<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet des composés polycycliques comportant un groupement indolique et s'étend à l'application thérapeutique de ces composés à titre de principe actif de médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances cérébrovasculaires.
La présente invention porte plus particulièrement sur
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
sous forme de base ou de sel d'addition d'acide dans laquelle
<EMI ID=4.1>
groupe méthoxy;
<EMI ID=5.1>
alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe
carboalkoxy, hydroxyalkyl ou alkoxy alkyl comportant de 1 à 6 atomes de carbone;
et soit
<EMI ID=6.1>
carbone supplémentaire;
soit
<EMI ID=7.1>
d'hydrogène, ou des groupes alkoxy.
<EMI ID=8.1>
3a asymétrique. Toutes ces formes isomères relèvent de la présente invention.
<EMI ID=9.1>
de la vincamine dans lequel le cycle D et le groupe éthyle en position 20 sont absents. On peut aussi les
<EMI ID=10.1>
numérotation- de la formule de la vincamine représentée ci-dessous.
<EMI ID=11.1>
Le brevet belge 870.387 décrit des composés de formule
<EMI ID=12.1>
R5 et R6 forment ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire. On les appelle également chanodéséthylapovincamines.
Le brevet belge 857.816 décrit et revendique des
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
ensemble un atome d'oxygène (hexahydrocanthinones-6).
Les composés de la présente invention sont obtenus avantageusement par condensation d'une tryptamine et d'un aldéhyde fonctionnalisé, suivi éventuellement par une modification chimique classique (déshydratation, réduction, halogénation, alkylation).
Les composés I possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes et constituent par ailleurs des intermédiaires pour la synthèse de dérivés possédant également de telles propriétés.
Les composés I sont préparés notamment en condensant avec une tryptamine monosubstituée de formule II, dans
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
Dans la formule III,X et Y représentent chacun un atome d'oxygène ou de soufre; R7 et R7 représentent chacun un substituant alkyle de un à cinq atomes
de carbone, ou ensemble, une chaîne alkylidène de deux ou trois atomes de carbone, ou encore un
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
les conditions de la réaction de PICTET-SPENGLER, fournit
<EMI ID=20.1>
qui est soumise dans un deuxième temps à une hydrolyse acide conduisant à un composé V, lequel se cyclise spontanément dans les conditions utilisées pour donner une chanodéséthylvincamine qui est Éventuellement déshydratée et conduit ensuite aux dérivés de l'invention dans lesquels RS et R6 représentent une double liaison et R4 un groupe carbométhoxy.
<EMI ID=21.1>
Les synthons III, conformément au procédé du brevet belge 870.887, peuvent être préparés avec profit à partir de l'acide céto-2 glutarique VI qui est successivement transformé en diester VII, puis en dérivé VIII
<EMI ID=22.1>
que ci-dessus, puis en monoester IX, lequel est transformé en aldéhyde ester III par un procédé qui peut mettre en oeuvre une réduction au moyen de diborane en alcool-ester X, suivie d'une oxydation du groupement alcool par un réactif tel que le chlorochromate de pyridinium.
<EMI ID=23.1>
Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle
<EMI ID=24.1>
précisées, est condensée avec un composé de formule
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
méthyle ou éthyle et R� peut notamment désigner un atome d'halogène pour obtenir un ester d'acide N-2-
(indolyl-3-éthyl)-succinamique de formule
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
demment.
Ensuite, l'ester de formule III est cyclisé pour obtenir un dérivé tricyclique de formule
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
données précédemment, puis ce dérivé est réduit en
<EMI ID=31.1>
-carboline éventuellement N-substituée de formule
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
donnée plus haut.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
Ces canthinones XI sont ensuite réduites en canthinols
(I, RS=OH, R4=R6=H) puis éventuellement déshydratées
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
La réduction en canthinol est effectuée par un hydrure
<EMI ID=39.1>
tétrahydrofuranne ou le diglyme. Ces alcools peuvent être éventuellement isolés sous forme optiquement active .
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
1,5 naphtyridines fournissent les produits de déshydratation correspondants de formule XIII en
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
de méthylène et en présence d'une base telle la triéthylamine ou la pyridine':
<EMI ID=44.1>
tion en présence d'un catalyseur à base de métaux, les composés correspondants saturés en position 5 et 6 de
<EMI ID=45.1>
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
2,1 g d'hydrure de lithium aluminium sont mis en
<EMI ID=48.1>
Après addition, le milieu est agité pendant 30 minutes à la température ambiante et l'excès d'hydrure de lithium aluminium est détruit par addition de THF saturé d'eau. Apres filtration, le filtrat est éva-
<EMI ID=49.1>
méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée jusqu'à cristallisation.
On obtient ainsi 4,2 g de cristaux (mélange de 4 iso-
<EMI ID=50.1>
Caractéristiques physiques :
Point de fusion : 150[deg.]C.
Spectre I.R. (KBr, cm-1) : absence de bande à 1700.
<EMI ID=51.1>
217 (4,34); 227 (4,52); 246 (2,65); 275-282 (3,83);
290 (3,69).
Spectre de masse :
<EMI ID=52.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
traites comme décrit dans l'exemple 1 fournissent
<EMI ID=57.1>
Point de fusion : 165[deg.]C.
<EMI ID=58.1>
absence de bande vers 1700.
<EMI ID=59.1>
Spectre de masse :
<EMI ID=60.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
Exemple 3 :
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
18,3 g de hydroxy-6 éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,3a 6H indolo 3,2,1-de 1,5 naphtyridine (0,0714 mole) sont mis en suspension dans 300 ml de benzène anhydre et
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
ajoutés goutte à goutte. Après une heure à 0[deg.]C, le mélange réactionnel est versé dans 5 litres d'eau.
La phase benzénique est décantée et la phase-aqueuse est extraite avec deux fois 300 ml de benzène.
Les phases benzéniques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et, après filtration, évaporées jusqu'à siccité. On obtient ainsi 15,3 g d'huile jaune qui cristallise.
Les cristaux sont dissous dans un minimum de THF anhydre et le chlorhydrate est précipité par addition d'éther saturé en HC1. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 11 g (0,034 mole) de chlorhydrate
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Spectre de masse (m/e) :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
4,2 g de 3-éthyl 1,2,3,3a-tétrahydro 4H indolo 3,2,1de 1,5 naphtyridine (0,0176 mole) en solution dans 50 ml d'éthanol absolu sont hydrogénés en présence de 1 g
-de catalyseur à 10 1 de palladium sur charbon.
Après six heures, l'absorption est terminée.
Le milieu est alors filtré, évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est une huile jaune qui cristallise (4,2 g). Les cristaux sont dissous dans un minimum d'éthanol et le chlorhydrate précipite par addition d'éther saturé en HC1. Après recristallisation dans un mélange éthanol-éther, on obtient 4,5'g (0,0163 Noie)
<EMI ID=72.1>
Point de fusion : 218-219[deg.]C (chlorhydrate)
<EMI ID=73.1>
Spectre de masse (m/e) :
<EMI ID=74.1>
Exemple 5 :
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
OMe) (18 g, 50 mM) est dissoute dans 9C ml d'acétone.
90 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à la solution. On porte à reflux pendant 90 minutes
et on ajoute au milieu réactionnel, en une fois, trois
<EMI ID=77.1>
La phase aqueuse est extraite cinq fois avec de l'éther diéthylique. La phase organique est séchée par agitation sur MgS04 et évaporée à sec. On obtient ainsi
14,4 g de matières organiques contenant un mélange de deux isomères des c hanodéséthyl vincamines accompagnées
<EMI ID=78.1>
par chromatographie sur couche mince (CCM).
Les produits sont repris par un minimum d'acétone anhydre et les cristaux formés sont filtrés et lavés avec un minimum de solvant. Après séchage, on obtient 3,5 g de cristaux jaunâtres. Le produit ainsi obtenu peut être recristallisé dans le méthanol (une nuit au réfrigérateur). Après filtration et séchage à 100[deg.]C sous vide (100 mm Hg) on obtient 3 g de chanodéséthyl vincamine pure contenant les deux isomères détectables
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemgle_6 :
<EMI ID=83.1>
3,3 g de chanodéséthyl apovincamine base (11 mM) sont dissous dans 83 ml de méthanol anhydre. On ajoute 1,87 g de KOH en pastilles (33 mM). On porte à reflux pendant 20 heures. Le méthanol est alors évaporé sous vide puis 20 ml d'eau sont additionnés. On continue
<EMI ID=84.1>
laisse revenir à température ambiante. Une solution
<EMI ID=85.1>
goutte jusqu'à atteindre le pH isoélectrique (6,2).
Le produit cristallise et on filtre et lave à l'acétone. Après séchage à 90[deg.]C sous vide pendant deux heures, on
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
Exemple 7 :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
4 g de chanodéséthylapovincamine (I) dans 800 ml
<EMI ID=90.1>
200 ml d'eau, on ajoute cette dernière solution au milieu formique. On laisse agiter à température normale pendant 60 minutes. On ajoute alors 60 ml de NaHS04 puis évapore le maximum d'acétone sous pression réduite. On alcalinise par NH�OH et extrait le produit par le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau (deux fois) séchée sur MgS04 et évaporée à sec. On obtient ainsi 3,5 g d'un mélange de plusieurs isomères que l'on cristallise dans le méthanol.
Après filtration et séchage, on recueille 1 g de
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
Exemple 8 :
<EMI ID=94.1>
7,0 g de chanodéséthyl apovincamine base sont dissous
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
agiter à température normale jusqu'à ce que la quan-
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
réaction, le milieu réactionnel est filtré sur décalite et extrait après lavage avec de l'acide acétique dilué. Le filtrat est ajouté à de l'eau puis refroidi au bain de glace. On alcalinise par NH40H et extrait à nouveau plusieurs fois par le chlorure de méthylène.
<EMI ID=100.1>
sec.
Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans le
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
Caractéristiques physiques :
<EMI ID=103.1>
Exemple 9 :
<EMI ID=104.1>
Dans un réacteur de 100 ni, on introduit 60 ml de THF
<EMI ID=105.1>
La désoxychanodéséthy'. vincamine est dissoute dans un minimum de THF anhydre et la solution ainsi formée
<EMI ID=106.1>
préalablement refroidie.
On porte ensuite à 40[deg.]C pendant 4 heures. L'analyse par CCM montre que la réaction est alors terminée.
La solution réductrice est alors traitée prudemment par de-l'eau tout en refroidissant au bain de glace. Les sels sont filtrés, le THF est évaporé sous vide et le résidu est repris au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous vide.
Après recristallisation dans le méthanol, on recueille ainsi 1,87 g de cristaux purs (rendement :
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Exemple 10 :
<EMI ID=110.1>
10.69 g de chanodéséthyl apovincamine sont dissous dans
500 ml de méthanolanhydre.
On y ajoute 10 ml d'acide sulfurique concentré et on porte à reflux pendant 8 jours la solution ainsi formée. 'On distille alors sous vide les 2/3 du méthanol puis
<EMI ID=111.1>
un volume égal de chlorure de méthylène.
Le ballon est refroidi et on ajoute sous agitation du NH40H jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin.
La solution est alors décantée et extraite encore trois fois au chlorure de méthylène.
Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau distillée, séchées sous vide puis évaporées.
On récupère ainsi 10,57 g de produit brut que l'on dissout dans une solution méthanolique saturée par du HC1 gazeux. Après cristallisation, on filtre et on recristallise deux fois dans le méthanol.
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
On applique un mode opératoire identique à celui de
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
Exemple_12 :
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
a) Chloro-5 tryptamine :
50 g de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine
<EMI ID=122.1>
acétal sont traités par 65.8 g de ZnCl2 en poudre dans un ballon de 1 litre.
<EMI ID=123.1>
ment l'alcool formé durant la réaction et on maintient le chauffage jusqu'à la fin de la distillation. On obtient ainsi une masse fluide brun foncé. Après refroidissement, 58 ml d'acide acétique dans 96 ml d'eau sont ajoutés et la suspension est chauffée jusqu'à dissolution totaie. On ajoute alors 580 ml d'eau.
La suspension ainsi formée est agitée et on y fait barboter de l'H�S gazeux. Les sels de Zn formés sont filtrés sur decalite. Le filtrat alors formé est ajouté goutte à goutte à une solution de 75 g de NaOH dans un minimum d'eau.
On filtre et on sèche le produit. On obtient ainsi
23,2 g de produit brut que l'on purifie par passage à travers deux fois le poids de silice et en éluant au benzène afin d'éliminer les produits moins polaires.
La tryptamine est ensuite éluée avec un mélange CH2C12/MeOH 50:50. On recueille ainsi 20 g de produit pur.
b) Nb-acétyl chloro-5-tryptamine :
20 g de la tryptamine (0,103 M) sont dissous dans
100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à cette solution goutte à goutta 7,57 ml d'anhydride acétique en refroidissant le milieu réactionnel au bain de glace. On laisse agiter 30 minutes à température ambiante puis on ajoute de l'eau.
La phase organique décantée est lavée par HC1 1N, de l'eau distillée, NaOH 1N et à nouveau de l'eau distillée. On sèche ensuite sur MgS04 et on évapore à sec. On obtient 19,6 g d'acétyle
<EMI ID=124.1> c) Nb-éthyle chloro-5-tryptamine :
Dans un ballon de deux litres refroidi au bain de glace et muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 380 ml de THF.anhydre.
On ajoute par fractions 7,83 g de LiAlH4.
L'acétyl chlorotryptamine est dissoute dans un minimum de THF et est ajoutée goutte â goutte à la solution réductrice. On enlève le bain réfrigérant
<EMI ID=125.1>
pendant 20 heures. Après refroidissement, on détruit le réducteur par addition lente d'un mélange THF-eau. On filtre les sels, évapore le THF et
<EMI ID=126.1>
lavée à l'eau distillée, séchée sur MgS04, puis évaporée sous vide. On obtient ainsi 16,8 g de
<EMI ID=127.1> <EMI ID=128.1> éthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 Bcarboline :
En appliquant un mode opératoire identique à celui
<EMI ID=129.1>
à partir de 7,7 g de chloro-5-tryptamine, 9,4 g de
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
En appliquant un mode opératoire identique à celui du brevet susmentionné, on obtient le dérivé chloré de la chanodéséthyl apovincamine avec un rendement de
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
de 2,2 dimethoxy 4 formyl butyrate de méthyle sont mis en solution dans 8.75 cc d'acide acétique 98 et 80 cc de benzène sec. Le mélange réactionnel est reflué 14 heures sous argon.
Après avoir alcalinisé le milieu, on extrait au chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on les sèche sur Na2S04 et on évapore à sec. A partir du résidu ainsi obtenu, on recueille par recristallisation dans le méthanol 6,2 g de
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
4,5 g de la carboline cétal sont dissous dans 8 ce
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
Alcalinisé à froid et extrait au chlorure de méthylène, le mélange brut contient principalement de la chanodéséthylapovincamine et de la chanodéséthylvincamine.
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
Après évaporât ion sous vide, ce mélange fournit par
<EMI ID=145.1>
fournissent par recristallisation un second jet du produit (0,9 g, soit 24t). Rendement global 2,1 g
<EMI ID=146.1>
recristallisé dans le méthanol anhydre.
L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. Les composas de formule (1) ont été
<EMI ID=147.1>
Toxicité aiguë:
<EMI ID=148.1>
forme de chlorhydrate ou de méthanesulfonate par voie
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
graphiquement selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharnacol. Exp. Therap. 1946, 96, 9'Si).
Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris :
Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 2 2 g sont réparties en trois lots
<EMI ID=152.1>
traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester de l'invention. Un troisième lot comporte des animaux témoins.
Les composés étudiés sont administrés p.o. 30 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un
<EMI ID=153.1>
d'oxygène), ces conditions étant obtenues en 30 secondes). On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
50 (DESO) , la dose qui augmente de 50 1 le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus.
L'indice vincaminique correspond au rapport de la
<EMI ID=156.1>
Le tableau suivant rassemble les doses létales et les indices vincaminiques observés pour divers composés de la présente invention.
On peut en conclure la supériorité de ces nouveaux dérivés comparativement à la vincamine.
<EMI ID=157.1>
En vue de leur application en thérapeutique, les composés de l'invention se présenteront sous forme de base ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, on particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.
<EMI ID=158.1>
pour le traitement des affections cérébro-vasculaires ou cardiocirculatoires.
Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné
<EMI ID=159.1>
la substance active, à l'état de base cu salifiée, se
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
substance active selon l'affection.
En vue de leur application thérapeutique, les composés
<EMI ID=163.1>
tions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composa selon l'invention, éventuel lèsent en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants, etc...
La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.
Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition, il convient d'utiliser des .acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to polycyclic compounds comprising an indole group and extends to the therapeutic application of these compounds as active principle of medicaments, in particular for the treatment of cerebrovascular insufficiencies.
The present invention relates more particularly to
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in the form of a base or an acid addition salt in which
<EMI ID = 4.1>
methoxy group;
<EMI ID = 5.1>
alkyl having from 1 to 3 carbon atoms; R, represents a hydrogen atom or a group
alkyl having from 1 to 6 carbon atoms; R4 represents a hydrogen atom or a group
carboalkoxy, hydroxyalkyl or alkoxy alkyl having from 1 to 6 carbon atoms;
and either
<EMI ID = 6.1>
additional carbon;
is
<EMI ID = 7.1>
hydrogen, or alkoxy groups.
<EMI ID = 8.1>
3a asymmetrical. All these isomeric forms fall within the scope of the present invention.
<EMI ID = 9.1>
vincamine in which the ring D and the ethyl group in position 20 are absent. We can also
<EMI ID = 10.1>
numbering- of the formula of vincamine represented below.
<EMI ID = 11.1>
Belgian patent 870,387 describes compounds of formula
<EMI ID = 12.1>
R5 and R6 together form an additional carbon-carbon bond. They are also called chanodeethylapovincamines.
Belgian patent 857,816 describes and claims
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
together an oxygen atom (hexahydrocanthinones-6).
The compounds of the present invention are advantageously obtained by condensation of a tryptamine and a functionalized aldehyde, optionally followed by a conventional chemical modification (dehydration, reduction, halogenation, alkylation).
Compounds I have advantageous therapeutic properties and also constitute intermediates for the synthesis of derivatives also having such properties.
The compounds I are prepared in particular by condensing with a monosubstituted tryptamine of formula II, in
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
In formula III, X and Y each represent an oxygen or sulfur atom; R7 and R7 each represent an alkyl substituent of one to five atoms
of carbon, or together, an alkylidene chain of two or three carbon atoms, or a
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
the conditions of the PICTET-SPENGLER reaction, provides
<EMI ID = 20.1>
which is subjected in a second time to an acid hydrolysis leading to a compound V, which spontaneously cyclizes under the conditions used to give a chanodéséthylvincamine which is optionally dehydrated and then leads to the derivatives of the invention in which RS and R6 represent a double bond and R4 a carbomethoxy group.
<EMI ID = 21.1>
Synthons III, in accordance with the method of Belgian patent 870,887, can be advantageously prepared from 2-keto-glutaric acid VI which is successively transformed into diester VII, then into derivative VIII
<EMI ID = 22.1>
as above, then into monoester IX, which is transformed into aldehyde ester III by a process which can carry out a reduction by means of diborane to alcohol-ester X, followed by oxidation of the alcohol group by a reagent such as pyridinium chlorochromate.
<EMI ID = 23.1>
To prepare a compound of formula (I) in which
<EMI ID = 24.1>
specified, is condensed with a compound of formula
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
methyl or ethyl and R � may in particular designate a halogen atom to obtain an N-2- acid ester
(indolyl-3-ethyl) -succinamic of formula
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
demment.
Then, the ester of formula III is cyclized to obtain a tricyclic derivative of formula
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
previously given and then this derivative is reduced to
<EMI ID = 31.1>
-optionally N-substituted carboline of formula
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
given above.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
These canthinones XI are then reduced to canthinols
(I, RS = OH, R4 = R6 = H) then optionally dehydrated
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
Canthinol reduction is carried out by a hydride
<EMI ID = 39.1>
tetrahydrofuran or diglyme. These alcohols can optionally be isolated in optically active form.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
1.5 naphthyridines provide the corresponding dehydration products of formula XIII in
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
of methylene and in the presence of a base such as triethylamine or pyridine ':
<EMI ID = 44.1>
tion in the presence of a metal-based catalyst, the corresponding saturated compounds in positions 5 and 6 of
<EMI ID = 45.1>
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
2.1 g of lithium aluminum hydride are put in
<EMI ID = 48.1>
After addition, the medium is stirred for 30 minutes at room temperature and the excess of lithium aluminum hydride is destroyed by adding THF saturated with water. After filtration, the filtrate is evacuated
<EMI ID = 49.1>
methylene. The organic solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated until crystallization.
4.2 g of crystals are thus obtained (mixture of 4 iso-
<EMI ID = 50.1>
Physical characteristics :
Melting point: 150 [deg.] C.
I.R. spectrum (KBr, cm-1): no band at 1700.
<EMI ID = 51.1>
217 (4.34); 227 (4.52); 246 (2.65); 275-282 (3.83);
290 (3.69).
Mass spectrum:
<EMI ID = 52.1>
Elementary analysis:
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
milked as described in example 1 provide
<EMI ID = 57.1>
Melting point: 165 [deg.] C.
<EMI ID = 58.1>
no band around 1700.
<EMI ID = 59.1>
Mass spectrum:
<EMI ID = 60.1>
Elementary analysis:
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
Example 3:
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
18.3 g of 6-hydroxy-3-ethyl-tetrahydro-1,2,3,3a 6H indolo 3,2,1-of 1,5 naphthyridine (0.0714 mole) are suspended in 300 ml of anhydrous benzene and
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
added drop by drop. After one hour at 0 [deg.] C, the reaction mixture is poured into 5 liters of water.
The benzene phase is decanted and the aqueous phase is extracted with twice 300 ml of benzene.
The combined benzene phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated to dryness. 15.3 g of yellow oil are thus obtained which crystallizes.
The crystals are dissolved in a minimum of anhydrous THF and the hydrochloride is precipitated by the addition of ether saturated with HCl. By recrystallization from methanol, 11 g (0.034 mole) of hydrochloride are obtained
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
Mass spectrum (m / e):
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
4.2 g of 3-ethyl 1,2,3,3a-tetrahydro 4H indolo 3,2,1de 1,5 naphthyridine (0.0176 mole) in solution in 50 ml of absolute ethanol are hydrogenated in the presence of 1 g
of catalyst containing 10 1 of palladium on carbon.
After six hours, absorption is complete.
The medium is then filtered, evaporated to dryness. The residue is a yellow oil which crystallizes (4.2 g). The crystals are dissolved in a minimum of ethanol and the hydrochloride precipitates by adding ether saturated with HCl. After recrystallization from an ethanol-ether mixture, 4.5 g (0.0163 Noie) are obtained.
<EMI ID = 72.1>
Melting point: 218-219 [deg.] C (hydrochloride)
<EMI ID = 73.1>
Mass spectrum (m / e):
<EMI ID = 74.1>
Example 5:
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
OMe) (18 g, 50 mM) is dissolved in 9C ml of acetone.
90 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the solution. It is refluxed for 90 minutes
and we add to the reaction medium, all at once, three
<EMI ID = 77.1>
The aqueous phase is extracted five times with diethyl ether. The organic phase is dried by stirring over MgS04 and evaporated to dryness. We thus obtain
14.4 g of organic matter containing a mixture of two isomers of c hanodéséthyl vincamines accompanied
<EMI ID = 78.1>
by thin layer chromatography (TLC).
The products are taken up in a minimum of anhydrous acetone and the crystals formed are filtered and washed with a minimum of solvent. After drying, 3.5 g of yellowish crystals are obtained. The product thus obtained can be recrystallized from methanol (overnight in the refrigerator). After filtration and drying at 100 ° C. under vacuum (100 mm Hg), 3 g of pure chanodethylethylamine containing the two detectable isomers are obtained.
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
Exemgle_6:
<EMI ID = 83.1>
3.3 g of chanodeethyl apovincamine base (11 mM) are dissolved in 83 ml of anhydrous methanol. 1.87 g of KOH in pellets (33 mM) are added. The mixture is brought to reflux for 20 hours. The methanol is then evaporated under vacuum and then 20 ml of water are added. We continue
<EMI ID = 84.1>
let return to room temperature. A solution
<EMI ID = 85.1>
drop until the isoelectric pH (6.2) is reached.
The product crystallizes and is filtered and washed with acetone. After drying at 90 [deg.] C under vacuum for two hours, we
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
Example 7:
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
4 g of chanodesethylapovincamine (I) in 800 ml
<EMI ID = 90.1>
200 ml of water, the latter solution is added to the form medium. The mixture is left to stir at normal temperature for 60 minutes. 60 ml of NaHSO 4 are then added and then the maximum of acetone is evaporated under reduced pressure. Basified with NH OH OH and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water (twice), dried over MgSO4 and evaporated to dryness. 3.5 g of a mixture of several isomers are thus obtained which are crystallized from methanol.
After filtration and drying, 1 g of
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
Example 8:
<EMI ID = 94.1>
7.0 g of chanodeethyl apovincamine base are dissolved
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
stir at normal temperature until the quan-
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
reaction, the reaction medium is filtered through decalite and extracted after washing with dilute acetic acid. The filtrate is added to water and then cooled in an ice bath. Basified with NH40H and extracted again several times with methylene chloride.
<EMI ID = 100.1>
dry.
The product thus obtained is recrystallized from the
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
Physical characteristics :
<EMI ID = 103.1>
Example 9:
<EMI ID = 104.1>
60 ml of THF are introduced into a 100 μl reactor
<EMI ID = 105.1>
Deoxychanodesethy '. vincamine is dissolved in a minimum of anhydrous THF and the solution thus formed
<EMI ID = 106.1>
previously cooled.
It is then brought to 40 [deg.] C for 4 hours. Analysis by TLC shows that the reaction is then complete.
The reducing solution is then carefully treated with water while cooling in an ice bath. The salts are filtered, the THF is evaporated under vacuum and the residue is taken up in methylene chloride. After washing with water, the organic phase is dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo.
After recrystallization from methanol, 1.87 g of pure crystals are thus collected (yield:
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
Example 10:
<EMI ID = 110.1>
10.69 g of chanodeethyl apovincamine are dissolved in
500 ml of anhydrous methanol.
10 ml of concentrated sulfuric acid are added thereto and the solution thus formed is refluxed for 8 days. '' 2/3 of the methanol is then distilled under vacuum and
<EMI ID = 111.1>
an equal volume of methylene chloride.
The flask is cooled and NH40H is added with stirring until an alkaline pH is obtained.
The solution is then decanted and extracted three more times with methylene chloride.
The combined organic phases are washed with distilled water, dried under vacuum and then evaporated.
10.57 g of crude product are thus recovered which are dissolved in a methanolic solution saturated with HCl gas. After crystallization, it is filtered and recrystallized twice from methanol.
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
We apply a procedure identical to that of
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
Example_12:
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
a) Chloro-5 tryptamine:
50 g p-chlorophenylhydrazine hydrochloride
<EMI ID = 122.1>
acetal are treated with 65.8 g of powdered ZnCl2 in a 1 liter flask.
<EMI ID = 123.1>
the alcohol formed during the reaction and heating is continued until the end of the distillation. A dark brown fluid mass is thus obtained. After cooling, 58 ml of acetic acid in 96 ml of water are added and the suspension is heated until complete dissolution. 580 ml of water are then added.
The suspension thus formed is agitated and bubbled H � S gas. The Zn salts formed are filtered on decalite. The filtrate then formed is added dropwise to a solution of 75 g of NaOH in a minimum of water.
The product is filtered and dried. We thus obtain
23.2 g of crude product which is purified by passing through twice the weight of silica and eluting with benzene in order to remove the less polar products.
The tryptamine is then eluted with a CH2Cl2 / MeOH 50:50 mixture. 20 g of pure product are thus collected.
b) Nb-acetyl chloro-5-tryptamine:
20 g of tryptamine (0.103 M) are dissolved in
100 ml of methylene chloride. 7.57 ml of acetic anhydride are added to this dropwise solution while cooling the reaction medium in an ice bath. The mixture is left to stir for 30 minutes at room temperature and then water is added.
The decanted organic phase is washed with 1N HCl, distilled water, 1N NaOH and again with distilled water. Then dried over MgS04 and evaporated to dryness. 19.6 g of acetyl are obtained
<EMI ID = 124.1> c) Nb-ethyl chloro-5-tryptamine:
380 ml of anhydrous THF are introduced into a two-liter flask cooled in an ice bath and fitted with a mechanical stirrer and a condenser.
7.83 g of LiAlH4 are added in portions.
The acetyl chlorotryptamine is dissolved in a minimum of THF and is added dropwise to the reducing solution. We remove the cooling bath
<EMI ID = 125.1>
for 20 hours. After cooling, the reducing agent is destroyed by the slow addition of a THF-water mixture. The salts are filtered, the THF is evaporated and
<EMI ID = 126.1>
washed with distilled water, dried over MgS04, then evaporated under vacuum. 16.8 g of
<EMI ID = 127.1> <EMI ID = 128.1> 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro Bcarboline:
By applying a procedure identical to that
<EMI ID = 129.1>
from 7.7 g of chloro-5-tryptamine, 9.4 g of
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
By applying a procedure identical to that of the aforementioned patent, the chlorinated derivative of chanodesethyl apovincamine is obtained with a yield of
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
of 2,2 dimethoxy 4 formyl methyl butyrate are dissolved in 8.75 cc of 98 acetic acid and 80 cc of dry benzene. The reaction mixture is refluxed for 14 hours under argon.
After basifying the medium, extracting with methylene chloride, combining the organic phases, drying them over Na2SO4 and evaporating to dryness. From the residue thus obtained, 6.2 g of methanol are collected by recrystallization from methanol.
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
4.5 g of ketal carboline are dissolved in 8 cc
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
Cold alkalinized and extracted with methylene chloride, the crude mixture mainly contains chanodesethylapovincamine and chanodesethylvincamine.
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
After evaporating under vacuum, this mixture provides by
<EMI ID = 145.1>
provide by recrystallization a second jet of the product (0.9 g, or 24 t). Overall yield 2.1 g
<EMI ID = 146.1>
recrystallized from anhydrous methanol.
The invention also includes industrial and in particular pharmaceutical applications of the products described above. The composites of formula (1) have been
<EMI ID = 147.1>
Acute toxicity:
<EMI ID = 148.1>
form of hydrochloride or methanesulfonate by route
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
graphically according to the method of Lichtfield and Wilcoxon (J. Pharnacol. Exp. Therap. 1946, 96, 9'Si).
Hypobaric anoxia test in mice:
Same sex mice, Charles River strain, weighing approximately 20 2 2 g are divided into three lots
<EMI ID = 152.1>
treated, that is to say having received the test substance of the invention. A third batch contains control animals.
The test compounds are administered p.o. 30 minutes before the test. The animals are placed in an oxygen-depleted atmosphere by performing a
<EMI ID = 153.1>
oxygen), these conditions being obtained in 30 seconds). The survival time of the mice is measured by means of a stopwatch. Agents capable of promoting tissue oxygenation and in particular
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
50 (DESO), the dose which increases by 50 1 the average survival time of animals placed under the conditions described above.
The Vincentian index corresponds to the ratio of
<EMI ID = 156.1>
The following table brings together the lethal doses and the vincaminic indices observed for various compounds of the present invention.
We can conclude the superiority of these new derivatives compared to vincamine.
<EMI ID = 157.1>
With a view to their therapeutic application, the compounds of the invention will be in the form of a base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
The compounds of the invention, having both an antianoxic activity and a psychotropic activity, can be used in therapy for the treatment of disorders of alertness, in particular for combating behavioral disorders attributable to cerebrovascular damage and to cerebral sclerosis in geriatrics, as a sedative, as well as for the treatment of absences due to head trauma, and the treatment of depressive states.
<EMI ID = 158.1>
for the treatment of cerebrovascular or cardiocirculatory disorders.
For their therapeutic application, the compounds of the invention can be administered either by the digestive route in the form of capsules, capsules, tablets, dragees, cachets, solution or suspension, or by parenteral route in the form of sterile buffered solute.
<EMI ID = 159.1>
the active substance, in the salified base state,
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
active substance according to the affection.
In view of their therapeutic application, the compounds
<EMI ID = 163.1>
pharmaceuticals containing as active substance at least one compound according to the invention, possibly injuring it in mixture with other active substances and the adjuvants, diluents, vehicles or excipients customary in pharmacies as well as colorants, sweeteners, preservatives, antioxidants , etc ...
The pharmacological or galenic preparation is carried out by conventional methods, essentially by incorporating or mixing the active substances in the adjuvants used.
In the case where the compounds are administered in the form of their addition salts, pharmaceutically admissible acids which are well known in pharmacy should be used.