FR2619817A1 - NOVEL 3-SUBSTITUTED BETA CARBOLINES, PROCESS AND PREPARATION INTERMEDIATES, MEDICAMENT APPLICATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouvelles béta-carbolines 3-substituées répondant à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé de préparation leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant.The invention relates to novel 3-substituted beta-carbolines corresponding to the formula: (CF DRAWING IN BOPI) in which R represents a cycloalkyl group containing from 3 to 6 carbon atoms as well as their addition salts with acids, their preparation process their application as medicaments and the compositions containing them.
Description
II
La présente invention concerne de nouvelles béta-carboLines 3- The present invention relates to novel beta-carboLins 3-
substituées, le procédé de préparation et l'application à titre de substituted, the process of preparation and the application as a
médicaments de ces nouveaux produits. drugs of these new products.
Les demandes de brevets européens publiées sous les Nu 31254, 545U7 et 128415 décrivent un certain de nombre de béta-carbolines substituées en European patent applications published under Nu 31254, 545U7 and 128415 describe a number of beta-carbolines substituted by
position 3 par divers groupements. Aucune de ces demandes ne décrit de béta- position 3 by various groups. None of these requests describes any
carbolines substituées en position 3 par un cycloalcoyl-carbonyl. Il vient d'être trouvé que ces produits présentent des propriétés tout à fait carbolines substituted in the 3-position by a cycloalkylcarbonyl. It has just been found that these products have properties quite
surprenantes au niveau des récepteurs de benzodiazépines. surprising at the level of benzodiazepine receptors.
1u La présente demande a ainsi pour objet de nouvelles béta-carbolines 3- The present application thus relates to new beta-carbolines.
subst ituées répondant à la formule Ii Il substitutes corresponding to formula II
'N (1)'N (1)
H dans laquelle R représente un groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 In which R represents a cycloalkyl group containing from 3 to 6
atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. carbon atoms, as well as their addition salts with acids.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, par groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbones, on entend de préférence In general formula I and in the following, cycloalkyl group containing from 3 to 6 carbon atoms is preferably understood to mean
un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que Among the addition salts with acids, mention may be made of those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids or with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid and maleic acid, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids such as
les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. benzene or para-toluenesulfonic acids.
Parmi les produits de l'invention, on retient plus particulièrement les produits répondant à la formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle Among the products of the invention, the products corresponding to formula I as defined above, in which
R représente un radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. R represents a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl radical.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - la Cbéta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanone, - la (bét a-carbolin-3-yl) cyclobutylméthanone, - la (béta-carbolin-3-yl) cycLopertylméthanone et Leurs sels d'addition Among the latter, the following products are particularly selected: - Cbeta-carbolin-3-yl) cyclopropylmethanone, - (beta-carbolin-3-yl) cyclobutylmethanone, - (beta-carbolin-3- yl) Cyclopentylmethanone and their addition salts
avec les acides.with acids.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des bêta- The invention also relates to a process for the preparation of beta
carbolines 3-substituées répondant à la formule I telle que définie 3-substituted carbolines corresponding to formula I as defined
2 2 6 126198172 2 6 12619817
ci-dessus, dans laquelle R à la signification déjà indiquée caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule above, in which R has the meaning already indicated characterized in that a product of formula
NNJW (IV)NNJW (IV)
I A dans laquelle A représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical triméthylsilyle, avec le dérivé organométallique de formule Wherein A represents a suitable protecting group such as a trimethylsilyl radical, with the organometallic derivative of the formula
M-R (V)M-R (V)
dans lequel M représente un atome de métal alcalin tel que le lithium ou un groupement -Mg-lial dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R est défini comne précédemment pour obtenir un produit de formule C wherein M represents an alkali metal atom such as lithium or a -Mg-lial group in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and R is defined previously to obtain a product of formula C
R CIII)R CIII)
i O Fl I puis libère le groupement protecteur A pour obtenir un produit de formule: O H and then releases the protecting group A to obtain a product of formula: O H
II
dans laquelle R à la signification déjà indiquée, puis oxyde Le produit de formule II pour obtenir le produit de formule I: Il in which R has the meaning already indicated, then oxidizes the product of formula II to obtain the product of formula I:
C I)THIS)
ainsi recherché dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que, si thus sought in which R has the meaning already indicated, that, if
désiré l'on salifie.desired one salifies.
Dans des conditions préférerantielles de mise en oeuvre de l' invent ion, le procédé de préparation tel que défini ci-dessus est caract érisé en ce que: a) la réaction du produit de formule IV avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres de préférence au sein d'un solvant organique tel que le têt rahydrofuranne. b) La déprotection du groupement A est effectuée au moyen d'une solution aqueuse alcaline, faiblement acide ou au.moyen d'une source d'ions fluorure tel que le fluorure de tétrabutylammonium au sein du Under preferential conditions for carrying out the invent ion, the preparation process as defined above is characterized in that: a) the reaction of the product of formula IV with the organometallic of formula V is carried out in anhydrous conditions preferably in an organic solvent such as rahydrofuran head. b) The deprotection of the group A is carried out by means of a weakly acidic aqueous alkaline solution or by means of a source of fluoride ions such as tetrabutylammonium fluoride within the
t ét rahydrofuranne.and rahydrofuran.
c) L'oxydation du composée de formule II est effectuée avec le dioxyde de manganèse, l'acide nitrique, le chlorure ferrique ou l'oxyde de chrome, en présence de pyridine, ou encore par la méthode d'Oppenauer ou enfin par c) The oxidation of the compound of formula II is carried out with manganese dioxide, nitric acid, ferric chloride or chromium oxide, in the presence of pyridine, or by the method of Oppenauer or finally by
deshydrogénation en présence d'un catalyseur à base de cuivre. dehydrogenation in the presence of a copper catalyst.
Selon une variante du procédé de préparation tel que défini ci-dessus, les nouvelles béta-carbolines-3-substituées répondant à la formule I telle que définie ci-dessus, peuvent être préparées par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule o0 I' 20. 0i3 Ns; (VII) dans laquelle B représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical paratoluènesulfonyle, Ra représernte un groupement alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Rb représente un groupement alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical aLcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, avec le dérivé organomrétallique de formule According to a variant of the preparation process as defined above, the novel 3-substituted beta-carbolines corresponding to formula I as defined above, may be prepared by a process characterized in that the reaction is carried out a product of formula ## STR2 ## (VII) wherein B represents a suitable protecting group such as a para-toluenesulfonyl radical, Ra represents an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, Rb represents an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy radical containing of 1 to 3 carbon atoms, with the organometallic derivative of formula
M-R (V)M-R (V)
dans lequel M et R sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule in which M and R are defined as above to obtain a product of formula
NNOT
R C(V I)R C (V I)
dans laquelle U et R ont la signification déjà indiquée, puis libère le groupement protecteur E, pour obtenir le produit de formule I in which U and R have the meaning already indicated, then releases the protective group E, to obtain the product of formula I
(.1)(.1)
H ainsi recherché, dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que si H thus sought, in which R has the meaning already indicated, that if
désiré, l'on salifie.desired, we salify.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation tel que défini ci-dessus est caractérisé en ce que: a) la réaction du produit de formule VII avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres, de préférence au sein Under preferred conditions of implementation of the invention, the method of preparation as defined above is characterized in that: a) the reaction of the product of formula VII with the organometallic of formula V is carried out under conditions anhydrous, preferably within
d'un solvant organique tel que le têtrahydrofuranne. an organic solvent such as tetrahydrofuran.
b) La libération du groupement protecteur B est effectuée au moyen b) The release of the protective group B is effected by means of
d'une solution alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium. an alkaline solution such as potassium hydroxide solution.
Les produits de formule IV peuvent tre préparés par réaction du produit de formule C The products of formula IV can be prepared by reaction of the product of formula C
N (V I I IN (V I I I
avec un réactif approprié capable d'introduire le groupement protecteur A tel que par exemple le chlorure de triméthylsilyle. On effectue avantageusement with a suitable reagent capable of introducing the protective group A such as, for example, trimethylsilyl chloride. Advantageously carried out
la réaction en mélangeant sous gaz inerte une solution de béta-carboline3- the reaction by mixing under an inert gas a solution of beta-carboline3-
carboxaldéhyde dans l'hexaméthylphosphoramide avec de L'hydrure de sodium carboxaldehyde in hexamethylphosphoramide with sodium hydride
puis en ajoutant le chlorure de triméthylsilyle. then adding trimethylsilyl chloride.
Le béta-carboline-3-carboxaldéhyde peut notamment ltre préparé corne Beta-carboline-3-carboxaldehyde can be prepared especially horn
indiqué dans J.I'ed.(1982) 25 (9) 1081. reported in J.I'ed (1982) 25 (9) 1081.
Les produits de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule: II H[ A ix;, c 4<r R (XIII) The products of formula VII may be prepared by reacting a product of formula: ## STR2 ##
HH
dans laquelle Alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone avec un réactif capable d'introduire un groupement protecteur B, pour obtenir un produit de formule c _c CK I' in which Alk represents an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms with a reagent capable of introducing a protective group B, to obtain a product of formula C _C CK I '
O N S K (XII)O N S K (XII)
1U dans laquelle B est défini comme ci-dessus, saponifie le produit de formule XII ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule C' li NS t _ " (XI) N dans laquelle B a la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec du carbonyl-diimiazole, pour obtenir un produit de formule 1U wherein B is defined as above, saponifies the product of formula XII thus obtained, to obtain a product of formula C 'li NS t _ "(XI) N in which B has the meaning already indicated, reacts the latter with carbonyl-diimiazole, to obtain a product of formula
CC
II (IX) H'N i') Dans laquelle B a la signification déjà indiquée puis fait réagir ce dernier avec un composé de formule X Ra H-i - (X) Rb dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, pour obtenir le In which B has the meaning already indicated and then reacts the latter with a compound of formula X Ra H-i - (X) Rb in which Ra and Rb are defined as above, to obtain the
produit de formule VII recherché.product of formula VII sought.
Le réactif capable d'irntroduire un groupement protecteur dans le produit de formule XIII est par exemple le chlorure de paratoluènesulfonyle, The reagent capable of introducing a protective group into the product of formula XIII is, for example, para-toluenesulfonyl chloride,
et la réaction est effectué en présence d'une amine telle que la 4- and the reaction is carried out in the presence of an amine such as 4-
diméthylaminopyridine ou la triéthylamine au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane. La réaction du produit de formule XI avec le carbonyl-diimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique tel que dimethylaminopyridine or triethylamine in an anhydrous organic solvent such as dichloromethane. The reaction of the product of formula XI with carbonyl diimidazole is carried out in an organic solvent such as
le diméthylformamide.dimethylformamide.
6 26198176 2619817
Les composés de formule XIII peuvent t re préparés comme indiqué dans The compounds of formula XIII may be prepared as indicated in
J.rled.Chem. (1982) 25 (9) 1U81.J.rled.Chem. (1982) 25 (9) 1U81.
Les produits de formule (I) présentent un caractère basique. The products of formula (I) have a basic character.
On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule CI) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchioniétriques, un acide minéral ou organique avec les dits produits de formule (I). Les sels The addition salts of the products of formula CI) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, an inorganic or organic acid with the said products of formula (I). Salts
peuvent t tre préparés sans isoler les bases correspondantes. can be prepared without isolating the corresponding bases.
Les produits, objet de la présente invention, possèdent de t rès intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables affinités pour les récepteurs des benzodiazépines. Certains produits présentent des propriétés agonistes inverses et antagonistes des The products which are the subject of the present invention possess very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable affinities for the benzodiazepine receptors. Some products exhibit inverse agonist and antagonist properties of
benzodiazépines, possèdent en out re, des propriétés tranquilisantes. benzodiazepines, have, in addition, tranquilizing properties.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles bêta carbolines 3substit uées de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement These properties justify the use of the novel 3-substituted beta carbolines of formula (I) as well as their pharmaceutically acceptable salts.
acceptables, à titre de médicaments. acceptable as drugs.
La présente invention a aussi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouvelles béta carbolines 3-substituées telles que définies par la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les _ The subject of the present invention is also the application as medicaments of the novel 3-substituted beta carbolines as defined by the general formula (I) as well as their addition salts with
2U acides pharmaceutiquement acceptables. 2U pharmaceutically acceptable acids.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles bêta carbolines 3-substituées répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle, ainsi que leurs sels Among the medicinal products which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the novel 3-substituted beta carbolines corresponding to formula I in which R represents a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl radical, as well as their salts
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. addition with pharmaceutically acceptable acids.
Parmi les médicaments préférés de l'invention on retient tout part i cul ièrement: - la (béta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanone, - la (bét acarbolin-3-yl) cyclobutylméthanone, - la (béta-carbolin-3-yl) cyclopentylméthanone et leurs sels d'addition Among the preferred medicaments of the invention, all the following are particularly: - (beta-carbolin-3-yl) cyclopropylmethanone, - (beta-acarbolin-3-yl) cyclobutylmethanone, - (beta-carbolin-3- yl) cyclopentylmethanone and their addition salts
avec les acides pharmaceutiquement acceptables. with pharmaceutically acceptable acids.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans let raitement des troubles de la mémoire, notamment en gériatrie, des troubles de la sénescence cérébrale. Certains produits peuvent égalemert tre utilisés dans le traitement de l'obésité ainsi que comme tranquilisant mineurs dans le These drugs find, for example, their use in the treatment of memory disorders, particularly in geriatrics, disorders of cerebral senescence. Some products can also be used in the treatment of obesity as well as as a minor tranquilizer in the
trait ement de cert aines agit at ions ou irrit abilit é. treatment of certain agents or irritants.
La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple, de 0,1 mg 2U0 mg par jour, par The usual dose that varies according to the product used, the subject treated and the affection in question may be, for example, from 0.1 mg to 20 mg per day, per
voie orale chez l'adulte.oral route in adults.
De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être administrées aux adultes contiennent de U,1 à 100 mg, de préférence de 0, 1 à 20 mg, de Advantageously, the compositions may be formulated in unit dose form, each unit being designed to deliver a given dose of active substance. Unit doses suitable for administration to adults contain from 0.1 to 100 mg, preferably from 0.1 to 20 mg, of
substance active.active substance.
L'invention a également pour objet les compositions pharrmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les The subject of the invention is also the pharmaceutical compositions which contain at least one abovementioned derivative or one of its addition salts with the
acides pharmaceutiquement acceptable à titre de principe actif. pharmaceutically acceptable acids as the active ingredient.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the route.
digestive ou parentérale.digestive or parenteral.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, 2U les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, preparations injectable; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) may be incorporated therein in excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or the like. no, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents,
dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. dispersants or emulsifiers, preservatives.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits nouveaux et notamment d'irntermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) : - Les produits de formule II: OH 0 The invention finally has as its object, as new products and in particular intermediates necessary for the preparation of the products of formula (I): - The products of formula II: OH 0
' ( II)'(II)
I-I-
dans Laquelle R a la signification déjà indiquée. in which R has the meaning already indicated.
- Les produits de formule VII: O (VII) The products of formula VII: O (VII)
BB
dans laquelle B, Rb ont la signification déjà indiquée, - Les produits de formule (VI): (VI) B in which B, Rb have the meaning already indicated, - The products of formula (VI): (VI) B
dans laquelle B et R ont la signification déjà indiquée. in which B and R have the meaning already indicated.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
Exemplte 1: (béta-carbotin-3-yL) cycltopropyl-mithanone. Exemplary 1: (beta-carbotin-3-yl) cyclopropyl-mithanone.
Stade A: (béta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanol. Stage A: (beta-carbolin-3-yl) cyclopropylmethanol.
On agite à 20uC, pendant 15 minutes, sous courant d'azote 1,8 g de bétacarboline-3-carboxaldehyde dans 10 cm3 d'hexaméthylphospharamide avec 0, 31 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 80 % dans l'huile). On ajoute 2, 5 cm3 de chlorure de t riméthylsilyle et agite 10 minutes à 20mC. On ajoute lentement en refroidissant une solution de bromure de cyclopropylmagnésien préparée avec 1,6 g de magnésium, 7,2 g de bromure de cyclopropyle dans 15 cm3 de t t rahydrofuranne. On agite pendant 18 heures à température ambiante puis décompose par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On filtre le pricipité; le dissout dans du chloroforme sèche sur sulfate de magnésie et évapore à sec sous vide, on obtient 1,58 g 15 g of betacarboline-3-carboxaldehyde in 10 cm 3 of hexamethylphospharamide are stirred at 20 ° C. for 15 minutes under nitrogen flow with 0.31 g of sodium hydride (as a dispersion at 80% in oil). ). 2.5 cm 3 of trimethylsilyl chloride are added and the mixture is stirred for 10 minutes at 20 mC. A solution of cyclopropylmagnesium bromide prepared with 1.6 g of magnesium, 7.2 g of cyclopropyl bromide in 15 cm3 of t-rahydrofuran is added slowly while cooling. It is stirred for 18 hours at room temperature and then decomposed by addition of a saturated solution of ammonium chloride. We filter the principal; dissolved in dry chloroform over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo, 1.58 g
de produit attendu F=205n-207uC (recristallisé de l'éthanol). expected product F = 205n-207uC (recrystallized from ethanol).
Spectre IR (Kbr): 3420, 3150, 1632, 1501, 1469, 1337, 1251 cm-1 RilN: (CDC13/CD30D)S 8.71(s); 8.12(d); 8.07(s); 7.50(m,2H); 7.28(m); IR spectrum (Kbr): 3420, 3150, 1632, 1501, 1469, 1337, 1251 cm -1 R11 N: (CDCl3 / CD3O) S 8.71 (s); 8.12 (d); 8.07 (s); 7.50 (m, 2H); 7.28 (m);
4.23(d,CH-O); 1.30(m,1H,cyclopropyl); 0.60(m, 4H, cyctopropyl). 4.23 (d, CH-O); 1.30 (m, 1H, cyclopropyl); 0.60 (m, 4H, cyctopropyl).
Stade B: (bét a-carboline-3-yl) cyclopropylméthanol. Stage B: (beta-carboline-3-yl) cyclopropylmethanol.
On porte au reflux 3 heures 1,47 g de (béta-carbotin-3-yl) J cyclopropylméthanol en solution dans 500 cm3 de chloroforme et avec 5,5 g de dioxyde de manganèse. On filtre à chaud puis évapore sous pression réduite, on obtient 1,3 g de produit attendu F=225n-227?C cristallisé de Refluxed for 3 hours, 1.47 g of (beta-carbotin-3-yl) cyclopropylmethanol dissolved in 500 cm3 of chloroform and with 5.5 g of manganese dioxide. After filtering hot and then evaporating under reduced pressure, 1.3 g of the expected product, F = 225 nm-227 ° C., are obtained.
l' ét hanot.the hate.
Analyse pour C15H12N20.Analysis for C15H12N2O.
% calculés c = 76,25 H = 5,12 N = 11,86 X trouvés c = 76,28 H = 5,17 N = 11,76 Spectre IR (KBr): 3240, 1660, 1591, 1386, 1248 cm-1 RMN: (CD30D)S 8. 91(s); 8.80(s); 8.24(d); 7.51(m,21H); 7.31(m); % calculated c = 76.25 H = 5.12 N = 11.86 X found c = 76.28 H = 5.17 N = 11.76 IR spectrum (KBr): 3240, 1660, 1591, 1386, 1248 cm -1 NMR: (CD30D) δ 8. 91 (s); 8.80 (s); 8.24 (d); 7.51 (m, 21H); 7.31 (m);
3.58(m,COCH); 1.15(m,4H,cyclopropyt). 3.58 (m, COCH); 1.15 (m, 4H, cyclopropyt).
Exemple 2: (bt a-carboline-3-yL) cyclohbxytnmthmnont. Example 2: (α-carbolin-3-yl) cyclohexylmethylate.
Stade A: méthyl 9-(p-toluènesulphonyl)-béta-carboline-3-carboxylate. Step A: methyl 9- (p-toluenesulphonyl) -beta-carboline-3-carboxylate.
12,5 g de méthyl béta-carboline-3-carboxylate en solution dans 7UO cm3 de chlorure de méthylène, 19,3 cm3 detriéthylamine et 2,02 g de diméthyl amino pyridine sont portés au reflux pendant 2 heures 30. On refroidit la solution puis lave à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice éluant chloroforme. On obtient, isolé de l'éther, 18,4 g de produit attendu 12.5 g of methyl beta-carboline-3-carboxylate in solution in 70 cm 3 of methylene chloride, 19.3 cm 3 of triethylamine and 2.02 g of dimethyl amino pyridine are refluxed for 2 hours 30 minutes. The solution is cooled. then washed with dilute hydrochloric acid, then with water and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica eluting with chloroform. 18.4 g of expected product are obtained, isolated from the ether.
F1 76m-179nC.F1 76m-179nC.
Spectre IR (KBr): 1720, 1383, 1294, 1176, 980 cm-1 RIN: (CDCl3)S 9.74(d); 8.71(d); 8.39(d.d); 8.06(d.d); 7.76(d,2H,tosyl); 7.69(m); 7.48(m); 7.15(d, 2H,tosyl); IR (KBr): 1720, 1383, 1294, 1176, 980 cm -1 RIN: (CDCl3) δ 9.74 (d); 8.71 (d); 8.39 (d.d); 8.06 (d.d); 7.76 (d, 2H, tosyl); 7.69 (m); 7.48 (m); 7.15 (d, 2H, tosyl);
4.06(s,3H,OMre); 2.27(s,3H,tosylMe). 4.06 (s, 3H, omre); 2.27 (s, 3H, tosylMe).
Stade B: 9-(p-toluenesulphonyl-béta-carboline-3-carboxylic acid. Stage B: 9- (p-toluenesulphonyl-beta-carboline-3-carboxylic acid.
A une solution de 18,4 g de produit obtenu au stade A dans 750 cm3 d'acétone on ajoute 203 cm3 d'une solution 0,25 M de soude et on agite pendant 2 heures à température.ambiante. On acidifie ensuite à pH=3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, ou encore, lave à l'eau et sèche sous pression To a solution of 18.4 g of product obtained in Stage A in 750 cm3 of acetone was added 203 cm3 of a 0.25 M sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at room temperature. Then acidified to pH = 3 with dilute hydrochloric acid, or washed with water and dried under pressure
réduite, on obtient 17 g de produit attendu F=228m-232nC. reduced, 17 g of expected product is obtained F = 228m-232nC.
Spectre IR (KBr): 32UU-2400(br), 1770-1680(br), 1450, 1380, 1257, 1175 cm1 IR spectrum (KBr): 32UU-2400 (br), 1770-1680 (br), 1450, 1380, 1257, 1175 cm1
Stade C: N,N-diméthyl-9-(p-toluènesulphonyl)-béta-carboline-3-carboxamide. Stage C: N, N-dimethyl-9- (p-toluenesulphonyl) -beta-carboline-3-carboxamide.
A une solution de 17 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 de diméthyl formamide on ajoute 15 g de carbonyl diimidazole. On agite 2 heures à température ambiante puis sature pendant 5 minutes avec de la diméthylamine gaz et agite encore 1 heure. On dilue la solution avec de l'acétate To a solution of 17 g of product obtained in Stage B in 400 cm3 of dimethylformamide is added 15 g of carbonyl diimidazole. It is stirred for 2 hours at room temperature and then saturated for 5 minutes with dimethylamine gas and stirred for another hour. The solution is diluted with acetate
d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. of ethyl, washed with water, dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
On cristallise le résidu avec de l'éther contenant un peu d'acétate d'éthyle, The residue is crystallized with ether containing a little ethyl acetate,
on obtient 16,1 g de produit attendu F=184m-185uC. 16.1 g of expected product are obtained F = 184m-185uC.
Spectre IR (KBr): 1640, 1443, 1388, 1178, 980 cm-1 RrN: (CDCl3)S 9.58(d); 8.38(d.d); 8.25(d); 8.00(d.d); 7.73(d,2H); IR spectrum (KBr): 1640, 1443, 1388, 1178, 980 cm -1 RrN: (CDCl3) δ 9.58 (d); 8.38 (d.d); 8.25 (d); 8.00 (d.d); 7.73 (d, 2H);
7.68(m); 7.46(m); 7.15(d,2H); 3.18(s,6H,NMe2); 2.28(s,3H). 7.68 (m); 7.46 (m); 7.15 (d, 2H); 3.18 (s, 6H, NMe2); 2.28 (s, 3H).
Stade D: cyclohexyl (9-(p-toluenesulphonyl) béta-carbolin-3-yl) méthanone. Stage D: cyclohexyl (9- (p-toluenesulphonyl) beta-carbolin-3-yl) methanone.
A une solution agitée de 2 g de produit obtenu au stade C dans 150 ml de tétrahydrofurane à OnC on ajoute en 30 minutes 47 cm3 d'une solution 0,44 M dans le THF de bromure de cyclohexyl magnésien. On agite à OnC pendant 1 heure. On coule dans une solution diluée de chlorure d'ammonium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice Rluant chlorure de méthylène. On To a stirred solution of 2 g of the product obtained in Stage C in 150 ml of tetrahydrofuran at OnC is added over 30 minutes 47 cm 3 of a 0.44 M solution in THF of cyclohexyl magnesium bromide. It is stirred at OnC for 1 hour. It is poured into a dilute solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The residue is evaporated under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica with methylene chloride. We
cristallise de l'éther et on obtient 1,6 g de produit attendu F=181U184aC. crystallized from ether and 1.6 g of expected product is obtained F = 181U184aC.
Spectre IR (KBr): 2930, 1688, 1448, 1380, 1175, 979 cm-1. IR spectrum (KBr): 2930, 1688, 1448, 1380, 1175, 979 cm -1.
1U RMN: (CDCL3)S 9.67(d); 8.61(d); 8.37(d.d); 8.05(d.d); 7.79(d,2H); 7. 68(m); 7.46(m); 7.17(d,2H); 4.O(J(br.m,1H,COCH); 1H NMR: (CDCL3) S9.67 (d); 8.61 (d); 8.37 (d.d); 8.05 (d.d); 7.79 (d, 2H); 7. 68 (m); 7.46 (m); 7.17 (d, 2H); 4.O (J (br.m, 1H, COCH);
2.30(s,3H); 1.15-2.U5(br.m,1UH,cyclohexyl). 2.30 (s, 3H); 1.15-2.U5 (br.m, 1UH, cyclohexyl).
Stade E: (béta-carbolin-3-yl) cyclohexylméthanone. Stage E: (beta-carbolin-3-yl) cyclohexylmethanone.
A une suspension de 1,6 g de produit obtenu au stade D dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 623 mg de potasse et on chauffe à 6JIC pendant 1 heure 30. On refroidit, essore, lave à l'éther et sèche. On obtient 9110 mg To a suspension of 1.6 g of the product obtained in Stage D in 80 cm3 of methanol, 623 mg of potassium hydroxide are added and the mixture is heated at 60 ° C. for 1 hour 30 minutes. Cool, drain, wash with ether and dry. 9110 mg is obtained
de produit attendu F=227m-230nC.expected product F = 227m-230nC.
Analyse pour C18H18N20.Analysis for C18H18N2O.
1U X calculés C = 77,67 H = 6,52 N 10,06 % t rouvws C = 77,58 H = 6,61 N = 10,02 Spectre IR (KBr): 3250, 2930, 1660, 1625, 1590, 1200 cm'1 RMiN: (D<SO-d6)S 9.01(d); 8.83(d); 8.40(d.d); 7.63(m,2H); 7.32(m); 1U X calculated C = 77.67 H = 6.52 N 10.06% t ruvous C = 77.58 H = 6.61 N = 10.02 IR spectrum (KBr): 3250, 2930, 1660, 1625, 1590 1200 cm -1 RMiN: (D <SO-d6) S 9.01 (d); 8.83 (d); 8.40 (d.d); 7.63 (m, 2H); 7.32 (m);
4.02(br.m); 1.2-1.9(br.m,10H,cyclohexyl). 4.02 (br.m); 1.2-1.9 (br.m, 10H, cyclohexyl).
Préparation alternative:Alternative preparation:
On a préparé de la cyclohexyle /9-(p-toluene sulfonyl)-béta carboline- Cyclohexyl / 9- (p-toluene sulfonyl) -beta carboline was prepared
3-yl/ méthanone à partir de méthyl N-méthyl 9-(p-toluêne sulfonyl)-béta- 3-yl / methanone from methyl N-methyl 9- (p-toluene sulfonyl) -beta
carbolin-3-carbohydroxamate par un procédé similaire à celui décrit au stade D. carbolin-3-carbohydroxamate by a process similar to that described in stage D.
Préparation de N-méthyl 9-(p-toluène sulfonyl)-béta-carboline-3- Preparation of N-methyl 9- (p-toluene sulfonyl) -beta-carboline-3-
carbohydroxamate: A partir de l'acide, d'une manière similaire au procédé décrit au Carbohydroxamate: From the acid, in a manner similar to the process described in
stade C en utilisant 2 équivalents de chlorhydrate de N-méthyl-O- stage C using 2 equivalents of N-methyl-O-hydrochloride
méthylhydroxylamine au lieu de diméthylamine. on purifie le produit par chromatographie sur silice éluant chloroforme et cristallise de l'éther. On methylhydroxylamine instead of dimethylamine. the product is purified by chromatography on silica eluting chloroform and crystallized from ether. We
obtient 7U8 mg de produit attendu F=148m-15UmC. obtains 7U8 mg of expected product F = 148m-15UmC.
Spectre IR (KBr): 1641, 1618, 1148, 1375, 1175, 980 cm-1 RN: (CDCl3)S 9. 62(d); 8.38(d); 8.30(d); 8.02(d); 7.75(d,2H); 7.68(m); 7.4o(m); 7.16(d,2H) ; 3.84(s,3H,OMe); 3.50(s,3H,NMFe); IR spectrum (KBr): 1641, 1618, 1148, 1375, 1175, 980 cm-1 RN: (CDCl3) δ9.22 (d); 8.38 (d); 8.30 (d); 8.02 (d); 7.75 (d, 2H); 7.68 (m); 7.4o (m); 7.16 (d, 2H); 3.84 (s, 3H, OMe); 3.50 (s, 3H, NMFe);
2.30(s,311,t osylrle).2.30 (s, 311, osylryl).
Analyse pour C14H13N302.Analysis for C14H13N302.
% calculés C = 65,87 H = 5,13 N = 16,46 % trouvés C = 65,79 H = 5,23 N = 16,34 % calculated C = 65.87 H = 5.13 N = 16.46% found C = 65.79 H = 5.23 N = 16.34
Exempte 3-: (béta-carbotln-3-ylt) cycltobutyLtmthanone. Exempt 3-: (beta-carbotin-3-yl) cyclobutylthanone.
En opérant de la manière décrite aux stades D et E de l'exemple 2 mais en utilisant du bromure de cyclobutyl magnésien, on obtient le produit By operating as described in Steps D and E of Example 2 but using cyclobutyl magnesium bromide, the product is obtained.
attendu F=218m-2200C.expected F = 218m-2200C.
Analyse pour C16H14N20-Analysis for C16H14N20-
% calculés C = 76,78 H = 5,64 N = 11,19 % trouvés C = 76,73 H = 5,81 N = 11,09 % calculated C = 76.78 H = 5.64 N = 11.19% found C = 76.73 H = 5.81 N = 11.09
2 6 1 9 8 1 72 6 1 9 8 1 7
Il 2619817 Spectre IR (KBr): 3270, 1665, 1625, 1590, 1375, 1255 cm-1 RM4: (DMSO-d6)S 8.96(d); G.55(d); 8.41(m); 7.68(m); 7.61(m); IR spectrum (KBr): 3270, 1665, 1625, 1590, 1375, 1255 cm -1 RM4: (DMSO-d6) δ 8.96 (d); G.55 (d); 8.41 (m); 7.68 (m); 7.61 (m);
7.32(m); 4.58(m); 2.28(m,2H); 2.07(m); 1.84(br.m,6H). 7.32 (m); 4.58 (m); 2.28 (m, 2H); 2.07 (m); 1.84 (br.m, 6H).
Exemple 4: (b&ta-carbolin-3-yl) cyclopentylméthanone. Example 4: (b-ta-carbolin-3-yl) cyclopentylmethanone
En opérant comme aux stades D et E de l'exemple 2 mais en utilisant du By operating as in stages D and E of Example 2 but using
bromure de cyclopentyl magnésien, on obtient le produit attendu F=219U220mC. cyclopentyl magnesium bromide, the expected product is obtained F = 219U220mC.
Analyse pour C17H16N20.Analysis for C17H16N2O.
X calculés C = 77,25 H = 6,10 N = 10,6 % t rouvés C = 77,02 H = 6,20 N = 10,51 1U Spectre IR (KBr): 3270, 1663, 1625, 1590, 1374, 1251 cm-1 RMN: (DMSO-d6)S 9.00(d); 8.86(d); 8.41(m); 7.68(m); 7.62(m); X calculated C = 77.25 H = 6.10 N = 10.6% t rived C = 77.02 H = 6.20 N = 10.51 1U IR spectrum (KBr): 3270, 1663, 1625, 1590, 1374, 1251 cm -1 NMR: (DMSO-d 6) S 9.00 (d); 8.86 (d); 8.41 (m); 7.68 (m); 7.62 (m);
7.33(m); 4.39(br.m); 1.94(br.m,2H); 1.75(br.m,6H). 7.33 (m); 4.39 (br.m); 1.94 (br.m, 2H); 1.75 (br.m, 6H).
Exemple 5:Example 5
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Composé de l'exemple 1................................. 20 mg - Excipient qsp un comprimé terminé à.................... 150 mg Tablets having the following formula - Compound of Example 1 ................................. 20 mg - Excipient qs a tablet finished at .................... 150 mg
(Détails de l'excipient: lactose, amidon, talc et stéarate de magnésium). (Details of the excipient: lactose, starch, talc and magnesium stearate).
Exemple 6:Example 6
On a préparé des comprimés répondant h la formule suivante 2U - Composé de l'exemple 3................................. 20 mg - Excipient qsp un comprimé terminé à.................... 150 mg Tablets having the following formula 2U - Compound of Example 3 ................................ 20 mg - Excipient qs a tablet finished at .................... 150 mg
(Détails de l'excipient: lactose, amidon, talc et stéarate de magnésium). (Details of the excipient: lactose, starch, talc and magnesium stearate).
ACTIVITE PHAMCOLOGIQUEPHAMCOLOGICAL ACTIVITY
Les produits de formule CI) est une interaction sur les récepteurs des benzodiazépines du cerveau et certains d'entre eux peuvent être utilisés comme tranquilisants légers, ainsi que pour le traitement de l'obésité ou des The products of formula CI) is an interaction on the benzodiazepine receptors of the brain and some of them can be used as light tranquilizers, as well as for the treatment of obesity or
troubles de la connaissance.disturbances of knowledge.
3U Le screening pour liaison de récepteur de benzodiazépine (FRB) a été effectué par la méthode décrite dans UKIC Patent Application Nu 2,128,989 A. Les valeurs données dans le Tableau I sont exprimées en terme de 3U Screening for benzodiazepine receptor binding (FRB) was performed by the method described in UKIC Patent Application No. 2,128,989 A. The values given in Table I are expressed in terms of
/(CI 50) en nanomoles/./ (IC 50) in nanomoles /.
L'affinité des composés pour les récepteurs des benzodiazépines a été évaluée en utilisant un radioligand /3H! flunitrazépam et la méthode de The affinity of the compounds for the benzodiazepine receptors was evaluated using a radioligand / 3H! flunitrazepam and the method of
Squires et Braestrup (Nature, 1977, 266, 732) modifiée. Squires and Braestrup (Nature, 1977, 266, 732) modified.
Les valeurs indiquées dans le tableau II ci-après sont les concentrations nanomolaires du produit testé qui inhibent dans une proportion de 50 X la liaison spécifique de 0,6 nanomoles de /3H/ flunitrazépam dans des préparations de membranes de cerveaux antérieurs de rats /(CI50) The values shown in Table II below are the nanomolar concentrations of the test product which inhibit in a proportion of 50 X the specific binding of 0.6 nanomoles of / 3H / flunitrazepam in rat brain membrane preparations. IC50)
12 261981712 2619817
en nanomoles/.in nanomoles /.
TABLEAU ITABLE I
III Composé de I l'exemple FRB IIIIII Composed of I FRB III example
I 1" 0,7I 1 "0.7
2 1O0O2 1O0O
3 4,03 4.0
4 7,94 7.9
I I II I I
Les propriétés agonistes inverses des benzodiazépines sont indiquées par les tests suivants: a) La capacité des composés à induire des contractions dans le muscle Hyoidat de rats à été étudiée suivant la méthode de V.W. James et R.C. Gardner The inverse agonist properties of the benzodiazepines are indicated by the following tests: a) The ability of the compounds to induce contractions in the Hyoidat muscle of rats was studied according to the method of V.W. James and R.C. Gardner
(EUR. J. Pharmacol. (1985), 113, 233). (EUR J. Pharmacol (1985), 113, 233).
TABLEAU IlTABLE II
I I II I I
Conmposé de Contraction Hyoidale l'exemple | en mg/kg Hy-Contraction Conmposed Example | in mg / kg
I,1 II, 1 I
I 1 1-10 i.p.++ I I 1 i.v. +++ 3 | 5 i.v. (ant) + I 4 I 20 i.p. (ant) I 1 1-10 i.p. ++ I I 1 i.v. +++ 3 | I.v. (ant) + I 4 I 20 i.p. (Ant)
I I__ _ _ _ _ _ _ _ II I _ _ _ _ _ _ _ I
(ant) signifie que le produit est antagoniste. (ant) means that the product is antagonistic.
b) Potentialisation des convulsions induites par l'injection sous-cutanée de b) Potentiation of convulsions induced by subcutaneous injection of
Leptazol à des souris CD1.Leptazol to CD1 mice.
On choisit une dose de Leptazol qui produit 10-20 X de convulsions chez 4U des souris CD1l non traitées. Les produits actifs augmentent le pourcentage des convulsions et la DE50 est calculée par la méthode de Lichfield et A dose of Leptazol was chosen which produced 10-20 X convulsions in 4U untreated CD1l mice. The active products increase the percentage of convulsions and the ED50 is calculated by Lichfield's method and
Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99). Wilcoxon (J. Pharmacol Exp Ther (1949) 96, 99).
- Composé de l'exemple 1: DE50 T 0,45 mg/kg IP - Compound of Example 1: DE50 T 0.45 mg / kg IP
(30 minutes avant le test).(30 minutes before the test).
2: DE50 > 100 mg/kg i.p.2: DE50> 100 mg / kg i.p.
3: DE50 > 100 mg/kg i.p.3: DE50> 100 mg / kg i.p.
4: DE50 > 100 mg/kg i.p.4: DE50> 100 mg / kg i.p.
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Legal Events
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ST | Notification of lapse |