CA1097647A - Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs selsInfo
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Abstract
Nouvelles imidazoquinoléines et leurs sels, répondant à la formule générale (I): (I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atome de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substituée par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome, qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Ces imidazoquinoléines possèdent de remarquables propriétés anti-allergiques et bronchodilatatrices.
Description
1~`'a7~
La présente invention concerne de nouvelles imida-zoquinoléines et leu~s sels, de formule générale (1):
COO-Z
~ (I) ~
X ~
dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d~hydrogène, UD atome d~halogène ou un radical alcoxy ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hy- ~ `
drogène, un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substituée par deux ou plusieurs groupements hydro- , xy libres ou protégés, ou Z représente un groupement ~ 1 ., ;
(CH2)n -dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome dlazote un hét~rocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et ;
pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome,qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé
de pr~paration de ces nouveaux dérivés.
Quand X représente un atome d'halogène,il s'afit de préférence d'un atome de brome ou de chlore.
Quand X représente un radical alcoxy, il s'agit de préf~rence d'un radical méthoxy.
Quand Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d~un atome de chlore ou de brome.
Quand Y représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou isopropoxy.
Quand Z représente un radical alcoyle substitué par 7~7 deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou prot~gés, il s'a-git de préférence d'un radical 2,3-dihydroxy-propyle ou dudit ra-dical protégé sous forme d~éther tétrahydropyrannique ou sous for-me d'acétonide, c'est-à-dire, d'un radical: ; :
~(4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane ~ méthyle.
L'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 .
atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome qui pe~t être non substitué ou substitué par un radical alcoyle renfer-mant de 1 ~ 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ~-méthyl-pipé- ;
razinyle, N-éthyl-pipérazinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butyl-pipérazinyle.
Les sels des composés de formule (I) peuvent être des sels d'addition avec les acides comme par exemple les acides chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoqque, maléique, fumarique, suc-cinique, tartrique, citrique, oxalique,glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl- .
sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique, ou encore, lors-que Z représente un atome d'hydrogène, des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées. :
Les sels métalliques peuvent être, par exemple, des sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels qué le calcium ou de métaux tels que l'aluminium ou le mégn~sium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles que la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits, selon l'invention, on peut citer, 30 notamment, - les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leus sels, caractérisés en ce que dant ladite formule (I), X représente 1~7~E~7 un atome d'hydrog~ne, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification précitée et z représente un atome d'hydro-gène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone; :
- les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), X a la signification déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, .
un atome de chlore, un radical méthoxy ou~isopropoxy et Z repré-sente un atome d~hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de -1 ~ 3 atomes de carbone et, plus particulierement: ;
- les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (~), X a la signi-fication déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, ou un radical isopropoxy et Z représente un ato-me d'hydrogène ou un radical éthyle.
Parmi les produits, selon l'invention, on peut citer -` .
plus particulièrement: ~ ' L'acidè imidazo ~ ,2-a~quinoléine 2-carboxylique:
L'acide 5-chloro imidazo ~,2-a~quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 8-chloro imidazo rl,2-a~quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5-chloro 8-méthoxy imidazo ~,2- ~ quinoléine 2-carboxy- `
lique; :~
L'acide 8-chloro 5-isopropoxy imidazo ~1,2-a~7quinoléine 2-carbo-xylique;
L'acide 8-méthoxy imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5,8-dichloro imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique et L'acide 8-bromo 5-chloro imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique ainsi que leurs sels tels que définis précédemment.
Selon l'invention, les composés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la significa-tion déjà indiquée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que leurs .! . , . ' . ' ' ~ .~ ; ` ' ' ' "` ' `' ~ 76~7 :
sels, sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on :~
; fait r~agir un produit de formule (II) ~ N ~ NH2 X- ~ (II) X
y dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III): :~
Hal - CH2 - C0 - C00 - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène èt R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy proté-gés, pour obtenir un produit de formule (IV):
.
Hal~ CH2-C0-C00-R
NH2 (IV) y dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule , (IA):
CO0-R ~:
X ~ ~IA) Y .. ,' ~
dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée que l'on peut, le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle comp~rtant de 1 ~ 5 atomes de carbone, faire réagir avec un aci-de minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R re-présente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone _4_ 1~76~7 :
substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, : :
hydrolyser par action d'un acide minéral ou organique pour obte-nir un produit de formuie (IA) dans lequel R représente un radi-cal alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que l'on peut éga- --lement, le cas échéant, salifier.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est ~.
caractérisé en ce que~
a) La réaction du produit de formule (II) avec l'haloq~nepyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxy méthane, le diméthoxy éthane, le dioxanne ou !.'`' le tétrahydrofuranne, b) La cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélan-ge au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol.
Quant aux composés tels que définis par la formule (I) `.
ci-dessus, dans laquelle X et Y, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical alcoyle renfer- ~ :~
mant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que leurs sels, ceux-ci peuvent être également préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V):
X-~ (V) ~
Y , dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III)~ ~
Hal - CH2 - C0 - C00 - R (III) ~.
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la signi-; lQC~76~a7 fication déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (VI):
Hal~ IH2-co-coo-R
N j (VI) ~ ~.
dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification déjà indiquée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule 10 (IA):
C00-R ~:
~ .
~ (I A~
dan~ laquelle X, Y et R ont la signification déj~ indiquée, puis, le cas échéant, salifie ou hydrolyse ledit produit de formule (IA), par action d'un acide minéral ou organique, comme indiqué précé-demment.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvrede l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a) La réaction du produit de formule (V) avec l'halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée à température ambiante au sein d'un solvant organique tel que le mélange diméthoxyéthane- -éther éthylique, b) La réaction du protuid de formule (VI) avec le sel d'ammonium ou d'hydroxylamine est effectuée au sein de l'acide acétique, par chauffage au reflux du mélange, c) Le sel d'ammonium que l'on fait réagir avec le produit de formule (VI) est un sel d'acide organique tel que l'acétate, ou ~7647 un sel d'acide minéral tel que le chlorure, le sulfate ou le phos-phate, d) Le sel d'hydroxylamine que l'on fait agir avec le produit de formule (VI) peut être notamment le chlorhydrate.
Egalement selon l'invention, les composés tels que dé-finis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la signification déj~ indiquée et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à S~-atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy, libres ou protégés, ou Z représente un groupement ~ R
La présente invention concerne de nouvelles imida-zoquinoléines et leu~s sels, de formule générale (1):
COO-Z
~ (I) ~
X ~
dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d~hydrogène, UD atome d~halogène ou un radical alcoxy ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hy- ~ `
drogène, un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substituée par deux ou plusieurs groupements hydro- , xy libres ou protégés, ou Z représente un groupement ~ 1 ., ;
(CH2)n -dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment avec l'atome dlazote un hét~rocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et ;
pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome,qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé
de pr~paration de ces nouveaux dérivés.
Quand X représente un atome d'halogène,il s'afit de préférence d'un atome de brome ou de chlore.
Quand X représente un radical alcoxy, il s'agit de préf~rence d'un radical méthoxy.
Quand Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d~un atome de chlore ou de brome.
Quand Y représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou isopropoxy.
Quand Z représente un radical alcoyle substitué par 7~7 deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou prot~gés, il s'a-git de préférence d'un radical 2,3-dihydroxy-propyle ou dudit ra-dical protégé sous forme d~éther tétrahydropyrannique ou sous for-me d'acétonide, c'est-à-dire, d'un radical: ; :
~(4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane ~ méthyle.
L'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 .
atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome qui pe~t être non substitué ou substitué par un radical alcoyle renfer-mant de 1 ~ 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ~-méthyl-pipé- ;
razinyle, N-éthyl-pipérazinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butyl-pipérazinyle.
Les sels des composés de formule (I) peuvent être des sels d'addition avec les acides comme par exemple les acides chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoqque, maléique, fumarique, suc-cinique, tartrique, citrique, oxalique,glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl- .
sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique, ou encore, lors-que Z représente un atome d'hydrogène, des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées. :
Les sels métalliques peuvent être, par exemple, des sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels qué le calcium ou de métaux tels que l'aluminium ou le mégn~sium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles que la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits, selon l'invention, on peut citer, 30 notamment, - les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leus sels, caractérisés en ce que dant ladite formule (I), X représente 1~7~E~7 un atome d'hydrog~ne, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification précitée et z représente un atome d'hydro-gène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone; :
- les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), X a la signification déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, .
un atome de chlore, un radical méthoxy ou~isopropoxy et Z repré-sente un atome d~hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de -1 ~ 3 atomes de carbone et, plus particulierement: ;
- les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (~), X a la signi-fication déjà indiquée, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, ou un radical isopropoxy et Z représente un ato-me d'hydrogène ou un radical éthyle.
Parmi les produits, selon l'invention, on peut citer -` .
plus particulièrement: ~ ' L'acidè imidazo ~ ,2-a~quinoléine 2-carboxylique:
L'acide 5-chloro imidazo ~,2-a~quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 8-chloro imidazo rl,2-a~quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5-chloro 8-méthoxy imidazo ~,2- ~ quinoléine 2-carboxy- `
lique; :~
L'acide 8-chloro 5-isopropoxy imidazo ~1,2-a~7quinoléine 2-carbo-xylique;
L'acide 8-méthoxy imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5,8-dichloro imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique et L'acide 8-bromo 5-chloro imidazo ~1,2-a~quinoléine 2-carboxylique ainsi que leurs sels tels que définis précédemment.
Selon l'invention, les composés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la significa-tion déjà indiquée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que leurs .! . , . ' . ' ' ~ .~ ; ` ' ' ' "` ' `' ~ 76~7 :
sels, sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on :~
; fait r~agir un produit de formule (II) ~ N ~ NH2 X- ~ (II) X
y dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III): :~
Hal - CH2 - C0 - C00 - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène èt R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy proté-gés, pour obtenir un produit de formule (IV):
.
Hal~ CH2-C0-C00-R
NH2 (IV) y dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule , (IA):
CO0-R ~:
X ~ ~IA) Y .. ,' ~
dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée que l'on peut, le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle comp~rtant de 1 ~ 5 atomes de carbone, faire réagir avec un aci-de minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R re-présente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone _4_ 1~76~7 :
substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, : :
hydrolyser par action d'un acide minéral ou organique pour obte-nir un produit de formuie (IA) dans lequel R représente un radi-cal alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que l'on peut éga- --lement, le cas échéant, salifier.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est ~.
caractérisé en ce que~
a) La réaction du produit de formule (II) avec l'haloq~nepyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxy méthane, le diméthoxy éthane, le dioxanne ou !.'`' le tétrahydrofuranne, b) La cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélan-ge au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol.
Quant aux composés tels que définis par la formule (I) `.
ci-dessus, dans laquelle X et Y, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical alcoyle renfer- ~ :~
mant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que leurs sels, ceux-ci peuvent être également préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V):
X-~ (V) ~
Y , dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III)~ ~
Hal - CH2 - C0 - C00 - R (III) ~.
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la signi-; lQC~76~a7 fication déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (VI):
Hal~ IH2-co-coo-R
N j (VI) ~ ~.
dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification déjà indiquée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule 10 (IA):
C00-R ~:
~ .
~ (I A~
dan~ laquelle X, Y et R ont la signification déj~ indiquée, puis, le cas échéant, salifie ou hydrolyse ledit produit de formule (IA), par action d'un acide minéral ou organique, comme indiqué précé-demment.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvrede l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a) La réaction du produit de formule (V) avec l'halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée à température ambiante au sein d'un solvant organique tel que le mélange diméthoxyéthane- -éther éthylique, b) La réaction du protuid de formule (VI) avec le sel d'ammonium ou d'hydroxylamine est effectuée au sein de l'acide acétique, par chauffage au reflux du mélange, c) Le sel d'ammonium que l'on fait réagir avec le produit de formule (VI) est un sel d'acide organique tel que l'acétate, ou ~7647 un sel d'acide minéral tel que le chlorure, le sulfate ou le phos-phate, d) Le sel d'hydroxylamine que l'on fait agir avec le produit de formule (VI) peut être notamment le chlorhydrate.
Egalement selon l'invention, les composés tels que dé-finis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle X et Y ont la signification déj~ indiquée et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à S~-atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy, libres ou protégés, ou Z représente un groupement ~ R
2 n \ R2 : dans lequel n, Rl et R2 ont la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels, peuvent être obtenus en préparant d'abord, selon le procédé indiqué précédemment, un produit de formule (IA):
COO-R
~<
~ N
X ~ ~I A) y dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée, puis en soumettant ledit produit de formule (IA) à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IB): -.
COOH
~I B) X ~f que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino~
terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obte-nir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait ré-.
. ~ .
- ... . .. .
~7~47 agir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule ~VII):
H0 - Z' (VII) dans lequel Z' représen~e un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement -(CH ) ~
\R? ~.
dans lequel n, R et R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IC):
COO-Z
r~ (Ic) X~ ' ~
dans lequel X, Y et Z' ont la signification déjà indiquée que, ~
le cas échéant, l'on salifie ou lorsque Z' représente un radical :
alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements~hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organi-que pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représen-te un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres et que, le cas échéant, l'on salifie les produits, de formule (I) obtenus, dans lesquels Z représente un radical al-coyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, par action d'un acide min~ral ou organique.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a)- L'hydrolyse du produit de formule (IA) est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potas-sium, lQ'~7~7 b)-La réaction avec l'alcool de formule (VII) s'effectue soit avec l'acide libre, en présence d'un ggent de condensation, soit avec un dérivé fonctionnel qui peut être un halogénure tel que le chlo-rure en présence d~une base telle que la triéthylamine ou qui peut être un ester d~alcoyle inférieur. Ces dérivés fonctionnels peuvent être obtenus de manière usuelle.
c)-La réaction avec l'alcool de formule (VII), dans les conditions ci-dessus, est effectuée de préférence au sein d'un solvant orga-nique, tel que le dichlorométhane ou l'éther éthylique.
Les sels de produits de formule (I) peuvent être prépa-rés en faisant réagir lesdits produits avec les acides ou les ;
bases correspondantes en proportions sensiblement équimoléculai-res.
Dans le cas où Z représente un atome d'hydrogène, les -sels d'addition avec les acides ne peuvent être formés qu'avec les acides forts.
Les produits selon la présente invention possèdent de très intéressante propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-allergiques et broncho-dilatatrices. ;
Ces propriétés sont illsutrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à
titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on_retient notamment:
-Les dérivés de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy ,Y a la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables, - .
` ' lQ97~;~7 - Les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d~hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 ato-mes de carbone, ainsi que leurs sels, tels que définis précédem-ment, pharmaceutiquement acceptables:
- Les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d~hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy et Z représente un atome d'hy~
drogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels, tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables. ~:
. Parmi ceux-ci, on retient plus particulièrement:
L'acide imidazo / ,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5-chloro imidazo /1,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique, L'acide 8-chloro imidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 5-chloro 8-m~thoxyimidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxy-lique:
L'acide 8-chloro 5-isopropoxy imidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 8-méthoxyimidazo / ,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 5,8-dichloroimidazo / ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique et, L'acide 8-bromo 5-chloroimidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxy- :
lique, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceuti-quement acceptables.
A titre de médicaments, les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de 1'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'orignies allergiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut 8tre par exemple de ..
.
0,25 mg à S0 mg par jour par voie orale chez l'homme.
Les imidazoquinoléines de formule (I), ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables, peuvemet etre utilisés pour préparer des compositions pharmaceu-tiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des-dits composés.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for-mule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale. -Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, -les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont~
préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement em-ployés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les composés de formule (II), utilisés au départ du pro-cédé de l'invention, peuvent être obtenus selon le procédé décrit par R.J. GROUT, B.M. HYNAM et M.W. PARTRIDGE, H. CHEM. SOC. PERKIN
I 1973, 1314 ou selon le procédé décirt par R. HARDMAN et M.W.
PARTRIDGE, J. CHEM. SOC. 1958, 614 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- ;
fois la limiter.
... - ..
1~- 7647 Exemple 1: Imidazo ~,2-_7quinoléine-2 carboxylate d'éthyle.
On ajoute 8 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 5 g de quinoléine dans 50 cm3 d'un mélange de diméthoxyéthane et d'éther éthylique (1 - 1) et le mélange obtenu est maintenu à
température ambiante pendant dix-sept heures.
Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est fil-tré, lavé à l'éther puis dissous dans 40 cm3 d~acide acétique. A
la solution obtenue, on ajoute 8 g d~acétate d~ammonium et on porte au reflux pendant quatre heures. On verse dans 300 cm3 d'eau et 10 ajoute du carbonate de sodium pour atteindre un pH de 9 à 10. On extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.
On obtient l'imidazo ~,2-~7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle at-,. . .
J, tendu que l'on cristallise dans l'éther. F = 174-176C.
On obtient également le 4,5-dihydroimidazo ~,2-a7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle que l'on cristallise également dans l'éther.
F = 126-128C.
Analyse: C 4Hl N O
Calculé; C % 69,99 H % 5,03 N % 11,66 Trouvé: 70,06 4,99 11,66.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) et à 1702 cm 1 (C = O ester) Exemple 2: Chlorhydrate de l'acide imidazo ~,2-a7quinoléine-2-carboxylique ` On dissout 5 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans , 50 cm3 d'éthanol puis on ajoute une solution de 0,12 g d'hydroxyde de sodium dans 10 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie pendant deux heures. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlory-30 drique concentré puis amène à sec sous pression réduite, on ajoute 50 cm3 de méthanol au résidu et la solution obtenue est filtrée, on évapore le méthanol du filtrat sous pression réduite et cris-~ ~'a7~
tallise le r~sidu dans le chloroforme pour obtenir le chlorydrateattendu. F = 254-258C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 3200-2100 cm (~H+) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1722 cm 1 (C = 0 acide).
Exemple 3: 5-méthoxy imidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthy~e On dissout 350 mg de 2-amino 4-méthoxyquinoléine (R.J.
GROUT et al - J.C.S. Perkin I, 1973, 1314) dans 10 cm3 de dimé-thoxy éthane puis ajoute 390 mg de bromopyruvate diéthyle. On essore le produit cristallin formé, le lave à l'éther puis le dissout dans l'éthanol. On porte la solution au reflux pendant une heure puis évapore le solvant, on chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant au chloroforme et cristallise le produit obtenu dans un mélange chloroforme-éther pour obtenir le 5-méthoxy imidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylate d~éthyle sous forme d'aiguilles incolores. F = 178-179C.
Analyse: C15H14N23 Calculé: C % 66,67 H % 5,22~ % 10,36 Trouvé: 66,41 5,29 10,31 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3120 cm (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C = 0 ester) Absorption à 1640 cm 1 (CH30C = C) Exemple 4: Sel de tris(hYdroxyméthyl) amino méthane de l'acide 5-méthoxYimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylique.
On mélange 1,2 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 25 cm3 de méthanol, 15 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution d'hydro-xyde de sodium lN. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes puis refroidit et évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu aqueux obtenu est acidiféé à pH 8 par addition d'acide 1~976g~7 ph~sphorique. Le pr~ipité ob~enu est essor~, lav~ à l'eau puis dissout dans le méthanol. o~ décolore la s~lution ~btenue sur charbon actif, évapore le solvant, refroidit et obtient un préci-pité blanc que l'on filtre.
On lave au méthanol et sèche. On mélange le produit obtenu (507 mg) avec 254 mg de tris(hydroxyméthyl) amino méthane dans 10 cm3 de méthanol en chau~fant légèrement. On évapore le -solvant et cristallise le résidu dans l'acétone, on obtient le produit attendu. F = 90-120C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 2300 - 3600 cm (~H3 , OH) absorption à 1640 cm ~CH30C = C) Absorption à 1580 et 1400 cm (CO2-) Exemple 5: 5-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthyle.
.
On ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 2 g de 2-amino 4-chloroquinoléine (R. Hardman & M.W. Partridge J.C.S. 1958, 614), dans 40 cm3 de diméthoxy éthane et on maintient à temp~rature ambiante pendant 30 minutes. Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est essoré, lavé à l'éther puis dis-sout dans l'éthanol. On chauffe la solution obtenue au reflux pendant une heure puis évapore le solvant sous pression réduite.
on dissous le résidu dans le chloroforme, lave la solution obte-nue par une solution aqueuse de carbonate de sodium èt à l'eau, traite au charbon actif et évapore le solvant sous pression ré-duite. On recristallise le résidu obtenu dans le méthanol et ob-tient le produit attendu. F = 169-170C r Calculé: C % 61,21 H % 4,04 Cl % 12,90 N % 10,20 Trouvé : 61,16 4,02 12,97 10,28.
Spectre I.R. (K~r) ,, Absorption à 3140 cm (CH) .
,, :: , ", , ,: - , - -,,, , : , 1~ a76~7 Absorption ~ 1705 cm (C = 0 ester) Exemple 6: Chlorhydrate de l'acide 5-chloroimidazo ~1,2-quinoléine-2-carboxYlique.
On dissout 820 mg d~ prod~it obtenu b l'exemple 5 dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 6,6 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N. On porte au reflux pendant une heure, puis refroidit à température ambiante et acidifie à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, on évapore le solvant, dissout le résidu dans le méthanol, filtre et évapore le filtrat sous pression ré-duite puis refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F = 263-265C.
Analyse: C12H8(~12N22 Calculé: C % 50,91 H % 2,85Cl % 25,04 ~ % 9,89 Trouvé : 50,80 2,87 2S,25 9,96.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm 1 (CH) Absorptions à 2360-3000 cm 1 (C02H, NH) Absorption à 1735 cm 1 (C = 0, acide) Exemple 7: S-isopropoxYimidazo ~ ,2-a7~uinoléine-2-carboxylate d'éthYle.
On dissout 2,8 g de 2-amino 4-isopropoxyquinoléine dans ;~
50 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthy-le. r On maintient le mélange obtenu à température ambiante pendant un~ heure puis concentre sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant 90 minutes, on évapore ; le solvant sous pression réduite, dissout le résidu dans 100 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On lave cette solution à l'acétate d'éthyle puis ajoute du carbonate de sodium jusqu'à
l'obtention d'un pH basique et extrait au chloroforme. Les ex-traits obtenus sont lavés à l'eau, séchés et le solvant est éva-poré sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu .. . .
1C~976gL7 sur silice en éluant au chloroforme et cristallise le résidu dans l'~ther éthylique pour obtenir le produit attendu. F = 127-129C.-Analyse: C17H18N23Calculé: C /O 68,44 H % 6 ! 08 ~ % 9,39 Trouvé : 68,32 6,07 9,45.
Exemple 8: Chlorhydrate de l'acide 5-isoproposYimidazo ~ ,2-a7 quinoléine-2-carbox~lique.
On mélange 920 mg du produit obtenu à l'exemple 7 avec 20 cm3 d'éthanol et 8 cm3 d'une solution 0,5~ d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes puis évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 cm3 de méthanol, acidifie la solution par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther traite au charbon actif et évapore ~ sec. On cristallise le résidu dans l'acétone et obtient le produit attendu. F = 254-257C.
Spectre I.R~ (KBr) Absortions à 3300-3500 cm 1 et 2360-3000 cm 1 (NH, C02H) Absorption à 3125 cm 1 (CH) Absorptions à 1720-1730 cm 1 (C = o, acide) Exemple 9: 8-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthY1e.
On dissout 2- g de 2-amino 7-chloroquinoléine (C.A. 79, 92024t) dans 40 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute un mélange de 2,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 0,5 g d'oxyde de propylène dans 5 cm3 de diméthoxyéthané. On maintient à température am-biante pendant une heure. Le sel d'ammonium quaternaire qui précipite, est essoré, lavé à l'éther, puis dissout dans 50 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant une heure, refroidit, et obtient le bromhydrate de 8-chloroimidazol ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle qui précipite, on l'essore, et ajoute à ce sel 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution de carbonate ', -~ca76~7 de sodium. On décante et isole la phase organique que l'on lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On cristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther éthylique et obtient le produit at- -tendu sous forme de cristaux incolores. F = 221-222C.
Analyse: C14HllCl N2 2 Calculé: C /O 61,21 H % 4,04Cl % 12,90N % 10,20 Trouvé : 61,08 4,09 13,10 - 10,21;
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1715 cm 1 (C = o, ester).
Exemple 10: 8-chloroimadazo /~,2-a7quinoléine-2-carboxvlate de `-sodium.
On met en suspension 1,37 g de bromohydrate de 8-chloro-imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple g dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 7,7 cm3 d'une solution 1~ -d'hydroxyde de sodium. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes et obtient un précipité de 8-chloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate de sodium que l'on essore. F est supérieur à 300C;
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3170 cm 1 (CH) Absorptions à 1620 cm 1 _ 1395 cm (CO2-) Exemple 11: 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2-~/quinoléine -2-carboxYlate d'éthYle.
On dissout 1,5 g de 2-amino 4,7-diméthoxyquinoléine -dans 30 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute 1,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 700 mg de triéthylamine. On maintient à température ambiante pendant deux heures, puis évapore le solvant sous pres-sion réduite. On dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant à
l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle - chloroforme et cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le produit .
:. . . , . . - . ~: .
iQQ76~7 attendu sous forme cristallisée. F = 195-197C.
AnalySe: C16H16N24 Calculé: C % 63,99 H % 5,37 ~ % 9,33 Trouvé : 63,76 5,61 9,05.
Exemple 12: Acide 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlique.
On mélange lg de produit obtenu à l'exemple 11 dans 10 cm3 d'un mélange de méthanol et d'une solution de carbonate de sodium à 5 %. On porte au reflux pendant une heure puis acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué et essore le précipité
obtenu. On met en suspension ce précipité dans 10 cm3 de méthanol -~puis acidifie par une solution d'acide chlorhydrique dans le -. .
méthanol. On ajoute de l~éther et obtient le produit attendu sous ~-forme cristallisée. F = 248-250C.
Analyse: C14H12N24 Calculé: C % 61,76 H % 4,44 N % 10,29 Trouvé : 61,654,41 10,03. ~ ~
:'-, :~.
Spectre I.R.(KBr) Absorptions à 3300-3600 cm 1 et 2400-3000 cm 1 (~H, CO2H) Absor~tion à 3160 cm 1 (CH) Absorption à 1735 cm 1 (CO2H) Absorption à 1630 cm 1 (CO2_) Exemple 13: 8-méthoxY 5-isopropoxvimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-i carboxYlate d'éthyle.
.....
on prépare le 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo /1,2- ~ `
quinoléine-2-carboxylate d'éthyle à partir de la 2-amino 7-méthoxy 4-isopropoxy-quinoléine (1,5 g) et du bromopyruvate d'éthyle (1,5 g) ~ ;
par la méthode décrite à l'exemple 11 pour le 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle.
F = 117-118C
Analyse: C18H20~2 4 Calculé: C % 65,84 H % 6,14 N % 8,53 ~.
i~764~
Trouvé: 65,43 6,19 8,25 Spectre I.R.(KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1713 cm (C = O, ester) ~ H3 Absorption ~ 1634 cm (C = C-0-CH~ ) H3 r Exemple 14: Acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylique.
On prépare l'acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo ~,2-~ quinoléine-2-carboxylique à partir de l'ester éthylique par la méthode décrite à l'exemple 12.
F = 259-261C.
Analyse: C16H16N2O4, 1/2 H2 Calculé: C % 62,13 H % 5,23 ~ % 9,01 Trouv~ : 62,13 5,54 9,06.
Spectre I.R.(KBr) Absorptions ~ 3200-3600 cm et 2400-300 cm (H2O, ~ ) Absorption à 3135 cm 1 (CH) Absorption ~ 1610 cm (CO2-) Exemple 15: 5-chloro 8-methoxyimidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éth~le.
On dissout 1,3 g de 2-amino 4-chloro 7-méthoxyquinolé-ine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,3 g de bromopyru-vate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant deux heures, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther et le dissout dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant trois heures et isole le 5,chloro 8-méthoxyimidazo /1,2-a/quinolé-ine-2-carboxylate d'éthyle selon le procédé décrit ~ l'exemple 9, F = 215-216C.
Analyse: ClsH13ClN23 Calculé: C % 59,12 H % 4,30 Cl% 11,63 N % 9,19 Trouv~ : 59,13 4,25 11,85 9,14.
,.
~S76~L~
La 2,amino 4-chloro 7-méthoxyquinoléine utilisée comme matière première de départ a été préparée à partir de la 4-hydro-xyquinoléine par traitement avec l'oxychlorure de phosphore au reflux selon la méthode décrite par Hardman & Partridge J. Chem.
Soc, 1958, 614.
Exemple 16: Chlorhydrate de l'acide 5-chloro 8-méthoxy imidazo /1,2-~7quinoléine-2-carboxYlique.
On mélange 800 mg du produit obtenu à l'exemple 15 dans 10 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'une solution lN d'hydroxyde de sodium. On porte au reflux pendant une heure et le sel de ~`
sodium obtenu est essoré puis dissous dans 20 cm3 d'eau. On aci-difie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré et ob-tient l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2car-boxylique que l'on essore et met en suspension dans 10 cm3 de méthanol. On acidifie la suspension par addition d'acide ch~or-hydrique dans le méthanol et obtient une solution à laquelle on ajoute de l'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate attendu sous forme cristallisée que 1'on essore.
F = 284-286C, Spectre I .R. (KBr ) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 2400-3000 ~m 1 (CO2H) Absorption à 1740 cm 1 (C=0 acide). , Exemple 1?: 8-Chloro 2-isopropoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-car-boxylate d'éthYle, On dissout 1,9 g de 2-amino 7~chloro 4-isopropoxy quinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,9 g de bromopyruvate d'éthy-le puis 800 mg de triéthylamine. On agite à température ambiante pendant quatre heures puis évapore le solvant sous pression rédui-te, on dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, sèche la so-lution obtenue et évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 25 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant trois ` l~Q7~i~7 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au m~lange chlo-roforme - méthanol, cristallise, le produit obtenu dans lléther et obtient le produit attendu:
F = 187-189C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C = 0 Esterj Absorption à 1633 cm 1 ~ CH3 ~ CH3 Analyse: C17H17Cl N2O3 Calculé: C % 61,36 H % 5,15 Cl % 10,65 N % 8,42 ~
Trouvé : 61,57 5,15 10,90 8,35 - -Le 2-amino-7-chloro-4-isopropoxyquinoléine utilisé comme matière première de départ, a été préparé à partir de la 2-amino-7-chloro- ;-4-hydroxyquinoléine par traitement avec le paratoluène sulfonate d'isopropyle à 120-140C. Selon la méthode d~crite par R.J. GROUT
et AL, J.Chem.Soc. Perkin I 1973, 1314.
Exemple 18: Acide 8-Chloro-5-isoproposvimidazo ~ ,2- ~ quinol~ine 2-carboxylique.
On dissout 750 mg. de 8-chloro-5-isopropoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à llexemple 17, dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 3 cm3 d'une solution 1 N d'hydro-xyde de sodium. On porte au reflux pendant une jeure, neutralise par l~addition de 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2,N refroidit lentement et obtient des cristaux blancs d'acide 8-chloro-5- ~
isopropoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique. -F = 283-285C
Spectre I.R. (KBr) -Absorption à 3100 cm (CH) Absorption à 1720 cm (C = 0 Acide) CH
Absorption à 1635 cm 1 (C = C - 0 CH
` ` 1~97647 ,~
AnalySe ClsH13Cl N2O3 Calculé: C % 59,12 H % 4,30Cl % 11,63~ % 9,19 Trouvé : 59,04 4,30 11,62 9,15 Exemple 19: 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine 2-carboxYlate d'éthYle.
On dissout le 2-amino-7-méthoxyquinoléine (C.A. 79 92024t) dans 50 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute un mélange de
COO-R
~<
~ N
X ~ ~I A) y dans laquelle X, Y et R ont la signification déjà indiquée, puis en soumettant ledit produit de formule (IA) à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IB): -.
COOH
~I B) X ~f que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino~
terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obte-nir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait ré-.
. ~ .
- ... . .. .
~7~47 agir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule ~VII):
H0 - Z' (VII) dans lequel Z' représen~e un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement -(CH ) ~
\R? ~.
dans lequel n, R et R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IC):
COO-Z
r~ (Ic) X~ ' ~
dans lequel X, Y et Z' ont la signification déjà indiquée que, ~
le cas échéant, l'on salifie ou lorsque Z' représente un radical :
alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements~hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organi-que pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représen-te un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres et que, le cas échéant, l'on salifie les produits, de formule (I) obtenus, dans lesquels Z représente un radical al-coyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, par action d'un acide min~ral ou organique.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a)- L'hydrolyse du produit de formule (IA) est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potas-sium, lQ'~7~7 b)-La réaction avec l'alcool de formule (VII) s'effectue soit avec l'acide libre, en présence d'un ggent de condensation, soit avec un dérivé fonctionnel qui peut être un halogénure tel que le chlo-rure en présence d~une base telle que la triéthylamine ou qui peut être un ester d~alcoyle inférieur. Ces dérivés fonctionnels peuvent être obtenus de manière usuelle.
c)-La réaction avec l'alcool de formule (VII), dans les conditions ci-dessus, est effectuée de préférence au sein d'un solvant orga-nique, tel que le dichlorométhane ou l'éther éthylique.
Les sels de produits de formule (I) peuvent être prépa-rés en faisant réagir lesdits produits avec les acides ou les ;
bases correspondantes en proportions sensiblement équimoléculai-res.
Dans le cas où Z représente un atome d'hydrogène, les -sels d'addition avec les acides ne peuvent être formés qu'avec les acides forts.
Les produits selon la présente invention possèdent de très intéressante propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-allergiques et broncho-dilatatrices. ;
Ces propriétés sont illsutrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à
titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on_retient notamment:
-Les dérivés de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy ,Y a la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables, - .
` ' lQ97~;~7 - Les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d~hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 ato-mes de carbone, ainsi que leurs sels, tels que définis précédem-ment, pharmaceutiquement acceptables:
- Les dérivés de formule (I), dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, Y représente un atome d~hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy et Z représente un atome d'hy~
drogène ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels, tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables. ~:
. Parmi ceux-ci, on retient plus particulièrement:
L'acide imidazo / ,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique, L'acide 5-chloro imidazo /1,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique, L'acide 8-chloro imidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 5-chloro 8-m~thoxyimidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxy-lique:
L'acide 8-chloro 5-isopropoxy imidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 8-méthoxyimidazo / ,2 - ~/quinoléine 2-carboxylique;
L'acide 5,8-dichloroimidazo / ,2 - ~ quinoléine 2-carboxylique et, L'acide 8-bromo 5-chloroimidazo ~ ,2 - ~ quinoléine 2-carboxy- :
lique, ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceuti-quement acceptables.
A titre de médicaments, les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de 1'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'orignies allergiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut 8tre par exemple de ..
.
0,25 mg à S0 mg par jour par voie orale chez l'homme.
Les imidazoquinoléines de formule (I), ainsi que leurs sels tels que définis précédemment, pharmaceutiquement acceptables, peuvemet etre utilisés pour préparer des compositions pharmaceu-tiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des-dits composés.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for-mule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale. -Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, -les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont~
préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement em-ployés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les composés de formule (II), utilisés au départ du pro-cédé de l'invention, peuvent être obtenus selon le procédé décrit par R.J. GROUT, B.M. HYNAM et M.W. PARTRIDGE, H. CHEM. SOC. PERKIN
I 1973, 1314 ou selon le procédé décirt par R. HARDMAN et M.W.
PARTRIDGE, J. CHEM. SOC. 1958, 614 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- ;
fois la limiter.
... - ..
1~- 7647 Exemple 1: Imidazo ~,2-_7quinoléine-2 carboxylate d'éthyle.
On ajoute 8 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 5 g de quinoléine dans 50 cm3 d'un mélange de diméthoxyéthane et d'éther éthylique (1 - 1) et le mélange obtenu est maintenu à
température ambiante pendant dix-sept heures.
Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est fil-tré, lavé à l'éther puis dissous dans 40 cm3 d~acide acétique. A
la solution obtenue, on ajoute 8 g d~acétate d~ammonium et on porte au reflux pendant quatre heures. On verse dans 300 cm3 d'eau et 10 ajoute du carbonate de sodium pour atteindre un pH de 9 à 10. On extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.
On obtient l'imidazo ~,2-~7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle at-,. . .
J, tendu que l'on cristallise dans l'éther. F = 174-176C.
On obtient également le 4,5-dihydroimidazo ~,2-a7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle que l'on cristallise également dans l'éther.
F = 126-128C.
Analyse: C 4Hl N O
Calculé; C % 69,99 H % 5,03 N % 11,66 Trouvé: 70,06 4,99 11,66.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) et à 1702 cm 1 (C = O ester) Exemple 2: Chlorhydrate de l'acide imidazo ~,2-a7quinoléine-2-carboxylique ` On dissout 5 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans , 50 cm3 d'éthanol puis on ajoute une solution de 0,12 g d'hydroxyde de sodium dans 10 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie pendant deux heures. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlory-30 drique concentré puis amène à sec sous pression réduite, on ajoute 50 cm3 de méthanol au résidu et la solution obtenue est filtrée, on évapore le méthanol du filtrat sous pression réduite et cris-~ ~'a7~
tallise le r~sidu dans le chloroforme pour obtenir le chlorydrateattendu. F = 254-258C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 3200-2100 cm (~H+) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1722 cm 1 (C = 0 acide).
Exemple 3: 5-méthoxy imidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthy~e On dissout 350 mg de 2-amino 4-méthoxyquinoléine (R.J.
GROUT et al - J.C.S. Perkin I, 1973, 1314) dans 10 cm3 de dimé-thoxy éthane puis ajoute 390 mg de bromopyruvate diéthyle. On essore le produit cristallin formé, le lave à l'éther puis le dissout dans l'éthanol. On porte la solution au reflux pendant une heure puis évapore le solvant, on chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant au chloroforme et cristallise le produit obtenu dans un mélange chloroforme-éther pour obtenir le 5-méthoxy imidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylate d~éthyle sous forme d'aiguilles incolores. F = 178-179C.
Analyse: C15H14N23 Calculé: C % 66,67 H % 5,22~ % 10,36 Trouvé: 66,41 5,29 10,31 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3120 cm (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C = 0 ester) Absorption à 1640 cm 1 (CH30C = C) Exemple 4: Sel de tris(hYdroxyméthyl) amino méthane de l'acide 5-méthoxYimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylique.
On mélange 1,2 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 25 cm3 de méthanol, 15 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution d'hydro-xyde de sodium lN. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes puis refroidit et évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu aqueux obtenu est acidiféé à pH 8 par addition d'acide 1~976g~7 ph~sphorique. Le pr~ipité ob~enu est essor~, lav~ à l'eau puis dissout dans le méthanol. o~ décolore la s~lution ~btenue sur charbon actif, évapore le solvant, refroidit et obtient un préci-pité blanc que l'on filtre.
On lave au méthanol et sèche. On mélange le produit obtenu (507 mg) avec 254 mg de tris(hydroxyméthyl) amino méthane dans 10 cm3 de méthanol en chau~fant légèrement. On évapore le -solvant et cristallise le résidu dans l'acétone, on obtient le produit attendu. F = 90-120C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 2300 - 3600 cm (~H3 , OH) absorption à 1640 cm ~CH30C = C) Absorption à 1580 et 1400 cm (CO2-) Exemple 5: 5-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthyle.
.
On ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthyle à une solution de 2 g de 2-amino 4-chloroquinoléine (R. Hardman & M.W. Partridge J.C.S. 1958, 614), dans 40 cm3 de diméthoxy éthane et on maintient à temp~rature ambiante pendant 30 minutes. Le sel d'ammonium quaternaire qui a précipité est essoré, lavé à l'éther puis dis-sout dans l'éthanol. On chauffe la solution obtenue au reflux pendant une heure puis évapore le solvant sous pression réduite.
on dissous le résidu dans le chloroforme, lave la solution obte-nue par une solution aqueuse de carbonate de sodium èt à l'eau, traite au charbon actif et évapore le solvant sous pression ré-duite. On recristallise le résidu obtenu dans le méthanol et ob-tient le produit attendu. F = 169-170C r Calculé: C % 61,21 H % 4,04 Cl % 12,90 N % 10,20 Trouvé : 61,16 4,02 12,97 10,28.
Spectre I.R. (K~r) ,, Absorption à 3140 cm (CH) .
,, :: , ", , ,: - , - -,,, , : , 1~ a76~7 Absorption ~ 1705 cm (C = 0 ester) Exemple 6: Chlorhydrate de l'acide 5-chloroimidazo ~1,2-quinoléine-2-carboxYlique.
On dissout 820 mg d~ prod~it obtenu b l'exemple 5 dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 6,6 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N. On porte au reflux pendant une heure, puis refroidit à température ambiante et acidifie à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, on évapore le solvant, dissout le résidu dans le méthanol, filtre et évapore le filtrat sous pression ré-duite puis refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée. F = 263-265C.
Analyse: C12H8(~12N22 Calculé: C % 50,91 H % 2,85Cl % 25,04 ~ % 9,89 Trouvé : 50,80 2,87 2S,25 9,96.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm 1 (CH) Absorptions à 2360-3000 cm 1 (C02H, NH) Absorption à 1735 cm 1 (C = 0, acide) Exemple 7: S-isopropoxYimidazo ~ ,2-a7~uinoléine-2-carboxylate d'éthYle.
On dissout 2,8 g de 2-amino 4-isopropoxyquinoléine dans ;~
50 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute 4 g de bromopyruvate d'éthy-le. r On maintient le mélange obtenu à température ambiante pendant un~ heure puis concentre sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant 90 minutes, on évapore ; le solvant sous pression réduite, dissout le résidu dans 100 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On lave cette solution à l'acétate d'éthyle puis ajoute du carbonate de sodium jusqu'à
l'obtention d'un pH basique et extrait au chloroforme. Les ex-traits obtenus sont lavés à l'eau, séchés et le solvant est éva-poré sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu .. . .
1C~976gL7 sur silice en éluant au chloroforme et cristallise le résidu dans l'~ther éthylique pour obtenir le produit attendu. F = 127-129C.-Analyse: C17H18N23Calculé: C /O 68,44 H % 6 ! 08 ~ % 9,39 Trouvé : 68,32 6,07 9,45.
Exemple 8: Chlorhydrate de l'acide 5-isoproposYimidazo ~ ,2-a7 quinoléine-2-carbox~lique.
On mélange 920 mg du produit obtenu à l'exemple 7 avec 20 cm3 d'éthanol et 8 cm3 d'une solution 0,5~ d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes puis évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 cm3 de méthanol, acidifie la solution par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther traite au charbon actif et évapore ~ sec. On cristallise le résidu dans l'acétone et obtient le produit attendu. F = 254-257C.
Spectre I.R~ (KBr) Absortions à 3300-3500 cm 1 et 2360-3000 cm 1 (NH, C02H) Absorption à 3125 cm 1 (CH) Absorptions à 1720-1730 cm 1 (C = o, acide) Exemple 9: 8-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthY1e.
On dissout 2- g de 2-amino 7-chloroquinoléine (C.A. 79, 92024t) dans 40 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute un mélange de 2,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 0,5 g d'oxyde de propylène dans 5 cm3 de diméthoxyéthané. On maintient à température am-biante pendant une heure. Le sel d'ammonium quaternaire qui précipite, est essoré, lavé à l'éther, puis dissout dans 50 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant une heure, refroidit, et obtient le bromhydrate de 8-chloroimidazol ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxylate d'éthyle qui précipite, on l'essore, et ajoute à ce sel 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution de carbonate ', -~ca76~7 de sodium. On décante et isole la phase organique que l'on lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On cristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther éthylique et obtient le produit at- -tendu sous forme de cristaux incolores. F = 221-222C.
Analyse: C14HllCl N2 2 Calculé: C /O 61,21 H % 4,04Cl % 12,90N % 10,20 Trouvé : 61,08 4,09 13,10 - 10,21;
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1715 cm 1 (C = o, ester).
Exemple 10: 8-chloroimadazo /~,2-a7quinoléine-2-carboxvlate de `-sodium.
On met en suspension 1,37 g de bromohydrate de 8-chloro-imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple g dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 7,7 cm3 d'une solution 1~ -d'hydroxyde de sodium. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes et obtient un précipité de 8-chloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate de sodium que l'on essore. F est supérieur à 300C;
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3170 cm 1 (CH) Absorptions à 1620 cm 1 _ 1395 cm (CO2-) Exemple 11: 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2-~/quinoléine -2-carboxYlate d'éthYle.
On dissout 1,5 g de 2-amino 4,7-diméthoxyquinoléine -dans 30 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute 1,5 g de bromopyruvate d'éthyle et 700 mg de triéthylamine. On maintient à température ambiante pendant deux heures, puis évapore le solvant sous pres-sion réduite. On dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant à
l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle - chloroforme et cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le produit .
:. . . , . . - . ~: .
iQQ76~7 attendu sous forme cristallisée. F = 195-197C.
AnalySe: C16H16N24 Calculé: C % 63,99 H % 5,37 ~ % 9,33 Trouvé : 63,76 5,61 9,05.
Exemple 12: Acide 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlique.
On mélange lg de produit obtenu à l'exemple 11 dans 10 cm3 d'un mélange de méthanol et d'une solution de carbonate de sodium à 5 %. On porte au reflux pendant une heure puis acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué et essore le précipité
obtenu. On met en suspension ce précipité dans 10 cm3 de méthanol -~puis acidifie par une solution d'acide chlorhydrique dans le -. .
méthanol. On ajoute de l~éther et obtient le produit attendu sous ~-forme cristallisée. F = 248-250C.
Analyse: C14H12N24 Calculé: C % 61,76 H % 4,44 N % 10,29 Trouvé : 61,654,41 10,03. ~ ~
:'-, :~.
Spectre I.R.(KBr) Absorptions à 3300-3600 cm 1 et 2400-3000 cm 1 (~H, CO2H) Absor~tion à 3160 cm 1 (CH) Absorption à 1735 cm 1 (CO2H) Absorption à 1630 cm 1 (CO2_) Exemple 13: 8-méthoxY 5-isopropoxvimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-i carboxYlate d'éthyle.
.....
on prépare le 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo /1,2- ~ `
quinoléine-2-carboxylate d'éthyle à partir de la 2-amino 7-méthoxy 4-isopropoxy-quinoléine (1,5 g) et du bromopyruvate d'éthyle (1,5 g) ~ ;
par la méthode décrite à l'exemple 11 pour le 5,8-diméthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle.
F = 117-118C
Analyse: C18H20~2 4 Calculé: C % 65,84 H % 6,14 N % 8,53 ~.
i~764~
Trouvé: 65,43 6,19 8,25 Spectre I.R.(KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1713 cm (C = O, ester) ~ H3 Absorption ~ 1634 cm (C = C-0-CH~ ) H3 r Exemple 14: Acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylique.
On prépare l'acide 8-méthoxy 5-isopropoxyimidazo ~,2-~ quinoléine-2-carboxylique à partir de l'ester éthylique par la méthode décrite à l'exemple 12.
F = 259-261C.
Analyse: C16H16N2O4, 1/2 H2 Calculé: C % 62,13 H % 5,23 ~ % 9,01 Trouv~ : 62,13 5,54 9,06.
Spectre I.R.(KBr) Absorptions ~ 3200-3600 cm et 2400-300 cm (H2O, ~ ) Absorption à 3135 cm 1 (CH) Absorption ~ 1610 cm (CO2-) Exemple 15: 5-chloro 8-methoxyimidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éth~le.
On dissout 1,3 g de 2-amino 4-chloro 7-méthoxyquinolé-ine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,3 g de bromopyru-vate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant deux heures, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther et le dissout dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant trois heures et isole le 5,chloro 8-méthoxyimidazo /1,2-a/quinolé-ine-2-carboxylate d'éthyle selon le procédé décrit ~ l'exemple 9, F = 215-216C.
Analyse: ClsH13ClN23 Calculé: C % 59,12 H % 4,30 Cl% 11,63 N % 9,19 Trouv~ : 59,13 4,25 11,85 9,14.
,.
~S76~L~
La 2,amino 4-chloro 7-méthoxyquinoléine utilisée comme matière première de départ a été préparée à partir de la 4-hydro-xyquinoléine par traitement avec l'oxychlorure de phosphore au reflux selon la méthode décrite par Hardman & Partridge J. Chem.
Soc, 1958, 614.
Exemple 16: Chlorhydrate de l'acide 5-chloro 8-méthoxy imidazo /1,2-~7quinoléine-2-carboxYlique.
On mélange 800 mg du produit obtenu à l'exemple 15 dans 10 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'une solution lN d'hydroxyde de sodium. On porte au reflux pendant une heure et le sel de ~`
sodium obtenu est essoré puis dissous dans 20 cm3 d'eau. On aci-difie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré et ob-tient l'acide 5-chloro 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2car-boxylique que l'on essore et met en suspension dans 10 cm3 de méthanol. On acidifie la suspension par addition d'acide ch~or-hydrique dans le méthanol et obtient une solution à laquelle on ajoute de l'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate attendu sous forme cristallisée que 1'on essore.
F = 284-286C, Spectre I .R. (KBr ) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 2400-3000 ~m 1 (CO2H) Absorption à 1740 cm 1 (C=0 acide). , Exemple 1?: 8-Chloro 2-isopropoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-car-boxylate d'éthYle, On dissout 1,9 g de 2-amino 7~chloro 4-isopropoxy quinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute 1,9 g de bromopyruvate d'éthy-le puis 800 mg de triéthylamine. On agite à température ambiante pendant quatre heures puis évapore le solvant sous pression rédui-te, on dissout le résidu dans 100 cm3 de chloroforme, sèche la so-lution obtenue et évapore à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans 25 cm3 d'éthanol et porte au reflux pendant trois ` l~Q7~i~7 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au m~lange chlo-roforme - méthanol, cristallise, le produit obtenu dans lléther et obtient le produit attendu:
F = 187-189C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C = 0 Esterj Absorption à 1633 cm 1 ~ CH3 ~ CH3 Analyse: C17H17Cl N2O3 Calculé: C % 61,36 H % 5,15 Cl % 10,65 N % 8,42 ~
Trouvé : 61,57 5,15 10,90 8,35 - -Le 2-amino-7-chloro-4-isopropoxyquinoléine utilisé comme matière première de départ, a été préparé à partir de la 2-amino-7-chloro- ;-4-hydroxyquinoléine par traitement avec le paratoluène sulfonate d'isopropyle à 120-140C. Selon la méthode d~crite par R.J. GROUT
et AL, J.Chem.Soc. Perkin I 1973, 1314.
Exemple 18: Acide 8-Chloro-5-isoproposvimidazo ~ ,2- ~ quinol~ine 2-carboxylique.
On dissout 750 mg. de 8-chloro-5-isopropoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à llexemple 17, dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 3 cm3 d'une solution 1 N d'hydro-xyde de sodium. On porte au reflux pendant une jeure, neutralise par l~addition de 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2,N refroidit lentement et obtient des cristaux blancs d'acide 8-chloro-5- ~
isopropoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique. -F = 283-285C
Spectre I.R. (KBr) -Absorption à 3100 cm (CH) Absorption à 1720 cm (C = 0 Acide) CH
Absorption à 1635 cm 1 (C = C - 0 CH
` ` 1~97647 ,~
AnalySe ClsH13Cl N2O3 Calculé: C % 59,12 H % 4,30Cl % 11,63~ % 9,19 Trouvé : 59,04 4,30 11,62 9,15 Exemple 19: 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~quinoléine 2-carboxYlate d'éthYle.
On dissout le 2-amino-7-méthoxyquinoléine (C.A. 79 92024t) dans 50 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute un mélange de
3 g de bromc-pyruvate d'éthyle et 1 g d'oxyde de propylène dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On maintient à 5C pendant seize heures puis essore le sel d'ammonium quaternaire formé que l'on lave à
l'éther éthylique puis dissout dans 50 cm3 d'éthanol. On porte la solution au reflux pendant une heure, puis concentre, rajoute de l'éther éthylique afin de précipiter le bromydrate de 8-méthoxy-imidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-carboxylate d'éthyle, essore et lave à l'éther. On ajoute à ce bromydrate 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution diluée de carbonate de sodium. On sépare la phase organique la lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther éthylique et obtient le produit attendu.
F = 146-148C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1700 cm 1 (C=O ester) AnalYSe: C15H14N23, Calcul~: C % 66,6 H % 5,22 N % 10,36 Trouvé : 66,39 5,24 10,30 Exemple 20: Acide 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-carboxY- -lique On dissout 1,35 g de produit obtenu ~ l'exemple 19 dans 60 cm3 d'éthanol puis ajoute 2,5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de soaium 2~. On porte au reflux pendant une heure et obtient un gel incolore. On ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2~ au mélange :.
. .
1~7~i47 et porte au reflux à nouveau pendant une heure, puis refroidit à
température ambiante. La précipité formé est essoré, recristalli-sé dans l'acide acétique puis lavé au méthanol et on obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores.
F = 272-273C. (décompostion ) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 1750 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C13H10~23 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 ,-Trouvé : 64,16 4,19 11,45 Exemple 21: 5,8-dichloroimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate d'éthYle.
On méalnge 1,8 g de 2-amino-4,7-dichloroquinoléine (HARDMAN et PARTRIDGE J.C.S. 1958 614) et 2,1 g de bromopyruvate d'éthyle dans 60 cm3 de diméthoxyéthane en présence de 0,7 g d'oxyde de propylène, selon la méthode décrite ~ l~exemple g. On ;~
obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores: -F = 229-230C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1712 cm 1 (C=0 ester) Analyse: C14HloC12N22 Calculé: C % 54,39 H % 3,26 Cl % 22,94 N % 9,06 -Trouvé : 54,21 3,24 23,16 9,11 Exemple 22: Acide 5,8 dichloroimidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxy- `~
lique On hydrolyse l,24 g du produit obtenu à l'exemple 21 par 3 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2~ dans 120 cm3 d'un mélange de diméthoxyéthane-éthanol 1/1. On neutralise le mélange résultant par 3,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N de la manière dé-crite ~ l'exemple 20 et obtient le produit attendu sous forme :~`9~6~7 cristallisée.
F = environ 305C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm (CH) --Absorption à 1740 cm 1 (C=0 acide) AnalySe: C12H6C12N22 Calculé: C % 51,27 H % 2,15 Cl % 25,22 N % 9,96 Trouvé : 51,18 2,31 24,91 9,84 Exemple 23: 7-chloroimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On prépare ce produit de la manière indiquée à l'ex-emple 9, à partir de 800 mg de 2-amino-6-chloroquinoléine, 1 g de bromopyruvate d'éthyle et 200 mg d'oxyde de propylène dans 15 cm3 de diméthoxy-éthane. Le produit obtenu est recristallisé
dans un mélange chloroforme-éther éthylique.
F = 194-195C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption ~ 3130 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=0 ester) Analyse: C14HllClN22 Calculé: C % 61,21 H ~ 4,04 Cl % 12,90 ~ % 10,20 Trouvé : 61,04 4,00 13,20 10,21 Exemple 24: Aclde 7-chloroimidazo/ ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYli-que (mono hydrate) -On dissout 820 mg du produit obtenu ~ l'exemple 23 dans 25 cm3 d'éthanol et ajoute une solution d'hydroxyde de so-dium 1~. On chauffe le mélange obtenu au bain-marie, pendant trente minutes, puis ajoute 50 cm3 d'eau, on neutralise le mélange par addition de 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 ~, refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée.
F = 278-279C.
Spectre I.R. (KBr) .. .. . . . .
7~i~7 Absorption à 3300-3650 cm 2200-3000 cm ) (NH , C02H,OH) 1800-2000 cm 1 Absorption à 3140 cm (CH~
Absorption à 1735 cm (C=0 Acide) Analyse: C12H7ClN22~ H2 - Calculé: C % 54,56 H % 3,43 Cl % 13,39 N % 10,58 -- -Trouvé : 54,20 3,22 13,43 10,47 ' Exemple 25: 5-bromoimidazo / ,2-~/quinoléine-2-carboxylate d'éthy~
le On dissout 1 g de 2-amino-4-bromoquinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute un mélange de 1,5 g de bromo-~, pyruvate d'éthyle et 0,5 g d~oxyde de propylène, on maintient àtempérature ambiante pendant une heure, puis essore le sel d'am-monium quaternaire obtenu. On lave ~ l'éther éthylique et dis-50Ut dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux la solution pen-dant une heure, on refroidit puis évapore le solvant sous-pres-sion r~duite. On ajoute au résidu 50 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution 2N de carbonate de sodium. On lave la phase -organique à l'eau, sèche, concentre puis ajoute de l'éther éthy-lique et obtient le produit attendu sous forme cirstallisée.
F = 205-207C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3150 cm 1 (CH) Absorption à 1727 cm~l (C=0 ester) y : C14HllB N22 Calculé: C % 52,69 H % 3,48 Br % 25,04 N ~ 8,78 Trouvé : 52,43 3,51 24,81 8,66 Exemple 26: Acide 5-bromoidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxylique On chauffe un mélange 1,28 g de 5-bromoimidazo ~ ,2-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, 5 cm3 d'une solution lN
d'hydroxyde de sodium, 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol jusqu'à
lQ~7~ 7 l'obtention d'une solution claire. On ajoute alors 5 cm3 d'une solution lN diacide chlorhydrique puis on refroidit lentement à
température ambiante, on filtre les cristaux obtenus et les lave au méthanol, on concentre le filtrat sous pression réduite, re-froidit et obtient un deuxième jet de produit. On dissout les cristaux obtenus dans un mélange de 50 cm3 de méthanol et 50 cm3 de chloroforme et traite la solution au charbon actif. On con-centre sous pression réduite, refroidit et obtient les cristaux du produit attendu. , F = 288-290C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1715 cm 1 (c=0 acide) Analyse: C12H7Br~22~ CH3OH
Calculé: C % 48,32 H % 3,43 Br % 24,73 N % 8,67 Trouvé : 48,37 3,23 24,93 8,63 Exemple 27: 7-méthoxyimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthyle.
On dissout 3,2 g de 6-méthoxyquinoléine dans 25 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute un mélange de 4,2 g de bromopyruvate , d'éthyle et 1,2 g d,'oxyde de propylène. On maintient à temp~rature ambiante pendant dix sept heures puis ajoute 50 cm3 d'éther éthy-lique et décante la phase supérieure. On dissout l'huile rési-duelle dans 100 cm3 d'acid~ acétique puis ajoute 5 g de chlor-hydrate d'hydroxylamine et chauffe au reflux pendant 24 heures.
On verse le mélange dans 400 cm3 d'eau, puis amène à un pH basi-que par additiion de carbonate de sodium et extrait l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous for-me de cristaux incolores.
lQ~6`~7 F = 119-121C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C=0 ester) AnalYSe: C15H14N23 Calculé: C % 66,66 H % 5,22 N % 10,36 Trouvé : 66,45 5,28 10,33 ` ~ -Exemple 28: Acide 7-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxY-lique A une suspension de 840 mg de 7-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ -quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 100 ml d'eau -et de 150 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 ml d'une solutinn d'hydro-xyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes, puis on traite au charbon actif, filtre, acidifie avec 3,7 ml d'acide chlorhydrique lN et refroidit. On obtient le pro-duit attendu sous forme de cristaux incolores.
F = 265-266C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 2400-3000 cm (OH - acide) Absorption à 1690 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C13HloN2o3 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 Trouvé : 64,16 4,19 11,48 Exemple 29: 6-chloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate -d'~thYle On dissout 140 mg de 2-amino-5-chloroquinoléine dans 2,5 ml de diméthoxyéthane puis on ajoute un m~lange de 170 mg de bromopyruvate d'éthyle et de 30 mg d'oxyde de propyl~ne. On maintient le mélange sous agitation à température ambiante pendant deux heures. On ajoute 2 ml d'éther éthylique, refroidit le mélange et filtre. On dissout le résidu dans 5 ml d'éthanol et ~a~76~ , chauffe la solution au reflux pendant deux heures. On ~limine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu obtenu une solu-tion de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice ne éluant avec chloroforme.
On obtient ainsi le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange d~acétate d~éthyle et d~éther de pétrole.
F = 193-194C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1707 cm 1 (C=0 ester) AnalySe: C14H11~2C12 Calculé: C % 61,21 H % 4,04N % 10,20 Trouvé : 61,13 4,05 10,07 Exemple 30: Acide 6-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxvli-que .
A une suspension de 100 mg de 6-chloroimidazo ~ ,2-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 4,5 ml d'~thanol et 2 ml d'eau, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'hydro-xyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 4 heures puis on filtre, acidifie avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique lN et refroidit pour obtenir le produit désiré sous forme de cris-taux incolores.
F = 288-289C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3700 cm (H2O) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à2300-3000 cm (OH - acide) Absorption à 1742-1710 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C12H7N2C12' H2 Calculé: C % 56,56 H % 3,56 N % 11,00 Trouvé : 56,34 3,2410,84 1a~97~ L7 r Exemple 31 8-bromo-5chloroimidazo ~ ,2-_7quinol~ine-2-carboxy-late d'éthyle A une suspension de 1 g de 2-amino-7-bromo-4-chloro~
quinoléine dans 10 ml de diméthoxyéthane, on ajoute une solution de lg de bromopyruvate d'éthyle et de 300 mg d'oxyde de propylène ;
dans 10 ml de diméthoxyéthane et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant deux jours. On ajoute alors 300 mg de bromopyru~ate d~éthyle et maintient l~agitation encore pendant une journée. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'éther, ajou-te 20 ml d~éthanol et chauffe au reflux pendant deux heures. Onélimine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu u~
solution de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la - phase organique sur sulfate de magnésium, amere à sec sous pres-sion réduite et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec une solution de méthanol dans le chloroforme ~ 5 %.
Après recristallisation dans un mélange chloroforme/éther, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème.
F = 206-207C
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1718 cm 1 (C=0 ester) Analyse: Cl4HloN2Brclo2 Calculé; C % 47,56 H % 2,85N % 7,92 Trouvé ; 47,41 2,87 7,82 Exemple 32: Acide 8-bromo-5-chloroimidazo ~ ,2- ~uinoléine-2-carboxYlique A une suspensio~ dé 400 mg de 80bromo-5-chloroimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol aqueux à 50 %, on ajoute 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1~ et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant une heure, on filtre la solution obtenue et l'acidifie avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique lN puis refroidit. On obtient le produit :
- . . .
~7647 attendu sous forme de cristaux cr~me.
F = 300C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3300-3600 cm (H2O) Absorption à 3145 cm (CH) Absorption à 2400-3000 cm (OH - acide) ~
Absorption ~ 1746 cm 1 (C=O acide) -Analyse C12H6N2BrC12~ H2O
Calculé: C % 41,95 H % 2,35 N % 8,15Br % 23,26 Cl % 10,32 Trouvé : 42,08 2,30 8,11 23,12 10,19 Exem~le 33: imidazo ~ ,2-~/quinoléine-2-carboxYlate de 2,2-dimé-thyle-1,3-dioxolan-4-yl-méthYle :
On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g d'acide imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique et de 90 ml de chlorure de thionyle contenant 10 gouttes de diméthylormamide, on ~-~~limine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 ml de toluène et évapore de nouveau à sec. On ajoute au résidu obtenu de l'éther et filtre. On obtient 3 g d'un pro-duit solide auquel on ajoute 100 ml d'une solution de 1,5 g d'acétonide du glycérol et de triéthylamine dans le dichloro-éthane et chauffe le mélange réactionnel une nuit au reflux. On filtre la suspension obtenu, évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au chloroforme. On obtient le pro-duit désiré que l'on recristallise dans un mélange chloroforme/
~ther.
F = 156-158C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=O ester) Analyse: C18H18N2O4 Calculé: C % 66,25 H % 5,56N % 8,58 Trouv~ : 66,21 5,58 8,56 ., - . .. ~ , . . . . ~
l¢~7~a7 Exemple 34: Imida-zo/l~2-a7quinoléine-2-carboxylate de 2,3-dihydro-xypropyle On met en suspension 0,45 g d'imidazo ~ ,2- ~ quinolé-ine-2-carboxylate de 2,2-diméthyle-1,3-dioxolan-4-yl-méthyle dans 90 ml d'eau contenant 0,48 g de monohydrate d'acide citrique. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute une so-lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, filtre le préci-pité, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On re-cristallise le résidu obtenu dans un mélange chloroforme/éther et obtient le produit désiré.
F = 217-220C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3000-3600 cm ~OH) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C=0 ester) AnalYSe: C15H14N24 Calculé: C % 62,93 H % 4,93 ~ % 9,78 -Trouvé : 62,65 4,97 9,74 Exemple 35: Imidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate de 2-pipéri-dinoéthyle -On dissout 0,85 g d'acide imidazo /1,2- ~quinoléine-2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide, porte le mélange à 80C., le maintient sous agitation pendant 15 minutes, et ajou-te 0,72 g de diimidazole carbonyle. On ajoute ensuite 0,57 g de 2-hydroxyéthyle pipéridine et porte le mélange réactionnel à
100C pendant trois heures. On ramène ~ température ambiante, filtre, ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau au filtrat, filte le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous pression ré-duite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'acé-tate d'éth~le et d'éther de pétrole et obtient le produit désiré.
F = 147-150C.
Spectre I.R. (KBr) 1~9769~7 Absorption ~ 3200-3600 cm (H2O) Absorption ~ 3145 cm (CH) Absorption à 1700 cm 1 (C=0 ester) Analyse ClgH2lN302~ 1/2 H2O
Calculé: C % 68,65 H % 6,67 N % 12,64 Trouvé : 68,57 6,38 12,74 Exemple 36: Acide imidazo ~ ,2-_7quinoléine-2-carbox~lique On met en suspension 2 g d'imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, puis on ajoute 9 ml d'hydroxyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes. On acidifie la solu-tion obtenue en introduisant lentement 9,5 ml d'acide chlorhydri-que 1~ puis on refroidit dans un bain de glace. On obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores.
F = 234-236C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3750 cm 1 ) 2100-~3000 cm ) (H2O, ~ ,OH acide) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=O acide) AnalYSe: C12H8N22' 2 Calculé: C % 62,60 H % 4,38 -N % 12,17 Trouvé : 62,66 4,13 12,08 Exemple 37: Acide 5-méthoxYimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxY-lique On opérant de la même manière que celle décrite à
1'exemple 36, on hydrolyse 250 mg de 5-méthoxyimidazo /1,2-~/
quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 20 ml d'étha-nol et 10 ml d'eau par 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium lN, puis acidifie avec 2,2 ml d'acide chlorhydrique lN pour ob-tenir le produit désir~.
F = 244-247C.
. .
1~7ti~7 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3600 cm 2500-3000 cm 1 ) ( ~ ) -Absorption à 3130 cm (CH) Absorption ~ 1620 cm 1 (CO2) Analyse: C13HloN2o3 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 Trouvé : 64,33 4,11 11,56 , Exemple 38: Acide 8-chloroimidazo /1,2-~/quinoléine-2-carboxYlique En opérant de la même manière que celle décrite à l'ex-emple 36, on hydrolyse 200 mg de 8-chloroimidazo /1,2- ~ quino-léine-2-carboxylate d~éthyle dans un mélange de 8 ml d'éthanol et 2 ml d'eau par 1 ml d'une solution d~hydroxyde de sodium 1~, puis acidifie avec 1,1 ml d~acide chlorhydrique lN, pour obtenir le pro-duit désiré.
F = 288-289C
Spectre I.R. (KBr) ~-Absorption ~ 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1740 cm 1 ~C=0 Acide) y e: C12H7N2C12 Calculé: C % 5~,44 H % 2,86~ % 11,36Cl % 14,37 Trouvé : 58,37 2,88 11,32 14,49 Exemple 39: Acide 5-chloro-8-méthoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlique A une suspension de 600 mg de 5-chloro-8-méthoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50%, on ajoute 4,4 ml d'une solution d'hydroxyde de so-dium lN et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie, pendant une heure. On acidifie la solution obtenu avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique 1~ puis ramène à température ambiante et obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores~
F = 277-278C. (décomposition) ~C97~i~7 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1745 cm 1 (C=0 acide) Analyse C13H9N2C13 Calculé: C % 56,44 H % 3,28 N % 12,81 Cl % 10,12 Trouvé : 56,65 3,33 13,06 10,08 Exemple 40: Acide 5-isopropoxyimidazo /1,2- ~quinoléine-2-carboxv-lique On dissout 300 mg de chlorhydrate de l'acide 5-iso- ~-propoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique, obtenu à l'exemple 8, dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, contenant 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1~. Puis on acidifie la solution obtenue avec 1 ml d'acide chlorhydrique~lN et l'évapore sous pression réduite. On reprend le résidu obtenu avec de l'eau et obtient le produit désiré.
F = 247-249C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3600 cm 1 2400-2800 cm ) (H2O, ~H) Absorption à 3110 cm 1 (CH) Absorption à 1625 cm 1 (CO2) Analyse: C15H14N2O3~ H2O
Calculé: C % 62,49 H % 5,59 N % 9,72 Trouvé : 62,55 5,57 9,75 Exemple 41: 8-méthoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlate d~éthYle On met en suspension 5 g de 5-chloro-8-méthoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'exemple 15, dans un mélange de 75 ml d'éthanol et 75 ml d'acétate d'éthyle.
On ajoute ~ cette suspension 2,5 g d'acétate de sodium anhydre et 250 mg de charbon à 5% de palladium et maintient le mélange ré-actionnel à 50C pendant 4 heures. On élimine le catalyseur par 7~;g~
filtration, élimine le solvant par distillation sous pression ré-duite et ajoute au résidu du chloroforme et une solution de car-bonate de sodium 2N. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. On reprend le résidu dans ~
l'éther et obtient le produit désiré sous forme de cristaux crème. `
Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 19.
F = 152-153C. --Exemple 42: Composition pharmaceutique ;~
On a préparé des comprimés contenant:
- Acide 5,8-dichloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxy- ~-lique................................... ~............... ...2 mg - Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magné-sium) q.s. pour un comprimé de 100 mg.
Exemple 43: Composition pharmaceutique ' On a préparé des aérosols délivants des doses conte- - -nant chacune: ~;
- chlorhydrate de l'acide 5-chloroimidazo/1,2-a/quinoléine-2-car-boxylique............................................... .2 mg - Emulsifiant.O........................................... .0,15 mg - Propulseur.............................................. 50 mg ETUDE PHARMACOLOGIQ~E
AnaphYlaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat:
~ on peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène.
Le bleu d'Evans injecté avec l'antigne est employ comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a ét~
décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed. BROWN; Pergamon Press:
Animaux:
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupes ,~, , , : , - . : . . . :
~6~9~6~
de 7.
Préparation de l'antiqène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumîne):
1) On lave 120 g d~un gel d~hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (L~emploi d'un agitateur facilite le mélange) 2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant environ 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.
l'éther éthylique puis dissout dans 50 cm3 d'éthanol. On porte la solution au reflux pendant une heure, puis concentre, rajoute de l'éther éthylique afin de précipiter le bromydrate de 8-méthoxy-imidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-carboxylate d'éthyle, essore et lave à l'éther. On ajoute à ce bromydrate 100 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution diluée de carbonate de sodium. On sépare la phase organique la lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther éthylique et obtient le produit attendu.
F = 146-148C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1700 cm 1 (C=O ester) AnalYSe: C15H14N23, Calcul~: C % 66,6 H % 5,22 N % 10,36 Trouvé : 66,39 5,24 10,30 Exemple 20: Acide 8-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine 2-carboxY- -lique On dissout 1,35 g de produit obtenu ~ l'exemple 19 dans 60 cm3 d'éthanol puis ajoute 2,5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de soaium 2~. On porte au reflux pendant une heure et obtient un gel incolore. On ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2~ au mélange :.
. .
1~7~i47 et porte au reflux à nouveau pendant une heure, puis refroidit à
température ambiante. La précipité formé est essoré, recristalli-sé dans l'acide acétique puis lavé au méthanol et on obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores.
F = 272-273C. (décompostion ) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 1750 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C13H10~23 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 ,-Trouvé : 64,16 4,19 11,45 Exemple 21: 5,8-dichloroimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate d'éthYle.
On méalnge 1,8 g de 2-amino-4,7-dichloroquinoléine (HARDMAN et PARTRIDGE J.C.S. 1958 614) et 2,1 g de bromopyruvate d'éthyle dans 60 cm3 de diméthoxyéthane en présence de 0,7 g d'oxyde de propylène, selon la méthode décrite ~ l~exemple g. On ;~
obtient le produit attendu sous forme de cristaux incolores: -F = 229-230C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1712 cm 1 (C=0 ester) Analyse: C14HloC12N22 Calculé: C % 54,39 H % 3,26 Cl % 22,94 N % 9,06 -Trouvé : 54,21 3,24 23,16 9,11 Exemple 22: Acide 5,8 dichloroimidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxy- `~
lique On hydrolyse l,24 g du produit obtenu à l'exemple 21 par 3 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2~ dans 120 cm3 d'un mélange de diméthoxyéthane-éthanol 1/1. On neutralise le mélange résultant par 3,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N de la manière dé-crite ~ l'exemple 20 et obtient le produit attendu sous forme :~`9~6~7 cristallisée.
F = environ 305C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm (CH) --Absorption à 1740 cm 1 (C=0 acide) AnalySe: C12H6C12N22 Calculé: C % 51,27 H % 2,15 Cl % 25,22 N % 9,96 Trouvé : 51,18 2,31 24,91 9,84 Exemple 23: 7-chloroimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On prépare ce produit de la manière indiquée à l'ex-emple 9, à partir de 800 mg de 2-amino-6-chloroquinoléine, 1 g de bromopyruvate d'éthyle et 200 mg d'oxyde de propylène dans 15 cm3 de diméthoxy-éthane. Le produit obtenu est recristallisé
dans un mélange chloroforme-éther éthylique.
F = 194-195C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption ~ 3130 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=0 ester) Analyse: C14HllClN22 Calculé: C % 61,21 H ~ 4,04 Cl % 12,90 ~ % 10,20 Trouvé : 61,04 4,00 13,20 10,21 Exemple 24: Aclde 7-chloroimidazo/ ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYli-que (mono hydrate) -On dissout 820 mg du produit obtenu ~ l'exemple 23 dans 25 cm3 d'éthanol et ajoute une solution d'hydroxyde de so-dium 1~. On chauffe le mélange obtenu au bain-marie, pendant trente minutes, puis ajoute 50 cm3 d'eau, on neutralise le mélange par addition de 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 ~, refroidit et obtient le produit attendu sous forme cristallisée.
F = 278-279C.
Spectre I.R. (KBr) .. .. . . . .
7~i~7 Absorption à 3300-3650 cm 2200-3000 cm ) (NH , C02H,OH) 1800-2000 cm 1 Absorption à 3140 cm (CH~
Absorption à 1735 cm (C=0 Acide) Analyse: C12H7ClN22~ H2 - Calculé: C % 54,56 H % 3,43 Cl % 13,39 N % 10,58 -- -Trouvé : 54,20 3,22 13,43 10,47 ' Exemple 25: 5-bromoimidazo / ,2-~/quinoléine-2-carboxylate d'éthy~
le On dissout 1 g de 2-amino-4-bromoquinoléine dans 20 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute un mélange de 1,5 g de bromo-~, pyruvate d'éthyle et 0,5 g d~oxyde de propylène, on maintient àtempérature ambiante pendant une heure, puis essore le sel d'am-monium quaternaire obtenu. On lave ~ l'éther éthylique et dis-50Ut dans 20 cm3 d'éthanol. On porte au reflux la solution pen-dant une heure, on refroidit puis évapore le solvant sous-pres-sion r~duite. On ajoute au résidu 50 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d'une solution 2N de carbonate de sodium. On lave la phase -organique à l'eau, sèche, concentre puis ajoute de l'éther éthy-lique et obtient le produit attendu sous forme cirstallisée.
F = 205-207C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3150 cm 1 (CH) Absorption à 1727 cm~l (C=0 ester) y : C14HllB N22 Calculé: C % 52,69 H % 3,48 Br % 25,04 N ~ 8,78 Trouvé : 52,43 3,51 24,81 8,66 Exemple 26: Acide 5-bromoidazo /1,2- ~ quinoléine-2-carboxylique On chauffe un mélange 1,28 g de 5-bromoimidazo ~ ,2-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, 5 cm3 d'une solution lN
d'hydroxyde de sodium, 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol jusqu'à
lQ~7~ 7 l'obtention d'une solution claire. On ajoute alors 5 cm3 d'une solution lN diacide chlorhydrique puis on refroidit lentement à
température ambiante, on filtre les cristaux obtenus et les lave au méthanol, on concentre le filtrat sous pression réduite, re-froidit et obtient un deuxième jet de produit. On dissout les cristaux obtenus dans un mélange de 50 cm3 de méthanol et 50 cm3 de chloroforme et traite la solution au charbon actif. On con-centre sous pression réduite, refroidit et obtient les cristaux du produit attendu. , F = 288-290C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1715 cm 1 (c=0 acide) Analyse: C12H7Br~22~ CH3OH
Calculé: C % 48,32 H % 3,43 Br % 24,73 N % 8,67 Trouvé : 48,37 3,23 24,93 8,63 Exemple 27: 7-méthoxyimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxYlate d'éthyle.
On dissout 3,2 g de 6-méthoxyquinoléine dans 25 cm3 de diméthoxyéthane, puis ajoute un mélange de 4,2 g de bromopyruvate , d'éthyle et 1,2 g d,'oxyde de propylène. On maintient à temp~rature ambiante pendant dix sept heures puis ajoute 50 cm3 d'éther éthy-lique et décante la phase supérieure. On dissout l'huile rési-duelle dans 100 cm3 d'acid~ acétique puis ajoute 5 g de chlor-hydrate d'hydroxylamine et chauffe au reflux pendant 24 heures.
On verse le mélange dans 400 cm3 d'eau, puis amène à un pH basi-que par additiion de carbonate de sodium et extrait l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous for-me de cristaux incolores.
lQ~6`~7 F = 119-121C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3135 cm (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C=0 ester) AnalYSe: C15H14N23 Calculé: C % 66,66 H % 5,22 N % 10,36 Trouvé : 66,45 5,28 10,33 ` ~ -Exemple 28: Acide 7-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxY-lique A une suspension de 840 mg de 7-méthoxyimidazo ~ ,2- ~ -quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 100 ml d'eau -et de 150 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 ml d'une solutinn d'hydro-xyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes, puis on traite au charbon actif, filtre, acidifie avec 3,7 ml d'acide chlorhydrique lN et refroidit. On obtient le pro-duit attendu sous forme de cristaux incolores.
F = 265-266C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3130 cm (CH) Absorption à 2400-3000 cm (OH - acide) Absorption à 1690 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C13HloN2o3 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 Trouvé : 64,16 4,19 11,48 Exemple 29: 6-chloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate -d'~thYle On dissout 140 mg de 2-amino-5-chloroquinoléine dans 2,5 ml de diméthoxyéthane puis on ajoute un m~lange de 170 mg de bromopyruvate d'éthyle et de 30 mg d'oxyde de propyl~ne. On maintient le mélange sous agitation à température ambiante pendant deux heures. On ajoute 2 ml d'éther éthylique, refroidit le mélange et filtre. On dissout le résidu dans 5 ml d'éthanol et ~a~76~ , chauffe la solution au reflux pendant deux heures. On ~limine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu obtenu une solu-tion de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice ne éluant avec chloroforme.
On obtient ainsi le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange d~acétate d~éthyle et d~éther de pétrole.
F = 193-194C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1707 cm 1 (C=0 ester) AnalySe: C14H11~2C12 Calculé: C % 61,21 H % 4,04N % 10,20 Trouvé : 61,13 4,05 10,07 Exemple 30: Acide 6-chloroimidazo ~ ,2-a7quinoléine-2-carboxvli-que .
A une suspension de 100 mg de 6-chloroimidazo ~ ,2-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 4,5 ml d'~thanol et 2 ml d'eau, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'hydro-xyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 4 heures puis on filtre, acidifie avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique lN et refroidit pour obtenir le produit désiré sous forme de cris-taux incolores.
F = 288-289C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3700 cm (H2O) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à2300-3000 cm (OH - acide) Absorption à 1742-1710 cm 1 (C=0 acide) Analyse: C12H7N2C12' H2 Calculé: C % 56,56 H % 3,56 N % 11,00 Trouvé : 56,34 3,2410,84 1a~97~ L7 r Exemple 31 8-bromo-5chloroimidazo ~ ,2-_7quinol~ine-2-carboxy-late d'éthyle A une suspension de 1 g de 2-amino-7-bromo-4-chloro~
quinoléine dans 10 ml de diméthoxyéthane, on ajoute une solution de lg de bromopyruvate d'éthyle et de 300 mg d'oxyde de propylène ;
dans 10 ml de diméthoxyéthane et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant deux jours. On ajoute alors 300 mg de bromopyru~ate d~éthyle et maintient l~agitation encore pendant une journée. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'éther, ajou-te 20 ml d~éthanol et chauffe au reflux pendant deux heures. Onélimine le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu u~
solution de bicarbonate de sodium et de chloroforme. On sèche la - phase organique sur sulfate de magnésium, amere à sec sous pres-sion réduite et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec une solution de méthanol dans le chloroforme ~ 5 %.
Après recristallisation dans un mélange chloroforme/éther, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème.
F = 206-207C
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1718 cm 1 (C=0 ester) Analyse: Cl4HloN2Brclo2 Calculé; C % 47,56 H % 2,85N % 7,92 Trouvé ; 47,41 2,87 7,82 Exemple 32: Acide 8-bromo-5-chloroimidazo ~ ,2- ~uinoléine-2-carboxYlique A une suspensio~ dé 400 mg de 80bromo-5-chloroimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol aqueux à 50 %, on ajoute 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1~ et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant une heure, on filtre la solution obtenue et l'acidifie avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique lN puis refroidit. On obtient le produit :
- . . .
~7647 attendu sous forme de cristaux cr~me.
F = 300C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3300-3600 cm (H2O) Absorption à 3145 cm (CH) Absorption à 2400-3000 cm (OH - acide) ~
Absorption ~ 1746 cm 1 (C=O acide) -Analyse C12H6N2BrC12~ H2O
Calculé: C % 41,95 H % 2,35 N % 8,15Br % 23,26 Cl % 10,32 Trouvé : 42,08 2,30 8,11 23,12 10,19 Exem~le 33: imidazo ~ ,2-~/quinoléine-2-carboxYlate de 2,2-dimé-thyle-1,3-dioxolan-4-yl-méthYle :
On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g d'acide imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique et de 90 ml de chlorure de thionyle contenant 10 gouttes de diméthylormamide, on ~-~~limine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 ml de toluène et évapore de nouveau à sec. On ajoute au résidu obtenu de l'éther et filtre. On obtient 3 g d'un pro-duit solide auquel on ajoute 100 ml d'une solution de 1,5 g d'acétonide du glycérol et de triéthylamine dans le dichloro-éthane et chauffe le mélange réactionnel une nuit au reflux. On filtre la suspension obtenu, évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au chloroforme. On obtient le pro-duit désiré que l'on recristallise dans un mélange chloroforme/
~ther.
F = 156-158C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=O ester) Analyse: C18H18N2O4 Calculé: C % 66,25 H % 5,56N % 8,58 Trouv~ : 66,21 5,58 8,56 ., - . .. ~ , . . . . ~
l¢~7~a7 Exemple 34: Imida-zo/l~2-a7quinoléine-2-carboxylate de 2,3-dihydro-xypropyle On met en suspension 0,45 g d'imidazo ~ ,2- ~ quinolé-ine-2-carboxylate de 2,2-diméthyle-1,3-dioxolan-4-yl-méthyle dans 90 ml d'eau contenant 0,48 g de monohydrate d'acide citrique. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute une so-lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, filtre le préci-pité, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On re-cristallise le résidu obtenu dans un mélange chloroforme/éther et obtient le produit désiré.
F = 217-220C.
Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3000-3600 cm ~OH) Absorption à 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1720 cm 1 (C=0 ester) AnalYSe: C15H14N24 Calculé: C % 62,93 H % 4,93 ~ % 9,78 -Trouvé : 62,65 4,97 9,74 Exemple 35: Imidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxylate de 2-pipéri-dinoéthyle -On dissout 0,85 g d'acide imidazo /1,2- ~quinoléine-2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide, porte le mélange à 80C., le maintient sous agitation pendant 15 minutes, et ajou-te 0,72 g de diimidazole carbonyle. On ajoute ensuite 0,57 g de 2-hydroxyéthyle pipéridine et porte le mélange réactionnel à
100C pendant trois heures. On ramène ~ température ambiante, filtre, ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau au filtrat, filte le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous pression ré-duite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'acé-tate d'éth~le et d'éther de pétrole et obtient le produit désiré.
F = 147-150C.
Spectre I.R. (KBr) 1~9769~7 Absorption ~ 3200-3600 cm (H2O) Absorption ~ 3145 cm (CH) Absorption à 1700 cm 1 (C=0 ester) Analyse ClgH2lN302~ 1/2 H2O
Calculé: C % 68,65 H % 6,67 N % 12,64 Trouvé : 68,57 6,38 12,74 Exemple 36: Acide imidazo ~ ,2-_7quinoléine-2-carbox~lique On met en suspension 2 g d'imidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, puis on ajoute 9 ml d'hydroxyde de sodium lN et chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes. On acidifie la solu-tion obtenue en introduisant lentement 9,5 ml d'acide chlorhydri-que 1~ puis on refroidit dans un bain de glace. On obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores.
F = 234-236C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3750 cm 1 ) 2100-~3000 cm ) (H2O, ~ ,OH acide) Absorption à 3140 cm 1 (CH) Absorption à 1710 cm 1 (C=O acide) AnalYSe: C12H8N22' 2 Calculé: C % 62,60 H % 4,38 -N % 12,17 Trouvé : 62,66 4,13 12,08 Exemple 37: Acide 5-méthoxYimidazo ~ ,2- ~quinoléine-2-carboxY-lique On opérant de la même manière que celle décrite à
1'exemple 36, on hydrolyse 250 mg de 5-méthoxyimidazo /1,2-~/
quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 20 ml d'étha-nol et 10 ml d'eau par 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium lN, puis acidifie avec 2,2 ml d'acide chlorhydrique lN pour ob-tenir le produit désir~.
F = 244-247C.
. .
1~7ti~7 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3600 cm 2500-3000 cm 1 ) ( ~ ) -Absorption à 3130 cm (CH) Absorption ~ 1620 cm 1 (CO2) Analyse: C13HloN2o3 Calculé: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 Trouvé : 64,33 4,11 11,56 , Exemple 38: Acide 8-chloroimidazo /1,2-~/quinoléine-2-carboxYlique En opérant de la même manière que celle décrite à l'ex-emple 36, on hydrolyse 200 mg de 8-chloroimidazo /1,2- ~ quino-léine-2-carboxylate d~éthyle dans un mélange de 8 ml d'éthanol et 2 ml d'eau par 1 ml d'une solution d~hydroxyde de sodium 1~, puis acidifie avec 1,1 ml d~acide chlorhydrique lN, pour obtenir le pro-duit désiré.
F = 288-289C
Spectre I.R. (KBr) ~-Absorption ~ 3145 cm 1 (CH) Absorption à 1740 cm 1 ~C=0 Acide) y e: C12H7N2C12 Calculé: C % 5~,44 H % 2,86~ % 11,36Cl % 14,37 Trouvé : 58,37 2,88 11,32 14,49 Exemple 39: Acide 5-chloro-8-méthoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlique A une suspension de 600 mg de 5-chloro-8-méthoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50%, on ajoute 4,4 ml d'une solution d'hydroxyde de so-dium lN et chauffe le mélange réactionnel au bain-marie, pendant une heure. On acidifie la solution obtenu avec 4,4 ml d'acide chlorhydrique 1~ puis ramène à température ambiante et obtient le produit désiré sous forme de cristaux incolores~
F = 277-278C. (décomposition) ~C97~i~7 Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3140 cm (CH) Absorption à 1745 cm 1 (C=0 acide) Analyse C13H9N2C13 Calculé: C % 56,44 H % 3,28 N % 12,81 Cl % 10,12 Trouvé : 56,65 3,33 13,06 10,08 Exemple 40: Acide 5-isopropoxyimidazo /1,2- ~quinoléine-2-carboxv-lique On dissout 300 mg de chlorhydrate de l'acide 5-iso- ~-propoxyimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxylique, obtenu à l'exemple 8, dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, contenant 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1~. Puis on acidifie la solution obtenue avec 1 ml d'acide chlorhydrique~lN et l'évapore sous pression réduite. On reprend le résidu obtenu avec de l'eau et obtient le produit désiré.
F = 247-249C. (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 3200-3600 cm 1 2400-2800 cm ) (H2O, ~H) Absorption à 3110 cm 1 (CH) Absorption à 1625 cm 1 (CO2) Analyse: C15H14N2O3~ H2O
Calculé: C % 62,49 H % 5,59 N % 9,72 Trouvé : 62,55 5,57 9,75 Exemple 41: 8-méthoxYimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxYlate d~éthYle On met en suspension 5 g de 5-chloro-8-méthoxyimidazo ,2- ~ quinoléine-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'exemple 15, dans un mélange de 75 ml d'éthanol et 75 ml d'acétate d'éthyle.
On ajoute ~ cette suspension 2,5 g d'acétate de sodium anhydre et 250 mg de charbon à 5% de palladium et maintient le mélange ré-actionnel à 50C pendant 4 heures. On élimine le catalyseur par 7~;g~
filtration, élimine le solvant par distillation sous pression ré-duite et ajoute au résidu du chloroforme et une solution de car-bonate de sodium 2N. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. On reprend le résidu dans ~
l'éther et obtient le produit désiré sous forme de cristaux crème. `
Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 19.
F = 152-153C. --Exemple 42: Composition pharmaceutique ;~
On a préparé des comprimés contenant:
- Acide 5,8-dichloroimidazo ~ ,2- ~ quinoléine-2-carboxy- ~-lique................................... ~............... ...2 mg - Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magné-sium) q.s. pour un comprimé de 100 mg.
Exemple 43: Composition pharmaceutique ' On a préparé des aérosols délivants des doses conte- - -nant chacune: ~;
- chlorhydrate de l'acide 5-chloroimidazo/1,2-a/quinoléine-2-car-boxylique............................................... .2 mg - Emulsifiant.O........................................... .0,15 mg - Propulseur.............................................. 50 mg ETUDE PHARMACOLOGIQ~E
AnaphYlaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat:
~ on peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène.
Le bleu d'Evans injecté avec l'antigne est employ comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a ét~
décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed. BROWN; Pergamon Press:
Animaux:
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupes ,~, , , : , - . : . . . :
~6~9~6~
de 7.
Préparation de l'antiqène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumîne):
1) On lave 120 g d~un gel d~hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (L~emploi d'un agitateur facilite le mélange) 2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant environ 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.
4~ On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant 10 minutes.
5) On pèse le précipité humide èt à chaque gramme de produit, on ajoute 1 cm3 de solution isotonique. On conserve au froid.
(quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibili- `-sation de 3 jours).
Préparation de l'antisérum (anti-ovalbum~ne) 1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 ~ ;~
d'ovalbumine précipité par l'alumine, à des rats pesant de 180 à -200 g.
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l~aorte abdomino-dorsale.
3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum p_ur ACP:
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID et 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5, lorsqu'on emploi une échelle de référence comportant 4 degrés.
Méthode emploYée:
A) Sensibilisation:
_______________ Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 i~7~
mg/kg I.P.) puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 ; !
cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tran-quilles pendant trois jours en vue de développer la sensibilisa-tion. ;
B) Traitement:
__________ Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administrealors soit oralement, soit par injection, dans le veine du pénis, le composé anti-allergique, puis immédiatement après 1 cm3 de mé-lange antigene-bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1%). Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peu du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement qui sont proportionnels à la réaction anaphylatique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.
Calculs:
1) Résultats totaux pour les sites 1,2,3 et 4 = X.
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X.
3) X t = X par groupe examiné.
X c = X par groupe de témoin.
4) % d~inhibition = X c - X t X lO0 X- c 5) DE 50 = dose de médicament donnat une inhibition de 50%
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les com-posés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat):
.;~
76~7 . : DE 50 Composé de l'exemple : :~
. mg/Xg I . V .: mq/kq PØ
2 : 0.29 : 0.63 4 : 0.57 : 3.74 - : 0.096
(quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibili- `-sation de 3 jours).
Préparation de l'antisérum (anti-ovalbum~ne) 1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 ~ ;~
d'ovalbumine précipité par l'alumine, à des rats pesant de 180 à -200 g.
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l~aorte abdomino-dorsale.
3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum p_ur ACP:
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID et 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5, lorsqu'on emploi une échelle de référence comportant 4 degrés.
Méthode emploYée:
A) Sensibilisation:
_______________ Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 i~7~
mg/kg I.P.) puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 ; !
cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tran-quilles pendant trois jours en vue de développer la sensibilisa-tion. ;
B) Traitement:
__________ Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administrealors soit oralement, soit par injection, dans le veine du pénis, le composé anti-allergique, puis immédiatement après 1 cm3 de mé-lange antigene-bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1%). Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peu du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement qui sont proportionnels à la réaction anaphylatique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.
Calculs:
1) Résultats totaux pour les sites 1,2,3 et 4 = X.
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X.
3) X t = X par groupe examiné.
X c = X par groupe de témoin.
4) % d~inhibition = X c - X t X lO0 X- c 5) DE 50 = dose de médicament donnat une inhibition de 50%
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les com-posés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat):
.;~
76~7 . : DE 50 Composé de l'exemple : :~
. mg/Xg I . V .: mq/kq PØ
2 : 0.29 : 0.63 4 : 0.57 : 3.74 - : 0.096
6 : 0.0075 : 0.47 ~
8 : 0.12 : 1.13 ~:
9 : - : 1.72 : 0.069 : 0.11 12 : 1.22 : -14 : 0.091 : ~v 10 ;.-16 : 0.016 : 0.27 . :
18 : 0.027 : 0.34 ~ ~
: 0.038 0.14 :
22 : 0.023 : 0.033 . -24 ; 0.29 : - :
26 : 0.046 : 0.14 .~
28 : 0.03 : - :
32 : 0.025 : 0.08 . 35 : 0.42 : -~,
8 : 0.12 : 1.13 ~:
9 : - : 1.72 : 0.069 : 0.11 12 : 1.22 : -14 : 0.091 : ~v 10 ;.-16 : 0.016 : 0.27 . :
18 : 0.027 : 0.34 ~ ~
: 0.038 0.14 :
22 : 0.023 : 0.033 . -24 ; 0.29 : - :
26 : 0.046 : 0.14 .~
28 : 0.03 : - :
32 : 0.025 : 0.08 . 35 : 0.42 : -~,
Claims (23)
1. Procédé de préparation d'imidazoquinoléines et de leurs sels,répondant à la formule générale :
(I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement , dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome, qui peut, le cas échéant, être substitué
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que :
a) l'on fait réagir un produit de formule (II) :
(II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) :
Hal - CH2- CO - COO - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle X,Y,Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un produit de formule (I A) :
(I A) dans laquelle X,Y et R ont la signification précitée, corres-pondant à un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés; ou b) fait réagir un produit de formule (V) :
(V) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) :
Hal - CH2- CO - COO - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule (VI) :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule (I A):
(I A) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, corres-pondant à un composé de formule (I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy protégés; et c) le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone,fait réagir le pro-duit de formule (IA) avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R représente un radical alcoyle compor-tant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, hydrolyse le produit de formule (IA) par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique, ou d) le cas échéant, hydrolyse le produit de formule (IA) obtenu pour former l'acide correspondant de formule (I B) :
(I B) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obtenir le sel correspondant, et e) le cas échéant, fait réagir l'acide de formule (I B) tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule (VII) :
HO - Z' (VII) dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement dans lequel n, R1 et R2 ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (IC) :
( I C ) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée, et f) le cas échéant, salifie le produit de formule (IC) obtenu ou, lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué
par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, hydrolyse le produit de formule (IC) par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
(I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement , dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome, qui peut, le cas échéant, être substitué
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que :
a) l'on fait réagir un produit de formule (II) :
(II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) :
Hal - CH2- CO - COO - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle X,Y,Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un produit de formule (I A) :
(I A) dans laquelle X,Y et R ont la signification précitée, corres-pondant à un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés; ou b) fait réagir un produit de formule (V) :
(V) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule (III) :
Hal - CH2- CO - COO - R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule (VI) :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule (I A):
(I A) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, corres-pondant à un composé de formule (I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy protégés; et c) le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone,fait réagir le pro-duit de formule (IA) avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R représente un radical alcoyle compor-tant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, hydrolyse le produit de formule (IA) par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique, ou d) le cas échéant, hydrolyse le produit de formule (IA) obtenu pour former l'acide correspondant de formule (I B) :
(I B) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obtenir le sel correspondant, et e) le cas échéant, fait réagir l'acide de formule (I B) tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel avec un alcool de formule (VII) :
HO - Z' (VII) dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement dans lequel n, R1 et R2 ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (IC) :
( I C ) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée, et f) le cas échéant, salifie le produit de formule (IC) obtenu ou, lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué
par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, hydrolyse le produit de formule (IC) par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle X
et Y ont la signification précitée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
( II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule:
( IV ) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule :
( IA ) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à S atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué
par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que,le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
et Y ont la signification précitée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
( II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogènopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule:
( IV ) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule :
( IA ) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à S atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué
par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que,le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:
(V) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule:
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:
(V) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule:
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que le cas échéant, lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou lorsque R
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule (I) dans lequel Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium.
5. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X et Y ont la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés,ou Z représente un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule:
(IV) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule :
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule :
(IB) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée, pour obtenir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, avec un alcool de formule:
HO - Z' (VII) dans lequel Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:
( IC ) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée que, le cas échéant, l'on salifie, ou lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
(II) dans laquelle X et Y ont la signification précitée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule:
(IV) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule :
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule :
(IB) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée, pour obtenir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, avec un alcool de formule:
HO - Z' (VII) dans lequel Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:
( IC ) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée que, le cas échéant, l'on salifie, ou lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle X
et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydro-gène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de l à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ou Z
représente un groupement dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, ainsi que de leurs sels, caracté-risé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(V) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule:
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule :
( IA ) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obtenir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, avec un alcool de formule :
HO - Z' (VII) dans lequel Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:
(IC) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée que, le cas échéant, l'on salifie, ou lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydro-gène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de l à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ou Z
représente un groupement dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, ainsi que de leurs sels, caracté-risé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(V) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule :
Hal-CH2-CO-COO-R (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, pour obtenir un produit de formule :
(VI) dans laquelle X, Y, Hal et R ont la signification précitée, fait réagir ledit produit de formule (VI) avec un sel d'ammonium ou d'hydroxylamine à chaud, pour obtenir un produit de formule:
(IA) dans laquelle X, Y et R ont la signification précitée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule :
( IA ) que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique fort, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, alcalino-terreux, d'aluminium, de magnésium ou d'une base azotée pour obtenir le sel correspondant, ou que, le cas échéant, l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, avec un alcool de formule :
HO - Z' (VII) dans lequel Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés ou un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:
(IC) dans lequel X, Y et Z' ont la signification précitée que, le cas échéant, l'on salifie, ou lorsque Z' représente un radical alcoyle, substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy protégés, l'on hydrolyse par action d'un acide minéral ou organique, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel Z représente un radical alcoyle substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres, que, le cas échéant, l'on salifie par action d'un acide minéral ou organique.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule (VII) dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un groupement dans lequel n a la signification précitée et Rl et R2 , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule (VII) dans laquelle Z' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un groupement dans lequel n a la signification précitée et Rl et R2 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y a la signification précitée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule (III) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y a la signification précitée, avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule (III) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy, avec un halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule (III) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone.
11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy, avec un halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule (III) dans laquelle R représente un radical éthyle.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy, avec un halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule (III) dans laquelle R représente un radical éthyle.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le 2-amino-7-méthoxyquinoléine avec le bromopyruvate d'éthyle, cyclise par chauffage le sel d'ammonium quaternaire formé pour obtenir le 8-méthoxyimidazo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle que l'on hydrolyse ensuite pour obtenir l'acide 8-méthoxyimidazo quino-léine 2-carboxylique.
en ce que l'on fait réagir le 2-amino-7-méthoxyquinoléine avec le bromopyruvate d'éthyle, cyclise par chauffage le sel d'ammonium quaternaire formé pour obtenir le 8-méthoxyimidazo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle que l'on hydrolyse ensuite pour obtenir l'acide 8-méthoxyimidazo quino-léine 2-carboxylique.
13. Les imidazoquinoléines et leurs sels pharmaceutique-ment acceptables, répondant à la formule générale :
(I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogéne ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à.5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement , dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome, qui peut, le cas échéant, être substitué
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogéne ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à.5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupe-ments hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement , dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome, qui peut, le cas échéant, être substitué
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y ont la signification précitée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, chaque qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y ont la signification précitée et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ou Z
représente un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
représente un groupement , dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuelle-ment substitué par deux ou plusieurs groupements hydroxy libres ou protégés, ou Z représente un groupement dans lequel n, Rl et R2 ont la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y ont la signification précitée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un groupement dans lequel n a la signification précitée et Rl et R2 , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X et Y ont la signification précitée et Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substi-tué par un groupement dans lequel n a la significa-tion précitée et Rl et R2 forment 2 avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y a la signification précitée, et Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
21. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical méthoxy ou isopropoxy, et Z
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. Dérivés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical isopropoxy et Z représente un radical éthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
23. L'acide 8-méthoxyimidazo quinoléine 2-carboxylique, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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