ES2204539T3 - Derivados de piridina y pirimidina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. - Google Patents

Derivados de piridina y pirimidina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.

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ES2204539T3
ES2204539T3 ES00912750T ES00912750T ES2204539T3 ES 2204539 T3 ES2204539 T3 ES 2204539T3 ES 00912750 T ES00912750 T ES 00912750T ES 00912750 T ES00912750 T ES 00912750T ES 2204539 T3 ES2204539 T3 ES 2204539T3
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Abstract

Un compuesto bicíclico de la **Fórmula** en la cual: G es N, CH o C(CN); el anillo X es un anillo heteroarilo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, -O-(C1-3alquil)-O-, C1-6alquilS(O)n- (donde n es 0-2), N-C1-6alquilamino, N, N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcoxicarbonilo, N-C1-6alquilcarbamoílo, N, N-(C1-6alquil)2carbamoílo, C2-6alcanoílo, C1-6alcanoiloxi, C1-6alcanoilamino, N-C1-6alquilsulfamoílo, N, N-(C1-6alquil)2sulfamoílo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil-N-(C1-6alquil)amino.

Description

Derivados de piridina y pirimidina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de amidas y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de dichos nuevos derivados de amidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citoquinas.
Los derivados de amidas descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de las interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales tiene lugar una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Es sabido que las citoquinas son producidas por una diversidad de células tales como monocitos y macrófagos, y que las mismas pueden dar lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en condiciones de enfermedad o médicas tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, TNF\alpha e IL-1 han sido implicadas en la cascada de señalización celular que se cree contribuye a la patología de estados en enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. Se sabe también que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede a y media en la producción de otras citoquinas tales como IL-1.
Niveles anormales de citoquinas han sido implicados también en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T adyuvantes, la activación de la actividad de los osteoclastos que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir de, por ejemplo, el cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis.
Se cree también que las citoquinas están implicadas en la producción y el desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del colon, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como enfermedad cardíaca congestiva, infarto de miocardio, formación de placas ateroescleróticas, hipertensión, agregación plaquetaria, angina, accidente cerebrovascular agudo, enfermedad de Alzheimer, lesión de reperfusión, lesión vascular con inclusión de restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (con inclusión de osteoporosis senil y post-menopáusica), enfermedad de Paget, metástasis óseas, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y la osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de la cirugía o lesión del CNS tales como neurotraumatismo y accidente cerebrovascular isquémico. Una producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican resorción de cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), propensión a la invasión por tumores y metástasis tumoral así como esclerosis múltiple.
La evidencia del papel fundamental desempeñado por TNF\alpha en la cascada de señalización celular que da lugar a la artritis reumatoide ha sido proporcionada por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Así pues, se cree que citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadores importantes de una gama considerable de enfermedades y condiciones médicas. De acuerdo con ello, es de esperar que la inhibición de la producción de y/o los efectos de estas citoquinas sea beneficiosa en la profilaxis, el control o el tratamiento de dichas enfermedades y condiciones médicas.
Sin pretender implicar que los compuestos descritos en la presente invención posean actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima quinasa p38. La quinasa p38, conocida por otros nombres como proteína de fijación supresora de citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivante (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia de enzimas constituida por las quinasas proteínicas activadas por mitógenos (en lo sucesivo MAP) que se sabe son activadas por el estrés fisiológico tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como el lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Se sabe que la quinasa p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de pasos enzimáticos que conduce a la biosíntesis y excreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores conocidos de la quinasa p38 han sido revisados por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la quinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular IL-1.
Se describe en J. Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3780-3788, que ciertas 4-anilinopirido[4,3-d]pirimidinas son inhibidores de la actividad de tirosina-quinasa del receptor del factor del crecimiento epidérmico. Uno de los compuestos descritos en dicho documento es 7-amino 4-(3 acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto bicíclico de la Fórmula (I):
1
en la cual:
G es N, CH o C(CN);
el anillo X es un anillo heteroarilo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo,
C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N-C_{1-6}
alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} amino, C_{1-6}alcoxicarbonilo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, C_{1-6}alcanoilamino, N-C_{1-6}alquilsulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquil-
sulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, o R^{1} es de la Fórmula (IA):
(IA)A-(CH_{2})_{p}-B-
en la cual A es halo, hidroxi, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), ciano, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo o N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, p es 1-6, y B es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino o -C(O)NH-, con la condición de que p es 2 o más a no ser que B sea un enlace o -C(O)NH-,
o R^{1} tiene la Fórmula (IB):
(IB)D-E-
en la cual D es arilo, heteroarilo o heterociclilo, y E es un enlace, C_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-oxi, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino, C_{1-6}alquilenimino, N-(C_{1-6}alquil)-C_{1-6}alquilenimino, C_{1-6}alquileno-oxi-C_{1-6}-alquileno, C_{1-6}alquilenimino-C_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-C_{1-6}alquilenimino-C_{1-6}alquileno, -C(O)NH-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o C_{2-6}alcanoilimino, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{1} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, amino, N-C_{1-6}alquilamino y N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} amino,
y cualquier grupo heterociclilo en un grupo R^{1} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R^{1} definidos anteriormente en esta memoria que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono pude llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi,
N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino y heterociclilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo;
R^{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, hidroxi
C_{2-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{2-6}alcoxi, aminoC_{2-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilaminoC_{2-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{2-6}alcoxi o C_{3-7}cicloalquilo,
o R^{4} tiene la Fórmula (IC):
(IC)-K-J
en la cual J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino, oxiC_{1-6}alquileno, iminoC_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-iminoC_{1-6}alquileno, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -NHC(O)-C_{1-6}alquileno-,
y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcoxicarbonilo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, C_{1-6}alcanoilamino, N-C_{1-6}alquilsulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} sulfamoílo, C_{1-6}alquil-sulfonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino,
o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos de la Fórmula (IA'):
(IA')-B^{1}-(CH_{2})_{p}-A^{1}
en la cual A^{1} es halo, hidroxi, C_{1-6}alcoxi, ciano, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo o N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, p es 1-6, y B^{1} es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino o -NHC(O)-, con la condición de que p es 2 o más a no ser que B^{1} sea un enlace o -NHC(O)-, o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituid opcionalmente con uno o más grupos de la Fórmula (IB'):
(IB')-E^{1}-D^{1}
en la cual D^{1} es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E^{1} es un enlace, C_{1-6}alquileno, oxiC_{1-6}alquileno, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino, iminoC_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-iminoC_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-oxiC_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-iminoC_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-N-(C_{1-6}alquil)-iminoC_{1-6}alquileno, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHC(O)-C_{1-6}alquileno-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, amino, N-C_{1-6}alquil-amino y N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino,
y cualquier grupo C_{3-7}cicloalquilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo,
y cualquiera de los grupos R^{4} definidos anteriormente en esta memoria que comprende un grupo CH_{2} que está unido a dos átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6} alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino o N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un éster escindible in vivo del mismo;
con la condición de que está excluida la 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
Debe entenderse que el anillo bicíclico dentro del compuesto de Fórmula (I) se muestra con un átomo de hidrógeno unido al carbono entre el átomo N y el grupo G a fin de indicar que esta posición está insustituida. Por ello, debe entenderse que dicho átomo de hidrógeno no puede estar reemplazado por un sustituyente R^{1}. Debería entenderse también, sin embargo, que cuando G es un grupo CH, dicho grupo CH puede llevar uno cualquiera de los sustituyentes R^{1}.
Debe entenderse que, en la medida en que algunos de los compuestos de la Fórmula (I) arriba definida pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de inhibir las citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas o por resolución de una forma racémica. Análogamente, las propiedades inhibidoras contra TNF pueden evaluarse utilizando las técnicas estándar de laboratorio a que se hace referencia más adelante en esta memoria.
Para evitar dudas, debe entenderse que cuando, por ejemplo, R^{1} es un grupo de la Fórmula (IB):
(IB)D-E-
y el grupo enlazador E es, por ejemplo, un grupo C_{1-6}alquileno-oxi tal como -CH_{2}CH_{2}O-, es un grupo CH_{2} el que está unido a D y el átomo O el que está unido al anillo bicíclico dentro de la Fórmula (I). Análogamente, cuando, por ejemplo, R^{4} es un grupo de la Fórmula (IB'):
(IB')-E^{1}-D^{1}
y el grupo enlazador E^{1} es, por ejemplo, un grupo iminoC_{1-6}alquileno tal como -NHCH_{2}CH_{2}-, es un grupo CH_{2} el que está unido a D' y el grupo NH el que está unido al anillo bicíclico dentro de la Fórmula (I). Una convención análoga se aplica a otros grupos enlazadores bidentados.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas exclusivamente para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "C_{1-6}alquilo" incluye propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas exclusivamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas exclusivamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "amino C_{2-6} alcoxi" incluye 2-aminoetoxi, 2-aminopropoxi y 3-amino-2-metilpropoxi. El término "halo" hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" hace referencia a fenilo o naftilo. Cuando un grupo R^{4} implica un grupo D^{1} y D^{1} es arilo, dicho "arilo" se refiere a fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo.
El término "heteroarilo" se refiere, a no ser que se especifique ulteriormente otra cosa, un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros que es insaturado o parcialmente insaturado, con 1 a 5 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede llevar opcionalmente un grupo C_{1-6}alquilo o un átomo de nitrógeno y/o átomo de azufre del anillo pueden estar oxidados opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, pirazolidino, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, oxopiridilo, oxoquinolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, N-metiloxoquinolilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, xantenilo, quinoxalinilo, indazolilo, benzofuranilo, cinnolinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S,S-dioxodibenzotiofenilo, dibenzo-1,4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acrididinilo y fenantridinilo. Cuando un grupo R^{4} implica un grupo D^{1} y D^{1} es heteroarilo, dicho "heteroarilo" se refiere preferiblemente a furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, o benzo-derivados tales como 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo, más preferiblemente, dicho "heteroarilo" se refiere a furilo, tienilo, 3-pirrolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo.
El anillo X es un anillo heteroarilo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Convenientemente, el anillo X es insaturado o parcialmente insaturado, en cuyo caso un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede llevar opcionalmente un grupo C_{1-6}alquilo o un átomo de nitrógeno del anillo y/o un átomo de azufre del anillo pueden estar oxidados opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos de los di-radicales de anillo heteroarilo condensados adecuados incluyen tienodiílo, furanodiílo, imidazoldiílo, pirazoldiílo, oxazoldiílo, isoxazoldiílo, tiazoldiílo, isotiazoldiílo, 1,2, 3-oxadiazoldiílo, 1,2,3-triazoldiílo, piridinadiílo, pirimidinadiílo, pirazinadiílo, piridazinadiílo y 1,3,4-triazinadiílo. Ejemplos del mono-radical de anillos bicíclicos adecuados formados por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) incluyen furopiridilo, furopirimidinilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolpiridilo, pirrolpirimidinilo, pirrolinopiridilo, pirrolinopirimidinilo, oxopirrolinopiridilo, oxopirrolinopirimidinilo, oxazolpiridilo, oxazolpirimidinilo, oxazolinopiridilo, oxazolinopirimidinilo, oxo-oxazolinopiridilo, oxo-oxazolinopirimidinilo, isoxazolpiridilo, isoxazolpirimidinilo, tiazolpiridilo, tiazolpirimidinilo, tiazolinopiridilo, tiazolinopirimidinilo, oxotiazolinopiridilo, oxotiazolinopirimidinilo, isotiazolpiridilo, isotiazolpirimidinilo, imidazolpiridilo, imidazolinopiridilo, oxoimidazolinopiridilo, purinilo, imidazolinopirimidinilo, oxoimidazolinopirimidinilo, pirazolpiridilo, pirazolpirimidinilo, pirazolinopiridilo, pirazolinopirimidinilo, oxopirazolinopiridilo, oxopirazolinopirimidinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo y pteridinilo.
El término "heterociclilo" hace referencia, a no ser que se especifique ulteriormente otra cosa, a un anillo mono- o bicíclico de 3-14 miembros, que es totalmente saturado, con hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)- o un átomo de nitrógeno del anillo puede llevar opcionalmente un grupo C_{1-6}alquilo. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen morfolinilo, N-metilmorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, piperazinilo y quinuclidinilo. Cuando un grupo R^{4} implica un grupo D^{1} y D^{1} es heterociclilo, dicho "heterociclilo" se refiere preferiblemente a oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,1-dioxidotiazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiper-azinilo, preferiblemente a azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo. Un valor adecuado para un grupo de este tipo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazol-idinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
En los casos en que sustituyentes opcionales se seleccionan de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se seleccionan de dos o más de los grupos especificados. Convenientemente, pueden existir 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes opcionales. Por ejemplo, en los casos en que los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más grupos seleccionados de halo, C_{1-6}alcoxi y C_{1-6}alquilo, ejemplos de posibles combinaciones de sustituyentes incluyen 1) un grupo bromo, 2) dos grupos cloro, 3) un sustituyente metoxi, etoxi y propoxi, 4) un grupo fluoro y un grupo metoxi, 5) un grupo metoxi, un grupo metilo y un grupo etilo, y 6) un grupo cloro, un grupo metoxi y un grupo etilo.
Ejemplos de C_{1-4}alquilo incluyen metilo, etilo e isopropilo. Ejemplos de C_{1-6}alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de C_{1-6}alcoxi incluyen C_{1-4}alcoxi y C_{2-4}alcoxi, e incluyen metoxi, etoxi, propoxi y t-butoxi. Ejemplos de C_{1-6}alcanoilamino incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de C_{1-6}alquilS(O)_{n} donde n es 0-2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo. Ejemplos de C_{2-6}alcanoílo incluyen propionilo y acetilo. Ejemplos de N-C_{1-6}alquilamino incluyen N-metilamino y N-etilamino. Ejemplos de N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino incluyen N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de C_{1-6}alcoxiC_{2-6}alcoxi incluyen metoxietoxi y propoxibutoxi. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)amino C_{2-6} alcoxi incluyen 3-(N-metilamino)propoxi y 4-(N-etilamino)butoxi. Ejemplos de N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{2-6}alcoxi incluyen 2-(N,N-dimetilamino)etoxi y 3-(N-metil-N-etilamino)propoxi. Ejemplos de C_{3-7}cicloalquilo incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de C_{2-6}alquilino incluyen vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de C_{2-6}alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de hidroxiC_{2-6}alcoxi incluyen 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi. Ejemplos de C_{1-6}alquilsulfonilamino incluyen metanosulfonamido y etanosulfonamido. Ejemplos de C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino incluyen N-etilmetanosulfonamido y N-butiletanosulfonamido. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo incluyen N-metilsulfamoílo y N-etilsulfamoílo. Ejemplos de N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
sulfamoílo incluyen N,N-dimetilsulfamoílo y N-metil-N-etil-sulfamoílo. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo incluyen N-metilcarbamoílo y N-etilcarbamoílo. Ejemplos de N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo incluyen N,N-dimetilcarbamoílo y N-metil-N-etilcarbamoílo. Ejemplos de C_{1-6}alcanoiloxi incluyen propioniloxi, acetiloxi y formiloxi. Ejemplos de -O-C_{1-3}alquil-O- incluyen -oxietoxi- y -oximetoxi- (es decir, un sustituyente bidentado, unido al anillo en dos posiciones adyacentes).
En los grupos enlazadores B, E, B^{1}, E^{1} y K que caen dentro de la definición de R^{1} y R^{4}, ejemplos de términos genéricos incluyen los siguientes. Ejemplos de C_{1-6}alquileno incluyen -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-. Ejemplos de C_{1-6}alquileno-oxi incluyen -CH_{2}CH_{2}O- y -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}O-. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)imino incluyen -N(Me)- y -N(^{i}Pr)-. Ejemplos de C_{1-6}alquilenimino incluyen -CH_{2}CH_{2}NH- y -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}NH-. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)-C_{1-6} alquilenimino incluyen -CH_{2}CH_{2}N(Me)- y -CH_{2}CH(CH_{3})-CH_{2}N(^{i}Pr)-. Ejemplos de C_{2-6}alcanoilimino incluyen -CH_{2}CH_{2}C(O)NH- y -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}C(O)NH-. Ejemplos de oxiC_{1-6}alquileno incluyen -OCH_{2}CH_{2}- y -OCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-. Ejemplos de imino C_{1-6}alquileno incluyen -NHCH_{2}CH_{2}- y -NHCH_{2}CH- (CH_{3})CH_{2}-. Ejemplos de N-(C_{1-6}alquil)iminoC_{1-6}alquileno incluyen -N(Me)CH_{2}CH_{2}- y -N(^{i}Pr)CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-. Ejemplos de -NHC(O)C_{1-6}alquileno- incluyen -NHC(O)CH_{2}CH_{2}- y -NHC(O)CH_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}-.
Cuando, como se define anteriormente en esta memoria, cualquiera de los grupos R^{1} o R^{4} definidos anteriormente en esta memoria que comprende un grupo CH_{2} que está unido a dos átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilC_{1-6}alcoxi sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolino-propoxi, grupos amino C_{1-6}alcoxi sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos N-C_{1-6} alquilamino C_{1-6} alcoxi sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-aminoC_{1-6}alcoxi sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propoxi y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclilC_{1-6}alquilamino sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos aminoC_{1-6}alquilamino sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos N-C_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilamino sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-aminoC_{1-6}alquilamino sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino]propilamino y 3-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino]-2-hidroxipropilamino, grupos N-C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo sustituidos tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilamino-metilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Valores preferibles de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G, X, q y m son como sigue.
Preferiblemente, G es N o C(CN), más preferiblemente G es N.
Un ejemplo preferido del di-radical de un anillo heteroarilo condensado adecuado para el anillo X es tienodiílo, furanodiílo, imidazoldiílo, pirazoldiílo, oxazoldiílo, tiazoldiílo, piridinadiílo, pirimidinadiílo o pirazinadiílo.
Un ejemplo más preferido del di-radical de un anillo heteroarilo condensado adecuado para el anillo X es tienodiílo, tiazoldiílo, piridinadiílo o pirazinadiílo.
Un ejemplo preferido del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, pirrolinopirimidinilo, oxopirrolinopirimidinilo, oxazolpirimidinilo, oxazolinopirimidinilo, 5-oxo-oxazolinopirimidinilo, isoxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, tiazolinopirimidinilo, oxotiazolinopirimidinilo, isotiazolpirimidinilo, purinilo, imidazolinopirimidinilo, oxo-imidazolinopirimidinilo, pirazolpirimidinilo, pirazolinopirimidinilo, oxopirazolinopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo.
Un ejemplo más preferido del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, purinilo, pirido-pirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo.
Un ejemplo todavía más preferido del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo [3,2-d]pirimidinilo, furo[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, pirrol[2,3-d]pirimidinilo, oxazol[5,4-d]pirimidinilo, oxazol[4,5-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, tiazol[4,5-d]pirimidinilo, purinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]-pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]-pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, pirimido[5,6-d]pirimidinilo o pteridinilo.
Un ejemplo preferido particular del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es 6-oxopirrolino[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 6-oxopirrolino[3,2-d]pirimidin-4-ilo, 2-oxo-oxazolino[5,4-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxotiazolino[5,4-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxo-oxazolino-[4,5-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxotiazolino[4,5-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxoimidazolino[4,5-d]pirimidin-7-ilo, 3-oxo-pirazolino[3,4-d]pirimidin-4-ilo o 3-oxopirazolino[4,3-d]pirimidin-7-ilo.
Un ejemplo adicional más preferido del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno [3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido-[3,2-d]pirimidinilo o pteridinilo.
Particularmente, un ejemplo más preferido del mono-radical de un anillo bicíclico adecuado formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ilo, tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ilo, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo, pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo o pteridin-4-ilo.
Preferiblemente, m es 0 o m es 1 ó 2, y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilo, N, N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil) C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, heterociclilC_{1-6}alquilo, heterociclilC_{1-6}alcoxi, heterocicliloxi, hetero-ciclilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o heteroarilC_{1-6}alcoxi.
Más preferiblemente, m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil) C_{1-6}alquilamino,
N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, piperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, homopiperidin-1-il C_{1-6}alquilo, N-(C_{1-6}alquil)-piperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquil-piperazin-1-il C_{1-6}alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilhomopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinil C_{1-6}alcoxi, piperidinilC_{1-6}alcoxi, homopiperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}
alquil) piperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)-piperazinilC_{1-6}alcoxi, homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, pirrolidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)homo-piperidiniloxi, morfolinilC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, tiazolilC_{1-6}alcoxi o piridilC_{1-6}alcoxi.
De modo adicionalmente más preferible, m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino C_{1-6}alquilo, N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
-carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}
alquil)C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6} alquilpiperazin-1-il C_{1-6} alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6} alquilhomopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinil C_{1-6}alcoxi, piperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)-pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)-piperazinilC_{1-6}alcoxi, homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}
alquil)homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfolinilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o piridil C_{1-6}
alcoxi.
Más particularmente, m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietil-aminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-2-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, N-metil-5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi.
Adicionalmente, de un modo más particular, m es 0 o m es 1, y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-1-ilpropoxi.
Aún más particularmente, m es 0 o m es 1, y R^{1} es metilo o metiltio.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o halo.
Más preferiblemente R^{2} es hidrógeno, C_{1-4} alquilo o halo.
Particularmente, R^{2} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro, más particularmente metilo.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o halo.
Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o halo.
Particularmente R^{3} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro, más particularmente hidrógeno.
Preferiblemente q es 0 ó 1, más preferiblemente q es 0.
Preferiblemente, R^{4} es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6} alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino o heterociclilo.
Más preferiblemente, R^{4} es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o 4-C_{1-6}alquilhomopiperazin-1-ilo.
Todavía más preferiblemente, R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 halo, trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, -O-(C_{1-3} alquil)-O-, N,N-(C_{1-4}alquil
\hbox{) _{2} }
amino, C_{1-6}alcanoilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, fenilo (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos halo), furilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, piperidino, homopiperidinilo, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilo y N-(C_{1-6}alquil)homopiperazinilo, o R^{4} es fluorenilo o dibenzofuranilo.
Aún más preferiblemente, R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos halo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4} alcoxi, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2} amino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo.
Particularmente R^{4} es fenilo, furilo, isoxazolilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, N,N-dimetilamino o morfolino.
Más particularmente R^{4} es fenilo, furilo, tienilo o piridilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, N,N-dimetilamino, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-clorofenilo, furilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo.
Más particularmente, R^{4} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, N,N-dimetilamino, acetamido, N-metilmetano-sulfonamido, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo.
Más particularmente, R^{4} es 1-fluorenil o dibenzofuran-4-ilo.
Más particularmente, R^{4} es fenilo, 2-metilfenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-morfolinofenilo, 2-furilo, 2-cloropirid-5-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo o isoxazol-5-ilo.
Todavía más particularmente, R^{4} es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3-(N,N-dimetil-amino)fenilo, 3-acetamidofenilo, 3-(4-fluorofenil)fenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-morfolino-fenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo.
Todavía más particularmente, R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino o morfolino.
Todavía más particularmente, R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 4-metilhomopiperazin-1-ilo.
Todavía más particularmente, R^{4} es 2-morfolinopirid-4-ilo.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno o C_{1-6}alcoxi, más preferiblemente C_{1-4}alcoxi, particularmente hidrógeno o metoxi.
Preferiblemente R^{5} es hidrógeno.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno en la Fórmula (I) es furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, purinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil) C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}
alquilaminoC_{1-6}alquilo, piperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, homopiperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, N-(C_{1-6}alquil)piperidin-1-ilC_{1-6}
alquilo, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazin-1-ilC_{1-6}
alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilhomo-piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, piperi-
dinilC_{1-6}alcoxi, homopiperidinil C_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidinilC_{1-6}
alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)pipera-
zinilC_{1-6}alcoxi, homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperazinil C_{1-6}alcoxi, pirrolidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidiniloxi, morfolinilC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, tiazolilC_{1-6}alcoxi o piridilC_{1-6}alcoxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o halo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o halo;
q es 0;
R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos halo, trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, N, N-(C_{1-4}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, fenilo (sustituido opcionalmente con uno o dos grupos halo), furilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, piperidino, homopiper-idinilo, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilo y N-(C_{1-6}alquil)homo-piperazinilo, o R^{4} es fluorenilo o dibenzofuranilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
\newpage
De acuerdo con un aspecto preferido adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, purinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O
\hbox{) _{n} -}

(donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino
C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil) C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
aminoC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilhomopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinil C_{1-6}alcoxi, piperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)-pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilC_{1-6}alcoxi, homopiperaznilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperazinil C_{1-6}alcoxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfolinil C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o piridilC_{1-6}alcoxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o halo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o halo;
q es 0;
R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos halo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}amino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto más preferido de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo[3,2-d]pirimidinilo, furo[2,3-d]pirimidinilo, tieno [3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, pirrol[2,3-d]pirimidinilo, oxazol[5,4-d]pirimidinilo, oxazol[4,5-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, tiazol[4,5-d]pirimidinilo, purinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, pirimido[5,6-d]pirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-1-ilpropoxi;
R^{2} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilenodioxi, N,N-dimetilamino, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o R^{4} es 1-fluorenilo o dibenzofuran-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto todavía más preferido de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo[3,2-d]pirimidinilo, furo[2,3-d]pirimidinilo, tieno [3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo pirrol[2,3-d]pirimidinilo, oxazol[5,4-d]pirimidinilo, oxazol[4,5-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, tiazol[4,5-d]pirimidinilo, purinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, pirimido[5,6-d]pirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-1-ilpropoxi;
R^{2} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino o morfolino; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ilo, 6-purinilo, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo, pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo, 5-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo o pteridin-4-ilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es metilo o metiltio;
R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-acetamidofenilo, 3-(4-fluorofenil)fenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-morfolinofenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo, o R^{4} es 2-morfolinopirid-4-ilo,
o R^{4} es 1-fluorenilo o dibenzofuran-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional particular de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en la cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ilo, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo, pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo o pteridin-4-ilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es metilo o metiltio;
R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es 2-morfolinopirid-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 1-3 o sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres escindibles in vivo del mismo.
Un compuesto especialmente preferido de la invención es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) seleccionado de:
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]tieno [3,2-d]pirimidina,
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]pirido [4,3-d]pirimidina,
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]pteridina y
6-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]purina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficientemente básico por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Se conocen en la técnica diversas formas de profármacos. Como ejemplos de dichos derivados profármaco, véanse:
a) Design of Prodrugs, compilado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, compilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, compilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Ejemplos de tales pro-fármacos pueden utilizarse para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula (I). Un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido originario. Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen C_{1-6} alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetilo; C_{1-6} alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo; ftalidil-ésteres; C_{3-8} cicloalcoxicarboniloxiC_{1-6}alquil-ésteres, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolan-2-ilmetil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y C_{1-6}alcoxicarboniloxietil-ésteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Con objeto de utilizar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, para el tratamiento terapéutico (con inclusión del tratamiento profiláctico) de los mamíferos con inclusión de los humanos, el mismo se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones, emulsiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formaciones de tabletas pueden carecer de recubrimiento o estar provistas de un recubrimiento sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o a fin de mejorar su estabilidad y/o s aspecto, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(oxietileno-estearato)), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como poli(oxietileno-sorbitol-monooleato), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o de un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo aceite de parafina una mezcla de cualquiera de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas existentes naturalmente tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilen-glicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar también en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar por mezcla del ingrediente activo con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y que fundirá por consiguiente en el recto para liberar el fármaco. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, pueden obtenerse generalmente por formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por insuflación pueden encontrarse en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas con un diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menor, comprendiendo el polvo propiamente dicho o bien el ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación se retiene luego convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turboinhalador, tal como el utilizado para insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio.
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Las composiciones para administración por inhalación pueden encontrarse en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas. Pueden utilizarse propelentes convencionales de aerosoles tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles, y el dispositivo aerosol está dispuesto convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo el huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán por regla general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
En la utilización de un compuesto de la Fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 0,5 mg a 40 mg por kg de peso corporal, dada en caso requerido en dosis divididas. Por lo general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.
Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados de enfermedad que podrían beneficiarse de la inhibición de citoquinas, en particular TNF e 
\hbox{IL-1.}
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) podrían utilizarse en combinación con fármacos y terapias utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica, psoriasis y los otros estados de enfermedad mencionados anteriormente en esta memoria descriptiva.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir las citoquinas, los compuestos de la Fórmula (I) son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) inhibidor de las ciclo-oxigenasas tal como indometacina, kerotolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetin y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula (I) con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad del último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. De este modo se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos debidos al NSAID tales como efectos gastrointestinales. Así pues, de acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en asociación o mezcla con un agente anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de las ciclo-oxigenasas, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar también con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa (tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Europea núms. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 0375457, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar también en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en enfermedades degradantes, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradantes y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalán, Rumalón, Arteparón y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento del asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de los leucotrienos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en esta memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando es inadecuada una formulación de combinación.
Aunque los compuestos de la Fórmula (I) son fundamentalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (con inclusión del hombre), los mismos son útiles también siempre que se requiera inhibir los efectos de las citoquinas. Así pues, los compuestos son útiles como patrones farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, proceso (en el cual G, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo X, m y q son como se define para la Fórmula (I) a no ser que se indique otra cosa) que comprende:
a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula (II):
2
con un compuesto de acilo de la Fórmula (III):
3
en la cual L es un grupo desplazable como se define más adelante;
b) hacer reaccionar un anillo heteroarilo bicíclico activado de la Fórmula (IV):
4
en la cual L es un grupo desplazable como se define más adelante, con una anilina de la Fórmula (V):
5
o c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es C_{1-6}alcoxi o C_{1-6}alcoxi sustituido, C_{1-6}alquilS-, N-C_{1-6}alquilamino, N, N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino o C_{1-6}alquilamino sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define más adelante, de un compuesto de la Fórmula (I) en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado;
y después de ello, en caso necesario:
i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I);
ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; y
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo.
Condiciones de reacción específicas para las variantes del proceso anteriores son como sigue:
Para la variante de proceso a), un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo, un halógeno, grupo fenoxi activado o grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, pentafluorofenoxi o metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Grupos desplazables especialmente preferidos son cloro y pentafluorofenoxi.
Las anilinas de la Fórmula (II) y los compuestos de acilo de la Fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, butanol, tetrametileno-sulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, opcionalmente en presencia de una base tal como un carbonato, alcóxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, o tal como una base de amina orgánica, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0º a 50ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Las anilinas de la Fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
6
Q es -NH_{2} o, si R^{2} y R^{3} no son idénticos y se desea una reacción estereoespecífica, Q puede ser amino protegido por un grupo protector adecuado (tal como los definidos más adelante) o nitro. Después de la reacción anterior, el grupo protector se elimina, o el grupo nitro se reduce (por ejemplo con polvo de hierro y ácido acético) para generar una anilina de la Fórmula (II).
Los heteroarilos activados de la Fórmula (IV) son compuestos conocidos, están disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en los casos en que L es cloro o pentafluorofenoxi, los compuestos de la Fórmula (IV) se pueden preparar por el esquema siguiente:
7
Para la variante de proceso b), un grupo desplazable adecuado L es como se define anteriormente.
Los heteroarilos activados de la Fórmula (IV) y las anilinas de la Fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un disolvente prótico, por ejemplo, isopropanol, en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en dietil-éter, o ácido clorhídrico, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura de reflujo.
Las anilinas de la Fórmula (V) son compuestos conocidos, están disponibles comercialmente, o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las anilinas de la Fórmula (V) se pueden preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
8
en el cual Q es como se define arriba.
Los compuestos de las Fórmulas (IIB), (III), (VA) y (VB) son compuestos conocidos, están disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la técnica.
Para la variante de proceso c), un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de C_{1-6}alquilo, o un cloruro, bromuro o yoduro de C_{1-6}alquilo sustituido, en presencia de una base adecuada como se define más adelante, en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente para la variante de proceso a).
Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
Cualesquiera grupos protectores necesarios pueden seleccionarse por lo general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por los químicos expertos como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por los químicos expertos como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de grupos existentes en cualquier otra parte de la molécula.
Ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación por razones de conveniencia, en los cuales "inferior", tal como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos ejemplos no son exhaustivos. Análogamente, en los casos en que se dan más adelante ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres o de un silanol formador de ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono).
Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos C_{1-12} alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxialifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propionil-oximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos C_{2-6}alquenilo (por ejemplo alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alquenil-oxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo bencil-oxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobencil-oxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno); grupos bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotólisis para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para guía general en cuanto a condiciones de reacción y reactivos. Se remite al lector a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, por Green et al., publicado por John Wiley & Sons para guía general en cuanto a grupos protectores.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido [4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)-pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)-pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)-pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamido-anilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido [4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamido-anilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamido-anilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamido-anilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la quinasa p38.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa p38, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo como se define anteriormente en esta memoria, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica o psoriasis.
Los ensayos biológicos y ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos biológicos
Pueden utilizarse los ensayos siguientes para medir los efectos inhibidor de la quinasa p38, inhibidor de TNF y anti-artrítico de los compuestos de la presente invención:
Ensayo enzimático in vitro
Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima quinasa p38. Se determinó la actividad de compuestos de ensayo particulares contra cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 humana recombinante (Número de Acceso a GenBank G1209672) a partir del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aislaron p38\alpha (Número de Acceso a GenBank G529039) y p38\beta (Numero de Acceso a GenBank G1469305) por multiplicación mediante PCR de cDNA linfoblastoide humano (Número de Acceso a GenBank GM1416) y cDNA de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de mRNA (Clontech, catálogo No. 6525-1) utilizando un estuche de síntesis de cDNA Gibco Superscript] utilizando respectivamente oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes humanos p38\alpha y p38\beta utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en E. coli en vectores PET. Las isoformas humanas recombinantes p38\alpha y p38\beta se produjeron como proteínas 5' c-myc, marcadas con 6His. Tanto MKK6 como las proteínas p38 se purificaron utilizando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó utilizando una columna de glutatión-sepharosa y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas de quelato de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes de su utilización por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 expresada en coli inactivada retenía actividad suficiente para activar plenamente ambas isoformas de p38. El incubado de activación comprendía p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "Tampón de Quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que comprendía Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM y ATP 0,5 mM). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas de microtitulación.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO y se añadieron 10 \mul de una muestra diluida en relación 1:10 en "Tampón de Quinasa" a un pocillo en una placa de microtitulación. Para ensayos de dosificación simples, los compuestos se ensayaron a 10 \muM. Se añadió luego "Mezcla de Ensayo de Quinasa" [30 \mul; que comprendía Proteína Básica de Mielina (Gibco BRL cat. no. 1322B-010; 1 ml de una solución de 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul) y "Tampón de Quinasa" (2 ml)], seguido por "ATP Marcado" [10 \mul; que comprendía ATP 50 \muM, 0,1 \muCi de ^{33}P ATP (Amersham International cat. no. BF1000) y Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM]. Las placas se incubaron a la temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contenían p38\alpha se incubaron durante 90 min, y las placas que contenían p38\beta se incubaron durante 45 min. La incubación se paró por la adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La proteína precipitada se fosforiló por medio de quinasa p38 y los compuestos de ensayo se evaluaron en cuanto a su actividad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron utilizando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante una noche y se sometieron a recuento en un contador de centelleo Top Count.
Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a una dosis simple y los compuestos activos se ensayaron de nuevo para permitir la determinación de los valores CI_{50}.
Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC
Se evaluó la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha utilizando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNF\alpha cuando se estimulan con lipopolisacárido.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml heparina) por densidad-centrifugación (Lymphoprep^{TM}; Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM y 1% de suero AB humano desactivado por calentamiento (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a un concentración de 50 mM, se diluyeron en relación 1:100 en medio de cultivo y se hicieron subsiguientemente diluciones en serie en medio de cultivo que contenía 1% de DMSO. Las células PBMCs (2,4 x 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) se incubaron con 20 \mul de concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos triplicados) o 20 \mul de medio de cultivo que contenía 1% de DMSO (pocillos de control) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% CO_{2}/95% aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo plano). Se añadieron 20 \mul de lipopolisacárido [LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4130),concentración final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo a pocillos apropiados. Se añadieron 20 \mul de medio de cultivo a pocillos de control con "medio solo". Se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo" en cada placa de 96 pocillos. Se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor conocido de TNF\alpha en cada ensayo, a saber un inhibidor de la enzima PDE tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J. Wachtel, H. y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15 (3), 409-413) o un inhibidor de la convertasa pro TNF\alpha (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. et al., Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada) después de lo cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante y se guardaron a -70ºC (placas de 96 pocillos con fondo redondo; Corning 25850). Se determinaron los niveles de TNF\alpha en cada muestra utilizando un ensayo ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% inhibición = \frac{\text{(LPS solo \ - \ medio solo) - (concentración de ensayo \ - \ medio solo)}}{\text{(LPS solo \ - \ medio solo)}} X 100
(ii) Sangre humana entera
Se evaluó también la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF\alpha en un ensayo de sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNF\alpha cuando se estimula con LPS. Esta propiedad de la sangre constituye la base de un ensayo que se utiliza como ensayo secundario para los compuestos que presentan un perfil activo en el ensayo PBMC.
Se obtuvo sangre humana entera heparinizada (10 unidades/ml) de individuos voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre entera a placas de 96 pocillos con fondo redondo (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM, como se detalla anteriormente. Se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo a pocillos apropiados (cultivos triplicados). Se añadieron a pocillos de control 20 \mul de medio RPMI 1640 complementado con antibióticos y glutamina. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final 10 \mug/ml). Se añadió medio RPMI 1640 a pocillos de control. Se incluyeron en cada placa 6 controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". Se incluyó en cada ensayo un inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada). Se centrifugaron las placas (2000 rpm durante 10 minutos) y se retiraron y guardaron 100 \mul de plasma a -70ºC (placas Corning 25850). Se midieron los niveles de TNF\alpha por ELISA (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos apareados que se utilizaron en el ensayo ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (núms. de catálogo anticuerpo de recubrimiento de TNF\alpha anti-humano MAB610, anticuerpo de detección de TNF\alpha anti-humano biotinilado BAF210).
Evaluación ex vivo/in vivo
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evaluó en la rata o el ratón. Resumidamente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) se dosificaron con el compuesto (seis ratas) o con vehículo del fármaco (diez ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos después, se sacrificaron las rata utilizando una concentración creciente de CO_{2} y se sangraron por la vía de las venas cavas posteriores en cinco unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se pusieron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a -20ºC para ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha por la sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato ajustado en una placa de 96 pocillos con fondo redondo (Corning 25850). Se añadieron luego 50 \mul de sangre humana heparinizada a cada pocillo, se mezclaron y se incubó la placa durante 30 min a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final 10 \mug/ml) a los pocillos y se continuó la incubación durante 5,5 horas más. Se incubaron los pocillos de control con 25 \mul de medio solo. Se centrifugaron luego las placas durante 10 min a 2000 rpm y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congelaron a -20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de TNF por ELISA.
El análisis de los datos por un soporte lógico diseñado específicamente calcula para cada compuesto/dosis:
% inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ medio \ (controles) \ \text{-} \ TNF\alpha \ medio \ (tratados)}{TNF\alpha \ medio \ (controles)} x 100
Alternativamente, podrían utilizarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior.
Ensayo como agente anti-artrítico
La actividad de un compuesto como agente anti-artrítico se ensayo como sigue. Se había demostrado por Trentham et al. [1] que el colágeno tipo II nativo soluble en ácido es artritogénico en las ratas; el mismo causaba poliartritis cuando se administraba en adyuvante incompleto de Freunds. Este fenómeno se conoce actualmente como artritis inducida por colágeno (CIA) y pueden inducirse condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y las proteínas de fusión del receptor de TNF-IgG [3] mejoran la CIA establecida, lo que indica que TNF juega un papel fundamental en la patofisiología de la CIA. Además, la notable eficacia consignada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas recientes de artritis reumatoide indica que TNF juega un papel fundamental en esta enfermedad inflamatoria crónica. Por tanto, la CIA en ratones DBA/1 como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que puede utilizarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. Véase también la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula (I) varían con el cambio estructural como era de esperar, en general un compuesto de la Fórmula (I) da más de 30% de inhibición de p38\alpha y/o p38\beta a concentraciones de hasta 10 \muM y más de 30% de inhibición en el ensayo PBMC a concentraciones de hasta 50 \muM. No se observó en ningún caso toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. A modo de ejemplo:
\newpage
Ejemplo (Compuesto No.) CI_{50} (p38\alpha)
1 0,06
2 0,34
3(1) 0,04
3(2) 0,07
Ejemplos
La invención se ilustrará a continuación en los Ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i) las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón a no ser que se indique otra cosa;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) se efectuó sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv) los rendimientos, cuando se presentan, se dan únicamente a modo de ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) en general, los productos finales de la Fórmula (I) tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (MNR) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform y, en caso apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de los desplazamientos químicos NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM250 que operaba a una intensidad de campo de 250 MHz]; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; a no ser que se indique otra cosa, el disolvente utilizado fue dimetil-sulfóxido deuterado (DMSO-d_{6}).
Ejemplo 1 4-[2-Metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)anilino]-tieno[3,2-d]pirimidina
Una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolino-piridina-4-carboxamida (0,312 g), 4-clorotieno[3,2-d]-pi-rimidina (Solicitud de Patente PCT WO 95/19774; 0,171 g), trietilamina (0,15 ml) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitó y se calentó a 120ºC durante 36 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de acetato de etilo y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,216 g, 48%); NMR: 2,14 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); masas: M+H^{+} 447.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridina-4-carboxamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió trietilamina (31,8 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15,8 g), cloruro de 2-cloropiridina-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con cloruro de metileno, y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil) piridina-4-carboxamida (10,2 g). El filtrado orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así una segunda cosecha (8,13 g) de 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridina-4-carboxamida; NMR: 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85(s, 1H); masas: M+H^{+} 292 y 294.
Una mezcla de la piridina-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 18 horas. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinopiridina-4-carboxamida (17,34 g); NMR: 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); masas: M+H^{+} 343.
Una mezcla de una porción (8,5 g) del material así obtenido, catalizador de paladio al 5% sobre carbono (0,85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una atmósfera de presión de hidrógeno gaseoso durante 18 horas. Se añadió cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolino-piridina-4-carboxamida (6,41 g); NMR: 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); masas: M+H^{+} 313.
Ejemplo 2 4-[2-Metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)anilino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Se añadió una solución 1M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter (0,2 ml) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridina-4-carboxamida (0,056 g), 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (Maybridge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwall, PL34 0HW, GB; 0,037 g) e isopropanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 88ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el precipitado se aisló y se lavó sucesivamente con isohexano y dietil-éter. Se obtuvo así el compuesto del título (0,021 g); masas: M+H^{+} 461.
Ejemplo 3
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, el 4-cloroheterociclo apropiado (obtenido, a no ser que se indique otra cosa, de Maybridge Chemical Company, Trevillet, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, GB) se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la tabla siguiente.
9
No. Het R^{2} R^{4} Nota
1 7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo a)
2 tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo b)
3 2-metiltiotiazol-[5,4-d]pirimidin-7-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo c)
4 pirido[4,3-d]-pirimidin-4-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo d)
5 pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo e)
6 pteridin-4-ilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo f)
7 6-purinilo Me 2-morfolinopirid-4-ilo g)
Notas
a)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 461.
b)
La 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina utilizada como material de partida se obtuvo como se describe en la Solicitud de Patente PCT WO 95/19774. El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 447.
c)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 494.
d)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 442.
La 4-cloropirido[4,3-d]pirimidina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
\newpage
Una mezcla de pirido[4,3-d]pirimidin-4(1H)-ona (Solicitud de Patente PCT WO 95/19774; 0,03 g) y cloruro de tionilo (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
e)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 442.
La 4-cloropirido[2,3-d]pirimidina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de pirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona (Solicitud de Patente PCT WO 95/19774; 0,03 g) y cloruro de tionilo (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
f)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H^{+} 443.
g)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR: 2,18 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 8,18 (s ancho, 1H), 8,24 (m, 2H), 9,14 (s ancho, 1H), 10,26 (s, 1H); masas: M+H^{+} 431.
Ejemplo 4 Composiciones farmacéuticas
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en esta memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores de aerosol estándar de dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oleico.

Claims (12)

1. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I):
22
en la cual:
G es N, CH o C(CN);
el anillo X es un anillo heteroarilo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, C_{1-6}alquilS(O)n- (donde n es 0-2), N-C_{1-6}
alquilamino, N, N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcoxicarbonilo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, C_{1-6}alcanoilamino, N-C_{1-6}alquilsulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquil-
sulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino,
o R^{1} es de la Fórmula (IA):
(IA)A-(CH_{2})_{p}-B-
en la cual A es halo, hidroxi, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), ciano, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo o N,N-(C_{1-6} alquil
\hbox{) _{2} }
carbamoí-lo, p es 1-6, y B es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino o -C(O)NH-, con la condición de que p es 2 o más a no ser que B sea un enlace o -C(O)NH-,
o R^{1} tiene la Fórmula (IB):
(IB)D-E-
en la cual D es arilo, heteroarilo o heterociclilo, y E es un enlace, C_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-oxi, oxi, imino,
N-(C_{1-6}alquil)imino, C_{1-6}alquilenimino, N-(C_{1-6}alquil)-C_{1-6}alquilenimino, C_{1-6}alquileno-oxi-C_{1-6}-alquileno, C_{1-6}
alquilenimino-C_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-C_{1-6}alquilenimino-C_{1-6}alquileno, -C(O)NH-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o C_{2-6}alcanoilimino, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{1} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, amino, N-C_{1-6}alquilamino y N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino,
y cualquier grupo heterociclilo en un grupo R^{1} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R^{1} definidos anteriormente en esta memoria que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono pude llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino y heterociclilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo;
R^{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, hidroxi C_{2-6}
alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{2-6}alcoxi, aminoC_{2-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino C_{2-6} alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino C_{2-6}alcoxi o C_{3-7}cicloalquilo, o R^{4} tiene la Fórmula (IC):
(IC)-K-J
en la cual J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino, oxiC_{1-6}alquileno, iminoC_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-iminoC_{1-6}alquileno, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -NHC(O)-C_{1-6}alquileno-,
y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcoxicarbonilo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, C_{1-6}alcanoilamino, N-C_{1-6}alquilsulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquil-sulfonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos de la Fórmula (IA'):
(IA')-B^{1}-(CH_{2})_{p}-A^{1}
en la cual A^{1} es halo, hidroxi, C_{1-6}alcoxi, ciano, amino, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, carboxi, C_{1-6}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo o N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} carbamoílo, p es 1-6, y B^{1} es un enlace, oxi, imino, N-(C_{1-6}alquil)imino o -NHC(O)-, con la condición de que p es 2 o más a no ser que B^{1} sea un enlace o -NHC(O)-, o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos de la Fórmula (IB'):
(IB')-E^{1}-D^{1}
en la cual D^{1} es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E^{1} es un enlace, C_{1-6}alquileno, oxi C_{1-6}alquileno, oxi, imino,
N-(C_{1-6} alquil)imino, imino C_{1-6}alquileno, N-(C_{1-6}alquil)-imino C_{1-6} alquileno, C_{1-6}alquileno-oxi C_{1-6}alquileno, C_{1-6}alquileno-imino C_{1-6}alquileno, C_{1-6}-alquileno-N-(C_{1-6}alquil)-iminoC_{1-6}alquileno, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}
NH- o -NHC(O)-C_{1-6}alquileno-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, carboxi, C_{1-6}alcoxi-carbonilo, carbamoílo, N-C_{1-6}alquilcarbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{2-6}alcanoílo, amino, N-C_{1-6}alquilamino y N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} amino, y cualquier grupo C_{3-7}cicloalquilo o heterociclilo en un grupo R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo,
y cualquiera de los grupos R^{4} definidos anteriormente en esta memoria que comprende un grupo CH_{2} que está unido a dos átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} amino y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, N-C_{1-6}alquilamino o N,N-(C_{1-6}alquil)_{2} amino;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un éster escindible in vivo del mismo;
con la condición de que está excluida la 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
2. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno en la Fórmula (I) es furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, purinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilo,
N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoil C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alcoxi C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil)C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}aminoC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, piperidin-1-ilC_{1-6} alquilo, homopiperidin-1-ilC_{1-6}alquilo, N-(C_{1-6}alquil)piperidin-1-il C_{1-6}alquilo, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidin-1-il C_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilhomopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, piperidinil C_{1-6}alcoxi, homopiperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6} alquil)piperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6} alquil)homopiperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilC_{1-6}alcoxi, homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6} alquil)homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, pirrolidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, N-(C_{1-6}alquil)homopiperidiniloxi, morfolinilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6} alquilo, tiazolilC_{1-6}
alcoxi o piridilC_{1-6}alcoxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-4} alquilo o halo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-4} alquilo o halo;
q es 0;
R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos halo, trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, -O-(C_{1-3}alquil)-O-, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, fenilo (sustituido opcionalmente con uno o dos grupos halo), furilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, piperidino, homopiperidinilo, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilo y N-(C_{1-6}alquil)homo-piperazinilo, o R^{4} es fluorenilo o dibenzofuranilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
3. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo-pirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, purinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente hidroxi, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquil S(O)_{n}- (donde n es 0-2), N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino C_{1-6}alquilo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoilC_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino
C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alquilS(O)_{2}-C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino-N-(C_{1-6}alquil)C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil
\hbox{) _{2} }
aminoC_{1-6}alquilamino C_{1-6}alquilo, piperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, homopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, 4-C_{1-6} alquilhomopiperazin-1-ilC_{1-6}alquilo, pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, piperidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)-pirrolidinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperidinilC_{1-6}alcoxi, morfolinilC_{1-6}alcoxi, piperazinilC_{1-6} alcoxi, N-(C_{1-6}alquil)piperazinilC_{1-6} alcoxi, homopiperazinilC_{1-6}alcoxi, N-(C_{1-6} alquil)homopiperazinilC_{1-6} alcoxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfolinilC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o piridilC_{1-6}alcoxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-4} alquilo o halo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-4} alquilo o halo;
q es 0;
R^{4} es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos halo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}amino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
4. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X al anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo[3,2-d]pirimidinilo, furo[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, pirrol[2,3-d]-pirimidinilo, oxazol[5,4-d]pirimidinilo, oxazol[4,5-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, tiazol[4,5-d]pirimidinilo, purinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, pirimido[5,6-d]pirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-1-ilpropoxi;
R^{2} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilenodioxi, N,N-dimetilamino, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piper-azin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidino, homopiperidin-1-ilo, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o R^{4} es 1-fluorenilo o dibenzofuran-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
5. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es furo[3,2-d]pirimidinilo, furo[2,3-d]pirimidinilo, tieno [3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, pirrol[2,3-d]pirimidinilo, oxazol[5,4-d]pirimidinilo, oxazol[4,5-d]pirimidinilo, tiazol[5,4-d]pirimidinilo, tiazol[4,5-d]pirimidinilo, purinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, pirimido[5,6-d]pirimidinilo o pteridinilo;
m es 0 o m es 1 y cada R^{1} es independientemente metilo, metoxi, metiltio, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-1-ilpropoxi;
R^{2} es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es piridilo sustituido opcionalmente con un grupo N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino o morfolino; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
6. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ilo, 6-purinilo, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo, pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo o pteridin-4-ilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es metilo o metiltio;
R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-acetamidofenilo, 3-(4-fluorofenil)fenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-morfolinofenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo,
o R^{4} es 2-morfolinopirid-4-ilo,
o R^{4} es 1-fluorenilo o dibenzofuran-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
7. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:
el anillo bicíclico formado por la fusión del anillo X con el anillo heteroarilo adyacente de 6 miembros que contiene nitrógeno dentro de la Fórmula (I) es tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ilo, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo, pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo, pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo o pteridin-4-ilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es metilo o metiltio;
R^{2} es metilo;
R^{3} es hidrógeno;
q es 0;
R^{4} es 2-morfolinopirid-4-ilo; y
R^{5} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
8. Un compuesto bicíclico de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]tieno[3,2-d]pirimidina,
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]pirido[4,3-d]pirimidina,
4-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]pteridina y
6-[2-metil-5-(2-morfolinopiridina-4-carboxamido)-anilino]purina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
9. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula (II):
23
con un compuesto de acilo de la Fórmula (III):
24
en la cual G, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo X, m y q son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo desplazable;
b) hacer reaccionar un anillo heteroarilo bicíclico activado de la Fórmula (IV):
25
en la cual G, R^{1}, el anillo X y m son como se define en la reivindicación 1 y en la cual L es un grupo desplazable, con una anilina de la Fórmula (V):
26
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y q son como se define en la reivindicación 1;
o c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es C_{1-6}alcoxi o C_{1-6}alcoxi sustituido, C_{1-6}alquil S-, N-C_{1-6}alquilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino o C_{1-6}alquilamino sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de la Fórmula (I) en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado;
y después de ello, en caso necesario:
i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I);
ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; y
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso del compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas.
12. Un método para fabricar un medicamento para tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto bicíclico de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o el compuesto 7-amino-4-(3-acetamidoanilino)pirido[4,3-d]pirimidina.
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