Procédé de préparation de pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5 (10H)-diones La présente invention a pour objet un procédé de préparation de pyrazolo [l,2-b]-phtalazine-1,5 (lOH)- diones répondant à la formule générale
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dans laquelle Rl et R2 représentent des groupes alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aralkyle, aryle ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote voisin un cycle hétérogène contenant 1 ou 2 hétéroatomes, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in férieur Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II
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dans laquelle Ri,
R2 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et dans laquelle R'3 représente un atome de chlore, à une hydrogénation ménagée à température ambiante, à la pression atmosphérique et en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
L'invention concerne aussi l'utilisation des composés préparés comme décrit ci-dessus pour obtenir des com posés de formule I ayant en position 2 un groupe acyle, par traitement desdits composés avec un agent acylant classique tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide carboxylique.
Les composés de formule I présentent, à un haut degré, une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, associée à une faible toxicité. En fait, les nouveaux dérivés du cycle pyrazolophtalazine, adminis trés à des rats, manifestent une activité remarquable dans les essais de la carragheenine et du granulome provoqué. On a constaté que lesdits composés adminis trés per os présentaient une activité pharmacologique, même à une dose environ 10 à 20 fois plus faible que la dose toxique qui, chez les rats, représente de 500 à plus de 1000 mg(kg per os.
Les modes d'administration préférés sont les voies orale et rectale mais on peut également exploiter d'au tres modes d'administration. Pour l'administration par voie orale, les composés actifs sont mis sous la forme d'unités de dosage pharmaceutiques telles que des com primés, des capsules, ou sous la forme d'élixirs, de solu tions, etc. Les unités de dosage peuvent contenir les excipients usuels tels que l'amidon, les gommes, des alcools, des sucres, des acides gras, etc.
La voie rectale permet également d'obtenir des résultats très satisfai sants, le composé actif étant administré dans ce cas sous forme de suppositoires, en mélange avec des véhicules classiques tels que le beurre de cacao, les cires, le spermacéti, les polyxyéthylèneglycols, et leurs dérivés. Les doses quotidiennes sont d'environ 0,05 à 1,00 g, de préférence réparties en plusieurs fois.
Les exemples suivants illustrent l'invention dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire.
<I>A) Préparation des composés de formule 1 ayant en</I> <I>position 2 un atome d'hydrogène.</I>
<I>Exemple 1</I> 3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5 (10H)-dione On hydrogène 1,5 g de 2-chloro-3-diéthylamino-lH- pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione en solution dans 150 ml d'acide acétique glacial en présence d'un catalyseur constitué de 0,75 g de palladium à 10 % sur charbon. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu, consistant en 3-diéthylamino- 1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione, est re- cristallisé dans l'acétone. Rendement : 1,18 g (88,7 le produit fond à 135-1370 C.
<I>Exemples 2 et 3</I> Les composés suivants ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 1 3-diméthylamino-lH-pyrazolo [1,2] phtalazine-1,5(lOH)- dione (exemple 25) p. f. 171-1730 C (après recristallisa- tion dans l'acétone).
Rendement 85 %.
3-morpholino-lH-pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5(10H) - dione (exemple 26) p. f. 235-2380 C (après recristallisa- tion dans l'éthanol).
Rendement 87 %.
<I>B) Utilisation des composés de formule 1 pour intro-</I> <I>duire en position 2 un groupe aryle</I> <I>Exemple 4</I> 2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b]phtalazine- 1,5(1OH)-dione On acétyle 4 g de 3-diéthylamino-lH-pyrazolo [1,2-b]phtalazine-1,5(lOH)-dione par reflux pendant 1 heure trente avec 8 ml de chlorure d'acétyle. On dis tille ensuite l'excès du second réactif sous vide, on dis sout le résidu dans 200 ml de benzène, on lave la solution benzénique, d'abord avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on distille le benzène sous vide.
Le résidu consistant en 2-acétyl-3-diéthylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phtalazine- 1,5(10H)-dione, est recristallisé dans le méthanol. Rendement 3,7 g (80,0 %) ; p. f. 174-1760 C.
<I>Exemple 5</I> 2-acétyl-3-diméthylamino-1H-pyrazolo[1,2-b] phtalazine-1,5(IOH)-dione On opère par le mode opératoire de l'exemple 4 à partir de la 3-diméthylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]phtala- zine-1,5(lOH)-dione ; on obtient le composé recherché, fondant à 201-2040 C (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 63 %.
Process for the preparation of pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5 (10H) -diones The present invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [1,2-b] -phthalazine-1,5 (lOH) - diones corresponding to the general formula
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in which Rl and R2 represent lower alkyl, lower haloalkyl, aralkyl, aryl groups or else form together and with the neighboring nitrogen atom a heterogeneous ring containing 1 or 2 heteroatoms, R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group lower The process of the invention is characterized in that a compound of formula II is subjected
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in which Ri,
R2 and R4 have the same meanings as above and in which R'3 represents a chlorine atom, under controlled hydrogenation at room temperature, at atmospheric pressure and in the presence of a catalyst such as palladium on carbon.
The invention also relates to the use of the compounds prepared as described above to obtain compounds of formula I having in position 2 an acyl group, by treatment of said compounds with a conventional acylating agent such as a chloride or an anhydride of carboxylic acid.
The compounds of formula I exhibit, to a high degree, anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, associated with low toxicity. In fact, the new pyrazolophthalazine ring derivatives administered to rats show remarkable activity in the carrageenan and induced granuloma assays. It was found that said compounds administered orally exhibited pharmacological activity, even at a dose approximately 10 to 20 times lower than the toxic dose which, in rats, represents from 500 to more than 1000 mg (kg per os.
The preferred modes of administration are the oral and rectal routes, but other modes of administration can also be used. For oral administration, the active compounds are put in the form of pharmaceutical dosage units such as tablets, capsules, or in the form of elixirs, solutions, etc. The dosage units can contain the usual excipients such as starch, gums, alcohols, sugars, fatty acids, etc.
The rectal route also makes it possible to obtain very satisfactory results, the active compound being administered in this case in the form of suppositories, mixed with conventional vehicles such as cocoa butter, waxes, spermaceti, polyxyethylene glycols, and their derivatives. Daily doses are about 0.05 to 1.00 g, preferably divided into several portions.
The following examples illustrate the invention. In these examples, the indications of parts and% are understood by weight unless otherwise specified.
<I> A) Preparation of compounds of formula 1 having in </I> <I> position 2 a hydrogen atom. </I>
<I> Example 1 </I> 3-diethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazin-1,5 (10H) -dione 1.5 g of 2-chloro-3-diethylamino-1H- are hydrogenated pyrazolo [1,2-b] phthalazin-1,5 (lOH) -dione dissolved in 150 ml of glacial acetic acid in the presence of a catalyst consisting of 0.75 g of 10% palladium on charcoal. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue, consisting of 3-diethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazin-1,5 (lOH) -dione, is recrystallized from acetone. Yield: 1.18 g (88.7 the product melts at 135-1370 C.
<I> Examples 2 and 3 </I> The following compounds were prepared by the procedure of example 1 3-dimethylamino-1H-pyrazolo [1,2] phthalazine-1,5 (lOH) - dione (example 25) p. f. 171-1730 C (after recrystallization from acetone).
Yield 85%.
3-morpholino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazin-1,5 (10H) - dione (example 26) p. f. 235-2380 C (after recrystallization from ethanol).
Yield 87%.
<I> B) Use of the compounds of formula 1 for introducing an aryl group in position 2 </I> <I> Example 4 </I> 2-acetyl-3-diethylamino-1H -pyrazolo [1,2-b] phthalazine- 1,5 (1OH) -dione 4 g of 3-diethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5 (lOH) -dione are acetylated by reflux for 1 hour and a half with 8 ml of acetyl chloride. The excess of the second reagent is then removed in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of benzene, the benzene solution is washed, first with a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and the benzene is distilled off in vacuo.
The residue consisting of 2-acetyl-3-diethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5 (10H) -dione is recrystallized from methanol. Yield 3.7 g (80.0%); p. f. 174-1760 C.
<I> Example 5 </I> 2-acetyl-3-dimethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthalazin-1,5 (IOH) -dione The procedure is carried out by the procedure of Example 4 from 3-dimethylamino-1H-pyrazolo [1,2-b] phtalazine-1,5 (10H) -dione; the desired compound is obtained, melting at 201-2040 C (after recrystallization from methanol) with a yield of 63%.