FR2687677A1 - Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) et leur formes tautomères, ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires en particulier pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et des maladies de la paroi artérielle.

Description

Nouveaux dérivés de polyazaindènes antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il : leurs procédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de polyazaindènes de formule générale (I) ci-dessous ainsi que leurs formes tautomères et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des maladies de la paroi artérielle.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs utilisations en thérapeutique.

Ces dérivés de polyazaindènes et leurs formes tautomères sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)

<SEP> Z-Y
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> N' <SEP> X
<tb> <SEP> Rj <SEP> R2
<tb> <SEP> Formule <SEP> (1)
<tb> R3
<tb>
Dans la formule (I), I'un des radicaux R1 et R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, I'autre l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement OR4, SR4,

R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7,
R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7;; ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote,
n est un nombre entier de 1 à 4,
X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote, un groupement C-R7 où R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou encore un groupement

étant défini comme ci-dessus, I'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote
R3 représente une fonction acide ou une fonction tétrazole.

Les dérivés précités doivent être considérés également sous leur forme tautomère.

Les dérivés précités peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier des sels d'addition pharmaceutique ment acceptables.

Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de I à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.

Par radical cycloalkyle en C3-C7, on entend un radical hydrocarboné cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclohexane ou cycloheptane.

On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.

Un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote est de préférence un hétérocyle choisi parmi la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la pyrrolidine, I'imidazoline.

L'invention concerne en particulier les dérivés de formule générale (I) dans laquelle
I'un des radicaux R1 et R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, I'autre représente un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hydroxy, amino, -NR5R6, NH-(CH2)n-NR5R6 et dans lesquels R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi le groupe comprenant la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la pyrrolidine et l'imidazolidine et n est un nombre entier de 1 à 4, de préférence égal à 2;
X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote ou un groupement C-R7 dans lequel R7 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;I'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote;
R3 représente un groupement tétrazolyle.

Selon une variante de réalisation, R1 est un groupement n-propyl;
selon une autre variante de réalisation, R1 est un groupement hydroxy;
selon une variante de réalisation, R2 est un groupement hydroxy;
selon une autre variante de réalisation, R2 est un groupement npropyl;
selon une autre variante de réalisation, R2 est le groupement morpholino
selon une autre variante de réalisation, R2 est le groupement morpholino éthyl amino
selon une autre variante de réalisation, R2 est le groupement N,N diéthylamino
selon une variante de réalisation X est l'atome d'azote
selon une variante de réalisation, Y est l'atome d'azote;
selon une autre variante de réalisation, Y est le groupement CH
selon une autre variante de réalisation, Y est le groupement C-CH3;;
selon encore une variante de réalisation, Z est l'atome d'azote;
selon une autre variante de réalisation Z est le groupement CH
selon une variante de réalisation, R3 est un groupement (tétrazol-5-yl).

Selon une autre variante de réalisation particulièrement avantageuse R1 est un groupement OH, R2 est un groupement alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 est un groupement tétrazol5-yl, X et Z représentent l'atome d'azote et Y représente le groupement
CH.

Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule

D'une façon générale, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il comprend a) la préparation d'un composé de formule (a)

<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> A+B
<tb> D
<tb> <SEP> Formule <SEP> (a)
<tb>
dans laquelle - X, Y et Z sont tels que définis à la revendication 1; - A et B représentent l'un un groupe hydroxy ou un groupe alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, I'autre un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - D représente une fonction acide ou un précurseur de la fonction acide comme par exemple une fonction ester ; ou une fonction tétrazole ou un précurseur de la fonction tétrazole comme par exemple une fonction nitrile; par condensation d'un composé de formule (VI)

Formule (VI) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, sur un dérivé de formule (ss)

Formule (ss) dans laquelle R'1 est un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone de préférence méthyle ou éthyle et D est tel que défini ci-dessus dans un solvant aprotique comme le trichlorobenzène ou dans un solvant acide comme l'acide acétique ou encore dans un alcool en présence de l'alcoolate de sodium ou de potassium correspondant ou encore dans la pyridine à une température comprise entre 50 et 1500C ; b) éventuellement, la protection du groupement D précité par une méthode connue en soi; c) le chauffage du dérivé ainsi obtenu à partir du dérivé de la formule (ss) lorsque celui ci est un céto ester dans un réactif approprié comme par exemple POCI3, pour transformer le groupe hydroxy représenté par A ou
B en un atome de chlore; d) le chauffage de ce dérivé chloré en présence d'un nucléophile azoté, oxygéné ou soufré dans un alcool au reflux ou à l'autoclave à 100"C, en présence ou non d'une base comme par exemple Na2CO3 pour obtenir un dérivé de formule (a) dans laquelle A et B ont la même signification que R1 et R2 respectivement; e) éventuellement, la déprotection du groupement D ; e1) la transformation du groupement D en une fonction acide par exemple par saponification dans le cas où D représente un ester ; ou ee) la transformation du groupement D en une fonction tétrazole, par exemple dans le cas où D représente un nitrile par action de l'azoture de triméthylétain au chauffage du toluène ou xylène suivie d'un traitement par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane ; et f) éventuellement, la transformation du dérivé ainsi obtenu en un sel d'addition, de préférence pharmaceutiquement acceptable.

Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés selon la suite de réactions suivantes
On préparera les composés de formule (Il)

Formule (II) dans laquelle R'1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R8 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle ou éthyle, par des méthodes connues en soi, telles que par exemple la réaction de Claisen ou la méthode à l'acide de
Meldrum, ces méthodes pouvant être trouvées dans la littérature aux références: - HAUSER C.R.; SWAMER F.W. ; ADAMS J.T. ; Org. Reaction, Vol. VIII 1954, 59-196.

- HENNE A.L. ; TEDDER J.M. ; J. Chem. Soc. 1953,3628.

- BRESLOW D.S.; BAUMGARTEN E.; HAUSER C.R. ; J. Am. Chem. Soc.

1944, 66, 1286.

-OIKAWA.Y ; SUGANO.K ; YONEMITSU.O; J.Org.Chem.,1978,43(10), 2087-88.

- WIERENGA.W ; SKULNICK.H.I.; J.Org.Chem., 1979, 44, 310 .

- HOUGHTON.R ; LAPHAM.D ; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2 .

- BRAM.G ; VILKAS.M; Bull.Soc.Chim.France, 1964(5), 945-51.

- BALYAKINA M.V.;ZHDANOVICH E.S.; PREOBRAZHENSKII N.A. ; Tr.

Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961,7. 8-16.

- RENARD M. ; MAQUINAY A. ; Bull. Soc. Chim. Belg., 1946, 55, 98-105.

- BRUCE F.W. ; COOVER H.W.; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2092-94.

- EBY C.J. et HAUSER C.R. ; J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 723-5
Par benzylation des composés de formule (II), par des composés de formule (III)

<tb> <SEP> w
<tb> <SEP> I
<tb> CH2
<tb> Formule <SEP> (III)
<tb> en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium ou de potassium dans l'acétone, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100"C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure ou de bromure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl amine au reflux du tétrahydrofurane selon la référence:
SUNG-EUN YOO ; KYU YANG Yl; Bull. Korean.Chem. Soc.1989,10 (1), 112; on obtiendra les composés de formule:

<tb> <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> R <SEP> R8
<tb> V <SEP> Formule <SEP> (IV)
<tb>
Ces composés de formule (IV) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule

<tb> <SEP> CHO
<tb> V <SEP> Formule <SEP> (V)
<tb> sur les composés de formule (II) suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le Nickel de Raney, le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant comme un alcool ou le tétrahydrofurane sous pression ou à pression ordinaire lorsque les substitutions présentes le permettent.

D'une manière plus générale, on trouvera des méthodes de préparation des composés de formule (IV) dans les références suivantes: - DURGESHWARl.P ; CHAUDHURY.N.D ; J.Ind.Chem.Soc, 1962,39, 735-6 - HElNZ.P ; KREGLEWSKI.A ; J.Prakt.Chem, 1963, 21 (3-4), 186-197 - ZAUGG.H.E ; DUNNIGAN.D.A ; MICHAELS.R.J ; SWETT.L.R; J.Org.Chem., 1961,, 644-51.

- KAGAN.H.B ;HENG SUEN.Y; Bull.Soc.Chim.France, 1966 (6), 1819-22.

- RATHKE.M.W.; DElTCH.J ; Tetrahedron Lett, 1971(31), 2953-6.

- BORRIES KUBEL; Liebigs.Ann.Chem, 1980, 1392-1401,.

- MARQUET. J; MORENO-MANAS. M; Chem. Lett, 1981,2, 173-6.

- IOFFE .T ; POPOV.E.M ; VATSURO.K.V. ; TULIKOVA.E.K.;
KABACHNIK.M.I.; Tetrahedron, 1962, , 923-940.

- SHEPHERD.T.M ; Chem. Ind. (London), 1970, IZ, 567.

Dans la formule (III), W représente un atome d'halogène préférentiellement le chlore ou le brome.

Dans la même formule: - V peut être un

<tb> groupement
<tb> <SEP> Rg00L'
<tb>
R9 étant un radical alkyle inférieur ou benzyle ; les composés de formule (III) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule:

pour obtenir un composé de formule

qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule

On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites cidessus dans la référence - MEYERS.A.I.; MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc.,1975, 97, 7383.

L' acide est ensuite estérifié par un alcool de formule RsOH, R9 étant défini comme ci-dessus.

Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le Nbromo succinimide, le N-chloro succinimide ou le brome dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane ou le dichloroéthane pour conduire aux composés de formule (III) où V est le groupement

- V peut être le

QroupemNe(
<tb> <SEP> NC
<tb> dans ce cas le composé:

précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, sur l'ammoniaque et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle. De même, on pourra transformer directement le composé

précédemment obtenu en dérivé carbonitrile par traitement dans la pyridine en présence de POCI3.Le dérivé nitrile obtenu suivant

sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule (III) où V est le groupement

Dans la formule (IV), R'1 et R8 sont définis comme précédemment et
V a la même signification que dans la formule (III).

Cependant, les composés de formule (IV), dans lesquels V est un

<tb> groupement
<tb> <SEP> GI
<tb> pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène ou le xylène avec l'azoture de triméthyl étain pour conduire aux composés de formule (IV) où V représente le groupement

Dans la formule (V), V a la même définition que dans la formule (III), mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V possède une fonction que respecte l'hydrogénation.

Ainsi par action d'un composé de formule (VI)

Formule (Vl) dans laquelle X, Y, Z sont définis comme ci-dessus, sur les composés de formule (IV) où R'1 et R8 sont définis comme ci-dessus et où V représente un des groupements suivants:

avec Rs défini comme précédemment, on obtiendra par condensation dans un solvant aprotique comme le trichlorobenzène ou dans un solvant acide comme l'acide acétique ou encore dans un alcool en présence de l'alcoolate de sodium ou de potassium correspondant ou encore dans la pyridine à des températures variant de 50 à 150"C, les composés de formule (Vlla) etlou (Vllb) ainsi que leurs formes tautomères dans lesquelles R'1, X, Y, Z et V sont définis comme ci-dessus et R10 représente le groupement hydroxy lorsque les composés de formule (IV) sont des B céto esters et un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone dans le cas où ces mêmes composés de formule (IV) sont des p di cétones:

Formule (Vlla) Formule (Vllb)
Dans le cas où V représente le

<tb> groupement
<tb> <SEP> N/"N'NH
<tb> <SEP> NH
<tb> les températures de réaction ne devraient pas dépasser 140"C pour ne pas décomposer le tétrazole.

La réaction d'amines hétéroaromatiques sur les p céto-esters et les dérivés B dicétoniques est bien décrite dans la littérature et selon les conditions opératoires les formes obtenues sont identifiées. On peut par exemple citer les travaux de J.A. VAN ALLAN et al. J. Org. Chem. p. 779 à p. 801 (1959) et de
L.A. WILLIAMS J. Chem. Soc. p. 1829 (1960)
L.A. WILLIAMS J. Chem. Soc. p. 3046 (1961)
Ainsi on identifiera les composés Vlla et Vllb pour les traiter séparement.

Par chauffage dans du POCI3, par exemple, des dérivés de formule (Vlla) et (Vllb) où R10 est un groupement hydroxy, on obtiendra les dérivés de formule (VIlla) et (Vlllb)

Formule (Vllla) Formule (Vllib) dans lesquelles R'1, X, Y, Z et V sont définis comme ci-dessus.

Le chauffage des dérivés de formule (Vlila) et (Vlllb) en présence d'un nucléophile azoté, oxygéné ou soufré dans un alcool au reflux en présence ou non d'une base comme le Na2CO3 ou à l'autoclave à 100 C permettra d'obtenir les dérivés de formule (IX).

Formule (IX) dans laquelle R1, R2, X, Y, Z et V sont définis comme précédemment.

Dans le cas des triazolo pyrimidines, les composés (Vlla) et (Vllb), (cas où un seul des radicaux X, Y ou Z représente un groupement C- R7,
R7 étant défini comme précédemment) pourront être obtenus par réaction des dérivés de formule (X)

Formule (X) dans laquelle R1, R2 et V sont définis comme ci-dessus avec: - les acides, chlorures d'acides ou esters carboxyliques - les isocyanates ou isothiocyanates - les orthoesters - le carbonyl diimidazole - I'urée ou le xanthogénate de potassium ou le disulfure de carbone ou un réactif analogue par chauffage sans solvant ou dans un solvant comme la
N-méthyl pyrrolidone ou un alcool comme l'éthanol ou le méthoxy éthanol en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine.

Selon les conditions opératoires notamment température et pH de la réaction on obtiendra des dérivés s-triazolo [4,3-a] pyrimidine ou leur produit de réarrangement s-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

Les composés de formule (X) peuvent être obtenus par l'une quelconque des méthodes connues de la synthèse des hydrazino-2 pyrimidines (Cf.:The Pyrimidines ; The Chemistry of Heterocyclic
Compounds ; D.J. BROWN ; Wiley Interscience 1970) notamment par la substitution des dérivés de formule (Xl) où R1 et V sont définis comme précédemment, par l'hydrate d'hydrazine par exemple.

Formule (Xl)
Les composés de formule (Xl) sont obtenus par condensation de la
S-méthyl thiourée sur les dérivés de formule (IV) par exemple ou par l'une quelconque des méthodes de synthèse des 2-thiométhyl pyrimidines connues dans la littérature (Cf : The Pyrimidines, référence citée précédemment).

Les composés de formule (IX) dans lesquels - V est le

<tb> groupement
<tb> <SEP> RgOOC
<tb> pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique ou hydrogénés dans le cas où R9 est un benzyle pour conduire aux composés de formule (I) où R3 est le groupement

Les composés de formule (IX) dans lesquels - V est un

<tb> groupement
<tb> <SEP> NCw
<tb> pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène ou le xylène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un traitement acide par exemple par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale (I) où R3 représente un groupement tétrazol-yl-5.

Les composés de formule (IX) dans lesquels: - V est un groupement

pourront être transformés

<tb> par
<tb> par <SEP> hydrolyse <SEP> en <SEP> groupement <SEP> y <SEP> ou <SEP> par <SEP> traitement <SEP> au <SEP> POCI3
<tb> <SEP> CN
<tb> en <SEP> présence <SEP> de <SEP> pyridine <SEP> en <SEP> groupement <SEP> S <SEP> pour <SEP> conduire
<tb> selon les procédés cités précédemment aux composés de formule I.

Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. On peut citer en particulier lorsque les composés de la formule (I) présentent une fonction acide ou tétrazole : les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine ; et lorsqu'ils présentent une fonction amine : un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate.

Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension, I'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle.

Ainsi, l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie occulaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végérale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.

L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses journalières par voie orale, ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses journalières par voie parentérale.

L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de
formule (I) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Cette composition pharmaceutique peut être formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.

L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce que l'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.

Exemple I : 3-oxo hexanoate d'éthyle
Formule (Il) : R'1 = n-Propyl, R8 = O-ethyl
176 g de 2,2-diméthyl-4,6-dioxo-l ,3-dioxanne (acide de Meldrum) sont dissous dans 550 ml de dichlorométhane et 188 ml de pyridine, le mélange est refroidi à 5 C par un bain d'eau et de glace et 133 ml de chlorure d'acide butanoique sont ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition le mélange est agité trois heures à température ambiante. La solution est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile.

Cette huile est dissoute dans 700 ml d'éthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant six heures. L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est distillé pour donner 145,4 g de 3-oxo hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Température d'ébullition (20 mm de mercure): 98 -100 C.

Selon le mode opératoire de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2 a été préparé.

Exemple 2 :3-oxo heptanoate d'éthyle
Formule (II): R'1 = n-Butyl, R8 = O-ethyl
Température d'ébullition (20 mm de mercure) 115 -120 C.

Exemple 3 : 4'-Bromo méthyl 2-cyano biphényl
Formule (III): W = Br, V = CN
Préparation de 2-cyano-4'-méthyl biphényl
563,8 g d'acide (4'-méthyl biphényl-2-yl) carboxylique préparé selon
MEYERS A.I.;MIHELICH E.D. ; J. Am. Chem. Soc., 1975, (25), 7383, sont rajoutés par petites portions dans 800 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est porté au reflux pendant deux heures. Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium refroidie au préalable par un bain d'eau et de glace.Le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther puis séchés pour donner 554,8 g de 4'-méthyl biphényl 2-yl- carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128"-132"C. Ces cristaux sont repris dans 1300 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner une huile orangée. Reprendre dans deux litres de chloroforme, laver à l'eau puis sécher la phase organique et concentrer pour obtenir 509.8 g d'huile qui cristallise dans le pentane pour donner 467.3 g de 2-cyano-4'-méthyl biphényl.

Point de fusion 46"-48"C.

467.3 g de 2-cyano-4'-méthyl biphényl préparés ci-dessus sont dissous dans 4,7 I de 1,2-dichloro éthane en présence de 467.3 g de Nbromo succinimide et de 9.3 g de péroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé très progressivement pour bien contrôler l'effet exothermique.

Porter ensuite 4 h au reflux. Refroidir à 500C puis laver 3 fois à l'eau chaude, sécher, concentrer la phase organique pour obtenir des cristaux crème.

Une recristallisation dans l'isopropanol conduit à 451 g de cristaux blancs de 4'-bromométhyl-2-cyano biphényl.

Point de fusion 128"C.

Exemple 4 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] 3-oxo hexanoate
d'éthyle Formule (IV): R'1 = n-Propyl, R8 = O-ethyl, V =

23 g de 3-oxo hexanoate d'éthyle préparés à l'exemple 1 sont dissous dans 120 ml de tétrahydrofuranne. 30.3 g de 4'-bromo méthyl-2cyano biphényl préparés à l'exemple 3 et 4.7 g de chlorure de lithium sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante. On introduit alors goutte à goutte, 39 ml de diisopropyl éthyl amine, ce qui provoque un léger effet exothermique. Le mélange est ensuite agité trois heures à température ambiante, puis dix heures au reflux. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme.La phase organique est décantée puis lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 38 g d'une huile orangée.

Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHC13) conduit à 32.3 g de 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] 3-oxo hexanoate d'éthyle.

Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utilisant le 3-oxo heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 2 on obtient le composé de l'exemple 5.

Exemple 5 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-3-oxo
heptanoate d'éthyle
Formule (IV): R; = n-Butyl, R8 = O-ethyl,

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 6 2-[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl] méthyl]-3-oxo
heptanoate d'éthyle
Formule (IV): R1 = n-Propyl, R8 = O-ethyl,

Un mélange de 69.9 g de 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] 3-oxo hexanoate d'éthyle préparés selon l'exemple 4, 700 ml de toluène anhydre et 47.5 g d'azoture de triméthyl étain, préparés à partir d'azoture de sodium et de chlorure de triméthyl étain, est porté au reflux pendant 24 h. Rajouter 47.5 g d'azoture de triméthyl étain supplémentaire et continuer le reflux pendant 16 h. Concentrer à 50 %.La solution orangée obtenue est purifiée par deux chromatographies successives. (Eluant chloroforme 90 % méthanol 10 % puis chloroforme 95 % méthanol 5 %) pour donner 58 g d'une huile orangée qui cristallise au bout d'un mois.

Point de fusion 65 C.

Exemple 7 : (Méthode A)
6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-5
propyl-1 ,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (VIIa): R'1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = N,
R10 = OH

On chauffe au reflux pendant 6 h, 1.7 g de 3-amino 1,2,4-triazole, 7 g de sscéto ester préparés à l'exemple 4, et 30 ml d'acide acétique.

Evaporer l'acide acétique. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCl3 90 % / MeOH 10 %) pour conduire à 5.2 g de '3céto ester de départ et 1.2 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-5-propyl-1 ,2,4-triazolo [1,5-ai pyrimidine.

Point de fusion 200-205 C.

1H RMN (200 MHz ; DMSO-d6): 2.65 (t, 2H, CH2 propyle);
8.2 (s, 1H, H2)
UV (10 SLg/ml MeOH): Xa= 209.1 nM
#b = 257.7 nM
h,= 286.8 nM
Exemple 8: (Méthode B)
6-[(2'-cyano bi phényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-7-
propyl-1 ,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (Vllb) : R'1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = N,
R10=OH

On chauffe au reflux pendant 7 h, 7.1 g de ss-céto ester préparés à l'exemple 4,1 ,7 g de 3-amino-1,2,4 triazole et 70 ml de 1,2,4-trichloro benzène.Concentrer sous vide.L'huile épaisse obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant : CHCl3 95 % / MeOH 5 %) pour conduire à 0.8 g d'isomère obtenu à l'exemple 7 (point de fusion 200"C) et 2.2 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-7 propyl 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

Point de fusion 21 20C.

1H RMN (DMSO-d6): :2.98 (t, 2H, CH2 propyl) ; 8.1 (s, 1H, H2)
UV (10 Rg/ml MeOH): #a = 207.5 nM #b = 258.2 nM
Exemple 9: (Méthode C)
6-[(2'-cyan o biphényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-7
propyl-1 ,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine
Formule (Vlla) : R'1 = n-Propyl, X = CH, Y = N, Z = N,
R10=OH

a) 5-1(2'-cyano biphényl-yl-4) méthyl]-4-hydroxy-6
propyl-2-thiol pyrimidine
A une solution de méthanolate de sodium préparée à partir de 4.6 g de sodium et 150 ml de méthanol, ajouter par spatule 11 g de thiourée.

Puis introduire goutte à goutte 34.9 g de B céto ester, préparés à l'exemple 4, en solution dans 50 ml de méthanol. Laisser reposer une nuit puis chauffer au reflux pendant 7 h. Concentrer sous vide, reprendre avec 500 ml d'eau puis acidifier avec HCI concentré pour ramener le pH à 1. Le précipité gommeux est isolé, repris au méthanol pour donner 17.3 g de cristaux blancs de 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-4-hydroxy-6-propyl2-thiol pyrimidine.

Point de fusion 196"C.

b) 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-4-hydroxy-2
méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine
Formule (XI) : R1 = n-Propyl,
R2=OH

17.3 g de composé obtenus précédemment sont introduits par portions dans un mélange de 340 ml de méthanol et 2.9 g de KOH. Après obtention d'une solution limpide, refroidir puis introduire goutte à goutte 3.4 ml de ICH3.

Laisser réagir pendant 2 h à température ambiante.

Filtrer le précipité pour obtenir 17.2 g de 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-4-hydroxy-2 méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine.

Point de fusion 220"C.

c) 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-2-hydrazino-4-
hydroxy 6-propyl pyrimidine
Formule (X) : R1 = n-Propyl,
R2 = OH

12.4 g de 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-4-hydroxy-2-méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine préparés précédemment sont dissous dans 370 ml de 2-méthoxy éthanol. Introduire 33 ml d'hydrate d'hydrazine puis porter au reflux pendant 3 h. Concentrer sous vide. Reprendre dans l'acétonitrile, triturer. Le solide obtenu est essoré, lavé à l'éther et à l'éther isopropylique pour conduire à 9.9 g de 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyle 2-hydrazino-4-hydroxy 6-propyl pyrimidine.

Point de fusion 191"C.

d) 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-7
propyl-1,2,4-triazolo [4,3-ai pyrimidine
Formule (Vlla) : R'1 = n-Propyl, X = CH, Y = N, Z = N, R10=OH

10 g de 5-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-2-hydrazino-4-hydroxy-6 propyl pyrimidine préparés comme ci-dessus sont placés dans 100 ml d'acide formique. Porter le mélange au reflux pendant 4 h. Concentrer sous pression réduite, reprendre à l'eau ruile épaisse obtenue et triturer jusqu'à cristallisation.

Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice : éluant CHCl3 95 % / Méthanol 5 %.

Ainsi on obtient 8.3 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5 hydroxy-7-propyl-1 ,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine.

Point de fusion 217"C.

1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 propyl) ; 9 (s, 1H, H3)
UV (10 llg/ml MeOH): #a = 210.2 nM
#b = 257.5 nM
#c = 303.4 nM
Exemple 10 :6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-5
propyl-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine
Formule (Vllb) : R'1 = n-Propyl, X = CH, Y = N, Z = N
R10 = OH

Selon le mode opératoire de l'exemple 9, à l'étape d), on obtient en même temps que le composé décrit précédemment 1.1 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-5-propyl- 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine.

Point de fusion 204-206 C.

RMN (DMSO-d6) :2.9 (t, 2H, CH2 propyl) ; 9 (s, i H, H3)
UV (10,ug/ml, MeOH): #a = 211.5 nM
#b = 260 nM
Les composés des exemples 9 et 10 peuvent également être obtenus par réaction du composé 9 c) avec le triéthyl ortho formiate au reflux pendant 5 h. Dans ce cas la proportion en composé de l'exemple 10 se trouve légèrement améliorée.

Exemple 11: (Méthode D)
6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy
5-propyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (Vlla) : R'1 = n-Propyl, X = N, Y= CH, Z = N, R10=OH

500 mg de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5 hydroxy-7-propyl- 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine préparés à l'exemple 9c ; sont chauffés dans un bain métallique à 2250C pendant 2 h 30 mn. Laisser refroidir.

Reprendre avec du méthanol puis avec de l'acétate d'isopropyle pour obtenir 300 mg de cristaux crème identiques au composé de l'exemple 7.

Point de fusion 200"C
Selon la méthode A décrite précédemment pour l'exemple 7, mais en utilisant des 3-amino pyrazoles appropriées, les composés des exemples 12 et 13 ont été préparés.

Exemple 12 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl)] 7-hydroxy-5-propyl
pyrazolo 11,5-a] pyrimidine
Formule (Vlla) : R'1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH, R10=OH

Point de fusion 251"C.

1H RMN (DMSO-d6) : 2.65 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.1 (d, 1H, H3);
7.85 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) : 2 Hz)
Exemple 13 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-2
méthyl-5-n-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (VIIa): R'1 = n-Propyl, X = N, Y = C-CH3,
Z=CH, R10=OH

Point de fusion 210 C
1H RMN (DMSO-d6): :2.3 (s, 3H, CH3); 2.6 (t, 2H, CH2 propyl);
5.9 (s, 1H, H3)
Exemple 14 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-2-
méthyl-7-propyl-1 ,2,4 triazolo [1,5-a] pyrimidine,
chlorhydrate
Formule (VIIa) :R'1 = n-Propyl, X = N, Y = C-CH3, Z = N, R10=OH

10 g de composé 9c mis en suspension dans 100 ml de phényl acétate sont portés au reflux pendant 4 h. Concentrer sous pression réduite. Reprendre à l'eau, extraire au chloroforme, sécher, évaporer pour obtenir 9.8 g de cristaux blancs de point de fusion 205 C. Ces cristaux repris dans 50 ml d'acétonitrile et 40 ml d'éther chlorhydrique à 10 % conduisent à 7.5 g de chlorhydrate de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]
5-hydroxy-2-méthyl-7-propyl-1 ,2,4 triazolo [1,5-a] pyrimidine.

Point de fusion 190"C.

1H RMN (DMSO-d6): :2.65 (t, 2H, CH2-propyl)
UV (MeOH): #a = 213.7 nM #b = 257.7 nM
#c = 285 nM
Exemple 15 : 6-[(2'-cyano biphenyl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy
7-propyl-3-thiol-1 ,2,4-triazolo 14,3-a] pyrimidine
Formule (Vlla) : R'1 = n-Propyl, X = C-SH, Y = N, Z = N, R10=OH

A une suspension de 10 g de composé préparé à l'exemple 9c dans 300 ml de butanol on ajoute 5.3 ml de disulfure de carbone. Porter au reflux 2 h. Rajouter 5.3 ml de CS2 supplémentaire puis laisser au reflux 5 h. Concentrer sous vide.Reprendre avec de l'eau et extraire 3 fois au chloroforme. Evaporer le solvant pour obtenir 10.8 g de cristaux amorphes que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCl3 90 % MeOH 10 %).

Un premier composé de 1.9 g est isolé et identifié comme le 6-[(2'cyanobiphényl-4-yl) méthyl]-7-hydroxy-5-propyl-3-thiol-1 ,2,4-triazolo
[4,3-a] pyrimidine. Il constitue le produit de l'exemple 15bis.

Point de fusion 240 C
1H RMN (DMSO-d6) :3.5 (t, 2H, CH2 propyl)
Un deuxième composé de 1 g est le produit attendu 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-hydroxy-7-propyl-3-thiol-1 ,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine.

Point de fusion 1800C
1H RMN (DMSO-d6): :2.5 (m, CH2 propyl + DMSO-d6)
Le troisième produit de 3.2 g est l'hydrazino 9c de départ.

Exemple 16: 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-3,5
dihydroxy-7-propyl-1 ,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine
Formule (voila) : R'1 = n-Propyl, X = C-OH, Y = N, Z = N,
R10 = OH

Dans un mélange de 10 g de composé préparé à l'exemple 9c et 500 ml de THF chauffé à 50"C ajouter 4.6 g de carbonyl diimidazole.

Porter l'ensemble au reflux pendant 7 h. Concentrer sous vide. Reprendre avec de l'eau et extraire trois fois au chloroforme. L'évaporation du solvant conduit à 12.4 g de cristaux amorphes que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 95 % MeOH 5 %).

Un premier composé de 3.1 g est isolé et identifié comme le 6-[(2'cyano biphényl-4-yl) méthyl]-3,7 dihydroxy-5-propyl-l ,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine. Il constitue le produit de l'exemple 16bits.

Point de fusion 228"C.

1H RMN (DMSO-d6) : 3 (t, 2H, CH2 propyl)
Le deuxième composé de 3.8 g est le produit attendu 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-3,5 dihydroxy-7-propyl-1 ,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidine.

Point de fusion 210 C
1 H RMN (DMSO-d6) :2.4 (t, 2H, CH2 propyl)
Exemple 17: 7-chloro-6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5
propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (VIlla): R'1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH,

On rajoute, par portion, 27 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl)] 7hydroxy-5-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, préparés à l'exemple 12, dans 540 ml de POCI3. Porter le mélange au reflux pendant 3 h.

Concentrer sous vide. Reprendre l'huile obtenue par du dichlorométhane et laver à deux reprises avec une solution d'eau et de glace. Décanter, sécher la phase organique et concentrer. L'huile jaune est reprise dans l'éther pour donner 25.6 g de cristaux de 7-chloro-6-[(2'-cyano biphényl-4yl) méthyl]-5-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine.

Point de fusion 137"C.

1H RMN (CDCl3): 2.8 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.7 (d, 1H, H3)
8.2 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) =2.2 Hz)
Exemple 18 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl)méthyl]-7-[(4-morpholino
2-éthyl) aminol 5-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (IX) : R1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH

On porte au reflux pendant 7 h un mélange de 5 g de dérivé chloré préparé à l'exemple 17, 1.8 g de 4-(2-aminoéthyl) morpholine, 1.5 g de
Na2CO3 et 100 ml d'éthanol. Rajouter 1.8 g de 4-(2-aminoéthyl) morpholine supplémentaire et laisser au reflux pendant 8 h. Concentrer sous vide. Reprendre avec un mélange d'eau et de dichlorométhane.

Décanter, extraire la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées. L'évaporation du solvant conduit à 5.9 g d'une huile brune suffisamment pure pour l'étape suivante.

1H RMN (CDCl3): 2.5 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.4 (d, 1H, H3); 7.9 (d,
1 H, H2, J(H2-H3) = 2.4 Hz)
Selon l'exemple 18 mais en utilisant les amines appropriées les composés des exemples 19 et 20 ont été obtenus.

Exemple 19 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7
(N-morpholi no)-5-propyl-pyrazolo [1,5-a]
pyrimidine
Formule (IX) : R1 = n-Propyl, R2 = N-morpholino, X= N,

Point de fusion 1400C.

1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.6 (d, i H, H3);
8.1 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) : 2.4 Hz)
Exemple 20 : 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-propyl-7-
[(1-pyrrolidino 2-éthyl) amino] pyrazolo [1,5-a]
pyrimidine
Formule (IX) : R1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH,

Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCl3 90 % / Méthanol 10 %).

1H RMN (CDCl3) : 2.6 (m, 4H, CH2 propyl + CH2 pyrrolidine); 6.4 (d, 1H, H3, J(H2-H3) : 2.1 Hz);7.9 (d, 1 H, H2)
Selon le même mode opératoire mais en faisant la réaction à l'autoclave, à 100 C, pendant 48 h, les composés des exemples 21 et 22 ont été obtenus.

Exemple 21: 6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-7-N,N-diéthyl
amino 5-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (IX): R1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH,

Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant
CH2Cl2 95 % / Acétate d'éthyle 5 %).

1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.6 (d, 1H, H3,
J(H2-H3) : 2.1 Hz) ; 8.1 (d, 1H, H2)
Exemple 22 : 7-ami n o-6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5
propyl-pyrazolo [1 ,5-a] pyrimidine
Formule (IX) : R1 = n-Propyl, R2 = NH2, X = N, Y = CH,

Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12 95 % / Acétone 5 %) cristallise lentement.

Point de fusion 158 C.

1H RMN (CDC13) :2.7 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.4 (d, 1H, H3);
7.9 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) : 2 Hz)
Exemple 23 :7-hydroxy-5-propyl-6 [(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl)
biphényl-4 yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = OH, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH, Z = CH
Un mélange de 0.8 g de 3-amino pyrazole, 3.9 g de ss céto ester de l'exemple 6 et 25 ml d'acide acétique est porté au reflux pendant 6 h.

Rajouter 0.4 g d'amino pyrazole et porter au reflux pour une période de 6 h. Concentrer sous vide. L'huile obtenue est reprise à l'eau, pour donner 3.8 g d'un solide purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice. (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 % pour éliminer les produits les moins polaires puis chloroforme 70 % I méthanol 30 % pour éluer le composé pyrazolo pyrimidine). Le solide ainsi obtenu est traité avec une solution de soude normale. Les insolubles sont enlevés et la solution limpide est acidifiée à pH 4 par barbottage de SO2 pour donner un précipité blanc. Le composé cristallisé dans l'éthanol conduit à 0.6 g de 7-hydroxy-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine.

Formule brute : C23 H21 N70, 2H2O Point de fusion : # 320 C avec décompositon
1H RMN (DMSO-d6) : 2.5 (m, 2H, CH2 propyl + DMSO-d6); 6 (d, 1H, H3); 7.8 (d, 1H, H2, J(H2-H3) 1.9 Hz)
Exemple 24 : 7-hydroxy-5-pro pyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazo l-5-yl)
biphényl-4-yl) méthyl]-1 ,2,4-triazolo [1,5-a]
pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = OH,
R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH, Z= N
Un mélange de 7.8 g de ss céto ester de l'exemple 6, 1.7 g de 3amino 1,2,4-triazole et 70 ml de 1,2,4-trichlorobenzène est chauffé à 1200C pendant 7 h.Le précipité obtenu est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12 80 % / Méthanol 20 %).

Le composé obtenu est dissout dans une solution de NaOH 1N,
I'insoluble filtré et la solution limpide acidifiée par barbottage de SO2 pour donner 2.4 g d'un précipité blanc de 7-hydroxy-5-propyl-6-[(2'-(1-H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-1 ,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

Formule brute : C22H20N8O, 0.5 H2O
Point de fusion : 260-265"C avec décomposition
1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 Propyl) ; 8.2 (s, 1H, H2)
UV(MeOH): Xa= 210 nM
=250nM
Exemple 25: 7-[(N-mo rpholi noéthyl) ami no] -5-propyl-6-[(2'-
(1 -H-tétrazoî-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo
l1,5 a] pyrimidine
Formule (I):R1 = n-Propyl, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

On porte au reflux un mélange de 5.9 g de 6-[(2'-cyano biphényl-4yl) méthyl]-7-[(4-morpholino 2-éthyl) amino] 5-propyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine préparé à l'exemple 18, 3.1 g d'azoture de triméthyl étain et
120 ml de xylène. Au bout de 15 h, on rajoute 3.1 g d'azoture de triméthyl
étain supplémentaires et la réaction au reflux est poursuivie pour encore
20 h.

L'huile épaisse décantée du xylène est reprise dans du THF. Une
acidification avec du gaz chlorhydrique conduit à un précipité gommeux
qui repris avec de l'acétonitrile conduit à 4.7 g d'un solide.

La base est libérée par traitement avec une solution de
triéthylamine / acétate d'éthyle. Le composé est purifié une première fois
par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %).

La recristallisation dans l'éthanol conduit à 2.5 g de cristaux blancs
de 7-[(N-morpholinoéthyl) aminoi-5-propyl-6-[(2'- (1 -H-tétrazol-5-yl)
biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine.

Formule brute : C29 H33 N90,0.1 H2O
Point de fusion 2100C
1H RMN (DMSO-d6): :2.6 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.3 (d, 1H, H3);
8 (d, 1H, H2, J(H2-H3) = 2.2 Hz)
Selon l'une quelconque des méthodes décrites dans les exemples 23, 24 ou 25, les composés suivants des exemples 26 à 30 ont été préparés:
Exemple 26 : 7-hydroxy-2-méthyl-5-propyl-6-[(2'-(1-H-
tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo
11,5-al pyrimidine, chlorhydrate
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = OH, R3 = 1 -H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = C-CH3, Z = CH
Formule brute :C24 H23 N70, HCI, 0.2 H2O
Point de fusion 230-232 C avec décomposition
1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 propyl);6 (s, 1H, H3)
Exemple 27 : 7-chloro-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl)
biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Cl, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl,
X=N,Y=CH,Z=CH
Formule brute: C23 H20 Cl N7
Point de fusion 234 C
1H RMN (DMSO-d6): :2.7 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.8 (d, 1H, H3);
8.3 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) : 2.3 Hz)
Exemple 28 : 7-(N-morpholino)-5-propyl-6 [(2'-(1 -H-tétrazol-5-yI)
biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
chlorhydrate
Formule (I):R1 = n-Propyl, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

Formule brute : C27 H28 N8O, HCI
Point de fusion 210 -212 C 1H RMN (DMSO-d6) : 2.8 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.6 (d, 1H, H3);
8.2 (d, 1 H, H2, J(H2-H3) : 2.2 Hz)
Exemple 29 : 7-hydroxy-2-méthyl-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-
5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] -1,2,4-triazolo [1,5-a]
pyrimidine, hémisulfate
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = OH, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl,
X=N,Y=C-CH3,Z=N
Formule brute :C23 H22 N8O, 0.5 H2SO4
Point de fusion: 236 -238 C
1H RMN (DMSO-d6) :2.6 (t,2H, CH2 propyl)
UV(MeOH): #a = 212.1 nM
#b = 250 nM
Exemple 30: 5-propyl-7-[(N-pyrrolidino éthyl) amino]-6-[(2'-(1-H-
tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

Formule brute : C29 H33 Ng
Point de fusion 200 -201 C
1H RMN (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, CH2 propyl) ; 6.4 (d, 1H, H3);
8 (d, 1H, H2, (J(Hz-H3) : 2 Hz)
Exemple 31 : 7-amino-6-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)
méthyl] 5-propyl pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = NH2, R3 = 1-H-tetrazol-5-
yl, X = N, Y = CH, Z = CH
Formule brute : C23K22N8
Point de fusion 255 C 1H RMN (DMSO-d6): :2.5 (m, 2H, CH2 propyl + DMSO-d6);
6.3(d,1H,H3);8(d,1H,H2),J(H2-H3):2 Hz
Exemple 32 : 6-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-5-
hydroxy-7-propyl-1,2,4 triazol o [4,3-a] pyrimidine
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = OH, R3 = 1 -H-tetrazol-5- yl,X=CH,Y=N,Z=N
Formule brute :C22 H20 N8O
Point de fusion 251 0C 1H RMN (DMSO-d6): :2.55 (t, 2H, CH2 propyl) ; 9 (s, 1H, H3)
Exemple 33 :3-g2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl]-2,4-dioxo
pentane
Formule (IV): R'1 = CH3, R8 = CH3,

On chauffe au reflux pendant 27 h, 32.8 g de 2,4-dioxo pentane, 68 g de 4'-bromo méthyl 2-cyano biphényl préparés à l'exemple 3, 88 ml de diisopropylamine et 10.6 g de chlorure de lithium anhydre dans 300 ml de tétrahydrofurane. Refroidir, essorer le précipité. Concentrer à sec la
phase organique pour obtenir 88.5 g de cristaux. Reprendre avec de
l'isopropanol, filtrer pour isoler 38.8 g de 4'-bromo méthyl 2-cyano
biphényl qui n'ont pas réagi.Les eaux mères concentrées conduisent à
26.5 g d'une huile dont la purification sur gel de silice (éluant
chloroforme) conduit à 5.3 g de 4'-bromométhyl 2-cyano biphényl
supplémentaire et 12.2 g de 3-[(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl]-2,4-dioxo
pentane attendu sous forme d'huile jaune.

Exemple 34: 2,4-dioxo-3-[(2'(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl
4-yl) méthyll pentane
Formule (IV): R'1 = CH3, R8 = CH3,

Un mélange de 11.8 g de 3-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-2,4 dioxo pentane préparés à l'exemple 33, 200 ml de xylène et 9.3 g d'azoture de triméthyl étain est porté au reflux pendant 50 h. Au bout de 24 h on rajoute un deuxième équivalent d'azoture de triméthyl étain.

Refroidir. Concentrer pour obtenir une huile visqueuse dont la chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) conduit à 9.3 g de cristaux.

Un traitement supplémentaire à l'acétonitrile permet d'obtenir 6.2 g de 2,4-dioxo-3-[(2'(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pentane
analytiquement pur.

Formule brute C19 H18 N4 2 Point de fusion : 166"C.

Selon l'exemple 17 mais en utilisant le composé 6-[(2'-cyano biphényl-4
yl) méthyl]-7-hydroxy-5-propyl-l ,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine préparé à
l'exemple 7, on obtient le composé de l'exemple 35.

Exemple 35 . 7-chloro-6-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5
propyl-1 ,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (Vllla) : R'1 = n-propyl, X = N, Y = CH, Z = N,

Formule brute: C22 H18 Cl N5
Point de fusion : 132 C 1H RMN (DMSO-d6): :2.84 (t, 2H, CH2 propyle) ; 8.71 (s,1 1H, H2)
Exemple 36 : 6-[(2'-cyano bi phényl-4-yl) méthyl]-5-propyl-7-
thiol 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (IX) : R1 = n-propyl, R2 = SH, X = N, Y = CH,
Z=N,

5 g de 7-chloro-6-[(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl]-5 propyl-1,2,4triazolo [1,5-a] pyrimidine préparés à l'exemple 35, 2 g de thiourée et 150 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 7 h. Evaporer le solvant.

Reprendre le solide jaune dans 60 ml de NaOH 0.5N. L'insoluble est
éliminé, le filtrat acidifié avec de l'acide acétique pour obtenir un précipité
jaune dont la purification par chromatographie sur gel de silice (éluant
CHCl3 90 /O/ Méthanol 10 %) conduit à 3.4 g de cristaux jaunes de 6-[(2'
cyano biphényl-4-yl) méthyl]-5-propyl-7-thiol 1,2,4-triazolo [1,5-a]
pyrimidine.

Point de fusion 200-205"C.

1H RMN (DMSO-d6): :2.6 (t, 2H, CH2 propyle) ; 8.32 (s, 1H, H2)
Selon l'une quelconque des méthodes décrites dans les exemples 23, 24
ou 25 les composés suivants des exemples 37 à 41 ont été préparés.

Exemple 37 : Chlorhydrate de7-N,N-diéthyl amino-5-propyl
6-[2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]
pyrazolo 11,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl,

R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH, Z = CH
Formule brute : C27 H29 N5, HCI
Point de fusion : 192 C 1H RMN (DMSO-d6): :2.68 (t, 2H, CH2 propyl), 6.63 (d, 1H, H3); 8.21 (d, 1H, H2)
Exemple 38 : 5-hydroxy-7-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl)
biphényl-4-yl) méthyl]-1 ,2,4-triazolo [1,5-a]
pyrimidine
Formule (I): R1 = OH, R2 = n-propyl, X = N, Y = CH,
Z = N, R3 = 1-H-tétrazol-5-yl
Formule brute:C22 H20 N8 O, 0.9 H2O
Point de fusion : 165 C
1H RMN (DMSO-d6) : 2.91 (t, 2H, CH2 propyl) ; 8.11 (s, 1H, H2)
Exemple 39 : 5-propyl 6-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl)
biphényl-4-yl) méthyl]-7-thiol-1 ,2,4-triazolo
[1,5-a] pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = SH,
R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH,
Z=N
Formule brute : C22 H20 N8 S
Point de fusion : 2880C
1H RMN (DMSO-d6) : 2.59 (t, 2H, CH2 n-propyl) ; 8.6 (s, 1H, H2)
Exemple 40 : 2-éthyl-7-hydroxy-5-n-propyl-6-[(2'-(1-H- tétrazoî-5-yl) biphényî-4-yl) méthyl]-1 ,2,4-
triazolo [1,5-al pyrimidine
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = OH,
R3 = 1 -H-tétrazol-5-yI, X= N,
Y = C-(CH2-CH3), Z = N
Formule brute :C24 H24 N8 O
Point de fusion : 246 C
1H RMN (DMSO-d6) : 2.57 (m, 2H, CH2 propyl + DMSO-d6)
Exemple 41 : 7-N,N-diethylamino-5-propyl-6-[(2'-(1-H-
tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-1,2,4
triazolo [1,5-a] pyrimidine
Formule (I) : R1 = n-Propyl,

R3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH,
Z=N
Formule brute : C25 H29 N5
Point de fusion : 192 C
1H RMN (DMSO-d6) :2.65 (t, 2H, CH2 n-propyl) ; 8.5 (s, 1H, H2)
Selon le mode opératoire de l'exemple 23 mais en utilisant le 2,4-dioxo-3 [(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pentane préparé à l'exemple 34 le composé de l'exemple 42 a été obtenu.

Exemple 42 : 5,7-dimethyl-6-[(2'-(1-H-tetrazol-5-yl) biphényl
-4-yl) méthyl]-1,2,4-triazolo [1,5-al pyrimidine
Formule (I) : R1 = CH3, R2 = CH3, X = N, Y = CH,
Z = N, R3 = 1 -H-tétrazol-5-yl
Formule brute : C21 H18 N8
Point de fusion : 264"C
1H RMN (DMSO-d6) :2.48 (s, 3H, CH3); 2.81 (s, 3H, CH3); 8.56 (s, 1 H, H2)
PHARMACOLOGIE
I.Principe
L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat.

II. Mode opératoire
Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de [1251] - SIAII (SarI, Tyr4, lle3- angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs (10-5 M, 10-7 M) durant 60 min à 25 C.

La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il.

III. Expression des résultats
Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il.

IV. Résultats

<tb> <SEP> % <SEP> de <SEP> déplacement <SEP> du <SEP> ligand <SEP> marqué
<tb> <SEP> Produit
<tb> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> E-5M <SEP> 1 <SEP> E-7M
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 23 <SEP> 65 <SEP> 39
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 24 <SEP> 65 <SEP> 52
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 25 <SEP> 70 <SEP> 51
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 26 <SEP> 68 <SEP> 40
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 27 <SEP> 68 <SEP> 38
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 28 <SEP> 65 <SEP> 21
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 29 <SEP> 72 <SEP> 48
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 30 <SEP> 64 <SEP> 46
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 38 <SEP> 61 <SEP> 52
<tb>
TOXICOLOGIE
Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale une excellente tolérance.

Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg.

CONCLUSION
Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il. A ce titre, ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies où l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des maladies de la paroi artérielle, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de polyazaindènes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)

X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote, un groupement C-R7 où R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou encore un groupement

n est un nombre entier de 1 à 4,

C3-C7, OU forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote,

où R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7;; R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en

I'un des radicaux R1 et R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, l'autre l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement

Formule (I) dans laquelle

ainsi que leur forme tautomère, et leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

R3 représente une fonction acide ou une fonction tétrazole

R4, R5, R6 et n étant défini comme ci-dessus, l'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote

2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que

I'un des radicaux R1 et R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, l'autre représente un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hydroxy, amino, -NR5R6, NH-(CH2)n-NR5R6 et dans lesquels R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi le groupe comprenant la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la pyrrolidine et l'imidazolidine et n est un nombre entier de 1 à 4, de préférence égal à 2;

X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote ou un groupement C-R7 dans lequel R7 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;I'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote;

R3 représente un groupement tétrazolyle.

3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 est un groupement n-propyl ou un groupement hydroxy.

4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 est un groupement n-propyl ou un groupement hydroxy ou un groupement morpholino ou un groupement morpholino éthyl amino ou un groupement N,N-diéthylamino.

5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que X est l'atome d'azote.

6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que Y est l'atome d'azote ou un groupement CH ou un groupement

C-CH3.

7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que Z est l'atome d'azote ou un groupement CH.

8. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R3 est un groupement (tétrazol-yl-5).

9. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R1 est un groupement hydroxy, R2 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atome de carbone, R3 est un groupement tétrazol-5-yl, X et Z représentent l'atome d'azote et Y représente le groupement CH.

10. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du dérivé: -5-hydroxy-7-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-1,2,4triazolo [1,5-a] pyrimidine

11. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés:: -7-hydroxy-5-propyl-6-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-1 ,2,4- triazolo [1,5-a] pyrimidine -7-hydroxy-5-propyl-6 [(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4 yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine -7-hyd roxy-2-méthyl-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazo l-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, chlorhydrate -7-(N-morpholino)-5-propyl-6 [(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, chlorhydrate -7-[(N-morpholinoéthyl) amino]-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl4-yl méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine -7-C(N,N-diéthyl) amino]-5-propyl-6-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl méthyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

12.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la préparation d'un composé de formule (a)

dans laquelle - X, Y et Z sont tels que définis à la revendication 1; - A et B représentent l'un un groupe hydroxy ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, l'autre un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - D représente une fonction acide ou un précurseur de la fonction acide comme par exemple une fonction ester ; ou une fonction tétrazole ou un précurseur de la fonction tétrazole comme par exemple une fonction nitrile par condensation d'un composé de formule (VI)

<tb>

<tb> <SEP> Formule <SEP> (a)

<tb> D

<tb> <SEP> A

<tb> <SEP> N <SEP> N

Formule (VI) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, sur un dérivé de formule (p)

B en un atome de chlore; d) le chauffage de ce dérivé chloré en présence d'un nucléophile azoté, oxygéné ou soufré dans un alcool au reflux ou à l'autoclave à 100 C, en présence ou non d'une base comme par exemple Na2CO3 pour obtenir un dérivé de formule (a) dans laquelle A et B ont la même signification que R1 et R2 respectivement; e) éventuellement, la déprotection du groupement D e1) la transformation du groupement D en une fonction acide par exemple par saponification dans le cas où D représente un ester; ou e2) la transformation du groupement D en une fonction tétrazole, par exemple dans le cas où D représente un nitrile par action de l'azoture de triméthylétain au chauffage du toluène ou xylène suivie d'un traitement par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane ; et f) éventuellement, la transformation du dérivé ainsi obtenu en un sel d'addition, de préférence pharmaceutiquement acceptable.

Formule (ss) dans laquelle R'1 est un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone de préférence méthyle ou éthyle et D est tel que défini ci-dessus dans un solvant aprotique comme le trichlorobenzène ou dans un solvant acide comme l'acide acétique ou encore dans un alcool en présence de l'alcoolate de sodium ou de potassium correspondant ou encore dans la pyridine à une température comprise entre 50 et 1500C; b) éventuellement, la protection du groupement D précité par une méthode connue en soi; c) le chauffage du dérivé ainsi obtenu à partir du dérivé de la formule (ss) lorsque celui ci est un céto ester dans un réactif approprié comme par exemple POCI3, pour transformer le groupe hydroxy représenté par A ou

13. Composition pharmaceutique notamment à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, les maladies de la paroi artérielle, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.