CA1121353A

CA1121353A - Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels

Info

Publication number: CA1121353A
Application number: CA000333014A
Authority: CA
Inventors: Peter J. Ramm; Alan C. Barnes
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1979-08-01
Publication date: 1982-04-06
Also published as: AU528158B2; SE439308B; FR2432520A1; ES483039A1; IL57785A; SE7906011L; DE2931418A1; JPS5522682A; ATA514379A; NL7905956A; DK324979A; US4254123A; DE2931418C2; AT370734B; BE878028A; LU81565A1; HU178089B; AU4946279A; ZA793843B; CH641806A5

Abstract

L'invention concerne de nouvelles imidazoquinoxalines répondant à la formule générale : <IMG> (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement carbamoyle, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention sont douées, notamment, de remarquables propriétés antiallergiques.

Description

~ 13S3 La présente invention concerne de nouvelles imidazo-quinoxalines et leurs sels, répondant à la formule générale (I):

~ COOR

Z ~ ~ ~ ~
l ~-lx dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement carbamoyle, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux composés.
Dans la formule (I), R peut représenter, par exemple, un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle;
X peut représenter, par exemple, un atome d'hydrogène, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou pentoxy, Y et Z peuvent représenter, par exemple, un ato~e d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome.
Les sels des co~posés de formule (I) peuvent être des sels d'addition avec les acides, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, acetique, formique, benzoi'que, malé~que, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxalique ou as~ar~iqllc, lcs acides alcallc-sulfoni~ues tels que l'acide méthanesulfonique ou les acides arylsulfoniques tels que l'acide benzène sulfonique.
Les sels des composés de formule (I), dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène, peuvent être également des 11;~13S3 sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
Les sels métalliques peuvent, par exemple, être formés avec les métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les m~taux alcalino-terreux tels que le calcium ou les m~taux tels que le magnésium ou l'aluminium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines tels que la lysine, l'arginine, la triéthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl) aminométhane.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer notamment, les pro~uits répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I):
R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, et, notamment, les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I):
R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et plus particulièrement, les produits répondant à la formule I ci-dessus et leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I):
R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer notamment, les produits décrits, ci-après, dans les exemples et notamment :
- l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-:: -- :
. : :, : . :

carboxylate d'éthyle, - l'acide 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-ethoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique ainsi que leurs sels, parmi lesquels :
- le sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quino-xaline-2-carboxylique.
Les composés de formule (I) sont obtenus, conformément à l'invention, par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):

2~ Z ~ ~ .N ~ NH2 Y ~ ~ N~ ~ X (II) dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà énoncee, avec un halo~éno-pyruvate d'alcoyle de formule (III):
Hal-CH2-C~-COOR' (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV):
Hal(3 CH2-CO-COOR' 33 Z ~ ~ ~ NH2 (IV) ,/~N J~X

," : -: -llZ1353 d~ns laquelle X, Y, Z, R' et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un produit de formule (IA) :

COOR' r~
~ ,N ~ N (IA) Y ~ N ~ X

- dans laquelle X, Y, Z et R' ont la signification d~jà indiquée, que l'on fait réagir, le cas échQant, avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou hydrolyse pour obtenir l'acide de formule (I~) correspondant :

~ COOH
I' I .
Z ~ N (IB) Y " ~ ' X

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, que, le cas éch~ant , l'on salifie ou estérifie.
Dans des conditions préférentielles d'exécution du pro~édé ci-dessus, . a) la réaction du produit de formule (II) avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule (III)- est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tétrahydro-furanne, b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du melange au sein d'un solvant organique tel un alcanol renferman-t de 1 à 5 atomes de carbone, comme l'ethanol, c) l'hydrolyse du produit de formule (IA) est effectu,~e au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.
Les sels d'addition avec les acides, des produits de formule (I), peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire.
Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec la base correspondante.
Les produits selon la présente invention possèdent de très intéressantes propriétes pharmacologique~s, ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés anti-allergiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des produits selon la présente invention et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on retient, notamment :
- les produits, répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caracté-risés en ce que dan.s ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, X repr~sente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy - Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, - les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement accep~ables, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, - les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans ladite formule (I):

R, X et Z représenten-t un a-tome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.
Parmi ces médicaments, on retient tout particulière-ment, les produits décrits ci-après dans les exemples et, notamment :
- l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, - l'acide 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment :
- le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxa-line-2-carboxylique.
A titre de m~dicaments, les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, 20 par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine aller-gique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple;
de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale, chez l'homme.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I) précités ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
A titre de médicaments, les produi-ts répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques ~ .

11~13S3 destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques courar~ment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les supposi-toires, les préparations injectables, les pommades les crèmes;
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients ]o habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycoLs, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustren~ l'invention, sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : _ide imidazo (1,2-a~_quinoxaline-2-carboxYlique Stade A Bromure de l-carbethoxy carbonyl methyl 2-amino quinoxalinium.
Pendant une nuit à température ambiante, on agite 0,9 g de 2-aminoquinoxaline et 1,25 g de bromopyruvate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthoxyéthane et obtient après essorage 1,58 g de produit attendu, cristallisé, jaune pâle.
Stade_B : Imidazo (lL2_a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
_ _ _ _ _ _ _ On met en suspension 0,4 g du produit ci-dessus dans 15 cm3 d'éthanol, porte au reflux pendant deux heures, concentre la solution à mi-volume, refroidit, essore et obtient 0,25 g de produit cristallisé jaune pâle.
Celui-ci est recristallisé dans un mélange éther-méthanol et donne un produit blanc. F = 184-187C.

Analyse : C H N 0 Trouvé : C ~/O 64,80 H % 4,66 N % 17,47 Calculé : 64,72 4,60 17,42 Stade C : Acide imidazo (112-a) ~uinoxaline-2-_______ _____~__________ _____ _____________ carboxyli~ue.
_ _ __ _ _ _ _ _ _ On mélange 0,63 g du produit précédent, 30 cm3 d'eau et 10 cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 d'une solution normale de soude et porte au reflux pendant une heure. On chasse l'éthanol sous pression réduite et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore et obtient 0,6 g de produit. F = 274-275C.
Analyse : CllH7N302 Trouvé : C % 61,82 H % 3,33 N % 19,71 Calculé : 61,97 3,31 19,71 EXE~PLE 2 : 7 8-dichloro imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxvlate d'éthYle.
Stade A : Bromure de l-carbéthoxy carbonyl méthyl _______ ______________________ _______ ______ _ 2-amino 6 7-dichloro~uinoxalinium.
__ __ ____ _L _ _______ _ _ _ ___ __ __ __ __ On agi-te 0,2 g de 2-amino 6,7-dichloroquinoxaline et 0,2 g de bromopyruvate d'éthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne pendant 24 heures à température ambiante. On obtient après essorage 0,1 g de produit, puis un deuxième jet de 0,065 g.
Stade B : 7L8-dichloroimidazo (lL2-a) ~uinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
______ __________ __ Pendant une heure et demle, on agite sous reflux 0,3 g du produit ci-dessus dans 400 cm3 d'éthanol. On concentre la solution à 20 cm3 puis sépare par essorage 0,22 g de produit.
Celui-ci est recristallisé dans l'éthanol. F = 297 - 299C.
_alyse C13H9N32C12 Trouvé : C % 50,17 H % 2,93 N % 13,48 Cl % 23,30 Calculé : 50,32 2,90 13,55 22,90 Le 2-amino 6,7-dichloroquinoxaline utilisé au début . ~

11 ~1 3 5 3 de l'exemple peut être préparé de la manière suivante :
a) 7,8-dichloroalloxazine.
On agite pendant une nuit à température ambiante 10 g de 4,5-dichloro-o-phénylènediamine, 9 g d'hydrate d'alloxane et 1,5 g d'acide borique dans 250 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et obtient 15,9 g de produit.
F > 370C.
b) 2-ami o 6,7-dichloroquinoxaline.
On chauffe graduellement jusqu'à 240C sous agitation, 2 g de produit ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient 10 minutes à cette température. On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur de la glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther.
On évapore à sec et obtient 0,73 g de produit attendu.
F = 220C.
Analyse : C8H5N3C12 Trouvé : C % 44,96 H % 2,55 N % 19,23 Calculé : 44,89 2,35 19,63 _E~ LE 3 : Acide 7,8-dichloroimidazo (1 2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
On agite pendant 3 jours 0,5 g de 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle dans 60 cm3 d'eau, 20 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'une solution de soude lN. On étend la suspension à 500 cm3 avec de l'eau, acidifie, essore et obtient 0,4 g de produit attendu. Spectre I.R. (KBr) OH = 3450 cm 1 CH = 3140 cm 1 (imidazole CH) CO = 1695 cm~l _EMPLE 4 : Acides 7 et 8-chloroimidazo (1 2-a) quinoxaline-2-carboxyliques.

Stade A : Bromures de l-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-_______ _______________________ _______ ______ ____ amino 6 et 7-chloro_uinoxalinium.
___________________ _____________ _ 9 _ On agite pendant une nuit à température a,nbiante 3 g des 6 et 7-chloro 2-amino quinoxalines et 3,5 g de bromopyruvate d'é-thyle dans 100 cm3 de dim~thoxyéthane. On essore et obtient

3,14 g des produits attendus puis, après plusieurs jours de repos des liqueurs-mères, On récupère un deuxième jet de 1,05 g puis un troisième jet de 0,28 g.
Stade B : 7_et ~3-chloroimidazo (lL2_a) qulnoxaline-2-carboxylates d'ethyle.
____ _ ___________ __ Pendant une heure et demie, on agite, au reflux, 3,1 g 1() du mélange ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre, refroidit et isole par essorage 2 g d'un mélange de 7 et 8-chloroimidazo~uinoxalines. F = 231-243C.
naly 13 10 3 2 Trouvé : C % 56,60 H % 3,74 N % 15,14 Calculé : 56,62 3,63 15,25.
Stade_C : Açi~es_l7_et_8=chlQrQimidazo_~1~2=a~_quinoxa=
=2=~rbs~yli~Jçs .
On agite pendant deux jours 0,6 g du mélange précédent dans 60 cm3 d'eau, 20 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de solution de . soude lN. On obtient après essorage 0,54 g du mélange des sels de sodium. On le met en suspension dans 400 cm3 d'eau ~` et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, essore et obtient 0,49 g des produits attendus.
La monochloroquinoxaline utilisée au stade A peut être préparée selon la méthode suivante :
a) 7-chloro et 8-chloroalloxazines On agite, pendant une nuit, 11 g de 4-chloro-o-phény-l~ne diamine, 10 g d'hydrate d'alloxane et 0,64 g d'acide borique dans 150 _m3 d'acide acétique. On essore et obtient les chloro~lloxazines attendues que l'on lave à l'eau chaude puis l'éthanol chaud. On obtient 14 g de produit.
b) 6-chloro et 7-chloro 2-aminoquinoxalines 11~1353 On chauffe graduellementjusqu'à 240, 10 g de mélange de 8-chloro et 7-chloroalloxazines dans 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient ~ cette température pendant dix minutes.
On refroidlt, verse sur de la glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther. Après évaporation du solvant, on obtient 5 g d'un mélange de 6 et 7-chloro 2- aminoquinoxalines (F =
197-203C après recristallisation dans l'éthanol).
EXEMPLE 5 : Acide 4-éthoxyimidazo (1 2-a) quinoxaline-2-___ __ _ _ _ carboxyligue .
Stade ~ : sromure de l-carbéthoxy carbonyl méthyl _______ ______________________ _______ ______ _ 2-amino 3-chloro ~uinoxalinium.
_________________ ____________ On agite pendant une nuit, 9 g de 2-amino 3-chloro-quinoxaline et 12 g de bromopyruvate d'éthyle dans 180 cm3 de diméthoxy~thane. On obtient après essorage 5,33 g de sel d'ammonium quaternaire. Le filtrat, conservé plusieurs jours dans un réfrigérateur donne deux autres jets de 1,2 g et 3,62 g de produit.
Stade B : 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-_______ _______ __________ _____ _____________ carboxylate d'éthyle.
______ __________ __ On chauffe au reflux pendant une heure 3,5 g du produit ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre la soLution à moitié de son volume, refroidit, esso,e et isole 1 g . ~. ~
de 4-(5H) oxoimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
On concentre le filtrat et obtient 1,04 g d'un mélange du dérivé oxoimidazo quinoxaline ci-dessus et de O-éthyl imidazo-quinoxaline attendue. On chromatographie sur silice, en éluant avec de l'acétate d'e-thylc?, et obtient 0,55 g de produit attendu.

Stade C : ~cido 4-ethoxyimidazo (lL2_a) c~ulnoxaline-2-carboxylique.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On agite pendant une nuit 0,5 g du produit précéden~
dans 50 -m3 d'eau, 15 cm3 d'éthanol et 8 cm3 d'une solution de soude 1~. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concen-1 ~Z1353 tré, essore et obtient le produit attendu.
F = 220-222C.
Analyse C13ll11N33' 1/2H2 Trouvé : C~O 59,04 H % 4,54 N % 15,74 Calculé : 58,64 4,54 15,78.
EXEMPLE 6 : _c de 4-carbamoyl imidazo (1 2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
Stade A : Bromure de l-carbethoxy carbonyl méthyl 2-amino 3-carbamoyl ~uinoxalinium.
_________________ __ ____________ Pendant deux jours, on agite 1 g de 2-amino 3-carbamoyl quinoxaline (préparée à partir de 2-chloro 3-carbéthoxyquino-xaline selon J.Chem.Soc.(1945)- 622-625) dans 50 cm3 de diméthoxyéthane avec 1,7 g de bromopyruvate d'éthyle. On essore et obtient 1,44 g du sel attendu.
Stade B : 4-carbamoyl imidazo (1,2-a) ~uinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
______ __________ __ On agite pendant une heure et demie au reflux , 1, g du produit précédent dans 100 cm3 d'éthanol. Apras concentra-tion de la solution, on obtient après essorage 0,55 g de produit 20~ attendu qui, recristallisé, dans l'étnanol fond à 280-284C.
AnalYSe : C14H1 2N403 Trouvé : C % 58,78 H % 4,35 N % 19,51 - . . ~ _ Calculé : 59,15 4,25 19,71 Stade C : Acide 4-carbamoyl imidazo (lL2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
___________________ __ __ On agitè pendant une nuit 0,315 g de l'ester précédent dans 35 cm3 d'eau, 12 cm3 d'éthanol et 6 cm3 de solution de soude lN, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique essore et obtient 0,28 g de produit. F = 298-300C.
Analyse : cl2H8N4o3~ H2O

Trouvé : C % 52,12 H % 3,61 N % 20,02 Calculé : 52,56 3,68 20,43.

~1~1353 .
EXEMPLE 7 : Sel de tris(hydroxymé hyl~aminométhane de 1'acide imidazo (1 2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
On porte au reflux une suspension de 2,5 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et 1,5 g de tris (hydroxyméthyl)aminométhane dans 2 litres de méthanol. Lorsque le solide est entièrement passé en solution, on évapore le solvant jusqu'à 70 ml environ, refroidit et essore le produit obtenu. On obtient 2,9 g de sel attendu. F = 242-244C.
Analvse C15H18N45 ~ 0'25H2 Trouvé : C % 53,13 H % 5,43 N % 16,51 Calculé : 53,17 5,51 16,53.
EXE~PLE 8 : Sel de sodium de l'acide imidazo (1 2-a) quino-xaline-2-carboxyli~aue.
On ajoute goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium à une suspension de 2 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique dans 20 cm3 d'eau jusqu'à dissolu-tion totale de la matière solide (pH 9-10). On ajoute ensuite de l'acétone, essore le précipité et obtient 1,8 g de produit attendu. F ~ 300C.
20EXEMPLE 9 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés renfermant :
acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique ............................... 2 mg Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé ...................... 100 mg.
_EMPLE 10 : Composition phar aceutique On a pr~par~ des comprim~s renferman~ :
- acide 7,8-dichloro imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique ............................... 2 mg Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnesium) q.s. pour un comprimé......... 100 mg.

EXE~IPLE 11 : C mposition pharmaceutique On a préparé des comprimés renfermant :
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique................................ 2 mg.
Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magn~sium).
q.s. pour un comprimé....................... 100 mg.
Etude pharmacoloqi~

Anaphvl xie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat.
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un anti-gène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé
comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale.
Les m~dicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anap~ylaxis in Allergology" 358-367 Ed. BRO~N , Pergamon Press.
Animaux :

On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupe de 7.
Préparation de l'antiqène pour_la sensibilisation (ovalbumine ~` ~réc pité par l'al,u_ n~
1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélange).
2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant environ 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.

4) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. p2ndant 10 minutes~

-` ~lZ1353

5) On pèse le précipité humide et ajoute 1 volume de solution isotonique. On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 jours).
_ée_ration de l'antisérum ~ ovalbum ne) 1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 d'ovalbumine précipité par l'alumine, à des rats pesant de 180 à 200 g.
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.
3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum pour ACP :
L'antis~rum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une echelle de référence comportant 4 degrés.
Méthode emploYée :
A) Sens_ i isation :
Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg I.P.), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 -~ chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensi-bilisation.
B) Traitement :
Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection le composé antiallergique , immédiatement avant l'injection dans la veine du pénis de 1 cm3 de melange antigène-bleud'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1 %).
Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement.
Les rats traités sont sacrifiés apres 30 minutes (habituelle-ment en coupant la moelle épinière) ; on enlève alors la peau du dos. Le degré e-t l'étendue du bleuissement qui sont propor-tionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence co~portant 4 degrés Calculs :

_ 1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4 = X

2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X

3) X t = X par groupe examiné.
X c = X par groupe de témoin.

4) % d'inhibition = X c - X t X 100 X c 5) DE 50 = dose de médicament donnant une inhibition de 50 ~/O.
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) :

~ DE 50 COJ~POSE DE L ~ EXEMPLE _ ____ .
_ __ __ _~_ mg/kg I.V. mg/kg p.o.
,......... ___ _______ ', 3 0,20 0,73 .
4 0,12 0,71 3 13 _ 7 0,073 _ __ _ _ _ _. ~

~ . ..

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des imidazoquinoxalines répondant à la formule générale :

(I) dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment carbamoyle, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, carac-térisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):

(II) dans laquelle X, Y et Z ont la signification précitée avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule (III):
Hal-CH2-CO-COOR' (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle X, Y, Z, R' et Hal ont la signification précitée, que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un produit de formule (IA) :
(IA) dans laquelle X,Y,Z et R'ont la signification précitée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un acide minéral ou organique pharma-ceutiquement acceptable pour en former le sel, ou hydrolyse pour obtenir l'acide de formule (IB) correspondant :
(IB) dans laquelle X, Y et Z ont la signification précitée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un métal alcalin ou alcalino-terreux ou une base azotée pharmaceutiquement acceptable pour en former le sel, ou estérifie.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction du produit de formule (II) avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule (III) est effectuée dans un solvant organique.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que le solvant organique est le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que le solvant organique est un alcanol renfermant de 1 à
5 atomes de carbone.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'hydrolyse du produit de formule (IA) est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'hydroxyde alcalin est l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy et Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou de chlore, avec un produit de formule (III), dans laquelle R' représente un radical éthoxy.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ de formule (II), dans laquelle X et Z représentent un atome d'hydrogène et Y
représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-aminoquinoxaline avec le bromo-pyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino quinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir l'imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxy-late d'éthyle, puis hydrolyse ce dernier pour obtenir l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique que, le cas échéant, l'on salifie.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique obtenu avec l'hydroxyde de sodium pour en former le sel de sodium.

12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique obtenu avec le tris(hydroxyméthyl)aminométhane pour en former le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-amino 6,7-dichloroquinoxaline avec le bromopyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino 6,7-dichloroquinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le 7,8-dichloroimi-dazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle que, le cas échéant, l'on salifie.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
en ce que l'on hydrolyse le 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quino-xaline-2-carboxylate d'éthyle obtenu pour former l'acide 7,8-dichloroimidazo(1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique que, le cas échéant, l'on salifie.

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 6-chloro 2-amino quinoxaline avec le bromopyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino 6-chloroquinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le 7-chloroimidazo (1,2-a)quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, puis hydrolyse ce dernier pour obtenir l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique que, le cas échéant, l'on salifie.

16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que, l'on fait réagir la 7-chloro 2-amino quinoxaline avec le bromopyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino 7-chloroquinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le 8-chloroimidazo (1,2-a)quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, puis hydrolyse ce dernier pour obtenir l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxa-line-2-carboxylique que, le cas éthéant, l'on salifie.

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-amino 3-chloro quinoxaline avec le bromopyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino 3-chloro quinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le 4-éthoxyimidazo (1,2-a)quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, puis hydrolyse ce dernier pour obtenir l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- carboxylique que, le cas échéant, l'on salifie.

18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-amino 3-carbamoyl quinoxaline avec le bromopyruvate d'éthyle pour obtenir le bromure de 1-carbéthoxy carbonyl méthyl 2-amino 3-carbamoyl quinoxalinium que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, puis hydrolyse ce dernier pour obtenir l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.

19. Les imidazoquinoxalines répondant à la formule générale :
(I) dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment carbamoyle, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle et X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy et Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou de chlore, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et Y
représente un atome d'hydrogène ou de chlore, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. L'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. Le 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle et ses sels pharmaceutiquements acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. L'acide 7,8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. L'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. L'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. L'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. L'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.