SK1482004A3 - Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines - Google Patents

Description

Zlúčeniny inhibujúce uvoľňovanie prozápalových cytokínov

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú extracelulárne uvoľňovanie prozápalových cytokínov, ktoré sú zodpovedné za jedno alebo viacej ochorení človeka alebo vyšších cicavcov. Predložený vynález sa ďalej týka prostriedkov obsahujúcich uvedené zlúčeniny a spôsobu ochrany pred enzýmami, znižovania ich účinku pôsobenia alebo inej kontroly enzýmov, o ktorých sa predpokladá, že sú aktívnymi zložkami zodpovedným; za tu opísané stavy chorôb.

Doterajší stav techniky lnterleukín-1 (IL-1) a faktor nekrotizujúci nádory-a (TNF-α) patria medzi dôležité biologické látky, ktoré sú známe pod spoločným názvom cytokíny. Tieto molekuly sprostredkujú zápalovú reakciu spojenú s imunologickým rozpoznaním infekčných činidiel.

O týchto prozápalových cytokínoch sa predpokladá, že sú dôležitými mediátormi mnohých stavov chorôb alebo syndrómov, okrem iných sú to reumatická artritída, osteoartritída, syndróm dráždivého čreva (IBS), kardiopulmonálna dysfunkcia, akútne respiračné ochorenie, kachexia, a preto sú zodpovedné za progresiu a prejavy stavov chorôb u ľudí.

Z týchto dôvodov je už dlho pociťovaná potreba nájsť zlúčeniny a farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny, ktoré môžu blokovať, obmedzovať, kontrolovať, mierniť alebo brániť uvoľňovaniu cytokínov z buniek, ktoré ich produkujú.

Podstata vynálezu

Predložený vynález spĺňa vyššie uvedené potreby v tom, že bolo prekvapivo zistené, že určité pyrazolóny s [5,6]- a [5,6,6]- kondenzovaným kruhom a ich deriváty sú účinné v zabraňovaniu uvoľňovania prozápalových cytokínov, medzi inými interleukínu-1 (IL-1) a faktora nekrotizujúceho nádory (TNF), z buniek, a tým takto bránia enzýmom v aktivite, obmedzujú alebo inak kontrolujú enzýmy, o ktorých sa predpokladá, že sú aktívnymi zložkami zodpovednými za tu opísané ochorenia.

Prvý predmet predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I,

kde skupina R je

a) vodík.

b) -0(CH₂)_kR³ alebo

c) -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický uhľovodíkový zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, index k je 0 až 5, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b]_xR⁵, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, Cm priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R^e je vodík, -OR⁷, N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, Cm substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R^z je vodík, vo vode rozpustný katión, Cm alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5.

skupina R¹ je

a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo

b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, všetky skupiny R^2a a R^2bsú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka.

b) -O(CH₂)jR⁸,

c) -O(CH₂)jNR^9aR^9b,

d) -(CH2),CO₂R^w

e) -(CH₂),OCO₂R¹⁰,

f) (CH₂),CON(R¹⁰)₂,

g) dvoch skupín R^2a alebo dvoch skupín R^2b na rovnakom uhlíkovom atóme, ktoré môžu navzájom spojené za vzniku karbonylovej skupiny,

h) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku dvojitej väzby,

i) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému,

j) a ich zmesi, skupiny R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sú všetky nezávisle vodík, C1.4 alkyl a ich zmesi, skupiny R^9a a R^Sb sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, dve skupiny R¹⁰ sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, súčet m + n je 2 až 6, vrátane všetkých ich enantiomérnych a diastereoizomérnych foriem a farmaceutický prijateľné soli.

Ďalší predmet predloženého vynálezu sa týka farmaceutických prostriedkov, pomocou ktorých sa môžu zlúčeniny predloženého vynálezu vložiť do človeka alebo vyššieho cicavca, pričom uvedené prostriedky obsahujú

a) účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín predloženého vynálezu a

b) jeden alebo viacej prijateľných nosičov.

Ďalší predmet vynálezu sa týka spôsobu kontroly jedného alebo viacerých ochorení cicavcov, alebo stavov, ktoré sú spojené alebo modulované prozápalovými cytokínmi, pričom tento spôsob obsahuje krok podania účinného množstva prostriedku obsahujúceho jednu alebo viacej zlúčenín podľa predloženého vynálezu človeku alebo vyššiemu cicavcovi.

Tieto a ďalšie predmety, rysy a výhody sa odborníkom v odbore stanú zrejmými z nasledujúceho opisu a priložených nárokov. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom sú všetky percentá, podiely a pomery váhové. Všetky teploty sú v stupňoch Celsia (^c C), pokiaľ nie je uvedené inak. Všetky citované dokumenty a ich relevantné častí sú tu uvedené v odkazoch, pričom citácia ktoréhokoľvek dokumentu nie je chápaná ako priznanie, že vo vzťahu k predloženému vynálezu ide o prechádzajúce dielo v odbore.

Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú schopné mediovať, kontrolovať alebo inak inhibovať extracelulárne uvoľňovanie určitých cytokínov, najmä prozápalových cytokínov, pričom uvedené cytokíny hrajú úlohu pri stimulácii, príčinách alebo manifestácii širokej palety ochorení, chorobných stavov alebo syndrómov.

Pre ciele predloženého vynálezu je možné tu definovať termín uhľovodíkový zvyšok, a to ako akúkoľvek organickú jednotku alebo skupinu, ktorá sa skladá z uhlíkových atómov a vodíkových atómov. V termíne uhlíkový zvyšok sú zahrnuté i heterocykly, ktoré sú opísané nižšie. Príklady rôznych nesubstituovaných neheterocyklických uhľovodíkových skupín zahrňujú pentyl, 3-etyloktyl, 1,3-dimetylfenyl, cyklohexyl, cis -3-hexyl, 7,7-dimetylbicyklo-[2.2.1]hept-1-yl a 2-naftyl.

V definícii uhľovodíkového zvyšku sú zahrnuté aromatické (aryly) a nearomatické karbocyklické kruhy, ktorých nelimitujúce príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, bicyklo[0.1.1 ]butyl, bicyklo[0.1.2]pentyl, bicyklo[0.1,3]hexyl(tujanyl), bicyklo[0.2.2Jhexyl, bicyklo[0.1,4]heptyl(karanyl), bicyklo[2.2.1 jheptyl(norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktyl(karyofenyl), spiropentyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, benzyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantryl, antryl, fluorenyí, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyi a podobne.

Termín heterocyklus zahŕňa ako aromatické (heteroaryl), tak nearomatické heterocyklické kruhy, ktorých nelimitujúce príklady zahrňujú pyrolyl, 2H-pyrolyl, 3Hpyrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 2tf-pyranyl, 4/7-pyranyl, 2H-pyran-2-on-yl, pyridínyl, pyridazínyl, pyrimidínyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-1,2-diazepinyl indenyl-2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, 7H-indolyl. benzoxyzolyl, 2H-1-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, chinoxalinyl, furanyl, tiofenyl, benzimidazolyl a podobne, pričom každý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný.

Príkladom skupiny definovanej termínom alkylénaryl je benzyiová skupina vzorca —CH₂ zatiaľ čo príkladom skupiny definovanej termínom alkylénheteroaryl je 2-pikolová skupina vzorca —CH₂ // x

Termín substituovaný sa používa včelej prihláške. Termín substituovaný je definovaný tak, že zahŕňa skupiny alebo jednotky, ktoré môžu nahradiť vodíkový atóm, dva vodíkové atómy alebo tri vodíkové atómy uhlíkovej skupiny. Termín substituovaný môže taktiež zahŕňať nahradenie vodíkových atómov na dvoch susedných uhlíkoch za vzniku novej skupiny alebo jednotky. Napríklad substitučná skupina, ktorá vyžaduje nahradenie jediného vodíkového atómu, zahŕňa halogén, hydroxyl a podobne. Nahradenie dvoch vodíkových atómov zahŕňa karbonyl, oximinoskupinu a podobne. Nahradenie dvoch vodíkových atómov zo susedných uhlíkových atómov zahŕňa epoxyskupinu a podobne. Nahradenie troch vodíkov zahŕňa kyanoskupinu a podobne. Epoxidová skupina je príkladom substitučnej skupiny, ktorá vyžaduje nahradenie vodíkového atómu na susedných uhlíkoch. Termín substituovaný sa používa včelej predloženej prihláške na označenie uhľovodíkovej skupiny, okrem iného aromatického kruhu, alkylového reťazca, ktorý môže mať jeden alebo viacej vodíkových atómov nahradených substituentom. Keď je skupina opísaná ako substituovaná skupina, môže byť nahradený akýkoľvek počet vodíkových atómov. Napríklad 4-hydroxyfenyl je substituovaný aromatický karbocyklický kruh, (/V,/V-dimetyl-5-amino)oktyl je substituovaná C₈ alkylová skupina, 3-guanidínopropyl je substituovaná C₃ alkylová skupina a 2-karboxypyridínyl je substituovaná heteroarylová skupina. Nasledujú nelimitujúce príklady skupín, ktoré môžu slúžiť k nahradeniu vodíkových atómov, keď je uhľovodíková skupiny opísaná ako substituovaná.

i) -[C(R¹²)₂jp(CH=CH)_qR¹², kde index p je 0 až 12, index q je 0 až 12,

ii) ii!)	-C(Z)R12, -C(Z)2R12,
IV)	-C(Z)CH-CH?
v)	-C(Z)N(R'2)2
Vi)	-C(Z)NR12N(R12)2
vii)	-CN,
viii)	-CNO,
ix)	-CF3, -CCI3. -CBr3,
x)	-N(R12)2,
xi)	-nr12cn,
xii)	-NR12C(Z)R12,
xiii)	-NR12C(Z)N(R12)2,
xiv)	-NHN(R12)2i
xv)	-NHOR12,
xvi)	-NCS,
xvii)	-no2,
xviíi)	-OR12,
xix)	-OCN,
xx)	-OCF3, -OCCI3, -OCBr3,
xxi)	-F, -Cl, -Br, -I a ich zmesi
xxii)	-SCN,
xxiii)	-SO3M,
xxiv)	-OSOM
XXV)	-SO2N(R12)2,
xxvi)	-so2r12,
xxvii)	-P(O)H2,
xxviii)	-po2,
xxix)	-P(0)(0H)?,
xxx)	a ich zmesi,

kde skupina R'² je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný C1.20 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, C₆-2oaryl, C7-20 alkylénaryl a ich zmesi, M je vodík alebo solitvorný katión, Zje =0, =S, =NR ^Z a ich zmesi. Vhodné solitvorné katióny zahrňujú ióny sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté, amónne a podobné.

Ί

Prvý predmet predloženého vynálezu sa ako celok týka nových zlúčenín, vhodných na inhibíciu uvoľňovania prozápalových cytokinov všeobecného vzorca I

kde skupina R je substituent v polohe 2 pyrimidín-4-ylovej časti všeobecnej štruktúry, kde uvedenou skupinou R je

a) éter vzorca -O(CH₂)_kR³ alebo

b) primárna alebo sekundárna aminoskupina vzorca -NR^4aR^4b, kde skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický uhľovodíkový, zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, index k je-0 až 5.

Ďalej sú uvedené rôzne možnosti skupín R podľa predloženého vynálezu, kde skupina R je éter vzorca -O(CH₂)_kR³. Zostavovateľ však nie je obmedzený na tu uvedené iterácie a príklady.

A) Skupiny R zahrňujúce étery vzorca -OR³ (index k je rovný 0) a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.

i) Jednou z možností je, že skupinu R tvoria étery vzorca -OR³ a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady skupiny R, ako je fenoxyskupina, 2-fluórfenoxyskupina, 3fluórfenoxyskupina, 4.-fluórfenoxyskupina, 2,4-difluórfenoxyskupina, 3trifluórmetylfenoxyskupina, 4-trifluórmetylfenoxyskupina, 2,4-trifluórmetylfenoxyskupina a podobne.

ii) Inou možnosťou je, že skupinu R tvoria étery vzorca -OR³ a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je 2-metylfenoxyskupina, 3-metylfenoxyskupina, 4-metylfenoxyskupina,

2,4-dimetylfenoxyskupina, 2-kyanfenoxyskupina, 3-kyanfenoxyskupina, 4kyanfenoxyskupina, 4-etylfenoxyskupina a podobne.

iii) Ďalšou možnosťou je, že skupinu R tvoria étery vzorca -OR³ a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je (2-metoxy)fenoxyskupina, (3-metoxy)fenoxyskupina, (4metoxyjŕenoxyskupina, 3-f (A/-acetyl)aminojfenoxyskupina, 3-benzol[ 1,3]d ioxol-5-yl a podobne.

B) Skupiny R zahrňujúce étery vzorca -OR³ (index k sa rovná 0) a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.

i) Prvou možnosťou je. že skupinu R tvoria étery vzorca -OR³ a skupina R³ je nesubstituovaný heteroaryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-4-yl a podobne.

ii) Druhou možnosťou je, že skupinu R tvoria étery vzorca -OR³ a skupina R³ je substituovaný heteroaryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je 2-aminopyrimidín-4-yl a podobne.

C) Skupiny R zahrňujúce étery vzorca -OCH₂R³ (index k sa rovná 1) a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.

i) Prvou možnosťou je, že skupinu R tvoria étery vzorca -OCH₂R³ a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je pyrimidíη-2-yl, pyrimidίη-4-yl, 2-aminopyrimidín-4-yl, 4aminopyrimidín-6-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridίη-4-yl a podobne.

ii) Druhou možnosťou je, že skupina R je éter vzorca -OCH₂R³ a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný alkylénheteroaryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je pyridίη-3-yletyl, (2-metyl-2-pyridín-3-yl)etyl a podobne.

D) Skupiny R zahrňujúce étery vzorca -OR³ (index k sa rovná 1) a skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci_₄ alkyl.

i) Prvou možnosťou je, že skupinu R tvorí éter vzorca -OR³ a skupina R³ je nesubstituovaný Cm priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je metyl. etyl, izopropyl, (S)- 1-metylpropyl a podobne.

ii) Druhou možnosťou je, že skupinu R tvorí éter vzorca -OR³ a skupina R³ je substituovaný Cm priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je 2-metoxyetyl, (SJ-1-metyl-3-metoxypropyl a podobne.

Ďalej sú uvedené rôzne možnosti skupín R podľa predloženého vynálezu, kde skupinou R je amín vzorca -NR^4aR^4a, skupiny R^4a a R^4t sú každá nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, C_M priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -COR', -CON(R⁷)2, substituovaný alebo nesubstituovaný C_V4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, Cm alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5. Zostavovateľ však nie je obmedzený na tu uvedené iterácie a príklady.

A) Skupiny R zahrňujúce chirálne aminoskupiny, kde skupina R^4a je vodík, skupina R^5a je vodík a skupina R^5bje metyl, pričom uvedené skupiny majú všeobecný vzorec

H /

— N k^R6

H₃ď H a vyznačené stereochemické usporiadanie.

i) Prvou možnosťou je, že skupinou R je amín obsahujúci skupinu R⁶, ktorou je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je (S)-1-metyl-1-fenylmetylaminoskupina, (S)-1 -metyl-1 -(4fluórfenyl)metylaminoskupina, (S)-1 -metyl-1 -(4-metylfenyl)metylaminoskupina, (S)-1 metyl- 1-(4-metoxyfenyl)metylaminoskupina, (S)-1-metyl-(2-aminofenyl)metylaminoskupina, (S)-1-metyl-1-(4-aminofenyl)metylaminoskupina a podobne.

ii) Druhou možnosťou je, že skupinou R je amín obsahujúci skupinu R⁶, ktorou je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je (S)-1-metyl-1-(pyridín-2-yl)metylaminoskupi-na, (Sj-1 -metyl-1 -(pyridín-3-yl)metylaminoskupina, (S)-1 -metyl-1 -(pyridín-4-yl)metylami noskupina, ('S_/)-1-metyl-(furan-2-yl)metylaminoskupina, fSý-1 -metyl-1 -(3-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)metylaminoskupina a podobne.

iii) Treťou možnosťou je, že skupinou R je amín obsahujúci skupinu R⁶, ktorou je Cm substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je fSJ-1-metylpropylaminoskupina, (S)-1-metyl-2(metoxy)etylaminoskupina.

B) Skupiny R zahrnujúce chirálne aminoskupiny, kde skupinou R^4a je vodík, skupiny R^5a a R^5b sú každá Cm alkyl, pričom uvedené skupiny majú všeobecný vzorec

Η z

— N 'V—R⁶

R5»T R5a a vyznačené stereochemické usporiadanie, kde skupiny R^5a, R^5b a R⁶ nie sú rovnaké.

i) Prvou možnosťou je, že skupinou R je amín, ktorý nemá chirálne centrum, pričom jej nelimitujúce príklady zahŕňajú 1,1-dimetyletylamín, 1 1-dimetylbenzylamín a podobne.

ii) Druhou možnosťou je, že skupinou R je amín obsahujúci skupinu R⁶, ktorou je substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl. Tento príklad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je (S)-1-metyl-2-hydroxy-2-metylpropylamín, (S)-1-metyl-2hydroxy-2-metylbutylamín a podobne.

C) Skupiny zahrňujúce alkylénarylamíny, kde skupinou R^4a je vodík, obidve skupiny R^5a a R^5b zo skupiny R^4b sú vodík, skupina R⁶ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, pričom uvedená skupina má všeobecný vzorec

kde skupinou R¹¹ je vodík alebo substituovaná skupina definovaná vyššie.

i) Prvý prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady skupín R, ako je benzylaminoskupina, (2-aminofenyl)metylskupina, (4-fluórfenyl)-metylaminoskupina, (4metoxyfenyl)metylaminoskupina, (4-propánsulfonylfenyl)metylaminoskupina a podobne.

ii) Druhý prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady skupín R, ako je (2metylfenyl)metylaminoskupina, (3-metylfenyl)metylaminoskupina, (4-metylfenyl)metylaminoskupina a podobne.

D) Skupiny R zahrňujúce amíny, kde skupina R^4a je vodík, skupina R^4b obsahuje skupinu R^5a, ktorou je vodík a skupinu R^5b, ktorou je -CO2R⁷ alebo -CON(R')2, pričom uvedená skupina má všeobecný vzorec

H /

—N

R ⁶

R5b'

i) Prvou možnosťou je, že skupinou R je amin obsahujúci skupinu R⁶, ktorou je substituovaný fenyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady, ako je

kde skupinou R ¹ je vodík alebo substituent definovaný vyššie.

ii) Druhou možnosťou je, že skupinou R je amín obsahujúci skupinu R⁵, ktorou je substituovaný alebo nesusbtituovaný alkyl. Tento prípad zahŕňa nasledujúce nelimitujúce príklady

Skupiny R¹ sú vybrané zo

a) substituovaného alebo nesubstituovaného arylu alebo

b) substituovaného alebo nesubstituovaného heteroarylu.

Prvý prípad skupín R¹ zahŕňa halogénom substituované fenylové skupiny, pričom ich nelimitujúce príklady zahŕňajú 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 4-chlórfenyl a podobne.

Skupiny R^2a a R^2b sú každá nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂)jR⁸,

c) -(CH₂)jNR^9aR^9b,

d) -(CH^CCbR¹⁰,

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰,

f) -(CH₂),CON(R¹⁰)₂,

g) dvoch skupín R^2a alebo dvoch skupín R^2b na rovnakom uhlíkovom atóme, ktoré môžu byť navzájom spojené za vzniku karboxylovej skupiny,

h) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku dvojitej väzby.

i) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^zc navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického.

u) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu.

v) bicykiického systému a vi) heterobicyklíckého systému

j) a ich zmesi, skupiny R⁶, R^9a, R^9b a R¹⁹ sú každá nezávisle vodík, C_V4 alkyl a ich zmesi, skupiny R^9a a R^9b sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, dve skupiny R'° sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, index j je 0 až 5.

f5,6j-kondenzované kruhové systémy

Prvý predmet predloženého vynálezu sa týka kruhovej štruktúry, kde indexy m a n sú každý rovný 2 a tak zahŕňa štruktúru 2-(R’-substituovaného)-3-(2-Rsubstituovaného-pyrimidín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-«]pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca II

(Π) kde skupiny R^2a a R^2b sú každá nezávisle vodík, -(CH2)CO2R'^!C, -(CH2),CON(R¹⁰)₂ a ich zmesi.

Variant tejto štruktúry zahŕňa základnú štruktúru všeobecného vzorca

J

estery a amidy v polohe 8 od 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca

rovnako ako estery a amidy v polohe 5 od 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]-pyridazín-1 ónu všeobecného vzorca

Druhý predmet predloženého vynálezu sa týka skupín R^2a a R^2b, obsahujúcich štruktúru 2-(R¹-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného-pyrimidín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca III

R (ΙΠ) kde každá zo skupín R^2a a R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂)]R⁸ a

c) -(CH₂)jNR^9aR^9b.

Tieto prípady zahŕňajú 6-hydroxy-2-(R¹-substituov.ané)-3-(2-R-substitovanépyrimidín-4-yl)-5,6.7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-«jpyridazín-1 -óny, 7-hydroxy-2-(R¹substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidín-4-yl)-5,6,7.8-tetrahydropyrazolo|1,2a] pyridazín-1-óny, 6-(dimetylamino)-2-(R¹-substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidín4-yl)-5,6,7,8-tetrahyd ropyrazoloj 1,2-a]-pyridazín-1-óny, 6-morfolino-2-(R¹substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-óny.

Tretí predmet predloženého vynálezu sa týka skupín R^2a a R^2b, ktoré obsahujú štruktúry, kde sa dve susedné skupiny R^2a a R^2b navzájom spoja za vzniku dvojitej väzby, ako napríklad u štruktúry 2-(R¹-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného pyrim id í n-4y I )-5,8-d ihyd ropy razolof 1,2-a]pyridazín-1 -ónu všeobecného vzorca

[5,6X]-kondenzované kruhové systémy.

Predložený vynález sa taktiež týka [5,6,X]-kondenzovaných kruhových systémov, kde X je kruh vytvorený tak, že sa jedna skupina R^za a jedna skupina R^2b navzájom spoja za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov. Vytvorené kruhy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu

v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému.

Ď

Prvé uskutočnenie tohto predmetu sa týka kruhových systémov, kde jedna skupina R^2a a jedna skupina R^2b sa navzájom spoja za vzniku 6-členného arylového kruhu, okrem iného [5,6,6]-kondenzovaného kruhového systému, 2-(R¹-substituovaného)-3-(2R-substituovaného-pyrimidín-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[1,2-ó]ftalazín-1-ónu všeobecného vzorca

Prípady tohto predmetu zahŕňajú analógy, ktoré sú substituované na uhlíkovom kruhu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IV

kde skupinou R¹² je substituent opísaný vyššie. Nelimitujúce príklady [5,6,6]-kruhové štruktúry predloženého vynálezu sú kruhové štruktúry 2-(R¹-substituovaného)-3-(2-Rsubstituovaného-pyrimidín-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[1,2-b]ftalazín-1 -ónu, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca

Prvá skupina analógov kategórie I, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov podľa predloženého vynálezu, sa týka zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,10-dihydropyrazolo[1,2-ó]ftalazín-1-ónu všeobecného vzorca

R5l>.'

R⁶ kde skupiny R sú amíny všeobecného vzorca NHí’CHR⁵)R⁵ a skupiny R¹, R^4a, R⁵ a R⁶ sú opísané nižšie v tabuľke I. Stereochemické usporiadanie R^5b je konfigurácia znázornená pre prípad, kde skupinou R^5b nie je vodík .

Tabuľka I

Číslo	R1	R4a	R5“	R6
1	4-fluórfenyl	U	II	fenyl
2	4-fluórfenyl	H	H	4-fluórfenyi
3	4-fluórfenyl	II	H	2-aminofenyl
4	4-fluórfenyl	H	H	2-mety 1 fenyl
5	4-fluórfenyl	II	H	4-metylfenvl
6	4-fluórfenyl	11	H	4-metoxyfenyl
7	4-fluórfenyl	u	H	4-(propánsulfonyl)fenyl
8	4-fluórfenyl	u	H	3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
9	4-fluórfenyl	II	II	py ridín-2-yl
10	4-fluórfenyl	II	II	pyridín-3-y 1
1 1	4-fluórfenyl	II	II	H
12	4-íluórfenyl |ll	H	metyl

13	4-fluórfenyl	H	H	etyl
14	4-fluórfenyl	H	n	viny 1
15	4-fluórfenyl	H	11	cyklopropyl
16	4-fluóľfenyl	H	II	cyklohexyl
17	4-fluórfenyl	H	II	metoxymetyl
18	4-fluórfenyl	H	H	metoxyetyl
19	4-fluórfenyl	H	H	i -hvdroxy-1 -metyletyl
20	4-fluóľfenyl	H	II	-CO21I
21	4-fluórfenyl	H	metvl	fenyl
22	4-fluórfenyl	H	metyl	4-fluórfenyl
23	4-fluórfenyl	H	metyl	2-aminofenyl
24	4-fluórfenyl	H	metyl	2-metylŕenyl
25	4-fluórfenyl	H	metvl	4-metyl fenyl
26	4-fluórfenyl	H	metyl	4-metoxyfenyi
27	4-fluórfenyl	H	metyl	4-(propánsulfonyl)fenyI
28	4-fluórfenyl	H	metyl	3-benzo[l .3]dioxol-5-yl
29	4-fluórfenyl	H	metvl	pyridín-2-yl
30	4-fluórfenyl	H	metyl	pyridín-3-yl
31	4-fluórfenyl	H	metyl	H
32	4-fluórfenyl	H	metyl	metyl
33	4-fluórfenyl	H	metyl	etyl
34	4-fluórfenyl	H	metyl	v inyl
35	4-fluórfenyl	H	metyl	cyklopropyl
36	4-fluórfenyl	H	metyl	cyklohexyl
37	4-fluórfenyl	H	metyl	metoxymetyl
38	4-fluórfenyl	H	metyl	metoxyetyl

IS

39	4-fluórfenyl	U	metyi	1 -hydroxy- 1 -metyletyl
40	4- íluórfcnyl	11	metyl	-CO41
41	3 -trifluórmey 1 len\ I	11	metyl	lenyl
42	3 - tri lluórmey 11 en\ 1	II	metyl	4-lluóťíenvl
43	3 -tri nuómietyl fenyl	H	metyl	2-aminofenyl
44	3 -trilluónnet} lfenyl	H	metyl	2-metylíenyl
45	3 -trifluórmetylíenyl	14	metyl	4-metyl fenyl
46	3 -trifluórmetylfenvl	11	metyl	4-metoxy fenyl
47	3 -trifluórmetylfenyl	u	metyl	4-(piOpánsulfonyl)íenyl
48	3 -trifluórmety lfenyl	H	metyl	3-benzofl,3]dioxol-5-yl
49	3 -trifluórniety lfenyl	H	metyl	pyridín-2-y 1
50	3 -trifluórmetylfenvl	11	metyl	pyridín-3-y 1
51	3 -trifluórmetylfenvl	íl	metyl	14
52	3 -trifluórmetylíenyl	n	met} 4	metyl
53	3 -trifluórmetylfenyl	H	metyl	etyl
54	3 -trifluórmetylfenvl	H	metyi	v inyl
55 '	3 -triťluórmetylfenyl	1-1	metyl	cyklopropyl
56	3 -trifluórmetylfenvl	u	metyl	cyklohexyl
57	3 -trifluórmetylfenvl	H	metyl	metoxymetyl
58	3 -trifluórmetylíenyl	H	metyl	metoxyetyl
59	3 -trifluórmetylfény 1	14	metyl	1 -hydroxy- 1 -metyletyl
60	3 -trifluórmetylfenvl	11	metyl	-CO2I4

Ďalej nasleduje schéma prípravy zlúčenín patriacich do kategórie I podľa prvého predmetu predloženého vynálezu. Prvá fáza zahŕňa využitie medziproduktov typu I, napríklad medziproduktu 3 a to na zavedenie vybranej skupiny R¹ do základnej štruktúry

Všeobecná schéma pre medziprodukty typu I

Reagencie a podmienky : b) CrO₃, CH₂CI_2| 16 hodín pri laboratórnej teplote.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny, 3

Ďalej je uvedený postup prípravy 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1, ktorý je upravený podľa postupu z práce H. Bredereck a spol. Chem. Ber. 97, str. 3407 až 3417 (1964), ktorá je uvedená v odkazoch.

Do dvanásťlitrovej trojhrdlovej banky sa v inertnej atmosfére odmeria dimetylacetyl-A/./V,-dimetylformamid (801 g) a dimetylacetal 2-oxoproponoátaldehydu (779 g). Zmes sa 18 hodín zahrieva pod spätným tokom, počas tohto času sa teplota nechá klesnúť zo 109 na 80 °C. Potom sa roztok ochladí a pridá sa metanol (4 I), aby sa surový produkt rozpustil. Roztok sa potom ochladí na 20 °C a pridá sa tiomočovina (892 g, 11,7 mol). Počas hodinového miešania zmesi v štyroch rovnakých dávkach sa pridá metanolát sodný (741 g. 13,7 mol), pričom teplota roztoku sa udržuje v rozmedzí 18 až 28 °C Zmes sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote, ochladí na 20 °C a potom sa počas 1,25 hodiny pridá metyljodid (2 kg), pričom teplota roztoku sa udržuje v rozmedzí 17 až 29 °C. Vmiešaní pri laboratórnej teplote sa pokračuje 18 hodín. Potom sa metanol a nezreagovaný metyljodid odstráni zahriatím roztoku na 35 °C pri tlaku 53,3 hPa (40 torr) za zisku 4.46 kg tmavého produktu, ktorý sa rozdelí medzi 14 I vody a 5 l etylacetátu. Vodná frakcia sa druhý raz extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa spoja a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 685 g oleja, ktorý sa prečistí na silakagéli za vzniku 522 g 4-dimetoxymetyl-2-metylsulfanylpyrimidínu.

Dimetylacetal získaný vyššie opísaným spôsobom sa potom zahrievaním pri 60 °C počas 3 hodín v 1M HCI zhydrolyzuje na voľný aldehyd. Po neutralizácii sa pomocou etylacetátu vyextrahuje 347 g surového produktu, ktorý sa prečistí na silikagéli za vzniku 401 g 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsufanylpyrimidín-4-yl)-3-hydroxypropiónovej kyseliny, 2

K ochladenému (-78 °C) roztoku diizopropylamidu lítneho (21,4 ml 2M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) sa po kvapkách pridá roztok metyl-4-fluórfenylacetátu (6,0 g, 35.7 mmol) v THF (30 ml). Roztok sa 1 hodinu mieša pri -78 °C, potom sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridá roztok 2-metylsulfanyl-pyrimidín-4-karbaldehydu, 1, (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 ml). V miešaní pri -78 ^CC sa pokračuje 45 minút a potom sa reakcia zastaví vliatím reakčného roztoku do vodného nasýteného roztoku NH₄CI. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia (MgSO₄), sfiltrujú a za zníženého tlaku skoncentrujú. Surový odparok sa prečistí na silikagéli (33 % EtOAc/hexány) za zisku 8,7 g (76 %) požadovaného produktu ako zmesi diastereoizomérov (1:1).

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfalpyrimidín-4-yl)-3-oxo-propiónovej kyseliny, 3

K suspenzii CrO₃ v CH₂CI₂ (300 ml) sa pridá pyridín. Zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Do suspenzie oxidu chrómového sa po kvapkách pridá 50 ml roztoku surového metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3hydroxypropiónovej kyseliny, 2, vCH₂CI₂, pripraveného vyššie opísaným postupom.

Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri laboratórnej teplote, zriedi éterom (1 I) a sfiltruje cez celit. Filtrát sa za zníženého tlaku skoncentruje a výsledný odparok sa prečistí na silikagéli (25 % EtOAc/hexány) za zisku 3,7 g (43 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Nasledujúci príklad sa týka tvorby kruhových systémov 6,7-dihydro-5Hpyrazolo[1.2-a]pyrazol-1-ónu, ktoré využívajú pyrazolidín, avšak použité činidlo je možné nahradiť inými cyklickými hydrazinovými činidlami, aby sa získali iné štruktúry podľa predloženého vynálezu, okrem iného je možné na prípravu 5,6,7,8tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónov použiť hexahydropyridazín. V nižšie uvedenom príklade sa medziprodukt 3, pripravený postupom opísaným vyššie, použije na aplikáciu 4-fluórfenylovej skupiny ako substituentu R¹, avšak substitúciu na túto skupinu je možné uskutočniť aj počas prípravy β-ketoesterového medziproduktu.

Nasledujúca schéma opisuje prípravu medziproduktu typu II, napríklad medziproduktu 5, ktorý obsahuje štruktúru kruhov B a C.

Všeobecná schéma pre medziprodukty typu II

Reagencie a podmienky : a) NaH, DMF, 90 °C, 3 hodiny

(4) (5)

Reagencia a podmienky : b) SOCL MeOH, 72 hodín pri laboratórnej teplote.

Príklad 2

1,2,3,4-Tetrahydroftalazín, 5

Príprava di-ŕerc-butylesteru 1,4-dihydroftalazín-2,3-dikarboxylovej kyseliny, 4

K roztoku di-terc-butylhydrazodiformiátu (3,0 g, 13,0 mmol) v DMF (20 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá NaH (0,5 g, 13,0 mmol). Po jednohodínovom miešaní pri laboratórnej teplote sa do reakčnej zmesi pridá 1,2-b/s(brómmetyl)benzén (3.4 g, 13,0 mmol) Po jednohodínovom miešaní pri laboratórnej teplote sa do reakčnej zmesi pridá ďalšia časť NaH (0,5 g, 13,0 mmol). Zmes sa potom 3 hodiny zahrieva pri 90 C, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a 15 hodín sa pokračuje vmiešaní pri laboratórnej teplote. Reakcia sa potom zastaví vliatím reakčného roztoku do vodného nasýteného roztoku NHdCI. Vodná fáza sa extrahuje éterom, organická fáza sa vysuší (MgSO₄), sfiltruje a za zníženého tlaku skoncentruje. Surový produkt sa prečistí na silikagéli (5 % EtOAc/hexány) za vzniku 1,0 g (23 % výťažok) požadovaného produktu ako číreho oleja.

Príprava 1,2,3.4-tetrahydroftalazinu, 5

D:-terc-butylester 1,4-dihydroftalazín-2,3-dikarboxylovej kyseliny, 4, (1,0 g, 3 mmol) sa rozpustí v MeOH (20 ml) a po kvapkách sa pridá SOCE (0,5 ml). Po 72 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo za zisku 0,6 g oožadovaného produktu ako bielej pevnej látky.

Nasledujúca schéma opisuje, vznik štruktúry 3-pyrimid í n-4-yl-5,10dihydropyrazolo[1,2-ó]ftalazín-1-ónu, a to pomocou reakčného kroku, ktorý kondenzuje medziprodukty 3 a 5. Výsledný medziprodukt sa potom prevedie na konečnú zlúčeninu, ktorá má vybranú skupinu R.

F

SCH₃

SCI1₃

Reagencie a podmienky : c) pyridín, 16 hodín pod spätným tokom

O

F-

SCH₃

O

SO₂CIIj (7)

Reagencie a podmienky : d) OXONE® , THF/MeOH, 2 hodiny pri laboratórnej teplote.

Príklad 3

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-OS,)-(1-fenyletylamino)pynmidín-4-yl]-5,10-dihydropyrazolo[1,2-ô] ftalazín-1 -ón, 8

Príprava 1-(4-fluórfenyi)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[1,2-ôJ ftalazín-1-ónu, 6

K roztoku 1,2,3,4-tetrahydroftalazínu, 5, (0,3 g, 1,4 mmol) vpyridíne (5 ml) sa pridá metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxo-propiónovej kyseliny, 3, (0,4 g, 1,4 mmol). Potom sa reakčná zmes zahrieva 16 hodín pod spätným tokom. Za zníženého tlaku sa odparí rozpúšťadlo a výsledný odparok sa prečistí preparatívnou HPLC za zisku 0,2 g (45 % výťažok) požadovaného produktu ako tmavej látky.

Príprava 2-(4-fluóiíenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimídín-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[1,2bjftalazín-1-ónu, 7

K roztoku 1 -(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5-10-dihydropyrazolo [1,2-5]ftalazín-1-ónu, 6, (2,4 g, 6,8 mmol) v zmesi THF:MeOH (1:1,80 ml) sa po kvapkách pridá roztok OXON®u (16,8 g, 27,2 mmol) vo vode (80 ml). Po dvoch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi vodným nasýteným roztokom NaHCO₃ a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia (Na2SO₃). sfiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku a zisku 1,5 g (58 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-ylJ-5,1 Odihydropyrazolo [ 1,2-óJftalazín-1 -ónu. 8

2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-5.10-dihydropyrazolo-(1,2-ój ftalazín-1 -ón, 7, (0,9 g, 2.3 mmol) sa rozpusti v toluéne (18 ml) spoločne s (S)-(-)-ametylbenzylamínom (10,5 ml, 81,6 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva 12 hodín pri 140 ^CC, ochladí na laboratórnu teplotu a za zníženého tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Výsledný odparok sa prečistí na silikagéli (EtOAc/hexány =1 : 1) za zisku 0,8 g (80 % výťažok) žiadaného produktu ako červenej lepkavej pevnej látky.

Analógy zlúčenín kategórie II podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokinov, sa týkajú zlúčenín obsahujúcich ,2b štruktúru 5,8-dihydropyrazolo[1,2-ó]-pyridazín-1-ónu, kde skupiny R^2a a R sa navzájom spoja za vzniku dvojitej väzby, pričom uvedená štruktúra má nasledujúci všeobecný vzorec

kde skupiny R¹, R^5b a R⁵ sú opísané v Tabuľke II. Stereochemické usporiadanie skupiny

R^ je konfiguráciou znázornenou pre prípad, ked skupiny R⁵⁰ alebo R^D nie sú vodík.

Tabuľka II

Číslo	R1	RS„	Rh
61	4-fluórfenvl	11	fenyl
62	4-lluórľenyl	H	4-flnórfenyl

63	4-íluórfcnyl	H	2-aminofenyl
64	4-fluóľfcnyl	H	2-metylfenyl
65	4-fluór fenyl	n	4-melyllenyl
66	4-fluórfenvl	H	4-meto\yfenyl
67	4-lluóľlenyl	H	4-( propánsu 1 tony 1) fény l
68	4-fluórfenyl	H	3-ben7o[1.3]dioxol-5-yl
69	4-fluórfenyl	H	pyridin-2-yl
70	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-y 1
71	4-fluórfenyl	H	H
72	4-lluórfenyl	H	met}’!
73	4-fluórfenyl	H	etyl
74 1	4-fluórfenyl	H	v inyl
75	4-fluórfenyl	H	cvklopropyl
76	4-fluórfenyl	H	cyklohexyl
77	4-fluórfcnyl	H	metoxymetyl
78	4-fluórfenyl	H	metoxvetyl
79	4-íluórf'enyl	H	1 -hydroxy-1 -metyletyl
80	4-fluórfenyl	H	-co2h
81	4-lluórfenyl	metyl	fenyl
	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl
83	4-fluórfenyl	metyl	2-aminofenyl
84	4-fluórfenyJ	metyl	2-metylfenyl
85	4-fluórfenyl	metyl	4-metylfenyl
86	4-tluórfenyl	metyl	4-metoxyfenvl
87	4-fluórfenyl	metyl	4-( propánsul (ónyl)fenyl
88	4-tluórfenyl	metyl	3-ben/.o(l .3 )dioxol-5-y 1

89	4-fluóiTenyl	metyl	pyrieiín-2-vl
90	4-lluóľl enyl		metyl	pvridín-3-γΙ
91	4-Ihiórlenyl		metyl	n
92	4-fluór t enyl		metyl	metyl
95	4-fluórfenyl		metyl	etyl
94	-Mluóríenyl		melyl	viny!
95	4-fl uórfeny!		metyl	cyklopropyl
96	4-fluórfenyl		metyl	cyklohexyl
97	4-fluórfenyl		metyl	metoxymetyl
98	4-fl uórfeny 1	; metyl	metoxy etyl
99	4-fluór fenyl	metyl	1 -hydroxy-1 -metyletyl
100	4-fluórlenyl		metyl	-co2h

Zlúčeniny, ktoré obsahujú analógy zlúčenín kategórie II, je možné pripraviť nižšie opísanou syntézou znázornenou nasledujúcou schémou.

Boe. H

N

Boc^ H

Cl

Cl

BoeBoe

(9)

Reagencie a podmienky : a) NaH, DMF, 0 až 90 °C, 4 hodiny

Boe.

Boe'

H.

H'

(!0) (C

Reagencie a podmienky : b) SOCh, MeOH, 0 °C, 17 hodín

ΙΊ

Reagencie a podmienky : d) OXONE®, THF/MeOH/voda, 2 hodiny pri laboratórnej teplote

Reagencie a podmienky : e) (S)-(-)-a-metylbenzylamín, toluén, 12 hodín pri 140 °C.

Príklad 4

2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-5,8-dihydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ón, 13

Príprava di-ŕerc-butylesteru 3,6-dihydropyridazín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 9

K roztoku di-tenc-butyihydrazodiformiátu (18,6, 80,0 mmol) v DMF (220 ml) ochladeného na 0 °C sa po častiach pridá NaH (8,0 g 60 % suspenzie v minerálnom oleji. 200,0 mmol). Roztok sa nechá 45 minút za miešania ohriať na laboratórnu teplotu a k reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá c/s-1,4-dichlór-2-butén (8.4 ml, 80.0 mmol). Potom sa zmes zahrieva 4 hodiny pri 90 °C, ochladí sa na laboratórnu teplotu a mieša sa ďalších 15 hodín. Reakcia sa ukončí vliatím obsahu reakčnej nádobky do ľadovej vody. Výsledná fáza sa extrahuje éterom, spojené organické fázy sa premyjú vodným nasýteným roztokom NaHCO₃, vysušia, sfiltrujú a za zníženého tlaku skoncentrujú. Získaný surový produkt sa vnesie do hexánu a výsledná pevná látka sa oddelí filtráciou za zisku 24 g požadovaného produktu ako bieleho prášku.

Príprava 1,2,3,4-tetrahydropyridazínu, 10

K roztoku di-terc- butylesteru 3,6-dihydropyridazín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 9, (10,0 g, 35,2 mmol) v MeOH (140 ml) sa pri 0 °C po kvapkách pridá SOCI₂ (22,0 ml)'. Po postupnom ohriatí na laboratórnu teplotu a 17 hodinách miešania sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo a získa sa tmavá pevná látka. Vyizolovaná pevná látka sa potom rozpusti v MeOH (10 ml) a zriedi éterom. (250 ml). Výsledná biela pevná látka sa oddelí filtráciou za zisku 4,3 g (79 % výťažok) požadovaného produktu ako dihydrochloridovej soli.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-1-ónu. 11

K roztoku 1,2,3.4-tetrahydropyridazínu, 5, (5,4 g, 34,2 mmol) v pyridíne (100 ml) sa pridá metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny, 3, (7,3 g, 22,8 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 90 °C. Potom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo a výsledný odparok sa prečistí na silikagéli (100 % EtOAc) za zisku 3,5 g (43 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-1-ónu, 12

K roztoku 2-(4-fluŕfenyl)-3-(2-metylsuflanylpyrimidín-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolof 1.2-a]pyridazín-i-ónu, 11, (2,4 g, 6,8 mmol) v zmesi THF:MeOH (1:1, 80 ml) sa po kvapkách pridá roztok OXON^vu (16,8 g, 27,2 mmol) vo vode (80 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi vodným nasýteným roztokom NaHCO₃ a extrahuje EtOAc (trikrát). Spojené organické fázy sa vysušia, odfiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za zisku 1,5 g (58 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-5,8-dihydropyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-1-ónu, 13

2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydiopyrazolo[1,2ajpyridazín-1 -ón 12, (0,9 g, 2,3 mmol) sa rozpustí v toluéne (18 ml) a pridá sa metylbenzylamín (10,5 ml, 81,6 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva 12 hodín pri 140 °C, ochladí a za zníženého tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Výsledný surový produkt sa prečistí na silikagéli (EtOAc/hexány=1:1) za zisku 0,8 g (80 % výťažok) požadovaného produktu ako červenej lepkavej pevnej látky.

Analógy zlúčenín kategórie II podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inihibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov, sa týkajú zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]-pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca III

O

R kde skupiny R, R¹, R^2a a R^2b sú opísané v Tabuľke III.

Tabuľka III

Číslo	R?	R;<1	R^	R
101	4-fluórfenyl	II	-OH	1 -(S)-fenyletylamino
102	4-fluórfenyl	II	-OH	1 -(1y)-(4-ťluóiíenyl)ctylamino
103	4-fluórfenyl	II	-OH	I -(5)-(2-aminoľen)'I)etyIamino

104	4-fluórfenyl	ll	-OH	l -(5)-( 2-mety!fenyl)etylamino
105	4-lluórľem Ί	H	-Ol l	l -(5)-( 4-meiyl fenyl )ety lamino
106	4-Π uórleny I	ll	-OH	l -(5)-(4-meto\yien\ I )el> lamino
107	4-Π uótTeny l	ll	-OU	l-(.S4-( 4-pronánsu l Ióny lien v l)e ty lamino
108	4-fluórfenyl	ll	-OH	1-(5)-(3-benz.o| 1.5 |dioxol-5-\ l)et> lamino
109	4-fiuórlényl	H	-OH	l -(ó’)-(pyridín-2-yl lety lamino
1 10 ι	4-nuórfenyl	U	-OH	l -(5)-(pyridín-3-yl)etylamiľio
1 1 1	4-nuóľľenyl	h	-OH	melylamino
112	4-Π uóľfem l	u	-OH	etyl am i no
115	4-ílióTenyl	u	-OH	propylamino
114	4-fkiórfenv'l	H	-OH	cyklopropy lamí no
115	4-fluórfenvl	H	-OH	cyklopropylmetylamino
116	4-nuóríenyl	H	-OH	/e/r-butylainino
117	4-fluórfenYl	H	-OH	l -(5)-(cvkkapiOpylletylamino
118	4-fluórfenyl	H	-OH	1-(5)-( cyk lopropy Imety I )ety lamino
1 19	4-nuórfenyl	H	-OH	1 -(5)-( a)-(karboxy)benzylamino
120	4-fluórľenyl	II	-OH	1 -(5)-( a)-( metyl )benzylamino
121	4-nuórfenyl	-OH	-OH	1 -(ó’)-fenyletylamino
] >>	4-ťluórfenYl	-OH	-OH	1 -(5)-(4-tluórfenyl)etylamino
1 -í J -J	4-fluórlenyl	-OH	-OH	1 -(5)-(2-aminoíenyl)etylamino
l 24	4-fluórfenyl	-OH	-OH	1 -(5)-(2-metylfenyl)ety]amino
125	4-fluórfenyl	-OH	-OH	! -(5)-(4-metylfenyl Jeiylamino
126	4-nuórfenyl	-OH	-OH	!-(5)-(4-meto.\yf eny l)ety lamino
I27	4-fluórfenyl	-Ol l	-OH	1-(5)-( 4-propánsul (onyl fenyl Jetylainino
l 28	4-fl uór fény I [ I	-OH	-Ol l	I -(5)-(3-ben/.o(l .3 |dio\ol-5-_\l)etyIamino

129	4-fluóríenyl	-011	-OH	1 -(5)-(pyridm-2-yl)ety lamino
130	4-ťl uóľt'eny I	-011	-OH	1 -(5)-(pyridih-3-yl)eiylamino
131	,4-tluóľfen> 1	-011	-OH	metvlamino
132	4-0 uóľí enyl	-011	-OH	etylamino
133	4-tliióilenyl	-011	-OH	propylamino
134	4-lluórt 'enyl	-OH	-OH	cyklopropylamino
135	4-fluórfenyl	-OH	-OH	cyklopropy Imetylarnino
136	4-fluórfcnyl	-OH	-OH	ferc-butylamino
137	4-fluórfenyl	-OH	-OH	1 -(5)-( cyklopropyl )ety lamino
138	4-lluó:‘fenyl	-OH	-OH	l-(5)-(cyklopropylmetyl)elylamino
139	4-fluórfenyl	-OH	-OH	1 -(5)-(a)-(karboxy)benzylamino
140	4-fluórfenyl	-OH	-OH	1 -(S)-(a)-(metyl)benzylamino
141	4-ťluórfenyl	-OCH;,	-OCH;	1 -(5)-fenyletvlamino
142	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(S)-(4-fluórfenyl)etyIamino
143	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(2 -aminofenyl)etylamino
144	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(2-metyIfenyl)etylamino
145	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(4-metylfenyl)etylamino
146	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(4-metoxylenyl)etylamino
147	4-ťluórfenyl	-OCH;	-OCH;	l-(5)-(4-propánsulfonylfenyI)etylamino
148	4-íluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(3-benzo[l .3]dioxol-5-vl)etylamino
149	4-fluór fenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5j-(pyridín-2-yI)etylaniino
150	4-lluórfenyl	-OCH;	-OCH;	1 -(5)-(pyridín-3-yl)etylamino
151	4-fluórfenyl	-OCH;	OCH;	metvlamino
152	4-fluórfenyl	-OCH;	-OCH;	etylamino
153	4-fluórľeny]	-OCI 1;	-OCI í;	propylamino

154	4-iluóľfeiml	-OCIF	-OCI i;	eyklopropylaminei
155	4-(1 uóHenvl	-OCI F	-( ΧΊ1;	eyklopmpvlmetylamino
156	4-Π norí cu \ 1	-OCI F,	XX'IF.	/cvr-buiykimino
157	4-ťluóHenyl	-OCH·,	-(ΧΊ F	1 -(/)-(eyklopropyi)erylamino
158	4-ΙΊ uór t'enyl	-CXI F	XXI F,	l-(.S’)-(cyklopi'op\ lmetyl /tylamino
159	4-ľl uórfenyl	-OCFF,	-OCI F,	1 -(Ä)-(a)-(karbo\y)benzy lamino
160 _	4-fluórfenvl	-OCH;	-OCI F,	1 -(ó)-(«)-(metyl)benzyíamino

V druhom prípade zlúčenín kategórie II je možné tieto medziprodukty, ako je zlúčenina 13, využiť na prípravu analógov uvedených v tabuľke IV, napríklad zlúčeniny

14.

Reagencie a podmienky: a) OsO₄, K₃Fe(CN)₆, ferc-BuOH:H₂O, 12 hodín pri laboratórnej teplote.

Príklad 5

2-(4-Fluórfenyl)-6,7-d ihydroxy3-|2-1 -fenyietylamino)pyrim id ín-4-yl]-5,6,7,8-tetra hydropyrazolo[1,2-ajpyridazin-ón, 14

Príprava 2-(4-fluófenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimid í η-4-yl J-5,6,7,8tetrahydropyrazolof 1,2-aJpyridazín-1-ónu, 14

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-3-[2-1 (fenyletylammo)pyrimidín-4-yl]-5,8-dihydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu, 13, (0,8 g, 1,88 mmol) v zmesi terc-BuOH:H₂O (1:1, 24 ml) sa pridá K₃Fe(CN)₆ (1,9 g, 5,64 mmol), K₂CO₃ (0,8 g, 5.6 mmol). Výsledná zmes sa mieša 12 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastaví pridaním vodného nasýteného roztoku KHSO₄(10 ml). Vodná fáza sa extrahuje EtOAc (trikrát) a spojené organické fázy sa vysušia, odfiltrujú a za zníženého tlaku skoncentrujú. Výsledný surový produkt sa prečistí na silikagéli (100 % EtOAc) za zisku 0,4 g (48 % výťažok) požadovaného produktu.

Navyše zlúčeninu, ako je zlúčenina 14, je možné využiť ako medziprodukt pre ďalšie analógy, napríklad zlúčeninu 15

Reagencie a podmienky : b) NaH, CH₃I, toluén, 62 hodín pri laboratórnej teplote

Príklad 6

2-(4-Fluórfenyl)-6,7-dimetoxy-3-[2-(1-(S]-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-5,6,7,8tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ón, 15

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6,7-dimetoxy-3-[2-(1-(SJ-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-5,6,7,8tetrahydropyrazolo[ 1,2-a] py ridazí n-1 -ónu, 15

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu, 14 (0,42 g, 0,91 mmol) v THF (2 ml) sa pridá NaH (0,09 g, 2,30 mmol). Po jednohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridá metyljodid (0.14 g, 2,30 mmol). Po 62 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa zmes za zníženého tlaku skoncentruje, rozpusti v EtOAc a premyje vodným nasýteným roztokom NaHCO;,. Organická fáza sa vysuší, odfiltruje, skoncentruje za zníženého tlaku a výsledný odparok sa prečistí na silikagéli (100 % EtOAc) za zisku 0.07 g (16 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

V prvom aspekte sa analógy zlúčenín kategórie III podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie zápalových cytokínov, týkajú zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5.6,78-tetrahydropyrazolofl,2-aj-pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca

kde skupina R obsahuje éter. Skupiny R, R¹ a R¹⁰ sú opísané nižšie v Tabuľke IV a analógy majú vyznačené stereochemické usporiadanie.

Tabuľka IV

Čislo	R’	R1	R
61	U	4-fluór í enyl	feno.w
62	H	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy
63	11	4-fluóiTenyl	3-fluórfenoxy
64	1-1	4-fluórfenyl	4-ílnórfenoxy
65	II	4-Π uórí enyl	2.6-dilluóríeno\y
66	11	ó-lluórienyl	2-kynnofenoxy
67	11	4-lluórfenvl -	3-kyanoteno\y
68	11	4-lluóľlenyl	2-tri 11 eiórmety 1 lem ixy

69	Η	4-lluóľfenyl	4-trilluórrnetyl fenoxy
70	11	4-lluórľenyl	2-metyIfenoxy
71	II	4-fluórfenyl	4-mety Ifenox)
72	Η	4-lluóľleity 1	2 ,4-di metyl fenoxy
75	11	4-lluóľfenyl	3 -A-aeeiylaminolenoxy
74	H	4-Πιιόι ľen\ 1	2-metoxyfenoxy
75	H	4-fluórl 'enyl	4-metoxyfenoxy
76	Η	4-flu<5r fenyl	3-benzo[1.3]dioxol-5-yl
77	metyl	4-fluórfenyl	fenoxy
78	metyl	4-11 uórfcnyl	2-fluórfenoxy
79	metyl	4-ťli íórťenyl	3-fluórfenoxy
80	metyl	4-lluóľfenyl	4-fluórfenoxy
81	metyl	4-fluórfcnyl	2.6-difluórfenoxy
82	metyl	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy
83	metyl	4-íluóiTeny 1	3-kyanoíenoxy
84	metyl	4-fluórfenyl	2-triíluórmetylfenoxy
85	metyl	4-fluórfenyl	4-trifluórmctylíenoxy
86	metyl	4-fluórl enyl	2-metyl fenoxy
87	metyl	4-tluórfenyl	4-metylfenoxy
88	metyl	4-fluórfenyl	2.4-dimetvlfenoxy
89	metyl	4-tluórfenyl	3 -A-acetylaminofenoxy
90	metyl	4-Π uórfcnyl	2-metoxyfenoxy
91	metyl	4-11 uórí enyl	4-metoxyfenoxy
92	metyl	4-fl uórlenyl	3-benzo| 1 .3 Jdioxol-5-\ 1
93	II	4-ch lórľenyl	fenoxy

.'6

94	11	4-e hlóľt enyl	k-Ihiórlenow
i 95	11	4-c h iér t en\ 1	5-llnc'ľlenc\\
96	H	4-ch lori eny 1	4-fluoľfeno\v
97	11	4-ch lórt enyl	2.6-dilluorfeno\\
98 1	H	4-chlórt eny l	í 2-kyanofeno\y
99	11	4-ch lór fény i	3-k_\ anofenoxy
100	11	4-ch lórfeny1 1	2 -tľifluóľmetx llenoxy
101	11	4-chlórfeny 1	4-tr: fluórmety 1 lenoxy
102	H	4-chlórfenyl	2-metyl lenoxy
103 ί	H	4-chlórfenyl	4-metyl lenoxy
10-1	H	4-chlórfeny 1	2.4-dimetyIfenoxy
105	H	4-chlórfenyl	3 -V-acetylaminofenoxy
106	H	4-chlórfenyl	2-metoxyfenoxy
H 07	H	4-chlórfenyl	4-meloxyľenoxy
108	II	4-chlórfenyl	3-benzo[l .3 ]dioxol-5-y 1
109	metyl	4-chlórfenyl	lenoxy
110	metyl	4-chlórfenyl	2-f! uórfenoxy
1 11	metyl	4-chlórfenyl	3-lhiórfenoxy
1 12	metyl	4-chlórťenyl	4-fiuórfcnoxy
113	metyl	4-chlórfenyl	2.6-ditluórfenoxy
114	metyl	4-chlórfenyl	2-kvanolenoxy
115	metyl	4-chlórfenyl	3-kyanolenoxy
i 16	metyl	4-chlórfeny 1	2-tri Π uónnety llenoxy
1 17	metyl	4-ehlórfen\ 1 1 1 1	4-tri ft uórmetyl lenoxy
Π 18	mety!	4-chlórfcnyl	2-metyl lenoxy
119	metyl	4-chlórfenyl	4-metyl lenoxy

120	metyl	4-eh 1 ér t enyl	2.4-dimetylťenoxy
121	metyl	4-ehlórtenyl	3 -. V-aeety 1 am i no 1 enoxy
122	met\ ’.	4-ehlórtenyl	2-metoxyľenoxy
123	metyl	4-ehlórtenyl	4-metoxyl’enoxy
124	mety'.	4-ehlórtenyl	3-benzo| L3]dioxol-5-yl

Zlúčeniny, ktoré obsahujú analógy prvého aspektu zlúčenín kategórie III, je možné pripraviť syntézou opísanou nižšie v nasledujúcej schéme.

co₂h

C0C1

N

S CH , (16)

Reagencie a podmienky : a) C2O2CI2, CH2CI2, 18 hodín pri laboratórnej teplote.

C0C1

N b

N SCH₃ (16)

Reagencie a podmienky : b) CH₂CI₂, 3 hodiny pri laboratórnej teplote.

(in)

Reagencie a podmienky : c) TEA, ΟΗ₂ΟΙ₂, 18 hodín pri laboratórnej teplote

Reagencie a podmienky : di NaOH, MeOH, 20 minút pri laboratórnej teplote

CO₂CH₃

N

I

N

SCH,

Reagencie a podmienky : ej TMS-CHN₂, CH₂CI₂/MeOH, 20 minút pri laboratórnej CO₂CH₃

N I

N

SO,CH,

Reagencie a podmienky ; f) OXONE^ , THF/MeOH, 4 hodiny pri laboratórne! teplote.

Reagencie a podmienky: g) fenol, NaH, THF, 1 hodinu pri laboratórnej teplote.

Príklad 7

Metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1-(3-fenoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3/-/-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 22

Príprava 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonylchloridu, 16

K roztoku 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (20 g, 117,7 mmol) vCH₂CI₂ (109 ml) sa pridá oxalylchlorid (17,2 g, 197 mmol) a DMF (20 kvapiek). Reakčný roztok sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo za zisku 21,2 g (95 % výťažok) požadovaného produktu ako tmavej zelenej pevnej látky.

Príprava metylesteru 1-(metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)hexahydro-pyrídazín-3karboxylovej kyseliny, 17

K roztoku metylesteru hexahydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny (1,5 g, 8,3 mmol) v CH₂CI₂ (80 ml) sa pridá 2-metylsulfanylpyrimidin-4-karbonylchlorid, 16 (1,41 g,

7,5 mmol) a trietylamín (1,2 ml, 8,3 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa potom zriedi 1M HCl (100 ml) a organická fáza sa zdekantuje. Vodná fáza sa extrahuje ďalším rozpúšťadlom a organické vrstvy sa spoja, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí na silikagéli (etylacetát/hexán=1:1) za zisku 0,9 g (36 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky

Príprava metylesteru 2-(4-fluórbenzoyl)-1 -(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)hexahydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny, 18

K roztoku metylesteru 1 -(metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)hexahydropyridaIII ζίη-3-karboxylovej kyseliny, 17, (0,9 g, 3 mmol) v CH₂CI₂ (80 ml) sa pridá 4fluorfenylacetylchlorid (0,63 ml, 4,6 mmol) a trietylamín (0,55 ml, 3,6 mmol). Reakčný roztok sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi 1M HCI (50 mi) a organická vrstva sa zdekantuje. Organická faza sa extrahuje dalším rozpúšťadlom, potom sa organické vrstvy spoja, vysušia a skoncentrujú za. zníženého tlaku za zisku surového produktu. Surový materiál sa prečistí na silikagéli (etylacetát/hexán=1:1) za zisku 1.15 g (89 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1 -(3-metylsulfa nylpyrím ídín-4-y l)-3-oxo-5,6,7.8-tetrahydro-3Hpyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny. 19

K roztoku metylesteru 2-(4-fluórbenzyol)-1-(2-metylsulfanylpyrimidín-4karbonyl)hexahydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny. 18, (1,13 g, 2,62 mmol) v metanole (40 ml) sa pridá NaOH. (1,26 g, 31,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi 1M HCI (50ml). Roztok sa extrahuje etylacetátom (3x250 ml), organické vrstvy sa spoja, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 0,83 g (79 % výťažok) oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1 -(3-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 20

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-1-(3-metylsulfanylfenyl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3Hpyrazo!o[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 19, (0,83 g, 2,1 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pridá trimetylsilyldiazometán (1.5 ml 2M roztoku v hexáne, 3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri laboratórnej teplote, potom sa za zníženého tlaku skoncentruje za zisku surového produktu ako oleja, ktorý sa prečistí na silikagéli (hexán/etylacetát =1:4) za zisku 0,51 g (59 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej penovej látky.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1 -(metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8tetrahydro-3H-pyrazolo[1.2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny. 21

Miešaný roztok prípravku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1 -(3-metylsulfanylfenyl)-3oxo-5.6.7,8-tetrahydro-3/7-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 20, (0,51 g, 1.23 mmol) v metanole (30 ml) sa ochladí na 0 C. Oxone'' (2,27 g. 3,7 mmol) sa rozpustí vo vode (30 ml) a počas 1 hodiny sa po kvapkách pridá k reakčnému roztoku. Roztok sa ohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa celkom 3 ďalšie hodiny. Potom sa pridá NaHCO₅ (nasýtený roztok), až je pH asi 7. Reakčný roztok sa potom niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 0,5 g (91 % výtážok) požadovaného produktu ako žltej penovej látky.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfeny!)-1-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-3-oxo-5,6,7.8-tetrahydro3B-pyrazoio[1,2-a]pyridazíri-5-karboxylovej kyseliny, 22

K roztoku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1-(3-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-3-cxo5,6,7,8-tetrahydro-3F/-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 21, (0,033 g, 0,074 mmol) v THF (3 ml) sa pridá fenol a NaH (0,009 g, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastaví prídavkom 1M HCI (20 ml) a roztok sa extrahuje etyacetátom (3 x 25 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku surového produktu, ktorý sa prečistí na silikagéli (hexány/etylacetát = 1:3) za zisku 0,012 (35 % výťažok) požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.

¹H NMR(300 MHz, CDCI₃) δ 8,64 (d=4,6 Hz 1H), 7,59 až 7,63 (m, 2 H), 7,40 až 7,45 (m, 3 H), 7,28 až 7,30 (m, 1 H), 7,18 (d, ď=8,4 Hz, 2 H), 7m,036 až 7,08 (m, 2 H), 4,50 až 4,56 (m, 1 H), 3,99 až 4,04 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,01 až 3,10 (m, 1 H), 2,33 až 2,41 (m, 1 H), 1,86 (široký s, 2 H), 1,64 (Široký s, 3 H), ESI/MS : 462(M+H).

Nasledujúcim postupom je možné vytvoriť ďalšie zlúčeniny kategórie III.

í²²) (23)

Reagencie a podmienky : a) LiOH, MeOH/voda, 3 hodiny pri laboratórnej teplote.

Príklad 8 u?

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3/-/pyrazolo[1,2-alpyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 23

K roztoku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-fenoxypynmidin-4-yl)-3-oxo-5,6.7,8tetrahydro-3H-pyrazolo| 1.2-ajpyndazin-5-karboxylovej kyseliny. 22. (0.02 g. 0.0143 mmol) v metanole (1 ml) a vode (1 ml) sa pridá LiOH (0.016 g. 0.65 mmol). Reakčný roztok sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa reakcia zastaví prídavkom 1M HC! (20 ml). Reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), organické vrstvy sa spoja, premyjú soľankou, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 0,012 g (63 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

¹H NMR (300 MHz. CDCfl) ó 8,45 (dd. 0=4,6 , 2,1 Hz, 1 H), 7,14 až 7,44 (m, 7 H), 6,84 až 6,95 (m, 3 H), 4,93 (dd, 0=11.7. 9,3 Hz, 1 H), 4,23 (široký d, J=12,9 Hz, 1 H), 3,04 až 3,11 (m, 1H), 2,46 až 2,52 (m. 2 H), 1,71 až 1,93 (m, 2 H), APCI/MS: 447 (M+H).

2-(4-Fluórfenyl)-1-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-ylj-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3Hpyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylová kyselina: .

Ή NMR (300 MHz CDCI₃) δ 8,50(d, 0=5,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, 0=8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,20 až 7,31 (m, 4 H), 7,02 (t, 0=8,7 Hz, 2 H), 6,97 (d, 0=5,1 Hz, 1 H), 5.23 až 5,25 (m, 1 H), 4,24 (d, 0=11,4 Hz, 1 H), 3,74 (s. 3H), 2,94 až 2,99 (m, 1 H), 2,54 až 2,59 (m, 1 H), 1,82 až 2,00 (m, 3 H), ESI/MS : 479 (M+H).

Druhý prípad analógov kategórie podlá predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov, sa týka zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,6,7,8-tetrahydropyrazodolo[1,2-a]-pyridazín-1-ónu vzorca

kde skupiny R sú amíny vzorca -NH(CHR^5b)R^D a skupiny R¹, R^5b, R⁶ a R'^c sú opísané nižšie v tabuľke V. Stereochemické usporiadanie skupiny R^5b je znázornené pre konfiguráciu, keď skupinou R^5b nie je vodík.

Tabuľka V

Číslo	'R	IV'1	iV	IV 1
125	4-Πιιόι íeny 1	H	II	11
120	4-fluórfenyl	U	metyl	II 1
127	4-fluóľl enyl t	H	etvl	H
128	4-lluórfenyl	H	vinyl	íl
129	4-11 uórfenyl	H	cyklopropvl	H
130	4-lluórfenyl	H	cyklohexyl	H
131	4- tl uórfenyl	1-1	metoxymetyl	H
i 32	4-fluórfenyl	H	metoxyetyl	H
133 i	4-ťluórťenyl	H	1 -hytiroxy-1 -metyletyl	H
134	4-fluórfenyl	H	-co2h	H
135	4-fluórfényl	H	fenyl	H
136	4-fluórfenyl	H	4-fluórfenyl	H
137	4-fluórfenvi	H	2-aminofenyl	H
138	4-lluórfenyl	H	2-metylfenyl	H
139 1	4-lluórfenyl	H	4-metyl fenyl	II
140	4-fluórfenyl	H	4-metoxyfenyl	H
141	4-íl uórfenyl	H	4y propánsulfonyl (fenyl	H
142	4-nuórfenyl	11	3-benzo[l,3 |dioxol-?-yl	U
143	4-fluórfenyl	H	pyridín-2-yl	H
144	4-lluorfenyl	11	pyridín-3-yl	11
145	4-nuórfenyl	metyl	II	II

146	4-Πύο r t'cn \ 1	metyl	metyl	11
147	4-Π i κή’fény 1	metvl	et\ i	11
14S	p Of [oii-nyl	nnelvl	vmyl	11
149	4-If iorfiy 1	mety!	cyklopropyl	l i
ISO	i 4 - iTn·. u'fen\ 1 i	metyl	Íeyklohexy 1	H
151	4-11uorten\ 1	metyl	metoxymetyl	11
152	-1-íl norí en\ 1 1	metyl	metoxvetyl	í!
155	4-íluórfcnyl	metvl	1 -nvdroxy-1 -metyletyi	H
i 54	4-lluórfeny!	metyl	-CCMI	H
155	4-lluórfenyl	metyl	fenyl	II
156 L	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl	II
157	4-11 uórfeny 1	meiyl	2-aminofenyl	H
i 58	4 - fl uórfeny 1	metyl	2-metyl fény!	II
159	4-tluórfenyl	metyl	4-metvl fenyl	II
160	4-ti uórfeny I	metyl	4-metoxyfenyl	H
.6!	4-Π uórfeny 1	metyl	4-(propánsulfonyI )tenyl	II
162	4-flttoi fenyl	metyl	3-benzo[l,3]dioxol-5-yl	II
165	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-yl	H
164	441 uórfenv]	metyl	pyridín-3-y!	H
165	4-í1uorfenyl	H	II	metyl
166	4-11 uórícny 1	H	metyl	metyl
167	4-lluórfenyl 1	H	etyl	metyl
16S	4-lfiorfeny!	H	vinyl	mef 1
169	4 - Π uón4 eny í 1	11	eykloprop) 1	metyl

170	4-lluorfeny 1	11	cyklohexyl	metyl
171	4-fluórlenyl	11	metoxymetyl	metyl
172	4-fluórfenyl	11	metowetx 1	metyl
173	4-11 nôr t'eny 1	11	1 -hydroxy- 1 -metyletxl	metyl
174	4-fluórfenyl	H	-COJl	metyl
175	4-fluórfeny i	11	fény 1	metyl
176	4-fluórfenyl	n	4-fluórlenyl	metyl
177	4-ŕluórfenyl	H	2-aminofenyl	metyl
178	4-fluórfenyl	H	2-metvlfenvl	metyl
179	4-fluórfenyl	H	4-metylfenyl	metyl
180	4-fluórfenyl	H	4-metoxyfenvl	metyl
18!	-l-fluórfenyl	H	4-(propánsuIfonvl)fenyl	metyl
182	4-fluórfenyl	H	3-benzo[l,3]dioxol-5-yl	metyl
183	4-fluórfenyl	H	pyridín-2-yl	metyl
184	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-yl	metyl
185	4-fluórfenyl	metyl	H	metyl
186	4-fluórfenyl	metyl	mety 1	metyl
187	4-fluórfenyl	metyl	etyl	metyl
188	4-fluórfenyl	metyl	viny 1	metyl
189	4-fluórfenyl	metvl	cyklopropyl	metyl
190	4-fluórfenyl	metyl	cyklohexyl	metyl
191	4-fluórfenyl	metyl	metoxymetyl	metyl
192	4-fluórfenyl	metyl	metoxyetyl	metyl
193	4-fluórfenyl	metyl	1 -hydroxy-1 -metylelyl	metyl i

194	4-fluórfenyi	metyl	-CO2II	met}!
l 95	4-Πtióri'cn\ I	metyl	fenyl	metyl
l 96	4-il uó r fény l	metyl	4 - Π nó ľ f en v l	metyl
l 97	4-Ώ uórf'eny l	metyl	2-aminofenvl	metyl
l 9 S	4-fluórfcn\ l	m. ety l	2-metyl fenyl	metyl
199	4-fluórfenyl	metyl	4-metylfenyl	metyl
200	4-fluói fenyl	metyl	4-metoxyfenyl	metyl
20l	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsiilfonyl)fenyl	metyl
202	4-fluórfenyl	metyl	3-benzo[L3jdioxol-5-yl	metyl
203	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-y l	metyl
204	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-3-yl	metyl

Zlúčeniny, ktoré sú analógy podľa druhého aspektu zlúčenín kategórie III, je možné pripraviť nižšie opísanou syntézou podľa nasledujúcej schémy.

Reagencie a podmienky : a) (S)-(-)-a-metylbenzylamín, toluén, 4 hodiny pri 100 °C

(I

Reagencie a podmienky b) LiOH, MeOH/voda, 3 hodiny pri laboratórnej teplote

Príklad 9

Metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1 -[2-(1-(S)-(fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-5,6,7,8tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-ajpyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 24

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-fenylateylamino)-pyrimídín-4-yl]5.6.7.8- telrahydro-3/7-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 24

K roztoku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-1 -(3-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-3-oxo5.6.7.8- tetrahydro-3/7-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 21, (0,10 g, 0,22 mmol) v toluéne (1,4 ml) sa pridá (S)-(-)-a-metylbenzylamín (1,4 ml, 1,12 mmol). Reakčný roztok sa zahrieva 4 hodiny pri 100 °C, potom sa reakčná zmes ochladí a zriedi 1 M HCI. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml), organické vrstvy sa spoja, vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 0,071 g (66 % výťažok) požadovaného produktu ako pevnej bielej látky. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,22 (ddd, J=11,4, 5,1, 2,1 Hz, 1 Hz), 7,22 až 7,37 (m, 7 H) 6,97 (dt, J=8,7, 2,1 Hz, 2 H), 6,41 (ddd, J=15,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 5,72 až 5,83 (M, 1 h), 5,2 (ŠIROKý S, 2 h), 5,52 Až 5,62 (M, 1 h), 3,77 (S, 3 h), 3,47 (D, j=2,7, Hz, 21 H), 2,47 až 2,51 (m, 2 H), 2,00 (široký s, 1 H), 1,41 (d, J=6,6, 3H) APCI/MS : 487 (M+H).

Príklad 10

2-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-(fenyletyamino)pyrimidín-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3/-/pyrazolo[1,2-a]pyrídazín-5-karboxylová kyselina, 25

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1~[2-(1-(S)-(fenyletyamino)pyrimidín-4-yl]-5,6,7,8tetrahydro-3H-pyrazolo| 1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 25

K roztoku prípravku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1 -|2-(S)-( 1 -fenyletylami-IS no)pyrímídín-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3B-pyrazolo[ 1,2-a]pyridazin-5-karboxylovej kyseliny, 24, (0.066 g, 0,14 mmol) v metanole (2 ml) a vode (2 ml) sa pridá LiOH (0,033 g, 1,36 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zriedi 1M HCI (25 ml), potom sa roztok extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou. vysušia a za zníženého tlaku skoncentrujú za zisku 0,043 g (65 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky, H NMR (300 MHz, CDCH) ó 8,13 až 8,19 (m, 1 H), 7,22 až 7,34 (m, 7 H), 6,97 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 6,34 (dd. J=15.3, 5,1 Hz, 1 H), 5,11 až 5,24 (m, 2 H), 3,56 (široký s, 1 H), 2,96 (široký s, 1 H), 2,52 až 2,64 (m. 2 H), 1,79 až 1,96 (m, 2 H). 1,57 (d, J=6,9 Hz, 3 H). ESI/MS : 474 (M+H).

Metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-metylmetoxyetylamíno)-pyrimidín-4yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,25 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=9,0, 7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J=9,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 5,50 až 5,54 (m, 1 H), 5,26 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,15 až 4,25 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,37 až 3,47 (m, 4 H), 2,95 až 3,06 (m, 1 H), 2,51 až 2,62 (m, 1 H), 1,92 až 2,02 (m, 3 H), 1,23 až 1,30 (m, 3 H), ESI/MS : 456 (M+H).

V treťom aspekte analógov zlúčenín kategórie III podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov, sa tieto látky týkajú zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]-pyridazín-1-ónu O všeobecného vzorca \\

R kde skupina R je éterová skupina vzorca -OR³. Tabuľka VI opisuje rôzne možnosti skupín R, R¹ a R¹⁰.

Tabuľka VI cislo [IP⁷ [<

205	11	4-fluórfenyl	fenoxy
206	11	4-lluórl eny 1	2-lluóľfenoxy
207	11	4-fluóľfenyl	3-fliiórľennxy
208	11	4-fluóľfenyl	4-fluórfenoxv
209	11	4-fluóľl enyl	2.6-difluóľfenoxy
210	H	4-fluóľfenyl	2-kyanľenoxy
211	II	4-fluóľfenyl	3-kyanfenoxy
212	U	4-fluóľfenyl	2-trifluórmetyl fenoxy
213	H	4-fluóľfenyl	4-trifluórmetylfenoxy
214	H	4-fluórfenyl	2-metyl fenoxy
215	H	4-fluórfenyl	4-metyl fenoxy
216	H	4-fluórfcnyl	2 ,4-dimetyl fenoxy
217	H	4-fluórfenyl	3 -jV-acetylaminofenoxy
218	H	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy
219	H	4-fluórfenyl	4-metoxy fenoxy
220	H	4-fluórfenyl	3-benzo[l .3]dioxol-5-yl
221	metvl	4-fluórfenyl	fenoxy
	metyl	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy
223	metyl	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxv·
224	metvl	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy
225	metyl	4-fluórfenyl	2,6-difluórfenoxy
226	metvl	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy
	metyl	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy
228	metyl	4-fluórfenyl	2 -tri lluórmetyl fenoxy
999	metyl	4-fluórlenyl	4-trifluórmetylfenoxy

230	metyl	4-ťluóiTcnyl	2-etylfenoxy
231	metyl	4-ťluóľieml	4-:netyllenoxy
232	metvl	4-il uórleny I	2,4-oimetylfeno.\'e
233	metyl	4-Π uoiTenyl	3 -/Y-acety kuninoíenoxy
234	metyl	4-iluóiTeny!	2-inetox\ienoxy
235	metyl	4-ťluórí eny l	4-mctoxyfcnoxy
236	metyl	4-fluórfenyl	3-benzo| 1.3 jdioxol-5-ν l

Zlúčeniny, ktoré zahrňujú analógy zlúčenín kategórie Iii. je možné pripraviť postupom opísaným podl'a nasledujúcej schémy.

(26)

Reagencie a podmienky : aj (Boc)2O, TEA, CH₂CI₂ 12 hodín pri laboratórnej teplote.

Reagencie podmienky : b) CH₂CI₂, TEA, 10 hodín pri laboratórnej teplote.

ČO (2S)

Reagencie a podmienky : c) TFA, CH₂C!₂/voda, 2 hodiny pri 0 °C a 1 hodinu pri laboratórnej teplote.

Reagencie a podmienky : d) TEA, CH₂CI₂, 12 hodín pri laboratórnej teplote.

Reagencie a podmienky : e) NaOH, MeOH, 15 hodín pri laboratórnej teplote.

Reagencie a podmienky : f) CH₂N₂, Et₂/EiOAc, 5 minút pri laboratórnej teplote.

X COXIL N

SO₂CH₃ (32)

Reagencie a podmienky : g) Oxonem THF/MeOH, voda. 5 hodín pri laboratórnej teplote.

(32) (³³)

Reagencie a podmienky : h) fenol, NaOH, THF, 8 hodín pri laboratórnej teplote.

Príklad 11

Metylester 2-(4-f I uórfenyl)-1 -oxo-3-(2-fenoxypyrímidín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1 Hpyrazolo[1,2-a]pyridazín-5(S)-karboxylovej kyseliny, 33

Príprava 1-ŕerc-butyl-3-(S)-metyiesteru tetrahydropyridazín-1,3-dikarboxylovej kyseliny, 26

K metylesteru piperazínkarboxylovej kyseliny (3,44 g, 19 mmol) v metylénchloride (150 ml) sa pridá (Boc)₂O (4,2 g, 19 mmol) a trietylamín (2,65 ml, 19 mmol). Reakčná zmes sa mieša 12 hodín a skoncentruje za zníženého tlaku za zisku žltého oleja, ktorý sa prečistí na silikagéli (etylacetát/hexán= 1.1) za zisku 4,5 g (98 % výťažok) požadovaného produktu ako svetložltého oleja.

Príprava 1-ŕerc-butyl-3-(S)-metylesteru 2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4karbonyl)tetrahydropyridazín-1,3-dikarboxylovej kyseliny, 27

K roztoku 1-íerc-butyl-3-(S)-metylesteru tetrahydropyridazín-1,3-dikarboxylovej kyseliny, 26, (3,91 g, 15,9 mmol) v metylénchloride (200 ml) sa pridá 2metánsulfanylpyrimidín-4-karbonylchloríd, 16, (3,32 g, 17,6 mmol) a trietylamín (3,5 ml,

25,3 mmol) tak, že pH je približne neutrálne. Výsledná zmes sa mieša 10 hodín pri laboratórnej teplote a zmes sa premyje vodou (100 ml), soľankou (100 ml), vysuší a za zníženého tlaku skoncentruje za zisku oleja, ktorý sa prečistí na silikagéli (etylacetát/hexán=1:1) za zisku 5,22 g (83 % výťažok) požadovaného produktu ako žltého oleja.

Príprava 3-(S)-metylesteru 2-(2-metylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)-tetrahydropyridazín1,3-dikarboxylovej kyseliny, 28

K roztoku 1 -terc-butyl-3-(S)-metylesteru-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)tetrahydropyridazín-1,3-dikarboxylovej kyseliny, 27, (7 g, 17,6 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pri 0 °C pridá trifluóroctová kyselina (50 ml). Reakčná zmes sa mieša za chladu 2 hodiny, potom 1 hodinu pri laboratórnej teplote, potom sa za zníženého tlaku skoncentruje na odparok, ktorý sa premiestni do toluénu a znova skoncentruje za zisku

7,2 g (100 % výťažok) požadovanej látky ako trifluóracetátovej soli ako žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.

Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4karbonyl)hexahydropyridazín-3-(S)-karboxylovej kyseliny, 29

K roztoku 3-(S)-metylesteru 2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)-tetrahydropyridazín-1,3-dikarboxylovej kyseliny, 28, (7,2 g, 17,6 mmol) v metylénchloride (150 ml) sa pridá 4-fluórfenylacetylchlorid (3 g, 17,6 mmol) a trietylamín (3,65 ml, 26,4 mmol). Výsledná zmes sa mieša 12 hodín, potom sa skoncentruje za zníženého tlaku za zisku hnedého oleja. Surový odparok sa prečistí preparatívnou HPLC za zisku 5,33 g (70 % výťažok) požadovaného produktu ako žltého oleja.

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1Hpyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-(S)-karboxylovej kyseliny, 30

K roztoku 1 -[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)hexahydropyridazín-3-(S)-karboxylovej kyseliny, 29, (1 g) v metanole (170 ml) sa pridá NaOH (0,23 g, 5,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša 15 hodín a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku za zisku odparku, ktorý sa rozpustí vo vode (150 ml). Roztok sa okyslí na pH 1 pomocou 3M HCI a extrahuje etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa skoncentruje za zníženého tlaku a výsledné surové materiály sa prečistia preparatívnou

HPLC za zisku /.0 g (76 % výťažok) požadovaného produktu ako krémovo zafarbenej pevnej látky.

Príprava metylesteru 2-f 4-fluór 9enyl)-3-(2-metyls j Ifany Ipy rimid í η-4-yl)-1 -oxo-5.6,7,8tetrahyd ro-1 H-pyrazolo[ 1,2-a|pyridazín-5-(S)-karboxylovej kyseliny, 31

K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metyIsulfanyIpyrimid í η-4-yl)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 H-pyrazoloj 1,2-a]pyridazín-5-karboxyiovej kyseliny. 30, v dietyléteri/etylacetáte (2,5:1,70 ml) sa pridá čerstvo pripravený diazometán v dietyléteri (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 minút a potom sa reakcia ukonči pridaním HOAc (0,5 ml). Výsledný roztok sa premyje NaHCO₃, soľankou, vysuší a za zníženého tlaku skoncentruje za zisku 1 g (98 % výťažok) požadovaného produktu ako svetložltej pevnej látky.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-meíánsulfony!pyrimidín-4-yl)-1-oxo-5,6,7,8tetrahydro-1 H-pyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-5-(S)-karboxylovej kyseliny, 32

K roztoku metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-1 -oxo5,6,7,8-tetrahydro-1/-/-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-karboxylovej kyseliny 31, (0,48 g, 1,16 mmol) sa v zmesi THF/metanol=1:1 (50 ml) pridá Oxone (2,14 g, 3,5 mmol) vo vode (50 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote, za zníženého tlaku sa skoncentruje na 25 ml a pridá sa etylacetát (200 ml). Na organickú fázu sa pôsobí NaHCO₃, soľankou, vysuší sa a skoncentruje za zníženého tlaku za zisku 0,5 g požadovaného produktu ako žltej pevnej látky.

Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro1H-pyrazolo[1,2-a]pyridazín-5-(S)-karboxylovej kyseliny, 33

K roztoku fenolu (0,316 g, 3,36 mmol) v THF (100 ml) sa pridá NaOH (0,112 g, 2,8 mmol). Metylester 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-oxo-5,6,7,8tetrahydro-1H-pyrazolo[1,2-ajpyridazín-5-karboxylovej kyseliny, 32, (0,5 g) sa rozpustí v THF (50 ml) a počas 5 minút sa po kvapkách pridá do vyššie uvedeného roztoku. Výsledná zmes sa mieša 8 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa pridá voda (20 ml). Roztok sa extrahuje etylacetátom (100 ml), organická vrstva sa premyje soľankou (50 ml) a za zníženého tlaku skoncentruje za zisku 0,278 g (54 % výťažok) požadovaného produktu ako žltej pevnej látky. ¹H NMR (300 MHz, CDCIj ó 1,75 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H), 2,42 (d, 9=12.8 Hz, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 4,5 (široký d, 9=12,8 Hz, 1 H),

5,25 (m, 1 H), 6,87 (d, J=5,7 Hz, 1 H)m 7,05 (m, 2H). 7,23 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,52 (m, 2 H), 8,42 (d, J=5,7 Hz, 1 H) : Presný výpočet hmotnosti pre C₂5H2iFN₄O4460,46,

MS-ESI (M+1) 461.

Štvrtý prípad anaiógov kategórie III podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokinov. sa týka zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca

kde skupiny R sú amíny vzorca -NH(CHR^5b)R⁶ a skupiny R¹, R^5b, R⁵ a R¹⁰ sú opísané nižšie v tabuľke VII. Stereochemické usporiadanie skupiny R^5b je pre konfiguráciu znázornenú pre každý prípad, keď skupinou R^5b nie je vodík.

Tabuľka VII

Číslo	ľ?	R35	R6	R10
237	4-fluórfenyl	H	H	H
238	4-fluórfenyl	H	metyl	H
239	4-fluórfenyl	H	etyl	H
240	4-fluórfenyl	H	v inyl	H
241	4-fluórfenyl	H	cyklopropyl	H
242	4-fIuórlenyl	H	cyklohexyl	H
243	4-fluórfenyl	H	metoxymetyl	H
244	4-fluórfenyl	H	metoxyetyl	H

''ó

245	4-Π nóľl'eny 1	11	t -hydroxv- 1 -metyleiyl	11
246	i 4-11 íióľl enyl i	11	-CO41	11
247	i 4-Híiór i eny 1	11	lem 1	11 i
248	4-Π uórl'eny 1	11	4-fluorleny 1	h
2 4 ó	4-fluórfenyl	11	2-aminofenyl	11
250 i	4-ťl uórl'eny 1	1-1	2-metyl fenvl	H
25! 1 1	4-fluórfenyÍ	! [	4-metylfenyl	n
252 í	4-fluóiTeny i	H	4-metoxyfenyl	II
253	4-fluórfenvl	1-1	4-(propánsulfonyl)lcnyl	II
254	4-fluórťenyI	H	3-benzo|l .3 ]dio\ol-5-yl	II
255	4-fluórfenyl	H	pvridíľi-2-vl	H
256	4-fluórfenyl	H	pyridín-3-ν 1	H
257	4-fkiórfenyl	met}!	H	11
258	4-tluórfenyl	metyl	metyl	H
259	4-fluórfenvl	metyl	etyl	H
260	4-fluórfenvl	metyl	vinvl	H
261	4-fluórfenyl	metyl	cvklopropyl	II
262	4-ťluórfenyl	metyl	cyklohexyl	II
263	4-lluórfenyl	metyl	metoxymetyl	II
264	4-lluórfenyl	metyl	metoxyetyl	H
265	4-tluórfenyl	metyl	1 -hydrox}-1 -metyletyl	H
266	4-fluórfenvl	metyl i	-C’O2I1	H
267	4-lluórfenyl	metyl	fenyl	H
268	4-Π uórfenyl	metyl |	4-Π uórfenyl	II 1
269	4-fluórfenyl	metyl	2-aminofenvl	n

270	4-fluórfenyl	metyl	2-metyl fenyl	11
271	4-fl uórfeny 1	metyl	4-metyl fenyl	II
272	4-fluór í enyl	metyl	4-metoxyfenyl	II
273	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsiilk>n.\ 1) fenyl.	II
274	4-fluórlcnyl	metyl	3-bcnz.o[I.3]dioxol-5-y]	H
275	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-2-yl	II
276	4-fluórfenyl	metyl	pyridín-3-y 1	H
277	4-fluórfenyl	H	H	metyl
278	4-fluórfenyl	H	metyl	metyl
279	4-fluórfenyl	H	etyl	metyl
280	4-fluórfenyl	H	vinyl	metyl
281	4-fluórfenyl	H	cyklopropyl	metyl
282	4-fluórfenyl	II	cyklohexyl	metyl
283	4-fluórfenyl	H	metoxymetyl	metyl
284	4-fluórfenyl	H	metoxyetyl	metyl
285	4-fluórfenyl	H	1 -hydroxy-1 -metyletyl	metyl
286	4-fluórfcnvI	H	-C02H	metyl
287	4-fluórfenyl	H	fenyl	metyl
288	4-fluórfenyl	H	4-fluórfenyl	metyl
289	4-fluórfenyl	H	2-amino fenyl	metyl
290	4-fluórfenyl	II	2-metylfenyl	metyl
291	4-fluórfenyl	H	4-metylfenyl	metyl
292	4-fluórfenyl	II	4-metoxyfenyl	melyl
293	4-fluórfenyl	H	4-(propánsulfonyl)fenyl	melyl
294	4-fluórfenyl	II	3-benzo[1.3]dioxol-5-yl	metyl

295	4- fl uór ten} 1	II	pyritlín-2-y 1	metyl
296	4-fluórľenyl	II	pyridín-3-yl	metyl
297	4-fluoridmi	metyl	II	metyl
29S	4-fluoridmi	metyl	metyl	metyl
299	4- fluóilem 1	metyl	etyl	metyl
300	4-fluórfenyl	metyl	\ inyl	metyl
301	4-Fluór! eny 1	metyl	cyklopropyl	metyl
302	4-fluórfenyl	metyl	cyklohexyl	metyl
303	4-fluórfenyl	metyl	metoxymetyl	metyl
304	4-fluórfenyl	metyl	metoxvetyl	metyl
305	4-fluórfenyl	metyl	1 -hvdroxy-1 -metyletyl	metvl
306	4-fluórfenyl	metyl	-CO4-I	metyl
307	4-fluórfenyl	metyl	fenyl	met}·]
308	4-fluórfenyl	metyl	4-fluórfenyl	mety!
309	4-fluórfenyl	mety]	2-aminofenyl	metyl
310	4-fluórfenyl	metyl	2-metylfenyI	metyl
311	4-fluórfenyl	metyl	4-metyl fenyl	metyl
312	4-fluórfenyl	metyl	4-metoxyfenyl	metyl
313	4-fluórfenyl	metyl	4-(propánsulfonyl)fenvl	metyl
314	4-fluórfenyl	mety]	3-benzo[l,3]dioxol-5-yl	metyl
315	4-fluórfenyl	metyl	py ridín-2-y I	metyl
316	4-fluórfenyl	metyl	py ridin-3-y 1	metyl

Zlúčeniny, ktoré obsahujú analógy štvrtého prípadu zlúčenín kategórie III, je možné pripraviť nižšie opísanou syntézou podl'a nasledujúcej schémy od východiskového medziproduktu 32.

?9

V piatom aspekte analógov kategórie lll, podľa predloženého vynálezu, ktoré sú schopné inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov, sa vynález týka zlúčenín obsahujúcich štruktúru 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ónu všeobecného vzorca

kde skupiny R, R¹, R^9a a R^9b sú definované nižšie v tabuľke VIII.

ό()

Tabuľka VIII

r Číslo	1’	í •r k3 1 .....2 í	r9.
317	4-11 uófl en\ 1	l'enoxy	11	11
318	4-fluórfenyl	2- fluóríenoxv	III	II
319	-1 -fluórfenyi	3-fluóľfenoxy	11	H
320	4-fluóľfenyl	4-fluóríenoxy	11	II
321	4-lluórlenyl	2.6-ciifluórfenoxy	II	II
po	4-fluórfenyl	2-kyanofenoxy	H	II
323	4-lluórfenyl	3-kyanofenoxy	H	u
324	4-fluórfenyl	2-trifluórmetylfenoxv	11	H
325	4-fluórfenyl	4-trifluói metyl fenoxy	H	H
326	4-lluórfenyl	2-metyl fenoxy	H	H
327	4-fluórfenyl	4-metylfenoxv	H	H
328	4-fluórfenyl	2.4-dimetylfenoxy	H	H
329	4-fluórfenyl	3 -;V-acetylaminofenoxy	11	H
330	4-fluóľfenyl	2-metoxyfenoxy	H	H
331	4-fluórfenyl 4-metoxy fenoxy	II	H
332	4-fluórfcn\ 1	3-benzo[1.3]dioxol-5-yl	II	H
333	4-fluórlenyl	fenoxy	metyl	metyl
334	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	metyl	metyl
335	4-fluórfenyl	3-fluórlenoxy	metyl	metyl
336	4-fluóríenyi	4-íl uórícnoxv	mety]	metyl
337	4-fluórfenyl	2.6-difluórfcnoxy	metyl	metyl
338	4-fluóríen_\ 1	2-kyanofenoxy	metyl	metyl

339	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	metyl	metyl
340	4-fluór fény 1	2 -trifluórmetyl fenoxy	metyl	met\!
341	4-fluórfenyl	4-tľifluórniet_\ Ifenoxy	metyl	metyl
342	4-fluórfcnyl	2-meiyl fenox\	metyl	metyl
343	4-fluórfenyl	4-metyl fenoxy	metyl	metyl
344	4-fluórfenyl	2 .4-dimetylfenoxy	metyl	metyl
345	4-fluórfenyl	3 -Λ'-acetylaminofenoxy	metyl	metyl
346	4-fluórfenyl	2-metoxyfenoxy	metyl	metyl
347	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy	metyl	metyl
348	4-fluórfenyl	3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl	metyl	metyl
349	4-fluórfenyl	1 -(S)-fenyletylamino	H	H
350	4-fluórfenyl	1 -(5)-(4-fluórlenyl)etylamino	H	H
351	4-fluórfenyl	1 -(S)-(2-aminofenyl)etylainino	H	H
352	4-fluórfenyl	1 -(5)-(2-rnetylfenyl)etylamino	H	H
353	4-fluórfenyl	1 -(5)-(4-metyIfenyl)etylamino	H	H
354	4-fluórfenyl	1 -(S)-(4-metoxyfenyl)etylamino	H	H
355	4-fluórfenyl	1-(S)-(4- -propánsulfonylfenyl)etylamino	H	H
356	4-fluórfenyl	l -(5)-(3-benzo[l ,3]dioxol-5~yl)etylarnino	H	H
357	4-fluórfenyl	1 -(5)-(pyridín-2-yl)etylamino	H	H
358	4-fluórfenyl	1 -(ó)-(pyridín-3-yl)etylamino	H	H
359	4-fluórfenyl	mety lamino	H	H
360	4-fluórfenyl	etylamino	H	H
361	4-fluórfenyl	propy lam i no	H	11
362	4-fluórfenyl	cyklopropylamino	fl	H
363	4-fluórfenyl	cyklopropylmety lamino	U	H
364	4-lluórfenyI	/erobiitylamino	11	fl

365	4-11 uórl en\ 1	1 -(5)-( cyklopropy liety lamí no	11	H
366	4-lluóiTenyl	l-(5)-(cyklopľop\ linetyl (etylamino	11	11
367	4 - ľkiórleny f	1 -(/?)-(a)-karbo\Y)benzv lamino	11	11
368	4-lluóľl cny 1	1 -(5)-((/)-( metyl )benxylamino	II	11
369	4-fluórí eny 1	1 -(5)-fen}'let_vlamino	metyl	mety’
370	4-tluórleny 1	1 -(5)-(4-lluóľfenYl)etvlamino	metyl	metyl
371	4-lluórfenyl	1 -(5)-(2-aminofenyl)etylamino	metyl	metyl
372	4-fluórfenvl	1 -(5’)-(2-mety!fenyl (etylamino	metyl	metyl
373	4-fluórfeny 1	1 -(5)-(4-met}'lfenvf)etylamino	metyl	metyl
374	4-lluórfenyl	l-(5)-(4-meío\\ lem 1 jetyiatnino	metyl	metyl
375	4-fluórfenyl	l-(S)-4-propánsulióny 1 fenyl (etylamino	metyl	metyl
376	4-fluórfenyl	1-(5)-( 3-benzo( I,3]dioxol-5-yl)etylamino	metyl	metyl
377	4-fluórfenyl	1 -(5)-(pyridín-2-vl)etylamino	metyl	metyl
378	4-lluórfenyl	1 -(5)-( pyridín-3-yl)etylamino	metyl	metyl
379	4-lluórfenyl	metvlamino	metyl	metyl
380	4-lluórfenyl	etylamino	metyl	metyl
381	4-lluórfenyl	propylamino	metyl	metyl
382	4-lluórfenyl	cvklopropvlamino	metyl	metyl
383	4-íluórfenyl	cyklopropy lmety lamino	metyl	met} 1
384	4-íluórfenyl	/ezr-butylamino	metyl	mety!
385	4-fluórfenyl	1 -(5)-( cyklopropyl)etylamino	metyl	metyl
386	4-lluórfenyl	l-(5)-(cyklopropylmetyl)etylamino	metyl	met} 1
387	4-íluórfenyl	1 - (Ä)-( α)-(karboxy )benzy lam i n o	metyl	met} 1
388	4-lluórfenyl	1 -(5)-(cí )-(mely!)benzyIairiino	metyl	met} 1

Ďalšia iterácia tohto aspektu sa týka zlúčenín, kde sa skupiny R^9a a R^9b spoja navzájom za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov. Tabuľka IX opisuje zlúčeniny zahrnuté touto iteráciou piateho prípadu zlúčenín kategórie III.

Tabuľka IX

Číslo	R1	R	R‘,u-R% kruh
389	4-tluóľfenyl	fenoxy	morfolín-4-yl
390	4-fluóľfenyl	2-fluórfenoxy	morfolín-4-yl
391	4-fluórľcnyl	3-fluórfenoxy	morfolín-4-yl
392	4-Π uórlenyl	4-fluórfenoxy	moľfolín-4-yl
393	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	morfolín-4-yl
3 9 j.	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	morfolín-4-yl
395	4-fluórfenyl	3-ľV-acetylaminofenoxy	morfolín-4-yl
396	4-nuórfenvl	4-metoxyfenoxy	morfolín-4-yl
397	4-tluórfenyl	fenoxy	piperidín-1 -yl
398	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	piperidín-l-yl
399	4-fluórlenyl	3-fluórfenoxy	piperidín-1 -yl
400	4-tluórfenyl	4-fluórfenoxy	piperidín-l-yl
401	4-tluórfenyl	3-kyan fenoxy	piperidín-l-yl
402	4-fluórfenyl	4-metylfenoxy	piperidín-l-yl
403	4-fluórfenyl	3 -Ύ-acetylaminolenoxy	piperidín-l-yl
404	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy	piperidín-l-yl
405	4-fluórfenyl	fenoxy	piperazín-1-y 1
406	4-fluórfenyl	2-fluórfenoxy	piperazín-1 -xi
407	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	piperazín-1 -yl

40 S	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	piperazín-1 -yl
409	4-fluórfenyl	3-kyano fenoxy	piperazín-1 -yl
4 10	4-11 uórfenyl	4-metyl fenoxy	piperazín-1 -yl
41 1	4-fluórfenyl	3 -A-aeetyl aminofenoxy	piperazín-1 -yl
'412	4 - Π uóľf'eny 1	4-metoxyfcnoxy	piperazín-1-y!
413	4-fluórfenyl	leno\y	cyklohexyl
414	4-fíuorfenyl	2-fluorfenoxy	cyklohexyl
415	4-fluórfenyl	3-fluórfenoxy	cyklohexyl
416	4-fluórfenyl	4-fluórfenoxy	cyklohexyl
417	4-fluórfenyl	3-kyanofenoxy	cyklohexyl
418	4-fluórfenyl	4-metyl fenoxy	cyklohexyl
419	4-fluórfenyl	3 -A-acetylaminofenoxy	cyklohexyl
420	4-fluórfenyl	4-metoxyfenoxy	cyklohexyl
421	4-fluórfenyl	1 -(A')-fenyletykunino	morfolín-4-yl
422	4-fluórfenyl	1 - (.7)-( 4 - fl uórfenyl )ety 1 am i n o	morfolín-4-yl
423	4-fluórfenyl	1 -(.7)-(pyridín-2-yl)etylamino	morfolín-4-yl
424	4-fluórfenyl	1 -(.7)-( pyridín-3-yl)etylamino	morfolín-4-y!
425	4-fluórfenyl	etylamino	rnorfblín-4-yl
426	4-fluórfenyl	propylamino	morfolín-4-yl
427	4-fiuórfenyl	cy k 1 opropy 1 am in o	morfolín-4-yl
428	4-fluórfenyl	cykloptOpylmetylamino	morfolín-4-yl
429	4-fluórfenyl	/e/r-butylamino	morfolín-4-yl
430	4-fluórfenyl	1 -(.7)-( o.)-(metyl)benzylamino	morfoIín-4-\ 1
431	4-fluórfenyl	1 -(.7)-fény letylamino	piperidín-1 -yl
432	4-fl uórfenyl	1 -(.7)-( 4-fluórfenyl)etylamino	piperidín-1 -yl

433	4-fiuóľfenx 1	1 -(.V)-(pyridín-2-yl)et)lamino	piperidín-1 -yl
434	4-ťluóľfenyl	1 -0V)-(pyridm-3-yI)ety!amino	piperidín-1 -yl
435	4-fluórfen\ 1	etylamino	piperidín- 1-yl
436	4-nuórfenyl	propylamino	piperidín-1 -yl
437	4-fluórfenyl	cyklopropylamino	piperidín-1 -yl
438	4-nuórfenyl	e y k 1 opropy 1 m e t y 1 am i no	piperidín-1-yl
439	4-fluórfenyl	ferc-butylamino	piperidín-1-yl
440.441	4- fluór fény 1	l-(S)-(a)-(metyl)benzvlamino	piperidín-i-yl
442	4-fluórfenyl	1 -(S)-fenyletylamino	piperazín-1 -yl
443	4-fluórfenyl	1 -fV)-(4-fluórfeny l)etylamino	piperazín-1-yl
444	4-fluór fenyl	l-(S)-(pyridín-2-yl)etylamino	piperazín-1-yl
445	4-fluórfenyl	l-(5)-(pyridín-3-yl)etylamino	piperazín-1-yl
446	4-fluórfenvl v	etylamino	piperazín-1-yl
447	4-fluórfenyl	propylamino	piperazín-1-yl
448	4-fluórfenyl	cyklopropylamino	piperazín-1-yl
449	4-fluórfenyl	cyklopropylmetylamino	piperazín-1-yl
450	4-fluórfenyl	re/r-butylamino	piperazín-1-yl
451	4-fluórfenyl	1 -(^-(aHmetyljbenzylamino	piperazín-1-yl
452	4-fluórfenyl	1 -(S)-fenyletylamino	cyklohexyl
453	4-fluórfenyl	l-(5)-(4-fluórfenyl)etylamíno	cyklohexyl
454	4-fluórfenyl	l-(S)-(pyridín-2-yl)etylainino	cyklohexyl
455	4-fluórfenyl	l-(5)-(pyridín-3-yl)etylamino	cyklohexyl
456	4-fluórfenyl	etylamino	cyklohexyl
457	4-fluórfenyl	propylamino	cyklohexyl
458	4-fluórfenyl	cyklopropylamino	cyklohexyl

459	4-ťluórťenyl í	cyklopropy 1 mety lamino	cyk1ohexy 1
460	4- ll uóľ 1 enyl	/e/x'-butyhmino	cyklohexvl
461	j 4-Π uótTeny i	I -(.S')-( o.)-(hu et\T )bcn/y 1 ;nn i in i	cyklohexvl

Ďalšie zlúčeniny podía predloženého vynálezu zahŕňajú

2-(4-fluórfenyl)-5-(piperazín-1 -karbonyi)-3-(2-fenoxypyrimid ín-4-yl)-5,6,7.8-tetrahyd ro3H-parazolo[1,2-aJpyridazin-1 -ón,

2-(4-fluórfenyl)-8-(piperazín-1-karbonyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-5,6.7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-ón,

2-(4-fluórfenyl)-8-(morfolín-4-karbonyl)-3-(2-fenoxypyľimidín-4-yl)-5.6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ón,

2-(4-fluórfenyl)-5-(morfolín-4-karbonyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrim idín-4-yl]-5,6,7,8tetrahyd ropyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-1 -ón,

2-(4-fluórfenyl)-8-(morfolín-4-karbonyl)-3-[2-(4-fluórfenoxyjpyrim id ín-4-yl]-5,6,7,8tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1-ón,

2-(4-fluórfenyl)-5-(morfolín-4-karbonyl)-3-{2-[1-(S)-(«)-(metyl)benzylamino]-pyrimidín-4yl}-5,6,7.8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-a]pyridazín-1 -ón.

2-(4-fluórfenyl)-8-(morfolín-4-karbonyl)-3-!2-[1-(S)-(a)-(metyl)benzylamino]pyrimidín-4yl’-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazín-1 -ón.

Analógy (zlúčeniny) predloženého vynálezu sú zoradené do niekoľkých kategórií, aby zostavovateľom pomohli pri racionálnej syntetickej stratégii prípravy analógov, ktoré tu nie sú v príkladoch uvedené. Usporiadanie do kategórií neznamená zvýšenú či zníženú účinnosť ktoréhokoľvek z prípravkov v tu opísaných aktivitách.

O vyššie uvedených a opísaných zlúčeninách bolo v mnohých prípadoch zistené, že sú účinné (IC₅₀ v bunkovej skúške opísané nižšie alebo skúškach uvedených v odkazoch) aj pri hladine koncentrácií pod 4 pmol na liter (μΜ).

Zlúčeniny predloženého vynálezu sú schopné účinne blokovať produkciu prozápalových cytokinov z buniek, čim takto umožňujú mierniť, uľavovať, kontrolovať, zmenšovať, spomaľovať alebo brániť jednému alebo viacerým ochoreniam alebo syndrómom, ktoré sú spojené s extracelulárnym uvoľňovaním jedného alebo viacerých cytokinov. Zápalové ochorenia zahŕňajú tie, ktoré sa týkajú nasledujúcich nelimitujúcich príkladov.

i) Interieukín-1 (IL-1) : Molekula zodpovedná za veľký počet ochorení, okrem iných za reumatickú artritídu, osteoartritidu, rovnako ako iných chorôb, ktoré sa týkajú degradácie spojivového tkaniva.

ii) Cykioxygenáza-2 (COX-2) : Inhibítory uvoľňovania cytokinov pôsobia ako inhibítory indukovanej expresie COX-2, ktorá sa zvyšuje prostredníctvom pôsobenia cytokinov. M.K. O'Banion a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 4888 (1998).

iii) Faktor nekrotizujúci nádory-α (TNF-a): Tento prozápalový cytokín je dôležitým mediátorom u mnohých chorôb alebo syndrómov, okrem iného reumatickej artritídy, osteoartritidy, syndrómu dráždivého čreva (IBS), septického šoku, kardiopulmonálnej dysfunkcie, akútneho respiračného ochorenia a kachexie.

Všetky tieto choroby alebo stavy, na ktoré je žiadúce pôsobiť, môžu vyžadovať rôzne hladiny alebo množstvo tu opísaných zlúčenín, aby sa dosiahla terapeutická úroveň. Zostavovateľ môže určiť toto množstvo akýmikoľvek známymi testovacími postupmi, ktoré sú odborníkom známe.

Predložený vynález sa ďalej týka foriem predložených zlúčenín, ktoré za normálnych fyziologických podmienok vlastných človeku alebo vyšším cicavcom uvoľňujú tu opísané zlúčeniny. Jeden prípad tohto aspektu zahŕňa farmaceutický prijateľné soli tu opísaných anaiógov. Za účelom kompatibility so spôsobom podávania, s nosičmi a podobne, tak môže zostavovateľ vybrať jednu formu soli predloženého analógu a dať jej prednosť pred druhou formou, pretože aktívnymi zložkami sú vlastné zlúčeniny a tie zmierňujú tu opísané priebehy ochorenia.

S týmto aspektom súvisia aj rôzne prekurzory pro-liečivových foriem anaiógov predloženého vynálezu. Taktiež môže byť žiaduce pripraviť zlúčeniny predloženého vynálezu ako chemické indivídua, ktoré sú samé o sebe inaktívne voči tu opísanému účinku cytokinov, ale namiesto toho sú to formy predložených anaiógov, ktoré až v tele človeka či vyššieho cicavca prejdú chemickou reakciou katalyzovanou normálnou telesnou funkciou, okrem iného enzýmami prítomných v žalúdku, krvnom sére, pričom uvedená chemická reakcia uvoľní východiskový analóg. Termín pro-liečivo sa týka tých druhov, ktoré sa in vivo prevedú na aktívnu farmaceutickú zložku.

()S

Prípravky

Predložený vynález sa týka prípravkov alebo receptúr, ktoré obsahujú zlúčeniny inhibijúce uvoľňovanie prozápalových cytokínov podľa predloženého vynálezu. Tieto prípravky všeobecne obsahujú

a) účinné množstvo jedného alebo viacerých biologických pyrazolónov a ich derivátov podľa predloženého vynálezu, ktoré sú účinné v inhibícii uvoľňovania prozápalových cytokínov a

b) jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov.

Pre ciele predloženého vynálezu sa v celom opise predloženého vynálezu používajú termíny excipient a nosič zástupne, pričom uvedené termíny sú tu definované ako zložky, ktoré sa používajú v praxi zostavovania bezpečného a účinného farmaceutického prostriedku.

Odborníkovi je jasné, že nosiče sa primárne používajú na získanie bezpečného, stabilného a funkčného liečiva a slúžia nie iba ako súčasť prenášača, ale taktiež ako prostriedok na dosiahnutie účinnej absorpcie aktívnej zložky iným príjemcom. Nosič tak môže plniť jednoduchú a priamu úlohu, ako je inertné plnivo, alebo tento nosič môže byť súčasťou systému stabilizujúceho pH alebo poťahu, aby sa zaistilo bezpečné dodanie zložiek do žalúdka. Zostavovateľ prípravku môže taktiež využiť skutočnosť, že zlúčeniny predloženého vynálezu majú zvýšenú účinnosť na bunky, zlepšené farmakokinetické vlastnosti, ako aj zlepšenú orálnu bíodostupnosť.

Predložený vynález sa taktiež týka prípravkov alebo prostriedkov, ktoré obsahujú prekurzor alebo pro-liečivú formu zlúčenín inhibujúcich uvoľňovanie prozápalových cytokínov podľa predloženého vynálezu. Všeobecne tieto prekurzory obsahujúce prípravky predloženého vynálezu obsahujú

a) účinné množstvo jedného alebo viacerých derivátov bicyklických pyrazolónov podľa predloženého vynálezu, ktoré in vivo uvoľňujú odpovedajúci analóg, ktorý je účinný v inhibícii uvoľňovania prozápalových cytokínov a

b) jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.

Spôsob použitia

Predložený vynález sa týka spôsobu kontroly hladiny jedného alebo viacerých cytokínov indukujúcich zápaly, okrem iného interleukínu-1 (IL-1), faktora nekrotizujúceho nádory-u (u.-TNF) a interleukínu-8 (IL-8) a tým kontroly, sprostredkovania alebo potláčania ochorení ovplyvňovaných hladinami extracelulárnych prozápalových cytokínov. Tento spôsob obsahuje krok podania účinného množstva prostriedku obsahujúceho jeden alebo viacej inhibítorov prozápalových cytokínov podľa tohto vynálezu, a to človeku alebo vyššiemu cicavcovi.

Pretože inhibítory prozápalových cytokínov podľa .tohto vynálezu je možné zaviesť na viac ako jedno kontrolné miesto, je možné takto aj modulovať viac ako jedno ochorenie súčasne. Nelimitujúce príklady ochorení, ktoré sú ovplyvnené kontrolou alebo inhibíciou prozápalových cytokínov, a tak moduláciou nadmernej cytokínovej aktivity, zahŕňajú osteoartritídu, reumatickú artritídu, cukrovku, infekciu vírusom HIV.

Postupy

Účinnosť zlúčením predloženého vynálezu je možné vyhodnotiť napríklad pomocou zmerania cytokínových inhibičných konštánt, hodnôt K, a IC₅₀, ktoré je možné získať akýmkoľvek spôsobom, ktorý si zostavovateľ vyberie.

i) UV-VIS fotometrickú substrátovú enzýmovú skúšku, ako je opísaná v práci L. Al

Reiter, Int. J. Peptide Proteín Res, 43, 87 až 96 (1994).

ii) Fluorescenčnú substrátovú enzýmovú skúšku, ako je opísaná v práci Thornberry a spoť, Náture 356, 768 až 774 (1992).

iii) PBMC bunkovú skúšku, ako je opísaná v patente USA 6 204 261 B1, Batchelor a spol., vydanom 20. marca 2001.

Všetky vyššie uvedené citácie sú tu uvedené v odkazoch. Navyše inhibíciu faktora nekrotizujúceho nádory, THF-α, je možné merať využitím lipopolysacharidom (LPS) stimulovaných ľudských monocytových buniek (THP-1), ako je opísané v práci

i) K.M. Mohler a spol., Ochrana proti smrteľnej dávke endotoxínu prostredníctvom ovplyvnenia inhibítora nekrotizujúceho nádory (Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibítor of Tumour Necrosis Factor Processing) Náture 370, 218 až 220 (1994).

ii) Patent USA 6 297 381 B1, Cirillo a spol., vydaný 2. októbra 2001, tu zahrnutý v odkazoch a vo svojej relevantnej časti citovaný nižšie.

Inhibíciu produkcie cytokínov je možné určiť prostredníctvom merania inhibície TNF-(z v lipopolysacharidom stimulovaných THP bunkách. Všetky bunky a reagencie sa zriedia v RPMI 1640 fenolovou červenou a L-glutamínom, doplnia dodatočným Lglutamínom (celkom 4 mM), penicilínom a streptomycínom (obidva 50 jednotiek/ml) a fetálnym hovädzím sérom (3 % FBS) (GIBCO, všetky koncentrácie sú koncentrácie výsledné). Skúška sa uskutočňuje za sterilných podmienok iba príprava testovej zlúčeniny nie je sterilná. Východiskové zásobné roztoky sa vyrobia v DMSO s následným riedením v RPMI 1640, a to dvakrát vyšším, ako je požadovaná výsledná koncentrácia pre skúšku. Zhluky THP.1 buniek (2 x. 10⁶ buniek/ml, výsledná koncentrácia, American Type Culture Company, Rockvilie, Md.) sa vnesú na polypropylenové kultivačné doštičky s 96 otvormi s guľatým dnom (Costar 3790, sterilné) obsahujúce 125 ul testovanej zlúčeniny (dvakrát koncentrovanejšie) alebo DMSO nosič (kontrolný, slepé pokusy). Koncentrácia DMSO by nemala prevýšiť výsledné 0,2 %. Bunková zmes sa nechá 30 minút preinkubovať pri 37 °C, 5 % CO₂ pred stimuláciou íipopolysacharidom (LPS, výsledná koncentrácia 1 pg/ml, Sigma L2630, zo serotypu E. coli 0111.B4, uchovávaným ako zásobný roztok 1 mg/ml vendotoxínom spracovanom zriedenom vodnom nosiči pri -80 °C). K slepým pokusom (nestimulovaným) sa pridá vodný nosič s výsledným inkubačným objemom 250 μΙ. Inkubácia (4 hodiny) sa uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. Skúška sa ukončí centrifugáciou doštičiek, a to 5 minút pri laboratórnej teplote, 1 600 otáčok za minútu (4033 g), supernatanty sa potom prevedú do čistých doštičiek s 96 otvormi a udržujú sa pri -80 °C až do analýzy na ľudský TNF-α pomocou komerčne dostupného kitu ELISA (Biosource č. KHC3015, Camarillo, Ca.). Vypočítaná hodnota IC₅₀ je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobuje 50 % pokles z maximálnej produkcie TNF-a.

Aj ked tu boli opísané určité uskutočnenia predloženého vynálezu, odborníkom v odbore musí byť zrejmé, že je možné uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie, a to bez toho, aby sa odchýlilo od poňatia a rámca tohto vynálezu. Pripojené nároky tak majú za úlohu pokryť tieto zmeny a modifikácie, ktoré sú v rámci tohto vynálezu.

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde skupina R je

a) vodík,

b) -O(CH₂)_kR³ alebo

c) -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický uhľovodíkový zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, index k je 0 až 5, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b]_xR⁶, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, C1.4 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁵ je -OR⁷, N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R^z)2, substituovaný alebo nesubstituovaný Ομ₄ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1.4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R¹ je

a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo

b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupiny R^2a a R^2b sú každá nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂),R ,

c) -O(CH₂)jNR^9aR^9b,

d) -(CH^COaR¹⁰,

e) -(CH2)jOCO₂R¹⁰,

f) (CH₂)jCON(R¹⁰)₂,

g) dvoch skupín R^^a alebo dvoch skupín R^2b na rovnakom uhlíkovom atóme, ktoré môžu byť navzájom spojené za vzniku karbonylovej skupiny,

h) jednej skupiny R²³ a jednej skupiny R^2c navzájom spojených za vzniku dvojitej väzby,

i) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému,

j) a ich zmesí, skupiny R⁸, R^9a, R^9b a R^1usú všetky nezávisle vodík, Cm alkyl a ich zmesi, skupiny R^9a a R^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov, dve skupiny R¹⁹ môžu navzájom tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, súčet m + n je 2 až 6, vrátane všetkých ich enantiomérnych a diastereoizomérnych foriem a farmaceutický prijateľných solí.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca II

R kde skupina R je

i) éter vzorca-O(CH₂)_kR³ alebo ii) amín vzorca -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, Ci.4 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2 a ich zmesi, skupina R⁶ je substituovaný alebo nesubstituovaný C_V4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, skupina R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión alebo C1-4 alkyl, index x je 0 až 5, skupina R¹ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo 4-fluórfenylu, 2,4difluórfenylu a 4-chlórfenylu, všetky skupiny R^2a alebo R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂),R⁸,

c) -(CH₂)jNR^9aR9b a

d) -(CH2)jCO2R10, index j je 0.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde skupina R^2a alebo R^2b je -CO₂H, -CO₂CH₃, CONH₂ alebo-CON(CH₃)₂.

4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde skupina R^2a alebo R^2b má vzorec -(CH₂)jNR^SaR^9b, skupiny R^9a a R^9b sa navzájom spoja za vzniku kruhu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z morfolinylu, píperidinylu, piperazinylu a cyklohexylu, index j 0.

Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde skupina R¹ je 4-fluórfenyl, skupina R je z fenoxyskupiny, fluórfenoxyskupiny, éterová skupina vybraná 2-fluórfenoxyskupiny,

2,6-difluórfenoxyskupiny, zo skupiny pozostávajúcej

3-fluórfenoxyskupiny, 42-kyanofenoxyskupiny, 3kyanofenoxyskupiny, 2-trifluórmetylfenoxyskupiny, 4-trifluórmetylfenoxyskupiny,

2-metoxyfenoxyskupiny, 4-metylfenoxyskupiny, 2,4-dimetylfenoxyskupiny, 3-Nacetylaminofenoxyskupiny, 2-metoxyfenoxyskupiny, 4-metoxyfenoxyskupiny a 3benzo[1,3]dioxol-

5-ylu alebo je skupina R aminoskupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 1-(S)-fenyletylaminoskupiny, 1 -(S)-(4-fluórfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(2-aminofenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(2-metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4-metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4-metylfenyl)-etylaminoskupiny, 1(S)-(4-propánsulfonylfenyl)etylaminoskupiny, 1 -(S)-(3-benzo[ 1,3 Jdioxol-5yljetylaminoskupiny, 1 -(S)-(pyridí n-2-yl)etylaminoskupiny, 1 -(S)-(pyridín-3yljetylaminoskupiny. metylaminoskupiny, etylaminoskupiny, propylaminoskupiny, cyklopropylaminoskupiny, cyklopropylmetylaminoskupiny, ferc-butylaminoskupiny 1 -(Sj-(cyklopropyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(cyklo-propylmetyl)etylaminoskupiny, 1-(R)-(a)-(karboxy)benzylaminoskupiny a 1-(S)-(r/)-metyl)benzylaminoskupiny.

6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca III

O kde skupina R je

i) éter vzorca -P(CH₂)kR^J alebo ii) amín vzorca -NR^4aR^4b, skupina R je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^£aR^5b)]_xR⁶, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R')2, -CO2Rý -CON(R⁷)2, Ci-₄ priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁶ je -OR⁷, N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, substituovaný alebo nesubstituovaný C_V4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo susbtituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R^{7 * *} je vodík, vo vode rozpustný katión, Cv₄ alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R’ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo 4-fluórfenylu, 2,4difluórfenylu a 4-chlórfenylu, všetky skupiny R^2a alebo R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, iij heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému.

c) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku dvojitej väzby,

d) -(CH₂),NR^9aR^Sb a

e) -(CH2),CO₂R¹⁰, index j je 0.

7. Zlúčenina podía nároku 6, kde skupina R¹ je 4-fluórfenyl, skupina R je éterová skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fenoxyskupiny, 2fluórfenoxyskupiny, 3-fluórfenoxyskupiny, 4-fluórfenoxyskupiny, 2,6difluórfenoxyskupiny, 2-kyanofenoxyskupiny, 3-kyanofenoxyskupiny, 2trifluórmetylfenoxyskupiny, 4-trifluórmetylfenoxyskupiny, 2-metylfenoxyskupiny, 4metylfenoxyskupiny, 2,4-dimetylfenoxyskupiny, 3-A/-acetylaminofenoxyskupiny, 2metoxyfenoxyskupiny, 4-metoxyfenoxyskupiny a 3-benzo[1,3]dioxol-5-ylu, alebo je skupina R aminoskupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 1-(S)fenyletylaminoskupiny, 1-(S)-(4-fluórfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(2aminofenyljetylaminoskupiny, 1-(S)-(2-metylfenyI)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4metylfenyljetylaminoskupiny, 1 -(S)-(4-metylfenyl)etylaminoskupiny, 1 -(S)-(4propánsulfonylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)etylaminoskupiny, 1 -(S)-(pyrid ír:-2-yl)etyíamínoskupiny. 1 -(S)-(pyridín-3-yljetylaminoskupiny. metylaminoskupíny, etylaminoskupiny, propylaminoskupiny cyklopropylaminoskupiny. cyklopropylmetylaminoskupiny, ŕerc-butylaminoskupiny. 1 -(S)-(cyklopropyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(cyklopropylmetyl)etylaminoskupiny. 1-(R)-(a)-(karboxy)benzylamoniskupiny a 1-(S)-(cc-)-(metyl)benzylaminoskupiny.

Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca IV kde skupina R je

i) éter vzorca -O(CH₂)_kR^J alebo ii) amín vzorca -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR^s.

všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R7), -N(R⁷)2, -CO2R⁷, CON(R⁷)2, Ci-₄ priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, substituovaný alebo nesubstituovaný Cu alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R' je vodík, vo vode rozpustný katión, Cm alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0, skupina R¹ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo 4-fluórfenylu, 2,4difluórfenylu a 4-chlórfenylu, všetky skupiny R^2a alebo R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z aj vodíka,

b) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až

8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterocyklického systému,

c) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku dvojitej väzby,

d) -NR^9aR^9b a

e) -CO₂R¹⁰ a skupina R¹¹ je

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹² , kde index p je 0 až 12, index q je 0 až 12, ii) -C(Z)R¹², iii) -C(Z)₂R¹², iv) -C(Z)CH=CH₂,

v) -C(Z)N(R¹²)₂, vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂, vii) -CN, viii) -CNO, ix) —CF₃, -CCI3, -CBr₃,

X) -N(R¹²)₂, xi) -NR¹²CN, xii) -NR¹²C(Z)R¹², xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂, xiv) -NHR(R¹²)₂, xv) -NHOR¹², xvi) -NCS, xvii) -NO2, xviii) -OR¹², xix) -OCN, xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr₃, xxi) -F, -Cl, -Br, -I a ich zmesi, xxii) -SCN, xxiii) -SO3M.

XXIV) -OSO3M, xxv) -SO2N(R'²;,₂ xxvi) -SO₂R¹², xxvii) -P(O)H₂, xxviii) -P0₂, xxix) -P(O)(OH)₂, xxx) a ich zmesi, kde skupina R¹² je vodík, substituovaný alebo nesdubstituovaný C1-20 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, Cs-20 aryl, C7-20 alkylénaryl a ich zmesi, M je vodík alebo solitvorný katión, Z je =0, =S, =NR¹².

9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde skupina R¹ je 4-fluórfenyl, skupina R je éterová skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fenoxyskupiny, 2fiuórfenoxyskupiny, 3-fluórfenoxyskupiny, 4-fluórfenoxyskupiny, 2,6difluórfenoxyskupiny, 2-kyanofenoxyskupiny, 3-kyanofenoxyskupiny, 2trifluórmetylfenoxyskupiny, 4-trifluórmetylfenoxyskupiny, 2-metylfenoxyskupiny, 4metylfenoxyskupiny, 2,4-dimetyfenoxyskupiny, 3-ó/-acetylaminofenoxyskupiny, 2metoxyfenoxyskupiny, 4-metoxyfenoxyskupiny a 3-benzo[1,3jdioxol-5-ylu alebo skupina R je aminoskupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 1-(S)fenyletylaminoskupiny, 1 -(S)-(4-fluórfenyl)etylaminoskupiny, 1 -(S)-(2aminofenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(2-metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4-metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4metylfenyl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(4-propánsulfonylfenyl)etylaminoskupiny, 1(S)-(3-benzof1,3j-dioxo-5-yl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(pyridín-2-yl)etylaminoskupiny, 1-(S)-(pyrídín-3-yl)etylaminoskupiny, metylaminoskupiny, etylaminoskupiny, propylaminoskupiny, cyklopropylaminoskupiny, cyklopropylmetylaminoskupiny, ŕerc-butylaminoskupiny, 1 -(S)-( cy k I opropyl)ety I aminoskupiny, 1 -(S)-(cyklopropylmetyl)etylaminoskupiny, 1-(R)-(u)-(karboxy)benzylaminoskupiny a 1 -(S)-(u)(metyl)benzylaminoskupiny.

10. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

a) účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I

O

R /N lC(R^2a)₂],_n

V Ň |C(R^2b)₂ln (I) kde skupina R je

a) vodík,

b) -O(CH₂)_kR³ alebo

c) -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný uhľovodíkový zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl, index k je 0 až 5, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶, všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2,

C1.4 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁶ je vodík, OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R⁷, -CON(R⁷)2, substituovaný alebo nesubstituovaný C1.4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, C1.4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R¹ je

a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo

b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, všetky skupiny R^2a a R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂),R⁸,

c) -O(CH₂),NR^9aR^9b,

d) -(CH₂)₎CO₂R¹⁰.

e) -(CH₂)jOCO₂R¹⁰,

f) -(OH₂),CON(R¹⁰)₂,

g) dvoch skupín R^2a alebo dvoch skupín R^2t na rovnakom uhlíkovom atóme, ktoré môžu byť navzájom spojené za vzniku karboxylovej skupiny,

h) jednej skupiny R²³ a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému i) a ich zmesi, všetky skupiny R⁸, R^9a, R^9b a R¹⁰ sú nezávisle vodík Cm alkyl a ich zmesi, skupiny R^9a a R^9b sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, dve skupiny R¹⁰ sa môžu navzájom spojiť za vzniku karbocyklického alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 7 atómov, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, súčet m + n je 2 až 6, vrátane všetkých ich enantiomérnych a diastereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov.

1. Spôsob kontroly extracelulárneho uvoľňovania prozápalových cytokínov, vyznačujúci sa tým, že človeku alebo vyššiemu cicavcovi sa podá prostriedok, ktorý obsahuje

a) účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I

Sl kde skupina R je

a) vodík,

b) -O(CH₂)_kR³ alebo

c) -NR^4aR^4b, skupina R³ je substituovaný alebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný uhľovodíkový zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný aiebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl, index k je 0 až 5, všetky skupiny R^4a a R^4b sú nezávisle

a) vodík alebo

b) -[C(R^5aR^5b]_xR⁶,

c) všetky skupiny R^5a a R^5b sú nezávisle vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -CO2R^Z, CON(R⁷)2, C1.4 priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi, skupina R⁶ je vodík, -OR⁷, -N(R⁷)2, -COR⁷, -CN(R⁷)2, substituovaný alebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R⁷ je vodík, vo vode rozpustný katión, Cm alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R¹ je

a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo

b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, všetky skupiny R^2a a R^2b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) -O(CH₂),R⁸,

c) -O(CH₂)jNR^9aR^9b,

d) -(CH₂)jCO₂R¹⁰,

e) -(CH₂)₎OCO₂R¹⁰,

f) -(CH₂),CON(R¹⁰)₂,

g) dvoch skupín R^2a alebo dvoch skupín R^2b na rovnakom uhlíkovom atóme, ktoré môžu byť navzájom spojené za vzniku karboxylovej skupiny,

h) jednej skupiny R^2a a jednej skupiny R^2b navzájom spojených za vzniku substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho 4 až 8 atómov, pričom uvedený kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kruhu

i) karbocyklického.

ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,

v) bicyklického systému a vi) heterebicyklického systému

i) a ich zmesi všetky skupiny R⁸, R^Sa, R^9b a R¹⁰ sú nezávisle vodík, C_V4 alkyl a ich zmesi, skupiny R^9a a R^Sb môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov, dve skupiny R¹⁰ môžu spolu tvoriť karbocyklický kruh obsajúci 3 až 7 atómov, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až, súčet m + n je 2 až 6, vrátane všetkých enantiomérnych a diastereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.