CH643257A5

CH643257A5 - Derives tricycliques et leurs sels, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.

Info

Publication number: CH643257A5
Application number: CH104580A
Authority: CH
Inventors: Alan Charles Barnes; David Alun Rowlands
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1979-02-09
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1984-05-30
Also published as: DK54280A; DE3004750A1; IL59104A; FI66868C; ES488386A0; FI800391A; US4333934A; IL59104A0; IE49388B1; PT70804A; SE441449B; JPH0144712B2; JPS55105683A; AU5535180A; IT8047848A0; PT70804B; ES8102129A1; BE881631A; FI66868B; JPS6456677A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques ainsi que leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés tricycliques ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

(I)

dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupement CH, G représente un atome d'oxygène, un groupement

—N—

I

Z

(V)

ou un groupement

65

-c-,

groupements dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forme avec

643 257

4

Y une liaison carbone-azote ou carbone-carbone selon la signification de G, Z' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une liaison carbone-azote ou carbone-carbone selon la signification de G, ou forme avec X un groupement cétone, X représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y un groupement cétone, Rj représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un radical hydroxyméthyle, formyle, tétrazol-5-yl, N-(tétrazol-5-yl)carbamoyle, aminomé-thyle ou carbamoyle.

Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou pentyle, Z' peut représenter par exemple un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et R! peut représenter par exemple un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, un radical méthoxy, éthoxy ou isopro-poxy.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori-que, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesul-foniques, tels que les acides méthanesulfonique ou éthanesulfonique, arylsulfonique tels que les acides benzène- ou paratoluènesulfoni-ques et arylcarboxyliques.

Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, A, G, X, Y et Rt ont la signification déjà indiquée, et R représente un radical hydroxyméthyle, formyle ou té-trazol-5-yle.

On peut citer également les dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, A, G, X et Y ont la signification déjà indiquée, Rx représente un atome d'hydrogène et R représente un radical hydroxyméthyle ou tétrazol-5-yle.

Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer plus particulièrement:

— la 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline,

— la 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoline,

— la 8-méthoxy 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoline,

— l'imidazo-/1,2-a/-quinoxaline-2-méthanol,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylimidazo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylpyrrolo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus dans laquelle R représente un radical hydroxyméthyle, formyle, tétrazol-5-yle ou aminométhyle, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule:

r.

Alk ch2oh dans laquelle A, G, X, Y et R, ont la signification déjà indiquée, produit de formule IA que l'on isole, si désiré, ou que l'on oxyde, pour obtenir un produit de formule:

^CHO

/=\

dans laquelle A, G, X, Y et Ri ont la signification déjà indiquée, 25 produit que l'on isole, si désiré, ou que l'on soumet à l'action de l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule:

ch =n—oh

30

(III)

dans laquelle A, G, X, Y et Ri ont la signification déjà indiquée, produit que:

— soit l'on soumet à l'action de l'hydrogène en présence d'un 40 catalyseur pour obtenir un produit de formule:

m

^-CH2NH2

45

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification déjà indiquée, produit que l'on isole, si désiré,

— soit l'on soumet à l'action de l'anhydride acétique, pour obtenir un produit de formule:

rn

-c=n

(ii)

60

(IV)

65

dans laquelle A, G, X, Y et R, ont la signification déjà indiquée et Alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification déjà indiquée, produit que l'on fait réagir avec l'azoture de sodium, pour obtenir un produit de formule:

5

643 257

*D

dans laquelle A, G, X, Y et Rt ont la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie les différents produits de formule I ainsi obtenus.

Lorsque, dans le composé de départ de formule II, X et Y forment un groupement cétone, la réduction peut être soit non sélective et conduire à un composé de formule IA dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, soit sélective et affecter seulement le groupement — COOAlk.

Des composés de formule II sont décrits dans les demandes de brevet français publiées N™ 2387230, 2378031 et 2351980, ou peuvent être obtenus par des méthodes analogues.

Lorsque dans un composé de formule II, G représente un groupement

—N—

(v)

dans laquelle A, G, X, Y et R, ont la signification déjà indiquée, produit que l'on fait réagir avec le 5-aminotétrazole pour obtenir un produit de formule:

'co-n et Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-azote, la réduction conduit au composé correspondant de formule IA, dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène.

Des exemples de prépraration de composés de formule II sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

a) la réduction des produits de formule II est effectuée à l'aide de borohydrure de lithium dans du tétrahydrofuranne au reflux du mélange réactionnel;

b) l'oxydation des produits de formule IA est effectuée à chaud à l'aide de bioxyde de manganèse;

c) on fait réagir les produits de formule IB avec du chlorhydrate d'hydroxylamine à chaud en présence d'acétate de sodium;

d) le catalyseur utilisé pour l'hydrogénation du produit de formule III est le palladium;

e) on fait agir sur les produits de formule IV l'azoture de sodium à chaud, en présence du chlorure d'ammonium.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus dans laquelle R représente un radical N-(tétrazol-5-yl)carbamoyle, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un produit de formule II tel que défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:

cooh dans laquelle A, G, X, Y et R, ont la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie le produit de formule I ainsi obtenu.

15 Dans les conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

a) l'hydrolyse du composé de formule II est effectuée en présence d'un hydroxyde de métal alcalin;

20 b) on fait réagir le 5-aminotétrazole en présence de carbonyldi-imidazole dans le diméthylformamide.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus dans laquelle R représente un radical carbamoyle, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de 25 formule II, tel que défini ci-dessus, à l'action de l'ammoniaque pour obtenir un produit de formule:

CO-NH,

30

R.

35

dans laquelle A, G, X, Y et Ri ont la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier.

Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On 40 peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchiomé-triques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.

45 Les produits objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

so Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés tricycliques objets de la présente invention, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments.

La présente invention a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés tricycliques de formule I ainsi 55 que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments objets de l'invention, on retient de préférence ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés tricycliques répondant à la formule I, dans laquelle A, G, X, Y et R! ont la 60 signification déjà indiquée, et R représente un radical hydroxymé-thylformyle ou tétrazol-5-yle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment les médicaments constitués par les nouveaux dérivés tricycliques répondant à la formule I, dans 65 laquelle A, G, X et Y ont la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène et R représente un radical hydroxyméthyle ou tétrazol-5-yle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

643 257

6

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les produits dont les noms suivent:

— la 2-(IH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline,

— la 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoline,

— la 8-méthoxy 2-(lH-tétrazol-5-yl imidazo)-/l,2-a/-quinoline,

— rimidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylimidazo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylpyrrolo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 0,25 à 100 mg/d, par voie orale, chez l'homme.

L'invention a enfin pour objets les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les sirops, les aérosols, les crèmes, les pommades, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés parafïîniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Les produits de formule II, dans laquelle A représente un atome d'azote et G représente

-N-,

lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés en faisant réagir, dans un solvant organique, un produit de formule:

NH,

CH0-CO-COQAlk

1© Hal®

n%^nh2

(VIII)

40

45

(VI) 55

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée avec un produit de formule:

Hai - CH, - CO - COO Alk

(VII) 65

dans laquelle Hai représente un atome de brome ou de chlore, pour obtenir un produit de formule:

que l'on cyclise par chauffage au reflux du mélange réactionnel, pour obtenir le produit de formule II cherché.

Les composés de formule VI peuvent être préparés par réaction de la 2,3-dichloroquinoxaline correspondante avec l'ammoniac puis avec l'éthanol, conduisant, lorsque Z est hydrogène, au lactame désiré.

La 2,3-dichloroquinoxaline peut être préparée par la méthode de Stevens et coll., «J.A.C.S.» (1946), 68,1035, à partir du 2,3-diol.

Lorsque Rx représente un atome d'halogène, la 2,3-dichloroqui-noxaline est asymétrique et la conversion en un composé de formule VI conduit à un mélange d'isomères que l'on peut séparer à ce stade, par exemple par Chromatographie, ou à un stade ultérieur dans la synthèse.

Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1: 4,5-Dihydro-imidazo-j 1,2-aj-quinoxaline-2-méthanol

On traite une solution de 10 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne sec par 2,8 g de borohydrure de lithium. Le mélange réactionnel est porté au reflux sous agitation pendant 8 h. On obtient une suspension. Le mélange réactionnel est versé dans une solution diluée d'acide chlor-hydrique, on y ajoute ensuite du carbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée à sec et l'on obtient 5,9 g de 4,5-dihydro-imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit attendu. F = 172-174° C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3300 cm-1 (NH)

Analyse pour C11HnN30 =201 :

Calculé: C 65,66 H 5,51 N 20,88%

Trouvé: C 65,63 H 5,54 N 20,87%

Exemple 2: Imidazo-/l,2-aj-quinoxaline-2-méthanol et imidazo-jl,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde

On porte au reflux pendant 6 h une solution de 3 g de 4,5-dihy-dro-imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol dans 500 cm3 de chloroforme renfermant 9 g de dioxyde de manganèse. Le mélange obtenu est filtré à chaud et concentré. On sépare par filtrat 2,68 g d'un produit cristallisé blanc qui est un mélange du composé hydroxyméthyle et de l'aldéhyde. Le filtrat est évaporé à sec et l'on obtient 0,43 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde pur cristallisé. Le mélange du composé hydroxyméthyle et de l'aldéhyde est séparé par Chromatographie sur silice en éluant au mélange mé-thano/chloroforme (2,5/97,5).

On obtient d'abord 0,23 g de l'aldéhyde puis 1,42 g d'imidazo-/1,2-a/-quinoxaline-2-méthanol.

On a ainsi obtenu:

1) 0,66 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde.

F=214-215°C.

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 3130 cm-1 et 2840 cm-1 (CH) de l'imidazole et de l'aldéhyde

Absorption à 1700 cm-1 (CO de l'aldéhyde)

Analyse pour CnH7N30= 197:

Calculé: C 67,00 H 3,85 N 21,31%

Trouvé: C 66,70 H 3,63 N 21,34%

7

643 257

2) 1,42 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol.

F=217-220°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3200 cm-1 (alcool primaire)

Absorption à 3110 cm -1 (CH de l'imidazole)

Analyse pour CuH9N30= 199:

Calculé: C 66,32 H 4,55 N 21,09%

Trouvé: C 66,25 H 4,63 N 21,09%

Exemple 3: 2-(IH-Têtrazol-5-yl) imidazo-/l,2-a/-quinoxaline

Stade A : Imidazo-/1,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde-oxime

On met en suspension 3,1 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute une solution renfermant 1,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,9 g d'acétate de sodium dans 5 cm3 d'eau.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4 h à 90° C, puis évaporé à sec. On obtient un solide cristallisé blanc que l'on triture dans l'eau, essore et sèche sous vide. On obtient 2,83 g d'imidazo-/1,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde-oxime.

F=243-245° C.

Analyse pour C11H8N40=212:

Calculé: C 62,26 H 3,80 N 26,40%

Trouvé: C 62,13 H 3,84 N 26,41%

Stade B: Imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carbonitrile

On porte au reflux pendant 3 h une solution de 2 g d'imidazoqui-noxaline-oxime dans 20 cm3 d'anhydre acétique.

On refroidit, puis verse dans une solution aqueuse de carbonate de sodium.

On sépare par filtration 1,8 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carbonitrile qui précipite, recristallise ce produit dans un mélange chloroforme/méthanol et obtient le produit attendu.

F=281-285°C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 2225 cm-1 (C=N)

Analyse pour CuH6N4 = 194:

Calculé: C 68,04 H 3,11 N 28,85%

Trouvé: C 67,64 H 3,21 N 28,59%

Stade C: 2-(lH-Tétrazol-5-yl)imidazo-j 1,2-a/-quinoxaline

On dissout 1 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carbonitrile dans 50 cm3 de diméthylformamide, ajoute 0,4 g de chlorure d'ammonium et 0,45 g d'azoture de sodium, agite le mélange réactionnel à 100°C pendant 17 h. On refroidit le mélange et verse dans l'eau. On sépare par filtration 0,65 g de 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline que l'on recristallise dans un mélange diméthylformami-de/eau.

On obtient le produit attendu.

F=320-322° C (décomposition).

Analyse pour Cj iH7N7 = 237 :

Calculé: C 55,69 H 2,98 N 41,33%

Trouvé: C 55,47 H 3,24 N 40,83%

Exemple 4: N-(lH-Tètrazol-5-yl)imìdazo-j 1,2-a/-quinoxaline-2-carboxamide

On agite à 90° C pendant 30 min une solution de 0,8 g d'acide imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylique et 0,7 g de carbonylidi-imidazole dans 40 cm3 de diméthylformamide.

On traite la solution obtenue par 0,35 g de 5-aminotétrazole anhydre et agite pendant 1 h à 90° C. Le produit cristallisé blanc précipite. On refroidit le mélange réactionnel, filtre le N-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxamide, le lave à l'acétate d'éthyle et le sèche. On obtient 1,17 g de produit attendu que l'on recristallise dans le diméthylformamide.

F=280-281 ° C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3100 cm-1 (NH amide)

Absorption à 3170 cm-1 (CH imidazole)

Absorption à 1680 cm-1 (CO amide)

Analyse pour Ci2HsN80 = 280:

Calculé: C 51,43 H 2,88 N 39,98%

Trouvé: C 51,54 H 2,54 N 39,98%

Exemple 5: Imidazo-/1,2-a/-quinoléine-2-méthanol

On porte au reflux pendant 20 h un mélange de 7,2 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/77), 1 g de borohydrure de lithium dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On refroidit le mélange obtenu à température ambiante et ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique jusqu'à fin du dégagement gazeux. La solution obtenue est agitée pendant 1 h. On y ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis concentre sous presion réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne. On dilue le mélange obtenu par 500 cm3 d'eau, refroidit dans un bain de glace et filtre. On obtient 4,9 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-méthanol que l'on sèche sous pression réduite. On extrait le filtrat au chloroforme, sèche, évapore à sec et obtient 0,60 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-méthanol supplémentaire.

F= 158-159° C. On recristallise le produit obtenu dans un mélange acétate d'éthyle/éther.

Analyse pour Q 2Hj 0N2O = 198 :

Calculé: C 72,71 H 5,08 N 14,13%

Trouvé: C 72,70 H 5,16 N 14,13%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3300-2600 cm-1 (OH)

Autres absorptions à 1614, 1549, 1452, 1418, 1343,1041, 1034, 998 et 802 cm-1.

Exemple 6: Imidazo-j 1,2-aj-quinoléine-2-carboxaldéhyde

On porte au reflux pendant 4 h un mélange de 4,2 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-méthanol et 16 g de dioxyde de manganèse dans 11 de chloroforme, puis refroidit pendant 17 h. On filtre le mélange obtenu sur cellulose, puis lave le filtrat au chloroforme. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther. On obtient 3,4 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxaldé-hyde

F= 184-185° C.

Analyse pour CnH8N20=196:

Calculé: C 73,46 H 4,11 N 14,28%

Trouvé: C 73,26 H 4,20 N 14,28%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 2805 cm-1 (CHO)

Absorption à 1700 cm-1 (C=0)

Autres absorptions à 1620, 1453, 1423, 1219, 1196, 811 et 753 cm-1.

Exemple 7: 2-( 1 H-Tëtrazol-5-yl)imidazo-j 1,2-a/-quinoléine Stade A: Imidazo-j 1,2-a/-quinoléine-2-carboxaldéhyde-oxime

On mélange 2,4 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxaldéhyde et 60 cm3 d'éthanol, et traite par 1 g d'hydroxylamine et 1,35 g d'acétate de sodium dans 20 cm3 d'eau. La solution obtenue est portée au reflux pendant 2 h, puis concentrée sous pression réduite. Le mélange obtenu est additionné de 50 cm3 d'eau sous agitation, puis filtré et lavé à l'eau. Le solide incolore obtenu est séché sous pression réduite et l'on obtient 2,55 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxaldéhyde-oxime qui est constitué par un mélange d'isomères syn et anti. Le produit est recristallisé dans un mélange chloroforme/ méthanol.

F=224-226° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 257

8

Analyse pour Ci2H9N30 = 211:

Calculé: C 68,24 H 4,29 N 19,89%

Trouvé: C 67,94 H 4,41 N 19,85%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3180 cm-1 (OH)

Autres absorptions à 1610, 1539, 1468,1451,1413, 1341, 1331, 1293, 1182,918 et 880 cm-i

Stade B: Imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carbonitrile

On porte au reflux pendant 3 h un mélange de 2 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine/-2-carboxaldéhyde-oxime dans 20 cm3 d'anhy-dryde acétique, puis refroidit pendant 17 h à température ambiante. Le mélange obtenu est versé dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient 1,3 g d'imidazo/l,2-a/-quinoléine-2-carbonitrile que l'on recristallise dans un mélange chlo-roforme/éther.

F=244-246° C.

Analyse pour C12H7N3 = 193:

Calculé: C 74,60 H 3,65 N 21,75%

Trouvé: C 74,50 H 3,79 N 21,73%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 2209 cm-1 (CN)

Autres absorptions à 1616, 1563, 1448, 1412,1278, 1218, 1206, 1199 et 1139 cm-'

Stade C: 2-( 1 H-Tétrazol-5-yl)imidazo-/1,2-aj-quinolèine

On mélange 1 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carbonitrile et 50 cm3 de diméthylformamide puis, sous agitatiion à 40° C, ajoute 0,4 g de chlorure d'ammonium et 0,45 g d'azoture de sodium. Le mélange obtenu est agité à 100°C sous gaz inerte pendant 16 h, puis traité à nouveau par 0,20 g de chlorure d'ammonium et 0,225 g d'azoture de sodium, puis agité pendant 6 h à 120°C. On ajoute à nouveau 0,20 g de chlorure d'ammonium et 0.225 g d'azoture de sodium puis le mélange est agité à 100° C pendant 16 h. On refroidit à température ambiante et ajoute, goutte à goutte, 50 cm3 d'eau. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange chloroforme/ éthanol. On obtient 0,92 g de 2-(lH-tétrazol-5-yl)imi-dazo-/l,2-a/-quinoléine.

F=300-305° C.

Analyse pour Ci2H8N6 = 236:

Calculé: C 61,01 H 3,41 N 35,58%

Trouvé: C 60,86 H 3,52 N 35,85%

5 Spectre IR (KBr)

Absorptions à 3150-2400 cm"1,1631,1618, 1541, 1510,1450, 1341, 1204, 1078,1066 et 950 cm-1.

Exemple 8: Dichlorhydrate d'imidazo-/1,2-a/-quinoléine-2-mèthan-amine.

10

On introduit 1 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxaldéhyde-oxime dans 100 cm3 d'une solution 0,25N d'acide chlorhydrique dans le méthanol, on ajoute 0,1 g de palladium sur charbon à 10% et fait passer un courant d'hydrogène à pression ambiante. Après 15 4 h d'absorption, en ajoutant à nouveau 0,2 g du catalyseur, on poursuit l'hydrogénation pendant 2 h à 50° C. On filtre le mélange réactionnel sur cellulose, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther au résidu et refroidit. On filtre les cristaux formés, les sèche sous vide à 50° C et le recristallise dans un mélange 20 méthanol/éther. On obtient 0,85 g de produit attendu. F=320-325°C (décomposition).

Analyse pour C12H13N3C12 0,5 H20 = 279:

Calculé: C 51,63 H 5,05 N 15,05 Cl 25,40%

Trouvé: C 51,84 H 4,99 N 15,37 Cl 25,20%

25

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 3540, 3380, (3100-2300), 1641,1618,1560, 1487, 1427,1368,1210,1138 et 1173 cm-'

30 Exemples 9,10 et 11:

En utilisant une méthode analogue à celle des exemples 5, 6 et 7, on prépare les produits figurant dans le tableau 1.

Le produit de départ de l'exemple 9 (5,8 dichloro-imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle) peut être préparé comme décrit 35 dans la demande de brevet anglais N° 2377/77.

Exemples 12,13 et 14:

En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans les exemples 5, 6 et 7, on prépare les produits figurant dans le tableau 1. 40 Le produit de départ de l'exemple 12 (8-méthoxyimidazo/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/77.

Exemple 15:

45 En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8, on prépare un produit figurant dans le tableau 1.

Le produit de départ est celui obtenu à l'exemple 14 stade A.

Analyses

Exemple N°

R

Z'

Rx

Formule

Mol

Calculé (%)

Trouvé (%)

C

H

N

Cl

C

H

n

Cl

9

CH2OH

Cl

C12H8N2OCl2

267

53,96

3,02

10,49

26,55

54,09

3,08

10,45

26,40

10

CHO

Cl

Cl c12h6n2oci2

265

54,37

2,28

10,57

26,75

54,15

2,41

10,44

26,46

9

Tableau 1A (suite)

643 257

Analyses

Exemple n°

r z'

ri

Formule

Mol

Calculé (%)

Trouvé (%)

C

h n

Cl

C

h n

Cl

11

Stade A

chnoh ci

Cl c12h7n30c12

280

51,45

2,52

15,00

25,31

51,76

2,71

14,89

25,47

Stade B

cn ci

Cl c12h5n3c12

262

54,99

1,92

16,03

27,05

54,81

2,02

15,99

—

Stade C

hn-n

"< il n-n ci

Cl c12h6n6ci2

304

12

ch2oh h

och3

c13h12n2o2

228

68,41

5,30

12,27

—

68,37

5,34

12,23

—

13

cho h

och3

Ci3Hi0N2o2

226

69,02

4,46

12,38

—

68,87

4,48

12,16

—

14 Stade A

chnoh h

och3

ci3nHn302

241

64,72

4,60

17,42

—

64,38

4,81

17,18

—

Stabe B

cn h

och3

c13h9n3o

223

69,95

4,06

18,82

—

69,97

4,15

18,96

—

Stade C

hn-n ii n-n h

och3

c13h10n6o

266

58,64

3,79

31,56

—

58,37

3,93

31,32

15

ch2nh2

h och3

c13h13n3o2hœ 1 '/î h2o

327

47,71

5,54

12,84

21,67

47,40

5,55

12,98

21,56

Tableau 1B

Exemple N°

R

Z'

R:

F (°C)

Recristallisation solvant

Spectre infrarouge (cm-1) (KBr)

9

ch2oh

Cl

207-210

Et0Ac/Et20

3320(OH), 1608, 1542,1527,1471,1440,1396,1357, 1330,1097,1068,1030, 993

10

CHO

Cl

280-285(d)

CHC13/Et20

3137(CH'), 2340(CHO), 1700(C=0), 1611,1556, 1530, 1470, 1400, 1342, 1204,1184, 1098, 1037, 1008

11

Stade A

CHNOH

Cl

244-246

CHC13/Et20

3500-2700(OH), 1645(C=N), 1609, 1535, 1440, 1390, 1354,1327,1277,1190,1179,1098,1020

Stade B

CN

Cl

CI

286-288

CHC13

3130(CH'), 2211(C=N), 1608, 1551, 1528, 1431, 1342, 1325,1300,1183,1094,950

Stade C

HN-N

il

N-N

Cl

322-324

—

3140-2300, 1609, 1529, 1435, 1268,1161, 1097, 1082, 1073, 1022, 951, 942

12

ch2oh

H

och3

173-175

Et0Ac/Et20

3105(OH), 1630, 1550, 1490, 1441, 1408, 1372, 1347, 1286,1246,1170, 1150,1036,1013, 997

13

CHO

h och3

190-193

CHC13/Et20

3100, 2840(CHO), 1697, 1683,1618, 1550, 1491, 1450, 1381, 1358, 1330, 1242, 1219, 1180, 1152, 1030, 992

643 257

10

Tableau 1B (suite)

Exemple n°

R

Z'

ri

F (°c)

Recristallisation solvant

Spectre infrarouge (cm 1) (KBr)

14 Stade A

chnoh

H

och3

202-206

CHC13/Et20

3450(oh), 1627, 1614,1548,1377,1331, 1292,1240, 1218,1187,1132

Stabe B

cn

H

och3

212-214

CHC13/Et20

3150(ch'), 2220(c=n), 1631, 1618,1549, 1484, 1331, 1308,1241, 1220,1177,1155,1028

Stade C

hn-n

Il n-n

H

och3

305-306

(ch3)2 s=o

3000-2300,1630,1618,1548,1540,1490,1367,1340, 1239,1223,1149,1072,1017,951, 823

15

ch2nh2

H

och3

HCl sel 274-277

CH30H/Et20

3600-2400,1650,1624,1612,1503,1480,1384,1248, 1228,1106,1019, 839

Exemple 16: N-(lH-Tétrazol-5-yl)imidazo-j 1,2-aj-quinoléine-2-carboxamide

On chauffe à 160°C pendant 1 h pour éliminer l'eau de la cristallisation, 0,85 g d'acide d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylique (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/ 77), puis dissout le produit dans 25 cm3 de diméthylformamide. On agite la solution obtenue à 90-100° C et ajoute 0,72 g de carbonyldi-imidazole. Le mélange réactionnel est agité à 100° C pendant 40 min, on y ajoute ensuite 0,375 g de 5-aminotétrazole sec et agite à 100°C pendant 45 min. On refroidit ensuite à température ambiante, traite le mélange par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, refroidit, filtre, et obtient 1,12 g de N-(lH-tétrazoI-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carbox-amide. Le produit a cristallisé dans la diméthylformamide. F=266-268° C.

Exemple 17:

En utilisant une méthode à celle décrite dans l'exemple 16, on prépare un produit figurant dans le tableau 2. Le produit de départ (acide 8-méthoxyimidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylique) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/77.

Tableau 2

Exemple 18: Imidazo-/1,2-a/-quinoIêine-2-carboxamide

On ajoute 2 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/77) à une solution de 0,1 g de sodium dans 500 cm3 d'étha-25 noi. On agite la solution obtenue sous un léger courant d'ammoniaque pendant 30 min, puis arrête le passage d'ammoniaque et laisse à température ambiante pendant une semaine. Le mélange réactionnel est filtré et l'on obtient 0,6 g d'imidazo-/l,2-a/-quinoléine-2-carbox-amide. F=270-271° C. Le filtrat est concentré sous pression réduite 30 à 50 cm3, puis dilué par 700 cm3 d'eau, on filtre le mélange obtenu et l'on obtient à nouveau 0,50 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans un mélange chloroforme/méthanol/éther.

Exemple 19:

En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 18, on prépare un produit figurant dans le tableau 2. Le produit de départ (8-méthoxyimidazo-/l ,2-a/-quinoléine-2-carboxylate 40 d'éthyle) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 2377/77.

CON1HI

Exemple n°

r2

r!

Formule

Mol

Analyses

Calculé (%)

Trouvé (%)

C

h n

C

h n

16

hn-n ii n-n h

c13h9n70

279

55,91

3,25

35,11

55,74

3,40

34,91

17

hn-n

-< il n-n och3

c14hnn702'/2h20

318

52,83

3,80

30,80

53,19

3,82

31,12

18

h h

c12h9n3o

211

68,24

4,29

19,89

68,00

4,33

19,87

19

h och3

ci3hHn302

241

64,72

4,60

17,42

64,62

4,60

17,38

11

643 257

Exemple n°

r2

ri

F (°c)

Recristallisation solvant

Spectre infrarouge (cm-1) (KBr)

16

hn-n ii n-n

H

266-268

DMF

3410(nh), 3110,1677(c = 0), 1586,1397,1252, 993, 800

17

hn-n ii

N-N

OCH3

298-301

DMF

3490(nh), 3110, 1693, 1635, 1622, 1599, 1551, 1241

18

H

270-271

CHC13/CH30H/Et20

3360(nh2), 3302(nh2), 1662(c = 0), 1616, 1580, 1540,1391,1358,1335,1318,1278, 1200

19

H

och3

273-276

—

3260, 3150,1700,1672,1630,1616,1570,1540,1391, 1338, 1278, 1237

Exemple 20:5-Ethyl 4,5-dihydro-imidazo-/l ,2-a/-quinoxaline-2-mèthanol

On dissout 3,13 g de 5-éthyl 4,5-dihydro 4-oxo-imidazo-/1,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne sec, puis ajoute 0,5 g de borohydrure de lithium et porte au reflux pendant 20 h. La suspension obtenue est versée dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et le mélange réactionnel est agité pendant 10 min. La solution obtenue est additionnée de carbonate de sodium, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée à sec et l'on obtient 1,93 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol. F = 160-165° C (décomposition).

Analyse pour Q 3!^ 5N30 = 229 :

Calculé: C 68,10 H 6,59 N 18,33%

Trouvé: C 67,85 H 6,63 N 18,27%

Exemple 21:5-Ethyl 2-hydroxyméthylimidazo-/1,2-a/-quinoxaline-4-(5H)-one

On dissout 4 g de 5-éthyl 4,5-dihydro 4-oxo-imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle dans 105 cm3 de tétrahydrofuranne sec, puis ajoute 0,65 g de borohydrure de lithium et agite le mélange obtenu au reflux pendant 17 h. La suspension ainsi obtenue est versée dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, puis la solution est agitée pendant quelques minutes, puis additionnée de carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 2,6 g de produit brut que l'on triture dans l'éthanol. On obtient 0,9 g de produit attendu. Après 2 d à température ambiante, la phase aqueuse (après extraction à l'acétate d'éthyle)

fournit un deuxième jet de produit de 0,55 g. Les deux jets réunis de 5-éthyle 2-hydroxyméthylimidazo-/1,2-a/-quinoxaline-4-(5H)-one (1,45 g) sont recristallisés dans l'éthanol et l'on obtient le produit attendu pur. F=215-218°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3400 cm-1 (CH2OH)

Absorption à 3110 cm-1 (imidazole CH)

Absorption à 1655 cm-1 (CO amide).

Analyse pour C13H13N302 = 243:

Calculé: C 64,19 H 5,39 N 17,27%

Trouvé: C 64,12 H 5,49 N 17,26%

Exemple 22: 5-Ethyl 4,5-dihydro 4-oxo-imidazo-j 1,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldêhyde

On dissout 1 g du produit obtenu à l'exemple 21 dans 200 cm3 de chloroforme, puis ajoute 3 g de dioxyde de manganèse et porte au reflux pendant 1 h. Le mélange est ensuite refroidi et filtré. On évapore le solvant et obtient 0,61 g de produit brut que l'on recristallise dans un mélange éthanol/chloroforme. On obtient un produit pur.

20 F=302-306° C (décomposition).

Analyse pour C13HnN302 —241 :

Calculé: C 64,72 H 4,60 N 17,42%

Trouvé: C 64,64 H 4,82 N 17,20%

25

Exemple 23: 5-Ethyl-2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/1,2-aj-quinoxali-ne-4-(5H)-one

Stade A: 5-Ethyl 4,5-dihdro 4-oxo-imidazo-/1,2-aj-quinoxaline-2-carboxaldéhyde-oxime

30 On met en suspension 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 22 dans 10 cm3 d'éthanol, puis ajoute une solution de 0,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,25 g d'acétate de sodium dans 2 cm3 d'eau. La suspension obtenue est agitée pendant 4 h à 90° C. On filtre les cristaux obtenus, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 35 ainsi 0,435 g de produit attendu. F=286-288°C.

Stade B: 5-Ethyl 4,5-dihydro 4-oxo-imidazo-/l,2-aj-quinoxaline-2-carbonitrile

40 On dissout 0,4 g du produit obtenu au stade A dans 5 cm3 d'anhydride acétique et porte au reflux pendant 2Vi h, on refroidit, filtre, triture le produit obtenu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, filtre, lave à l'eau, sèche sous vide. On obtient 0,385 g de produit attendu.

F>330°C.

Spectre IR (KBr)

Absorption à 2225 cm-1 (C=N).

Stade C: 5-Ethyl-2-( 1 H-tétrazol-5-yl)imidazo-/1,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one

On dissout 0,325 g de produit obtenu au stade B dans 15 cm3 de diméthylformamide, ajoute 0,11 g de chlorure d'ammonium et 0,12 g d'azoture de sodium, puis agite pendant 17 h à 100°C. On refroidit la suspension obtenue et la verse dans un mélange eau/glace. On 55 filtre les cristaux obtenus et les sèche. On obtient 0,29 g de produit brut que l'on recristallise dans un mélange chloroforme/méthanol. F=298-300° C.

Analyse pour C13HuON7=289:

Calculé: C 55,51 H 3,94 N 34,86%

60 Trouvé: C 55,54 H 3,96 N 34,00%

Exemple 24:5-Ethyl 2-hydroxyméthylpyrrolo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one

On met en suspension 7,8 g de 4,5-dihydro-5-éthyl-4-oxopyrrolo-65 /l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 15350/77) dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec et ajoute 3,5 g de borohydrure de lithium. On agite le mélange obtenu à température ambiante pendant 20 h, puis

50

643257

12

porte au reflux pendant 2 h. On refroidit, évapore le THF jusqu'à obtention d'un volume d'environ 100 cm3, puis ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on neutralise le mélange par addition de bicarbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et l'évaporé à sec, on triture le résidu dans un mélange chloroforme/acétate d'éthyle et obtient 5,9 g de produit attendu.

F=171-173°C.

Spectre IR

Absorptions à 1251,1405, 1624, 3125, 3420 cm-'

Analyse pour C14H14N202 = 242:

Calculé: C 69,41 H 5,82 NI 1,56%

Trouvé: C 69,32 H 5,89 N 11,60%

Exemple 25:5-Ethyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-/I,2-a/-quinoxaline-2-carboxaldéhyde

On dissout 5 g du produit obtenu à l'exemple 24 dans 500 cm3 de chloroforme et ajoute 40 g de dioxyde de manganèse, agite vigoureusement pendant 3 h, filtre et évapore à sec, triture le résidu dans l'éther et obtient 3,9 g de produit attendu. F=252-255° C.

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 751,1646,1686 et 3115 cm-1

Analyse pour C14H12N202=240:

Calculé: C 69,99 H 5,03 N 11,66%

Trouvé: C 69,69 H 5,13 N 11,60%

Exemple 26:5-Ethyl-2-(lH-têtrazol-5-yl)pyrrolo-/l,2-al-quinoxaline-4-(5H)-one

Stade A : 5-Ethyl 4,5-dìhydro-4-oxopyrrolo-j 1,2-aj-quinoxaline-2-carboxaldéhyde-oxime

On met en suspension 3,4 g du produit obtenu à l'exemple 25 dans 20 cm3 d'un mélange éthanol/eau et ajoute 2 g d'acétate de sodium et 1,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine.

On tiédit le mélange obtenu pendant 1 h, puis concentre à 20 cm3. On filtre les cristaux formés, les lave avec un peu d'eau, les sèche et obtient 2,9 g de produit attendu. F=262-264° C.

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 738,1410,1635 et 3220 cm-1 Analyse pour Ci4H13N302=255 :

Calculé: C 65,87 H 5,13 N 16,46%

Trouvé: C 65,94 H 5,27 N 16,29%

Stade B: 5-Ethyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-jl,2-al-quinoxaline-2-carbonitrile

On mélange 2,5 g du produit obtenu au stade A dans 40 cm3 d'anhydre acétique que l'on porte au reflux pendant 3 h.

On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange eau/ carbonate de sodium/acétate d'éthyle, sépare la phase organique, la lave à l'eau, la sèche, l'évaporé à sec et triture le résidu dans l'éther. On obtient 1,8 g de produit attendu. F=237-239° C.

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 745,1413,1655, 2220 et 3120 cm-1 Analyse pour C14H11N30 = 239:

Calculé: C 70,87 H 4,67 N 17,71%

Trouvé: C 70,83 H 4,76 N 17,85%

Stade C: 5-Ethyl-2-(lH-tétrazol-5-yl)pyrrolo-/l,2-aj-quinoxalin-4-(5H)-one

On met en suspension 1,3 g du produit obtenu au stade précédent dans 50 cm3 de diméthylformamide, ajoute 0,425 g de chlorure d'ammonium et 0,48 g d'azoture de sodium.

Le mélange obtenu est agité pendant 12 h à 130-140° C, puis refroidit et dilué par 200 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange méthanol/acéthate d'éthyle; on obtient 0,74 g de produit attendu. F = 295-297° C (décomposition).

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 740,1389,1440,1591,1630 et 3120 cm-1 Analyse pour C14H12N60=280:

Calculé: C 59,99 H 4,32 N 29,98%

Trouvé: C 59,39 H 4,36 N 29,63%

Exemple 27:5-Ethyl 4,5-dihydro-4-oxo-N-(lH-tétrazol-5-yl)pyrrolo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxamide

On met en suspension 1,2 g d'acide 5-éthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylique (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 15350/77) dans 25 cm3 de diméthylformamide sec et ajoute 0,81 g de carbonyldiimidazole. On agite le mélange obtenu jusqu'à obtention d'une solution claire. On ajoute ensuite 0,425 g de 5-aminotétrazole anhydre, puis agite pendant V-l h à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus, les lave à l'acétate d'éthyle et les sèche. On obtient 1,4 g de produit attendu. F=315-318°C.

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 747,1276,1599, 1672 et 3130 cm-1 Analyse pour C15H13N702 =331 :

Calculé: C 55,72 H 4,05 N 30,33%

Trouvé: C 55,57 H 4,07 N 30,42%

Exemple 28:4H-Imidazo-/2,l-c//1,4/-benzoxazine-2-méthanol

On mélange 23 g de 4H-imidazo-/2,l-c//l,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle (préparé comme décrit dans la demande de brevet anglais N° 21111/76) dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne,

puis ajoute à température ambiante 6 g de borohydrure de lithium. On laisse tiédir le mélange réactionnel (70° C), puis agite à température ambiante pendant 5 h, le mélange résultant est versé dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, puis le pH est ajusté à 1-2. La solution obtenue est agitée jusqu'à fin de dégagement gazeux, puis neutralisée au bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, l'évaporé et la concentre à petit volume. On ajoute de l'éther, filtre les cristaux formés et les sèche. On obtient 18,3 g de produit attendu. F = 167-168°C.

Analyse pour CnHmNzOj =202:

Calculé: C 65,34 H 4,98 N 13,85%

Trouvé: C 65,14 H 5,11 N 13,73%

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 736,1238, 1445, 1541,1606, 3000-3300 cm-'

Exemple 29: 4H-Imidazo-/2,l-c//1,4/-benzoxazine-2-carboxaldéhyde

On mélange 4,9 g du produit obtenu à l'exemple 28 avec 30 g de dioxyde de manganèse activé dans 200 cm3 de chloroforme, on agite à température ambiante pendant 3 h. Le mélange obtenu est filtré et la phase organique est évaporée à sec. On triture le résidu à l'éther et obtient 3,9 g de produit attendu. F = 180-182°C.

Analyse pour C1 ,H8N202 =200:

Calculé: C 66,00 H 4,03 N 13,99%

Trouvé: C 65,74 H 4,15 N 13,91%

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 755,1039, 1509, 1698 et 1560 cm-1

Exemple 30:4H-2-(lH-Tètrazol-5-yl)imidazo-l2,l-cll1,41-benzoxa-zine

Stade A : 4H-Imidazo-/2,l-c//l,4/-benzoxazine-2-carboxaldéhyde-oxime

On met en suspension 2 g du produit obtenu à l'exemple 29 dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute une solution de 0,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,1 g d'acétate de sodium dans 20 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est tiédi pendant Vz h jusqu'à fin de présence d'aldéhyde. Le mélange réactionnel est refroidi et concentré environ à 20 cm3. On filtre les cristaux obtenus, les lave à l'eau, les sèche, on obtient 2,05 g de produit attendu. F=232-233° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

643 257

Analyse pour CnH9H302 =215:

Calculé: C 61,39 H 4,22 N 19,52%

Trouvé: C 61,49 H 4,32 N 19,60%

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 747,1250, 1518,2500-3300 cm-»

Stade B: 4H-Imidazo-/2,l-c//1,4j-benzoxazine-2-carbonitrile

On mélange 1,9 g du produit obtenu au stade A et 20 cm3 d'anhydre acétique, puis porte au reflux pendant 3 h. Le mélange obtenu est ensuite versé dans un mélange eau/carbonate de sodium/acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On triture le résidu dans l'éther et obtient 1,45 g de produit attendu. F=226-228° C.

Analyse pour C11H7N30= 137 :

Calculé: C 67,00 H 3,58 N 21,31%

Trouvé: C 66,70 H 3,69 N 21,18%

Spectre IR (KBr)

Absorptions à 754,1033, 1237, 1509, 1552, 2225 et 3120 cm-1

Stadç C: 4H-2-(lH-Tétrazol-5-yl)imidazo-l2,l-c//l,4/-benzoxazine

On dissout 1,05 g du produit obtenu au stade B dans 50 cm3 de diméthylformamide et ajoute 0,45 g d'azoture de sodium et 0,40 g de chlorure d'ammonium. On agite le mélange obtenu à 125°C pendant 24 h, puis refroidit et ajoute 200 cm3 d'eau. On filtre les cristaux obtenus, les sèche et recristallise dans le méthanol avec traitement au charbon actif. On obtient 0,55 g de produit attendu. F=282-285° C.

Exemple 31: Chlorhydrate de 5-éthyl-2-hydroxyméthylimidazo-/l,2-al-quinoxalin-4- ( 5H) -one

On met en suspension 2 g du produit obtenu à l'exemple 21 dans 40 cm3 de méthanol chaud, puis ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On filtre à chaud et ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on refroidit à 0°C, essore les cristaux obtenus et obtient 2 g de produit attendu. F = 224-226° C.

Analyse pour C13Hi3N302-HCl=279,5:

Calculé: C 55,81 H 5,05 N 15,02 Cl 12,67%

Trouvé: C 55,88 H 5,11 N 15,02 Cl 12,64%

Spectre IR (KBr)

Absorption à 3260 cm -1 (OH)

Absorption à 1678 cm-1 (C=0)

Absorptions à 1579, 1547, 1380, 1370 et 1077 cm-1

Exemple A: Préparation du /1,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle utilisé dans l'exemple 1 et de l'acide imidazo-jl ,2-aj-quinoxa-line-2-carboxylique utilisé dans l'exemple 4.

Stade A : Bromure du 2-amino 1-carbéthoxycarbonylméthylquinoxali-nium

Une solution de 0,9 g de 2-aminoquinoxaline et 1,25 g de bromo-pyruvate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthoxyéthane est agitée pendant 17 h à température ambiante. On obtient 1,58 g du sel quaternaire attendu.

Stade B: Imidazo-j 1,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle

On met en suspension 0,4 g du produit obtenu au stade A dans 15 cm3 d'éthanol, porte au reflux pendant 2 h, concentre à demi-volume, refroidit et filtre les cristaux obtenus. On obtient 0,25 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange éther/métha-nol. F = 184-187t>C.

Analyse pour C13HnN302=241 :

Calculé: C 64,72 H 4,60 N 17,42%

Trouvé: C 64,80 H 4,66 N 17,47%

Stade C: Acide imidazo-l 1,2-a/-quinoxaline-2-carboxylique

On met en suspension 0,63 g du produit obtenu au stade B dans

30 cm3 d'eau et ajoute 10 cm3 d'éthanol, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. Le mélange est porté au reflux pendant 1 h, puis l'éthanol est évaporé et la solution aqueuse est additionnée d'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux obtenus et obtient 0,6 g d'acide attendu. F = 274-275° C.

Analyse pour Ct jH7N302 =213:

Calculé: C 61,97 H 3,31 N 19,71%

Trouvé: C 61,82 H 3,33 N 19,71%

Exemple B:

Le 5-éthyl 4,5-dihydro 4-oxo-imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 20 peut être préparé comme suit:

Stade a: 2-Amino 3-chloroquinoxaline

Ce produit est préparé à partir de 2,3-dichloroquinoxaline et d'ammoniaque dans l'éthanol selon la méthode décrite par Saikachi et Tagami, «Chem. Pharm. Bull.», Tokyo (1961), 9, 941.

Stade B: Bromure de 2-amino 1-carbéthoxycarbonylméthyl 3-chloro-quinoxalinium

On dissout 9 g de 2-amino 3-chloroquinoxaline et 12 g de bro-mopyruvate d'éthyle dans 180 cm3 de diméthoxyéthane. On agite pendant une nuit et filtre et obtient 5,33 g du sel quaternaire attendu. Après plusieurs jours, le filtrat fournit un second jet de 4,82 g du même sel quaternaire.

Stade C: 4,5-Dihydro 4-oxo-imidazo-/1,2-aj-quinoxaline-2-carboxy-late

On met en suspension 5 g du sel quaternaire obtenu au stade B dans 500 cm3 d'éthanol et agite au reflux pendant 2 h. On concentre la solution obtenue et la refroidit. On filtre les cristaux obtenus et les sèche. On obtient 3,7 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol. F=292-293°C.

Stade D: 5-Ethyl 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-/1,2-aj-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle

On dissout 0,7 g du produit obtenu au stade C dans 30 cm3 de diméthylformamide et ajoute 0,1 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile à 80%. On agite la solution obtenue pendant 10 min, on ajoute 0,6 g d'iodure d'éthyle et agite le mélange réactionnel pendant 3 h. On verse dans la glace, filtre les cristaux obtenus et les sèche. On obtient le dérivé N-éthyl attendu, que l'on recristallise dans l'éthanol. F=216-218° Ç.

Analyse pour Q 5H15N303 = 285 :

Calculé: C 63,15 H 5,30 N 14,73%

Trouvé: C 63,06 H 5,26 N 14,78%

Préparation d'un composé de formule II dans laquelle R! est hydrogène, A est — CH = et G est:

Z

I

-c-

I

Z'

dans lequel Z' est hydrogène, et Y et Z forment une double liaison carbone-carbone:

Pyrrolo-/1,2-aj-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On porte au reflux un mélange de 9 g de quinoléine dans 150 cm3 d'éthanol, puis ajoute goutte à goutte, en 30 min, 15 g de bromopy-ruvate d'éthyle dans 75 cm3 d'éthanol. On maintient le reflux pendant 90 min, refroidit et concentre à sec. On dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, par une solution aqueuse de carbonate de sodium puis à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromato-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 257

14

graphie le résidu sur silice en éluant au chloroforme. Le produit obtenu est cristallisé dans un mélange éther/éther de pétrole. On obtient 3,41 g de produit attendu. F=77-78° C.

Analyse:

Calculé: C 75,30 H 5,48 N5,85%

Trouvé: C 75,29 H 5,45 N5,85%

Préparation du composé correspondant de formule V:

Acide pyrrolo-/l,2-a/-quinoléine-2-carboxylique

On porte au reflux pendant 3 h un mélange de 1,2 g de l'ester obtenu ci-dessus, 50 cm3 d'éthanol, 25 cm3 d'eau et 7,5 cm3 de soude IN. On filtre la solution à chaud, puis acidifie par 9 cm3 d'acide chlorhydrique IN et refroidit à 0°C. On filtre les cristaux formés et les sèche. On obtient 870 mg de produit attendu. F=242-247°C (décomposition).

Analyse:

Calculé: C 73,92 H 4,29 N 6,63%

Trouvé: C 73,97 H 4,33 N 6,67%

Exemple 32: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule:

2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline 5 mg

Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.)

Exemple 33: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule :

2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoléine 20 mg

Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.)

Exemple 34: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule:

Imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol 25 mg

Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.)

Exemple 35: Composition pharmaceutique

On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant chacune:

5-EthyI-2-hydroxyméthylimidazo-/l,2-a/-quinoxaline-4-(5H)-

one(chlorhydrate) 5 mg

Emulsifiant 0,15 mg

Propulseur q.s.p. 50 mg

Etude pharmacologique

Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat

On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi, 3 d plus tard, par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments antiallergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par Ovary (1962) dans «Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology», 358-367, Ed. Brown, Pergamon Press.

Animaux:

On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 g par groupes de 7.

Préparation de l'antigène pour la sensibilisation ( ovalbumine précipitée par l'alumine)

1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélange).

2) On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant environ 10 min.

3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 min.

4) On centrifuge à une vitesse de 3000 tr/min pendant 10 min.

5) On pèse le précipité humide et ajoute 1 volume de solution isotonique. On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats, pour 1 programme de sensibilisation de 3 d.)

Préparation de l'antisérum (antiovalbumine)

1) On injecte par voie sous-cutanée, aux jours 0, 2 et 4,1 cm3 d'ovalbumine précipitée par l'alumine, à des rats pesant de 180 à 200 g.

2) On saigne les rats au 14e jour soit par ponction cardiaque,

soit par l'aorte abdomino-dorsale.

3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.

4) On conserve 2 cm3 aliquotes à — 20° C dans des tubes plastiques.

Dilution du sérum pour ACP:

L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 5 degrés.

Méthode employée:

A) Sensibilisation:

Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg i.p.), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tranquilles pendant 3 d en vue de développer la sensibilisation.

B) Traitement:

Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection, le composé antiallergique, immédiatement avant l'injection dans la veine du pénis de 1 cm3 de mélange antigène/bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'œuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1%).

Les injections sont acélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3 se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 min (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement, qui sont proportionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 5 degrés.

Calculs:

1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4=X

2) Valeur moyenne pour X pou£chaque groupe =X

3) Xt=X par groupe_examiné, Xc=X par groupe de témoin

4) % d'inhibition = Xc.T Xt x —

Xc 1

5) DE 50=dose de médicament donnant une inhibition de 50%. On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat):

(Voir tableau en fin de brevet)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

15

643 257

Composé de l'exemple

DE 50

(mg/kg i.v.)

(mg/kg p.o.)

2 (HCl)

0,16-0,14

0,068-0,084

3 (HCl)

0,012

0,089

5

—

0,36

6

—

0,09

7

0,026

0,105

8

0,11

0,98

12

0,27

0,24

13

0,12

0,40

14

0,01

0,12

15

3,39

—

21

—

0,062

22

—

0,077

24

—

0,045

26

0,011

0,439

30

0,33

Claims

643 257

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés tricycliques et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

(I)

dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupement CH, G représente un atome d'oxygène, un groupement

-N-

ou un groupement

/\

CH20H

COOAlk

(II)

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification déjà indiquée et Alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et, si désiré, salifie le composé obtenu.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la ré-15 duction est effectuée à l'aide de borohydrure de lithium dans du té-

trahydrofuranne au reflux du mélange réactionnel.
7. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

• CHO

(IB)

groupements dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou forme avec Y une liaison carbone-azote ou carbone-carbone selon la signification de G, Z' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une liaison carbone-azote ou carbone-carbone selon la signification de G, ou forme avec X un groupement cétone, X représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y un groupement cétone, R! représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et R représente un radical hydroxymé-thyle, formyle, tétrazol-5-yle, N-(tétrazol-5-yl)carbamoyle, amino-méthyle ou carbamoyle.
2. Composés selon la revendication 1 ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans la formule I, A, G, X, Y et Ri ont la signification déjà indiquée et R représente un radical hydroxyméthyle, formyle ou tétrazol-5-yle.
3. Composés selon la revendication 1 ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans la formule I, A, G, X et Y ont la signification déjà indiquée, Rt représente un atome d'hydrogène et R représente un radical hydroxyméthyle ou tétrazol-5-yle.
4. En tant que composés selon la revendication 1,

— la 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoxaline,

— la 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoline,

— la 8-méthoxy 2-(lH-tétrazol-5-yl)imidazo-/l,2-a/-quinoline,

— l'imidazo-/l,2-a/-quinoxaline-2-méthanol,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylimidazo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one,

— la 5-éthyl 2-hydroxyméthylpyrrolo-/l,2-a/-quinoxalin-4-(5H)-one, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
5. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

dans laquelle A, G, X, Y et R! ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou or-30 ganiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 5 un composé de formule IA, on oxyde ledit composé et, si désiré, on salifie le composé obtenu.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à chaud à l'aide de bioxyde de manganèse. 35 9. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

40

H2-NH,

(IC)

dans laquelle A, G, X, Y et Ra ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 7 un composé de formule IB, on soumet ledit composé 50 à l'action de l'hydroxylamine, pour obtenir un composé de formule:

(IA)

CH=N—OH

(III)

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule:

dans laquelle A, G, X, Y et Rt ont la signification déjà indiquée, on soumet ce composé à l'action de l'hydrogène en présence d'un cata-65 lyseur et, si désiré, on salifie le composé obtenu.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule IB avec du chlorhydrate d'hy-droxylamine à chaud en présence d'acétate de sodium.

3

643 257
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour l'hydrogénation du composé de formule III est le palladium.
12. Procédé de préparation des composés répondant à la formule: 5

H-

"N

=-fl (ID)

dans laquelle A, G, X, Y et R! ont la signification déjà indiquée, on fait réagir ce composé avec du 5-aminotétrazole et, si désiré, salifie le composé obtenu.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5-aminotétrazole en présence de carbonyldiimidazole dans le diméthylformamide.
16. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

R

H

\vr v

G' "X

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule II tel que défini à la revendication 5, pour obtenir un composé de formule:

COOH

NH,

(IF)

dans laquelle A, G, X, Y et Rt ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 7 un composé de formule IB, on soumet ledit composé à l'action de l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule III ci-dessus, dans laquelle A, G, X, Y et Rt ont la signification déjà indiquée, on soumet ce composé à l'action de l'anhydride acétique, pour obtenir un composé de formule: _

CÄN

(IV)

20

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II tel que défini à la revendication 5, à l'action de l'ammoniaque et, si désiré, salifie le composé obtenu.
17. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, l'un des composés de formule I selon la revendication 1 ou un sel d'addition de ce composé avec un acide pharmaceutique-ment acceptable.
18. Médicament selon la revendication 17, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 2 ou à la revendication 3, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceuti-quement acceptable.
19. Médicament selon la revendication 17, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 4, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
20. Médicament selon l'une des revendications 17, 18 ou 19,

sous la forme d'une composition pharmaceutique.

dans laquelle A, G, X, Y et Rj ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce composé avec l'azoture de sodium et, si désiré, salifie le composé obtenu.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on fait agir sur le composé de formule IV l'azoture de sodium à chaud, en présence de chlorure d'ammonium.
14. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

35

N

(IE)