用いてラ
ットを屠殺し、後大静脈（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｖｅｎａ ｃａｖａｅ）によっ
て、血液１ｍｌにつき５単位のヘパリンナトリウム中に瀉血した。血液試料を速
やかに氷上に置き、４℃において２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして
採取された血漿を、ＬＰＳで刺激されたヒト血液によるＴＮＦα生産へのそれら
の作用についての引き続き行われる検定のために、−２０℃で凍結させた。ラッ
ト血漿試料を融解させ、各１７５μｌの試料を、９６ウェル丸底プレート（Corn
ing ２５８５０）中のフォーマットパターンセットに加えた。次に、５０μｌの
ヘパリン化ヒト血液を各ウェルに加え、混合し、そのプレートを３７℃で３０分
間インキュベートした（給湿インキュベーター）。ＬＰＳ（２５μｌ；１０μｇ
／ｍｌの最終濃度）をそれらウェルに加え、インキュベーションを更に５．５時
間続けた。対照ウェルは、２５μｌの培地単独を用いてインキュベートした。次
に、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、２００μｌの上澄みを９
６ウェルプレートに移し、引き続き行われるＥＬＩＳＡによるＴＮＦ濃度分析の
ために−２０℃で凍結させた。

【０１４８】 専用のソフトウェアによるデータ分析は、各化合物／用量に関して計算する。

【０１４９】

【数２】

【０１５０】 他に、上の手順においてラットの代わりにマウスを用いうる。 抗関節炎薬としての試験 抗関節炎薬としての化合物の活性を、次のように調べた。酸可溶性天然II型コ
ラーゲンは、Trentham et al.［１］によって、ラットにおいて関節炎原性であ
ることが示され、それは、フロイント不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄｓ ｉ
ｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ）中で投与された場合、多発性関節炎を
引き起こした。これは、現在、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）として知られて
いるが、同様の状態は、マウスおよび霊長類で引き起こされることがありうる。
最近の研究は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体［２］およびＴＮＦ受容体−ＩｇＧ
融合タンパク質［３］が慢性のＣＩＡを好転させるということを示しており、Ｔ
ＮＦはＣＩＡの病態生理学において重要な役割を果たすことが示される。更に、
最近の慢性関節リウマチ臨床試験において抗ＴＮＦモノクローナル抗体について
報告された注目すべき効力は、ＴＮＦが、この慢性炎症性疾患において主要な役
割を果たすことを示している。したがって、参考文献２および３に記載のような
ＤＢＡ／１マウスにおけるＣＩＡは、ある化合物の抗関節炎活性を示すのに用い
ることができる第三のモデルである。参考文献４も参照されたい。

【０１５１】 １． Trentham,D.E. et al.,(1977) J.Exp.Med., 146,857。 ２． Williams,R.O. et al.,(1992) Proc.Natl.Acad.Sci., 89,9784。 ３． Williams,R.O. et al.,(1995) Immunology, 84,433。

【０１５２】 ４． Badger,M.B. et al.,(1996) The Journal of Pharmacology and Experi
mental Therapeutics, 279,1453-1461。 式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、考えられる構造変化と共に異なるが、概
して、式（Ｉ）の化合物は、１０μＭまでの濃度でｐ３８αおよびｐ３８βの３
０％を越える阻害、およびＰＢＭＣ試験において５０μＭまでの濃度で３０％を
越える阻害を生じる。生理学的に許容し得ない毒性は、本発明の試験された化合
物の有効量では認められなかった。例としては、次である。

【０１５３】

【表１】

【０１５４】実施例 ここで、本発明を、次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特
に断らない限り、 （ｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に
断らない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った； （ｉｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーターで行い、処理手順（ｗｏ
ｒｋ−ｕｐ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、濾過による残留固体の除去後に行った
； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、E.Merck,
ダルムシュタット，ドイツから入手された Merck Kieselgel シリカ（製品番号
９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（製品番号９３０３）逆相シリ
カで行った； （ｉｖ）収率は、示されている場合、単に例示のために与えられ、必ずしも、
達成しうる最大値ではない； （ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物は、納得のいく微量分析を有し、それら
の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確
認した；高速原子衝撃法（ｆａｓｔ−ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：ＦＡ
Ｂ）質量スペクトルデータは、Platform スペクトロメーターを用いて得られ、
適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は
、δスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚの磁場
の強さで操作する Varian Gemini ２０００スペクトロメーター、または２５０
ＭＨｚの磁場の強さで操作する Bruker ＡＭ２５０スペクトロメーターを用いて
決定した］；次の略語：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂ
ｒ，幅広を用いた；特に断らない限り、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆）が、用いられた溶媒であった。実施例１ ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）アニ
リノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−モルホリノピリジン−４−カ
ルボキサミド（０．３１２ｇ）、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／１９７７４号；０．１７１ｇ）、トリエチルアミン（
０．１５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を撹拌
し、１２０℃まで３６時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、水中に
注いだ。得られた沈澱を単離し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって
溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製した。
このようにして、標題化合物を固体（０．２１６ｇ，４８％）として得た。

【０１５５】

【化１４】

【０１５６】 出発物質として用いられたＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−モ
ルホリノピリジン−４−カルボキサミドは、次のように得られた。 トリエチルアミン（３１．８ｍｌ）を、４−メチル−３−ニトロアニリン（１
５．８ｇ）、２−クロロピリジン−４−カルボニルクロリド（２０ｇ）および塩
化メチレン（１リットル）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１
６時間撹拌した。沈澱を単離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いておよび塩
化メチレンを用いて洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させた。このようにし
て、２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリジン−４−カル
ボキサミド（１０．２ｇ）を得た。その有機濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ン下で研和し、得られた固体を単離し、真空下において４０℃で乾燥させた。こ
のようにして、２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリジン
−４−カルボキサミドの第二収量（８．１３ｇ）を得た。

【０１５７】

【化１５】

【０１５８】 そのようにして製造されたピリジン−４−カルボキサミドおよびモルホリン（
２５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで１８時間加熱した。その混合物を
水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。塩化メチレン（３０ｍｌ）を加
え、得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた固体を単離し、塩化メチレン
を用いて洗浄し、真空オーブン中において４０℃で１８時間乾燥させた。このよ
うにして、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノピリジン
−４−カルボキサミド（１７．３４ｇ）を得た。

【０１５９】

【化１６】

【０１６０】 そのようにして得られた物質の一部分（８．５ｇ）、５％炭素上パラジウム触
媒（０．８５ｇ）およびメタノール（６００ｍｌ）の混合物を、水素ガスの雰囲
気下において１８時間撹拌した。塩化メチレン（４００ｍｌ）を加え、珪藻土を
介してその反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、Ｎ−（３−アミノ−４−
メチルフェニル）−２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド（６．４１ｇ
）を生じた。

【０１６１】

【化１７】

【０１６２】実施例２ ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）アニ
リノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素溶液（０．２ｍｌ）を、Ｎ−（３−アミノ
−４−メチルフェニル）−２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド（０．
０５６ｇ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Maybri
dge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwall, ＰＬ３４ ０ＨＷ，
ＧＢ；０．０３７ｇ）およびイソプロパノール（２ｍｌ）の混合物に加え、その
混合物を撹拌し、８８℃まで１８時間加熱した。その反応混合物を周囲温度まで
冷却し、沈澱を単離し、順次、イソヘキサンおよびジエチルエーテルを用いて洗
浄した。このようにして、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。 Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４６１。実施例３ 実施例２に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な４−クロロ複素環（特
に断らない限り、Maybridge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwal
l, ＰＬ３４ ０ＨＷ，ＧＢから入手される）を適当なアニリンと反応させて、
次の表に記載の化合物を生じた。

【０１６３】

【化１８】

【０１６４】

【表２】

【０１６５】 注記 （ａ）生成物は次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４６１。 （ｂ）出発物質として用いられた４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／１９７７４号に記載のように得られた。生成物は
次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４４７。

【０１６６】 （ｃ）生成物は次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４９４。 （ｄ）生成物は次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４４２。 出発物質として用いられた４−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
は、次のように得られた。

【０１６７】 ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９
５／１９７７４号；０．０３ｇ）および塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を撹拌
し、加熱して４時間還流させた。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発さ
せて必要な出発物質を生じ、これを更に精製することなく用いた。

【０１６８】 （ｅ）生成物は次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４４２。 出発物質として用いられた４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
は、次のように得られた。

【０１６９】 ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９
５／１９７７４号；０．０３ｇ）および塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を撹拌
し、加熱して４時間還流させた。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発さ
せて必要な出発物質を生じ、これを更に精製することなく用いた。

【０１７０】 （ｆ）生成物は次のデータを与えた。Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ⁺４４３。 （ｇ）生成物は次のデータを与えた。

【０１７１】

【化１９】

【０１７２】実施例４ 医薬組成物 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、本明細書中に定義の本
発明の代表的な医薬剤形（“コンパウンドＸ”と称される活性成分）を詳しく説
明する。

【０１７３】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ １００ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 １８２．７５ クロスカルメーロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプン糊（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤II ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ ５０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ２２３．７５ クロスカルメーロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤III ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ １．０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ９３．２５ クロスカルメーロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプン糊（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル コンパウンドＸ １０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ４８８．５ マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） コンパウンドＸ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 （ｐＨを７．６に調整する） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｆ）注射剤II （１０ｍｇ／ｍｌ） コンパウンドＸ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｇ）注射剤III （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝化される） コンパウンドＸ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％まで （ｈ）エアゾル剤Ｉ ｍｇ／ｍｌ コンパウンドＸ １０．０ ソルビタントリオレアート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ）エアゾル剤II ｍｇ／ｍｌ コンパウンドＸ ０．２ ソルビタントリオレアート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エアゾル剤III ｍｇ／ｍｌ コンパウンドＸ ２．５ ソルビタントリオレアート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エアゾル剤IV ｍｇ／ｍｌ コンパウンドＸ ２．５ ダイズレシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｌ）軟膏剤 ｍｌ コンパウンドＸ ４０ｍｇ エタノール ３００μｌ 水 ３００μｌ １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン ５０μｌ プロピレングリコール １ｍｌまで 注記 上の製剤は、当医薬技術分野において周知の慣用法によって得ることができる
。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例え
ば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。エアゾル製
剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計量エアゾルディスペンサーと一緒に用いること
ができ、それらの懸濁化剤ソルビタントリオレアートおよびダイズレシチンは、
ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ポリソルベート８０
、ポリグリセロールオレアートまたはオレイン酸のような別の懸濁化剤で置き換
えられてよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 7/02 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 21/00 21/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １１２ １１２ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３６１ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３６１ 475/06 475/06 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ 513/04 ３５１ 513/04 ３５１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA05 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL07 PP03 PP12 PP16 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH19 JJ01 JJ05 JJ08 4C072 AA01 BB02 CC03 CC16 EE13 FF09 GG08 HH02 HH07 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB07 CB09 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA42 ZA44 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA90 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC02 ZC12 ZC20 ZC31 ZC33 ZC35 ZC41 ZC51 ZC55 ZC75

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｇは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり； 環Ｘは、酸素、硫黄および窒素より選択される１個、２個または３個のヘテロ
   原子を含有する５員または６員の縮合ヘテロアリール環であり； ｍは、０、１または２であり； Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
   ロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ_1-6ア
   ルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3 アルキル）−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ
   カルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カ
   ルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイ
   ルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂ス
   ルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ
   −（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり、または Ｒ¹は、式（ＩＡ） Ａ−（ＣＨ₂）_p−Ｂ− （ＩＡ） （式中、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n
   −（式中、ｎは０〜２である）、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
   Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル
   、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
   ル）₂カルバモイルであり、 ｐは１〜６であり、そして Ｂは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノまたは−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ−であり、 但し、Ｂが結合でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でもなければ、ｐは２またはそれ以上で
   あるという条件付である） を有し、または Ｒ¹は、式（ＩＢ） Ｄ−Ｅ− （ＩＢ） （式中、Ｄは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして Ｅは、結合、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレンオキシ、オキシ、イミノ、Ｎ
   −（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、Ｃ_1-6アルキレンイミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）
   −Ｃ_1-6アルキレンイミノ、Ｃ_1-6アルキレンオキシ−Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6ア
   ルキレンイミノ−Ｃ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ_1-6アルキレン
   イミノ−Ｃ_1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−
   またはＣ_2-6アルカノイルイミノであり、そして 基Ｒ¹中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
   、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−（
   Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノより選択される１個またはそ
   れ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ¹中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソまたはチオ
   キソ置換基で置換されていてもよい） を有し、そして ２個の炭素原子に結合しているＣＨ₂基、または１個の炭素原子に結合してい
   るＣＨ₃基を含む本明細書中の前に定義の基Ｒ¹のいずれかは、前記ＣＨ₂基また
   はＣＨ₃基上それぞれに、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノおよびヘテロシクリルより選
   択される置換基を有していてもよく； Ｒ²は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル
   であり； Ｒ³は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル
   であり； Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｎ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、ヒドロキシＣ_2-6ア
   ルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_2-6アルコキシ、アミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_{1 -6} アルキルアミノＣ_2-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_2-6ア
   ルコキシまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、または Ｒ⁴は、式（ＩＣ） −Ｋ−Ｊ （ＩＣ） （式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、オキシＣ_1-6ア
   ルキレン、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノＣ_1-6アルキ
   レン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−または−ＮＨＣ（Ｏ）
   −Ｃ_1-6アルキレンである） を有し、そして 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
   、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミ
   ノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、
   Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル
   ）−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボ
   ニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモ
   イル、Ｃ_2-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
   ノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファ
   モイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ_1-6アルキルスルホニル−Ｎ−
   （Ｃ_1-6アルキル）アミノより選択される１個またはそれ以上の基で置換されて
   いてもよく、または 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
   、式（ＩＡ’） −Ｂ¹−（ＣＨ₂）_p−Ａ¹ （ＩＡ’） （式中、Ａ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルまたはＮ
   ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルであり、 ｐは１〜６であり、そして Ｂ¹は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノまたは−ＮＨＣ
   （Ｏ）−であり、 但し、Ｂ¹が結合でも−ＮＨＣ（Ｏ）−でもなければ、ｐは２またはそれ以上
   であるという条件付である） を有する１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、または 基Ｒ⁴中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも
   、式（ＩＢ’） −Ｅ¹−Ｄ¹ （ＩＢ’） （式中、Ｄ¹は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そし
   て Ｅ¹は、結合、Ｃ_1-6アルキレン、オキシＣ_1-6アルキレン、オキシ、イミノ、
   Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミノ、イミノＣ_1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
   ）イミノＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレンオキシＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アル
   キレンイミノＣ_1-6アルキレン、Ｃ_1-6アルキレン−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）イミ
   ノＣ_1-6アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−または
   −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキレンである） を有する１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ⁴上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基
   はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ
   、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_2-6アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ_{1 -6} アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノより選択される１個
   またはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして 基Ｒ⁴中のＣ_3-7シクロアルキル基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個ま
   たは２個のオキソまたはチオキソ置換基で置換されていてよく、そして ２個の炭素原子に結合しているＣＨ₂基、または１個の炭素原子に結合してい
   るＣＨ₃基を含む本明細書中の前に定義の基Ｒ⁴のいずれかは、前記ＣＨ₂基また
   はＣＨ₃基上それぞれに、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノおよびヘテロシクリルより選
   択される置換基を有していてもよく； Ｒ⁵は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロ
   キシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、
   Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノであり； ｑは、０、１、２、３または４である］ を有する二環式化合物であって、 但し、７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］
   ピリミジンを除くという条件付である二環式化合物またはその薬学的に許容しう
   る塩または in vivo 分解性エステル。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、フロピリミジニル、チエノピリ
   ミジニル、ピロロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニ
   ル、プリニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリジニル
   であり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6
   アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルＣ _1-6 アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
   ルキルＳ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ−
   （Ｃ_1-6アルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ _1-6 アルキルアミノＣ_1-6アルキル、ピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモ
   ピペリジン−１−イルＣ_1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジン−１−
   イルＣ_1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジン−１−イルＣ_1-6ア
   ルキル、ピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルピペラジン−
   １−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_{1- 6} アルキルホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキル、ピロリジニルＣ_1-6アル
   コキシ、ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ
   −（Ｃ_1-6アルキル）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピ
   ペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジニルＣ_1-6ア
   ルコキシ、モルホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−
   （Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニルＣ_1-6アル
   コキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ピロリジニ
   ルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、
   Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニルオキシ、Ｎ−（
   Ｃ_1-6アルキル）ホモピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミノＣ _1-6 アルキル、チアゾリルＣ_1-6アルコキシまたはピリジルＣ_1-6アルコキシであ
   り； Ｒ²が、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； Ｒ³が、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； ｑが０であり； Ｒ⁴が、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
   リミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ、トリフルオロメチル
   、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）−Ｏ−
   、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_1-6アルキ
   ルスルホニル−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニル（１個または２個のハ
   ロ基で置換されていてもよい）、フリル、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピ
   ロリニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピ
   ペラジニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルおよびＮ−（Ｃ_1-6アルキル）
   ホモピペラジニルで置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴が、フルオレニルまたはジベンゾフラニルであり；そして Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬
   学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、フロピリミジニル、チエノピリ
   ミジニル、ピロロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニ
   ル、プリニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはプテリジニル
   であり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_n−（式中、ｎは０〜２である）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6
   アルキル）₂アミノＣ_1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイルＣ _1-6 アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
   ルキルＳ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ−Ｎ−
   （Ｃ_1-6アルキル）Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノＣ _1-6 アルキルアミノＣ_1-6アルキル、ピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、４−
   Ｃ_1-6アルキルピペラジン−１−イルＣ_1-6アルキル、ホモピペラジニル−１−イ
   ルＣ_1-6アルキル、４−Ｃ_1-6アルキルホモピペラジニル−１−イルＣ_1-6アルキ
   ル、ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、ピペリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_{1- 6} アルキル）ピロリジニルＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペリジニ
   ルＣ_1-6アルコキシ、モルホリニルＣ_1-6アルコキシ、ピペラジニルＣ_1-6アルコ
   キシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、ホモピペラジニル
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）ホモピペラジニルＣ_1-6アルコキシ、
   ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルＣ_1-6アルキルアミノ
   Ｃ_1-6アルキルまたはピリジルＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ²が、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； Ｒ³が、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはハロであり； ｑが０であり； Ｒ⁴が、フェニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
   リミジルまたはピリジルであって、１個または２個のハロ、シアノ、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂アミノ、ピペリジニル、
   モルホリノまたはピペラジニルで置換されていてもよいものであり；そして Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬
   学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニ
   ル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チ
   エノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ
   ［２，３−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサ
   ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チア
   ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニ
   ル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
   ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピ
   リミド［５，６−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹がそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、２−ジイソプロピ
   ルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ
   または３−ピロリジン−１−イルプロポキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ³が水素であり； ｑが０であり； Ｒ⁴が、フェニルであって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、メチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
   アセトアミド、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、フェニル、４−フルオロフェ
   ニル、４−クロロフェニル、２−フリル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−
   １−イル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、
   モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピ
   ペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルより選択される
   １個または２個の基で置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴が、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
   ノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、
   ピペリジノ、ホモピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、
   ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−メチル
   ホモピペラジン−１−イル基で置換されていてもよいものであり、または Ｒ⁴が、１−フルオレニルまたはジベンゾフラン−４−イルであり；そして Ｒ⁵が水素である式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬学的に許容しうる塩
   または in vivo 分解性エステル。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニ
   ル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チ
   エノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ
   ［２，３−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサ
   ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チア
   ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニ
   ル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、
   ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピ
   リミド［５，６−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニルであり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹がそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、メチルチオ、２−ジイソプロピ
   ルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ
   または３−ピロリジン−１−イルプロポキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ³が水素であり； ｑが０であり； Ｒ⁴が、ピリジルであって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
   ノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノまたはモルホリノ基で置換されていても
   よいものであり；そして Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬
   学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
6. 【請求項６】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
   ン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾロ［５，４
   −ｄ］ピリミジン−７−イル、６−プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
   −４−イル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ
   ］ピリミジン−４−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルまたはプ
   テリジン−４−イルであり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹が、メチルまたはメチルチオであり； Ｒ²がメチルであり； Ｒ³が水素であり； ｑが０であり； Ｒ⁴が、フェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチル
   フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニ
   ル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−（
   Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−アセトアミドフェニル、３−（４−フ
   ルオロフェニル）フェニル、３−（２−フリル）フェニル、３−ピロリジン−１
   −イルフェニル、３−モルホリノフェニル、３−フルオロ−５−ピロリジン−１
   −イルフェニル、３−フルオロ−５−ピペリジノフェニル、３−フルオロ−５−
   モルホリノフェニルまたは３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニルで
   あり、または Ｒ⁴が２−モルホリノピリド−４−イルであり、または Ｒ⁴が、１−フルオレニルまたはジベンゾフラン−４−イルであり；そして Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬
   学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）中の隣接する窒素を含有する６員ヘテロアリール環
   への環Ｘの縮合によって形成される二環式環が、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
   ン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾロ［５，４
   −ｄ］ピリミジン−７−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピ
   リド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−
   ４−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルまたはプテリジン−４−
   イルであり； ｍが０であるかまたはｍが１であり、そして Ｒ¹が、メチルまたはメチルチオであり； Ｒ²がメチルであり； Ｒ³が水素であり； ｑが０であり； Ｒ⁴が２−モルホリノピリド−４−イルであり；そして Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬
   学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
8. 【請求項８】 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カ
   ルボキサミド）アニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
   ニリノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、 ４−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
   ニリノ］プテリジンおよび ６−［２−メチル−５−（２−モルホリノピリジン−４−カルボキサミド）ア
   ニリノ］プリン より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物；またはその薬学的に
   許容しうる塩または in vivo 分解性エステル。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
   容しうる塩または in vivo 分解性エステルを製造する方法であって、 （ａ）式（ＩＩ） 【化２】 を有するアニリンと、式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、環Ｘ、ｍおよびｑは、請求項１に定義
   の通りであり、そしてＬは置換可能な基である） を有するアシル化合物とを反応させること； （ｂ）式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｇ、Ｒ¹、環Ｘおよびｍは、請求項１に定義の通りであり、そしてＬは
   置換可能な基である） を有する活性二環式ヘテロアリール環と、式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｑは、請求項１に定義の通りである） を有するアニリンとを反応させること；または （ｃ）Ｒ¹、またはＲ⁴上の置換基が、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換Ｃ_1-6アルコ
   キシ、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
   ル）₂アミノまたは置換Ｃ_1-6アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物の製造に関
   しては、Ｒ¹、またはＲ⁴上の置換基が、適宜、ヒドロキシ、メルカプトまたはア
   ミノである式（Ｉ）の化合物の、好都合には、適当な塩基の存在下におけるアル
   キル化； そしてその後、必要ならば、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること； （ii）保護基を全て除去すること；および （iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを形成すること
   を含む上記方法。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物、またはその薬
    学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステルを、薬学的に許容しうる希
    釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 サイトカインによって媒介される疾患または医学的状態の
    治療において用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の二
    環式化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 分解性エステル
    の使用、または化合物７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［
    ４，３−ｄ］ピリミジンの使用。
12. 【請求項１２】 サイトカインによって媒介される疾患または医学的状態を
    治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の二環式化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 分解性エステル、または化合物
    ７−アミノ−４−（３−アセトアミドアニリノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
    ンを温血動物に投与することを含む上記方法。