FR2646159A1

FR2646159A1 - Procede de preparation d'imidazo (2,1-b) benzothiazoles et leurs sels, les nouveaux produits ainsi obtenus, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Info

Publication number: FR2646159A1
Application number: FR9004894A
Authority: FR
Inventors: Charles John Robert Hedgecock; David Paul Kay
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1989-04-19
Filing date: 1990-04-17
Publication date: 1990-10-26
Anticipated expiration: 2010-04-17
Also published as: GB2230779A; GB9008661D0; GB8908846D0; FR2646159B1; GB2230779B

Abstract

L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des composés I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente : (CF DESSIN DANS BOPI) dans lequel R4 = H, un radical alkoxycarbonyle (C2 - 5 ), carboxylique, cyano, amido, mono ou dialcoylamido, halogène, R2 et R3 représentent : (CF DESSIN DANS BOPI) avec m = 1, 2 ou 3, X1 et X2 représentent H, un radical alcoyle, alcoxy (C1 - 5 ), aralcoxy, aryloxy, halogène, nitrile ou azido ou X1 et X2 ensemble forment un méthylène dioxy, ainsi que leurs sels avec les acides. Les produits I sont utiles comme médicaments en raison de leurs propriétés agonistes inverses des benzodiazépines et tranquillisantes.

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'imidazo

<2,1-b> benzothiazoles et de leurs sels, les nouveaux produits ainsi obtenus, l'application & titre de médicaments de ces nouveaux produits et les composi-

tions pharmaceutiques les renfermant.

Dans sa demande de brevet européen publiée sous le n' 0 313 458, la demanderesse a décrit de nouveaux imidazo <2,1-b>

benzothiazoles et leurs sels, ainsi qu'un procédé de prépara-

tion de ces produits et leur application à titre de médica-

ments. La demanderesse a depuis lors trouvé un nouveau procédé

de préparation de ces produits.

L'invention a ainsi pour objet un nouveau procédé de préparation des imidazo <2,1-b> benzo-thiazoles répondant à la formule générale (I): o g "N (I) dans laquelle R1 représente un groupement de formule (A):

R4

(A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical carboxylique, un radical cyano, un radical amido, un radical mono- ou dialcoylamido dont les groupements alcoyles

identiques ou différents renferment de 1 à 5 atomes de car-

bone, un atome d'halogène, R2 et R3, représentent un groupe-

ment: CH2 X x (CH2)m2/ ou X2

dans lequel m représente le nombre 1, 2 ou 3, X1 et X2, iden-

tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aralkoxy, un radical aryloxy, un atome d'halogène, un groupement nitrile ou azido, ou X1 et X2 forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): CR0HO T ti (II)

R33

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un halogénure de vinyl magnésium, pour obtenir un produit de formule (III): OH R2 Na

R3 (III)

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis oxyde ledit produit de formule (III) pour obtenir un produit de formule (IV): o0

(IV)

R dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis

soit fait réagir ledit produit de formule (IV) avec un halogé-

nure de diméthylsulphonium de formule (V):

O

(CH3)2S = CH R HalE (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyano, pour obtenir un produit de formule (IA): o R2nJÀ- t(IA) R3 dans laquelle R, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée que l'on peut isoler le cas échéant et que, si désiré, à condition d'avoir préparé un produit de formule (IA) dans laquelle R représente un radical alkoxy carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IB):

2 NV KXCOOH <'B>

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut isoler le cas échéant et que, si désiré, l'on fait

réagir ledit produit de formule (IB) avec le N,N'-carbonyl-

diimidazole pour obtenir un produit de formule (VI): l seo(VI) R2 o R3 dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ledit produit de formule (VI) avec une amine de formule (VII):

HN (VII)

dans laquelle R5, R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (Ic): R

R2 CON

C'S', 6 (Ic)

3

dans laquelle R2, R3, R5 et R6 ont la signification déjà indiquée - soit fait réagir le produit de formule (IV), en présence d'une base appropriée avec un fluoroborate du composé de formule (VIII): o C6H5-S-CH2-Hal (VIII) Alc/ Alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alc un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (ID): 0o 2 X N4 < Hal D)

R3 S

dans laquelle R2, R3 et Hal ont la signification déjà indi-

quée, puis salifie le cas échéant les produits de formule (I)

Z646159

ainsi obtenus.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit: - par radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propoxy carbonyle; - par radical mono ou dialcoylamido dont les radicaux alcoyles renferment de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical monométhylamido, diméthylamido, monoéthylamido, diéthylamido, monopropylamido ou dipropylamido - par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de

fluor, de chlore ou de brome.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-

ques peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides

chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfuri-

que, phosphorique, propionique, formique, benzoique, maléique,

fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy-

lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides

méthane- sulfoniques et arylsulfonique, tel que l'acide benze-

nesulfonique. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de 1l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) avec l'halogénure de vinyl magnésium est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le tétrahydro- furanne; - l'oxydation du produit de formule (III) est effectuée au moyen d'un oxydant doux tel que le dioxyde de manganese au sein d'un solvant organique tel que le dichloroéthane; - la réaction du produit de formule (IV) avec l'halogénure de

diméthylsulphonium est effectuée au sein d'un solvant organi-

que anhydre tel que le chloroforme; l'halogénure de diméthyl-

sulphonium est avantageusement le bromure; - la saponification du produit de formule (IA) dans laquelle R représente un radical alkoxy carbonyle est effectuée au moyen d'une solution diluée d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium;

- la réaction du produit de formule (IB) avec le N,N'-carbo-

nyldiimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide; - la réaction du produit de formule (VI) avec l'amine de formule (VII) est avantageusement effectuée au sein e un solvant organique tel que le dichlorométhane; - la réaction du produit de formule (IV) avec le fluoroborate

de formule (VIII) est effectuée en présence d'une base appro-

priée, par exemple l'hydrure de sodium.

Les produits de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits produits de formule (I). Les sels peuvent être

préparés sans isoler les bases correspondantes.

L'invention a également pour objet a titre de produits nouveaux les imidazo [2,1-b] benzo-thiazoles dont les noms suivent:

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carbethoxy-

cyclopropyl) méthanone; - l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'cyanocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxycyclo-

propyl) méthanone;

- l't[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-N,N-diméthyl-

carboxamidocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxamido-

cyclopropyl) méthanone;

- 1'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-chlorocyclo-

propyl) méthanone.

Comme indiqué dans la demande de brevet européen n 0 313 458 précitée, les produits répondant à la formule (I)

ci-dessus possèdent de très intéressantes propriétés pharmaco-

logiques; on note en particulier des propriétés agonistes inverses des benzodiazépines, faibles à fortes suivant la

substitution.

Certains produits présentent, en outre, des propriétés tranquillisantes. Ces propriétés sont illustrées plus loin

dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient ainsi l'application à titre de -

médicaments des nouveaux imidazo [2,1-b] benzo-thiazoles dont les noms suivent:

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carbethoxycyclo-

propyl) méthanone; - 1'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'cyanocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxycyclo-

propyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-N,N-diméthylcar-

boxamidocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxamidocyclo-

propyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-chlorocyclo-

propyl) méthanone, ainsi que leurs sels d'addition avec les

acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans

le traitement des troubles de la mémoire, notamment en géria-

trie, des troubles de la sénescence cérébrale. Certains pro-

duits peuvent également être utilisés dans le traitement de l'obésité ainsi que comme tranquillisants mineurs dans le

traitement de certaines agitations ou irratabilité.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple, de

0,1 mg à 200 mg par jour, par voie orale.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre de

principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for-

mule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-

quement acceptables peuvent être incorporés dans des composi-

tions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou paren-

térale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem-

ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon Mes méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuven4 y être incorporés & des excipients habituellement employés cans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les divers agents mouillants,

dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a enfin pour objet, & titre de produits

nouveaux et notamment d'intermédiaires nécessaires à la prépa-

ration des produits de formule (I): - les produits de formule (III)

OH

F. S (III)

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, - les produits de formule (IV): o (IV) R. dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, - les produits de formule (VI):

2 N

(VI)

R3

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée.

Comme indiqué dans la demande de brevet européen préci-

tée, les produits de formule (Il) peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule (IX): R2

NH2 IX)

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, avec du 3bromo 1-hydroxypropan-2-one pour obtenir un produit de formule (X):

-15 (X)

R3 dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à un agent d'oxydation pour obtenir le produit de

formule (II) recherché.

Le produit de formule (IX) peut lui même être préparé

comme indiqué dans J. Het. Chem. (1980), 17, 1325.

Les produits de formule (II) peuvent également être préparés par réduction d'un produit de formule (XI): COOR' E2 N t (XI) dans laquelle R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (X) précité que l'on soumet à un agent d'oxydation pour obtenir le produit de

formule (II) recherché.

Le produit de formule (XI) peut être préparé comme indi-

gué dans Farmaco. Ed. Scc. (1977), 32, 735.

Il va être donné maintenant & titre non limitatif des

exemples de mise en oeuvre de l'invention.

xemple 1: (imidazo [2,1-b] benuo-thiamol-2-yl) (2'-cabo-b-

éthoxy- coyclopropY1) methanone Stade A: (imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2yl) vinyl methanol On ajoute sous atmosphère d'azote 149 cm3 de bromure de vinyl magnésium (1M) à un mélange de 20 g d'imidazo [2,1-b]

benzothiazol-2-carboxaldéhyde dans 1 litre de tétrahydro-

furanne. On agite 1 heure à température ambiante, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite. On reprend le

résidu dans l'éther et obtient 23 g de produit attendu.

Stade B: (imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl) vinyl methanone On agite 100 mg de produit obtenu au stade précédent dans cm3 de dichlorométhane en présence de 400 mg de dioxyde de manganèse pendant 3 heures à température ambiante. On filtre sur Célite, concentre à sec le filtrat sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther et obtient 61 mg de produit

attendu.

Stade C: (imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl) (2'-carboe-

thoxycyclopropyl) methanone

On agite vigoureusement à 0'C 9 g de bromure de carbétho-

xyméthyldiméthyl sulfonium (J. OC. (1967) 32 (11) 3351) dans 31 cm3 de chloroforme et ajoute en une fois un mélange de

cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potas-

sium et 3,1 cm3 d'une solution 1,25N d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à 15'C et agite 15 minutes. On recueille la phase chloroformique, la sèche sur carbonate de potassium et

ajoute une solution de 4,5 g d'imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-

yl vinyl méthanone dans 33 cm3 de chloroforme. On agite le

mélange 16 heures à température ambiante, lave avec une solu-

tion aqueuse de bicarbonate de sodium, le sèche sur sulfate de

magnésium et concentre à sec sous pression réduite. On chroma-

tographie le résidu sur silice (éluant: dichlorométhane à 2%

d'acétate d'éthyle et obtient 3,7 g de produit attendu.

Example 2: timidazo [2.1-bl benzo-thiazol-2-yl) (2'-cyanocy-

clopropyvl) methane En opérant comme indiqué au stade C de l'exemple 1 en utilisant au départ du bromure de cyanométhyldiméthylsulfonium (Wellcome Foundation Ltd Brit GB 1597309), on a obtenu le

produit attendu.

Exsaml 3: (imidazo [2.1-b] benZo-thiasol-2-vl) (2'-carboxv- cyclo.roy.vY methanone

A 2,38 g d'imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl) (2'-carbo-

éthoxycyclopropyl) dans 100 cm3 d'acétone, on ajoute 41 cm3 d'une solution d'hydroxyde de potassium (0,25M) et agite 16 10.heures à température ambiante. On neutralise le mélange par addition d'acide sulfurique dilué (0,5 g dans 10 cm3 d'eau), filtre, lave le résidu à l'eau, le sèche sous pression réduite

et obtient 1,95 g de produit attendu.

Exsample 4 s: (imidazo r2.1-bl benso-thiazol-2-yl) (2,-N.N-di-

methylcarboxamidocyclovroRvl) methanone On agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 3 heures 0,975 g d'imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-yl)

(2'-carboxycyclopropyl) methanone dans 6 cm3 de diméthylforma-

mide en présence de 0,78 g de carbonyldiimidazole. On filtre, dissout l'imidazolide intermédiaire dans le dichlorométhane,

et traite avec 10 cm3 d'une solution éthanolique de diméthyl-

amine & 33%. On maintient 2 heures sous agitation à tempéra-

ture ambiante, lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium.

On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 1,02 g

de produit attendu.

EZxamle S: (imidazo 12.1-bi benso-thiamol-2-vl) (2,-carboxa-

midocyvcloDroDyl) methanone En opérant comme à l'exemple 4 en utilisant le mélange

ammoniaque/éthanol, on obtient le produit attendu.

EXaple 6:(timidazo [2.1-bl boenso-thiazol-2-vl) (2'-chlorocy-

clonroDyl1 methanone On introduit à 0OC sous atmosphère d'azote 50 mg d'hydrure de sodium (suspension huileuse à 50%) dans 238 mg d'imidazo [2, 1-b] benzothiazol-2-yl) vinyl méthanone et 260

mg de fluoroborate de (diméthylamino) chlorométhylphényloxo-

sulfonium dans 3 cm3 de diméthylformamide. On laisse revenir à température ambiante, maintient 2 heures sous agitation, ajoute un supplément d'ylide (100 mg de fluoroborate et 12 mg

d'hydrure de sodium), agite i heure, dilue le milieu réaction-

nel dans un mélange de glace et d'eau et extrait à l'acétate

d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium, évapore le sol-

vant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: dichlorométhane à 2% d'acétate d'éthyle) et

obtient 169 mg de produit attendu.

Les analyses spectométriques, les rendements, les points de fusion et les résultats de la microanalyse sont donnés dans

le tableau I ci-après.

Exemple R' R R F0 Spectre IR R2 '3 CW2143 5 20Oî10,d9

lA [......lm3,133.1.....

62 182'.4 31201CH)'.1661c(ú 0)

1B, 1,96.,15. 9,..,9

C 60 161.3 3135(C.1128.1663.

1 C met'"'c C CI'I

2 CH

O 90)oS (d)3 I(0. Z900,2500( COOH>) 3 J1<C cun17015812

0 95 300(d) 3260.31800(N#).

3120,1660,5s12.1,9,

96',93 3,35,1650.1 20.,378

>4LA'CCI(1e 2 1319.,1217.1152 0 o6,ou107'95 3120.1651'. 1, 197, U9

1166,1274.1053

R-'S L

Analyse Exemple Spectre RMN cX n X S; CDCI 7.69(dd.1H9; 7.63(s$,1H9; ?. 57(dd,1lH9; IA 7.&2cdt,IH97.32(dt,1HI; 6.20(m,1IH); 5.50dd,lH); 5.3L(br.s, lH); 5.32(dd. lIH)

_I____ _mi._ ..fl..JwU. . % .

oCDt8.43(s.,1.I; 7.72,,,2,); 7.468(m.3H); 63.14 3.63 12.15 11.I l B 3 16. 651dd,1HI); 5.95(dd,1H) C H N OS 63.14 3.58 12.27 14.05 CDCI a8.36s.IH); 7.76(d.1H9; 7.70(d.,1HN:; 64.94 4.53 14.16 7.50(dtIH); 7.42(dt,lH); 4.1(q, 2H);].$1(m,IH);CI HH OS 65.07 03145

2.&2(-.IH); 1.64(t.2#); 1.28(t.31H) 4 1.

CDCI8.]B(s.lH); 7.771dd.1H9; 7.T71ldd,1H); O.52 3.51 15.65 12.00 H 2 ?. $0m,2Hl); 3.7S(m,lIH); 2.11m,1 H); C M N os 62.91 3.39 15.72 Il 99 1.66(m. 2H) __ _ rt, CD O#sOd12.601brs1,H); 9.191s.1N); 8.180dd.1H); 58.72 3.64 9. 10 3 8.09(dd,'H); 7.60(dtIH); ?.50(dt.IH); 3.31(m, f1) C140N203S 50.73 3. 52 9.78

2.091(,IN); 1.4a(m.,2H -

DHSOd9,161(,1); 8.17<d,1#); 8.071d,IH); 58.&1 3.94 14.60 11.19 r(,; 7. 7559(t,H); 7.48(t,lN); 7.07(s,IH); Cl H l302S. 1/4H20 58.13 3.99 14.6 11. 03 3.25n, 1#); 2,22(m,IN); 1.36(t,2H) COCI8.&1u,1H); 7.75(dd,1N);,?.68<dd, IH); 60.82 4.87 13.36 10.03 ro

4 7.5012udt.2?)N 3.463m.1N); 3.1(s,31H); 1CN M S. 154122 60.46 4.91 13.22 10.09.

3.00cl3H); 2.61(m,1#);.64<,>16 15 3 2 2# CDCI 8.351S,1#); 7,75<dd.IN>; 7. 69(dd,1#); 56.36 3.39 10.12 11.59 9D 6 7.51tdt,IH); 7.44dt,1HI); 3.601e, lH); C OSCI 56.42 328 10.12 Il 59 ___,.____.___: 1..80ia.IH); I.80îm.IH): I.Sa (m.N) H zeomle 7: On a préparé des comprimés correspondant & la formulation suivante: - Composé de l'exemple I......................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à...... 150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).

Exemple 8:

On a préparé des comprimés correspondant à la formulation suivante: Composé de l'exemple 4......................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à...... 150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).

ACTIVITE PH1RMACOLOGIOUE

1) Test 1

L'affinité des composés pour les récepteurs des benzo-

diazépines a été évaluée en utilisant un radioligand [3H] flunitrazepam et la méthode de Squires et Braestrup (Nature,

1977, 266-732) modifiée.

Les valeurs indiquées dans le tableau 2 ci-après sont les concentrations nanomolaires du produit testé qui inhibent dans une proportion de 50% la liaison spécifique de 0,6 nanomoles de [3H] flunitrazepan dans des préparations de membranes de

cerveaux antérieurs de rats (CI50).

2) Test 2

La mesure in vivo de la liaison aux récepteurs des benzo-

diazépines a été effectuée selon la méthode décrite par

Goeders N.E. et Kuhar MJ., Life Sciences 1985) 37, 345.

TABLEAU 2

I Exemple I Test 1 nM Test 2 DE 50 mg/kg IP cI50 I I l I I 1 f 77 I t _I

I 2 I 609 12,0

I 4 I 234 5,2

I 5 I 241

6 I 1400 100

2646f59

Claims

REVENDICATION8

1.- Procédé de préparation des imidazo [2,1-b] benzothiazoles répondant à la formule générale (I): >e_ N (I

R

dans laquelle R1 représente un groupement de formule (A): /R P4

'A(A)

dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical carboxylique, un radical cyano, un radical amido, un radical mono- ou dialcoylamido dont les groupements alcoyles

identiques ou différents renferment de 1 à 5 atomes de car-

bone, un atome d'halogène, R2 et R3, représentent un groupe-

ment: (C rm ou

dans lequel m représente le nombre 1, 2 ou 3, X1 et X2, iden-

tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de I à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aralkoxy, un radical aryloxy, un atome d'halogène, un groupement nitrile ou azido, ou X1et X2 forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): CHO R2 R jIIs>(II E dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un halogénure de vinyl magnésium, pour obtenir un produit de formule (III): OH "2 dnlaule et 3 ontlasiàii dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis oxyde ledit produit de formule (III) pour obtenir un produit de formule (IV):

(

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis

soit fait réagir ledit produit de formule (IV) avec un halogé-

nure de diméthylsulphonium de formule (V): (CH3>2S -= CH R Hale (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyano, pour obtenir un produit de formule (IA): R2

R2 * R<I*R (IA)

dans laquelle R, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée que l'on peut isoler le cas échéant et que, si.désiré, à condition d'avoir préparé un produit de formule (IA) dans laquelle R représente un radical alkoxy carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IB): o

B2 $COOH <'B>

réagir ledit produit de formule (IB) avec le N,N'-carbonyl-

diimidazole pour obtenir un produit de formule (VI):

0

R2 C (VI)

R3 dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ledit produit de formule (VI) avec une amine de formule (VII): R5

HN (VII)

R6 dans laquelle R5, R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule

(IC): 0

R2 > i fCON> dans laquelle R2, R3, R5 et R6 ont la signification déjà indiquée - soit fait réagir le produit de formule (IV), en présence d'une base appropriée avec un fluoroborate du composé de formule (VIII): o C6H51-CH2-Hal (VIII) k@NZ.c (VIII) AlcX Alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alc un radical alcoyle renfermant de 1 & 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (ID): o Hal (ID) IR R3

dans laquelle R2, R3 et Hal ont la signification déjà indi-

quée, puis salifie le cas échéant les produits de formule

(IA), (IB), (Ic) ou (ID) ainsi obtenus.

2.- Procédé de préparation selon la revendication 1, caracté-

risé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) avec l'halogénure de vinyl magnésium est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne; - l'oxydation du produit de formule (III) est effectuée au moyen d'un oxydant doux tel que le dioxyde de manganese au sein d'un solvant organique tel que le dichloroéthane; - la réaction du produit de formule (IV) avec l'halogénure de

diméthylsulphonium est effectuée au sein d'un solvant organi-

que anhydre tel que le chloroforme; 1'halogénure de diméthyl- sulphonium est avantageusement le bromure; - la saponification du produit de formule (IA) dans laquelle R représente un radical alkoxy carbonyle est effectuée au moyen d'une solution diluée d'une base telle que l'hydroxyde de

sodium ou de potassium; -

- la réaction du produit de formule (IB) avec le N,N'-carbo-

nyldiimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide; - la réaction du produit de formule (VI) avec l'amine de formule (VII) est avantageusement effectuée au sein d'un solvant organique tel que le dichlorométhane; - la réaction du produit de formule (IV) avec le fluoroborate

de formule (VIII) est effectuée en présence d'une base appro-

priée, par exemple l'hydrure de sodium.

3.- A titre de produits nouveaux les imidazo [2,1-b] benzo-

thiazoles dont les noms suivent:

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carbethoxy-

cyclopropyl) méthanone; - 1'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'cyanocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxycyclo-

propyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-N,N-diméthyl-

carboxamidocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxamido-

cyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-chlorocyclo-

propyl) méthanone.

4.- Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les imidazo [2,1-b] benzo-thiazoles dont les noms suivent:

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carbethoxycyclo-

propyl) méthanone; - l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'cyanocyclopropyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxycyclo-

propyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-N,N-diméthylcar-

boxamidocyclopropyl) méthanone;

- 1'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-carboxamidocyclo-

propyl) méthanone;

- l'[imidazo [2,1-b] benzo-thiazol-2-yl] (2'-chlorocyclo-

propyl) méthanone,

ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-

tiquement acceptables.

5.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des

médicaments tels que définis à la revendication 4.

6.- A titre d'intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, - les produits de formule (III) OR

R2/ (III)

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, - les produits de formule (IV):

0O

R2 H È'' (IV)

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, - les produits de formule (VI): R2 N \,Eo (VI) il O eR: o l R3

dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée.