CH529153A - Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones - Google Patents
Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-dionesInfo
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Description
Procédé de préparation de pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5 (10H)-diones La présente invention a pour objet un procédé de préparation de pyrazolo [l,2-b]-phtalazine-1,5 (lOH)- diones répondant à la formule générale EMI0001.0003 dans laquelle Rl et R2 représentent des groupes alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aralkyle, aryle ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote voisin un cycle hétérogène contenant 1 ou 2 hétéroatomes, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in férieur Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II EMI0001.0004 dans laquelle Ri, R2 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et dans laquelle R'3 représente un atome de chlore, à une hydrogénation ménagée à température ambiante, à la pression atmosphérique et en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés préparés comme décrit ci-dessus pour obtenir des com posés de formule I ayant en position 2 un groupe acyle, par traitement desdits composés avec un agent acylant classique tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide carboxylique. Les composés de formule I présentent, à un haut degré, une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, associée à une faible toxicité. En fait, les nouveaux dérivés du cycle pyrazolophtalazine, adminis trés à des rats, manifestent une activité remarquable dans les essais de la carragheenine et du granulome provoqué. On a constaté que lesdits composés adminis trés per os présentaient une activité pharmacologique, même à une dose environ 10 à 20 fois plus faible que la dose toxique qui, chez les rats, représente de 500 à plus de 1000 mg(kg per os. Les modes d'administration préférés sont les voies orale et rectale mais on peut également exploiter d'au tres modes d'administration. Pour l'administration par voie orale, les composés actifs sont mis sous la forme d'unités de dosage pharmaceutiques telles que des com primés, des capsules, ou sous la forme d'élixirs, de solu tions, etc. Les unités de dosage peuvent contenir les excipients usuels tels que l'amidon, les gommes, des alcools, des sucres, des acides gras, etc. La voie rectale permet également d'obtenir des résultats très satisfai sants, le composé actif étant administré dans ce cas sous forme de suppositoires, en mélange avec des véhicules classiques tels que le beurre de cacao, les cires, le spermacéti, les polyxyéthylèneglycols, et leurs dérivés. Les doses quotidiennes sont d'environ 0,05 à 1,00 g, de préférence réparties en plusieurs fois. Les exemples suivants illustrent l'invention dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. <I>A) Préparation des composés de formule 1 ayant en</I> <I>position 2 un atome d'hydrogène.</I> <I>Exemple 1</I> 3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5 (10H)-dione On hydrogène 1,5 g de 2-chloro-3-diéthylamino-lH- pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione en solution dans 150 ml d'acide acétique glacial en présence d'un catalyseur constitué de 0,75 g de palladium à 10 % sur charbon. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu, consistant en 3-diéthylamino- 1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione, est re- cristallisé dans l'acétone. Rendement : 1,18 g (88,7 le produit fond à 135-1370 C. <I>Exemples 2 et 3</I> Les composés suivants ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 1 3-diméthylamino-lH-pyrazolo [1,2] phtalazine-1,5(lOH)- dione (exemple 25) p. f. 171-1730 C (après recristallisa- tion dans l'acétone). Rendement 85 %. 3-morpholino-lH-pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5(10H) - dione (exemple 26) p. f. 235-2380 C (après recristallisa- tion dans l'éthanol). Rendement 87 %. <I>B) Utilisation des composés de formule 1 pour intro-</I> <I>duire en position 2 un groupe aryle</I> <I>Exemple 4</I> 2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine- 1,5(1OH)-dione On acétyle 4 g de 3-diéthylamino-lH-pyrazolo [1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione par reflux pendant 1 heure trente avec 8 ml de chlorure d'acétyle. On dis tille ensuite l'excès du second réactif sous vide, on dis sout le résidu dans 200 ml de benzène, on lave la solution benzénique, d'abord avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on distille le benzène sous vide. Le résidu consistant en 2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phtalazine- 1,5(10H)-dione, est recristallisé dans le méthanol. Rendement 3,7 g (80,0 %) ; p. f. 174-1760 C. <I>Exemple 5</I> 2-acétyl-3-diméthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b] phtalazine-1,5(IOH)-dione On opère par le mode opératoire de l'exemple 4 à partir de la 3-diméthylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]phtala- zine-1,5(lOH)-dione ; on obtient le composé recherché, fondant à 201-2040 C (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 63 %.
Claims (1)
- REVENDICATION Ï Procédé de préparation de pyrazolo[1,2-b]phtala- zine-1,5-(lOH)-diones répondant à la formule générale EMI0002.0028 dans laquelle Ri et R2 représentent des groupes alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aralkyle, aryle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote voisin un cycle hétérogène contenant 1 ou 2 hétéroatomes, R4 repré sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale EMI0002.0032 dans laquelle Rl,R2 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et dans laquelle R'3 représente un atome de chlore, à une hydrogénation ménagée à température ambiante, à la pression atmosphérique et en présence d'un catalyseur. REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication I pour la préparation des dérivés acylés correspondants en position 2, par traitement des- dits composés avec un agent acylant. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication I, dans lequel le catalyseur est constitué de palladium sur charbon. 2. Utilisation selon la revendication II, dans laquelle l'agent acylant est un chlorure d'acide carboxylique. 3. Utilisation selon la revendication II, dans laquelle l'agent acylant est un anhydride d'acide carboxylique.
Applications Claiming Priority (2)
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WO2003024970A1 (fr) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | The Procter & Gamble Company | Composes inhibant la liberation des cytokines inflammatoires |
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US6960593B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-11-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
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1970
- 1970-10-26 CH CH1672A patent/CH529154A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-10-26 CH CH1572A patent/CH529153A/fr not_active IP Right Cessation
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US6821971B2 (en) | 2001-09-20 | 2004-11-23 | The Procter & Gamble Company | Fused pyrazolone compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines |
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AU2002327690B2 (en) * | 2001-09-20 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | 6,7-Dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
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US7368455B2 (en) | 2001-09-20 | 2008-05-06 | The Procter & Gamble Company | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
US7482356B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
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CH529154A (fr) | 1972-10-15 |
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