KR20080002865A

KR20080002865A - 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080002865A
Application number: KR1020077024430A
Authority: KR
Inventors: 제임스 프란시스 칼라한; 제프리 보엠; 제홍 완; 홍씽 얀
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2008-01-04
Also published as: WO2006104917A3; TW200735876A; US20060258687A1; JP2008537937A; SG160438A1; NZ562433A; MX2007012951A; NO20075232L; US20090048444A1; AR059937A1; US7479558B2; WO2006104917A2; CA2603163A1; CN101495475A; EA200702073A1; ZA200708524B; AU2006229995A1; IL186422A0; MA29391B1; EP1865959A2

Abstract

본 발명은 R_y가 클로로, 브로모, 요오도, 0-S(O)₂CF₃이고, R_g가 C₁ _- ₁₀알킬인 화학식의 화합물을 적합한 염기 중에서 올레핀 형성 시약과 반응시켜서 m이 0인 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 수득하며, 필요하거나 원한다면 황을 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 2,4,8-삼치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 약리작용단의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 II 또는 화학식 IIa에서, G₁은 CH₂ 또는 NH이고, G₂는 CH 또는 질소이고, R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 0-S(O)₂CF₃이고, R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고, m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고, R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.

피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 약리작용단, 제조 방법

Description

피리도[２,３-Ｄ]피리미딘-７-온 및 ３,４-디히드로피리미도[４,５-Ｄ]피리미딘-２(１Ｈ)-온 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7-ONE AND 3,4-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-D]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES}

본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 함유하는 화합물 또는 3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 함유하는 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

2,4,8-삼치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조는 비-제한적인 몇 가지 방법으로 입증된 바 있다. 일반적으로, 이들 방법은 지루한 합성 공정 (예를 들어, 시판되는 출발 물질로부터의 최장 병렬식 공정에서는 5개 단계 초과)을 포함하거나, 또는 구조-활성 관계 연구에서의 사용에 도움이 되지 않는다 (예를 들어, 다차원 (2차원 이상)의 어레이 합성에 이용되지 못함). 도허티, 제이. 비.(Doherty, J. B.) 등 (머크(Merck), 미국 제6,809,199호)은 C₄ 및 N₈이 이미 페닐기로 치환된, (II)와 유사한 구조의 중간체를 제조하는 8-단계 방법을 개시하였다. 마우로, 에 이.(Mauro, A.) 등 (파마샤(Pharmacia), 미국 제2004/0009993호)은 C₄가 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 아릴알킬로 치환되고, N₈이 페닐기와 연결된, (II)와 유사한 구조의 중간체를 제조하는 9-단계 방법을 보고하였다. 아담스, 제이. 엘.(Adams, J. L.) 등 (스미스클라인 비이참(SmithKline Beecham), WO 02/059083, WO 03/088972, [Tetrahedron Letters, 2003, Vol. 44, pages 4567-4570])은 C₄ 위치가 이미 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응을 통해 치환되고, N₈이 알킬 또는 아릴로 치환된, (II)와 유사한 구조의 중간체를 제조하는 4-단계 방법을 개시하였다.

그러나, 이러한 모든 방법들에도 불구하고, C₂ 및 C₄에서의 치환기를 독립적으로 최적화할 수 있는, 2,4,8-삼치환된 피리도[2,3-d]피리딘-7-온의 효율적인 제조 방법이 여전히 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 II 또는 화학식 IIa의 신규 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 0-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 Va의 화합물을 적합한 염기 중에서 올레핀 형성 시약과 반응시켜서 G₂가 CH인 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, m = O인 화학식 II의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이며, 원한다면 상기 수득된 화합물을 표준 환원 조건하에 화학식 IIa의 화합물로 환원시킬 수 있다:

상기 식에서,

R_y는 클로로, 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 V의 신규 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R_y는 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 신규 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고,

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고,

R_q 및 R_q'는 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 모든 잔기는 임의로 치환되거나, 또는 R_q 및 R_q'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고,

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 C(A₁)(A₂)(A₃)이고,

R_2'는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R₂ _"는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔 기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂ _"는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고,

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₂는 임의로 치환된 C_1-10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R₄ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R₁₀ 및 R₂₀은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R_10'는 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

n'는 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

m은 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q'는 0 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

또한, 본 발명은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 친핵체를 함유하지 않는 무수 유기 용매 중에서 화학식 X-Y의 화합물과 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 II>

<화학식 IIa>

<화학식>

X-Y

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며;

R₂, R_2', m, n', R₁₁, R_10', R_h 및 R_qR_q'는 본원에서 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,

Y는 수소, 금속, 보론산 유도체 또는 트리알킬 주석 유도체이지만,

단, Y가 수소인 경우에는

a) X는 OR_2', 또는 S(O)_mR_2' (이때, m은 0임)이거나,

b) X는 (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R_2")이고, n'는 0이거나,

c) X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고, q'는 0이고, X₁은 N(R_10'), O, S(O)_m이며, m은 0이거나, 또는

d) X는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

Y가 금속, 예를 들어 Li, Mg 또는 임의의 다른 적절한 금속 또는 금속 착화물인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬 잔기이고,

Y가 보론산, (B(OH)₂) 또는 보론산 에스테르 유도체인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이며,

Y가 트리알킬 주석 유도체, 예를 들어 (C₁ _- ₄알킬)₃Sn인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 골격(template) 또는 3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체를 갖는 화합물을 제조하는 별법의 방법에 관한 것이다.

상기한 신규 방법은 이들 골격 둘다에서 C₄ 위치의 용이한 변동 및 이로 인해 조합 어레이(combinatorial array) 제조에 있어서의 용이한 사용을 제공한다.

본원에 기재하는 바와 같이, 상기 방법은 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격을 이미 C₂ 위치에서 치환기 (화학식 I의 "X")로 치환시키고 N₈ 위치에서 또다른 치환기 (화학식 I의 "R₃")로 치환시킨 후의 합성 공정 후반에 화학식 I의 일반적 구조를 갖는 화합물의 C₄ 위치에 도입될 여러가지 (R₁) 치환기를 제공한다.

일반적으로, 상기 반응은 다음과 같다:

여기서,

W는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OS(O)CF₃이고,

R₁, R₃ 및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 하기 구조 (화학식 I 또는 화학식 Ia) 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능하는 유도체로 대표된다:

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R₁은 아릴, 아릴C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알킬, 아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴C_2-10알키닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐 또는 C₂ _- ₁₀ 알키닐 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고,

R_h는 임의로 치환된 C_1-10알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고,

R_q 및 R_q'는 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 모든 잔기는 임의로 치환되거나, 또는 R_q 및 R_q'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고,

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이 고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)이고,

R₂ _"는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂ _"는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고,

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴C_1-10알킬 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R₄ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R₁₀ 및 R₂₀은 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₁은 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

q는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q'는 0 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

유사한 골격을 갖는 화학식 I의 화합물이 WO 01/64679, WO 02/059083 및 WO 03/088972에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

화학식 I과 화학식 Ia의 화합물들, 또한 화학식 II와 화학식 IIa의 화합물들, 화학식 III와 화학식 IIIa의 화합물들 사이의 차이점은 C₅-위치 및 탄소 또는 질소일 수 있는 상기 고리의 6-위치에서의 고리 불포화에 있음에 주목해야 한다. 고리상의 나머지 변동기(variable), 예를 들어 각 화학식에서의 R_x, R₁, R₃ 등은 동일하다. 달리 명시하지 않는다면, 화학식 I에 적용되는 치환은 화학식 Ia에도 적용되는 식이다.

본원에서 R₁ 치환기를 갖는 모든 화학식에 있어서, R₁은 적합하게는 아릴, 아릴C_2-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알킬, 아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴C_2-10알케닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐 또는 C₂ _- ₁₀알키닐 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, R₁은 임의로 치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이다.

R₁은 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈, (CR₁₀R₂₀)_vCOR_a', (CR₁₀R₂₀)_vC(O)H, ZC(Z)R₁₁, N(R_10')C(Z)R₁₁, N(R_10')S(O)₂R₇, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 치환될 수 있다.

적합하게는, R_b가 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 잔기는 모두가 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서는 R₁ 잔기가 페닐이고, 상기 페닐 고리는 잔기 (R_1") (여기서, R₁ _"는 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b로부터 선택됨)에 의해 치환된다. 상기 페닐 고리는 치환기 (R_1')_g (여기서, g는 0 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수임)에 의해 추가로 치환될 수도 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, g는 0, 1 또는 2이다. R₁ 잔기가 R₁ _"에 의해 치환된 경우, 이들 치환기는 바람직하게는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 존재한다.

적합하게는, R_1' 잔기가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환 된 C_1-4알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 치환되고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬, 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 CF₃으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R₁은 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐 고리이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b'에 의해 치환되고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 불소, 염소, 메틸 또는 CF₃으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R₁은 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐 고리이다.

한 실시양태에서, R₁은 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐 고리이다. 더욱 바람직하게는, 상기 페닐 고리는 2-위치, 4-위치 또는 6-위치에서 치환되거나, 또는 2,4-위치 에서 이치환되어, 예를 들어 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로이거나, 또는 2,4,6-위치에서 삼치환되어, 예를 들어 2,4,6-트리플루오로이다.

또다른 실시양태에서, R₁은 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐 고리이다. 한 실시양태에서, R₈은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고, R₁₃은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸이고, R_b는 적합하게는 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R₁은 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2-메틸-4-플루오로, 2-메틸-4-클로로, 2-메틸술파닐, 3-메틸술파닐, 4-메틸술파닐, 2-페닐, 3-페닐, 4-페닐, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 3-플루오로-4-페닐, 2-히드록시, 3-히드록시, 4-히드록시, 2-메틸술포닐, 3-메틸술포닐, 4-메틸술포닐, 3-N-시클로프로필아미드, 2-메틸-3-플루오로-5-N-시클로프로필아미드, 2-C(O)OH, 3-C(O)OH, 4-C(O)OH, 2-메틸-5-C(O)OH, 2-메틸-3-C(O)OH, 2-메틸-4-C(O)0H, 2-메틸-3-F-5-C(O)OH, 4-F-페닐-1-아미드, 2-에틸-5-C(O)OH, 2-에틸-3-C(O)OH, 2-에틸-4-C(O)OH, 2-메틸-5-디메틸아미드, 2-메틸-4-디메틸아미드, 5-디메틸아미드 및 4-디메틸아미드에 의해 치환된 페닐이다.

바람직한 R₁ 잔기는 4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드, 4-메틸-N-프로필벤즈아미드, 4-메틸-N-이소프로필벤즈아미드, 2-메틸-4-플루오로페닐 또는 2-메틸-3-플루오로페닐 및 2-메틸-4-클로로페닐이다.

적합하게는, R₁이 헤테로아릴 잔기인 경우, 상기 고리는 헤테로원자 중 하나, 예를 들어 질소를 통해 약리작용단에 부착되어 대전된 고리를 형성하는 것이 아니다. 예를 들어, 피리디닐 고리는 탄소 원자를 통해 부착되어 2-, 3- 또는 4-피리딜 잔기를 형성하며, 이것은 임의로 치환된다.

R₁이 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 치환된 경우, 이것은 상기 고리의 4-위치 또는 5-위치인 것이 바람직하다. 상기 고리가 R_1'에 의해 추가로 치환되고 R₁이 페닐 고리인 경우에는 상기 추가의 치환기가 오르토 위치에 존재하고, 제2의 R_1' 잔기가 또한 상기 고리상에서 치환되는 경우에는 이러한 제2의 R_1' 치환기가 다른 오르토 위치에 존재하지 않는 것이 바람직하다.

적합하게는, R_a'가 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C_3-7시클로알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_vOR₇, (CR₁₀R₂₀)_vS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_vN(R_10')S(O)₂R₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_vNR₄R₁₄이고, 여기서의 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R_d 및 R_d'가 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C_3-5시클로알킬C_1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 C₁ _- ₄알킬, C_3-5시클로알킬, C₃ _- ₅시클로알킬C₁ _- ₄알킬인 R_d 및 R_d' 잔기 및 R₄ 및 R₁₄ 고리화 고리는 독립적으로 할로겐; 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_1-4알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mR_f; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14', NR_4'C(O)C_1- ₄알킬; S(O)₂NR_4'R_14'C_1-4알킬; NR_4'R_14'S(O)₂C₁ _- ₄알킬; 또는 NR_4'R_14'에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환된다.

적합하게는, R_9'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬으로부터 선택된다.

적합하게는, Z가 독립적으로 각 위치에서 산소 또는 황으로부터 선택된다.

적합하게는, m이 독립적으로 각 위치에서 O 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택된다.

적합하게는, v가 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, v'가 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, R₁₀ 및 R₂₀이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된다.

적합하게는, R_10'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된다.

적합하게는, R₁₁이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된다.

적합하게는, R₁₂가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C_5-7시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R₁₃이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 수소를 제외한 이들 잔 기는 할로겐; 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_1-4알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1- ₄알킬; -C(O), C(O)C_1- ₄알킬; 또는 NR_21'R_31'에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R_21' 및 R_31'가 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_21' 및 R_31'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 고리를 형성한다.

수소를 제외한 R_b 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; OR₈, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 페녹시; SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, 예를 들어 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4"R₁₄ _"; 시아노; 니트로; NR₁₅R₂₅; -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z'; C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 등; C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬기, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로프로필 메틸 또는 시클로프로필 에틸 등; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 CF₂CF₂H, CH₂CF₃ 또는 CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 벤질 또는 페네틸; 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C_1-10알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 상기 잔기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헵틸, 2-메틸프로필; 할로 치환된 알킬, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸; 시아노 치환된 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 시아노에틸; 알콕시, 티오 또는 히드록시 치환된 알킬, 예를 들어 2-메톡시-에틸, 2-히드록시 프로필 또는 세리놀 또는 에틸티오에틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

별법의 실시양태에서, R_b가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 상기 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 또는 2,2-디메틸프로필 또는 2-히드록시 프로필기이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬인 경우, 이것들은 정의 단락에서 정의한 바와 같고, 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥 사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 푸리닐 및 프탈라지닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬인 경우, 이것들은 정의 단락에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 한 실시양태에서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬인 경우, 상기 잔기는 1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀린, 3-티오펜, 인돌-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-모르폴리노, 2-푸라닐, 2-푸라닐메틸, 2-티에닐, 2-티에닐메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸, 테트라히드로-2-푸라닐 또는 테트라히드로-2-푸라닐메틸, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-4-일에틸이다.

별법의 실시양태에서, R_b가 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, 상기 잔기는 1,3-티아졸-2-일 또는 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀리닐, 티오펜, 피리디닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 예를 들어 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일이다.

또다른 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티아졸릴, 피 리딜 또는 티오펜 고리이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 잔기인 경우, 상기 아릴 함유기는 치환되지 않거나, 또는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 알킬, 시아노, OR₈, SR₅, S(O)₂R₅, C(O)R_j, C(O)OR_j, -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z', 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된다.

한 실시양태에서, R_b는 페닐 또는 나프틸렌, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 6-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 2,3-디플루오로-벤질, 3,5-디플루오로-벤질, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐 또는 3-페닐옥시페닐, 4-페닐옥시페닐, 4-(1-피페리디닐술포닐)-페닐 또는 3-(아미노카르보닐)페닐이다.

또다른 실시양태에서, R_b는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 벤질 또는 페네틸이다.

적합하게는, R_b가 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸이다. 또다른 실시양태에서, R_b는 시클로프로필기 또는 시클로프로필메틸기이다.

또다른 실시양태에서, R_b는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.

또다른 실시양태에서, R_b는 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 모두가 임의로 치환된다.

잔기 -Z'-(CR₁₀R₂₀)_s-Z'는 시클릭 고리, 예를 들어 디옥살란 고리를 형성한다.

적합하게는, Z'가 독립적으로 각 위치에서 산소 또는 황으로부터 선택된다.

적합하게는, s가 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수로부터 선택된다.

예를 들어 n, n', m, q', s, t 또는 v' 등과 같은 적절한 정수 변동기 각각의 경우, 이들은 독립적으로 각 위치에서 선택된다.

적합하게는, R₅가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C_2-4알키닐 또는 NR_4'R_14'로부터 선택되지만, SNR_4'R_14'인 잔기 SR₅, SO₂H인 잔기 S(O)₂R₅, 및 SOH인 잔기 S(O)R₅는 제외한다.

적합하게는, R_f가 수소, C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R_j가 C_1-10알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기이다.

적합하게는, R₈이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₃ _- ₅시클로알킬C₁ _-4알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1- ₄알킬; -C(O), C(O)C_1- ₄알킬; NR_21'R_31'; 또는 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₄알콕시, S(O)_mC_1- ₄알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C_1-4알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있다.

적합하게는, R₁₅ 및 R₂₅가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C_3-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴 또는 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₁₅ 및 R₂₅가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR₉로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서의 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-10알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C_1-4알킬에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환되고, 여기서의 이들 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 히드록시, 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있다.

적합하게는, R₄ 및 R₁₄가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C_3-7 시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기, 및 R₄ 및 R₁₄ 고리화 고리는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C_1-10알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; C₁ _-10알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; SR₅; S(O)R₅; S(O)₂R₅; C(O)R_j; C(O)OR_j; C(O)NR_4'R_14'; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; NR_4'R_14'; 시아노; 니트로; C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬; 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬; 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환되고, 여기서의 이들 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; C₁ _- ₄알킬, 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시; S(O)_m알킬; 아미노, 일치 환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환된다.

적합하게는, R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화하여 임의로 치환된 고리, 예를 들어 상기한 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀, 아제핀, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황을 산화시키는 것을 포함함) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

적합하게는, R_4' 및 R_14'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C_1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R₄ 및 R₁₄가 고리화하여 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황을 산화시키는 것을 포함함) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

적합하게는, R₄ _" 및 R₁₄ _"가 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₁₀알킬로부터 선택되거나, 또는R₄ _" 및 R₁₄ _"가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R₄ _" 및 R₁₄ _"가 고리화하여 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀, 아 제핀, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황을 산화시키는 것을 포함함) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

적합하게는, R₆이 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬, C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 치환되지 않은 아릴 또는 아릴알킬, 또는 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환된 아릴 또는 아릴알킬에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R₉가 수소, C(Z)R₆, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C₁ _- ₄알킬이다. 알킬, 아릴 및 아릴알킬 잔기는 독립적으로 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C_1-10알콕시; S(O)_m알킬; -C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴 또는 아릴C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 할로겐, 히드록시, 히 드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_mC_1- ₄알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있다.

적합하게는, R₃이 C₁ _-1O알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-1O알킬, 아릴, 아릴C_1-1O알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _-1O알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-1O알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 수소, 할로겐, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₁₆R₂₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 니트로, C_1-4알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C_3-6시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₆시클로알케닐, C₅ _- ₆시클로알케닐C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆ 또는 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 임의로 치환된다. 상기 실시양태에 추가로, R₃은 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, 히드록시, C₁ _- ₁₀알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로 치환된 C₁ _-1O알킬에 의해 독립적으로 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 임의로 치환된 페닐 고리이다. 또다른 실시양태에서, R₃ 치환기는 독립적으로 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₃ 잔기는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 또다른 실시양태에서, R₃ 잔기는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 또다른 실시양태에서, R₃은 임의로 치환된 페닐이다.

적합하게는, 한 실시양태에서, R₃이 아릴 잔기인 경우, 이것은 임의로 치환 된 페닐 고리이다. 상기 페닐은 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 임의로 치환된다. 상기 페닐 고리는 2-위치, 4-위치 또는 6-위치에서 치환되거나, 또는 2,4-위치 또는 2,6-위치에서 이치환되어, 예를 들어 2-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,6-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로일 수도 있거나, 또는 2,4,6-위치에서 삼치환되어, 예를 들어 2,4,6-트리플루오로일 수도 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₃ 임의의 치환기는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로 치환된 알킬로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 임의의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.

적합하게는, R₇이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 이들 잔기 각각은 독립적으로 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C_1-10알콕시; S(O)_m알킬, C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴 또는 아릴알킬 잔기에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴 함유 잔기는 또한 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있다.

적합하게는, R₁₆ 및 R₂₆이 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₆ 및 R₂₆이 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유한다.

적합하게는, n이 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 독립적으로 각 위치에서 선택된다.

적합하게는, X가 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)C(O)R_2', (CH₂)_n'R₄R₁₄, (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')R_hNH-C(=N-CN)NR_qR_q'이다.

적합하게는, n'가 독립적으로 각 위치에서 O 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택된다.

적합하게는, R_h가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택된다.

적합하게는, R_q 및 R_q'가 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 모든 잔기는 임의로 치환되거나, 또는 R_q 및 R_q'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.

적합하게는, X₁이 N(R_10'), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X₁은 N(R_10') 또는 O이다.

적합하게는, R₂가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되거나, 또는 R₂가 잔기 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)이다.

적합하게는, q'가 0 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, q가 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.

수소를 제외한 R₂ 잔기는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C_1- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로 알케닐, C_5-7시클로알케닐C_1-10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R_e 및 R_e'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C_3-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R_e 및 R_e'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 고리화 고리를 포함하고 수소는 제외한 이들 잔기 각각은 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬; S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1-10알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-10알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 내지 4회 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; C₁ _- ₄알킬, 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.

적합하게는, R_f'가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 또는 NR_4'R_14'로부터 선택되고, 여기서 수소 및 NR_4'R_14'를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, X는 R₂, OR_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R_2")이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)이다.

X가 R₂이고, R₂가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬인 경 우, 상기 헤테로시클릭 함유 잔기는 적합하게는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함)로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₂는 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리이다.

또다른 실시양태에서, R₂가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬 고리인 경우, 상기 고리는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된다. 제2의 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 임의로 치환된 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함)로부터 선택된다. 적합하게는, 제2의 헤테로시클릭 고리가 모르폴리노, 피페리딘 또는 피롤리디닐로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₂는 4-아미노-1-피페리디닐, 1,1-디메틸에틸)옥시]-카르보닐}아미노)-1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 4-프로필-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-(메틸아미노)-1-피페리디닐, 1,1-디메틸에틸-4-피페리디닐}메틸카르바메이트, 4-페닐-1-피페라지닐, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐 또는 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일이다.

적합하게는, R_2'가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C_1-4알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")인 경우에는 R_2' 중 하나 또는 R₂ _"가 수소 또는 메틸이다.

한 실시양태에서, R_2'가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬인 경우, 상기 헤테로시클릭 함유 잔기는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆에 의해 1회 이상 치환된다. 더욱 구체적으로, 메틸, 에틸, NHC(O)O-CCH₃, N(CH₃)C(O)O-CCH₃, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 1-에틸프로필, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 모르폴리노이다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")인 경우, R_2'는 임의로 치환된 C_1-10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴알킬이다. 적합하게는, R_2'가 임의로 치환된 시클로알킬인 경우, 이것은 시클로헥실 고리이다. 한 실시양태에서, 상기 시클로헥실 고리는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 1회 이상 임의로 치환된다.

적합하게는, R_2'가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 상기 고리는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 헥사히드로-1-H-아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함)로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 고리는 피페리딘, 피페라진, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 모르폴리노, 헥사히드로-1-H-아제핀 고리이다. 한 실시양태에서, 상기 고리는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 치환된다.

한 실시양태에서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")는 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]-아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노이다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고 R_2'가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 상기 알킬은 독립적으로 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C_1-4알킬NR_eR_e'에 의해 1회 이상 치환된다. 한 실시양태에서, R_e 및 R_e'는 독립적으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이다. 바람직하게는, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")는 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필(메틸)아민이다.

적합하게는, R₂ _"가 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬 잔로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂ _"는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이다.

적합하게는, t가 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, q가 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, A₁이 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이다.

적합하게는, A₂가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이다.

적합하게는, A₃이 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다.

A₁, A₂ 및 A₃ C₁ _- ₁₀알킬 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 CF₃ 또는 CHF₂CF₃; C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₄R_14', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₄R₁₄ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 (CR₁₀R₂₀)_q'C(A₁)(A₂)(A₃)이다. 추가의 실시양태에서, q'는 0이다.

또다른 실시양태에서, R₂는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고, q'는 0이고, X₁은 질소이고, q는 0 또는 1이고, A₁은 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬이며, A₂는 임의로 치환된 아릴이다. 더욱 구체적으로, R₂는 2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노 또는 1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노이다. 또다른 실시양태에서, A₁은 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬이고, A₂는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬이다.

본 발명의 한 실시양태에서, A₁, A₂ 및 A₃ 잔기 중 하나 이상은 (CR₁₀R₂₀)_nOR₆에 의해 치환된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆의 R₆ 치환기는 수소이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 R₂이고, R₂는 C(A₁)(A₂)(A₃), 예를 들어 CH(CH₂OH)₂ 또는 C(CH₃)(CH₂OH)₂ 또는 X₁(CR₁₀R₂₀)_qCH(CH₂OH)₂ 또는 X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(CH₃)(CH₂OH)₂이며, 추가로 여기서의 X₁은 산소 또는 질소이다.

또다른 실시양태에서, X는 S(O)_mR_2', (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R₂)(R_2')이다. 또다른 실시양태에서, X는 (CH₂)_nNR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_nN(R₂)(R_2')이다.

적합하게는, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄인 경우, R₄ 및 R₁₄는 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이고, C₁ _- ₄알킬은 독립적으로 각 위치에서 NR_4'R_14'; 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(O)NR_4'R_14'; 또는 NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다. 바람직하게는, C_1-4알킬은 NR_4'R_14'에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R₄ 및 R₁₄가 고리화된 것이 아닌 경우에는 R₄ 및 R₁₄ 중 적 어도 하나가 수소일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R₄와 R₁₄ 어느 것도 수소가 아니다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄인 경우에는 R₄ 및 R₁₄ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이다. 적합하게는, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬은 이미다졸릴 알킬, 예를 들어 1H-이미다졸-2-일-메틸기이다.

한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고 R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기인 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로아릴C_1-4알킬은 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고 R₄ 및 R₁₄ 중 하나가 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기인 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기가 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고 R₄ 및 R₁₄가 질소와 함께 고리화하여 임의로 치환된 고리, 예를 들어 상기한 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀 및 모르폴린 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, X가 (CH₂)_nNR₄R₁₄이고 R₄ 및 R₁₄ 치환기가 고리화하여 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. R₄ 및 R₁₄ 치환기가 고리화하여 4원 내지 7원 고리를 형성하는 경우, 상기 임의의 치환기는 적합하게는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇, NR_4'R_14', 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C_1-10알킬로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, 이러한 치환기로는 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 디페 닐메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노 등이 있다.

한 실시양태에서, X 치환기는 임의로 치환될 수 있는 1,4'-비피페린-1-일 고리, 예를 들어 4-메틸-1,4'-비피페린-1-일; 4-피페리디닐아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-메틸-1-피페라지닐, (4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, (4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐, 4-에틸-1-피페라지 닐, (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 5-클로로-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐, 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-프로필-1-피페라지닐 또는 4-부틸-1-피페라지닐이다.

또다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고 R_2'가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 잔기인 경우, 상기 알킬은 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 치환되고, R_e 및 R_e'는 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 적합하게는, 상기 X 잔기가 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노이다.

또다른 실시양태에서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고 R_2' 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴C_1- ₁₀알킬 잔기인 경우, 상기 헤테로아릴 잔기는 적합하게는 임의로 치환된 이미다졸이다.

한 실시양태에서, R₄ 및 R₁₄가 고리화된 것이 아닌 경우에는 R₄ 및 R₁₄ 중 적어도 하나가 수소일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R₄와 R₁₄ 어느 것도 수소가 아니다.

한 실시양태에서, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이고, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 치환된 페닐 고리이고, 또한 독립적으로 각 위치에서 수소, 불소 또는 메틸로부터 선택된 R_1'에 의해 치환되며; g는 1 또는 2이다. 바람직하게는, R₁은 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 독립적으로 각 위치에서 수소, 불소 또는 메틸로부터 선택된 R_1'에 의해 치환된다. 또다른 실시양태에서, R_b 잔기는 티아졸릴, C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R_b 잔기는 프로필 또는 4-플루오로페닐이다.

또다른 실시양태에서, X는 적합하게는 (1H-이미다졸-2-일메틸)아미노 또는 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R₃은 2,6-디플루오로 페닐이고, R₁은 페닐이고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 수소, 불소 또는 메틸로부터 선택되고; g는 1 또는 2이고; 상기 페닐 고리는 또한 3-위치 또는 4-위치에서 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 치환되며, 상기 R_b 잔기는 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 프로필 또는 4-플 루오로페닐이고, X는 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, n은 0이다. 또다른 실시양태에서, X는 (CH₂)_nN(R_2')(R_2")이고, R₂ _"는 수소이고, n은 0이며, R_2'는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'에 의해 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R_e 및 R_e'는 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 또다른 실시양태에서, X 부분은 또한 미국 제6,809,199호에 개시된 바와 같이 B-Non-Ar-cyc 잔기일 수도 있고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 도입된다.

미국 제6,809,199호에서의 개시 내용에 의해 대표되는 바와 같이, Non-Ar-Cyc는 적합하게는 하기 구조로부터 선택된다:

상기 식에서,

d는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고,

d'는 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고,

d"는 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고,

e는 0 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고,

e'는 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고,

e"는 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고,

f는 0 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고,

d + e는 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

d' + e" = d이고,

e' + e" = m이다.

적합하게는, R_7', R₇₇ 및 R₇₇ _"가 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬기, C_2-6알케닐기, C₄ _- ₆시클로알킬-C₀ _- ₆알킬기, N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)-C₁ _- ₄알킬-N(C₀ _- ₄알킬)기, -N(C₀ _-4알킬)(C₀ _- ₄알킬)기, C₁ _- ₃알킬-CO-C₀ _- ₄알킬기, C₀ _- ₆알킬-O-C(O)-C₀ _- ₄알킬기, C₀ _- ₆알킬-C(O)-O-C₀ _- ₄알킬기, N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)-(C₀ _- ₄알킬)C(O)(C₀ _- ₄알킬)기, 페닐-C₀ _- ₄알킬기, 피리딜-C₀ _- ₄알킬기, 피리미디닐-C₀ _- ₄알킬기, 피라지닐-C₀ _- ₄알킬기, 티오페닐-C₀ _- ₄알킬기, 피라졸릴-C₀ _- ₄알킬기, 이미다졸릴-C₀ _- ₄알킬기, 트리아졸릴-C₀ _- ₄알킬기, 아제티디닐-C₀ _- ₄알킬기, 피롤리디닐-C₀ _- ₄알킬기, 이소퀴놀리닐-C₀ _- ₄알킬기, 인다닐-C₀ _- ₄알킬기, 벤조티아졸릴-C₀ _- ₄알킬기, 1개 내지 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된 임의의 기 (이때의 각 치환기는 독립적으로 -OH, -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₆알콕실, C_1-6알킬-CO-C₀ _- ₄알킬-, 피롤리디닐-C₀ _- ₄알킬- 또는 할로겐임)로부터 선택되거나, 또는 R_7'는 고리 결여(absent ring) 수소로부터의 결합과 함께 =0이다.

적합하게는, B가 -C₁ _- ₆알킬-, -C₀ _- ₃알킬-O-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-NH-C₀ _- ₃알킬-, -C_0-3알킬-NH-C₃ _- ₇시클로알킬-, -C₀ _- ₃알킬-N(C₀ _- ₃알킬)-C(O)-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-NH-SO₂-C_0-3알킬-, -C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-S-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-SO₂-C₀ _- ₃알킬-, -C₀ _- ₃알킬-PH-C_0-3알킬-, C₀ _- ₃알킬-C(O)-C₀ _- ₃알킬이거나, 또는 직접적인 결합이다.

적합하게는, E₁이 CH, N 또는 CR₆₆이거나, 또는 B가 E₁과 함께 이중 결합, 즉 -CH=C를 형성한다.

적합하게는, E₂가 CH₂, CHR₇₇, C(OH)R₇₇NH, NR₇₇, O, S, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이다.

적합하게는, R₆₆이 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₀ _- ₄알킬, -C(O)-O(C_0-4알킬) 또는 -C(O)-N(C₀ _- ₄알킬)-(C₀ _- ₄알킬)로부터 선택된다.

본 발명의 별법의 실시양태에서, Non-Ary Cyc는 다음과 같다:

화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 또다른 실시양태에서, X 부분은 또한 WO 2004/073628 (2004년 9월 공개, Boehm et al.)에 개시된 바와 같은 X 잔기일 수도 있고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 도입된다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미하는데 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알킬은 1개 이상, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 또는 t-부틸 및 헥실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C₂ _- ₆알케닐은 2개 이상, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐, 1,1-디메틸부트-2-에닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알콕시는 1개 이상, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 라디칼, 예를 들어 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C₃ _- ₇시클로알킬은 3개 이상, 최대 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있 으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "시클로알케닐"은 본원에서 명시된 수의 탄소 원자, 바람직하게는 5개 내지 7개의 탄소를 함유하고, 1개 이상의 결합을 함유하는 시클릭 라디칼, 예를 들어 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하는데 사용되며, 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서, 용어 "알케닐"은 모든 위치에서 쇄 길이에 제한이 없으면 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 라디칼을 의미하는데 사용되며, 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "아릴"은 본원에서 페닐, 나프틸 및 인덴을 의미하는데 사용된다.

용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 본원에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 불포화 탄화수소 고리를 의미하는데 사용된다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 또한 본원에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 고리를 지칭하는데 사용된다. 융합된 고리 각각은 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 융합된 방향족 고리의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 푸리닐 및 프탈라지닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 본원에서 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예를 들어 S(O)_m (여기서, m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 또는 비-방향족의 불포화 탄화수소 고리를 의미하는데 사용된다. 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 또한 포화 또는 부분적 불포화의 융합된 고리를 지칭하며, 여기서 상기 고리 중 하나는 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있다. 융합된 고리 각각은 4개 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기의 포화 또는 부분적으로 포화된 버전 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 버전을 포함함) 등이 있다.

달리 명시하지 않는다면, 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 본원에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기 (또한, 상기 정의한 바와 같음)에 부착된 C₁ _- ₄알킬 (상기 정의한 바와 같음)을 의미하는데 사용된다.

용어 "술피닐"은 상응하는 술피드의 산화물 S(O)를 의미하는데 사용되고, 용어 "티오"는 술피드를 지칭하며, 용어 "술포닐"은 완전 산화된 S(O)₂ 잔기를 지칭한다.

용어 "아로일"은 C(O)Ar (여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 알킬 유도체임)을 의미하는데 사용되며, 이러한 기로는 벤질 및 페네틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "알카노일"은 C(O)C_1- ₁₀알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하는데 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의로"는 이후 기재되는 사건(들)이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 두 사건(들) 모두가 일어난 것과 모두가 일어나지 않은 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 거론된 치환기(들)에 의한 치환을 지칭하며, 달리 언급하지 않는다면 다중 치환이 허용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "임의로 치환된"은 구체적으로 정의되지 않는다면 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환 된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬, 예를 들어 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; 케톤 (-C(O)) 또는 알데히드 (-C(O)R_6'), 예를 들어 C(O)C_1- ₁₀알킬 또는 C(O)아릴 (여기서, R_6'는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬이고, 수소를 제외한 R_6' 잔기는 그 자체가 독립적으로 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1-4알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노; C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있음); C(O)OR_6'; NR_4'R_14' (여기서, R_4' 및 R_14'는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 아미노 또는 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 R_4'R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, O/N/S으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있음); C₁ _- ₁₀알킬기, C₃ _- ₇시클로알킬기 또는 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 예를 들어 CF₂CF₂H 또는 CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 또는 페네틸 (여기서의 이들 아릴 함유 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₄알콕시; S(O)_mC_1- ₄알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노; C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수도 있음) 등의 기를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 제약상 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용가능한 것들이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물도 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물 제조시의 중간체로서 본 발명의 범위에 속한다,

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 유도체"는 대상체로의 투여시에 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어 에스테르를 의미한다. 이러한 유도체는 당업자에게 과도한 시행착오 없이 이해될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시 내용을 참고할 수 있으며, 상기 문헌은 이러한 유도체의 교시 범위까지 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르밤산염 및 인산염 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, 제약상 허용가능한 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, 제약상 허용가능한 유도체는 염 및 에스테르이 고, 특히 염이다.

적합한 제약상 허용가능한 염은 당업자에게 공지되어 있고, 무기산 및 유기산의 염기성 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태일 수도 있고/있거나 제약상 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 적합한 염에 대해 검토하기 위해서는 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]를 참조한다.

전형적으로, 제약상 허용가능한 염은 적절하다면 원하는 산 또는 염기를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수도 있고, 또는 용매의 증발을 통해 회수될 수도 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우에는 제약상 허용가능한 양이온을 사용하여 적합하게 형성될 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 양이온은 당업자에게 공지되어 있고, 예로는 알칼리, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온 등이 있다.

유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 이것들이 반응하는 용매 또는 이것들이 침전되거나 결정화되는 용매와의 착화물을 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 착화물은 "용매화물"이라고 공지되어 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 변동기 화학량비의 착화물을 지칭한다. 본 발명의 목적 상, 이러한 용매가 용질의 생물학적 활성을 방해해서는 안된다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산 등이 있다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약상 허용가능한 용매이다. 적합한 제약상 허용가능한 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산 등이 있다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다. 물과의 착화물은 "수화물"로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속한다.

화학식 II의 화합물은 하기 구조 (화학식 II 또는 화학식 IIa)로 대표된다:

<화학식 II>

<화학식 IIa>

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₃ 잔기에 대한 임의의 치환기는 화학식 I의 화합물에 대하여 본원에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 한 실시양태에서, R_X는 클로로이다. 또다른 실시양태에서, R_g는 메틸이다. 추가의 실시양태에서, m은 0이다. 또다른 실시양태에서, m은 1이고, R₃은 임의로 치환된 페닐 (화학식 I에서 정의한 바와 같음)이다.

또다른 실시양태에서, m은 0이고, R_g는 메틸이고, R_X는 클로로이며, R₃은 임의로 치환된 페닐 (화학식 I에서 정의한 바와 같음)이다.

화학식 III의 화합물은 하기 구조 (화학식 III 또는 화학식 IIIa)로 대표된다:

<화학식 III>

<화학식 IIIa>

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고,

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고,

R_q 및 R_q'는 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로 부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 모든 잔기는 임의로 치환되거나, 또는 R_q 및 R_q'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고,

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

R₄ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R_9'는 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

q는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q'는 0 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, R_X가 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_X는 클로로이다.

X 부분의 잔기 및 그들의 치환기 등은 화학식 I의 화합물에 대하여 본원에서 정의한 바와 같다.

화학식 IV의 화합물은 하기 구조 (화학식 IV 또는 화학식 IVa)로 대표된다:

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R₁은 아릴, 아릴C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알킬, 아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴C_2-10알키닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐 또는 C₂ _- ₁₀알키닐 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,

R_g는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

적합하게는, R₁ 및 R₃이 본원에서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같이 치환된다. 한 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 바람직하게는 임의로 치환된 아릴이다.

또다른 실시양태에서, R_g는 메틸이다. 추가의 실시양태에서, m은 0 또는 2이다.

화학식 V의 화합물은 하기 화학식으로 대표된다:

<화학식 V>

상기 식에서,

R_y는 클로로, 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이며,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R_y는 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, R_g는 메틸이다.

피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 골격 주위의 유사체에 대한 일반적 제조 방법을 하기 반응식 1 내지 반응식 4에 나타낸다. 예를 들어 R_g가 메틸이거나, 또는 R_x 또는 LG₂가 클로로인 특정 치환기를 갖는 특정 화학식을 본원에 나타내지만, 그러한 합성은 본원에 기재한 모든 화학식 및 모든 치환기에 적용될 수 있다.

본원에서 반응식 1 내지 반응식 4에 기재한 합성은 예를 들어 화학식 V에 기 재한 바와 같은 4,6-R_y 치환된-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복스알데히드 (1)로 출발한다. 반응식 1에서 1을 올레핀 형성제, 예를 들어 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(메톡시카르보닐메틸)-포스포네이트 또는 아실화제, 예를 들어 아세트산 무수물의 존재하에 임의로 치환된 아닐린으로 처리하면, 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (2)가 수득된다. 2를 과산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)으로 산화시키면 화합물 3이 수득된다. 이후에는 3을 C₂ 위치에서 본원에서 화학식 I에 기재한 바와 같은 적합한 X 잔기로 치환한다. 이러한 반응식에서, C₂ 위치의 치환은 세리놀로 화합물 4의 화합물이 형성되는 것으로서 입증된다. 팔라듐(O) 매개된 스즈끼 교차-커플링에 의해 화합물 5가 생성된다. 당업계에 공지된 다른 교차-커플링 반응도 본원에서 사용하기에 적합할 수 있다.

(경로 1)

(경로 2)

(경로 3)

(경로 4)

경로 1 및 경로 3, 반응식 1 및 반응식 3에서, 화합물 1에서 화합물 2로의 반응에는 올레핀 형성 시약인 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트가 사용되지만, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(에톡시카르보닐메틸)포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(이소프로폭시카르보닐메틸)포스포네이트, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, 또는 (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르 등이 있으나 이에 제한되지 않는 별법의 고리화 시약이 사용될 수도 있다.

반응식 1 및 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 반응은 트리에틸아민을 염기로서 사용하지만, 적합한 별법의 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리돈, 또는 이들의 조합물 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

추가로, 반응식 1 및 반응식 3에 나타낸 바와 같은 반응식은 테트라히드로푸란을 용매로서 사용하지만, 적합한 별법의 유기 용매가 사용될 수 있음이 인지된다. 이러한 용매로는 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF 또는 n-메틸피롤리딘 또는 이들의 조합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

상기 반응식의 이러한 특정 단계의 반응 온도는 실온 내지 100℃ 미만, 즉 용매의 환류 온도 미만의 값일 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계는 적합한 마이크로웨이브 조건하에 수행될 수 있다.

경로 2 및 경로 4, 반응식 2 및 반응식 4에서, 화합물 1에서 화합물 2로의 반응에는 시약인 아세트산 무수물이 기재되어 있으나, 이 시약은 아세틸 클로라이드 또는 임의의 다른 적합한 아실화 시약으로 대체될 수 있다.

추가로, 반응식 2 및 반응식 4에 나타낸 반응식은 클로로포름을 용매로서 사용하지만, 적합한 별법의 유기 용매가 사용될 수 있음이 인식된다. 이러한 용매로는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, n-메틸피롤리딘 또는 디옥산 또는 이들의 조합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

경로 1 및 경로 2, 반응식 1 및 반응식 2에서, 화합물 2에서 화합물 3으로의 반응, 또는 경로 3 및 경로 4, 반응식 3 및 반응식 4에서, 화합물 6에서 화합물 7로의 반응에는 산화 시약인 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-cPBA)이 사용되지만, 과산화수소, 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨, 옥손, OsO₄, 촉매적 3급 아민 N-산화물, 과산, 예를 들어 아릴 과산, 즉 퍼벤조산 및 상기 언급한 m-cPBA 또는 알킬과산, 예를 들어 과아세트산 및 과트리플루오로아세트산, 산소, 오존, 유기 과산화물, 과산화물 (H₂O₂) 및 무기 과산화물, 과망간칼륨 및 과망간아연, 과황산칼륨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 별법의 시약이 사용될 수도 있다. 과산화물 작용제가 텅스텐산나트륨, 아세트산 또는 차아염소산나트륨과 함께 사용될 수 있음이 인지된다.

산화 과정에 의해 사실상 화합물 3 또는 화합물 7이 수득될 수 있지만, 또한 상응하는 술폰 및 또한 술폭시드 또는 이들의 혼합물이 생성될 수도 있음이 인지된다.

상기 반응 단계는 염화메틸렌을 용매로서 사용하는 반응식에서 입증되지만, 1급 아민 또는 알콜 이외의 별법의 유기 용매를 사용할 수도 있고, 예로는 클로로포름, 아세톤, DMF, THF, 아세토니트릴, 디옥산 또는 DMSO 또는 이들의 조합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 반응 단계는 약 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.

경로 1 및 경로 2, 반응식 1 및 반응식 2에서, 화합물 3에서 화합물 4로의 반응, 또는 경로 3 및 경로 4, 반응식 3 및 반응식 4에서, 화합물 7에서 화합물 5로의 반응에서, 반응 용매 DMF는 별법으로 친핵체를 함유하지 않는 다른 적합한 무수 유기 용매로 대체될 수 있고, 이의 예로는 THF, 염화메틸렌, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름, n-메틸-피롤리딘 또는 디옥산 또는 이들의 조합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

상기 단계는 실온 내지 100℃ 미만, 즉 용매의 환류 온도 미만에서 수행될 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계는 적합한 마이크로웨이브 조건하에 수행될 수 있다.

경로 1 및 경로 2, 반응식 1 및 반응식 2에서, 화합물 4에서 화합물 5로의 반응, 또는 경로 3 및 경로 4, 반응식 3 및 반응식 4에서, 화합물 2에서 화합물 6으로의 반응에서, 화합물 2 또는 화합물 4는 표준 스즈끼 커플링 조건하에서 아릴 보론산, 헤테로아릴보론산 또는 상응하는 보론산 에스테르에 커플링된다. 이러한 반응 조건은 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 이용하며, 이것은 화합물 5 또는 화합물 6을 양호한 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 상기 반응 조건은 오일조 중에서 가열하거나 또는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 실온 내지 약 250℃일 수 있다. 원한다면, 이러한 스즈끼 커플링 반응은 마이크로웨이브 조건하에 수행될 수 있다.

아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 중간체는 아릴 할라이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐 촉매된 커플링으로 합성되거나 THF와 같은 적합한 용매 중 그리냐르 시약, 예를 들어 이소프로필마그네슘 브롬화물 후의 트리알킬보레이트 (예를 들어, 트리에틸보레이트)를 사용한 아릴 할라이드의 금속치환(transmetalation)으로 합성될 수 있다.

별법으로, 2 또는 4의 커플링 반응은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연, 유기구리, 유기주석, 또는 5 또는 6과 같은 교차-커플링 생성물을 생성한다고 공지된 다른 유기금속 시약을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조. 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 도입됨). 상기 언급한 WO 02/059083에 기재된 반응 절차를 이용할 때, 이러한 절차로는 본원에 기재한 바와 같은 화학식 III의 화합물이 합성될 수 없다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 약리작용단의 C₄ 위치에 상이한 R₁ 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하는 별법의 방법을 제공 한다. 이들 치환기는 피리도[2,3-d]피리미드-7-온 약리작용단이 C₂ 위치 및 N₈ 위치에서 관능기로 치환된 후에 상기 위치에 도입될 수 있다. 이러한 특정 치환은, WO 02/059083에 기술된 것과 같은 반응 조건하에 이전에는 가능하지 않았다.

본원에 예시한 공정을 이용하여 개개의 화합물을 생성할 수 있지만, 이러한 반응 경로의 이점은 각종 R₁, R₂ 및 R₃ 치환기를 갖는 조합 화학 어레이를 구성하고 최적화하는 능력에 있다.

본 발명의 또다른 측면은 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산 또는 이들의 상응하는 보론산 에스테르로부터 선택된 커플링제와 적합한 팔라듐 촉매하에 반응시켜서 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 이러한 커플링 공정은 표준 스즈끼 조건하에 수행된다.

적합하게는, 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 이들의 상응하는 보론산 에스테르가 R₁-보론산 또는 R₁-보론산 에스테르, 예를 들어 R₁B(OH)₂, R₁B(O-C₁ _- ₄알킬)₂ 또는

(여기서, R₁, R₁₀ 및 R₂₀은 본원에서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, r은 2 내지 6의 값을 갖는 정수임)이다.

커플링 조건은 적절한 용매의 사용을 포함한다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 물 또는 이들의 조합물 또는 혼합물 등이 있으나 이 에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 용매는 THF/H₂O 또는 디옥산/H₂O이다.

커플링 조건은 또한 촉매량의 촉매의 존재를 포함하며, 이들 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd(dppf)₂ 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

커플링 반응에는 염기의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 적합한 염기로는 NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, KOAc 또는 이들의 조합물 또는 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 염기는 K₂CO₃ 및 KOAc이다.

커플링 반응에는 가열이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 가열은 통상의 오일조 또는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 수행될 수 있고, 온도는 실온 내지 100℃ 미만, 즉 용매의 환류 온도 미만의 값일 수 있다. 커플링 반응에는 밀폐된 반응 용기가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며, 내부 압력은 1 대기압 내지 100 대기압의 값일 수 있다.

스즈끼 커플링 반응에 이용되는, R₁ 잔기를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 중간체는 시판되는 것일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 적절한 훈련을 받은 당업자에게 공지된 문헌에서의 적당한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 아릴 할라이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐 촉매된 커플링 또는 적합한 용매 중 그 리냐르 시약, 예를 들어 이소프로필마그네슘 브롬화물 후의 트리알킬보레이트 (예를 들어, 트리에틸보레이트)를 사용한 아릴 할라이드의 금속치환 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 용매로는 CH₂Cl₂, 클로로포름, CH₃CN, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF, 톨루엔, n-메틸-피롤리딘, 디옥산 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 -78℃ 내지 100℃ 미만, 즉 용매의 환류 온도 미만의 값일 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계는 적합한 마이크로웨이브 조사 조건하에 수행될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 상기 반응에는 밀폐된 반응 용기가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며, 내부 압력은 1 대기압 내지 100 대기압의 값일 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 아릴보론산 및 에스테르는 일반적으로 R₁B(OH)₂, R₁B(O-C₁ _- ₄알킬)₂ 또는

(여기서, R₁₀ 및 R₂₀은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, r은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이며, R₁은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 임의로 치환된 페닐임)로 지칭된다.

적합하게는, 상기 페닐 고리가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈, (CR₁₀R₂₀)_vCOR_a', (CR₁₀R₂₀)_vC(O)H, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, (CR₁₀R₂₀)_vOR₈, ZC(Z)R₁₁, N(R_10')C(Z)R₁₁, N(R_10')S(O)₂R₇, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 1회 이상 치환되고,

R_a'는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_vOR₇, (CR₁₀R₂₀)_vS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_vN(R_10')S(O)₂R₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_vNR₄R₁₄이고, 여기서의 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있으며,

R_b는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 잔기는 모두가 임의로 치환될 수 있고,

R_d 및 R_d'는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C_3-5시클로알킬C_1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 C₁ _- ₄알킬, C_3-6시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬인 R_d 및 R_d' 잔기 및 R₄ 및 R₁₄ 고리화 고리는 임의로 치환 되고,

R₇은 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있고,

R₈은 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 임의로 치환될 수 있고,

v는 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

v'는 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

R₄ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C_1-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 모두가 임의로 치환되며,

R_4' 및 R_14'는 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며,

R₅는 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'로부터 선택되지만, SNR_4'R_14'인 잔기 SR₅, SO₂H인 잔기 S(O)₂R₅, 및 SOH인 잔기 S(O)R₅는 제외하며,

R₁₂는 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄ 알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,

R₁₃은 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 페닐 고리는 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 임의로는 또다른 치환기 (R_1')_g (여기서, g는 1 또는 2임)에 의해 치환된다. R_b는 적합하게는 본원에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. 적합하게는, R_1'가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬, 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 CF₃으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b는 페닐 고리의 4-위치 또는 5-위치, 바람직하게는 5-위치에서 치환된다. R_1' 잔기가 존재하는 경우, 이것은 바람직하게는 2-위치에 존재하고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 아릴은 4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 또는 4-메틸-N-프로필벤즈아미드이다. 또다른 실시양태에서, 페닐 고리는 R_1'에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 4회 치환되고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 페닐 고리는 2,4-위치에서 이치환된다. 또다른 실시양태에서, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬, 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 CF₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 아릴은 페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-메틸-3-플루오로페닐이다.

본 발명의 또다른 측면은 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연, 유기구리, 유기주석, 또는 상기 골격의 C₄ 위치에 존재하는 원하는 R₁ 잔기의 교차-커플링 생성물을 생성한다고 공지된 다른 유기금속 시약을 사용하여 반응시켜서 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 생성하는 단계를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법에 관한 것이다.

이러한 커플링 반응은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연 (예를 들어, R₁-ZnBr, R₁-ZnCl, R₁-Zn-R₁), 유기구리 [예를 들어, (R₁)₂-CuLi], 유기주석 (예를 들어, R₁-Sn(CH₃)₃, R₁-Sn(CH₂CH₂CH₂CH₃)₃], 또는 교차-커플링 생성물을 생성한다고 공지된 다른 유기금속 시약을 사용하여 수행될 수 있다. R₁ 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 본원에서 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다. 원하는 아릴 또는 헤테로 아릴 유기아연 (예를 들어, R₁-ZnBr, R₁-ZnCl, R₁-Zn-R₁), 유기구리 [예를 들어, (R₁)₂-CuLi], 유기주석 (예를 들어, R₁-Sn(CH₃)₃, R₁-Sn(CH₂CH₂CH₂CH₃)₃] 또는 다른 유기금속 시약이 시판되지 않는다면, 이것들은 문헌에 공지된 적당한 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다.

이러한 유형의 커플링 반응에는 적절한 용매의 사용이 필요하다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 조합물 또는 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다

커플링 반응에는 촉매량의 촉매의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 이러한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd(dppf)₂ 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

반응 온도는 -78℃ 내지 100℃ 미만, 즉 용매의 환류 온도 미만의 값일 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계는 필요에 따라 적합한 마이크로웨이브 조사 조건하에 수행될 수도 있다. 상기 반응에는 밀폐된 반응 용기가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며, 내부 압력은 1 대기압 내지 100 대기압의 값일 수 있다.

적합하게는, R₁ 잔기가 본원에서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.

한 실시양태에서, R₁ 잔기는 임의로 치환된 아릴 고리, 바람직하게는 페닐 고리이다. 또다른 실시양태에서, 상기 페닐 고리는 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 임의로는 또다른 치환기 (R_1')_g (여기서, g는 1 또는 2임)에 의해 치환된다. R_b는 적합하게는 본원에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. 적합하게는, R_1'가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬, 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 CF₃으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b는 페닐 고리의 4-위치 또는 5-위치, 바람직하게는 5-위치에서 치환된다. R_1' 잔기가 존재하는 경우, 이것은 바람직하게는 2-위치에 존재하고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 아릴은 4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 또는 4-메틸-N-프로필벤즈아미드이다.

또다른 실시양태에서, 페닐 고리는 R_1'에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 4회 치환되고, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 페닐 고리는 2,4-위치에서 이치환된다.

또다른 실시양태에서, R_1'는 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 또는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬, 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 CF₃으로부터 선택된다. 바람직하게는, 아릴 잔기는 2-메틸-4-플루오로페닐이다.

G₁이 NH인 화학식 II의 화합물을 제조하는 추가의 방법을 하기 반응식 5에 나타낸다:

방법 A는 1을 2로 전환시키는 것이다. 상기 방법의 예로는 NH₂OH와의 축합 및 이후의 티오닐 클로라이드 (SOCl₂) 처리 (예를 들어, 문헌 [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53]) 또는 -CHO기의 -COOH로의 산화 및 이후 1급 아미드 (-CONH₂)의 형성 및 POCl₃으로의 처리 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 방법 A는 반응식 5에서 4를 3으로 전환시키는데 사용될 수도 있다.

1 (또는 2) 등에서의 이탈기 (이탈기 1로 기재된 LG (LG₁ 및 LG₂))는 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -OTf로부터 선택될 수 있고, 이들 기는 하기하는 당업계 공지의 방법 (예를 들어, -OH 화합물을 POCl₃으로 처리함)에 의한 또다른 관능기 (예를 들어 -OH)의 변형을 통해 생성될 수 있다.

방법 B는 적합한 알데히드 1 또는 니트릴 2를 아민 (R₃-NH₂)으로 선택적 대 체하는 것이다. 이러한 유형의 대체는 클로로포름 중 트리에틸아민 및 원하는 아민 R₃NH₂를 사용하여 실온에서 10분 동안 달성될 수 있다. 상기 반응은 알킬 아민의 범위에서 매우 효과적이었다 (78 내지 95% 수율). 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 경우, 승온 (환류), 더 긴 반응 시간 (24시간) 및 NaH (또는 Na)의 존재가 반응 완결에 필요한 경우가 있다. 3 당량 이상의 원하는 아민이 사용되는 경우에는 염기의 사용이 생략될 수 있다. 다른 적합한 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리딘 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 이것은 THF, 디에틸 에테르, DCM, DMF, DMSO, 톨루엔 또는 디옥산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 유기 용매 중에서 사용될 수도 있다.

방법 C는 니트릴 3을 아민 5로 환원시키는 것이다. 5는 1급 아민 (NH₂), 2급 아민 (-NH(R₃) 때문) 또는 아민 (염기성 질소를 함유하기 때문)으로 간주될 수 있다. 이러한 방법으로는 적절한 유기 용매, 예를 들어 THF, DCM, 톨루엔, DMSO, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중 BH₃ 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 환원 시약으로는 NaBH₄, LAH 또는 DIBAL등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 방법 C에는 승온 (예를 들어, 가열, 환류 또는 마이크로웨이브 조사)이 필요할 수 있다. 상기 방법의 또다른 예는 전이 금속 (예를 들어, Pd/C, 라니(Raney)-Ni, PdCl₂) 존재하의 수소화 (H₂)이다.

방법 D는 5를 6으로 고리화하는 것이다. 상기 방법에는 고리화 시약 (예를 들어, CDI, COCl₂, 트리포스겐 또는 페닐 클로로포르메이트 메틸 클로로포르메이트)의 존재가 필요하다. 적합한 염기의 존재는 상기 반응이 완결되도록 보조할 수 있고, 이러한 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피롤리딘 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 반응 용매는 DCM, THF, 톨루엔, DMSO 또는 DMF일 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 하기 화학식으로 대표된다:

<화학식 VI>

상기 식에서,

LG₂는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

LG₁은 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이며,

R_g는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다.

한 실시양태에서, LG₂는 클로로이다. 추가의 실시양태에서, LG₁은 클로로이다. 또다른 실시양태에서, R_g는 메틸이다.

화학식 VII의 화합물은 하기 화학식으로 대표된다:

<화학식 VII>

상기 식에서,

LG₂는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이며,

적합하게는, R₃이 본원에서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같이 치환된다.

한 실시양태에서, R_g는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, LG₂는 클로로이다.

본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식으로 대표되는 화학식 VIII의 화합물이다:

<화학식 VIII>

상기 식에서,

LG₂는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이며,

본 발명의 한 실시양태에서, LG₂는 클로로이다. 또다른 실시양태에서, R_g는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, LG₂는 클로로이고, R_g는 메틸이며, R₃은 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또다른 측면은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 화학식 VIII의 화합물을 화학식 II의 화합물 (이하, R_x는 LG₂로 정의되고, m = 0임)로 변형시키는 신규 방법이다:

방법 J는 화합물 13을 m이 0인 화학식 II의 화합물, 화합물 14로 전환시켜서 이민을 형성하는 것이다. 이것은 당업계에 공지된 하기하는 각종 전략으로 달성될 수 있다. 이러한 전략으로는 TFA, HOAc, HCl, H₂SO₄ 또는 루이스 산 (예를 들어, AlCl₃) 등을 비롯한 산으로의 처리 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 전환에는 적절한 유기 용매 (예를 들어, THF, CH₂Cl₂, 톨루엔, DMSO, CH₃CN 또는 디옥산) 중에서의 승온 (예를 들어, 가열, 용매 환류, 마이크로웨이브 조사)이 필요할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물 (화합물 13 - 반응식 7)은 화합물 4를 하기하는 바와 같은 방법 I를 이용하여 반응시켜서 제조할 수 있다. 화합물 4는 상기한 바와 같이 방법 B를 이용하여 화합물 1로부터 수득될 수 있다.

방법 I는 4를 13으로 전환시켜 우레아를 형성하는 것이다. 이것은 당업계에 수립된 하기 전략에 의해 달성될 수 있다. 이러한 전략으로는 비양자성 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중 적합하게는 치환된 이소시아네이트, 예를 들어 ClSO₂NCO (또는 Me₃SiNCO), 및 임의로는 비-친핵성 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘과의 반응 후 암모니아 또는 H₂O와의 반응; 또는 비양자성 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중 COCl₂ (CDI 또는 트리포스겐) 또는 메틸클로로포르메이트 또는 다른 클로로포르메이트, 및 임의로는 비-친핵성 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘과의 반응 및 이후 NH₃ (또는 NH₄OH)로의 처리; 또는 비양자성 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, THF, 헥산 중 ClCO₂Me (또는 ClCO₂Et), 및 임의로는 비-친핵성 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 및 이후 NH₃ (또는 NH₄OH)로의 처리 또는 NH₂CO₂ (t-Bu)와의 반응 및 이후 암모니아와의 반응 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 반응에는 가열 (예를 들어 실온 내지 250℃ 사이의 온도)이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 가열은 임의의 방식으로 수행될 수 있으며, 오일조 또는 마이크로웨이브 조사의 사용을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 친핵체를 함유하지 않는 무수 유기 용매 중에서 화학식 X-Y의 화합물과 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법이다:

<화학식 III>

<화학식 IIIa>

<화학식 II>

<화학식 IIa>

<화학식>

X-Y

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

화학식 III 또는 화학식 IIIa의 X 및 R₃은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같으며,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있고,

화학식 X-Y의 X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

R₂, R_2', m, n', R₁₁, R_10', R_h 및 R_qR_q'는 본원에서 화학식 I 또는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같으며,

Y는 수소, 금속, 보론산 유도체 또는 트리알킬 주석 유도체이다.

화학식 II에서 화학식 III로의 변형시에 Y가 수소인 경우, X는 다음과 같다:

a) X는 OR_2', 또는 S(O)_mR_2' (이때, m은 0임)이거나,

d) X는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이다.

화학식 II에서 화학식 III로의 변형시에 Y가 금속, 예를 들어 Li, Mg 또는 임의의 다른 적절한 금속 또는 금속 착화물인 경우, X는 다음과 같다:

a) X는 R₂이고, R₂는 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬 잔기이다.

화학식 II에서 화학식 III로의 변형시에 Y가 보론산, (B(OH)₂) 또는 보론산 에스테르 유도체인 경우, X는 다음과 같다:

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Y가 트리알킬 주석 유도체, 예를 들어 (C₁ _- ₄알킬)₃Sn인 경우, X는 다음과 같다:

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이다.

G₁이 NH인 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 경우에는 원한다면 표준 조건하에 질소가 보호되고, 이후에는 변형 후에 탈보호될 것이 필요할 수 있다.

무수 유기 용매로는 CH₂Cl₂, 클로로포름, CH₃CN, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF 및 톨루엔 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

상기 반응에는 가열 (예를 들어, 실온 내지 300℃ 사이의 온도)이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며, 가열은 통상의 오일조 또는 마이크로웨이브 조사 등 (이에 제한되지 않음)을 이용하여 수행될 수 있다.

상기 반응에는 염기의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며, 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li₂CO₃, Cs₂CO₃ 및 피리딘 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 염기 중 일부는 앞서 명시한 유기 용매와 비상용성일 것임이 인지된다.

이러한 반응은 밀폐된 반응 용기에서 수행될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 내부 압력은 1 대기압보다 높을 수 있다 (예를 들어, 1 대기압 내지 100 대기압 사이).

이러한 반응에는 전이 금속 (예를 들어, Pd, Cu, Ni 또는 W)을 함유하는 촉매량의 촉매의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 이러한 촉매로 는 Pd/C, Pd(PPh₃)₄ 및 PdCl₂ 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 무수 유기 용매 중에서 화학식 X-Y의 화합물과 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법이다:

<화학식 III>

<화학식 IIIa>

<화학식 II>

<화학식 IIa>

<화학식>

X-Y

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

화학식 III 또는 화학식 IIIa의 X 및 R₃은 화학식 III의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같으며,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₂, R_2', m, n', R₁₁, R_10', R_h 및 R_qR_q'는 본원에서 화학식 I 또는 화학식 III 에 대해 정의한 바와 같으며,

Y는 NH₂, NH(R₁₀), OH 또는 SH이지만, 단,

a) X는 R₂이고, R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬이거나, 또는

b) X는 (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R_2")이고, n'는 2 초과이다.

무수 유기 용매로는 CH₂Cl₂, 클로로포름, CH₃CN, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF 및 톨루엔, DMF, 아세톤, 톨루엔, n-메틸-피롤리딘 또는 디옥산 또는 이들의 조합물 또는 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

상기 반응에는 가열 (예를 들어, 실온 내지 300℃ 사이의 온도)이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있고, 가열은 통상의 오일조 또는 마이크로웨이브 조사 등 (이에 제한되지 않음)에 의해 수행될 수 있다.

상기 반응에는 염기의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있고, 염기로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li₂CO₃, Cs₂CO₃ 및 피리딘 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 염기 중 일부는 앞서 명시한 유기 용매와 비상용성일 것임이 인지된다.

이러한 반응은 밀폐된 반응 용기에서 수행될 수도 있고 수행되지 못할 수도 있으며, 내부 압력은 1 대기압보다 높을 수 있다 (예를 들어, 1 대기압 내지 100 대기압 사이).

이러한 반응에는 전이 금속 (예를 들어, Pd, Cu, Ni 또는 W)을 함유하는 촉매량의 촉매의 존재가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 이러한 촉매로는 Pd/C, Pd(PPh₃)₄ 및 PdCl₂ 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 금속의 사용은 일반적으로 단순한 변형에는 필요하지 않음이 인지된다.

화학식 II 의 화합물의 예:

4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)- 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온; 및

4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.

화학식 III 의 화합물의 예:

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.

본원에서 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있는 화학식 I의 화합물의 예로는

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메틸술파닐-페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메틸술파닐-페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-페닐-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-클로로페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-클로로페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-클로로페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메톡시페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메톡시페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메톡시페닐)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메틸술파닐-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸술파닐-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메틸술파닐-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-비페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-비페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-톨릴)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-플루오로-4-비페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메틸티오페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메틸티오페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-페닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸티오페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메톡시페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-히드록실페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-히드록실페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-히드록실페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸술포닐페닐)-8H-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(3-메틸술포닐페닐)-8H-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-(2-메틸술포닐페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

8-(2,6-디플루오로-페닐)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드

또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능하는 유도체

가 포함된다.

합성 실시예

본 발명을 이제 하기 실시예를 참고로 기술할 것이지만, 이는 단지 예시이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 모든 온도는 섭씨온도이고, 모든 용매는 입수가능한 최고 순도이고, 모든 반응은 필요한 경우 아르곤 대기의 무수 조건 하에서 수행하였다.

약어 표

EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드	dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘	DMSO: 디메틸술폭시드
m-CPBA: 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산	EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라히드로푸란	DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DCM: 디클로로메탄	SPE: 고형 상 추출
TFA: 트리플루오로아세트산 무수물	MDAP: 질량 유도 자동 제조
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트	HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NIS: N-요오도숙신이미드	HOBT: 1-히드록시벤조트라이졸 히드레이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드	HPLC: 고압 액상 크로마토그래피
IPA: 이소프로필 알콜	M: 몰농도
DSC: 시차주사열량계법	mmol: 밀리몰
L: 리터	mol: 몰
mL: 밀리리터	aq: 수성
mg: 밀리그램	eq: 당량
g: 그램	h: 시간
rt: 실온	mp: 융점
eq: 당량	min: 분
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센	satd: 포화
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논

LC - MS 실험 조건:

액상 크로마토그래피

시스템: SCL-10A 제어기 및 이중 UV 검출기를 갖춘 시마주(Shimadzu) LC 시스템

오토샘플러: 발코(Valco) 6 포트 주입기를 갖춘 립(Leap) CTC

컬럼: 아쿠아실/아쿠아실(Aquasil/Aquasil) (C18 40x1 mm)

주입 부피 (㎕): 2.0

용매 A: H₂O, 0.02％ TFA

용매 B: MeCN, 0.018％ TFA

구배: 선형

채널 A: UV 214 nm

채널 B: ELS

단계	시간 (분)	지속 시간 (분)	유속 (㎕/분)	용매 A	용매 B
0	0.00	0.00	300.00	95.00	5.00
1	0.00	0.01	300.00	95.00	5.00
2	0.01	3.20	300.00	10.00	90.00
3	3.21	1.00	300.00	10.00	90.00
4	4.21	0.10	300.00	95.00	5.00
5	4.31	0.40	300.00	95.00	5.00

질량 분석기: PE 시엑스(Sciex) 단일 사중극자 LC/MS API-150

극성: 포지티브

수집(Acquisition) 모드: 프로파일

일반적인 절차

브루커(Bruker) AC 400 분석기를 사용하여 400 MHz에서 핵자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl₃는 듀테리오클로로포름, DMSO-d₆는 헥사듀테리오디메틸술폭시드, CD₃OD (또는 MeOD)는 테트라듀테리오메탄올이다. 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS) 또는 NMR 용매로부터의 ppm (δ) 다운 필드로 화학적 이동(Chemical shift)을 기록하였다. NMR 데이터의 약어는 하기와 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항, app = 명백함, br = 넓음. J는 Hz로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 전자분무 (ES) 이온화 기술을 사용하는 기기에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 모든 온도는 섭씨로 기록하였다. 다른 약어는 문헌 [ACS 스타일 가이드 (ACS Style Guide) (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)]에 기재되어 있다.

아날테크 실리카 겔(Analtech Silica Gel) GF 및 E. 머크 실리카 겔 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피용으로 사용하였다. E. 머크 키젤겔 (Kieselgel) 60 (230 내지 400 메시) 실리카 겔 상에서 플래쉬(flash) 및 중력(gravity) 크로마토그래피를 수행하였다. 10 내지 80 구배 (아세토니트릴 중의 0.1％ TFA/0.1％ 수성 TFA) 또는 10 내지 80 구배 (아세토니트릴/물)로 용리하는 루나(Luna) 5u C18(2) 10OA 역상 컬럼을 사용하는 길손(Gilson) 정제용 시스템을 사용하여 정제용 hplc를 수행하였다. 이 용도에서 정제용으로 사용한 콤비플래쉬(combiFlash) 시스템은 이스코, 인크.(Isco, Inc.)로부터 구입하였다. 예비패킹된 SiO₂ 컬럼, UV 파장이 254nm인 검출기 및 혼합 용매를 사용하여 콤비플래쉬 정제를 수행하였다.

스미쓰 크리에이터(Smith Creator) (현재는 비오태그(Biotage)의 소유인, 미국 매사추세츠주 포보로 소재의 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)로부터 구입함), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (퍼스널 케미스트리로부터 구입함) 또는 익스플러어(Explorer) (노스캐릴리나주 매튜 소재의 셈 디스커버(CEM Discover)에서 제공함) 마이크로웨이브 상에서 마이크로웨이브 조사로의 반응 혼합물의 가열을 수행하였다.

실시예 1

4- 클로로 -2- 메틸술파닐 -8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리 미딘 -7-온

THF (25 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 Et₃N (1.26 mL, 9.0 mmol)의 용액을 4-트리플루오로메틸아닐린 (0.62 mL, 4.9 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)-포스포네이트 (0.95 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고 H₂O (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이 조 생성물을 THF/헥산 (1:3, 2 x 10 mL)의 혼합물로 세척함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.17g, 70％).

실시예 2

4- 클로로 -2- 메틸술파닐 -8-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-8H- 피리도[2.3-d]피리미딘 -7-온

THF (25 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 Et₃N (1.26 mL, 9.0 mmol)의 용액을 2,4-디플루오로아닐린 (0.50 mL, 4.9 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하한 후 비스(2,2,2-트리플루오로에틸) (메톡시카르보닐-메틸)포스포네이트 (0.95 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시킨 후 H₂O (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 1 : 5)에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.79 g, 52％).

실시예 3

4- 클로로 -2- 메틸술파닐 -8-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

DMF (4.0 mL) 및 Ac₂O (2.0 mL) 중의 4-클로로-6-(2,6-디플루오로-페닐아미 노)-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (200 mg, 0.63 mmol)의 용액을 "스미쓰 크리에이터" (마이크로웨이브, 160℃)로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 1 : 5)하여 표제 화합물을 수득하였다 (50％).

실시예 4

4- 클로로 -2- 메틸술피닐 -8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술파닐-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액을 m-CPBA (0.63 g, 4.0 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다(0.86 g, 82％).

실시예 5

4- 클로로 -2- 메틸술피닐 -8-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술파닐-8-(2,4-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2, 3-d]피리미딘-7-온 (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액을 m-CPBA (0.69 g, 4.4 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.02 g, 97％).

실시예 6

4- 클로로 -2- 메틸술피닐 -8-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-8H- 피리도[2.3-d]피리미딘 -7-온

디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술파닐-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액을 m-CPBA (0.69 g, 4.4 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.91 g, 87％).

실시예 7

4- 클로로 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-8H- 피리도[2.3-d]피리미딘 -7-온

디클로로메탄 (30 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술피닐-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2.3-d]피리미딘-7-온 (0.29 g, 0.75 mmol)의 용액을 DMF (0.75 mL) 중의 세리놀 (0.075 g, 0.082 mmol)의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.14 g, 45％).

실시예 8

4- 클로로 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

디클로로메탄 (24 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술피닐-8-(2,4-디플루오로-페닐)-8H-피리도 [2,3-d]피리미딘-7-온 (0.24 g, 0.67 mmol)의 용액을 DMF (0.65 mL) 중의 세리놀 (0.065 g, 0.71 mmol)의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.12g, 46％).

실시예 9

4- 클로로 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

디클로로메탄 (90 mL) 중의 4-클로로-2-메틸술피닐-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.90 g, 2.53 mmol)의 용액을 DMF (2.0 mL) 중의 세리놀 (0.24 g, 2.66 mmol)의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.40 g, 42％).

실시예 10

4-(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

디옥산 / H₂O (3 : 1, 4.8 mL) 중의 4-클로로-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 2-메틸티오페닐 보론산 (30.4 mg, 0.18 mmol) 및 K₂CO₃ (50.1 mg, 0.36 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링(bubble)하고, Pd(PPh₃)₄ (2.8 mg, 0.0024 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀폐시키고 "스미쓰 크리에이터" (마이크로웨이브, 150℃)로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (88％).

실시예 11

4-(3- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2.3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (76％).

실시예 12

4-(4- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 4-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (56％).

실시예 13

4- 페닐 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (82％).

실시예 14

4-(3- 클로로페닐 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-클로로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (76％).

실시예 15

4-(4- 클로로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 4-클로로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (72％).

실시예 16

4-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3,4-디플루오로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (65％).

실시예 17

4-(2- 클로로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 2-클로로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (72％).

실시예 18

4-(4- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 [4-(메틸옥시)페닐]보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (66％).

실시예 19

4-(3- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 [3-(메틸옥시)페닐]보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (65％).

실시예 20

4-(2- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 [2-(메틸옥시)페닐]보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (75％).

실시예 21

4-(3- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

디옥산 / H₂O (3 : 1, 4.8 mL) 중의 4-클로로-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,4-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 3-메틸티오페닐 보론산 (33.8 mg, 0.20 mmol) 및 K₂CO₃ (54.3 mg, 0.39 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링 한 후 Pd(PPh₃)₄ (3.0 mg, 0.0026 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀폐시키고 "스미쓰 크리에이터" (마이크로웨이브, 150℃)로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (90％).

실시예 22

4-(4- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 4-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (95％).

실시예 23

4-(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 2-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (72％).

실시예 24

4-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3,4-디플루오로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (56％).

실시예 25

4-(2- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 2-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (89％).

실시예 26

4-(4- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (70％).

실시예 27

4-(2-비페닐)-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 2-비페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차 를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (89％).

실시예 28

4-(3-비페닐)-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-비페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (92％).

실시예 29

4-(2- 톨릴 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 2-톨릴 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (66％).

실시예 30

4-(3- 플루오로 -4-비페닐)-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-플루오로-4-비페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (48％).

실시예 31

4-(4- 클로로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 4-클로로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (70％).

실시예 32

4-(3- 클로로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 3-클로로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (49％).

실시예 33

4-(3- 플루오로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-플루오로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21 의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (64％).

실시예 34

4-(3- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4- 디플루오로페닐 )-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온

커플링 단계에서 3-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (89％).

실시예 35

4-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,4-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 3,5-디플루오로페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시 예 21의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (89％).

실시예 36

4-(2- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

디옥산 / H₂O (3 : 1, 4.8 mL) 중의 4-클로로-2-(2-히드록시-메틸-에틸아미노)-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 2-메틸티오페닐 보론산 (33.8 mg, 0.20 mmol) 및 K₂CO₃ (54.3 mg, 0.39 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하고, Pd(PPh₃)₄ (3.0 mg, 0.0026 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀폐시키고 "스미쓰 크리에이터" (마이크로웨이브, 150℃)로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (89％).

실시예 37

4-(3- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 3-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (71％).

실시예 38

4-(4- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (70％).

실시예 39

4-(3- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 3-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (79％).

실시예 40

4- 페닐 -2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (89％).

실시예 41

4-(4- 메틸술파닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 4-메틸티오페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (67％).

실시예 42

4-(2- 메톡시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 2-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (91％).

실시예 43

4-(2- 히드록시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

디옥산 / H₂O (3 : 1, 4.8 mL) 중의 4-클로로-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (44.0 mg, 0.20 mmol) 및 K₂CO₃ (71.9 mg, 0.52 mmol)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링 하고, Pd(PPh₃)₄ (3.0 mg, 0.0026 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀폐시키고 "스미쓰 크리에이터" (마이크로웨이브, 150℃)로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 3 : 1)하여 표제 화합물을 산출하였다 (82％).

실시예 44

4-(3- 히드록시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 43의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (13％).

실시예 45

4-(4- 히드록시페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

커플링 단계에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 43의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (56％).

실시예 46

4-(4- 메틸술포닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6- 디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 4-(4-메틸술파닐-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,6-다플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 mCPBA (80.0 mg, 0.33 mmol)와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산, 10 : 1)하여 표제 화합물을 수득하였다 (61％).

실시예 47

4-(3- 메틸술포닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

실시예 46의 절차를 수행하여 4-(3-메틸술파닐-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (64％).

실시예 48

4-(2- 메틸술포닐 - 페닐 )-2-(2-히드록시-1- 히드록시메틸 - 에틸아미노 )-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

실시예 46의 절차를 수행하여 4-(2-메틸술파닐-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (62％).

실시예 49

N- 시클로프로필 -3-(8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-히드록시-1-( 히드록시메틸 )에틸]아미노-7-옥소-7,8- 디히드로피리도 [2.3-d]피리미딘-4-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드

3-플루오로-4-메틸벤조산 (1.54 g, 0.01 몰)을 트리플루오로메탄술폰산 (10 mL) 중에 용해시키고 약 0℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 약 0℃에서 유지시키면서 NIS (2.25 g. 0.01 몰)을 6시간에 걸쳐서 몇 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 세척하고 (Na₂S₂O₅) 농축시켰다. 물질을 조생성물로 진행시켰다.

상기로부터의 조생성물 산 (약 1.5 g)을 티오닐 클로라이드 (75 mL) 중에 용해시키고 약 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 N₂하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 15 mL DCM 중에 용해시켰다. Na₂CO₃ (3 g)을 시클로프로필 아민 (0.69 mL, 0.01 몰)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 플래쉬 크로마토그래피 (5％ MeOH / CH₂Cl₂)를 통해 정제하여 0.904 g의 N-시클로프로필-3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤즈아미드를 산출하였다.

N-시클로프로필-3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤즈아미드 (0.904 g, 2.83 mmol)를 DMF (30 mL) 중에 용해시켰다. 비스-피니칼라토-디보란 (1.44 g, 2.83 mmol)을 첨가하고, 이어서 PdCl₂·dppf (55 mg) 및 아세트산칼륨 (1.38 g, 14.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드를 산출하였다 (60 mg).

4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.056 g, 0.17 mmol), N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (0.065 g, 0.17 mmol), K₂CO₃ (0.07 g, 0.51 mmol) 및 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (10 mg, 0.05 당량)을 디옥산 / 물 (3:1, 10 mL) 중에 용해시키고 약 3시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (9 mg, 황색 분말, mp 214.2-217.5): LC-MS m/z 540 (M+H)⁺, 1.69분 (체류 시간). HPLC 분석 결과 96％ 순도를 나타내었다.

실시예 50

4- 클로로 -2-{[3-( 디에틸아미노 )프로필]아미노}-8-(2,6- 디플루오로페닐 )피리 도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온

디클로로메탄 (89.4 mL) 중의 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.59 g, 4.47 mmol)에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.845 mL, 5.36 몰) 및 트리에틸아민 (1.26 ㎕, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 동안 약간의 백색 침전물이 형성되었다. 여과 후에 에틸 아세테이트/디클로로메탄/매탄올로 세척하여 표제 화합물을 산출하였다 (1.028 g, 60％). LC-MS m/z 383 (M+H)⁺.

실시예 51

4- 클로로 -8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-(4- 메틸 -1.4'- 비피페리딘 -1'-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온

디클로로메탄 (80 mL) 중의 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.39 g, 3.9 mmol)에 4-메틸-1,4'-비피페리딘 (0.75 g, 5.85 몰) 및 트리에틸아민 (1.03 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -20℃에서 밤새 교반하였다. 여과 후에 농축하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (0.904 g, 51％). LC-MS m/z 474 (M+H)⁺.

실시예 52

3-[8-(2,6- 디플루오로페닐 -2-(4- 메틸 -1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일]-4- 메틸벤조산

탈기된 DMF (1400 mL, 23.3 부피) 중의 3-요오도-4-메틸벤조산 (60 g, 0.22 몰, 1 당량)의 교반되는 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란 (81.4 g, 0.32 몰, 1.4 당량)을 넣고 이어서 아세트산칼륨 (112 g, 1.14 몰, 5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (18.7 g, 0.02 몰, 0.1 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 놓고 빛을 차단시키면서 밤새 80℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 고 진공하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 2M HCl 사이에 분배시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 층을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 재추출하였다. 이어서 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 갈색 고형물을 얻었고 이것을 실리카 플러그에 적용하고 이어서 2:1 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용리하였다. 이어서 분획을 합하고 증발시켜 갈색 폼을 얻었고 이것을 시클로헥산로 처리하고, 여과하여 수집하고, 이어서 진공에서 건조하여 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산을 얻었다.

디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (47.5 mg, 0.1 mmol)에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (38.4 mg, 0.15 몰), 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.6 mL, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 150℃ 약 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 이어서 DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL) 과 혼합하였다. HPLC로 분리하여 표제 화합물 (39 mg, 68％)을 산출하였다. LC-MS m/z 574 (M+H)⁺.

실시예 53

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산

디옥산 (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (176 mg, 0.418 mmol)에 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (173 mg, 0.626 몰), 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.2 mg, 0.0259 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 150℃에서 약 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. TFA를 사용하여 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 산출하였다 (238 mg, 99％). LC-MS m/z 522 (M+H)⁺.

실시예 54

1,1-디메틸에틸 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로 페닐 )-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일]-5- 플루오로 -4- 메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트

디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (600 mg, 1,422 mmol)에 1,1-디메틸에틸 3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트 (542 mg, 2.132 몰), 탄산칼륨 (590 mg, 4.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (82 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. TFA를 사용하여 HPLC로 분리하여 조 표제 화합물을 산출하였다.

실시예 55

4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산

디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중의 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (168.75 mg, 0.40 mmol)에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (148.85 mg, 0.60 몰), 탄산칼륨 (208 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)과 혼합하였다. HPLC로 분리하여 표제 화합물을 산출하였다 (147 mg, 72％). LC-MS m/z 508 (M+H)⁺.

실시예 56

3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산

디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (210.5 mg, 0.50 mmol)에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (125 mg, 0.75 몰), 탄산칼륨 (210 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 150℃에서 약 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)과 혼합하였다. HPLC로 분리하여 표제 화합물을 산출하였다 (467 mg, 32％). LC-MS m/z 508 (M+H)⁺.

실시예 57

5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-( 메틸티오 )-3,4- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -2(1H)-온

57a) 4- 클로로 -6-[(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]-2-( 메틸티오 )-5- 피리미딘카르보니트릴

트리클로로에틸렌 (46.5 mL) 중의 포스포러스 옥시클로라이드 (65 mL, 0.70 몰)의 용액에 DMF (25 mL, 0.32 몰)를 천천히 첨가하여 5℃ 내지 10℃의 온도를 유지시켰다. 이어서 용액을 실온까지 가온한 후 6-히드록시-2-(메틸티오)-4(1H)-피리미딘온 (25 g, 0.16 몰)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후 진공하에 농축시켰다. 생성된 슬러리와 같은 잔류물을 얼음 중에 붓고, 약 2시간 동안 교반하고 이어서 여과하여 조 생성물을 산출하였다. 조 생성물을 헥산으로 재결정화시켜 추가로 정제하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드를 산출하였다 (21.3 g, 61％).

히드록실아민 히드로클로라이드 (139 mg, 2.0 mmol), HOAc (0.113 mL, 2.0 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물에 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (223 mg, 1.0 몰)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 용액을 50℃에서 약 1시 간 동안 70℃에서 약 30분 동안 가열한 후 진공하에 농축시키고 H₂O (10-20 mL)로 세척하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 옥심을 산출하였다 (190 mg, 80％).

4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 옥심 (2.38 g, 10 mmol)에 SOCl₂ (21.8 mL, 0.30 몰)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 이어서 용액을 약 3시간 동안 75℃에서 가열한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류 SOCl₂를 톨루엔 (5 mL)과 함께 진공하에 증발시켜 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOH/H₂O (10 mL, 1 : 1)로 세척하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (2.04 g, 93％)을 산출하였다. LC-MS m/z 220 (M+H)⁺ 1.99분; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.64(3 H).

DMF (10 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (2.20 g, 10.0 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로아닐린 (2.17 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 약 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (20 mL) 및 물 (30 mL)의 용액 중에 천천히 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하고 MeOH / H₂O (20 mL, 1 : 1)로 세척하여 백색 고형물로서 4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴을 얻었다 (2.82 g, 90 ％).

57b) 5-( 아미노메틸 )-6- 클로로 -N-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-( 메틸티오 )-4- 피리미딘아민

4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르보니트릴 (0.938 g)의 용액에 보란·THF 착화물 (1.0 M, 15 mL)을 첨가하였다. 이어서 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을을 약 4시간 동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 HCl 용액 (6 M, 5 mL)과 혼합하고, 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서 용액을 pH 9.0 내지 10.0까지 NaOH 용액 (3 M)과 혼합하였다. 유기상을 분리하고 수층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.97 g (정량)). LC-MS m/z 317 (M+H)⁺, 1.5분 (체류 시간).

57c) 5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-( 메틸티오 )-3,4- 디히드로피리미도[4.5-d]피리미딘 -2(1H)-온

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 5-(아미노메틸)-6-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메 틸티오)-4-피리미딘아민 (0.317 g)의 용액에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 카르보닐 디이미다졸 (0.178 g)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 3시간 동안 실온에서 교반하고, CH₂Cl₂ (10 mL)와 혼합하고 HCl (1 N, 2 x 10 mL) 및 H₂O (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.279 g, 81％).

실시예 58

5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-( 메틸술피닐 )-3,4- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -2(1H)-온

CH₂Cl₂ (60 mL) 중의 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (1.71 g, 5 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.17 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 컬럼 상에 바로 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (1.58 g, 88 ％). LC-MS m/z 358 (M+H)⁺.

실시예 59

5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-[4-[1- 피롤리디닐 )-1- 피페리디닐 ]-3.4- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -2(1H)-온

DCM (10 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (250 mg, 0.70 mmol)의 용액에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (323 mg, 2.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM / DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (253 mg, 81 ％). LC-MS m/z 449 (M+H)⁺

실시예 60

3-{8-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-옥소-2-[4-(1- 피롤리디닐 )-1- 피페리디닐 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일}-N-(4- 플루오로페닐 )-4- 메틸벤즈아미드

디옥산 (1.5 mL)/물 (0.5 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol) 및 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (22 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5분 동안 버블링하고, 이어서 약 150℃에서 약 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM / DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg, 54％).

실시예 61

7-(1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로피리미도[4.5-d]피리미딘 -2(1H)-온

DCM (10 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1,4'-비피페리딘 (270 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM / DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (298 mg, 83 ％). LC-MS m/z 463 (M+H)⁺.

실시예 62

3-[2-1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일]-N-(4- 플루오로페닐 )-4- 메틸벤즈아미드

디옥산 (1.5 mL)/물 (0.5 mL) 중의 화합물 7-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol) 및 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (22 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 N₂로 버블링하고, 이어서 약 150℃에서 약 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM / DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (13 mg, 51％).

실시예 63

5- 클로로 -1-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노)-3,4- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -2(1H)-온

DCM (45 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (800 mg, 2.23 mmol)의 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.36 mL, 3.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.63 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 콤비플래쉬 크로마토그래피 (이동상 DCM / DCM[90]+MeOH[7]+NH₄OH[3])하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (730 mg, 85 ％). LC-MS m/z 383 (M+H)⁺.

실시예 64

3-(8-(2.6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일)벤조산

디옥산 (9 mL)/물 (3 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.013 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (65 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 버블링하고, 이어서 약 150℃에서 약 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축시킨 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)을 첨가하였다. 이어서 HPLC를 통해 분리하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 98％). LC-MS m/z 469 (M+H)⁺.

실시예 65

4-(8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일)벤조산

디옥산 (12 mL)/물 (4 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)-에틸]-아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (325 mg, 2.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.019 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (146 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5분 동안 질소로 버블링하고, 이어서 약 150℃에서 약 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축시킨 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. 이어서 HPLC를 통해 분리하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (142 mg, 77％). LC-MS m/z 469 (M+H)⁺.

실시예 66

4-(8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸벤조산

디옥산 (15 mL)/물 (5 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]-아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (433 mg, 3.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg, 0.027 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (205 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 N₂로 버블링하고, 이어서 150℃에서 약 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축시킨 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. TFA를 사용한 길슨(Gilson)을 통해 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (310 mg, 99％). LC-MS m/z 483 (M+H)⁺.

실시예 67

1,1-디메틸에틸 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤조에이트

디옥산 (15 mL)/물 (5 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (433 mg, 3.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (31 mg, 0.027 mmol) 및 (5-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (159 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 N₂로 버블링하고, 이어서 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 농축시킨 혼합물에 DMSO (2 mL), H₂O (0.5 mL) 및 AcOH (0.05 mL)을 첨가하였다. 이어서 HPLC를 통해 분리하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (270 mg, 88％). LC-MS m/z 587 (M+H)⁺.

실시예 68

3-(8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일-4- 메틸벤조산

디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (191 mg, 0.50 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (197 mg, 0.75 mmol), K₂CO₃ (415 mg, 3.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 약 15분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 건조 하고 이어서 DMSO (2 mL), 물 (0.5 mL) 및 HOAc (1 방울)을 첨가하였다. 용액을 여과하고 역상 HPLC에 적용하여 표제 화합물 0.24 g (정량)을 산출하였다.

실시예 69

3-(8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노) 에틸아미노 }-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일)-4- 에틸벤조산

커플링 반응에서 3-(디히드록시보라닐)-4-에틸벤조산을 사용한 것을 제외하고 실시예 68의 절차를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수율: 38％).

실시예 70

5- 클로로 -7-{[3-( 디에틸아미노 )프로필]아미노}-1-(2,6- 디플루오로페닐 )-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트

디클로로메탄 (15 mL) 중의 5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸술피닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (275 mg, 0.767 mmol)의 용액에 N,N-디에틸-1,3-프로필디아민 (0.181 mL, 1.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 길슨 HPLC에 의해서 분리하여 (0.1％ TFA 사용) 표제 화합물을 산출하였다 (207 mg, 64％).

실시예 71

3-[2-{[3- 디에틸아미노 )프로필]아미노}-8-(2,6- 디플루오로페닐 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일]-4- 메틸벤조산

1,4-디옥산 (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 5-클로로-7-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (207 mg, 0.488 mmol)에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (0.192 g, 0.733 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (28.3 mg, 0.024 mmol), 및 탄산칼륨 (270 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 150℃에서 마이크로웨이브로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 산출하였다 (66 mg, 26 ％). LC-MS m/z 525 (M+H)⁺.

실시예 72

3-[8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-( 메틸티오 )-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일]-4- 메틸벤조산

압력 플라스크 (500 mL, 켐글래스(Chemglass)) 내의 DME (150 mL) 및 H₂O (50 mL) 중의 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오) 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.70 g, 5.00 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 벤조산 (1.97 g, 7.50 mmol) 및 K₂CO₃ (4.15 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 탈기시키고, Pd(PPh₃)₄ (0.232 g, 0.20 mmol)와 혼합하고, 격렬한 교반하에 미리가열된 오일조 (160℃)로 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜서 DME를 제거하였다. 이어서 EtOAc (200 mL) 및 AcOH (2.5 mL)와 혼합하고, 진탕하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 수집하고 염수 (70 mL)로 추가로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 적재 컬럼, 이동상 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (2.15 g, 98 ％).

실시예 73

3-[8-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-( 메틸티오 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로피리미도[4,5-d]피리미딘 -4-일]-N,N,4- 트리메틸벤즈아미드

4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (1 g, 3.8 mmol)을 CH₂Cl₂ (200 mL) 중에 취하고 옥살릴 클로라이드 (0.44 mL, 5 mmol) 및 DMF (1 방울)로 처리하였다. 기체 분출이 멈춘 1시간 후, 용매를 진공에서 펌핑하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 스트리핑(stripping)하였다. 이것을 다시 CH₂Cl₂ (200 mL) 중에 취하고, 과량의 디메틸 아민을 혼합물 중에 버블링하고, 이어서 밀폐시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 조 N,N,4-트리메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드를얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.102 g, 0.298 mmol), 상기로부터의 N,N,4-트리메틸-3- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (0.129 g, 0.447 mmol), 및 K₂CO₃ (0.123 g, 0.894 mmol)을 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.2 mL) 중에 취하였다. 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 아르곤하에서 18시간 동안 95℃에서 가열하였다. 용매를 펌핑하고, 수성 후처리 후, 조 물질을 EtOAc / CH₂Cl₂ 구배로 용리하는 실리카 겔 (15 g) 상에서 플래시크로마토그래피하여 백색 비정질 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. mp 144-147℃. LC-MS m/z 470 (M+H)⁺, 2.02분(체류 시간).

상술되어 있는 바와 같이, 각각의 개별 문헌이 상세하고 독립적으로 참고로 인용되어 있다고 나타내었듯이 본원 명세서에서 언급된 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 모든 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.

상기 설명은 이의 바람직한 실시양태를 비롯하여 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에 상세하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범주 내에 있다. 추가의 설명 없이도, 당업자는 상기 설명을 사용하여 이의 완전한 범위로 본 발명을 활용할 수 있을 것이라고 여겨진다. 따라서, 본원에서 실시예는 단지 예시일 뿐이고 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 함이 아니다. 배타적인 특성 또는 권리가 청구되어 있는 본 발명의 실시양태를 하기와 같이 정의한다.

Claims

하기 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물:

<화학식 II>

<화학식 IIa>

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 0-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물.
제1항에 있어서, R_g가 메틸인 화합물.
제4항에 있어서, m이 0인 화합물.
제4항에 있어서, m이 1인 화합물.
제1항에 있어서, R_X가 클로로인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제8항에 있어서, R₃이 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, 히드록시, C_1-10알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬에 의해 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 것인 화합물.
제9항에 있어서, R₃이 독립적으로 불소, 염소 또는 메틸에 의해 1회 이상 치환된 페닐인 화합물.
제8항에 있어서, R₃이 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐 또는 2,6-디메틸페닐인 화합물.
제1항에 있어서,

4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,

4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,

4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,

4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,

4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및

4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온

인 화합물.
하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물:

<화학식 III>

<화학식 IIIa>

상기 식에서,

G₁은 CH₂ 또는 NH이고,

G₂는 CH 또는 질소이고,

R_X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 O-S(O)₂CF₃이고,

X는 R₂, OR_2', S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R₁₁)C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _") 또는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

X₁은 N(R₁₁), O, S(O)_m 또는 CR₁₀R₂₀이고,

R_h는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, -CH₂-C(O)-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)N(R_10')CH₂-CH₂-, -CH₂-N(R_10')C(O)CH₂-, -CH₂-CH(OR_10')-CH₂-, -CH₂-C(O)O-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-O-C(O)CH₂-로부터 선택되고,

R_q 및 R_q'는 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-10알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 모든 잔기는 임의로 치환되거나, 또는 R_q 및 R_q'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고,

R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 C(A₁)(A₂)(A₃)이고,

R_2'는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R₂ _"는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₂ _"는 잔기 (CR₁₀R₂₀)_tX₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고,

A₁은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₂는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴 또는 아릴C₁ _- ₁₀알킬이고,

A₃은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

R₃은 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R₄ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R₁₀ 및 R₂₀은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R_10'는 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

n'는 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

m은 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

q'는 0 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수로부터 선택되며,

t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.
제13항에 있어서, 화학식 III의 화합물.
제13항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물.
제13항에 있어서, R_X가 클로로인 화합물.
제13항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
제17항에 있어서, R₃이 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, 히드록시, C_1-10알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬에 의해 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 것인 화합물.
제18항에 있어서, R₃이 독립적으로 불소, 염소 또는 메틸에 의해 1회 이상 치환된 페닐인 화합물.
제18항에 있어서, R₃이 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐 또는 2,6-디메틸페닐인 화합물.
제13항에 있어서, X가 R₂이고, R₂가 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃) 또는 C(A₁)(A₂)(A₃)인 화합물.
제21항에 있어서, A₁, A₂ 또는 A₃ 중 적어도 하나가 (CR₁₀R₂₀)_nOR₆에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고,

n이 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고,

m이 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고,

R₆이 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬; C(O); NR_4'R_14'; C₁ _- ₁₀알킬; C₃ _- ₇시클로알킬; C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 치환되지 않은 아릴 또는 아릴알킬, 또는 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, S(O)_m알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환된 아릴 또는 아릴알킬에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,

R_4' 및 R_14'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며,

R_9'가 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제21항에 있어서, X₁이 N(R_10')이고, q가 1 또는 2이고, q'가 0이며, R₆이 수소인 화합물.
제13항에 있어서, X가 (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R₂ _")인 화합물.
제24항에 있어서, X가 (CH₂)_n'NR₄R₁₄이고, R₄ 및 R₁₄가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C_1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제25항에 있어서, C₁ _- ₁₀알킬이 독립적으로 각 위치에서 NR_4'R_14'; 할로겐, 히드 록시, 알콕시, C(O)NR_4'R_14'; 또는 NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,

R_4' 및 R_14'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R_9'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제24항에 있어서, X가 (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")이고, R_2'가 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴알킬인 화합물.
제27항에 있어서, 수소를 제외한 R_2' 잔기가 독립적으로 각 위치에서 C_1-10알킬, 할로 치환된 C₁ _-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C_5-7시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nC(=NOR₆)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR_eR_e', (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 내지 4회 임의로 치환되고,

R₆이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환되고,

R₇이 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C_1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R_e 및 R_e'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되거나, 또는 R_e 및 R_e'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 독립적으로 각 위치에서 할로겐; 히드 록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알콕시; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, S(O)_mR_f'; C(O)R_j; C(O)OR_j; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇; (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR_dR_d'; C(O)NR_4'R_14'; NR_4'C(O)C_1- ₁₀알킬; NR_4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬; 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 내지 4회 치환될 수 있고, 여기서의 이들 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각 위치에서 할로겐; C₁ _- ₄알킬, 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알콕시; S(O)_m알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,

R_f가 독립적으로 각 위치에서 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서의 이들 잔기는 모두가 임의로 치환될 수 있고,

R_4' 및 R_14'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여, 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 고리를 형성 할 수 있으며,

R_j가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,

n이 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택된 것인 화합물.
제27항에 있어서, R_2'가 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬인 화합물.
제13항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _") 잔기가 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]-아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아민인 화합물.
제13항에 있어서, R_2'가 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e' 또는 (CR₁₀R₂₀)_nNR_eR_e'C₁ _- ₄알킬NR_eR_e'에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 화합물.
제31항에 있어서, R_e 및 R_e'가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
제13항에 있어서, (CH₂)_nN(R_2')(R₂ _")가 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필(메틸)아민인 화합물.
제13항에 있어서, R₃이 독립적으로 각 위치에서 할로겐, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, (CR₁₀R₂₀)_nSH, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')S(O)₂R₇, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)₂NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₆, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)R₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(=N(R_10'))NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₆R₂₆, (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)NR₁₆R₂₆ 또는 (CR₁₀R₂₀)_nN(R_10')C(Z)OR₇에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴이고,

R₆이 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,

R₇이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있으며,

R_10'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₀ 및 R₂₀이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₆ 및 R₂₆이 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₆ 및 R₂₆이 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,

R_9'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

n이 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

m이 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

Z가 독립적으로 각 위치에서 산소 또는 황으로부터 선택된 것인 화합물.
제33항에 있어서, R₃이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제35항에 있어서, 페닐 고리상의 임의의 치환기가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₁₀알킬, (CR₁₀R₂₀)_nOR₆, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₆R₂₆ 또는 할로 치환된 C_1-10알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제24항에 있어서, 페닐이 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 CF₃에 의해 1회 이상 치환된 것인 화합물.
제36항에 있어서, R₃이 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐 또는 2,6-디메틸페닐인 화합물.
제13항에 있어서, 2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(2,4-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 및

2-(히드록시-히드록시메틸-에틸아미노)-4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도 [2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물.
제13항에 있어서,

4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,

4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,

4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,

5-클로로-7-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 또는

5-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온인 화합물.
하기 화학식 V의 화합물:

<화학식 V>

상기 식에서,

R_y는 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.
제41항에 있어서, R_g가 메틸인 화합물.
하기 화학식 Va의 화합물을 적합한 염기 중에서 올레핀 형성 시약과 반응시켜서 m이 0이고 G₁ 또는 G₂가 CH인 제1항의 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및

임의로는 이것을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, m이 0이고 G₁ 또는 G₂가 CH인 제1항의 화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법:

<화학식 Va>

상기 식에서,

R_y는 클로로, 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.
제43항에 있어서, 올레핀 형성 시약이 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(에톡시카르보닐메틸)포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(이소프로폭시카르보닐메틸)포스포네이트, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르 또는 (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르로부터 선택된 것인 방법.
제44항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리돈 또는 이들의 조합물로부터 선택된 것인 방법.
제43항에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 것인 방법.
제46항에 있어서, 용매가 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF 또는 n-메틸피롤리딘 또는 이들의 조합물인 방법.
제43항에 있어서, 올레핀 형성 시약이 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트이고, 염기가 트리에틸아민인 방법.
제43항에 있어서, R_X가 클로로인 방법.
제43항에 있어서, R_g가 메틸인 방법.
제43항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 산화제와 반응시켜서 화학식 II 또는 화학식 IIa의 상응하는 술폰 또는 술폭시드 또는 이들의 혼합물 을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 산화제가 3-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨, 옥손, OsO₄, 촉매적 3급 아민 N-산화물, 과산, 산소, 오존, 유기 과산화물, 무기 과산화물, 과망간칼륨, 과망간아연, 과황산칼륨 또는 차아염소산나트륨, 또는 과산화수소 및 텅스텐산나트륨, 아세트산 또는 차아염소산나트륨의 조합물인 방법.
하기 화학식 Va의 화합물을 유기 용매 중에서 아실화제와 반응시켜서 m이 0이고 G₁ 또는 G₂가 CH인 제1항의 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및

임의로는 이것을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, m이 0이고, G₁ 또는 G₂가 CH인 제1항의 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법:

<화학식 Va>

상기 식에서,

R_y는 클로로, 브로모, 요오도, O-S(O)₂CF₃이고,

R_g는 C₁ _- ₁₀알킬이다.
제53항에 있어서, 아실화제가 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드인 방법.
제53항에 있어서, 용매가 클로로포름, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, n-메틸피롤리딘 또는 디옥산 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제53항에 있어서, R_X가 클로로인 방법.
제53항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 산화제와 반응시켜서 화학식 II의 상응하는 술폰 또는 술폭시드 또는 이들의 혼합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 산화제가 3-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨, 옥손, OsO₄, 촉매적 3급 아민 N-산화물, 과산, 산소, 오존, 과산화물, 유기 과산화물, 과망간칼륨, 과망간아연, 과황산칼륨 또는 차아염소산나트륨인 방법.
제1항의 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 무수 유기 용매 중에서 화학식 X-Y의 화합물과 반응시켜서 제7항의 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 제7항의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법:

<화학식>

X-Y

상기 식에서,

X는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,

Y는 NH₂, NH(R₁₀), OH 또는 SH이지만, 단,

a) X는 R₂이고, R₂는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C_1-10알킬이거나, 또는

b) X는 (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R_2")이고, n'는 2 초과이다.
제59항에 있어서, 용매가 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF, 톨루엔, DMF, 아세톤, n-메틸-피롤리딘 또는 디옥산 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제59항에 있어서, 염기를 추가로 포함하는 것인 방법.
제61항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li₂CO₃, Cs₂CO₃ 또는 피리딘인 방법.
제1항의 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 친핵체를 함유하지 않는 무수 유기 용매 중에서 화학식 X-Y의 화합물과 반응시켜서 제7항의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 제7항의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법:

<화학식>

X-Y

상기 식에서,

X는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,

Y는 수소, 금속, 보론산 유도체 또는 트리알킬 주석 유도체이지만,

단, Y가 수소인 경우에는

a) X는 OR_2' 또는 S(O)_mR_2' (이때, m은 0임)이거나,

b) X는 (CH₂)_n'N(R_10')S(O)_mR_2', (CH₂)_n'N(R_10')C(O)R_2', (CH₂)_n'NR₄R₁₄ 또는 (CH₂)_n'N(R_2')(R_2")이고, n'는 0이거나,

c) X는 R₂이고, R₂는 (CR₁₀R₂₀)_q'X₁(CR₁₀R₂₀)_qC(A₁)(A₂)(A₃)이고, q'는 0이고, X₁은 N(R_10'), O, S(O)_m이며, m은 0이거나, 또는

d) X는 N(R_10')-R_h-NH-C(=N-CN)NR_qR_q'이고,

Y가 금속, 예를 들어 Li, Mg 또는 임의의 다른 적절한 금속 또는 금속 착화물인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _-10알킬 잔기이고,

Y가 보론산, (B(OH)₂) 또는 보론산 에스테르 유도체인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이며,

Y가 트리알킬 주석 유도체, 예를 들어 (C₁ _- ₄알킬)₃Sn인 경우에는

a) X는 R₂이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제63항에 있어서, 무수 유기 용매가 CH₂Cl₂, 클로로포름, CH₃CN, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF 및 톨루엔으로부터 선택된 것인 방법.
제63항에 있어서, 염기를 추가로 포함하는 것인 방법.
제65항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li₂CO₃, Cs₂CO₃ 또는 피리딘인 방법.
제7항의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물을 용매 중에서 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 이들의 상응하는 보론산 에스테르로부터 선택된 커플링제와 팔라듐 촉매하에 반응시켜서 본원에서 정의한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 본원에서 정의한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
제67항에 있어서, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd(dppf)₂ 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)인 방법.
제68항에 있어서, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)인 방법.
제67항에 있어서, 용매가 디옥산, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 물 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제70항에 있어서, 용매가 THF 및 H₂O이거나, 또는 디옥산 및 H₂O인 방법.
제67항에 있어서, 염기를 추가로 포함하는 것인 방법.
제72항에 있어서, 염기가 NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, KOAc 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제72항에 있어서, 염기가 K₂CO₃ 또는 KOAc 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제67항에 있어서, 아릴보론산이 R₁B(OH)₂, R₁B(O-C₁ _- ₄알킬)₂ 또는
(여기서, R₁₀ 및 R₂₀은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, r은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이며, R₁은 임의로 치환된 페닐임)인 방법.
제75항에 있어서, 페닐 고리가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈, (CR₁₀R₂₀)_vCOR_a', (CR₁₀R₂₀)_vC(O)H, ZC(Z)R₁₁, N(R_10')C(Z)R₁₁, N(R_10')S(O)₂R₇, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 1회 이상 치환되고,

R_a'가 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_vOR₇, (CR₁₀R₂₀)_vS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_vN(R_10')S(O)₂R₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_vNR₄R₁₄이고, 여기서의 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있으며,

R_b가 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 잔기는 모두가 임의로 치환될 수 있고,

R_d 및 R_d'가 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₃ _- ₅시클로알킬C_1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬인 R_d 및 R_d' 잔기 및 R₄ 및 R₁₄ 고리화 고리는 임의로 치환되고,

R₇이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있고,

R₈이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 임의로 치환될 수 있고,

R_9'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

m이 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택 되고,

v가 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

v'가 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

R₄ 및 R₁₄가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 모두가 임의로 치환되며,

R_4' 및 R_14'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며,

R₅가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'로부터 선택되지만, SNR_4'R_14'인 잔기 SR₅, SO₂H인 잔기 S(O)₂R₅, 및 SOH인 잔기 S(O)R₅는 제외하며,

R₁₀ 및 R₂₀이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R_10'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₁이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₂가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,

R₁₃이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
제76항에 있어서, 페닐 고리가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할 로 치환된 C₁ _- ₄알킬, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈에 의해 1회 이상 치환된 것인 방법.
제77항에 있어서, R₈이 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고, R₁₃이 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸이고, R_b가 적합하게는 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
제78항에 있어서, 페닐 고리가 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2-메틸-4-플루오로, 2-메틸-4-클로로, 2-메틸술파닐, 3-메틸술파닐, 4-메틸술파닐, 2-페닐, 3-페닐, 4-페닐, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 3-플루오로-4-페닐, 2-히드록시, 3-히드록시, 4-히드록시, 2-메틸술포닐, 3-메틸술포닐, 4-메틸술포닐, 3-N-시클로프로필아미드, 2-메틸-3-플루오로-5-N-시클로프로필아미드, 2-C(O)OH, 3-C(O)OH, 4-C(O)OH, 2-메틸-5-C(O)OH, 2-메틸-3-C(O)OH, 2-메틸-4-C(O)OH, 2-메틸-3-F-5-C(O)OH, 4-F-페닐-1-아미드, 2-에틸-5-C(O)OH, 2-에틸-3-C(O)OH, 2-에틸-4-C(O)OH, 2-메틸-5-디메틸아미드, 2-메틸-4-디메틸아미드, 5-디메틸아미드 및 4-디메틸아미드에 의해 치환된 것인 방법.
제77항에 있어서, 페닐이 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할 로 치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 이치환된 것인 방법.
제75항에 있어서, 아릴이 페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-메틸-3-플루오로페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐 및 2-메틸-4-클로로페닐인 방법.
제75항에 있어서, 페닐이 4-위치 또는 5-위치에서 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b (여기서, Z는 산소이고, R_b는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)에 의해 치환된 것인 방법.
제82항에 있어서, 페닐 고리가 또한 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C_1-4알킬에 의해 1회 이상 치환된 것인 방법.
제81항에 있어서, 아릴이 4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드, 4-메틸-N-이소프로필벤즈아미드 또는 4-메틸-N-프로필벤즈아미드인 방법.
제7항의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물을 유기 용매 중에서 R₁- ZnBr, R₁-ZnCl, R₁-Zn-R₁, (R₁)₂-CuLi, R₁-Sn(CH₃)₃, R₁-Sn(CH₂CH₂CH₂CH₃)₃ 또는 다른 R₁-유기금속 시약과 반응시켜서 본원에서 정의한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 본원에서 정의한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
제85항에 있어서, 용매가 디옥산, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 조합물 또는 혼합물인 방법.
제85항에 있어서, 촉매를 추가로 포함하는 것인 방법.
제87항에 있어서, 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂ 또는 Pd(dppf)₂인 방법.
제85항에 있어서, 유기금속 시약 중의 R₁-잔기가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노, 니트로, (CR₁₀R₂₀)_v'NR_dR_d', (CR₁₀R₂₀)_v'C(O)R₁₂, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈, (CR₁₀R₂₀)_vCOR_a', (CR₁₀R₂₀)_vC(O)H, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅, (CR₁₀R₂₀)_vOR₈, ZC(Z)R₁₁, N(R_10')C(Z)R₁₁, N(R_10')S(O)₂R₇, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b, C(Z)O(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b, N(R_10')C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 또는 N(R_10')OC(Z)(CR₁₀R₂₀)_vR_b에 의해 1회 이상 치환된 페닐 고리이고,

R_a'가 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, (CR₁₀R₂₀)_vOR₇, (CR₁₀R₂₀)_vS(O)_mR₇, (CR₁₀R₂₀)_vN(R_10')S(O)₂R₇ 또는 (CR₁₀R₂₀)_vNR₄R₁₄이고, 여기서의 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있으며,

R_b가 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬 잔기이고, 여기서 수소를 제외한 잔기는 모두가 임의로 치환될 수 있고,

R_d 및 R_d'가 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₃ _- ₅시클로알킬C_1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R_d 및 R_d'가 그들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬인 R_d 및 R_d' 잔기 및 R₄ 및 R₁₄ 고리화 고리는 임의로 치환 되고,

R₇이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있고,

R₈이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각 위치에서 임의로 치환될 수 있고,

R_9'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

m이 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

v가 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

v'가 독립적으로 각 위치에서 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 선택되고,

R₄ 및 R₁₄가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_3-7시클로알킬C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R₄ 및 R₁₄가 그들이 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 모두가 임의로 치환되며,

R_4' 및 R_14'가 각각 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나, 또는 R_4' 및 R_14'가 그들이 부착된 질소와 함께 고리화하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 산소, 황 또는 NR_9'로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며,

R₅가 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐 또는 NR_4'R_14'로부터 선택되지만, SNR_4'R_14'인 잔기 SR₅, SO₂H인 잔기 S(O)₂R₅, 및 SOH인 잔기 S(O)R₅는 제외하며,

R₁₀ 및 R₂₀이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R_10'가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₁이 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고,

R₁₂가 독립적으로 각 위치에서 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4 알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,

R₁₃이 독립적으로 각 위치에서 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_2-4알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₅ _- ₇시클로알케닐C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 잔기로부터 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
제89항에 있어서, 페닐 고리가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬, SR₅, S(O)R₅, S(O)₂R₅ 또는 (CR₁₀R₂₀)_v'OR₁₃, (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)NR₄R₁₄, C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b 및 (CR₁₀R₂₀)_vC(Z)OR₈에 의해 1회 이상 치환된 것인 방법.
제90항에 있어서, R₈이 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고, R₁₃이 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸이고, R_b가 적합하게는 수소, C₁ _- ₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
제78항에 있어서, 페닐 고리가 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2-메틸-4-플루오로, 2-메틸-4-클로로, 2-메틸술파닐, 3-메틸술파닐, 4-메틸술파닐, 2-페닐, 3-페닐, 4-페닐, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 3-플루오로-4-페닐, 2-히드록시, 3-히드록시, 4-히드록시, 2-메틸술포닐, 3-메틸술포닐, 4-메틸술포닐, 3-N-시클로프로필아미드, 2-메틸-3-플루오로-5-N-시클로프로필아미드, 2-C(O)OH, 3-C(O)OH, 4-C(O)OH, 2-메틸-5-C(O)OH, 2-메틸-3-C(O)OH, 2-메틸-4-C(O)OH, 2-메틸-3-F-5-C(O)OH, 4-F-페닐-1-아미드, 2-에틸-5-C(O)OH, 2-에틸-3-C(O)OH, 2-에틸-4-C(O)OH, 2-메틸-5-디메틸아미드, 2-메틸-4-디메틸아미드, 5-디메틸아미드 및 4-디메틸아미드에 의해 치환된 것인 방법.
제89항에 있어서, 페닐 고리가 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 이상 치환된 것인 방법.
제93항에 있어서, 페닐이 독립적으로 각 위치에서 불소 또는 메틸에 의해 이치환된 것인 방법.
제87항에 있어서, 아릴이 페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로 로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐 또는 2-메틸-3-플루오로페닐인 방법.
제87항에 있어서, 페닐이 4-위치 또는 5-위치에서 C(Z)N(R_10')(CR₁₀R₂₀)_vR_b (여기서, Z는 산소이고, R_b는 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)에 의해 치환된 것인 방법.
제96항에 있어서, 페닐 고리가 또한 독립적으로 각 위치에서 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 할로 치환된 C₁ _- ₄알킬에 의해 1회 이상 치환된 것인 방법.
제83항에 있어서, 아릴이 4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드, 4-메틸-N-이소프로필벤즈아미드 또는 4-메틸-N-프로필벤즈아미드인 방법.