CZ2004361A3 - 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny - Google Patents

6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny Download PDF

Info

Publication number
CZ2004361A3
CZ2004361A3 CZ2004361A CZ2004361A CZ2004361A3 CZ 2004361 A3 CZ2004361 A3 CZ 2004361A3 CZ 2004361 A CZ2004361 A CZ 2004361A CZ 2004361 A CZ2004361 A CZ 2004361A CZ 2004361 A3 CZ2004361 A3 CZ 2004361A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluorophenyl
pyrazolo
dihydro
pyrazol
substituted
Prior art date
Application number
CZ2004361A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Philip Clark
Matthew John Laufersweiler
Jane Far-Jine Djung
Michael George Natchus
Biswanath De
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ2004361A3 publication Critical patent/CZ2004361A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onů, které inhibují extracelulární uvolňování zánětlivých cytokinú, které se podílejí na jednom nebo více chorobných stavech u lidí nebo vyšších savců. Předkládaný vynález se dále týká prostředků obsahujících uvedené 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ony a způsobu prevence, zmírnění, nebo jiné regulace enzymů, které jsou pokládány za aktivní složky způsobující shora uvedené chorobné stavy.
Dosavadní stav techniky lnterleukin-1 (IL-1) a factor-α nekrózy nádorů (TNF-ct) patří mezi důležité biologické látky, známé jako „cytokiny“. O těchto molekulách se předpokládá, že zprostředkovávají zánětlivou odezvu spojenou s imunologickým rozpoznáním infekčních činidel.
O těchto prozánětlivých cytokinech se předpokládá, že jsou důležitými mediátory u mnoha chorobných stavů nebo syndromů, mezi jiným při revmatické artritidě, osteoartritidě, zánětlivé chorobě střev (IBL), septickém šoku, kardiopulmonární dysfunkci, autoimunní respirační nemoci, kachexii a proto se podílejí na postupu a projevu lidských chorobných stavů.
Proto existuje dlouhodobá potřeba sloučenin a farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, které blokují, zmírňují, regulují nebo zabraňují uvolňování cytokinú z buněk, které je produkují.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález splňuje shora uvedené požadavky v tom, že s překvapením bylo zjištěno, že určité bicyklické pyrazolony a jejich deriváty jsou účinné pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinú, mezi jiným interleukinu-1 a faktoru nekrózy nádorů (TNF) z buněk a tím zabraňují, zmírňují nebo jinak regulují enzymy, o kterých se • · předpokládá, že jsou aktivní složky podílející se na shora popsaných chorobných stavech.
První aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin, zahrnujících všechny enantiomerní a diastereomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde sloučeniny mají obecný vzorec:
R kde R je:
a) -O[CH2]i<R3; nebo
b) -NR4aR4b;
R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;
R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:
a) vodík; nebo
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
a každá skupina R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do
a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebo
b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl;
každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
• *
a) vodík;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2Rw;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
i) a jejich směsi;
R8 R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutických prostředků, které mohou dodávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo vyššímu savci, kde uvedený prostředek obsahuje:
a) účinné množství jedné nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobů regulace jedné nebo více nemocí nebo stavů u savce zprostředkovaných zánětlivým cytokinem nebo modulovaných zánětlivým cytokinem, kde uvedený způsob zahrnuje stupeň podání člověku nebo vyššímu savci účinné množství prostředku, obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká forem sloučenin podle předkládaného vynálezu, které za normálních fyziologických podmínek budou uvolňovat sloučeniny, jak jsou popsány v předkládaném dokumentu.
Tyto a další objekty, rysy a výhody budou pro odborníka zřejmé z následujícího popisu a připojených nároků. Všechna procenta, poměry a proporce jsou uváděny, pokud není uvedeno jinak, hmotnostní. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia (° C), pokud není uvedeno jinak. Všechny dokumenty, citované v relevantní části jsou zde uváděny jako odkaz; citace kteréhokoli dokumentu není vázána jako přístup, který je stavem techniky vzhledem k předkládanému vynálezu.
• ·
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou schopné zprostředkovat, regulovat nebo jinak inhibovat extrarcelulární uvolňování určitých cytokinů, zejména zánětlivých cytokinů a cytokinů, které hrají úlohu při stimulaci, příčině nebo projevu řady nemocní, chorobných stavů nebo syndromů.
Pro účely předkládaného vynálezu výraz „hydrokarbyl“ je zde definován jako jakákoliv organická jednotka nebo část, která se skládá z atomů uhlíku a atomů vodíku. Výraz hydrokarbyl také zahrnuje heterocykly, které jsou popsány dále. Příklady různých neheterocyklyckých hydrokarbylových jednotek zahrnují pentyl, 3-ethyloktanyl, 1,3-dimethylfenyl, cyklohexyl, cis-3-hexyl, 7,7-dimethylbicyklo[2.2-1]-heptan-1-yl a naft-2-yl.
Výraz „hydrokarbyl“ také zahrnuje aromatické (arylové) a nearomatické karbocyklické kruhy. Jako jejich neomezující příklady se uvádějí cyklopropyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexan, cyklohexenyl, cykloheptanyl, bicyklo[0.1.1 Jbutanyl, bicyklo[0.1.2]pentanyl, bicyklo[0.1.3]hexanyl (thujanyl), bicyklo[0.2.2]hexanyl, bicyklo[0.1,4]heptanyl (caranyl), bicyklo[2.2.1]heptanyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktanyl (caryofyllenyl), spiropentanyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, bezyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantryl, antryl, fluorenyl, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně
Výraz „heterocykl“ zahrnuje jak aromatické (heteroarylové), tak nearomatické heterocyklické kruhy. Jako jejich neomezující příklady se uvádějí pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyran-2.on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-1,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, 1 H-indolyl, benzoxazolyl, 2H-1benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-1,4-benzoxazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, furanyl, thiofenyl, benzimidazolyl, a podobně, přičemž každý z nich může být substituován nebo nesubstituován.
Příklad jednotky definované výrazem „alkylenaryl“ je benzylová jednotka mající vzorec:
zatímco příkladem jednotky definované výrazem „alkylenheteroaryl“ je 2-pikolyl mající vzorec:
Výraz „substituovaný“ používaný v předkládaném popise je definován jako „zahrnující části nebo jednotky, které mohou nahradit atom vodíku, dva atomy vodíku nebo tři atomy vodíku hydrokarbylové části. Rovněž může zahrnovat náhradu atomů vodíku na sousedních atomech uhlíku za vzniku nové části nebo jednotky“. Například substituovaná jednotka, která vyžaduje náhradu jednoho atomu vodíku zahrnuje halogen, hydroxyl a podobně. Dva nahrazené atomy vodíku zahrnují karbonyl, oximino a podobně. Dva atomy vodíku nahrazené na sousedních atomech uhlíku zahrnují epoxyskupinu a podobně. Tři nahrazené atomy vodíku zahrnují kyanoskupinu a podobně. Epoxidová jednotka je příkladem substituované jednotky, která vyžaduje náhradu dvou atomů vodíku na sousedních atomech uhlíku. Výraz substituovaný se používá v předkládaném popise tak, že indikuje, že hydrokarbylové část, mezi jiným aromatický kruh, alkylový řetězec, mohou mít jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny substituentem. Pokud je část popsána jako „substituovaná“, může být nahrazen jakýkoliv počet atomů vodíku. Například 4-hydroxyfenyl je „substituovaný aromatický karbocyklický kruh“, (N,N-dimethyl-5-amino)oktanoyl je „substituovaná Cs alkylová jednotka“, 3-guanidinopropyl je „substituovaná C3 alkylová jednotka“ a 2-karboxypyridinyl je „substituovaná heteroarylová jednotka“. Dále jsou uvedeny neomezující příklady jednotek, které mohou sloužit jako náhrada atomů vodíku, když je hydrokarbylové skupina definovaná jako „substituovaná“.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; kde p je 0 až 12; q je 0 až 12;
ii) -C(Z)2R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCI3, -CBr3;
X) -N(R,2)2;
• · xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, a jejich směsi;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) a jejich směsi;
kde R12 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, Ci-C20 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, C6-C20 aryI, C?-C2o alkylenaryl a jejich směsi; M je vodík nebo sůl tvořící kation; Z je =0, =S, =NR11 a jejich směsi. Vhodné soli tvořící kationy zahrnují sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, amonium a podobně.
První aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
R • · které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ony.
Druhý aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
R2
R2 které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimídin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -thiony.
Třetí aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenaminy a jejich deriváty.
R je substituent ve 2-poloze pyrimidin-4-ylové části obecné struktury, přičemž uvedená jednotka Rje:
a) ether mající vzorec -O[CH2]i<R3; nebo
b) primární nebo sekundární aminová jednotka mající vzorec -NR4aR4b; kde R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5.
Dále jsou uvedeny různé aspekty jednotek R podle předkládaného vynálezu, kde Rje ether mající vzorec -O[CH2]kR3. Nicméně, formulátor není omezen na zde doložené iterace a příklady.
A) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k se rovná 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
i) Jedna iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: fenoxyskupinu, 2-fluorfenoxyskupinu, 3-fluorfenoxyskupinu, 4-fluorfenoxyskupinu, 2,4-difluorfenoxyskupinu, 3-trifluormethylfenoxyskupinu, 4-trifluormethylfenoxyskupinu, 2,4-trifluormethylfenoxyskupinu a podobně.
ii) Další iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: 2-methylfenoxyskupinu, 3-methylfenoxyskupinu, 4-methylfenoxyskupinu, 2,4-dimethylfenoxyskupinu,
2- kyanofenoxyskupinu, 3-kyanofenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu, 4-ethylfenoxyskupinu a podobně.
iii) Další iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: (2-methoxy)fenoxyskupinu, (3-methoxy)fenoxyskupinu, (4-methoxy)fenoxyskupinu, 3-[N-acetyl)amino]fenoxyskupinu, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl a podobně.
B) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k je roven 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyridin-2-yl, pyridin3- yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: 2-aminopyrimidin-4-yl a podobně.
C) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OCH2R3 (index k je roven 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
• · · · ··*·· # · ····· • · · · ·
.......
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OCH2R3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 4-aminopyrimidin-6-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OCH2R3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenheteroaryl-aryl.
Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyridin-3-ylethyl, (2-methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl, a podobně.
D) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k je roven 1) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl.
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je nesubstituovaný C1-C4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: methyl, ethyl, izopropyl, (S)-l-methylpropyl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný C1-C4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: 2-methoxyethyl, (S)-1-methyl-3-methoxypropyl, a podobně.
Dále jsou uvedeny různé aspekty jednotek R podle předkládaného vynálezu, kde R je amin mající vzorec -NR4aR4b, kde R4a a R4b jsou každé nezávisle:
a) vodík; nebo
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
každá skupina RSa a R5b je nezávisle vodík nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -C(O)N(R7)2; cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -C(O)N(R7)2, R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5. Nicméně, formulátor není omezen na iterace a příklady zde uvedené.
A) Jednotky R zahrnují chirální aminoskupiny, kde R4a je vodík, R5a je vodík a
R5b je methyl, kde uvedené jednotky mají následující vzorec:
H3C Η a indikovanou stereochemii.
i) První iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-1-methyl-1-fenylmethylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-fluorfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-methylfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(2-aminofenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-aminofenyl)methylamino a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-2-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-3-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-4-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(furan-2-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)methylamino a podobně.
iii) Třetí iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je C1-C4 substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-l-methylpropylamino, (S)-1-methyl-2-(methoxy)ethylamino.
B) Jednotky R zahrnují chirální aminoskupiny, kde R4a je vodík, R5a a R5b jsou vždy C1-C4 alkyl, kde uvedené jednotky mají následující vzorec:
H /
—N
a indikovanou stereochemii, kde R5a, R5b a R6 nejsou stejné.
i) První iterací tohoto aspektu R je amin, který nemá chirální centrum, přičemž neomezující příklady zahrnují 1,1-dimethylethylamin, 1,1-dimethylbenzylamin a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, který je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl. Tato iterace zahrnuje • · následující neomezující příklady; (S)-1-methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-1-methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin a podobně.
C) Jednotky R zahrnují alkylenarylaminy, kde R4® je vodík, obě skupiny R5a a R5b skupiny R4b jsou vodík, R6 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde uvedená jednotka má vzorec;
H — Ν >11 kde R11 je vodík nebo „substituovaná jednotka“ jak je definována shora.
i) První iterace tohoto aspektu zahrnuje následující neomezující příklady jednotek R: benzylamino, (2-aminofenyl)methylamino; (4-fluorfenyl)met hylamino, (4-methoxyfenyl)methylamino; (4-propansulfonylfenyl)methylamino; a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu zahrnuje následující neomezující příklady jednotek R: (2-methylfenyl)methylamino; (3-methylfenyl)methylamino; (4-methylfenyl)methylamino; a podobně.
D) Jednotky R zahrnují aminy, kde R4a je vodík, R4b zahrnuje R5a rovné vodíku a
R5b je -CO2R7 nebo -CON(R7)2; kde uvedené jednotky mají vzorec:
H /
—N
RSbi)
První iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato iterace zahrnuje neomezující příklady:
kde R11 je vodík nebo substituent jak je definován shora.
Druhá iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady:
H H / /
-N O —N O nebo
HkC OH
B3C OCHa nebo
N(CHa)2
R1 je jednotka vybraná z:
a) substituovaného nebo nesubstituovaného arylu; nebo
b) substituovaného nebo nesubstituovaného heteroarylu.
První aspekt jednotek R1 zahrnuje halogenem substituované fenylové jednotky, kde neomezující příklady zahrnují 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-chlorfenyl a podobně.
Každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
a) vodík;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jC02Rio;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
i) a jejich směsi.
R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a jejich směsi; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě jednotky R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index 0 až 5, n je index 0 až 5.
První aspekt předkládaného vynálezu vztahující se k R2 zahrnuje strukturu mající vzorec:
kde každá jednotka R2 je vodík.
Druhý aspekt se týká struktury mající vzorec:
• ·
OR8 kde R8 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
Třetí aspekt se týká struktury mající vzorec:
N(R9aR9b) kde každá skupina R9a a R9b je nezávisle vodík, methyl, nebo R9a a R9b mohou spolu tvořit piperidinový nebo morfolinový kruh.
Čtvrtý aspekt se týká struktury mající vzorec:
kde jedna jednotka R2 je skupina -CCUR10 a zbývající jednotky R10 jsou vodík; R10 je vodík nebo methyl.
Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl. První aspekt předkládaného vynálezu se týká jednotek Z, obsahujících atomy kyslíku, které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-py razolo[1,2a]pyrazol-1 -ony, druhý aspekt se týká jednotek Z obsahujících atomy síry, které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-thiony a třetí aspekt se týká jednotek Z, obsahujících jednotky NR11 a které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4 -yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-ylidenaminy a jejich deriváty.
První kategorie sloučenin inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinů podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R jsou ethery mající vzorec -OR3, kde R1 a R3 jsou popsány v tabulce I dále
Tabulka 1
číslo R1 R
1 4-fluorfenyl fenoxy
2 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
3 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
4 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
5 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
6 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy
7 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy
8 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
9 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
10 4-fluorfenyl N-methylpiperadin-4-yl
11 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
12 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
13 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy
14 4-fluorfenyl pyran-4-yloxy
15 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
16 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
17 2,4-difluorfenyl fenoxy
18 2,4-difluorfenyl 2-fluorfenoxy
19 2,4-difluorfenyl 3-fluorfenoxy
20 2,4-difluorfenyl 4-fluorfenoxy
21 2,4-difluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
22 2,4-difluorfenyl 2-kyanofenoxy
23 2,4-difluorfenyl 3-kyanofenoxy
24 2,4-difluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
25 2,4-difluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
26 2,4-difluorfenyl N-methylpiperadin-4-yl
27 2,4-difluorfenyl 4-methylfenoxy
28 2,4-difluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
29 2,4-difluorfenyl 3-N-acetytaminofenoxy
30 2,4-difluorfenyl pyran-4-yloxy
31 2,4-difluorfenyl 4-methoxyfenoxy
32 2,4-difluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
33 3-trifluormethylfenyl fenoxy
34 3-trifluormethylfenyl 2-fluorfenoxy
35 3-trifluormethylfenyl 3-fluorfenoxy
36 3-trifluormethylfenyl 4-fluorfenoxy
37 3-trifluormethylfenyl 2,6-difluorfenoxy
38 3-trifluormethylfenyl 2-kyanofenoxy
39 3-trifluormethylfenyl 3-kyanofenoxy
40 3-trifluormethylfenyl 2-trifluormethylfenoxy
41 3-trifluormethylfenyl 4-trifluormethylfenoxy
42 3-trifluormethylfenyl N-methylpiperadin-4-yl
43 3-trifluormethylfenyl 4-methylfenoxy
44 3-trifluormethylfenyl 2,4-dimethylfenoxy
45 3-trifluormethylfenyl 3-N-acetylaminofenoxy
46 3-trifluormethylfenyl pyran-4-yloxy
47 3-trifluormethylfenyl 4-methoxyfenoxy
48 3-trifluormethylfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
• ·
Analogy 1-48 a ostatní jim podobné, které zahrnují tuto kategorii se mohou výhodně připravit postupem popsaným dále. V následujících příkladech R1 je 4-fluor fenyl, nicméně formulátor může vhodně nahradit jakýkoliv výchozí materiál kompatibilní s tímto postupem, mezi jiným methylfenylacetátem, methyl-4-chlorfenylacetátem a methyl-3-(trifluormethyl)fenylacetátem.
Činidla a podmínky: (a) LDA, THF; -78 °C, 1 hodina.
Činidla a podmínky: (b) CrC>3, CH2CI2; t.m. 16 hodin.
Příklady provedení vynálezu
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny 3
Následuje postup přípravy 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu 1, adaptovaný z postupu, který popsal H. Bredereck a kol., Chem. Ber., 97, str. 34073417 (196) uváděný zde jako odkaz.
Do 12 litrové tříhrdlé nádoby se pod inertní atmosférou vloží dimethylacetyl N,N-dimethylformamidu (801 g) a dimethylacetal aldehydu kyseliny pyrohroznové • · · · (779 g). Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, během nichž se teplota sníží z okolo 109 °C na okolo 80 °: Roztok se ochladí a k rozpuštění surového zbytku se přidá methanol (4 I). Roztok se poté ochladí na 20 °C a přidá se thiomočovina (892 g, 11,7 mol). Směs se poté míchá 15 minut, ve čtyřech stejných dávkách se přidá methoxid sodný (741 g, 13,7 mmol), přičemž se teplota roztoku udržuje v rozsahu 18 až 28 °C. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, ochladí se na 20 °C, poté se přidá během 1,25 hodin methyljodid (2 kg), přičemž se reakční teplota udržuje v rozsahu 17 až 29 °C. Míchání pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Methanol a nezreagovaný methyljodid se odstraní zahříváním roztoku na 35 °C @ 40 torr a získá se okolo 4,46 kg tmavého zbytku, který se rozdělí mezi 14 I vody a 5 I ethylacetátu. Vodní frakce se extrahuje podruhé s ethylacetátem, organické vrstvy se spojí a koncentrací ve vakuu se získá 685 g oleje, který se čistí na oxidu křemičitém a získá se 522 g 4-dimethoxymethyl-2-methylsulfanylpyrimidinu.
Dimethylacetal získaný shora se hydrolyzuje na volný aldehyd zahříváním na 60 °C v 1 M HCI. Zpracováním za použití ethylacetátu k extrakci produktu se získá 347 g surového produktu, který se čistí na oxidu křemičitém a získá se 401 g 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny 2
Ke studenému roztoku (-78 °C) lithiumdiizopropylamidu (21,4 ml 2 M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) se přidá po kapkách roztok methyl-4-fluorfenylacetátu (6,0 g, 35,7 mmol) v THF (30 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, načež se přidá k reakční směsi po kapkách roztok 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1 (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 mi). Míchání pokračuje 45 minut při teplotě -78 °C, poté se reakce uhasí nalitím reakčního roztoku do vodného nasyceného NH4CI. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se spojí, suší (MgSOzt), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí na oxidu křemičitém (33% EtOAc/hexany) a získá se 8,7 g (76 %) žádaného produktu jako směs (1:1) diastereomerů.
• ·
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny 3
K suspenzi CrCh v CH2CI2 (300 ml) se přidá pyridin. Směs se intenzivně míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K chromité suspenzi se přidá po kapkách roztok surového methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny, 2, připravený shora v CH2CI2 (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, zředí se etherem (1 I) a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí přes oxid křemičitý (25% EtOAc/hexany) a získá se 3,7 g (43% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Následující příklady se týkají tvorby 6,7-dihydro-5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onových kruhových systému za použití pyrazolidinu, ačkoliv formulátor může použít substituované cyklické hydrazinové reakční složky k získání dalších struktur, majících kruhové jednotky R2, které nejsou vodík, mezi jiným, 3-methylpyrazolidin.
Obecné schéma pro meziprodukt typu II
Reakční činidla a podmínky: (c) pyridin; 90 °C, 16 hodin .
Reakční činidla a podmínky: (d) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm., 1 hodina.
Příklad 2
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 5
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -onu 4
K roztoku pyrazolidinu (7,8 g, 54,16 mmol) v pyridinu (100 ml) se přidá methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). Reakční směs se zahřívá na 90 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (100% EtOAc, poté 10% MeOH/EtOAc) a získá se 3,9 g (37 %) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 5
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) v THF:methanol (56 ml směsi 1:1) se přidá po kapkách Oxon® (peroxymonosulfát draselný) (9,34 g, 15,2 mmol) ve vodě (42 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se vodným roztokem NaHCO3 a extrahuje se třikrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu a získá se surový žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Následuje postup, kde se meziproduktové sloučeniny typu II mohou použít k přípravě inhibitorů kategorie I uvolňování zánětlivého cytokinů.
Příklad 3 • ·
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 6
Reakční činidla a podmínky: (e) fenol, NaH, THF, 1,5 hod., tm.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 6
K roztoku fenolu (0,66 g, 7,08 mmol) v THF (5 ml) se přidá NaH (0,24 g, 5,91 mmol) a poté roztok surového 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 5, připravený shora (0,25 g, 0,67 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se vodným NaHCO3 a extrahuje se dvakrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí na oxidu křemičitém (100% EtOAc, poté 10% MeOH/EtOAc) a získá se 0,35 g (38% výtěžek) žádaného produktu, jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočteno pro C22Hi8FN4O2 (M+H)+ 389,1414; nalezeno 389,1407. Tato sloučenina odpovídá analogu 1 z tabulky I.
Následující sloučeniny z prvního aspektu kategorie I se mohou připravit postupem popsaným v tomto dokumentu shora.
N-(3-{4-[2-(4-Fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yljpyrimidin-2-yloxy}fenyl)acetamid ·
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz), 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS vypočteno pro C24H20FN5O3 (M + H)+ 446,1628; nalezeno 446,1606.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,147,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS vypočteno pro C24H21FN4O2 (M + H)+ 417,1727; nalezeno 417,1727.
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1HO, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2,6-difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 425,2.
··*
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
Druhý aspekt kategorie I sloučenin inhibujících uvolnění zánětlivého cytokinu podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R jsou aminy mající vzorec -NR4a[CHR5b]R6 a R1, R4a, R5b a R6 jsou popsány v tabulce II dále. Stereochemie R5b je uvedená konfigurace, když R5b nebo R6 není vodík.
Tabulka li
Číslo R1 rMŮ Ř56 Rb
49 4-fluorfenyl H H fenyl
50 4-fluorfenyl H H 4-fluorfenyl
• · ·
51 4-fluorfenyl H H 2-aminofenyl
52 4-fluorfenyl H H 2-methylfenyl
53 4-fluorfenyl H H 4-methylfenyl
54 4-fluorfenyl H H 4-methoxyfenyl
55 4-fluorfenyl H H 4-(propansulfonyl)fenyl
56 4-fluorfenyl H H 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl
57 4-fluorfenyl H H pyridin-2-yl
58 4-fluorfenyl H H pyridin-3-yl
59 4-fluorfenyl H methyl fenyl
60 4-fluorfenyl H methyl 4-fluorfenyl
61 4-fluorfenyl H methyl 2-aminofenyl
62 4-fluorfenyl H methyl 2-methylfenyl
63 4-fluorfenyl H methyl 4-methylfenyl
64 4-fluorfenyl H methyl 4-methoxyfenyl
65 4-fluorfenyl H methyl 4-(propansulfonyl)fenyl
66 4-fluorfenyl H methyl 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl
67 4-fluorfenyl H methyl pyridin-2-yl
68 4-fluorfenyl H methyl pyridin-3-yl
69 4-fluorfenyl H H H
70 4-fluorfenyl H H methyl
71 4-fluorfenyl H H ethyl
72 4-fluorfenyl H H vinyl
73 4-fluorfenyl H H cyklopropyl
74 4-fluorfenyl H H cyklohexyl
75 4-fluorfenyl H H methoxymethyl
76 4-fluorfenyl H H methoxyethyl
77 4-fluorfenyl H H 1 -hydroxy-1 -methylethyl
78 4-fluorfenyl H H -co2h
79 4-fluorfenyl H methyl H
80 4-fluorfenyl H methyl methyl
81 4-fluorfenyl H methyl ethyl
82 4-fluorfenyl H methyl vinyl
• · • ·
83 4-fluorfenyl H methyl cyklopropyl
84 4-fluorfenyl H methyl cyklohexyl
85 4-fluorfenyl H methyl methoxymethyl
86 4-fluorfenyl H methyl methoxyethyl
87 4-fluorfenyl H methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl
88 4-fluorfenyl H methyl -co2h
89 3-trifluormethylfenyl H methyl fenyl
90 3-trifluormethylfenyl H methyl 4-fluorfenyl
91 3-trifluormethylfenyl H methyl 2-aminofenyl
92 3-trifluormethylfenyl H methyl 2-methylfenyl
93 3-trifluormethylfenyl H methyl 4-methylfenyl
94 3-trifluormethylfenyl H methyl 4-methoxyfenyl
95 3-trifluormethylfenyl H methyl 4-(propansulfonyl)fenyl
96 3-trifluormethylfenyl H methyl 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl
97 3-trifluormethylfenyl H methyl pyridin-2-yl
98 3-trifluormethylfenyl H methyl pyridin-3-yl
99 3-trifluormethylfenyl H methyl H
100 3-trifluormethylfenyl H methyl methyl
101 3-trifluormethylfenyl H methyl ethyl
102 3-trifluormethylfenyl H methyl vinyl
103 3-trifluormethylfenyl H methyl cyklopropyl
104 3-trifluormethylfenyl H methyl cyklohexyl
105 3-trifluormethylfenyl H methyl methoxymethyl
106 3-trifluormethylfenyl H methyl methoxyethyl
107 3-trifluormethylfenyl H methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl
108 3-trifluormethylfenyl H methyl -co2h
Za použití meziproduktů, jako je sloučenina 5, jako vhodný výchozí bod se mohou postupem popsaným dále připravit analogy 49 až 108 a další zahrnuté do popisu této kategorie. V následujícím příkladu R1 je 4-fluorfenyl, nicméně formulátor může nahradit jakýkoliv materiál kompatibilní s tímto postupem, mezi jiným methylfenylacetátem, methyl-4-chlorfenylacetátem a methyl-3-(trifluormethyl)fenylacetátem.
• · • · • · ·· · · · ·· ·
Reakční činidla a podmínky: (a) (S)-(a)-methylbenzylamin, toluen, 140 °C, 12 hodin.
Příklad 4
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 7
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 7
Roztok surového 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 5, připraven shora (0,86 g, 2,33 mmol) a (S)-(-)-a-methylbenzylaminu (10,5 ml, 81,6 mmol) se rozpustí v toluenu (18 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 140 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (1:1 EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt, který je analog 59 z tabulky II. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H). 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C24H22FN5O (M + H)+416,1887; nalezeno 416,1897.
Postupem popsaným shora se mohou připravit následující sloučeniny ze II aspektu kategorie I.
• · · ·
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS (M+H)+417,2.
Methylester (F?)-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3F/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidin-2-ylamino}fenyloctové kyseliny 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M+H)+ 460,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J = 9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M+H)+ 402,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J =4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C20H22FN5O (M + H)+ 368,1886; nalezeno 386,1880.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on • · • · 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočteno pro Ci9H18FN5O (M + H)+ 352,1573; nalezeno 352,1582.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C25H24FN5O (M + H)+ 430,2043; nalezeno 430,2057.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m,
1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C24H28FN5O (M + H)+ 421,2279; nalezeno 421,2264.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 416,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(íerc-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on • · · · 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M+H)+ 368,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M+H)+ 398,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M+H)+ 352,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M+H)+ 366,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m,
4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 370,0.
• · • ·
.........
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-methoxy-1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3)6 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1,5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m,
1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M+H)+ 384,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 433,9.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,737,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M+H)+ 403,1.
Druhá kategorie sloučenin inhibujících uvolnění zánětlivého cytokinu podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R mající vzorec -OR3 a R9a a R9b spolu tvoří kruh, jak je popsáno dále v tabulce III.
« · ··· · · · ··· • · · · ··· · ·*· ·· ··· ······· · ··· ·· ·· ·· · ·· ·
Tabulka III
Číslo R1 R3 R9a/R9b kruh
109 4-fluorfenyl fenoxy morfolinyl
110 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy morfolinyl
111 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy morfolinyl
112 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy morfolinyl
113 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy morfolinyl
114 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy morfolinyl
115 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy morfolinyl
116 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy morfolinyl
117 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy morfolinyl
118 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy morfolinyl
119 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy morfolinyl
120 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy morfolinyl
121 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy morfolinyl
122 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy morfolinyl
123 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy morfolinyl
124 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl morfolinyl
125 4-fluorfenyl fenoxy piperidin-1 -yl
126 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy piperidin-1 -yl
127 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy piperidin-1-yl
128 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy piperidin-1-yl
129 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy piperidin-1-yl
130 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy piperidin-1-yl
131 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy piperidin-1-yl
132 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy piperidin-1-yl
133 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy piperidin-1-yl
134 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy piperidin-1-yl
135 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy piperidin-1-yl
136 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy piperidin-1-yl
137 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy piperidin-1-yl
• · ·
138 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy piperidin-1 -yl
139 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy piperidin-1 -yl
140 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl piperidin-1-yl
141 4-fluorfenyl fenoxy piperazin-1-yl
142 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy piperazin-1-yl
143 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy piperazin-1-yl
144 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy piperazin-1-yl
145 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy piperazin-1-yl
146 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy piperazin-1-yl
147 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy piperazin-1-yl
148 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy piperazin-1 -yl
149 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy piperazin-1-yl
150 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy piperazin-1-yl
151 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy piperazin-1-yl
152 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy piperazin-1-yl
153 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy piperazin-1-yl
154 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy piperazin-1-yl
155 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy piperazin-1-yl
156 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl piperazin-1-yl
157 4-fluorfenyl fenoxy pyrrolidin-1 -yl
158 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy pyrrolidin-1 -yl
159 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy pyrrolidin-1-yl
160 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy pyrrolidin-1-yl
161 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy pyrrolidin-1-yl
162 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy pyrrolidin-1-yl
163 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy pyrrolidin-1-yl
164 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy pyrrolidin-1-yl
165 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy pyrrolidin-1-yl
166 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy pyrrolidin-1-yl
167 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy pyrrolidin-1-yl
168 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy pyrrolidin-1-yl
169 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy pyrrolidin-1-yl
a a a a aaa aaa aaa • a a a aaa · aaa aa aaa aaaaaaa a a * a a a a a a a
170 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy pyrrolidin-1-yl
171 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy pyrrolidin-1-yl
172 4-fluorfeny! 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl pyrrolidin-1 -yl
Následuje schéma přípravy sloučenin patřící do prvního aspektu kategorie II podle předkládaného vynálezu. První stupeň zahrnuje využití meziproduktů typu III k zavedení jednotky R1 (v předkládaném příkladě 4-fluorfenyl) do molekuly. Meziproduktové ketony, jako jsou sloučeniny 11 se mohou použít v příští sekvenci k zavedení vybrané aminové jednotky do 6-polohy pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onového kruhového systému.
Obecné schéma pro meziprodukt typu ill
Reakční činidla a podmínky: (a) NaH, DMF, tm.
9
·*··«* ·* · »a
999 ta· a
9 9 · ··· · ··· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 99 9 9 9 *
Reakční činidla a podmínky: (d) O3, CH2CI2, DMS; -78 °C až tm., 18 hodin.
Příklad 5
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 11
Příprava 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methylenpyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 8
K suspenzi NaH (3,81 g, 95,4 mmol) v DMF (80 ml) se přidá po kapkách roztok N-Cbz-N'-Boc-hydrazinu (12,1 g, 45,4 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs se míchá okolo 20 minut, po kapkách se přidá 3-chlor-2-chlormethylpropen (5,8 ml, 50 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti dokud reakce není kompletní (TLC, přibližně 12 hodin). Reakční roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje několikrát s rozpouštědlem. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrací se získá žádaný produkt jako čirý olej, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 1-benzylesteru 4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 9
K roztoku surového 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methylenpyrazolidin1,2-dikarboxylové kyseliny, 8, (30 g) v methanolu (300 ml) se přidá po kapkách při 0 °C thionylchlorid. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Koncentrací reakční směsi ve vakuu se získá žlutý olej, který krystalizuje stáním a získá se 23 g (97% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 10 »··· · v »
• » 9 9 » » * 9 9 * · ”9 9 9 9 ······· · 999
Hydroxid sodný (0,12 g, 3 mmol) se rozpustí ve směsi 1:2 voda/methylenchlorid (30 ml) za intenzivního míchání a poté následuje při teplotě místnosti přidání 1-benzylesteru 4-methylenpyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 9, (0,62 g, 2,8 mmol). Přidá se (4-fíuorfenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin, načež se zředí vodou (10 ml) a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje s methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, suší a filtrují se. Koncentrací ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí přes oxid křemičitý (1:3 ethylacetát/hexan) a získá se 0,54 g (62% výtěžek) žádaného produktu.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 11
Plynný ozon se probublává směsí roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) v methylenchloridu (15 ml) při -78 °C, dokud roztok zůstává modré barvy. Zdroj ozonu se odstraní, přidá se dimethylsufoxid (0,23 ml) a reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se čistí na oxidu křemičitém (1:3 ethylacetát/hexan) a získá se 0,15 g (53% výtěžek) žádaného produktu jako čirý olej.
Jako templát pro zavedení žádané aminoskupiny do polohy 6 se mohou použít syntetické meziprodukty typu III, například sloučenina 11, jak je uvedeno v příkladu dále
Obecné schéma meziproduktů typu IV
Zavedení 6-aminové jednotky do struktury sloučenin zahrnující první aspekt analogů kategorie II
• *
Reakční činidla a podmínky: (e) Na(0AC)3BH, HOAc, THF, tm., 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (f) H2; Pd/C, MeOH.
Příklad 6
2-(4-Fluorfenyl)-1 -(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -yl)ethanon 13
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) a morfolinu (0,038 ml, 0,43 mmol) v THF se při teplotě místnosti přidá Na(OAc)3BH (0,125 g, 0,6 mmol) a HOAc (0,22 ml, 0,4 mmol). Roztok se míchá 12 hodin a poté se rozdělí mezi diethylether a NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje několikrát s etherem a organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu na čirý olej, který se znovu rozpustí v etheru a přidá se jeden ekvivalent etherové HCI a vznikne bílá pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací a izoluje se 100 mg (60% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1 -(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -yl)ethanonu 13
HCI sůl benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 12, (100 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se Pd/C (5 mg). Roztok se hydrogenuje v Parrově® hydrogenační aparatuře po dobu 3 dnů, poté se odstraní katalyzátor filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 55 mg (81% výtěžek) žádaného produktu, jako hnědá pevná látka.
• · »··· ·· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · ··· ······ • · · · · · • · · · · · ·
Jakmile je vybraná 6-aminová jednotka v poloze na 2-R1-substituované-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onové struktury, mohou být sestaveny segmenty finálních analogů, které zahrnují vybrané jednotky R za použití konvergentního syntetického stupně. Tento stupeň využívá meziproduktové sloučeniny typu V, mající následující vzorec:
a tím se zavede žádaná jednotka -OR3 do struktury, přičemž uvedené meziprodukty typu V se mohou připravit podle postupu uvedeném ve schématu dále.
Obecné schéma pro meziprodukt typu V
SCH3
O. ^OCHj
SCHj
Reakční činidla a podmínky: (a) SOCI2, MeOH; tm. 12 hodin.
O. , OCH,
O. .OCH-j
scHj hr so2ch3
15
Reakční činidla a podmínky (b) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
O. OCH3
SO2CH3
Reakční činidla a podmínky: (c) fenol, NaH, THF; tm. 12 hodin.
• · o
OH
O.
Ν'
0'
Reakční činidla a podmínky: (d) NaOH MeOH/H2O; tm. 1,5 hodiny.
o
OH o,
Cl
Reakční činidla a podmínky: (e) oxalylchlorid, CH2CI2/DMF; tm. 2 hodiny.
Příklad 7
2-Fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid 18
Příprava methylesteru 2-methylsulfanylpyrímidín-4-karboxylové kyseliny 14
K suspenzi 2-methylsulfanylpyridin-4-karboxylové kyseliny (15 g, 88 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá po kapkách thíonylchlorid (25 ml). Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Roztok se koncentruje ve vakuu a zbylá žlutá pevná látka se přenese do methylenchloridu a novou koncentrací se získá 19 g (97% výtěžek) HCI soli žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava methylesteru 2-methansulfonylpyrimidin-4-karboxylové kyseliny 15
Vodný roztok (1 I) Oxonu® (211,7 g, 344 mmol) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C k roztoku methylesteru 2-methylsulfanylpyridin-4-karboxylové kyseliny, 14, (19 g, 86,1 mmol) ve směsi 1 I methanolu a THV (1:1). Vzniklá suspenze se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se alkalizuje přidáním NaOH a znovu se extrahuje s rozpouštědlem. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá 18,4 g žádaného produktu jako žlutý olej.
• · · · • · ·· ·· · ·· ·
Příprava methylesteru 2-fenoxypyrimidin~4-karboxylové kyseliny 16
NaH (3,5 g 60% suspenze, 87,4 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku fenolu (8,23 g, 87,4 mmol) v THF (100 ml). K roztoku fenolu se přidá po kapkách methylester 2-methansulfonylpyrimidin-4-karboxylové kyseliny, 15, (6,3 g, 29,1 mmol) rozpuštěný v THF (60 ml). Reakční směs se míchá 12 hodin a poté se uhasí přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI. Vodná fáze se extrahuje s methylenchloridem a spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se surový olej, který se čistí na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan 2.3) a získá se 1,72 g (25% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové kyseliny 17
K roztoku methylesteru 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové ykseliny, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá při teplotě místnosti 50% roztok NaOH (10 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbývající vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem. Vodná fáze se poté může opatrně okyselit s koncentrovanou HCI a vzniklá pevná sraženina se extrahuje s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se a koncentrují se ve vakuu a získá se 0,95 g (60% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 2-fenoxypyrimidin-4-karbonylchloridu 18
K roztoku 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové kyseliny, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) v methylenchloridu (10 ml) obsahující několik kapek DMF se přidá oxalylchlorid (0,1 ml). Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentrací ve vakuu se získá žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Finální sekvence přípravy sloučenin, které zahrnují první aspekt analogů kategorie II podle předkládaného vynálezu se může provést postupem popsaným dále. Tento postup zahrnuje konvergentní stupeň, kde první polovina zahrnuje vybranou jednotku R1 a aminovou jednotku v poloze 6, například jako meziprodukt • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ··· ··*··
13, zatímco druhá polovina zahrnuje finální jednotku R již zavedenou do pyrimidinového kruhu, například jako v meziproduktu 18.
Reakční činidla a podmínky: (h) NaH, DMF; 0 °C, 2 hodiny.
Příklad 8
2-(4-Fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 20
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-morfolin-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu 19
2-Fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti k suspenzi 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1-yl)ethanonu, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) ve směsi roztoku 2:5 voda/CPECE (7 ml), obsahující NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol). Roztok se míchá 18 hodin a poté se zředí s dalším množstvím roztoku 2:5 voda/CFFCh Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s dalším methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, • · suší, filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se čistí preparativní HPLC a získá se 0,021 g (23% výtěžek) žádaného produktu jako olejovitá pevná látka.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 20
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-1 -[4-morfolin-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) se při 0 °C přidá NaH (0,024 g, 0,6 mmol) a vzniklý roztok se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a extrahuje se vodou, suší se a opětnou koncentrací se získá 37 mg (20% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným shora se mohou připravit následující sloučeniny z prvního aspektu kategorie II.
2-(4-Fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. intenzita) 491,9 (100, M+ + H). Analýza, vypočteno pro C26H23F2N5O3 0,5H2O: C, 62,39; H 4,83, N, 13,99. Nalezeno: C, 62,02; H, 4,38;
N, 13,62.
Druhý aspekt analogů kategorie II se týká sloučenin majících obecný vzorec:
...........
• · ··· · · · ··· ·· · · · · · · ··· « e ··· ······* ···· ···· ·· · ·· · • · ·· · · · ·· · kde R je aminová jednotka indikovaná ve vzorci. Analogy tabulky IV obsahují jednotky R mající vzorec -NHC(HR5b)R6 kde R4a je vodík a R1, R5a, R6, R9a a R9b mají význam popsaný v tomto dokumentu.
Tabulka IV
Číslo R1 -Ř56 Rb R9a R®
173 4-fluorfenyl H fenyl H H
174 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl H H
175 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl H H
176 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl H H
177 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl H H
178 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl H H
179 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl H H
180 4-fluorfenyl H 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl H H
181 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl H H
182 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl H H
183 4-fluorfenyl methyl fenyl H H
184 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl H H
185 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl H H
186 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl H H
187 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl H H
188 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl H H
189 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl H H
190 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl H H
191 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl H H
192 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl H H
193 4-fluorfenyl H fenyl methyl methyl
194 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl methyl methyl
195 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl methyl methyl
196 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl methyl methyl
197 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl methyl methyl
198 4-fluorfenyl H i 4-methoxyfenyl methyl methyl
199 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl methyl methyl
200 4-fluorfenyl H 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl methyl
201 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl methyl methyl
202 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl methyl methyl
203 4-fluorfenyl methyl fenyl methyl methyl
204 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl methyl methyl
205 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl methyl methyl
206 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl methyl methyl
207 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl methyl methyl
208 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl methyl methyl
209 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl methyl methyl
210 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl methyl
211 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl methyl methyl
212 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl methyl methyl
213 4-fluorfenyl -CO2CH3 fenyl H H
214 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-fluorfenyl H H
215 4-fluorfenyl -CO2CH3 2-aminofenyl H H
216 4-fluorfenyl -CO2CH3 2-methylfenyl H H
217 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-methylfenyl H H
218 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-methoxyfenyl H H
219 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-(propansulfonyl)fenyl H H
220 4-fluorfenyl -CO2CH3 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl H H
221 4-fluorfenyl -CO2CH3 pyridin-2-yl H H
222 4-fluorfenyl -CO2CH3 pyridin-3-yl H H
223 4-fluorfenyl -CO2CH3 fenyl methyl methyl
224 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-fluorfenyl methyl methyl
225 4-fluorfenyl -CO2CH3 2-aminofenyl methyl methyl
226 4-fluorfenyl -CO2CH3 2-methylfenyl methyl methyl
227 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-methylfenyl methyl methyl
228 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-methoxyfenyl methyl methyl
229 4-fluorfenyl -CO2CH3 4-(propansulfonyl)fenyl methyl methyl
230 4-fluorfenyl -CO2CH3 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl methyl
• · • · • · · · ··· ··· ··· «· · · · · · · · * · ·· « · · ······· ····· ··· .· ·· * ·· · ·· ·· ·· · · · ·
231 4-fluorfenyl -CO2CH3 pyridin-2-yl methyl methyl
232 4-fluorfenyl -co2ch3 pyridin-3-yl methyl methyl
Sloučeniny, které zahrnují druhý aspekt analogů kategorie II, kde Rje aminová jednotka, se mohou připravit podle schématu popsaném dále, vycházeje z obecného meziproduktu 11. V následujících příkladech R9a a R9b jsou vždy methyl a Rje (S)-(1-fenyl)ethylaminoskupina.
Reakční činidla a podmínky: (a) Na(OAc3)3BH, HOAc, THF; tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (c) NaOH: CH2CI2/voda, tm. 12 hodin.
CH3 n
CH3
CH3 • ·
Reakční činidla a podmínky: (d) NaH, DMF; 0 °C až tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (e) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (f) toluen, 140 °C, 12 hodin.
Příklad 9
6-Dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 26
Příprava benzylesteru 4-dimethylamino-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 21
K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 11, (3,6 g, 10 mmol) a dimethylaminu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol) v THF se při teplotě místnosti přidá Na(OAc)3BH (3,1 g, 15 mmol) a HOAc (0,6 g, 10 mmol). Roztok se míchá 12 hodin a poté se rozdělí mezi dietyhlether a NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje několikrát s etherem a organické vrstvy se spojí, suší se a koncentrují se ve vakuu a získá se čirý olej, který se znovu rozpustí v etheru a přidá • · • · · · · · · *·· ·«·* · ·· ··· ·····«· • · · · · · · Λ • · · · · · · se jeden ekvivalent etherové HCI a získá se bílá pevná látka Tato bílá pevná látka se sebere filtrací a získá se žádaný produkt jako hydrochloridová sůl.
Příprava 1 -(4-dimethylaminopyrazolidin-1 -yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu 22
HCI benzylesteru 4-dimethylamino-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 21, (4,22 g, 10 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se Pd/C (100 mg). Roztok se poté hydrogenuje v Parrově® hydrogenační aparatuře 18 hodin, načež se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava 1 -[4-dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin~4-karbonyl)pyrazolidin-1 -yl]-2-(4-fluorfenyl)ethanonu 23
K roztoku 1-(4-dimethylaminopyrazolidin-1-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu, 22, (2,5 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (3,7 g, 20 mmol) a poté se přidá po kapkách 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (35 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se s vodou (100 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se žádaný produkt.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 24
1-[4-Dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-f!uorfenyl)ethanon, 23, (4,0 g, 10 mmol) se rozpustí v THF (75 ml). Tento roztok se poté přidá po kapkách kanylou k suspenzi NaH (0,440 g 60% disperze v minerálním oleji, 11 mmol) při teplotě 30 °C. Reakční směs se poté pomalu zahřeje během 3 hodin na 0 °C. Reakce se uhasí s NH4CI (nasycený vodný roztok) (15 ml).
• · φ
Směs se míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí s tetrahydrofuranem (250 ml) a směs se filtruje přes Celit. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se olej. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se žádaný produkt.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 25
K roztoku 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 24, (3,9 g, 10 mmol) ve směsi THF:methanol (150 ml směsi 1:1) se přidá po kapkách roztok Oxonu® (peroxymonosulfát draselný) (24,3 g, 39,5 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se vodným NaHCO3 a extrahuje se třikrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 26
Roztok surového 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 25, připraven jak je popsán shora (4,2 g, 10 mmol) a (S)-(-)-a-methylbenzylaminu (45,2 ml, 351 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 140 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (1:1 EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt.
Kategorie III sloučenin inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinú podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu následujícího vzorce:
• · • · · přičemž jejich první aspekt se týká etherových analogů majících vzorec:
kde jednotky R a R1 jsou definovány dále v tabulce IV dále
Tabulka IV
Číslo R1 R
233 4-fluorfenyl fenoxy
234 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
235 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
236 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
237 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
238 4-fluorfenyl 2-kyanofenoxy
239 4-fluorfenyl 3-kyanofenoxy
240 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
241 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
242 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy
243 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
244 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
245 4-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy
246 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
247 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
248 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
249 3-fluorfenyl fenoxy
250 3-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
251 3-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
252 3-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
253 3-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
• ·
254 3-fluorfenyl 2-kyanofenoxy
255 3-fluorfenyl 3-kyanofenoxy
256 3-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
257 3-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
258 3-fluorfenyl 2-methylfenoxy
259 3-fluorfenyl 4-methylfenoxy
260 3-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
261 3-fluorfenyl 3-N-acetylaminofenoxy
262 3-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
263 3-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
264 3-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
265 3-trifluormethylfenyl fenoxy
266 3-trifluormethylfenyl 2-fluorfenoxy
267 3-trifluormethylfenyl 3-fluorfenoxy
268 3-trifluormethylfenyl 4-fluorfenoxy
269 3-trifluormethylfenyl 2,6-difluorfenoxy
270 3-trifluormethylfenyl 2-kyanofenoxy
271 3-trifluormethylfenyl 3-kyanofenoxy
272 3-trifluormethylfenyl 2-trifluormethylfenoxy
273 3-trifluormethylfenyl 4-trifluormethylfenoxy
274 3-trifluormethylfenyl 2-methylfenoxy
275 3-trifluormethylfenyl 4-methylfenoxy
276 3-trifluormethylfenyl 2,4-dimethylfenoxy
277 3-trifluormethylfenyl 3-N-acetylaminofenoxy
278 3-trifluormethylfenyl 2-methoxyfenoxy
279 3-trifluormethylfenyl 4-methoxyfenoxy
280 3-trifluormethylfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
Sloučeniny, které zahrnují první aspekt kategorie III sloučenin se mohou připravit podle schématu uvedeném dále, za využití meziproduktu 8 jako konvenčního výchozího materiálu.
• · · » · » » · · • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · «
Bocr\=
Boc„
Cbz
Cbz
I /=0 •oy
27
Reakční činidla a podmínky: (a) O3, CH2CI2, THF; -78 °C 20 minut, tm. 12 hodin.
Boc..
'N-\
I /=O
Boc^ b
Cbz
Cbz
28
Reakční činidla a podmínky: (b) BH3:DMS, THF; -78 °C 40 minut.
Boc.
Cbz' .O-™
Reakční činidla a podmínky: (c) (CH3)3CCOCI, pyridin, DMAP; tm. 12 hodin.
o
X
C(CH3)3 d x r\_QZ^c(CHj)3
Cbz^-7“
Reakční činidla a podmínky: (d) SOCI2, MeOH; 0 °C až tm. 12 hodin.
o
Kec»,,, ý
O
O
X
Reakční činidla a podmínky: (e) Et3N při 0 °C; RCO2H při tm., EDCI, CH2CI2; 0 °C až tm. 12 hodin.
o x<
• ·
Reakční činidla a podmínky: (f) H2:Pd/C, MeOH; tm. 6 hodin.
o c(Crtj)3
CK Λ
N
O
C(C(-fe)3
Reakční činidla a podmínky: (g) NaOH:CH2CI2/voda, tm. 12 hodin.
o o
C(Chb)3
O λ
o
C(CH3)3
Reakční činidla a podmínky: (h) NaH, DMF; 0 °C až tm. 3 hodiny.
C(CH3)3
o
X o
C(C^)3
Reakční činidla a podmínky: (i) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
c(CH3)3
Reakční činidla a podmínky: (j) fenol, báze, 0 °C až tm. 1 hodina.
• · · · * «
Příklad 10
2-(4-Fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-ajpyrazol-1-on 36
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-oxopyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 27
-Benzylester 2-terc-butylester 4-methylenpyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Roztok se ochladí na -78 °C a proplachuje se kyslíkem 5 minut. Roztokem se prohání plynný ozon, dokud trvá tmavě modrá barva roztoku (přibližně 20 minut). Roztok se propláchne kyslíkem a argonem a poté se přidá 40 ml dimethylsulfidu. Chladící lázeň se odstaví a roztok se míchá při teplotě okolí 12 hodin. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a vzniklý olej se čistí přes oxid křemičitý (3:1 až 2:1 hexan/ethylacetát) a získá se 13,5 g (56% výtěžek) žádaného produktu jako viskózní čirý olej.
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-hydroxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 28
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-oxopyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny,
27, (5,0 g, 15,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se po kapkách přidá 5,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid v etheru (6,24 ml, 31,2 mmol). Po 40 minutách při teplotě -78 °C se reakce uhasí pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá zahřát za intenzivního míchání na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí s dichlormethanem (200 ml). Směs se promyje s vodou (150 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vodou a solankou. Spojené vodné vrstvy se extrahují s dichlormethanem (200 ml), vodou (150 ml), NaCI (nasycený) • · · · « · (200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 4,66 g (93% výtěžek) a získá se žádaný produkt, jako čirý viskózní olej.
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-(2,2-dimethylpropionyíoxy)pyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 29
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-hydroxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) se rozpustí v pyridinu (22 ml). Přidá se 4-dimethylaminopyridin (10 mg) a poté trimethylacetylchlorid (1,63 ml, 13,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 12 hodin. Zakalená reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a získá se bílý zbytek. Ke zbytku se přidá dichlormethan (75 ml) a směs se promyje s 1,0 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (75 ml), spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (75 ml), vodou (75 ml), solankou (75 ml) a poté se suší, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (4:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 1,76 g (98% výtěžek) žádaného produktu, jako čirý, viskózní olej.
Příprav 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-(2,2-dimethyipropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 30
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (3,16 mí, 43,3 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 12 hodin. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a získá se 1,45 g (98% výtěžek) žádaného produktu ve formě HCI soli jako ne zcela bílá pevná látka.
Příprava 1 -benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyí)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 31
-Benzylester 4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (21 ml). Roztok se ochladí na 0 • · • · · · * ·*·«·*» ···· ·· » · ·· · · ·· · · · °C a injekční stříkačkou se přidá po kapkách triethylamin (1,30 ml, 9,31 mmol). Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pokračuje míchání po dobu 20 minut. Přidá se kyselina 4-fluorfenyloctová (848 mg, 5,50 mmol). Směs se míchá 5 minut a poté se přenese kanylou do roztoku hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v dichlormethanu (21 ml) udržovaném na teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá a mírně zahřívá na teplotu místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se promyje s 5% vodným roztokem Na2CO3 (2 x 50 ml). Spojené vodné fáze se extrahují několikrát s dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (2:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 1,71 g (91% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 1 -[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 32
1-Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml). Nádoba se propláchne dusíkem a naplní se 10% palladiem na uhlí (300 mg). Obsah reakční nádoby se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 6 hodin. Nádoba se propláchne dusíkem a reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 1,18 g (98% výtěžek) žádaného produktu jako hnědá pevná látka.
Příprava 1-[2-(4-fluorfenyl)acetylJ-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 33
K roztoku 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 32, (427 mg, 1,79 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (676 mg, 3,58 mmol) a poté se po kapkách přidá 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí s dichlormethanem (25 ml) a promyje se vodou (25 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s dichlorme• * · thanem (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 464 mg (96,6% výtěžek) žádaného produktu jako hnědý, viskózní olej.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 34
1-[2-(4-Fluorfenyl)acetyl]-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolídín-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 33, (300 mg, 0,651 mmol) se rozpustí v THF (6 ml). Tento roztok se přidá po kapkách kanylou k suspenzi NaH (29 mg 60% disperze v minerálním oleji, 0,716 mmol) při teplotě -30 °C. Reakční směs se pomalu zahřeje během 3 hodin na 0 °C. Reakční směs se uhasí s NH4CI (nasycený vodný roztok) (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti, poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí s tetrahydrofuranem (50 ml) a směs se filtruje přes Celit. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se oranžový olej. Surový produkt se čistí přes oxid křemičitý (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylaíkohol/ethylacetát) a získá se 87 mg (30% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 35
6-(4-Fluorfenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 34, (96 mg, 0,217 mmol) se rozpustí v chloroformu (2 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a ke žluté suspenzi se přidá po kapkách roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (117 mg, cca 77% čistoty, 0,521 mmol) v chloroformu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 3 hodiny a poté při teplotě místnosti 12 hodin. Žlutě zbarvený reakční roztok se promyje s NaHSO3 (nasycený vodný roztok) (2x15 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s chloroformem (2x15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s NaHCO3 (nasycený vodný roztok) (20 ml), suší se, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá 50 mg (48% výtěžek) žádaného produktu jako žlutý olej.
« · • ·»· ·· ·· • · · ·
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 36
Roztok 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 35, (50 mg, 0,105 mmol) v THF (1 ml) se pomalu kanyluje do roztoku fenolátu sodného v THF (1 ml) při 0 °C. Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se uhasí NH4CI (nasycený vodný roztok) (500 μΙ). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se zředí přenesením do ethylacetátu (15 ml). Roztok se promyje s vodou (20 ml) a 5% vodným roztokem Na2CO3 (20 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují s ethylacetátem (25 ml) a solankou (20 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 9 mg (21% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z vypočteno pro C22Hi8FN4O3 (MH+) 405,1363, nalezeno 405,1365.
Tento postup se může použít pro přípravu analogů kategorie III prvního aspektu, kde R8 je C1-C4 alkyl. Konverzí meziproduktu 28 na meziprodukt typu IV, například methoxyanalog 37, následujícím postupem může formulátor sestavit analogy kategorie III s 6-alkoxy kruhem .
37
Reakční činidla a podmínky: CH3I, Ag2O; DMF; tma, tm. 12 hodin.
Příklad 11 ·»·· ·* * te
Příprava 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methoxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 37
1-Benzylester 2-řerc-butylester methoxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (40 ml). Přidá se methyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a poté oxid stříbrný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba se potáhne folií a míchá se 12 hodin za nepřítomnosti světla. Reakční směs se vlije do etheru (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se promyje s vodou (2 x 150 ml) a solankou (150 ml), suší se, filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se 2,58 g (97% výtěžek) žádaného produktu jako žlutý, čirý olej.
Druhý aspekt analogů III kategorie se týká struktury mající R2 substituent v 6-poloze pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onového kruhového systému a obsahuje karbonylovou jednotku vybranou ze skupiny obsahující -(CH2)jCO2R10; “(CH2)jOCO2R10; -(CH2)jCON(R10)2; a -(CH2)jOCON(R10)2, kde R10 má stejný význam jak je definováno shora. Neomezující příklad analogu podle druhého aspektu III kategorie má vzorec.
J y~N(Ri°)2
Tabulka VII ilustruje příklady tohoto aspektu podle předkládaného vynálezu, kde dvě jednotky R10 spolu tvoří kruh.
Tabulka VII
Číslo R1 R3 Rrokruh
281 4-fluorfenyl fenyl morfolin-1-yl
282 4-fluorfenyl 4-fluorfenyl morfolin-1-yl
283 4-fluorfenyl 2-aminofenyl morfolin-1-yl
284 4-fluorfenyl 2-methylfenyl morfolin-1-yl
285 4-fluorfenyl 4-methylfenyl morfolin-1-yl
286 4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl morfolin-1-yl
287 4-fluorfenyl 4-propansulfonyl)fenyl morfolin-1-yl
288 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl morfolin-1-yl
289 4-fluorfenyl pyridin-2-yl morfolin-1-yl
290 4-fluorfenyl pyridin-3-yl morfolin-1-yl
291 4-fluorfenyl fenyl piperidin-1 -yl
292 4-fluorfenyl 4-fluorfenyl piperidin-1 -yl
293 4-fluorfenyl 2-aminofenyl piperidin-1-yl
294 4-fluorfenyl 2-methylfenyl piperidin-1-yl
295 4-fluorfenyl 4-methylfenyl piperidin-1-yl
296 4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl piperidin-1-yl
297 4-fluorfenyl 4-propansulfonyl)fenyl piperidin-1-yl
298 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl piperidin-1-yl
299 4-fluorfenyl pyridin-2-yl piperidin-1-yl
300 4-fluorfenyl pyridin-3-yl piperidin-1-yl
301 4-fluorfenyl fenyl piperazin-1 -yl
302 4-fluorfenyl 4-fluorfenyl piperazin-1-yl
303 4-fluorfenyl 2-aminofenyl piperazin-1-yl
304 4-fluorfenyl 2-methylfenyl piperazin-1-yl
305 4-fluorfenyl 4-methylfenyl piperazin-1-yl
306 4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl piperazin-1-yl
307 4-fluorfenyl 4-propansulfonyl)fenyl piperazin-1 -yl
308 4-fluorfenyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl piperazin-1-yl
309 4-fluorfenyl pyridín-2-yl piperazin-1-yl
310 4-fluorfenyl pyridin-3-yl piperazin-1-yl
Jak je popsáno v tomto dokumentu shora, postup přípravy sloučenin zahrnutých v prvním aspektu kategorie III zahrnuje finální stupeň, kde se O-chránící skupina, mezi jiným, -C(O)C(CH3)3 odstraní během stejného stupně, který přidává jednotku -OR3 do struktury, například konverzí 35 na 36. Pro analogy druhého • · • · aspektu se použije následující postup, jak je uveden dále, k přípravě analogů, kde jedna z jednotek R2 v 6-poloze je karbonylová jednotka, jak je popsáno v tomto dokumentu pod druhým aspektem kategorie III.
Následující schéma začíná s meziproduktem 11, připraveným jak je popsáno shora.
Reakční činidla a podmínky: (a) BH3:DMS, THF; -78 °C 1 hodina.
F.
b
O
Cbz' .CA
Reakční činidla a podmínky: (b) p-nitrofenylchlorformiát, CH2CI2, pyridin, 0 °C 1 hodina, tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (c) morfolin, tm. 1,5 hodiny.
o
N O • · • · * · · ··· ··· • · · · · · · · ··· • · ··« ··«···· ···· ·· ·· · ·· ·
Reakční činidla a podmínky: (e) 1N NaOH, CH2CI2.
N O
N O
Reakční činidla a podmínky: (f) NaH, THF, DMF: -10 °C 1 hodina, 0 °C 2 hodiny.
Příklad 12
6-(4-Fuorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)~2,3-díhydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny 43
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 38
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) se rozpustí v THF (30 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidá 5,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid v etheru (1,2 ml, 5,61 mmol). Po jedné hodině při teplotě -78 °C se reakční směs uhasí pomalým přidáním NH4CI (nasycený vodný roztok) (10 ml). Chladící lázeň se odstaví a směs se nechá • · ··· · · · · * · ·· · · · · · · · » · • · · · · ······· · · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· · · · · ohřát na teplotu místnosti za intenzivního míchání. THF se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí s vodou (50 ml). Směs se extrahuje s ethylacetátem (2 x 100 ml), suší se, filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se žlutý olej, který se čistí na oxidu křemičtém (1:1 až 1:2 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 731 mg (73% výtěžek) jako čirý, viskózní olej.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 39
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 38, (366 mg, 1,02 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a v jedné části se přidá p-nitrofenylchlorformiát (411 mg, 2,04 mmol).
Roztok se míchá při teplotě 0 °C a přidá se pyridin (198 μΙ, 2,45 mmol). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se s dichlormethanem (40 ml). Organická vrstva se promyje 0,5 N NaOH (2 x 40 ml). Spojené vodné vrstvy se zpětně extrahují s dichlormethanem (30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (30 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (3:1 až 2:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 462 mg (86% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pěna.
Příprava 1-benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 40
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidin1-karboxylové kyseliny, 39, (462 mg, 0,882 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (9 ml). Přidá se morfolin (770 μΙ, 8,82 mmol) a reakční směs se bezprostředně zbarví do žluté barvy. Směs se míchá okolo 1,5 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se zředí s dichlormethanem (20 ml) a promyje se s 5% roztokem Na2CO3 (2 x 20 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují s dichlormethanem (20 ml), organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, solankou a suší se. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a získá se 414 mg žádaného produktu jako čirý olej.
• · • ·
Příprava 1 -[2-(4-fluorfenyl)acetyljpyrazofidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 41
1-Benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny, 40, (512 mg, 1,09 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a nádoba se propláchne dusíkem a poté se přidá 10% palladium na uhlí (103 mg). Reakční směs se intenzivně míchá a hydrogenuje se při 0,101 MPa po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu, promyje se ethylacetátem (100 ml) a koncentrací ve vakuu se získá 354 mg žádaného produktu jako bílý prášek.
Příprava 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 42
-[2-(4-Fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny, 41, (354 mg, 1,05 mmol) a 2-fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid, 18, (345 mg, 1,47 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Po kapkách a za intenzivního míchání se při teplotě místnosti přidá 1,0 N NaOH. Reakce se nechá probíhat po dobu 12 hodin, načež se přidá další chlorid kyseliny, 18, a míchání pokračuje 3 hodiny. Přidá se další chlorid kyseliny, 18, (83 mg) a míchání pokračuje dalších 12 hodin. Poté se reakční směs zředí s dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s NaHCO3 (nasycený) (50 ml) a solankou (50 ml), suší se, filtrují a po zahuštění se získá hnědý olej. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 348 mg (61% výtěžek) žádaného produktu jako viskózní olej.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 43
Roztok 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny, 42, (154 mg, 0,287 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá po kapkách k -10 °C suspenzi hydridu sodného (16,4 mg 60% disperze v minerálním oleji, 0,410 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po jedné hodině • ·
.......
při teplotě -10 °C se reakční směs zahřívá na 0 °C po dobu 2 hodin. Oranžově zbarvený roztok se poté pomalu zalije přidáním nasyceného roztoku NH4CI (400 μΙ). Chladící lázeň se odstraní a roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v THF (25 ml) a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se 47 mg (32% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z vypočteno pro C27H25FN5O5 (MH+) 518,1840, nalezeno 518,1815.
Třetí aspekt analogů kategorie III se týká aminových analogů, majících obecný vzorec:
kde jednotky R jsou aminy mající vzorec -NH[CHR5b]R6 a R1, R5b, R6 a R9 jsou popsány dále v tabulce Vlil.
Tabulka Vlil
Číslo R1 R56 Rtí Rb
311 4-fluorfenyl H fenyl methyl
312 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl methyl
313 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl methyl
314 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl methyl
315 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl methyl
316 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl methyl
317 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
318 4-fluorfenyl H 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl
319 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl methyl
320 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl methyl
321 4-fluorfenyl H H methyl
322 4-fluorfenyl H methyl methyl
323 4-fluorfenyl H ethyl methyl
324 4-fluorfenyl H vinyl methyl
325 4-fluorfenyl H cyklopropyl methyl
326 4-fluorfenyl H cyklohexyl methyl
327 4-fluorfenyl H methoxymethyl methyl
328 4-fluorfenyl H methoxyethyl methyl
329 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
330 4-fluorfenyl H -co2h methyl
331 4-fluorfenyl methyl fenyl methyl
332 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl methyl
333 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl methyl
334 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl methyl
335 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl methyl
336 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl methyl
337 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
338 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl
339 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl methyl
340 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl methyl
341 4-fluorfenyl methyl H methyl
342 4-fluorfenyl methyl methyl methyl
343 4-fluorfenyl methyl ethyl methyl
344 4-fluorfenyl methyl vinyl methyl
345 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl methyl
346 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl methyl
347 4-fluorfenyl methyl methoxymethyl methyl
348 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl methyl
349 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
• · • · · · · · • ··· · ··· • ······· ···· « · · · · ·
4-fluorfenyl methyl -CO2H methyl
Analogy, které zahrnují třetí aspekt kategorie III podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití postupu popsaném dále, vycházeje z meziproduktu 28.
Boc^
BoCx
Cbz 'rr\
I Y—OH
-N^/
-*· i )— 0CH3
Cbzx
44
Reakční činidla a podmínky: (a) CH3I, Ag2O, DMF, tma, tm., 12 hodin.
Boc^
Cbz'
->- I )—OCH3
Cbz
Reakční činidla a podmínky: (b) SOCI2, MeOH; 0 °C až tm., 12 hodin.
Cbz' o
OCHj
OCHj
Reakční činidla a podmínky: (d) H2: Pd/C, MeOH; tm., 3 hodiny.
0CH3
OChfe ···· *· ·· • · « · • · · · · • · · · · ·
Reakční činidla a podmínky: (e) NaOH: CH2CI2/voda, tm., 4 hodiny.
OCHa
Reakční činidla a podmínky: (f) NaH, DMF; 0 °C až tm., 2 hodiny.
Reakční činidla a podmínky: (g) m-chlorperbenzoová kyselina; CH2CI2; tm., 30 minut.
Reakční činidla a podmínky: (h) toluen: 120 °C 2 hodiny.
Příklad 13
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)pyrimidi-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo]pyrazol-1 -on 51 • · • · · · · · · · · * · ·· · · · ······· ····
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 44
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) se rozpustí v dimethylformmaidu (40 ml). Přidá se methyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a poté oxid stříbrný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba ze povleče fólií a míchá se přes noc za nepřítomnosti světla. Reakční směs se vlije do etheru (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti a poté se filtruje přes polštářek Celitu. Filtrát se promyje s vodou (2 x 150 ml) a solankou (150 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2,58 g (97% výtěžek) žádaného produktu, jako žlutý čirý olej.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 45
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 44, (2,57 g, 7,64 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (75 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (5,58 ml, 76,4 mmol) a reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a získá se 2,07 g (99% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl jako ne zcela bílá pevná látka.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 46
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 45, (8,81 g, 32,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Přidá se 4-fluorfenylacetylchlorid (5,31 g, 38,8 mmol) a poté 0,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Reakční směs se zředí s dichlormethanem (200 ml) a promyje se vodou (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a solankou (250 • · · · • · · ··· ··· • · · * · * · « « * # ·· · · · ······· ···· ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 12,0 g žádaného produktu jako viskózní, nahnědlý olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1 -(4-methoxypyrazolidin-1 -yl)ethanonu 47
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (300 ml). Nádoba se propláchne s dusíkem a naplní se s 10% palladiem na uhlí (1,2 g). Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 3 hodin. Nádoba se propláchne s dusíkem a reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 7,67 g žádaného produktu jako viskózní, čirý olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu 48
2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)ethanon, 47, (7,67 g, 32,2 mmol) a 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (9,11 g, 48,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Plynule se přidá 0,5 N vodný roztok NaOH (150 ml) z dělící nálevky a směs se míchá intenzivně při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se zředí 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (1 I). Směs se extrahuje s dichlormethanem (6 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se koncentrují za získání červeného oleje. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 až 1:3 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 10,3 g žádaného produktu jako hnědý viskózní olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -onu 49
Roztok 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]ethanonu, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) ve směsi 1:1 dimethylformamid/tetrahydrofuran (30 ml) se přidá po kapkách k 0 °C suspenzi hydridu sodného (230 mg
60% disperze v minerálním oleji, 5,75 mmol) v dimethylformamidu (60 ml). Po 2 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · »*· ·· ··· ······· ···· ·· ·· ·· ♦ ·· · hodinách při teplotě 0 °C se světle červený roztok zalije pomalým přidáváním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (5 ml). Chladící lázeň se odstaví a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se zředí s ethylacetátem (175 ml). Směs se promyje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na silikagelu (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 1,1 g (57% výtěžek) žádaného produktu jako oranžový olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonylpyrimidin~4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 50
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) se zředí s dichlormethanem (60 ml). Ke žluté suspenzi se přidá najednou 3-chlorperbenzoová kyselina (662 mg, cca 77% čistoty, 2,95 mmol). Po 20 minutách se přidá další 3-chlorperbenzoová kyselina (240 mg, 1,07 mmol). Po 10 minutách se čirý žlutý reakční roztok vlije do 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (60 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 948 mg směsi odpovídajícího sulfoxidu a sulfonu jako žlutá pevná látka. Použije se v příštím stupni.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 51
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 50, (948 mg, 2,44 mmol) a (S)-2-amino-1-methoxypropan (652 mg, 7,32 mmol) se zředí s toluenem (16 ml). Směs se zahřívá na 120 °C po dobu 2 hodin. Oranžový roztok se nechá zchladit na teplotu místnosti a poté se koncentruje ve vakuu na oranžový zbytek. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (5% až 10% methylalkohol/dichlormethan) a získá se 550 mg žádaného ♦ · produktu jako fluorescentní žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z vypočteno pro C21H25FN5O3 (MH+) 414,1941, nalezeno 414,1945.
Za použití meziproduktu 10, který obsahuje 6-methylenovou jednotku se může připravit za použití stejného postupu jak je popsán shora následující analog:
2-(4-Fluorfenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 52; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J=5,1 Hz). HRMS: vypočteno C25H22FN5O 428,1887 (M+ + H), nalezeno 428,1871.
Meziprodukt 10 se může oxidovat za použití standardních podmínek podle schématu uvedeném dále, za použití OsCU a získá se meziprodukt 53:
který se může použít k přípravě následující sloučeniny:
2-(4-Fluorfenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-onu, 54; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, J=11,1 Hz), 5,23 (t, 1H, J=5,7 Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J=4,8 Hz). EST MS: m/z (relativní intenzita) 435,32 (100, M++H). Analýza vypočteno pro C23H19FN4O4 H2O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Nalezeno: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které se mohou, které se mohou připravit postupy nebo modifikacemi popsanými shora zahrnují následující.
• ·
2-(3-trifluormethylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5//-pyrazolo[ol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}propionová kyselina;
2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}-/\/,/\/-dimethylpropionamid;
2-(4-fluorfenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
• · · · • · • · • · · ··· ··· • · · · · · · ·*«· ·· · * · ······· ····
Analogy (sloučeniny) podle předkládaného vynálezu jsou uspořádány do několika kategorií, aby mohl formulátor aplikovat racionální syntetickou strategii pro přípravu analogů, které nejsou výslovně doloženy příklady v daném dokumentu. Uspořádání do kategorií neznamená zvýšenou nebo sníženou účinnost pro kterýkoliv prostředek popsaný v tomto dokumentu.
V mnoha případech sloučenin uvedených a popsaných shora bylo zjištěno, že vykazují aktivitu (IC50 ve zkoušce založené na buňce popsané dále nebo ve zkoušce uvedené v odkazech uvedených v tomto dokumentu) v úrovních pod 1 mikromolární (1 μΜ).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost účinně blokovat produkci zánětlivých cytokinů z buněk, čímž zmírňují, regulují, ruší, zpomalují nebo zabraňují vzniku jednoho nebo více chorobných stavů nebo syndromů, které jsou vztažené k extarcelulárnímu uvolňování jednoho nebo více cytokinů. Zánětlivé chorobné stavy zahrnují ty, které jsou vztaženy k následujícím, neomezujícím příkladům:
i) lnterleukin-1 (IL-1): implikován jako molekula, která se podílí na velkém počtu chorobných stavů, mezi jiným revmatické artritidě, osteoartritidě a rovněž dalších chorobných stavech, které se vztahují k degradaci pojivových tkání.
ii) Cykloxygenáza-2 (COX-2): inhibitory uvolňování cytokinů jsou uváděny jako inhibitory exprese COX-2, o které se uvádí, že je zvyšována cytokiny. Μ. K. O'Banion a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1008).
iii) Faktor-α nekrózy nádorů (TNF-ot): Tento prozánětlivý cytokin je předpokládán jako důležitý mediátor v řadě chorobných stavů nebo syndromů, mezi jiným revmatické artritidě, osteoartritidě, zánětlivé nemoci tlustého střeva (IBS), septickém šoku, kardiopulmonární dysfunkci, akutní respirační nemoci a kachexii.
Každý z těchto nemocných stavů nebo podmínek, které formulátor chce léčit, může vyžadovat různé úrovně nebo množství sloučenin popsaných v tomto dokumentu k získání terapeutické úrovně. Formulátor může určit tato množství jakýmkoli testovacím způsobem, který je odborníkovi znám.
• · · · k »»♦· · ·
Předkládaný vynález se dále týká forem předkládaných sloučenin, které za normálních fyziologických podmínek u člověka nebo vyššího savce, uvolňují sloučeniny popsané v tomto dokumentu. Jedna z forem tohoto aspektu zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli analogů popsaných v tomto dokumentu. Formulátor může, za cílem dosažení kompatibility se způsobem dodávání, excipienty a podobně, vybrat jednu formu soli předkládaných analogů před ostatními, jelikož sloučeniny samotné jsou aktivními složkami, které zmírňují chorobné procesy popsané v tomto dokumentu.
Různé prekurzory proléčivých forem analogů podle vynálezu jsou příbuzné tomuto aspektu. Může být žádoucí formulovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako chemické sloučeniny, které samotné nejsou aktivní vůči aktivitě cytokinů popsané v tomto dokumentu, ale na druhé straně jsou formy, předkládaných analogů, které po rozšíření v těle člověka nebo vyššího savce budou procházet chemickou reakcí, katalyzovanou normální tělesnou funkcí, mezi jiným enzymy přítomnými v žaludku, krevním séru, kde uvedená chemická reakce uvolňuje mateřskou sloučeninu. Výraz „proléčivo“ se vztahuje k těmto sloučeninám, které jsou přeměňovány in vivo na aktivní farmaceutické látky.
Formulace
Předkládaný vynález se také týká prostředků nebo formulací, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, inhibující uvolňování zánětlivého cytokinů . Obecně, prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují:
a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů a jejich derivátů podle předkládaného vynálezu, které jsou účinné pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinů; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Pro účely předkládaného vynálezu jsou v předkládaném vynálezu výrazy „excipient“ a „nosič“ používány zaměnitelně a uvedené termíny jsou zde definovány jako „složky, které jsou v praxi používány k formulaci bezpečného a užitečného farmaceutického prostředku“.
• · « « *·· » · · ··« • · · · · » » · · ·· »
Formulátor si uvědomuje, že excipienty se používají primárně k dodávání bezpečného, stabilního a funkčního farmaceutika, přičemž slouží ne pouze jako část celkového vehikula pro dodávání, ale také jako prostředek pro dosažení účinné absorpce příjemcem aktivní látky. Excipient může plnit jednoduchou a přímou úlohu jako inertní plnivo, nebo excipient, jak se zde používá, může být částí systému stabilizujícího pH nebo povlak, aby se zabezpečilo dodání složek až do žaludku. Formulátor také může uvažovat výhodu vzhledem k tomu, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají zlepšenou buněčnou sílu, farmakokinetické vlastnosti a rovněž zlepšenou orální biologickou dostupnost.
Předkládaný vynález se také týká prostředků nebo formulací, které obsahují prekurzorovou nebo „proléčivou“ formu sloučenin podle vynálezu, inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinů. Obecně, tyto prostředky obsahující prekurzory podle vynálezu obsahují:
a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů a jejich derivátů podle předkládaného vynálezu, které uvolňuje in vivo odpovídající analog, který je účinný pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinů; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Metody použití
Předkládaný vynález se také týká metody regulace úrovně jednoho nebo více cytokinů indukujících zánět, mezi jiným interleukinu-1 (IL-1), faktoru-α nekrózy nádorů (TNF-α), interleukinu-6 (IL-6) a interleukinu-8 (IL-8) a tím regulují a zmírňují chorobné stavy, způsobené úrovněmi extracelulámích zánětlivých cytokinů. Předkládaná metoda zahrnuje stupeň podání člověku nebo vyššímu savci, účinného množství prostředku, obsahujícího jeden nebo více inhibitorů zánětlivých cytokinů podle předkládaného vynálezu.
Jelikož inhibitory zánětlivých cytokinů podle předkládaného vynálezu mohou být dodávány způsobem, který umožňuje regulaci jednoho nebo více míst, může být jeden nebo více chorobných stavů modulován současně. Neomezující příklady nemocí, na které se působí regulací nebo inhibici inhibitorů zánětlivých cytokinů a tím η · · • · • » · ··>«-* · * • · ·«· ·>«····· »·*· ···· · · « · « « “ ’· “· ·· modulací nadbytku aktivity cytokinu, zahrnují osteoartritidu, revmatickou artritidu, diabetes a infekci HIV.
Postupy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být hodnoceny na účinnost, například měřením cytokinových inhibičních konstant, K, a hodnoty IC50 mohou být získány jakoukoli metodou vybranou formulátorem.
Neomezující příklady vhodných zkoušek zahrnují:
i. UV-viditelnou substrátovou enzymovou zkoušku, jak popsal L. Al Reiter, Int. J.
Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
ii. Fluorescentní substrátovou enzymovou zkoušku, jak popsal Thornberry a kol.,
Nátuře, 356, 768-774 (1992).
iii) Zkoušku PBMC Cel, jak popsal v U S. patentu 6 204 261 B1 Batchelor a kol., vydán 20. března 2001.
Každá ze shora uvedených citací je zde uváděna jako odkaz.
Dále, inhibice TNF-α, faktoru nekrózy nádorů, může být měřena za použití lidských monocytických buněk (THP-1) stimulovaných lipopolysacharidem (LPS) jak je popsáno v:
i) K. M. Mohler a kol., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumor Necrosis Factor Processing“, Nátuře, 370, str. 218-220 (1994).
ii) U S. patent 6 297 381, B1, Cirillo a kol., vydaný 2. října 2001, včetně odkazů uvedených v relevantní části dokumentu.
Inhibice produkce cytokinu může být pozorována měřením inhibice TNF-a v lipopolysacharidem stimulovaných THP buňkách. Všechny buňky a reakční činidla se zředí v RPMI 1640 s fenolovou červení a L-glutaminem, doplněném dalším L-glutaminem (celkem: 4 mM), penicilinem a streptomycinem (každý 50 jednotek/ml) a zárodečným hovězím sérem (3% FBS) (GIBCO, všechny koncentrace finální).
Zkouška se provede za sterilních podmínek, pouze testovaná sloučenina není sterilní. Výchozí zásobní roztoky se připraví v DMSO, následuje ředění do RPMI ···«»· · · • ·
1640 dvakrát vyšší než požadovaná finální koncentrace. Konfluentní THP.1 buňky (2 x 106 buněk/ml, finální koncentrace; American Type Culture Company, Rockville,
Md.) se přidají do 96 jamek s kulatým dnem polypropylenových kultivačních ploten (Costar 3790; sterilní), obsahujících 125 μΙ testované sloučeniny (dvojnásobná koncentrace) nebo DMSO vehikulum (kontrolní, slepý pokus). DMSO koncentrace by neměly převyšovat 0,2 % finální koncentrace. Buněčná směs se nechá preinkubovat 30 minut při teplotě 37 °C a 5% CO2, před stimulací s lipopolysacharidem (LPS, finální koncentrace 1 pg/ml; Sigma L-2630, z E. coli serotyp 0111.B4; uchován jako 1 mg/ml zásobní roztok ve vodě zkoumané na endotoxiny při -80 °C). Slepé pokusy (nestimulované) obsahovaly pouze vodné vehikulum; finální inkubační objem je 250 μΙ. Inkubace (4 hodiny) se provádí jak je popsáno shora. Zkouška se zakončí odstředěním ploten po dobu 5 minut při teplotě místnosti, 1600 otáček/minutu (4033 g); supernatanty se poté převedou do čistých 96 jamkových ploten a uloží se při teplotě -78 °C dokud se neprovede analýza na lidský TNF-α komerčně dostupným kitem ELISA (Biosource, č. KHC3015, Camarillo, Ca). Vypočtená hodnota IC50 je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí 50% snížení v maximální produkci TNF-a.
I když předkládaný vynález je ilustrován a popsán konkrétními provedeními, pro odborníka je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by došlo k odchylce od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu, který je zahrnut v přiložených nárocích a všechny takové modifikace a změny spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
• · • · • ·

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, včetně všech enantiomerních a diastereomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde uvedená sloučenin má obecný vzorec:
    kde R je:
    a) -O[CH2]i<R3; nebo
    b) -NR4aR4b;
    R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;
    R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:
    a) vodík; nebo
    b) -[C(R5aR5b)]mR6;
    každá skupina R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C14 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;
    R1 je
    a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebo
    b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl;
    ······ ··· ··· • · · · · · ··· • · · · · » · · · · ·· ··· ······· · ·
    *.·**··* *··* · ·· každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
    a) vodík;
    b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2;
    h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
    i) a jejich směsi;
    R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;
    R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
    Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
  2. 2. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, mající vzorec:
    O
    R kde Rje etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,
    2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;
    aminová jednotka mající vzorec:
    H /
    —N
    A
    Η H nebo aminová jednotka mající vzorec:
    • · · · • · • · · ··· · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ······· · ··· *··* *··* *·· · ··
    Η /
    — Ν
    Υς-R6
    H3C Η kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl.
  3. 3. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající vzorec:
    kde R je etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,
    2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;
    aminová jednotka mající vzorec:
    H /
    — N
    Η H nebo aminová jednotka mající vzorec:
    H /
    -N \-r6
    H3c’ η kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(pro• * • · pansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl; R8je vodík nebo C1-C4 alkyl, indexy j a n jsou vždy rovné 0.
  4. 4. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, mající vzorec:
    kde R je etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,
    2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;
    aminová jednotka mající vzorec:
    H /
    —N
    Η H nebo aminová jednotka mající vzorec:
    H /
    —N h3c h kde R5 6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyljfenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl; R9a a R9bjsou každé nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl, index j je rovný 0.
  5. 5. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 4, kde R9a a R9b spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů, index j je rovný 0.
    • ·
  6. 6. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající obecný vzorec:
    každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
    a) vodík;
    b) -(CH2)jO(CH2)nR8 *;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jC02Rio;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2;
    h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
    i) a jejich směsi;
    R8 R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;
    R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
    R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5.
  7. 7. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 6, kde R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a jejich směsi.
  8. 8. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 6 nebo 7, kde R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, methyl a jejich směsi.
  9. 9. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, kde R3je vybrané ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyi, N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl.
  10. 10. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající obecný vzorec:
    každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
    a) vodík;
    b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2Ri0;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2;
    h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
    i) a jejich směsi;
    R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
    R4a je vodík nebo -[C(R5aR5b)]mR6;
    každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, • · ··· · · · · · · • · · · · · · · ·· • · ··· ······· ·· ’·.* Σ *··’
    -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5.
  11. 11. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 11, kde R2 je vodík, R4a je vodík; a RSa a R5b jsou každé vodík a R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl a pyridin-3-yl.
  12. 12. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 11, mající obecný vzorec:
  13. 13. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde R5b je methyl; R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří -OH, -NH2, -CO2H, -CO2CH3 a -CONH2.
  14. 14. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde R5b je methyl; R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl a pyridin-3-yl.
  15. 15. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    N-(3-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yloxy}fenyl)acetamid;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,6-difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; a
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on.
    34. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    methylester (R)-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidin-2-ylamino}fenyloctové kyseliny;
    2-(4-fiuorfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    • · · • · · ·
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazoío[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(řerc-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on.
  16. 16. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    2-(4-fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrímídin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    6-dimethylamino-2-(4-fiuorfenyl)-3-[2-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-diydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    • ·
    6-(4-fluorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny;
    2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-methylethylamino)pyriiriidin-4yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2~a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl )-6hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl )-6,7dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(3-trifluormethylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(/?,S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}propionová kyselina;
    2-{ 4-[2-(4-f I uorfenyl )-3-oxo-6,7-d i hydro-3H, 5H-py razolo[ 1,2-a]pyrazol -1 -yl]pyrimidin-2-ylamino-/V,/\/-dimethylpropionamid;
    2-(4-fluorfenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(1-propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; a
    2-(4-fluorfenyl)-3-{2(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on.
  17. 17. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje
    a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů včetně enantiomerních a diastereomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec:
    kde R je:
    a) -O[CH2]kR3; nebo
    b) -NR4aR4b;
    R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;
    R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:
    a) vodík; nebo
    b) -[C(R5aR5b)]mR6;
    každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, nebo C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný • · *»»· *··* ·· · ·· nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;
    R1 je
    a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebo
    b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
    a) vodík;
    b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) -(CH2)jOCON(R10)2;
    h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
    i) a jejich směsi;
    rs R9a R9b θ R1O se nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;
    R9a a R9b mo|-|OU Sp0|u tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
    Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl; a
    b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
  18. 18. Způsob regulace extracelulárního uvolňování zánětlivých cytokinů u lidí a vyšších savců, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podání uvedeným lidem nebo vyšším savcům farmaceutický prostředek, který obsahuje, a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů včetně jejich enantiomerních a diastereomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec:
    ·*· · • * • 9 · kde R je:
    a) -O[CH2]kR3; nebo
    b) -NR4aR4b;
    R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;
    R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:
    a) vodík; nebo
    b) -[C(R5aR5b)]mR6;
    a každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5; R1 je
    a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebo
    b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
    a) vodík;
    b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2Ri0;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(ChbjjCONÍR10^
    g) -(CH2)jOCON(R10)2;
    h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
    i) a jejich směsi;
    R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;
    R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
    Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl; a
    b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2004361A 2001-09-20 2002-09-20 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny CZ2004361A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32362501P 2001-09-20 2001-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004361A3 true CZ2004361A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=23259997

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004345A CZ2004345A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Název neuveden
CZ2004361A CZ2004361A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny
CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004345A CZ2004345A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Název neuveden

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6566357B1 (cs)
EP (3) EP1427727B1 (cs)
JP (3) JP2005504082A (cs)
KR (4) KR100623879B1 (cs)
CN (3) CN1250551C (cs)
AR (3) AR037237A1 (cs)
AT (3) ATE287887T1 (cs)
AU (2) AU2002334641B2 (cs)
BR (3) BR0212905A (cs)
CA (3) CA2461071A1 (cs)
CO (3) CO5560590A2 (cs)
CY (1) CY1106398T1 (cs)
CZ (3) CZ2004345A3 (cs)
DE (3) DE60218704T2 (cs)
DK (2) DK1427728T3 (cs)
EG (2) EG24363A (cs)
ES (3) ES2282459T3 (cs)
HK (2) HK1071366A1 (cs)
HU (3) HUP0402500A3 (cs)
IL (3) IL160682A0 (cs)
MA (3) MA27066A1 (cs)
MX (3) MXPA04002570A (cs)
MY (2) MY129069A (cs)
NO (2) NO20041594L (cs)
NZ (3) NZ531122A (cs)
PE (3) PE20030446A1 (cs)
PL (3) PL370415A1 (cs)
PT (3) PT1427728E (cs)
RU (3) RU2272040C2 (cs)
SA (1) SA03230529B1 (cs)
SK (3) SK1492004A3 (cs)
WO (3) WO2003024970A1 (cs)
ZA (3) ZA200401260B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087615B2 (en) 2001-09-20 2006-08-08 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia
US6849627B2 (en) 2001-09-20 2005-02-01 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US6730668B2 (en) * 2001-09-20 2004-05-04 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US7473695B2 (en) * 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
US6677337B2 (en) * 2002-03-19 2004-01-13 The Procter & Gamble Company 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines
PL379544A1 (pl) * 2002-09-09 2006-10-02 Amgen Inc. 1,4,5-podstawione pochodne 1,2-dihydro-pirazol-3-onu i 3-alkoksy 1H-pirazolu jako środki obniżające poziom TNF-alfa oraz interleukin do leczenia stanów zapalnych
BRPI0408444A (pt) * 2003-04-03 2006-04-04 Merck Patent Gmbh derivados de 1-n-(fenil)-2-n-(fenil) pirazolidina-1,2-dicarboxamida como inibidores de fator xa de coagulação para o tratamento de trombose
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7482356B2 (en) * 2003-11-10 2009-01-27 The Procter & Gamble Company Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors
CA2647256A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Abbott Laboratories Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (vr1) and uses thereof
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
RU2011151603A (ru) * 2009-05-19 2013-06-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭсСи Соединения и способы борьбы с грибами
EP3308059B1 (en) 2015-06-15 2021-05-26 Cummins, Inc. Combustion chamber elasticity device
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN107033090B (zh) * 2017-05-16 2019-05-07 无锡捷化医药科技有限公司 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法
RU2721684C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты
WO2023076133A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Merck Sharp & Dohme Llc Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054291A (cs) 1963-02-26
GB1124982A (en) * 1965-02-09 1968-08-21 Lepetit Spa Diazabicyclo octanes and derivatives thereof
CH529153A (fr) 1969-10-27 1972-10-15 Lepetit Spa Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones
US5358924A (en) * 1991-03-21 1994-10-25 Bayer Aktiengesellschaft 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use
DK1481970T3 (da) * 1999-09-07 2006-07-31 Syngenta Participations Ag Nye herbicider
US6730668B2 (en) * 2001-09-20 2004-05-04 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402500A3 (en) 2008-10-28
RU2004111803A (ru) 2005-10-10
PL370415A1 (en) 2005-05-30
HUP0402378A3 (en) 2008-10-28
JP2005504083A (ja) 2005-02-10
HUP0500752A2 (en) 2006-01-30
KR100656126B1 (ko) 2006-12-12
EP1427732A1 (en) 2004-06-16
NO20041605L (no) 2004-06-21
NZ531063A (en) 2007-08-31
PT1427727E (pt) 2005-06-30
IL160682A0 (en) 2004-08-31
MA27064A1 (fr) 2004-12-20
IL160741A0 (en) 2004-08-31
WO2003024973A1 (en) 2003-03-27
MXPA04002574A (es) 2004-06-18
ES2268154T3 (es) 2007-03-16
CY1106398T1 (el) 2011-10-12
EG24363A (en) 2009-03-04
AU2002327690B2 (en) 2006-07-20
CN1249066C (zh) 2006-04-05
EP1427728A1 (en) 2004-06-16
CA2461073A1 (en) 2003-03-27
US6821971B2 (en) 2004-11-23
KR100623879B1 (ko) 2006-09-19
EP1427727A1 (en) 2004-06-16
AR037237A1 (es) 2004-11-03
JP2005504081A (ja) 2005-02-10
HK1071565A1 (en) 2005-07-22
PL370362A1 (en) 2005-05-16
NZ531123A (en) 2006-08-31
CN1250551C (zh) 2006-04-12
NO20041594L (no) 2004-06-21
CN1556811A (zh) 2004-12-22
NZ531122A (en) 2005-09-30
ES2237691T3 (es) 2005-08-01
PL370351A1 (en) 2005-05-16
ES2282459T3 (es) 2007-10-16
EP1427732B1 (en) 2006-07-12
KR20060036125A (ko) 2006-04-27
CN1555375A (zh) 2004-12-15
ATE356126T1 (de) 2007-03-15
HUP0402378A2 (hu) 2005-02-28
WO2003024971A1 (en) 2003-03-27
CN1257905C (zh) 2006-05-31
CO5560590A2 (es) 2005-09-30
WO2003024970A1 (en) 2003-03-27
BR0212905A (pt) 2004-10-13
US6566357B1 (en) 2003-05-20
RU2004111805A (ru) 2005-04-10
ZA200401260B (en) 2004-08-30
MY129069A (en) 2007-03-30
DE60202782D1 (de) 2005-03-03
IL160742A0 (en) 2004-08-31
CZ2004345A3 (cs) 2004-06-16
RU2004111806A (ru) 2005-03-27
DE60213108T2 (de) 2007-02-08
AR037145A1 (es) 2004-10-27
CN1555379A (zh) 2004-12-15
ZA200401402B (en) 2004-08-27
DE60218704T2 (de) 2007-11-08
AR037502A1 (es) 2004-11-17
PE20030474A1 (es) 2003-07-22
PE20030430A1 (es) 2003-06-24
MA27066A1 (fr) 2004-12-20
DE60213108D1 (de) 2006-08-24
AU2002334641B2 (en) 2007-03-29
RU2272040C2 (ru) 2006-03-20
HUP0402500A2 (hu) 2005-03-29
ATE287887T1 (de) 2005-02-15
RU2299885C2 (ru) 2007-05-27
DK1427728T3 (da) 2007-07-09
MXPA04002569A (es) 2004-05-31
SA03230529B1 (ar) 2008-06-21
RU2278864C2 (ru) 2006-06-27
MXPA04002570A (es) 2004-05-31
BR0212673A (pt) 2004-08-24
CO5560579A2 (es) 2005-09-30
EP1427727B1 (en) 2005-01-26
SK1482004A3 (en) 2004-08-03
MA27065A1 (fr) 2004-12-20
EP1427728B1 (en) 2007-03-07
DE60218704D1 (de) 2007-04-19
ZA200401403B (en) 2004-08-30
KR20040035837A (ko) 2004-04-29
CZ2004358A3 (cs) 2004-07-14
DE60202782T2 (de) 2006-01-19
KR20040035836A (ko) 2004-04-29
MY129329A (en) 2007-03-30
CA2461071A1 (en) 2003-03-27
CA2461072A1 (en) 2003-03-27
BR0212716A (pt) 2004-08-03
HK1071366A1 (en) 2005-07-15
SK1502004A3 (en) 2004-09-08
PE20030446A1 (es) 2003-07-21
DK1427732T3 (da) 2006-10-30
CO5560589A2 (es) 2005-09-30
PT1427728E (pt) 2007-05-31
US20030105084A1 (en) 2003-06-05
KR20040035835A (ko) 2004-04-29
JP2005504082A (ja) 2005-02-10
PT1427732E (pt) 2006-12-29
SK1492004A3 (en) 2004-11-03
ATE332901T1 (de) 2006-08-15
EG24413A (en) 2009-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004361A3 (cs) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny
KR20080002865A (ko) 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
US7368455B2 (en) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
AU2002327690A1 (en) 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
PT1465921E (pt) Espirocíclico-6, 7-di-idro-5h-pirazolo[1,2-a] pirazol-1-onas que controlam citocinas inflamatórias
US6849627B2 (en) 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US7326714B2 (en) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US20040087639A1 (en) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia