SK1502004A3 - 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-ones regulating inflammatory cytokines - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka 6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónov, ktoré inhibujú extracelulárne uvoľňovanie zápalových cytokínov, ktoré sa podieľajú na jednom alebo viacerých chorobných stavoch u ľudí alebo vyšších cicavcov. Predkladaný vynález sa ďalej týka prostriedkov obsahujúcich uvedené 6,7-dihydro5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-óny a spôsobu prevencie, zmiernenie, alebo iné regulácie enzýmov, ktoré sú pokladané za aktívne zložky spôsobujúce vyššie uvedené chorobné stavy.

Doterajší stav techniky lnterleukín-1 (IL-1) a íaktor-α nekrózy nádoru (TNP-a) patrí medzi dôležité biologické látky, známe ako „cytokíny. O týchto molekulách sa predpokladá, že sprostredkovávajú zápalovú odozvu spojenú s imunologickým rozoznaním infekčných činidiel.

O týchto prozápalových cytokínoch sa predpokladá, že sú dôležitými mediátormi pri mnohých chorobných stavoch alebo syndrómoch, okrem iných pri reumatickej artritíde, osleoartritíde, zápalovej chorobe čriev (IBL), septickom šoku, kardiopulmonálnej dysfunkcii, autoimúnnej respiračnej chorobe, kachexii a preto sa podieľajú na postupe a prejave ľudských chorobných stavov.

Preto pretrváva dlhodobá požiadavka zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny, ktoré blokujú, zmierňujú, regulujú alebo zabraňujú uvoľňovaniu cytokínov z buniek, ktoré ich produkujú.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález splňuje vyššie uvedené požiadavky v tom, že s prekvapením bolo zistené, že určité bicyklické pyrazolóny a ich deriváty sú účinné na inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov, medzi iným interleukínu-1 a faktoru nekrózy nádoru (TNF) z buniek a tým zabraňujú, zmierňujú alebo inak regulujú enzýmy, o ktorých sa predpokladá, že sú aktívnymi zložkami podieľajúcimi sa na vyššie opísaných chorobných stavoch.

Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín, zahrnujúcich všetky enantiomérne a diastereomérne formy a ich farmaceutický prijateľné soli, a zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom:

kde R je:

a) -O[CH₂jkR³; alebo

b) -NR^4aR^4b;

R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný Ch-C^ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;

R^4a a R^4b sú každé navzájom nezávislé:

a) vodík; alebo

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

a každá skupina R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2; Ci_₄ lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, CO2R⁷, -CON(R⁷)2; substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C₄ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, Ci-C₄ alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;

a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebo

b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl;

každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

a) vodík;

b) -(CH2)|O(CH2)nR⁸;

c) -(CH₂)iNR^9aR^9b;

d) -(CH₂),CO₂R₁₀;

e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)jOCON(R¹⁰)₂;

h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

i) a ich zmesi;

R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí; R⁹³ a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5; Z je O, S, NR¹¹ alebo NOR¹¹; R¹¹ je vodík alebo C1-C4 alkyl.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré môžu dodávať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu človeku alebo vyššiemu cicavcovi, kde uvedený prostriedok obsahuje:

a) účinné množstvo jednej alebo viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu; a

b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka spôsobov regulácie jednej alebo viacerých chorôb alebo stavov u cicavca sprostredkovaných zápalovým cytokínom alebo modulovaných zápalovým cytokínom, kde uvedený spôsob zahrnuje stupeň podania človeku alebo vyššiemu cicavcovi účinné množstvo prostriedkov, obsahujúceho jednu alebo viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka foriem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré pri normálnych fyziologických podmienkach budú uvoľňovať zlúčeniny, ako sú popísané v predkladanom dokumente.

Tieto a ďalšie objekty, rysy a výhody budú pre odborníka zrejmé z nasledujúceho popisu a pripojených nárokov. Všetky percentá, pomery a proporcie sú uvádzané, pokiaľ to nie je uvedené inak, hmotnostné. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celsia (° C), pokiaľ to nie je uvedené inak. Všetky dokumenty, citované v relevantnej časti sú tu uvádzané ako odkaz; citácia ktoréhokoľvek dokumentu nie je viazaná ako prístup, ktorý je stavom techniky vzhľadom k predkladanému vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú schopné sprostredkovať, regulovať alebo inak inhibovať extrarcelulárne uvoľňovanie určitých cytokínov, najmä zápalových cytokínov a cytokínov, ktoré zohrávajú úlohu pri stimulácii, príčine alebo prejavu celého radu chorôb, chorobných stavov alebo syndrómov.

Pre účely predkladaného vynálezu výraz „hydrokarbyl je tu definovaný ako akákoľvek organická jednotka alebo časť, ktorá sa skladá z atómov uhlíka a atómov vodíka. Výraz hydrokarbyl tiež zahrnuje heterocykly, ktoré sú opísané ďalej. Príklady rôznych neheterocyklyckých hydrokarbylových jednotiek zahrnujú pentyl, 3etyloktanyl, 1,3-dimetylfenyl, cyklohexyl, cis-3-hexyl, 7,7-dimetylbicyklo[2.2-1 ]-heptán-1-yl a naft-2-yl.

Výraz „hydrokarbyl tiež zahrnuje aromatické (arylové) a nearomatické karbocyklické kruhy. Ako ich neobmedzujúce príklady sa uvádzajú cyklopropyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexán, cyklohexenyl, cykloheptanyl, bicyklo[0.1.1]butanyl, bicyklo[0.1.2]pentanyl, bicyklo[0.1.3]hexanyi (tujanyl), bicyklo[0.2.2]hexanyl, bicyklo[0.1.4]heptanyl (caranyl), bicyklo[2.2.1]heptanyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktanyl (caryofylenyl), spiropentanyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, bezyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantryl, antryl, fluorenyl, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobne.

Výraz „heterocyklický“ zahrnuje jednak aromatické (heteroarylové), tak aj nearomatické heterocyklické kruhy. Ako ich neobmedzujúce príklady sa uvádzajú pyrolyl, 2H-pyrolyl, 3H-pyrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyrán-2-on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidínyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-1,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, 1H-indolyl, benzoxazolyl, 2H-1-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-1,4benzoxazolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, chinoxalinyl, furanyl, tiofenyl, benzimidazolyl, a podobne, pričom každý z nich môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný.

Príklad jednotky definovanej výrazom „alkylénaryľ je benzylová jednotka predstavovaná vzorcom:

zatiaľ čo príkladom jednotky definovanej výrazom „alkylénheteroaryľ je 2-pikolyl predstavovaná vzorcom:

CH;

Výraz „substituovaný používaný v predkladanom popise je definovaný ako „zahrnujúci časti alebo jednotky, ktoré môžu nahradiť atóm vodíka, dva atómy vodíka alebo tri atómy vodíka hydrokarbylovej časti. Tak isto môže zahrnovať náhradu atómu vodíka na susedných atómoch uhlíka pri vzniku novej časti alebo jednotky. Napríklad substituovaná jednotka, ktorá vyžaduje náhradu jedného atómu vodíka zahrnuje halogén, hydroxyl a podobne. Dva nahradené atómy vodíka zahrnujú karbonyl, oximino a podobne. Dva atómy vodíka nahradené na susedných atómoch uhlíka zahrnujú epoxyskupinu a podobne. Tri nahradené atómy vodíka zahrnujú kyanoskupinu a podobne. Epoxidová jednotka je príkladom substituovanej jednotky, ktorá vyžaduje náhradu dvoch atómov vodíka na susedných atómoch uhlíka. Výraz substituovaný sa používa v predkladanom popise tak, že indikuje, že hydrokarbylová časť, okrem iného aromatický kruh, alkylový reťazec, môžu mať jeden alebo viacero atómov vodíka nahradené substituentom. Pokiaľ je časť opísaná ako „substituovaná, môže byť nahradený akýkoľvek počet atómov vodíka. Napríklad 4-hydroxyfenyl je „substituovaný aromatický karbocyklický kruh, (N,N-dimetyl-5aminojoktanoyl je „substituovaná C3 alkylová jednotka, 3-guanidinopropyl je „substituovaná C₃ alkylová jednotka a 2-karboxypyridinyl je „substituovaná heteroarylová jednotka. Ďalej sú uvedené neobmedzujúce príklady jednotiek, ktoré môžu byť použité ako náhrada atómu vodíka, keď je hydrokarbylová skupina definovaná ako „substituovaná,

i) -[C(R¹²)₂jp(CH=CH)_qR¹²: kde p je 0 až 12; q je 0 až 12;

ii) -C(Z)₂R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF3, -CCI3, -CBr₃;

x) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBľ3;

xxi) -F, -Cl, -Br, -I, a ich zmesi;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO3M;

xxiv) -OSO3M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂;

xxx) a ich zmesi;

kde R¹² je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný, C1-C20 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, C₆-C₂₀ aryl, C₇-C₂₀ alkylénaryl a ich zmesi; M je vodík alebo soľ tvoriaca katión; Zje =0, =S, =NR¹¹ a ich zmesi. Vhodné soli tvoriace katióny zahrnujú sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, amónium a podobne.

Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:

ktoré sú 2-R¹-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-óny.

Druhý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:

ktoré sú 2-R¹-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H~ pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -tiony.

Tretí aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:

ktoré sú 2-R¹-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenamíny a ich deriváty.

R je substituent v 2-polohe pyrimidíη-4-ylovej časti všeobecnej štruktúry, pričom uvedená jednotka R je:

a) éter predstavovaný vzorcom -O[CH₂]kR³; alebo

b) primárna alebo sekundárna amínová jednotka predstavovaná vzorcom -NR^4aR^4b;

kde R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5

Ďalej sú uvedené rôzne aspekty jednotiek R podľa predkladaného vynálezu, kde R je éter predstavovaný vzorcom -OfCFhjkR³. Formulácia však nie je obmedzená na tu predložené iterácie a príklady.

A) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR³ (index k sa rovná 0) a

R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.

i) Jedna iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: fenoxyskupinu, 2-fluóríenoxyskupinu, 3-fluórfenoxyskupinu, 4-fluórfenoxyskupinu, 2,4difluórfenoxyskupinu, 3-trifluórmetylfenoxyskupinu, 4-trifluórmetylfenoxyskupinu, 2,4-trifluórmetylfenoxyskupinu a podobne.

ii) Ďalší iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: 2-metylfenoxyskupinu, 3-metylfenoxyskupinu, 4-metylfenoxyskupinu, 2,4-dimetylfenoxyskupinu, 2-kyanofenoxyskupinu, 3-kyanofenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu, 4-etylfenoxyskupinu a podobne.

iii) Ďalší iterácia tohoto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: (2-metoxy)fenoxyskupinu, (3-metoxy)fenoxyskupinu, (4-metoxy)fenoxyskupinu, 3-[Nacetyl)amino]-fenoxyskupinu, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl a podobne.

B) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR³ (index k je rovný 0) a

R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.

i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR a R³ je nesubstituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-4-yl a podobne.

ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³je substituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: 2-aminopyrimidín-4-yl a podobne.

C) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OCH₂R³ (index k je rovný 0) a R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.

i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OCH₂R³a R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.

Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, 2-aminopyrimidín-4-yl, 4aminopyrimidín-6-yl, pyridín-2-yl, pyridίη-3-yl, pyridín-4-yl a podobne.

ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OCH₂R³a R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný alkylénheteroaryl-aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyridín-3-yletyl, (2-metyl-2-pyridín-3-yl)etyl, a podobne.

D) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR³ (index k je rovný 1) a

R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl.

i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³je nesubstituovaný Ci-C₄ lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: metyl, etyl, izopropyl, (S)-l-metylpropyl a podobne.

ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR³ a R³ je substituovaný Ci-C₄ lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: 2metoxyetyl, (S)-1-metyl-3-metoxypropyl, a podobne.

Ďalej sú uvedené rôzne aspekty jednotiek R podľa predkladaného vynálezu, kde R je amín predstavovaný vzorcom -NR^4aR^4b, kde R^4a a R^4b sú každé nezávisle:

a) vodík; alebo

b) -tC(R^5aR^5b)]_mR⁶;

každá skupina R^5a a R^5b je nezávisle vodík alebo Ci-C4 lineárny alebo rozvetvený alkyl, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO₂R⁷, -C(O)N(R⁷)2; cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, C(O)N(R⁷)2, R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, Ci-C₄ alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5. Formulácia však nie je obmedzená na tu predložené iterácie a príklady.

A) Jednotky R zahrnujú chirálne aminoskupiny, kde R^4a je vodík, R^5a je vodík a

R^5b je metyl, kde uvedené jednotky sú predstavované nasledujúcim vzorcom:

Η

HjC Η a indikovanú stereochémiu.

i) Prvá iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R⁶, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1 -metyl-1-fenylmetylamino, (S)-1-metyl-1-(4-fluórfenyl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-metylfenyljmetylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-metoxyfenyl)metylamino, (S)-1 metyl-1-(2-aminofenyl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-aminofenyl)metylamino a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R⁶, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1 -metyl-1 -(pyridín-2yl)metyl-amino, (S)-1-metyl-1-(pyridín-3-yl)metylamino, (S)-1-metyl-1 (pyridín-4-yl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(furán-2-yl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)metylamino a podobne.

iii) Tretia iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R⁶, ktorým je C1-C4 substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-l-metylpropylamino, (S)-1metyl-2-(metoxy)etylamino.

B) Jednotky R zahrnujú chirálne aminoskupíny, kde R^4a je vodík, R^5a a R^5b sú vždy C1-C4 alkyl, kde uvedené jednotky sú predstavované nasledujúcim vzorcom:

H — N

a indikovanú stereochémiu, kde R^5a, R^5b a R⁶ nie sú rovnaké.

i) Prvou iteráciou tohto aspektu R je amín, ktorý nemá chirálne centrum, pričom neobmedzujúce príklady zahrnujú 1,1-dimetyletylamín, 1,1-dimetylbenzylamín a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R⁶, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1-metyl-2-hydroxy-2-metyl propylamín, (S)-1-metyl-2-hydroxy-2-metylbutylamín a podobne.

C) Jednotky R zahrnujú alkylénarylamíny, kde R^4a je vodík,-obe skupiny R^5a a R^5b skupiny R^4b sú vodík, R⁶ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde uvedená jednotka má vzorec:

—z—λ „R¹¹

D) kde R je vodík alebo „substituovaná jednotka ako je definovaná vyššie.

i) Prvá iterácia tohto aspektu zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady jednotiek R: benzylamino, (2-aminofenyl)metylamino; (4fluórfenyl)metylamino, (4-metoxyfenyl)metylamino; (4-propánsulfonylfenyl)-metylamino; a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady jednotiek R: (2-metylfenyl)metylamino; (3-metylfenyl) metylamino; (4-metylfenyl)metylamino; a podobne.

Jednotky R zahrnujú amíny, kde R^4a je vodík, R^4b zahrnuje R^5a rovné vodíku a R^5bje -CO2R⁷ alebo -CON(R⁷)2; kde uvedené jednotky majú vzorec:

V-R⁶

Prvá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R⁶, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Táto iterácia zahrnuje neobmedzujúce príklady:

kde R¹¹ je vodík alebo substituent ako je definovaný vyššie, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R⁶, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady:

H H ^f í —N O —N O nebo

KjC OH HjC OCHj nebo

R¹ je jednotka vybraná z:

a) substituovaného alebo nesubstituovaného arylu; alebo

b) substituovaného alebo nesubstituovaného heteroarylu.

Prvý aspekt jednotiek R¹ zahrnuje halogénom substituovanej fenylovej jednotky, kde neobmedzujúce príklady zahrnujú 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 4chlórfenyl a podobne.

Každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

a) vodík;

b) -(CH₂)iO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH^OCONÍR¹⁰),;

h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

i) a ich zmesi.

R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sú každé nezávisle vodík, C!-C₄ alkyl a ich zmesi; R^9a a R^9bmôžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklieký kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve jednotky R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklieký kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index 0 až 5, n je index 0 až 5.

Prvý aspekt predkladaného vynálezu vzťahujúci sa na R² zahrnuje štruktúru predstavovanú vzorcom:

R

kde každá jednotka R² je vodík.

Druhý aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:

kde R⁸ je vodík alebo C1-C4 alkyl.

Tretí aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:

Z

R kde každá skupina R^9a a R^9b je nezávisle vodík, metyl, alebo R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť piperidínový alebo morfolínový kruh.

Štvrtý aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:

R

R kde jedna jednotka R² je skupina -CO₂R¹⁰ a zvyšné jednotky R¹⁰ sú vodík; R¹⁰ je vodík alebo metyl.

Zje O, S, NR¹¹ alebo NOR¹¹; R¹¹ je vodík alebo C1-C4 alkyl. Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka jednotiek Z, obsahujúcich atómy kyslíka, ktoré poskytujú 2-R¹-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-py razolo[1,2a]pyrazol-1-óny, druhy aspekt sa týka jednotiek Z obsahujúcich atómy síry, ktoré poskytujú 2-R¹-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7dihydro-5/-/-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-tióny a tretí aspekt sa týka jednotiek Z, obsahujúcich jednotky NR¹¹ a ktoré poskytujú 2-R¹-substituované-3-(2-Rsubstituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-ylidenamíny a ich deriváty.

Prvá kategória zlúčenín inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:

R¹· //

N

kde jednotky R sú étery predstavované vzorcom -OR³, kde R¹ a R³ sú opísané v tabuľke 1 ďalej

Tabuľka 1

číslo	R1	R
1	4-fluórfenyl	fenoxy
2	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy
3	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy
4	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy
5	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy
6	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy
7	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy
8	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy
9	4-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy
10	4-fluórfenyl	N-metylpiperadín-4-yl
11	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy
12	4-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy
13	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
14	4-fluórfenyl	pyrán-4-yloxy
15	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy
16	4-fluórfenyl	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl

17	2,4-difluórfenyl	fenoxy
18	2,4-difluórfenyl	2-fluórfenoxy
19	2,4-difluórfenyl	3-fluórfenoxy
20	2,4-difluórfenyl	4-fluórfenoxy
21	2,4-difluórfenyl	2,6-difluórfenoxy
22	2,4-difluórfenyl	2-kyanofenoxy
23	2,4-difluórfenyl	3-kyanofenoxy
24	2,4-difluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy
25	2,4-difluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy
26	2,4-difluórfenyl	N-metylpiperadín-4-yl
27	2,4-difluórfenyl	4-metylfenoxy
28	2,4-difluórfenyl	2,4-dimethyľfenoxy
29	2,4-difluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
30	2,4-difluórfenyl	pyrán-4-yloxy
31	2,4-difluórfenyl	4-metoxyfenoxy
32	2,4-difluórfenyl	3-benzo[1,3 jd ioxol-5-yl
33	3-trifluórmetylfenyl	fenoxy
34	3-trifluórmetylfenyl	2-fluórfenoxy
35	3-trifluórmetylfenyl	3-fluórfenoxy
36	3-trifiuórmetylfenyl	4-fluórfenoxy
37	3-trifluórmetylfenyl	2,6-difluórfenoxy
38	3-trifluórmetylfenyl	2-kyanofenoxy
39	3-trifluórmetylfenyl	3-kyanofenoxy
40	3-trifluórmetylfenyl	2-trifluórmetylfenoxy
41	3-trifluórmetylfenyl	4-trifluórmetylfenoxy
42	3-trifluórmetylfenyl	N-metylpiperadín-4-yl
43	3-trifluórmetylfenyl	4-metylfenoxy
44	3-trifluórmetylfenyl	2,4-dimetylfenoxy
45	3-trifluórmetylfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
46	3-trifluórmetylfenyl	pyrán-4-yloxy
47	3-trifluórmetylfenyl	4-metoxyfenoxy
48	3-trifluórmetylfenyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl

Analógy 1- 48 a ostatné im podobné, ktoré zahrnujú túto kategóriu sa môžu výhodne pripraviť postupom opísaným ďalej. V nasledujúcich príkladoch R¹ je 4-fluórfenyl, napokon formulácia môže vhodne nahradiť akýkoľvek východzí materiál kompatibilný s týmto postupom, okrem iného metylfenylacetátom, metyl-4-chlórfenylacetátom a metyl-3-(trifluórmetyl)fenylacetátom.

Všeobecná schéma pre medziprodukt typu I

Činidlá a podmienky: (a) LDA, THF; -78 °C, 1 hodina.

Činidlá a podmienky: (b) CrC>3, CH₂CI₂; t.m. 16 hodín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Metylester2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny 3

Nasleduje postup prípravy 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu 1, adaptovaný z postupu, ktorý opísal H. Bredereck a kol., Chem. Ber., 97, str. 34073417 (196) tu uvádzaný ako odkaz.

Do 12 litrovej trojhrdlovej nádoby sa pri inertnej atmosfére vloží dimetylacetyl N,N-dimetylformamidu (801 g) a dimetylacetal aldehydu kyseliny pyrohroznovej (779 g). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín, počas ktorých sa teplota zníži z okolo 109 °C na okolo 80 °: Roztok sa ochladí a na rozpustenie surového zvyšku sa pridá metanol (4 I). Roztok sa potom ochladí na 20 °C a pridá sa tiomočovina (892 g, 11,7 mol). Zmes sa potom mieša 15 minút, po štyroch rovnakých dávkach sa pridá metoxid sodný (741 g, 13,7 mmol), pričom sa teplota roztoku udržuje v rozsahu 18 až 28 °C. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, ochladí sa na 20 °C, potom sa pridá počas 1,25 hodín metyljodid (2 kg), pričom sa reakčná teplota udržuje v rozsahu 17 až 29 °C. Miešanie pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Metanol a nezreagovaný metyljodid sa odstráni zahrievaním roztoku na 35 °C @ 40 torr.a získa sa okolo 4,46 kg tmavého zvyšku, ktorý sa rozdelí medzi 14 I vody a 5 I etylacetátu. Vodná frakcia sa extrahuje druhý raz etylacetátom, organické vrstvy sa spoja a koncentráciou vo vákuu sa získa 685 g oleja, ktorý sa čistí na oxide kremičitom a získa sa 522 g 4-dimetoxymetyl-2-metylsulfanylpyrimidínu.

Dimetylacetal získaný vyššie sa hydrolyzuje na voľný aldehyd zahrievaním na 60 °C v 1 M HCI. Spracovaním pri použití etylacetátu na extrakciu produktu sa získa 347 g surového produktu, ktorý sa čistí na oxide kremičitom a získa sa 401 g 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-hydroxypropiónovej kyseliny 2

K studenému roztoku (-78 °C) lítiumdiizopropylamidu (21,4 ml 2 M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) sa pridá po kvapkách roztok metyl-4-fluórfenylacetátu (6,0 g, 35,7 mmol) v THF (30 ml). Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom sa pridá k reakčnej zmesi po kvapkách roztok 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1 (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 ml). Miešanie pokračuje 45 minút pri teplote -78 °C, potom sa reakcia uhasí naliatím reakčného roztoku do vodného nasýteného NH₄CI. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa spojí, suší (MgSO₄), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (33% EtOAc/hexán) a získa sa 8,7 g (76 %) žiadaného produktu ako zmes (1:1) diastereomérov.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfany!pyrimidín-4-yl)-3oxopropiónovej kyseliny 3

K suspenzii CrO₃ v CH2CI2 (300 ml) sa pridá pyridín. Zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K chromitej suspenzii sa pridá po kvapkách roztok surového metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-hydroxypropiónovej kyseliny, 2, pripravený vyššie v CH₂CI₂ (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodin, zriedi sa éterom (1 I) a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a vytvorený zvyšok sa čistí cez oxid kremičitý (25% EtOAc/hexán) a získa sa 3,7 g (43% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.

Nasledujúce príklady sa týkajú tvorby 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónových kruhových systémov pri použití pyrazolidínu, hoci formulátor môže použiť substituované cyklické hydrazínové reakčné zložky na získanie ďalších štruktúr, obsahujúcich kruhové jednotky R², ktoré nie sú vodík, okrem iného, 3metylpyrazolidín.

Reakčné činidlá a podmienky: (c) pyridín; 90 °C, 16 hodín .

Reakčné činidlá a podmienky: (d) Oxon®, MeOH/THF/H₂O; t.m., 1 hodina

Príklad 2

2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη 5

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazoI-1-ónu 4

K roztoku pyrazolidínu (7,8 g, 54,16 mmol) v pyridíne (100 ml) sa pridá metylester2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). Reakčná zmes sa ohrieva na 90 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (100% EtOAc, potom 10% MeOH/EtOAc) a získa sa 3,9 g (37 %) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-ónu 5

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) v THF:metanol (56 ml zmesi 1:1) sa pridá po kvapkách Oxon® (peroxymonosulfát draselný) (9,34 g, 15,2 mmol) vo vode (42 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným roztokom NaHCO₃ a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa surový žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Nasleduje postup, kde sa medziproduktové zlúčeniny typu II môžu použiť na prípravu inhibítorov kategórie I uvoľňovania zápalového cytokínu.

Príklad 3

2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 6

Reakčné činidlá a podmienky: (e) fenol, NaH, THF, 1,5 hod., t.m.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 6

K roztoku fenolu (0,66 g, 7,08 mmol) v THF (5 ml) sa pridá NaH (0,24 g, 5,91 mmol) a potom roztok surového 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metansulfonylpyrimidín4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 5, pripravený vyššie (0,25 g, 0,67 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným NaHCCh a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad MgSO₄ a koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (100% EtOAc, potom 10% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,35 g (38% výťažok) žiadaného produktu, ako žltá pevná látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J =

8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vyrátané pre C22H₁₈FN₄O2 (M+H)⁺ 389,1414; nájdené 389,1407. Táto zlúčenina zodpovedá analógu 1 z tabuľky I.

Nasledujúce zlúčeniny z prvého aspektu kategórie I sa môžu pripraviť postupom opísaným v tomto dokumente vyššie.

N-(3-{4-[2-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1yl]-pyrimidín-2-yloxy}fenyl)acetamid ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,64 (m,

1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz), 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS vypočítané pre C24H20FN5O3 (M + H)⁺ 446,1628; nájdené 446,1606.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,147,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J’= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS vypočítané pre C₂4H2iFN₄O₂ (M + H)⁺ 417,1727; nájdené 417,1727.

2-(2,4-DÍfluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1HO, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M+H)⁺ 407,2.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη; ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7,

5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 406,9.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 425,2.

2-(4-Flluórfenyl)-3-[2-(2-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη ¹HNMR(300MHz, CDCI₃) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J =

8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 407,2.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-όη ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J =

8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (rn, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 406,9.

Druhý aspekt kategórie I zlúčenín inhibujúcich uvoľnenie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:

kde jednotky R sú amíny predstavované vzorcom -NR^4a[CHR^5b]R⁶ a R¹, R^4a, R^5b a R⁶ sú opísané v tabuľke II ďalej. Stereochémia R^5b je uvedená konfigurácia, keď R^5b alebo R⁶ nie je vodík.

Tabuľka II

Číslo	R1	R35	Rbb	Rb
49	4-fluórfenyl	H	H	fenyl
50	4-fluórfenyl	H	H	4-fluórfenyl

51	4-fluórfenyl	H	H	2-aminofenyl
52	4-fiuorfenyl	H	H	2-metylfenyl
53	4-fluórfenyl	H	H	4-metylfenyl
54	4-fluórfenyl	H	H	4-metoxyfenyl
55	4-fluórfenyl	H	H	4-(propánsulfonyl)fenyl
56	4-fluórfenyl	H	H	3-benzo[1,3]dioxol-4-yl
57	4-fluórfenyl	H	H	pyridín-2-yl
58	4-fluórfenyl	H	H	pyridín-3-yl
59	4-fluórfenyl	H	metyl	fenyl
60	4-fluórfenyl	H	metyl	4-fluórfenyl
61	4-fluórfenyl	H	metyl	2-aminofenyl
62	4-fluórfenyl	H	metyl	2-metylfenyl
63	4-fluórfenyl	H	metyl	4-metylfenyl
64	4-fluórfenyl	H	metyl	4-metoxyfenyl
65	4-fluórfenyl	H	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyl
66	4-fluórfenyl	H	metyl	3-benzo[1,3]dioxol-4-yl
67	4-fluórfenyl	H	metyl	pyridín-2-yl
68	4-fluórfenyl	H	metyl	pyridín-3-yl
69	4-fluórfenyl	H	H	H
70	4-fluórfenyl	H	H	metyl
71	4-fluórfenyl	H	H	etyl
72	4-fluórfenyl	H	H	vinyl
73	4-fluórfenyl	H	H	cyklopropyl
74	4-fluórfenyl	H	H	cyklohexyl
75	4-fluórfenyl	H	H	metoxymetyl
76	4-fluórfenyl	H	H	metoxyetyl
77	4-fluórfenyl	H	H	1 -hydroxy-1 -metyletyl
78	4-fluórfenyl	H	H	-CO2H
79	4-fluórfenyl	H	metyl	H
80	4-fluórfenyl	H	metyl	metyl
81	4-fluórfenyl	H	metyl	etyl
82	4-fluórfenyl	H	metyl	vinyl

83	4-fiuorfenyl	H	metyl	cyklopropyl
84	4-fluórfenyl	H	metyl	eyklohexyl
85	4-fluórfenyl	H	metyl	metoxymetyl
86	4-fluórfenyl	H	metyl	metoxyetyl
87	4-fluórfeny!	H	metyl	1 -hydroxy-1 -metyletyl
88	4-fluórfenyl	H	metyl	-CO2H
89	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	fenyl
90	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	4-fluórfenyl
91	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	2-aminofenyl
92	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	2-metylfenyl
93	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	4-metylfenyl
94	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	4-metoxyfenyl
95	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyl
96	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	3-benzo[1,3]d ioxol-4-yl
97	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	pyridín-2-yl
98	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	pyridín-3-yl
99	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	H
100	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	metyl
101	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	etyl
102	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	vinyl
103	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	cyklopropyl
104	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	eyklohexyl
105	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	metoxymetyl
106	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	metoxyetyl
107	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	1 -hydroxy-1-metyletyl
108	3-trifluórmetylfenyl	H	metyl	-CCbH

Použitím medziproduktov, ako je zlúčenina 5, ako vhodný východzí bod sa môžu postupom opísaným ďalej pripraviť analógy 49 až 108 a ďalšie zahrnuté do popisu tejto kategórie. V nasledujúcom príklade R¹ je 4-fluórfenyl, hoci formulátor môže nahradiť akýkoľvek materiál kompatibilný s týmto postupom, okrem iného metylfenylacetátom, metyl-4-chlorfenylacetátom a metyl-3-(trifluórmetyl)fenylacetátom.

Reakčné činidlá a podmienky: (a) (S)-(a)-metylbenzylamín, toluén, 140 °C, 12 hodín. Príklad 4

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 7

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 7

Roztok surového 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-5,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 5, pripravený vyššie (0,86 g, 2,33 mmol) a (S) (-)-a-metylbenzylamínu (10,5 ml, 81,6 mmol) sa rozpustí v toluéne (18 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 140 °C počas 12 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (1:1 EtOAc/hexán) a získa sa žiadaný produkt, ktorý je analóg 59 z tabuľky II. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H). 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J =

7,5 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C24H22FN5O (M + H)⁺ 416,1887; nájdené 416,1897.

Postupom opísaným vyššie sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny z II aspektu kategórie I.

2-(4-FluórfenyI)-3-[2-(N’-metyl-N'-fenylhydrazino)pyrimid ín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t,

7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS(M+H)⁺417,2.

Metylester (R)-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 yl]pyrimidín-2-ylamino}fenyloctovej kyseliny ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M+H)⁺ 460,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J =9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M+H)⁺ 402,1.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7,

2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C22H22FN5O (M + H)⁺ 368,1886; nájdené 386,1880.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(alylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H\ 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J=17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočítané pre Ci₉H₁₈FN₅O (M + H)⁺ 352,1573; nájdené 352,1582.

2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[1-(SH4-metylfenyl)etylamino]pynmidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C25H24FN5O (M + H)⁺ 430,2043; nájdené 430,2057.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1 H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C24H28FN5O (M + H)⁺ 421,2279; nájdené 421,2264.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)⁺ 416,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(terc-butylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón ¹HNMR(300MHz, CDCI₃) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J =

7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M+H)⁺ 368,1.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro5H-pyrazoio[1,2-a]pyrazol-1 -ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J =

8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz,

2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M+H)⁺ 398,1.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5Hpyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J =

8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M+H)⁺ 352,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylmetyl)aminopyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón; ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1 H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M+H)⁺ 366,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-metoxyetylamíno)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m,

4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 370,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2-metoxy-1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42'(dd, J = 8,1,5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M+H)⁺ 384,0.

2-(4-Fluórfenyl)-3{2-[1-(S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H),

2,61 -2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)⁺ 433,9.

2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]pynmidin-4-yi]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,737,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M+H)⁺ 403,1.

Druhá kategória zlúčenín inhibujúcich uvoľnenie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:

o

R

kde jednotky R predstavované vzorcom -OR³ a R^9a a R^9b spolu tvoria kruh, ako je to opísané ďalej v tabuľke III.

Tabuľka III

Číslo	R1	R3	R^kruh
109	4-fluórfenyl	fenoxy	morfolinyl
110	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	morfolinyl
111	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	morfolinyl
112	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	morfolinyl
113	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy	morfolinyl
114	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy	morfolinyl
115	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	morfolinyl
116	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy	morfolinyl
117	4-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy	morfolinyl
118	4-fluórfenyl	2-metylfenoxy	morfolinyl
119	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	morfolinyl
120	4-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy	morfolinyl
121	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy	morfolinyl
122	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy	morfolinyl
123	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy	morfolinyl
124	4-fluórfenyl	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	morfolinyl
125	4-fluórfenyl	fenoxy	piperidín-1 -yl
126	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	piperidín-1 -yl
127	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	piperidín-1 -yl
128	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	piperidín-1-yl
129	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy	piperidín-1 -yl
130	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy	piperidín-1 -yl
131	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	piperidín-1 -yl
132	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy	piperidín-1 -yl
133	4-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy	piperidín-1 -yl
134	4-fluórfenyl	2-metylfenoxy	piperidín-1 -yl
135	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	piperidín-1 -yl
136	4-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy	piperidín-1 -yl
137	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy	piperidín-1 -yl

138	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy	piperidín-1 -yl
139	4-fluórfeny	4-metoxyfenoxy	piperidín-1 -yl
140	4-fiuorfenyl	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	piperid ín-1 -yl
141	4-fluórfenyl	fenoxy	piperazín-1-yl
142	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	piperazín-1 -yl
143	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	piperazín-1-yl
144	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	piperazín-1-yl
145	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy	piperazín-1-yl
146	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy	piperazín-1-yl
147	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	piperazín-1-yl
148	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy	piperazín-1-yl
149	4-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy	piperazín-1-yl
150	4-fluórfenyl	2-metylfenoxy	piperazín-1-yl
151	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	piperazín-1-yl
152	4-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy	piperazín-1-yl
153	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy	piperazín-1-yl
154	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy	piperazín-1-yl
155	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy	piperazín-1-yl
156	4-fluórfenyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl	piperazín-1-yl
157	4-fluórfenyl	fenoxy	pyrolidín-1 -yl
158	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	pyrolidín-1 -yl
159	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	pyrolidín-1 -yl
160	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	pyrolidín-1 -yl
161	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy	pyrolidín-1 -yl
162	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy	pyrolidín-1 -yl
163	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	pyrolidín-1 -yl
164	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy	pyrolidín-1 -yl
165	4-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy	pyrolidín-1 -yl
166	4-fluórfenyl	2-metylfenoxy	pyrolidín-1 -yl
167	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	pyrolidín-1 -yl
168	4-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy	pyrolidín-1 -yl
169	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy	pyrolidin-1-yl

170	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy	pyrolidín-1 -yl
171	4-fiuorfenyl	4-metoxyfenoxy	pyrolidín-1 -yl
172	4-fluórfenyl	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl	pyrolidín-1 -yl

Nasleduje schéma prípravy zlúčenín patriaca do prvého aspektu kategórie II podľa predkladaného vynálezu. Prvý stupeň zahrnuje využitie medziproduktov typu III na zavedenie jednotky R¹ (v predkladanom príklade 4-fluórfenyl) do molekuly. Medziproduktové ketóny, ako sú zlúčeniny 11 sa môžu použiť v budúcej sekvencií na zavedenie vybranej amínovej jednotky do 6-polohy pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1ónového kruhového systému.

Všeobecná schéma pre medziprodukt typu III

Reakčné činidlá a podmienky: (a) NaH, DMF, t.m., 12 hodín.

Boc_v

K.

Cbz'

Cb2<

Reakčné činidlá a podmienky: (b) SOCI₂, MeOH, 0 °C až t.m., 18 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (c) NaOH, CH₂CI₂/voda, t.m., 18 hodín.

11

Reakčné činidlá a podmienky: (d) O3, CH2CI2, DMS; -78 °C až t.m., 18 hodín.

Príklad 5

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 11

Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-metylénpyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 8

K suspenzii NaH (3,81 g, 95,4 mmol) v DMF (80 ml) sa pridá po kvapkách roztok N-Cbz-N'-Boc-hydrazínu (12,1 g, 45,4 mmol) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa mieša asi 20 minút, po kvapkách sa pridá 3-chlór-2-chlórmetylpropén (5,8 ml, 50 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pokým reakcia nie je úplná (TLC, približne 12 hodín). Reakčný roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a vodná fáza sa extrahuje niekoľkokrát s rozpúšťadlom. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentráciou sa získa žiadaný produkt ako číry olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príprava 1-benzylesteru 4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 9

K roztoku surového 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-metylénpyrazolidín1,2-dikarboxylovej kyseliny, 8, (30 g) v metanole (300 ml) sa pridá po kvapkách pri 0 °C tionylchlorid. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 18 hodín. Koncentráciou reakčnej zmesi vo vákuu sa získa žltý olej, ktorý kryštalizuje odstátím a získa sa 23 g (97% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ.

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 10

Hydroxid sodný (0,12 g, 3 mmol) sa rozpustí v zmesi 1:2 voda/metylénchlorid (30 ml) pri intenzívnom miešaní a potom sa pri teplote miestnosti pridá 1-benzylester 4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 9, (0,62 g, 2,8 mmol). Pridá sa (4-fluórfenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi vodou (10 ml) a vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom, organické vrstvy sa spoja, sušia a filtrujú. Koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí cez oxid kremičitý (1:3 etylacetát/hexán) a získa sa 0,54 g (62% výťažok) žiadaného produktu.

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetylj-4-oxopyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 11

Plynný ozón sa prebubláva zmesou roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metylénpyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) v metylénchloride (15 ml) pri -78 °C, pokým roztok má modrú farbu. Zdroj ozónu sa odstráni, pridá sa dimetyisufoxid (0,23 ml) a reakčný roztok sa ponechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý olej sa čistí na oxide kremičitom (1:3 etylacetát/hexán) a získa sa 0,15 g (53% výťažok) žiadaného produktu ako číry olej.

Ako templát na zavedenie žiadanej aminoskupiny do polohy 6 sa môžu použiť syntetické medziprodukty typu III, napríklad zlúčenina 11, ako je uvedené v ďalšom príklade

Všeobecná schéma medziproduktov typu IV

Zavedenie 6-amínovej jednotky do štruktúry zlúčenín zahrnujúci prvý aspekt analógov kategórie II

Reakčné činidlá a podmienky: (e) Na(OAC)₃BH, HOAc, THF, t.m., 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (f) H₂; Pd/C, MeOH.

Príklad 6

2-(4-Fluórfenyl)-1 -(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 -yl)etanón 13

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny

K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) a morfolínu (0,038 ml, 0,43 mmol) v THF sa pri teplote miestnosti pridá Na(OAc)₃BH (0,125 g, 0,6 mmol) a HOAc (0,22 ml, 0,4 mmol). Roztok sa mieša 12 hodín a potom sa rozdelí medzi dietyléter a NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje niekoľko razy s éterom a organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu na číry olej, ktorý sa znovu rozpustí v éteri a pridá sa jeden ekvivalent éterovej HCI a vznikne biela pevná látka. Pevná látka sa odfiltruje a izoluje sa 100 mg (60% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1 -(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 -yl)ethanonu 13

HCI soľ benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 12, (100 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v metanole a pridá sa Pd/C (5 mg). Roztok sa hydrogénuje v Parrovej® hydrogenačnej aparatúre počas 3 dní, potom sa odstráni katalyzátor filtráciou a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 55 mg (81% výťažok) žiadaného produktu, ako hnedá pevná látka.

Hneď ako sa vyberie 6-amínová jednotka v polohe na 2-R¹-substituovanejpyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ónovej štruktúry, môžu sa zostaviť segmenty finálnych analógov, ktoré zahrnujú vybrané jednotky R pri použití konvergentného syntetického stupňa. Tento stupeň využíva medziproduktové zlúčeniny typu V, predstavované nasledujúcim vzorcom:

o

a tým sa zavedie žiadaná jednotka -OR³ do štruktúry, pričom uvedené medziprodukty typu V sa môžu pripraviť podľa postupu uvedenom v ďalšej schéme.

Všeobecná schéma pre medziprodukt typu V

Reakčné činidlá a podmienky: (a) SOCI₂, MeOH; t.m. 12 hodín.

0.,00¾

6T 'SCHj m SO2CH3

15

Reakčné činidlá a podmienky (b) Oxon®, MeOH/THF/H₂O; t.m. 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (c) fenol, NaH, THF; t.m. 12 hodín.

ο.

OH

Ο.

Reakčné činidlá a podmienky: (d) NaOH MeOH/H₂0; t.m. 1,5 hodiny.

o

OH

o .Cf

Reakčné činidlá a podmienky: (e) oxalylchlorid, CH₂CI₂/DMF; t.m. 2 hodiny.

Príklad 7

2-Fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid 18

Príprava metylesteru 2-metylsulfanylpyrímidín-4-karboxylovej kyseliny 14

K suspenzii 2-metylsulfanyipyridín-4-karboxylovej kyseliny (15 g, 88 mmol) v metanole (200 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (25 ml). Roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 12 hodín. Roztok sa koncentruje vo vákuu a zostávajúca žltá pevná látka sa prenesie do metylénchloridu a opakovanou koncentráciou sa získa 19 g (97% výťažok) HCI soli žiadaného produktu ako biela pevná látka.

Príprava metylesteru 2-metánsulfonylpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 15

Vodný roztok (1 I) Oxonu® (211,7 g, 344 mmol) sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k roztoku metylesteru 2-metylsulfanylpyridín-4-karboxylovej kyseliny, 14, (19 g,

86,1 mmol) v zmesi 1 I metanolu a THV (1:1). Vzniknutá suspenzia sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa alkalizuje pridaním NaOH a znovu sa extrahuje s rozpúšťadlom. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa 18,4 g žiadaného produktu ako žltý olej.

Príprava metylesteru 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 16

NaH (3,5 g 60% suspenzie, 87,4 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku fenolu (8,23 g, 87,4 mmol) v THF (100 ml). K Foztoku fenolu sa pridá po kvapkách metylester 2-metánsulfonylpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 15, (6,3 g,

29,1 mmol) rozpustený v THF (60 ml). Reakčná zmes sa mieša 12 hodín a potom sa uhasí pridaním nasýteného vodného roztoku NH4CI. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa surový olej, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (etylacetát/hexán 2:3) a získa sa 1,72 g (25% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.

Príprava 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 17

K roztoku metylesteru 2-fenoxvpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá pri teplote miestnosti 50% roztok NaOH (10 ml). Zmes sa mieša 1,5 hodiny, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšná vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa potom môže opatrne okysliť koncentrovanou HCI a vzniknutá pevná zrazenina sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 0,95 g (60% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.

Príprava 2-fenoxypyrimidín-4-karbonylchloridu 18

K roztoku 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) v metylénchloride (10 ml) obsahujúci niekoľko kvapiek DMF sa pridá oxalylchlorid (0,1 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a koncentráciou vo vákuu sa získa žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Finálna sekvencia prípravy zlúčenín, ktoré zahrnujú prvý aspekt analógov kategórie II podľa predkladaného vynálezu sa môže uskutočniť postupom opísaným ďalej. Tento postup zahrnuje konvergentný stupeň, kde prvá polovina zahrnuje vybranú jednotku R¹ a amínovú jednotku v polohe 6, napríklad ako medziprodukt 13, zatiaľ čo druhá polovina zahrnuje finálnu jednotku R už zavedenú do pyrimidínového kruhu, napríklad ako v medziprodukte 18.

Reakčné činidlá a podmienky: (g) NaOH: CH₂CI₂/voda, t.m. 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (h) NaH, DMF; 0 °C, 2 hodiny.

Príklad 8

2-(4-Fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-ón 20

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-morfolín-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]etanonu 19

2-Fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) v metylénchloride (1,5 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k suspenzii 2(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1-yl)etanonu, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) v zmesi roztoku 2:5 voda/CH₂CI₂ (7 ml), obsahujúci NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol). Roztok sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi s ďalším množstvom roztoku 2:5 voda/CH₂CI₂. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s ďalším metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja, sušia, filtrujú a koncentrujú sa vo sa vo vákuu a získa sa hnedá pevná látka, ktorá sa čistí preparatívnou HPLC a získa sa 0,021 g (23% výťažok) žiadaného produktu ako olejovitá pevná látka.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 20

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-1 -[4-morfolín-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidín-4karbonyl)-pyrazolidín-1-yi]etanonu, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 0 °C pridá NaH (0,024 g, 0,6 mmol) a vzniknutý roztok sa mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a extrahuje sa vodou, suší sa a opätovnou koncentráciou sa získa 37 mg (20% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.

Postupom opísaným vyššie sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny z prvého aspektu kategórie II.

2-(4-Fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón ¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,234,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI⁺ MS: m/z (rel. intenzita) 491,9 (100, M⁺+ H). Analýza, vypočítané pre C26H23F2N5O3 0,5H₂0: C, 62,39; H 4,83; N, 13,99. Nájdené: C,

62,02; H, 4,38; N, 13,62.

Druhý aspekt analógov kategórie II sa týka zlúčenín so všeobecným vzorcom:

kde R je amínová jednotka indikovaná vo vzorci. Analógy tabuľky IV obsahujú jednotky R predstavované vzorcom -NHC(HR^5b)R⁶, kde R^4a je vodík a R¹, R^5a, R⁶, R^9a a R^9bmajú význam opísaný v tomto dokumente.

Tabuľka IV

Číslo	R1	R5b	R6	R9a	R9b
173	4-fluórfenyl	H	fenyl	H	H
174	4-fluórfenyl	H	4-fluórfenyl	H	H
175	4-fluórfenyl	H	2-aminofenyl	H	H
176	4-fluórfenyl	H	2-metylfenyl	H	H
177	4-fluórfenyl	H	4-metylfenyl	H	H
178	4-fluórfenyl	H	4-metoxyfenyl	H	H
179	4-fluórfenyl	H	4-(propánsulfonyl)fenyl	H	H
180	4-fluórfenyl	H	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	H	H
181	4-fluórfenyl	H	pyridín-2-yl	H	H
182	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-yl	H	H
183	4-fluórfenyl	metyl	fenyl	H	H
184	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl	H	H
185	4-fluórfenyl	metyl	2-aminofenyl	H	H
186	4-fluórfenyl	metyl	2-metylfenyl	H	H
187	4-fluórfenyl	metyl	4-metylfenyl	H	H
188	4-fluórfenyl	metyl	4-metoxyfenyl	H	H
189	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyl	H	H
190	4-fluórfenyl	metyl	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	H	H
191	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-yl	H	H
192	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-3-yl	H	H
193	4-fluórfenyl	H	fenyl	metyl	metyl
194	4-fluórfenyl	H	4-fluórfenyl	metyl	metyl
195	4-fluórfenyl	H	2-aminofenyl	metyl	metyl
196	4-fluórfenyl	H	2-metylfenyl	metyl	metyl
197	4-fluórfenyl	H	4-metylfenyl	metyl	metyl
198	4-fluórfenyl	H	4-metoxyfenyl	metyl	metyl

199	4-fluórfenyl	H	4-(propánsulfonyl)fenyl	metyl	metyl
200	4-fluórfenyl	H	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	metyl	metyl
201	4-fluórfenyl	H	pyridín-2-yl	metyl	metyl
202	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-yl	metyl	metyl
203	4-fluórfenyl	metyl	fenyl	metyl	metyl
204	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl	metyl	metyl
205	4-fluórfenyl	metyl	2-aminofenyl	metyl	metyl
206	4-fluórfenyl	metyl	2-metylfenyl	metyl	metyl
207	4-fluórfenyl	metyl	4-metylfenyl	metyl	metyl
208	4-fluórfenyl	metyl	4-metoxyfenyl	metyl	metyl
209	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyl	metyl	metyl
210	4-fluórfenyl	metyl	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl	metyl	metyl
211	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-yl	metyl	metyl
212	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-3-yl	metyl	metyl
213	4-fluórfenyl	-CO2CH3	fenyl	H	H
214	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-fluórfenyl	H	H
215	4-fluórfenyl	-CO2CH3	2-aminofenyl	H	H
216	4-fluórfenyl	-CO2CH3	2-metylfenyl	H	H
217	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-metylfenyl	H	H
218	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-metoxyíenyl	H	H
219	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-(propánsulfonyl)fenyl	H	H
220	4-fluórfenyl	-CO2CH3	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl	H	H
221	4-fluórfenyl	-CO2CH3	pyridín-2-yl	H	H
222	4-fluórfenyl	-CO2CH3	pyridín-3-yl	H	H
223	4-fluórfenyl	-CO2CH3	fenyl	metyl	metyl
224	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-fluórfenyl	metyl	metyl
225	4-fluórfenyl	-CO2CH3	2-aminofenyl	metyl	metyl
226	4-fluórfenyl	-CO2CH3	2-metylfenyl	metyl	metyl
227	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-metylfenyl	metyl	metyl
228	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-metoxyfenyl	metyl	metyl
229	4-fluórfenyl	-CO2CH3	4-(propánsulfonyl)fenyl	metyl	metyl
230	4-fluórfenyl	CO2CH3	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl	metyl	metyl

231	4-fluórfenyl	-CO2CH3	pyridín-2-yl	metyl	metyl
232	4-fluorfeny!	-co2ch3	pyridin-3-yl	metyl	metyl

Zlúčeniny, ktoré zahrnujú druhý aspekt analógov kategórie II, kde R je amínová jednotka, sa môžu pripraviť podľa schémy opísanej ďalej, vychádzajúc zo všeobecného medziproduktu 11. V nasledujúcich príkladoch R^9a a R^9b sú vždy metyl a R je (S)-(1-fenyl)etylaminoskupina.

„ch, 'CH,

Reakčné činidlá a podmienky: (a) Na(OAc₃)₃BH, HOAc, THF; t.m. 12 hodín.

CH,

Reakčné činidlá a podmienky: (b) H₂; Pd/C, MeOH.

o

K

CH,

N

CH,

Reakčné činidlá a podmienky: (c) NaOH: CH₂CI₂/voda, t.m. 12 hodín.

CH,

N

CH,

Reakčné činidlá a podmienky: (d) NaH

Reakčné činidlá a podmienky: (e) Oxon®, MeOH/THF/H₂O; t.m. 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (f) toluén, 140 °C, 12 hodín.

Príklad 9

6-Dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 26

Príprava benzylesteru 4-dimetylamino-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny 21

K roztoku, benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 11, (3,6 g, 10 mmol) a dimetylamínu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol) v THF sa pri teplote miestnosti pridá Na(OAc)₃BH (3,1 g, 15 mmol) a HOAc (0,6 g, 10 mmol). Roztok sa mieša 12 hodín a potom sa rozdelí medzi dietyhléter a NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje niekoľko razy s éterom a organické vrstvy sa spoja, sušia sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa číry olej, ktorý sa znovu rozpustí v éteri a pridá sa jeden ekvivalent éterovej HCI a získa sa biela pevná látka.

Táto biela pevná látka sa získa filtráciou a získa sa žiadaný produkt ako hydrochloridová soľ.

Príprava 1-(4-dimetylaminopyrazolidín-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanónu 22

HCI benzylesteru 4-dimetylamino-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny, 21, (4,22 g, 10 mmol) sa rozpustí v metanole a pridá sa Pd/C (100 mg). Roztok sa potom hydrogénuje v Parrovej® hydrogenačnej aparatúre 18 hodín, potom sa katalyzátor odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa žiadaný produkt.

Príprava 1-[4-dimetylamino-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]-2-(4-fluórfenyl)etanónu 23

K roztoku 1-(4-dimetylaminopyrazolidín-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanónu, 22, (2,5 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá 2-metylsulfonylpyrimidín-4-karbonylchlorid (3,7 g, 20 mmol) a potom sa pridá po kvapkách 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (35 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 12 hodin. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa vodou (100 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a selankou (100 ml), sušia sa, filtruj i a koncentrujú sa vo vákuu. Vytvorený surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa žiadaný produkt.

Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 24

1-[4-Dimetylamino-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]-2-(4-fluórfenyl)etanón, 23, (4,0 g, 10 mmol) sa rozpustí v THF (75 ml). Tento roztok sa potom pridá po kvapkách kanylou k suspenzii NaH (0,440 g 60% disperzie v minerálnom oleji, 11 mmol) pri teplote 30 °C. Reakčná zmes sa potom pomaly ohreje počas 3 hodín na 0 °C. Reakcia sa uhasí NH₄CI (nasýtený vodný roztok) (15 ml).

Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (250 ml) a zmes sa filtruje cez Celit. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa olej. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa žiadaný produkt.

Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 25

K roztoku 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 24, (3,9 g, 10 mmol) v zmesi THF’.metanol (150 ml zmesi 1:1) sa pridá po kvapkách roztok -Oxonu® (peroxymonosulfát draselný) (24,3 g, 39,5 mmol) vo vode (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným NaHCC>3 a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 26

Roztok surového 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 25, pripravený ako je opísaný vyššie (4,2 g, 10 mmol) a (S)-(-)-a-metylbenzylamínu (45,2 ml, 351 mmol) sa rozpustí v toluéne (100 ml). Vzniknutá zmes sa ohrieva na 140 °C počas 12 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (1:1 EtOAc/hexán) a získa sa žiadaný produkt.

Kategória III zlúčenín inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:

pričom ich prvý aspekt sa týka éterových analógov vzorca:

kde jednotky R a R¹ sú definované v tabuľke IV

Tabuľka IV

Číslo	R1	R
233	4-fluórfenyl	fenoxy
234	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy
235	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy
236	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy
237	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy
238	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy
239	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy
240	4-fluórfenyl	2-trif I uormethy Ifenoxy
241	4-fluórfenyl	4-trifluormethyľfenoxy
242	4-fluórfenyl	2-methyľfenoxy
243	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy
244	4-fluórfenyl	2,4-dirnetylfenoxy
245	4-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
246	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy
247	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy
248	4-fluórfenyl	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl
249	3-fluórfenyl	fenoxy
250	3-fluórfenyl	2-fluórfenoxy
251	3-fluórfenyl	3-fluórfenoxy
252	3-fluórfenyl	4-fluórfenoxy
253	3-fluórfenyl	2,6-dífluórfenoxy

254	3-fluórfenyl	2-kyanofenoxy
255	3-fluórfenyl	3-kyanofenoxy
256	3-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxy -
257	3-fluórfenyl	4-trifluórmetylfenoxy
258	3-fluórfenyl	2-metylfenoxy
259	3-fluórfenyl	4-metylfenoxy
260	3-fluórfenyl	2,4-dimetylfenoxy
261	3-fluórfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
262	3-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy
263	3-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy
264	3-fluórfenyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl
265	3-trifluórmetylfenyl	fenoxy
266	3-trifluórmetylfeny!	2-fluórfenoxy
267	3-trifluórmetylfenyl	3-fluórfenoxy
268	3-trifluórmetylfenyl	4-fluórfenoxy
269	3-trifluórmetylfenyl	2,6-difluórfenoxy
270	3-trifluórmetylfenyl	2-kyanofenoxy
271	3-trifluórmetylfenyl	3-kyanofenoxy
272	3-trifluórmetylfenyl	2-trifluórmetylfenoxy
273	3-trifluórmetylfenyl	4- trifluórmetylfenoxy
274	3-trifluórmetylfenyl	2-metylfenoxy
275	3-trifluórmetylfenyl	4-metylfenoxy
276	3-trifluórmetylfenyl	2,4-dimetylfenoxy
277	3-trifluórmetylfenyl	3-N-acetylaminofenoxy
278	3-trifluórmetylfenyl	2-metoxyfenoxy
279	3-trifluórmetylfenyl	4-metoxyfenoxy
280	3-trifluórmetylfenyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl

Zlúčeniny, ktoré zahrnujú prvý aspekt kategórie III zlúčenín sa môžu pripraviť podľa schémy uvedenej ďalej, využitím medziproduktu 8 ako konvenčného východzieho materiálu.

Reakčné činidlá a podmienky: (a) O₃, CH2CI2, THF; -78 °C 20 minút, t.m. 12 hodín.

28

Reakčné činidlá a podmienky: (b) BH₃:DMS, THF; -78 °C 40 minút.

Bqc_x

Cbz'

OH

CfCHjb

Reakčné činidlá a podmienky: (c) (CH₃)₃CCOCI, pyridín, DMAP; t.m. 12 hodín.

o

CfCl-bb

C(CHj)3

Reakčné činidlá a podmienky: (d) SOCI2, MeOH; 0 °C až t.m. 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (e) Et₃N pri 0 °C; RCO₂H pri t.m., EDCI, CH2CI2; O °C až t.m. 12 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (f) H₂:Pd/C, MeOH; t.m. 6 hodín.

Reakčné činidlá a podmienky: (g) NaOH:CH₂CI₂/voda, t.m. 12 hodín.

o

A

C(CH3)₃

Reakčné činidlá a podmienky: (h) NaH, DMF; 0 °C až t.m. 3 hodiny.

o

X

C(CH₃)₃

C(CK,)₃

Reakčné činidlá a podmienky: (j) fenol, báza, 0 °C až t.m. 1 hodina.

Príklad 10

2-(4-Fluórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]-pyrazol-1-ón 36

Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-oxopyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny 27

1-Benzylester 2-terc-butylester 4-metylénpyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Roztok sa ochladí na -78 °C a preplachuje sa kyslíkom 5 minút. Roztokom sa prebubláva plynný ozón, pokým má roztok tmavomodrú farbu (približne 20 minút). Roztok sa prepláchne kyslíkom a argónom a potom sa pridá 40 ml dimetylsulfidu. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a roztok sa mieša pri teplote okolia 12 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a vytvorený olej sa čistí cez oxid kremičitý (3:1 až 2:1 hexán/etylacetát) a získa sa 13,5 g (56% výťažok) žiadaného produktu ako viskózny číry olej.

Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-hydroxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 28

-Benzylester 2-terc-butylester 4-oxopyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 27, (5,0 g, 15,6 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (150 ml) a roztok sa ochladí na -78 °C. Injekčnou striekačkou sa po kvapkách pridá 5,0 M roztok komplexu boran-dimetylsulfid v éteri (6,24 ml, 31,2 mmol). Po 40 minútach pri teplote -78 °C sa reakcia uhasí pomalým pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (20 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa nechá ohriať pri intenzívnom miešaní na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (200 ml). Zmes sa premyje vodou (150 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (150 ml), vodou a soľankou. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (200 ml), vodou (150 ml), NaCl (nasýtený) (200 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 4,66 g (93% výťažok) a získa sa žiadaný produkt, ako číry viskózny olej.

Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 29

-Benzylester 2-terc-butylester 4-hydroxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) sa rozpustí v pyridíne (22 ml). Pridá sa 4-dimetylaminopyridín (10 mg) a potom trimetylacetylchlorid (1,63 ml, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 12 hodín. Zakalená reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu a získa sa biely zvyšok. Ku zvyšku* sa pridá dichlórmetán (75 ml) a zmes sa premyje 1,0 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (75 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (75 ml), spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (75 ml), vodou (75 ml), soľankou (75 ml) a potom sa sušia, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt. Tento surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (4:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 1,76 g (98% výťažok) žiadaného produktu, ako číry, viskózny olej.

Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín1-karboxylovej kyseliny 30

1-Benzylester 2-terc-butylester 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (3,16 ml, 43,3 mmol) a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 12 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a získa sa 1,45 g (98% výťažok) žiadaného produktu vo forme HCI soli ako nie celkom biela pevná látka.

Príprava 1 -benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylovej kyseliny 31

1-Benzylester 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (21 ml). Roztok sa ochladí na

O °C a injekčnou striekačkou sa pridá po kvapkách trietylamín (1,30 ml, 9,31 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a pokračuje miešanie po dobu 20 minút. Pridá sa kyselina 4fluórfenyloctová (848 mg, 5,50 mmol). Zmes sa mieša 5 minút a potom sa prenesie kanylou do roztoku hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidu v dichlórmetáne (21 ml) udržovanom na teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša a mierne ohrieva na teplotu miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa premyje 5% vodným roztokom Na₂CO₃ (2 x 50 ml). Spojené vodné fázy sa extrahujú niekoľkokrát dichlórmetánom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (2:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 1,71 g (91% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.

Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny 32

1-Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml). Nádoba sa prepláchne dusíkom a naplní sa 10% paládiom na uhlí (300 mg). Obsah reakčnej nádoby sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti pri 0,101 MPa plynného vodíku počas 6 hodín. Nádoba sa prepláchne dusíkom a reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu a premyje sa etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 1,18 g (98% výťažok) žiadaného produktu ako hnedá pevná látka.

Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(metylsulfanylpyrimidín-4karbonyl)pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropionové kyseliny 33

K roztoku 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 32, (427 mg, 1,79 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá 2-metylsulfonylpyrimidín-4-karbonylchlorid (676 mg, 3,58 mmol) a potom sa po kvapkách pridá 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (25 ml) a premyje sa vodou (25 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahuje s dichlórmetánom (25 ml). Spojené .organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a sol’ankou (25 ml), sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Vytvorený surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 464 mg (96,6% výťažok) žiadaného produktu ako hnedý, viskózny olej.

Príprava 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1 /-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimetylpropionovej kyseliny 34

1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín4-ylesteru 2,2-dimetylpropionovej kyseliny, 33, (300 mg, 0,651 mmol) sa’rozpustí v THF (6 ml). Tento roztok sa pridá po kvapkách kanylou k suspenzii NaH (29 mg 60% disperzie v minerálnom oleji, 0,716 mmol) pri teplote -30 °C. Reakčná zmes sa pomaly zahreje počas 3 hodín na 0 °C. Reakčná zmes sa uhasí s NH₄CI (nasýtený vodný roztok) (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti, potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (50 ml) a zmes sa filtruje cez Celit. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa oranžový olej. Surový produkt sa čistí cez oxid kremičitý (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 87 mg (30% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.

Príprava 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metansulfonylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny 35

6-(4-Fluórfenyl)-7-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/-/,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 34, (96 mg, 0,217 mmol) sa rozpustí v chloroforme (2 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a k žltej suspenzii sa pridá po kvapkách roztok 3-chlórperbenzoovej kyseliny (117 mg, cca 77% čistoty, 0,521 mmol) v chloroforme (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 3 hodiny a potom pri teplote miestnosti 12 hodín. Žlto sfarbený reakčný roztok sa premyje NaHSC>3 (nasýtený vodný roztok) (2x15 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje chloroformom (2x15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú NaHCO3 (nasýtený vodný roztok) (20 ml), sušia sa, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa 50 mg (48% výťažok) žiadaného produktu ako žltý olej.

Príprava 2-(4-fiuórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5Hpyra-zolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 36

Roztok 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro -1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 35, (50 mg, 0,105 mmol) v THF (1 ml) sa pomaly kanyluje do roztoku fenolátu sodného v THF (1 ml) pri 0 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa uhasí NH4CI (nasýtený vodný roztok) (500 pl). Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa zriedi prenesením do etylacetátu (15 ml). Roztok sa premyje vodou (20 ml) a 5% vodným roztokom Na₂CO₃ (20 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom (25 ml) a soľankou (20 ml), sušia sa. filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 9 mg (21 % výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J=

12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z vypočítané pre C22HisFN4O₃ (MH⁺) 405,1363, nájdené 405,1365.

Tento postup sa môže použiť na prípravu analógov kategórie III prvého aspektu, kde R⁸ je alkyl. Konverziou medziproduktu 28 na medziprodukt typu IV, napríklad metoxyanalóg 37, nasledovným postupom môže formulátor zostaviť analógy kategórie III s 6-alkoxy kruhom .

Reakčné činidlá a podmienky: CH₃I, Ag₂O; DMF; tma, t.m. 12 hodín.

Príkladu

Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-metoxypyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny 37

-Benzylester 2-terc-butylester metoxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (40 ml). Pridá sa metyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a potom oxid strieborný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba sa potiahne fóliou a mieša sa 12 hodín pri neprítomnosti svetla. Reakčná zmes sa naleje do éteru (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa premyje vodou (2 x 150 ml) a soľankou (150 ml), suší sa, filtruje a koncentruje sa vo vákuu a získa sa 2,58 g (97% výťažok) žiadaného produktu ako žltý, číry olej.

Druhý aspekt analógov III kategórie sa týka štruktúry ktorá má R² substituent v 6-polohe pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónového kruhového systému a obsahuje karbonylovú jednotku vybranú zo skupiny obsahujúcej -(Ch2)jCO2R¹⁰; -(CH2)jOCO₂R¹⁰; -(CH2),CON(R¹⁰)2; a -(CH2)jOCON(R¹⁰)_2l kde R¹⁰ má rovnaký význam ako je definované vyššie. Neobmedzujúci príklad analógov podľa druhého aspektu III kategórie je predstavovaný vzorcom:

Tabuľka VII ilustruje príklady tohto aspektu podľa predkladaného vynálezu, kde dve jednotky R¹⁰ spolu tvoria kruh.

Tabuľka VII

Číslo	R1	R3	R10 kruh
281	4-fluórfenyl	fenyl	morfolín-1-yl
282	4-fluórfenyl	4-fluórfenyl	morfolín-1-yl

283	4-fluórfenyl	2-aminofenyl	morfolín-1-yl
284	4-fluórfenyl	2-metylfenyl	morfolín-1-yl
285	4-fluórfenyl	4-metylfenyl	morfolín-1-yl
286	4-fluórfenyl	4-metoxyfenyl	morfoHn-1-yl
287	4-fluórfenyl	4-propánsulfonyI)fenyl	morfolín-1-yl
288	4-fluórfenyl	3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl	morfolín-1-yl
289	4-fluórfenyl	pyridín-2-yl	morfolín-1-yl
290	4-fluórfenyl	pyridín-3-yl	morfolín-1-yl
291	4-fluórfenyl	fenyl	piperidín-1 -yl
292	4-fluórfenyl	4-fluórfenyl	piperidín-1 -yl
293	4-fluórfenyl	2-aminofenyl	piperid ín-1 -yl
294	4-fluórfenyl	2-metylfenyl	piperidín-1 -yl
295	4-fluórfenyl	4-metylfenyl	piperidín-1 -yl
296	4-fluórfenyl	4-metoxyfenyl	piperidín-1 -yl
297	4-fluórfenyl	4-propansulfonyl)fenyl	piperidín-1 -yl
298	4-fluórfenyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl	piperidín-1 -yl
299	4-fluórfenyl	pyridín-2-yl	piperidín-1 -yl
300	4-fluórfenyl	pyridín-3-yl	piperidín-1 -yl
301	4-fluórfenyl	fenyl	piperazín-1-yl
302	4-fluórfenyl	4-fluórfenyl	piperazín-1-yl
303	4-fluórfenyl	2-aminofenyl	piperazín-1-yl
304	4-fluórfenyl	2-metylfenyl	piperazín-1-yl
305	4-fluórfenyl	4-metylfenyl	piperazín-1-yl
306	4-fluórfenyl	4-metoxyfenyl	piperazín-1-yl
307	4-fluórfenyl	4-propánsulfonyl)fenyl	piperazín-1-yl
308	4-fluórfenyl	3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl	piperazín-1-yl
309	4-fluórfenyl	pyridín-2-yl	piperazín-1-yl
310	4-fluórfenyl	pyridín-3-yl	piperazín-1-yl

Ako je opísané v tomto dokumente vyššie, postup prípravy zlúčenín zahrnutých v prvom aspekte kategórie III zahrnuje finálny stupeň, kde sa Ochrániaca skupina, okrem iných, -C(O)C(CH₃)₃ odstráni počas rovnakého stupňa, ktorý pridáva jednotku -OR³ do štruktúry, napríklad konverziou 35 na 36.

Pre analógy druhého aspektu sa použije nasledujúci postup, ako je uvedený ďalej, na prípravu analógov, kde jedna z jednotiek R² v 6-polohe je karbonylová jednotka, ako je opísané v tomto dokumente pod druhým aspektom kategórie III.

Nasledujúca schéma začína medziproduktom 11, pripraveným ako je opísané vyššie.

Reakčné činidlá a podmienky: (a) BH3OMS, THF; -78 °C 1 hodina.

Cbz^x n-

39

Reakčné činidlá a podmienky: (b) p-nitrofenylchlorformiát, CH₂CI₂, pyridín, 0 °C

Reakčné činidlá a podmienky: (d) H₂, Pd/C; MeOH; t.m. 2,5 hodiny.

Reakčné činidlá a podmienky: (f) NaH, THF, DMF: -10 °C 1 hodina, 0 °C 2 hodiny

Príklad 12

6-(4-Fulórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/7-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-2-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny 43

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny 38

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) sa rozpustí v THF (30 ml) a roztok sa ochladí na -78 °C. Po kvapkách sa pridá 5,0 M roztok komplexu borán-dimetylsulfid v éteri (1,2 ml, 5,61 mmol). Po jednej hodine pri teplote -78 °C sa reakčná zmes uhasí pomalým pridaním NH₄CI (nasýtený vodný roztok) (10 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa ohreje na teplotu miestnosti pri intenzívnom miešaní. THF sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi s vodou (50 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml), suší sa, filtruje a koncentruje sa vo vákuu a získa sa žltý olej, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (1:1 až 1:2 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 731 mg (73% výťažok) ako číry, viskózny olej.

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 39

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 38, (366 mg, 1,02 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a v jednej časti sa pridá p-nitrofenylchlorformiát (411 mg, 2,04 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0 °C a pridá sa pyridín (198 μΙ, 2,45 mmol). Miešanie pokračuje pri 0 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (40 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (40 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5 N NaOH (2 x 40 ml). Spojené vodné vrstvy sa spätne extrahujú dichlórmetánom (30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (30 ml), sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (3:1 až 2:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 462 mg (86% výťažok) žiadaného produktu ako biela pena.

Príprava 1-benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 40

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy) pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 39, (462 mg, 0,882 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (9 ml). Pridá sa morfolín (770 μΙ, 8,82 mmol) a reakčná zmes sa vzápätí zafarbí na žltú farbu. Zmes sa mieša zhruba 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa 5% roztokom Na₂CO₃ (2 x 20 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (20 ml), organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou, soľankou a sušia sa. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a získa sa 414 mg žiadaného produktu ako číry olej.

Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru morfolín-4karboxylovej kyseliny 41

1-Benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny, 40, (512 mg, 1,09 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml) a nádoba sa prepláchne dusíkom a potom sa pridá 10% paládium na uhlí (103 mg). Reakčná zmes sa intenzívne mieša a hydrogénuje sa pri 0,101 MPa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu, premyje sa etylacetátom (100 ml) a koncentráciou vo vákuu sa získa 354 mg žiadaného produktu ako biely prášok.

Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-4ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 42

-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylester morfolín-4-karboxylcvej kyseliny, 41, (354 mg, 1,05 mmol) a 2-fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid, 18, (345 mg, 1,47 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml). Po kvapkách a pri intenzívnom miešaní sa pri teplote miestnosti pridá 1,0 N NaOH. Reakcia prebieha počas 12 hodín a potom sa pridá ďalší chlorid kyseliny, 18, a miešanie pokračuje 3 hodiny. Pridá sa ďalší chlorid kyseliny, 18, (83 mg) a miešanie pokračuje ďalších 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú NaHCO₃ (nasýtený) (50 ml) a soľankou (50 ml), sušia sa, filtrujú a po zahustení sa získa hnedý olej. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 348 mg (61 % výťažok) žiadaného produktu ako viskózny olej.

Príprava 6-(4-fluórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 43

Roztok 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-4-ylesteru morfoiín-4-karboxylovej kyseliny, 42, (154 mg, 0,287 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pridá po kvapkách k -10 °C suspenzii hydridu sodného (16,4 mg 60% disperzia v minerálnom oleji, 0,410 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml). Po jednej hodine pri teplote -10 °C sa reakčná zmes ohrieva na 0 °C počas 2 hodín. Oranžovo zafarbený roztok sa potom pomaly zaleje pridaním nasýteného roztoku NH₄CI (400 pl). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sá koncentruje vo vákuu a vytvorený zvyšok sa rozpustí v THF (25 ml) a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC a získa sa 47 mg (32% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z vypočítáné pre C27H25FN5OS (MH⁺) 518,1840, nájdené 518,1815.

Tretí aspekt analógov kategórie III sa týka amínových analógov, predstavovaných všeobecným vzorcom:

kde jednotky R sú amíny predstavované vzorcom -NH[CHR^5b]R⁶ a R¹, R^5b, R⁶ a R^s sú opísané ďalej v tabuľke VIII.

Tabuľka VIII

Číslo	R1	R5b	R6	R8
311	4-fluórfenyl	H	fenyl	metyl
312	4-fluórfenyl	H	4-fluórfenyl	metyl
313	4-fluórfenyl	H	2-aminofenyl	metyl
314	4-fluórfenyl	H	2-metylfenyl	metyl
315	4-fluórfenyl	H	4-metylfenyl	metyl
316	4-fluórfenyl	H	4-metoxyfenyl	metyl
317	4-fluórfenyl	H	4-(propánsulfonyl)fenyl	metyl

318	4-fluórfenyl	H	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl	— metyl
319	4-fluórfenyl	H	pyridín-2-yl	metyl
320	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-yl	metyl
321	4-fluórfenyl	H	H	metyl
322	4-fluórfenyl	H	metyl	metyl
323	4-fluórfenyl	H	etyl	metyl
324	4-fluórfenyl	H	vinyl	metyl
325	4-fluórfenyl	H	cyklopropyl	metyl
326	4-fluórfenyl	H	cyklohexyl	metyl
327	4-fluórfenyl	H	metoxymetyl	metyl
328	4-fluórfenyl	H	metoxyetyl	metyl
329	4-fluórfenyl	H	1 -hydroxy-1-metyletyl	metyl
330	4-fluórfenyl	H	-CO2H	metyl
331	4-fluórfenyl	metyl	fenyl	metyl
332	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl	metyl
333	4-fluórfenyl	metyl	2-aminofenyl	metyl
334	4-fluórfenyl	metyl	2-metylfenyl	metyl
335	4-fluórfenyl	metyl	4-metylfenyl	metyl
336	4-fluórfenyl	metyl	4-metoxyfenyl	metyl
337	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyl	metyl
338	4-fluórfenyl	metyl	3-benzo[1,3]dioxol-5-yl	metyl
339	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-yl	metyl
340	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-3-yl	metyl
341	4-fluórfenyl	metyl	H	metyl
342	4-fluórfenyl	metyl	metyl	metyl
343	4-fluórfenyl	metyl	etyl	metyl
344	4-fluórfenyl	metyl	vinyl	metyl
345	4-fluórfenyl	metyl	cyklopropyl	metyl
346	4-fluórfenyl	metyl	cyklohexyl	metyl
347	4-fluórfenyl	metyl	metoxymetyl	metyl
348	4-fluórfenyl	metyl	metoxyetyl	metyl
349	4-fluórfenyl	metyl	1 -hydroxy-1-metyletyl	metyl

350

4-fluórfenyl metyl

-CO₂H metyl

Analógy, ktoré zahrnujú tretí aspekt kategórie III podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť použitím postupu opísanom ďalej, vychádzajúc z medziproduktu 28.

Boc_x

-OH - -^a- -> I V-OCA

Cbz^ Cbz^

44

Reakčné činidlá a podmienky: (a) CH₃I, Ag₂O, DMF, tma, t.m., 12 hodín. Boc^

I y—OCA

Cbz'

Cbz^

Reakčné činidlá a podmienky: (b) SOCI₂, MeOH; 0 °C až t.m., 12 hodín.

u.

Cbz' _:,. '^K

o

OCA

Reakčné činidlá a podmienky: (c) RCOCI, NaOH; t.m., 6 hodín.

oca

Reakčné činidlá a podmienky: (d) H₂: Pd/C, MeOH; t.m., 3 hodiny.

oca

oca

Reakčné činidlá a podmienky: (e) NaOH: CH2CI2/voda, t.m., 4 hodiny.

Reakčné činidlá a podmienky: (g) m-chlórperbenzoová kyselina; CH2CI2; t.m., 30 minút.

Reakčné činidlá a podmienky: (h) toluén: 120 °C 2 hodiny.

Príklad 13

2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo]pyrazol-1-ón 51

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 44

Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) sa rozpustí v dimetylformmaide (40 ml). Pridá sa metyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a potom oxid strieborný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba sa potiahne fóliou a mieša sa cez noc pri neprítomnosti svetla. Reakčná zmes sa naleje do éteru (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti a potom sa filtruje cez vankúšik Celitu. Filtrát sa premyje vodou (2 x 150 ml) a soľankou (150 ml), suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu a získa sa 2,58 g (97% výťažok) žiadaného produktu, ako žltý číry olej.

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-metoxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 45

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 44, (2,57 g, 7,64 mmol) sa rozpustí v metylalkohole (75 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (5,58 ml, 76,4 mmol) a reakčná zmes sa ponechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a získa sa 2,07 g (99% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ ako ne celkom biela pevná látka.

Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 46

Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-metoxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 45, (8,81 g, 32,3 mmol) sa rozpustí v dichlóŕmetáne (150 mi). Pridá sa 4fluórfenylacetylchlorid (5,31 g, 38,8 mmol) a potom 0,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 6 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (250 ml) a soľankou (250 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 12,0 g žiadaného produktu ako viskózny, zahnednutý olej.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxypyrazolidín-1-yl)etanónu 47

Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) sa rozpustí v metylalkohole (300 ml). Nádoba sa prepláchne dusíkom a naplní sa s 10% paládiom na uhlí (1,2 g). Reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti pri 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 3 hodín. Nádoba sa prepláchne dusíkom a reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu a premyje sa etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 7,67 g žiadaného produktu ako viskózny, číry olej.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-metoxy-2-(2-metylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]etanónu 48

2-(4-Fluórfenyl)-1-(4-metoxypyrazolidín-1-yl)etanón, 47, (7,67 g, 32,2 mmol) a 2-metylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (9,11 g, 48,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml). Plynulé sa pridá 0,5 N vodný roztok NaOH (150 ml) z deliacej nálievky a zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny.

Reakčná zmes sa zriedi 5% vodným roztokom uhličitanu sodného (1 I). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (6 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa koncentrujú a získa sa červený olej. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 až 1:3 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 10,3 g žiadaného produktu ako hnedý viskózny olej.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 49

Roztok 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-metoxy-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]etanónu, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) v zmesi 1:1 dimetylformamid/tetrahydrofurán (30 ml) sa pridá po kvapkách k 0 °C suspenzii hydridu sodného (230 mg 60% disperzie v minerálnom oleji, 5,75 mmol) v dimetylformamide (60 ml).

Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa bledočervený roztokzaleje pomalým pridávaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a roztok sa ponechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa zriedi etylacetátom (175 ml). Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na silikágeli (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 1,1 g (57% výťažok) žiadaného produktu ako oranžový olej.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 50

2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) sa zriedi dichlórmetánom (60 ml). K žltej suspenzii sa pridá naraz 3-chlórperbenzoová kyselina (662 mg, cca 77% čistoty, 2,95 mmol). Po 20 minútach sa pridá ďalšia 3-chlórperbenzoová kyselina (240 mg, 1,07 mmol). Po 10 minútach sa číry žltý reakčný roztok naleje do 10% vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného (60 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 948 mg zmesi zodpovedajúceho sulfoxidu a sulfónu ako žltá pevná látka. Použije sa v nasledujúcom stupni.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 51

2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-ón, 50, (948 mg, 2,44 mmol) a (S)-2-amino-1-metoxypropán (652 mg, 7,32 mmol) sa zriedi toluénom (16 ml). Zmes sa ohrieva na 120 °C počas 2 hodín. Oranžový roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje vo vákuu na oranžový zvyšok. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (5% až 10% metylalkohol/dichlórmetán) a získa sa 550 mg žiadaného produktu ako fluorescenčná žltá pevná látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d,

J= 5,1 Hz, 1 H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z vypočítané pre C21H25FN5O3 (MH⁺) 414,1941, nájdené 414,1945.

Použitím medziproduktu 10, ktorý obsahuje 6-metylénovú jednotku sa môže pripraviť použitím rovnakého postupu ako je opísaný vyššie nasledujúci analóg:

2-(4-Fluórfenyl)-6-metylén-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, 52; ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1 H), 6,38 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J=5,1 Hz). HRMS: vypočítané C25H22FN5O 428,1887 (M⁺ + H), nájdené 428,1871.

Medziprodukt 10 sa môže oxidovať použitím štandardných podmienok podľa schémy uvedenom ďalej, použitím OsO₄ a získa sa medziprodukt 53:

ktorý sa môže použiť na prípravu nasledujúcej zlúčeniny:

2-(4-Fluórfenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymetyl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 54; ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1 H, J=11,1 Hz), 5,23 (t, 1 H, J=5,7 Hz), 5,71 (s, 1 H), 7,06 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J=4,8 Hz) ESľ MS: m/z (relatívna intenzita) 435,32 (100, M⁺+H). Analýza: vypočítané pre C₂₃H₁₉FN₄O₄ H₂O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Nájdené: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.

Ďalšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa môžu pripraviť postupmi alebo modifikáciami ousanými vyššie zahrnujú nasledujúce.

2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[ol-1-ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidín-4-yloxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5A7-pyrazolo[1,2

a]pyrazol-1-ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη;

2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[1-(R)S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidín-2-ylamino}propiónová kyselina;

2-{4-[2-(4-fluórfeny))-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino}-/\/,/\/-dimetylpropionamid;

2-(4-fluórfenyl)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ylamino)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxypropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(furán-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(1-(propán-1-sulfonyl)piperidín-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(4-metoxybenzylamino)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

Analógy (zlúčeniny) podľa predkladaného vynálezu sú usporiadané do niekoľkých kategórii, aby mohol formulátor aplikovať racionálnu syntetickú stratégiu pre prípravu analógov, ktoré nie sú zreteľne doložené príkladmi v danom dokumente. Usporiadanie do kategórií neznamená zvýšenú alebo zníženú účinnosť pre ktorýkoľvek prostriedok opísaný v tomto dokumente.

V mnohých prípadoch zlúčenín uvedených a opísaných vyššie bolo zistené, že vykazujú aktivitu (IC₅₀ v skúške založenej na bunke opísanej ďalej alebo v skúške uvedenej v odkazoch uvedených v tomto dokumente) v úrovniach pod 1 mikromolárnu (1 μΜ).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú schopnosť účinne blokovať produkciu zápalových cytokínov z buniek, čím zmierňujú, regulujú, rušia, spomaľujú alebo zabraňujú vzniku jedného alebo viacerých chorobných stavov alebo syndrómov, ktoré sú vztiahnuté na extarcelulárne uvoľňovanie jedného alebo viacerých cytokínov. Zápalové chorobné stavy zahrnujú tie, ktoré sú vztiahnuté na nasledujúce, neobmedzujúce príklady:

i) lnterleukín-1 (IL-1): implikovaný ako molekula, ktorá má podiel na veľkom množstve chorobných stavov, okrem iného reumatickej artritíde, osteoartritíde a tak isto ďalších chorobných stavoch, ktoré majú spojitosť s degradáciou spojivových tkanív.

ii) Cykloxygenáza-2 (COX-2): inhibítory uvoľňovania cytokínov sú uvádzané ako inhibítory expresie COX-2, o ktorej sa uvádza, že je zvyšovaná cytokínmi. M. K. O'Banion a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1008).

iii) Faktor-α nekrózy nádoru (TNF-α): O tomto prozápalovom cytokíne sa predpokladá, že je dôležitým mediátorom pri množstve chorobných stavov alebo syndrómov, okrem iného reumatickej artritíde, osteoartritíde, zápalovej chorobe hrubého čreva (IBS), septickom šoku, kardiopulmonálnej dysfunkcii, akútnej respiračnej chorobe a kachexii.

Každý z týchto chorobných stavov alebo podmienok, ktoré formulátor chce liečiť, môže vyžadovať rôzne úrovne alebo množstvá zlúčenín opísaných v tomto dokumente na získanie terapeutickej úrovne. Formulátor môže určiť tieto množstvá akýmkoľvek testovacím spôsobom, ktorý odborník pozná.

Predkladaný vynález sa ďalej týka foriem predkladaných zlúčenín, ktoré pri normálnych fyziologických podmienkach u človeka alebo vyššieho cicavca, uvoľňujú zlúčeniny opísané v tomto dokumente. Jedna z foriem tohto aspektu zahrnuje farmaceutický prijateľné soli analógov opísaných v tomto dokumente. Formulátor môže, s cieľom dosiahnutia kompatibility so spôsobom podávania, excipientmi a podobne, vybrať jednu formu soli predkladaných analógov pred ostatnými, pretože zlúčeniny samotné sú aktívnymi zložkami, ktoré zmierňujú chorobné procesy opísané v tomto dokumente.

Rôzne prekurzory proliečivých foriem analógov podľa vynálezu sú príbuzné tomuto aspektu. Môže byt žiadúce formulovať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako chemické zlúčeniny, ktoré samotné nie sú aktívne voči aktivite cytokínov opísaných v tomto dokumente, ale na druhej strane sú formy predkladaných analógov, ktoré po rozšírení v tele človeka alebo vyššieho cicavca budú prebiehať chemickou reakciou, katalyzovanou normálnou telesnou funkciou, okrem iného enzýmami prítomnými v žalúdku, krvnom séru, kde uvedená chemická reakcia uvoľňuje materskú zlúčeninu. Výraz „proliečivo sa vzťahuje na tieto zlúčeniny, ktoré sú premieňané in vivo na aktívne farmaceutické látky.

Formulácie

Predkladaný vynález sa tiež týka prostriedkov alebo formulácií, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu, inhibujúce uvoľňovanie zápalového cytokínu. Vo všeobecnosti, prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú:

a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov a ich derivátov podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú účinné pre inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov; a

b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.

Pre účely predkladaného vynálezu sa v predkladanom vynáleze výrazy „excipient“ a „nosič používajú zameniteľné a uvedené termíny sú tu definované ako „zložky, ktoré sa v praxi používajú na formuláciu bezpečného a užitočného farmaceutického prostriedku.

Formulátor si uvedomuje, že excipienty sa primárne používajú na dodávanie bezpečného, stabilného a funkčného farmaceutika, pričom slúži nie len ako časť celkového vehikula pre dodávanie, ale tiež ako prostriedok na dosiahnutie účinnej absorpcie aktívnej látky príjemcom. Excipient môže plniť jednoduchú a priamu úlohu ako inertné plnivo, alebo excipient, ako sa tu používa, môže byt časťou systému stabilizujúceho pH alebo povlak, aby sa zabezpečilo dodanie zložiek až do žalúdka. Formulátor tiež môže uvažovať výhodu vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú zlepšenú bunkovú intenzitu, farmakokinetické vlastnosti a tak isto zlepšenú orálnu biologickú dostupnosť.

Predkladaný vynález sa tiež týka prostriedkov alebo formulácií, ktoré obsahujú prekurzorovú alebo „proliečivú formu zlúčenín podľa vynálezu, inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu. Vo všeobecnosti, tieto prostriedky obsahujúce prekurzory podľa vynálezu obsahujú:

a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov a ich derivátov podľa predkladaného vynálezu, ktoré uvoľňuje in vivo odpovedajúci analóg, ktorý je účinný pre inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov; a

b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.

Metódy použitia

Predkladaný vynález sa tiež týka metódy regulácie úrovne jedného alebo viacerých cytokínov indukujúcich zápal, okrem iného interleukínu-1 (IL-1), faktoru-α nekrózy nádorov (TNF-α), interleukínu-6 (IL-6) a interleukínu-8 (IL-8) a tým regulujú a zmierňujú chorobné stavy, spôsobené úrovňami extracelulárnych zápalových cytokínov. Predkladaná metóda zahrnuje stupeň podania človeku alebo vyššiemu cicavcovi, účinného množstva prostriedku, obsahujúceho jeden alebo viacero inhibítorov zápalových cytokínov podľa predkladaného vynálezu.

Pretože inhibítory zápalových cytokínov podľa predkladaného vynálezu môžu byť dodávané spôsobom, ktorý umožňuje reguláciu jedného alebo viacero miest, môže byť jeden alebo viacero chorobných stavov modulovaných súčasne. Neobmedzujúce príklady chorôb, na ktoré sa pôsobí reguláciou alebo inhibíciou inhibítorov zápalových cytokínov a tým moduláciou nadbytku aktivity cytokínu, zahrnujú osteoartritídu, reumatickú artritídu, diabetes a infekciu HIV.

Postupy

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť hodnotené na účinnosť, napríklad meraním cytokínových inhibičných konštánt, K, a hodnoty IC50 môžu sa získať akoukoľvek metódou vybranou formulátorom.

Neobmedzujúce príklady vhodných skúšok zahrnujú:

i. UV-viditeľnú substrátovú enzýmovú skúšku, ako to opísal L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).

ii. Fluorescenčnú substrátovú enzýmovú skúšku, ako to opísal Thornberry a koľ, Náture, 356, 768-774 (1992).

iii) Skúšku PBMC Cel, ako to opísal v U.S. patente 6 204 261 B1 Batchelor a koľ, vydaný 20. marca 2001.

Každá že vyššie uvedených citácií je tu uvádzaná ako odkaz.

Okrem toho, inhibícia TNF-α, faktoru nekrózy nádorov, sa môže merať použitím ľudských monocytických buniek (THP-1) stimulovaných lipopolysacharidom (LPS) ako je to opísané v:

i) K. M. Mohler a kol., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibítor of Tumor Necrosis Factor Processing, Náture, 370, str. 218-220 (1994).

ii) U.S. patent 6 297 381, B1, Cirillo a kol., vydaný 2. októbra 2001, vrátane odkazov uvedených v relevantnej časti dokumentu.

Inhibícia produkcie cytokínov môže byť pozorovaná meraním inhibície TNF-α v lipopolysacharidom stimulovaných THP bunkách. Všetky bunky a reakčné činidlá sa zriedia v RPMI 1640 s fenolovou červeňou a L-glutamínom, doplnenom ďalším L-glutamínom (celkom: 4 mM), penicilínom a streptomycínom (každý 50 jednotiek/ml) a zárodočným hovädzím sérom (3% FBS) (GIBCO, všetky koncentrácie finálne). Skúška sa uskutoční pri sterilných podmienkach, len testovaná zlúčenina nie je sterilná. Východzie zásobné roztoky sa pripravia v DMSO, nasleduje riedenie do

RPMI 1640 dvakrát vyššia než požadovaná finálna koncentrácia. Konfluentné THP.1 bunky (2 x 10⁶ buniek/ml, finálnej koncentrácie; American Type Culture Company, Rockville, Md.) sa pridajú do 96 jamiek s guľatým dnom polypropylénových kultivačných platní (Costar 3790; sterilný), obsahujúcich 125 pl testovanej zlúčeniny (dvojnásobná koncentrácia) alebo DMSO vehikulum (kontrolný, slepý pokus). DMSO koncentrácie by nemali prevyšovať 0,2 % finálnej koncentrácie. Bunková zmes sa nechá preinkubovať 30 minút pri teplote 37 °C a 5% CO2, pred stimuláciou lipopolysacharidom (LPS, finálna koncentrácia 1 (pg/ml; Sigma L-2630, z E. coli serotyp 0111.B4; uchovaný ako 1 mg/ml zásobný roztok vo vode skúmanej na endotoxíny pri -80 °C). Slepé pokusy (nestimulované) obsahovali len vodné vehikulum; finálny inkubačný objem je 250 pl. Inkubácia (4 hodiny) sa uskutočňuje ako je to opísané vyššie. Skúška sa ukončí odstredením platní po dobu 5 minút pri teplote miestnosti, 1600 otáčok/minútu (4033 g); supernatanty sa potom prenesú do čistých 96 jamkových platní a uložia sa pri teplote -78 °C pokým sa neuskutoční analýza na ľudský TNF-α komerčne dostupným kitom ELISA (Biosource, č. KHC3015, Camarillo, Ca). Vypočítaná hodnota IC₅₀ je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobí 50% zníženie v maximálnej produkcii TNF-a.

Aj keď predkladaný vynález je ilustrovaný a opísaný konkrétnymi uskutočneniami, pre odborníka je zrejmé, že sa môžu uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby prišlo k odchýlke od myšlienky a rozsahu predkladaného vynálezu, ktorý je zahrnutý v priložených nárokoch a všetky takéto modifikácie a zmeny spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, vrátane všetkých enantiomérnych a diastereomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľné soli, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:

   kde R je:

   a) -O[C/7₂]_kR³; alebo

   b) -NR^4aR^4b;

   R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;

   R^4a a R^4b sú každé navzájom nezávisle:

   a) vodík; alebo

   b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

   každá skupina R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2; C1.4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;

   R¹ je

   a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebo

   b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl;

   η každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

   a) vodík;

   b) -(CH^CXCH^nR⁸;

   c) -(CH₂),NR^9aR^9b;

   d) -(CH₂)jCO₂R¹⁰;

   e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

   f) -(CH₂)jCON(R¹⁰) ₂;

   g) -(CH₂)j OCON(R¹⁰) ₂;

   h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

   i) a ich zmesi;

   R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí;

   R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;

   Zje O, S, NR¹¹ alebo NOR¹¹; R¹¹ je vodík alebo C1-C4alkyl.
2. 2. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom: O

   R kde R je éterová jednotka je predstavovaná vzorcom -OR³, kde R³ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fIuórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a
3. 3-benzo-[1,3]dioxol-5-yl;

   amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   H z

   H H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   /

   H3C H kde R⁶ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl.

   3. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom:

   kde R je éterová jednotka predstavovaná vzorcom -OR³, kde R³ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3benzo-[1,3]dioxol-5-yl;

   amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   H z

   — N k-*⁶

   H H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   H z

   —N h₃c h kde R⁶ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-l-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4 fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl) fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl; R⁸ je vodík alebo C1-C4 alkyl, indexy j a n sa vždy rovnajú 0.
4. 4. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom:

   kde R je éterová jednotka predstavovaná vzorcom -OR³, kde R³ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3benzo-[1,3]d ioxol-5-yl;

   amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   H /

   —N

   H H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:

   H /

   —N

   H₃C H kde R^{5 6} sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl,

   4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl; R^9a a R^9bsú každé nezávisle vodík alebo C1-C4 alkyl, index j je rovný 0.
5. 5. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 4, kde R^9a a R^9b spolu tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, obsahujúci 3 až 7 atómov, index j je rovný 0.
6. 6. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný všeobecným vzorcom:

   OľCľW každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

   a) vodík;

   b) -(CH^CXCH^R^{8 *};

   c) -(CH₂)jNR^9aR^9b;

   d) -(CH₂)jCO₂Rio;

   e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

   f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

   g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

   h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

   i) a ich zmesi;

   R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, CU-C4 alkylu a ich zmesí;

   R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;

   R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj-C₄ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5.
7. 7. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 6, kde R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sú každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a ich zmesi.
8. 8. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 alebo 7, kde R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sú každé nezávisle vodík, metyl a ich zmesi.
9. 9. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, kde R³ je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-kyanofenyI, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl.
10. 10. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 je predstavovaný všeobecným vzorcom:

    O

    F každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

    a) vodík;

    b) -(CH2),O(CH2)_nR⁸;

    c) -(CH₂)jNR^9aR^9b;

    d) -(CH₂)íCO₂R¹⁰;

    e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

    f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

    g) -(CH₂)jOCON(R¹⁰)₂;

    h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

    i) a ich zmesi;

    R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, Οί-Ολ alkylu a ich zmesí; r93 θ j^9b _môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;

    R^4a je vodík alebo -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

    každá skupina R^5a a R^5b je nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2; Ci-₄ lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)₂,

    -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; substituovaný alebo nesubstituovaný C!-C₄ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5.
11. 11. 6,7-Dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 11, kde R² je vodík, R^4a je vodík; a R^5a a R^5b sú každé vodík a R⁶ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridίη-2-yl a pyridín-3-yl.
12. 12. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 11, je predstavovaný všeobecným vzorcom:
13. 13. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, kde R^5b je metyl; R⁶ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂CH₃ a-CONH₂.
14. 14. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, kde R^5b je metyl; R⁶ sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl a pyridín-3-yl.
15. 1 5. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 , vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:

    2-(4-fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyra zol-1 -ón;

    N-(3-{4-[2-(fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-yloxy}fenyl)acetamid;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo [1,2-a]pyrazoi-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2 -a]pyrazo!-1-ón; a

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2

    -a]pyrazol-1-ón.

    34. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 , vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(N'-metyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;

    metylester(R)-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidín-2-ylamino}fenyloctovej kyseliny;

    2-(4-fluórfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(alylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-όη;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-metylfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fiuorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(terc-butylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo [1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-di hydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylmetyl)aminopyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyi)-3-[(2-metoxyetylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxyetylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fiuórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón.
16. 16. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:

    2-(4-fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazoi-1 -ón;

    6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    6-(4-fluórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny;

    2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-6-metylén-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-6hydroxy-6-hydroxymetyl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2 a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidín-4-yloxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2

    -a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolol1,2-a]pyrazol-1-όη;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-chlórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo-[1,2

    a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino}propiónová kyselina;

    2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino-/V,A/-dirnetylpropiónamid;

    2-(4-fluórfenyl)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ylamino)pyimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxypropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(furán-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidín-4-yi}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(1-propán-1-sulfonyl)piperidín-4-ylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón; a

    2-(4-fluórfenyl)-3-{2(4-metoxybenzylamino)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón.
17. 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov vrátane enantiomérnych a diastereomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:

    kde R je:

    a) -O[CH₂]_kR³; alebo

    b) -NR^4aR^4b;

    R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;

    R^4a a R^4b sú každé navzájom nezávisle:

    a) vodík; alebo

    b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

    každá skupina R^5a a R^5b je nezávisle vodík, alebo Ch-04 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;

    R¹ je

    a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebo

    b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

    a) vodík;

    b) -(CH₂)jO(CH₂)_nR⁸;

    c) -(CH₂),NR^9aR^9b;

    d) -(CH₂)jCO₂R¹⁰;

    e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

    f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

    g) -(CH₂)jOCON(R¹⁰)₂;

    h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

    i) a ich zmesi;

    R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí;

    R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;

    Zje O, S, NR¹¹ alebo NOR¹¹; R¹¹ je vodík alebo CľC4 alkyl; a

    b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
18. 18. Spôsob regulácie extracelulárneho uvoľňovania zápalových cytokínov u ľudí a vyšších cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň podania uvedeným ľuďom alebo vyšším cicavcom farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje: a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov vrátane ich enantiomérnych a diastereomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:

    kde R je:

    a) -O[CH₂]_kR³; alebo

    b) -NR^4aR^4b;

    R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C-1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;

    R^4a a R^4b sú každé navzájom nezávisle:

    a) vodík; alebo

    b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

    a každá skupina R^5a a R^5b je nezávisle vodík, CrC4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5; R¹ je

    a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebo

    b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R² sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:

    a) vodík;

    b) -(CH₂)jO(CH₂)_nR⁸;

    c) -(CH₂)jNR^9aR^9b;

    d) -(CH₂)íC0₂Rio;

    e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰;

    f) -(CH₂)jCON(R¹⁰)₂;

    g) -(CH.jjOCONÍR¹⁰),;

    h) dve jednotky R² môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;

    i) a ich zmesi;

    R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C₁-C₄alkylu a ich zmesí;

    R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;

    Z je O, S, NR¹¹ alebo NOR¹¹; R¹¹ je vodík alebo C1-C4 alkyl; a

    b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.