CZ204594A3 - Pyrazolopyrimidine derivatives, process of their preparation pharmaceutical preparation and use - Google Patents

Description

Vynález se týká nových pyrazolopyrimidinových derivátů dále uvedeného obecného vzorce I a jejich tautomerních forem a vhodných adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných adičních solí.

Tyto výše uvedené sloučeniny maj i velmi cenný farmakologický profil, neboř projevují antagonistické vlastnosti vzhledem k receptorům angiotensinu II a antiproliferační vlastnosti. Vzhledem k výše uvedenému j sou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění a zejména pro léčení hypertenze, pro léčení srdeční insuficience a pro léčení a prevenci onemocnění arteriálních stěn, zejména aterosklerózy.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených látek a použití uvedených sloučenin jako terapeutických činidel.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří pyrazolopyrimidinové deriváty a jejich tautomerní formy, které jsou charakterizovány obecným vzorcem I :

ve kterém znamená :

- jeden ze zbytků R^ a R₂ :

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- eterový zbytek vzorce :

-(CH₂)_pOR ve kterém β znamená celé-číslo od 1 do 6 a R znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, a

- druhý ze zbytků R^ nebo R₂ znamená :

- atom vodíku,

- atom halogenu,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího skupiny OR4, SR4, NRgRg a NH(CH₂)_n-NRgRg, ve kterých :

R4 znamená :

- atom vodíku,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku,

- zbytek vzorce :

(CH₂)_m-C00R’ ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 4 a R’ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vzorce :

(CH₂)_m-0-R· ve kterém mají m a R’ stejný význam jako bylo uvedeno shora,

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuj i :

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu nebo piperidinovou skupinu, a n znamená celé číslo od 1 do 4,

X může být ve 2-poloze nebo 3-poloze pyrazolo[1,5-a]pyrimidinového kruhu, přičemž představuje :

- atom vodíku,

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a skupinu COOR’, kde R’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

Rg znamená zbytek obecného vzorce :

R

ve kterém znamená :

Z skupinu CH nebo N a zbytek Z’ znamená síru nebo kyslík,

R-j^ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a

Rl2 představuje tetrazolový zbytek, skupinu CN, COOH nebo C0NH₂.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu j sou uvedenými deriváty obecného vzorce I sloučeniny, ve kterých znamená :

- jeden ze zbytků R^ a R₂ :

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, a

- druhý ze zbytků R^ nebo R₂ znamená :

- atom vodíku,

- atom halogenu,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího skupiny OH, NRgRg a NH(CH₂)_n-NRgRg, ve kterých :

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuj i :

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinovou skupinu a pyrrolidinovou skupinu, a n znamená celé číslo od 2 do 4,

X může být ve 2-poloze nebo 3-poloze pyrazolofl,5-a]pyrimidinového kruhu, přičemž představuje :

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

Rg znamená jeden z následujících zbytků :

Do rozsahu uvedeného vynálezu je rovněž třeba zahrnout i výše uvedené deriváty v jejich tautomerních formách.

Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě svých adičních solí, zejména ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí.

V popisu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích se terminem nižší alkylová skupina míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující až 6 atomů uhlíku. Touto nižší alkylovou skupinou může být například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina nebo isohexylová skupina.

Uvedenou cykloalkylovou skupinou, která obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, se v popisu uvedeného vynálezu mini nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, ve výhodném provedení cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.

Termínem halogen se v tomto popisu míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

Podle jedné z variant sloučenin podle uvedeného vynálezu představuje R^ n-propylovou skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R-^ hydroxylovou skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R^ morfolinethylaminovou skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R·^ aminovou skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R^ diethylaminovou skupinu.

Podle j iné varianty sloučenin podle uvedeného vynálezu představuje R2 hydroxylovou skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R2 hydroxylovou

Ί skupinu.

Podle dalšího provedení představuje R₂ n-propylovou skupinu.

Podle j iné varianty sloučenin podle uvedeného vynálezu představuje X atom vodíku.

Podle j iné varianty sloučenin podle uvedeného vynálezu představuje Rg 2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylovou skupinu.

Podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny následujících vzorců C až G :

(D)

ΛΛ

Podstata postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá všeobecně v provedení následuj ících stupňů :

(a) připraví se sloučenina obecného vzorce I-A :

ve kterém :

X a Rj mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

A a B představují podle jedné varianty hydroxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, a podle druhé varianty nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo etherový zbytek obecného vzorce

-(CH₂)_p-0R ve kterém znamená celé číslo od 1 do 6 a R představuje nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž tento postup se provádí kondenzací 3-aminopyrazolu obecného vzorce II :

ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s derivátem obecného vzorce I-B ;

O O

ve kterém :

R’l představuje nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo etherický zbytek obecného vzorce :

-(CH₂)_p-OR ve kterém £ znamená celé číslo od 1 do 6 a R představuje nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

Rg znamená nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R₃ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v aprotickém rozpouštědle, jako je například dichlorbenzen nebo trichlorbenzen nebo v kyselém rozpouštědle, jako je například kyselina octová, nebo podle jiného provedení v alkoholu, v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu sodného nebo draselného, nebo podle jiného provedení v pyridinu nebo v 2-methyl-5-ethylpyridinu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti 4-dimethylaminopyrídinu, a při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 ’C do 200 ’C, (b) v případě potřeby se do této sloučeniny zavede na substituent R3 chránící skupina, přičemž se použije všeobecně známých metod, (c) takto získaný derivát připravený z derivátu obecného vzorce I-B, v případě, že touto sloučeninou je ketoester, se zahřívá ve vhodném reakčním činidle, jako je například POClg, za účelem převedení hydroxylové skupiny reprezentované skupinou A nebo B na atom chloru, (d) takto získaný chlorovaný derivát se zahřívá v přítomnosti nukleofilního činidla obsahujícího dusík, kyslík nebo síru při teplotě varu pod zpětným chladičem v alkoholu nebo v autoklávu při teplotě 100 ’C v přítomnosti nebo v nepřítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný Na₂CO₃, čímž se získá derivát obecného vzorce I-A, ve kterém mají A a B stejný význam jako R^ a R₂ (e) v případě potřeby se odstraní chránící skupina připoj ená na Rj, (e^) tato skupina se převede na kyselinovou skupinu, například hydrolýzou v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, nebo (e₂) se tato skupina převede na tetrazolovou skupinu, například v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, reakcí s trialkylcínazidem za současného zahřívání v toluenu nebo xylenu, přičemž potom následuje zpracování s plynnou kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu, nebo (ββ) se tato skupina převede na amidovou skupinu, například v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, reakcí s kyselinou sírovou nebo reakcí s peroxidem vodíku, nebo podle jiného provedení reakcí s polyfosforečnou kyselinou, a (f) v případě potřeby se převede takto získaný derivát na adiční sůl, ve výhodném provedení na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.

Podle uvedeného vynálezu je možno syntetickým způsobem připravit sloučeniny obecného vzorce I podle následuj ícího reakčního schématu.

Sloučenina obecného vzorce III :

R’_x—C—CH₂—C—Rg

II I ^(III) o o ve kterém znamená :

R’_x nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo etherický zbytek obecného vzorce :

-(CH₂)_p-OR ve kterém p znamená celé číslo od 1 do 6 a R představuje nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, a

Rg znamená nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, se připraví pomocí metod všeobecně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například Claisenova reakce nebo metoda za použití Meldrumovy kyseliny, přičemž tyto metody je možno nalézt v následujících literárních odkazech :

- Hauser C.R., Swamer F.W. , Adams J.T., Org. Reaction, vol. VIII, 1954, 59-196;

- Henne A.L., Tedder J.Μ. , J. Chem. Soc., 1953, 3628;

- Breslow D.S., Baumgarten Ε. , Hauser C.R., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1286;

- Oikawa Y. , Sugano K. , Yonemitsu O. , J. Org. Chem. , 1978, 43(10), 2087-88;

- Wierenga W. , Skulnick Η. I. , J. Org. Chem., 1979, 44, 310;

Houghton R. , Lapham D., Synthesis, 1982, 6, 451-2,

- Bram. G. , Nilkas Μ. , Bull. Soc. Chim. France, 1964 (5), 945-51;

- Balyakina M.V. , Zhdanovich E.S., Preobrazhenskii N.A. ; Tr Vses. Nauch. Issled. Vitam in. Inst., 1961, 7, 8-16;

- Renard Μ. , Maquinay A., Bull, Soc. Chim. Belg., 1946, 55, 98-105;

- Bruče F.W. , Coover H.W. , J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2092-94; a

- Eby C.J. a Hauser C.R. , J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 723-5.

Sloučeniny obecného vzorce V :

O O

Ř (V) se získají benzylací sloučeniny obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce IV :

W

(IV)

v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný v acetonu, alkoholát sodný nebo alkoholát draselný v alkoholu, nebo hydrid sodný nebo hydrid lithný v takových rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, přičemž tato reakce se provádí při teplotě například v rozmezí od 50 °C do 100 °C, nebo podle jiné varianty v přítomnosti ekvivalentního podílu chloridu lithného nebo bromidu lithného a dvou ekvivalentů diisopropylethylaminu v tetrahydrofuranu při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž tento postup je možno provést podle následujícího literárního odkazu :

- Sung-Eun Yoo, Kyu Yang Υί, Bull. Korean Chem. Soc., 1989, 10(1), 112.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce V je možno rovněž připravit kondenzací aldehydu obecného vzorce VI :

CHO

V se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž potom následuje hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, paládium na aktivním uhlí nebo oxid platiny, přičemž tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například alkohol nebo tetrahydrof uran, a za tlaku nebo při normálním tlaku, jestliže to charakter substituentů umožňuj e.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce V je obecně popisován v následuj ících publikacích :

- Durgeshwari. P., Chaudhury N.D. , J. Ind. Chem. Soc., 1962, 39, 735-6;

- Heinz P. , Kreglewski A., J. Prakt. Chem., 1963, 21 (3-4), 186-197;

Zaugg Η. Ε. , Dunnigan D.A. , Michaels R.J., Šwett L.R. , J Org. Chem., 1961, 26, 644-51;

- Kagan H.B., Heng Suen Y. , Bull. Soc. Chim. France, 1966 (6), 1819-22;

- Rathke M.W. , Deitch J., Tetrahedron Lett., 1971 (31), 2953-6;

- Borries Kubel, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1392-1401;

- Marquet J., Moreno-Manas Μ. , Chem. Lett., 1981, 2, 173-6;

- Ioffe T. , Popov E.M. , Vatsuro K.V. , Tulikova E.K. , Kabachnik Μ. I., Tetrahedron, 1962, 18, 923-940, a

- Shepherd T.M. , Chem. Ind. (London) , 1970, 17, 567.

Ve sloučenině výše uvedeného obecného vzorce IV je substituentem V atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu.

Substituentem V může být skupina obecného vzorce :

ve které Rg znamená nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž v tomto případě se sloučeniny obecného vzorce IV připraví reakcí sloučeniny hořčíku a p-bromtoluenu se sloučeninou obecného vzorce X :

(X) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) která se potom hydrolyzuje, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII :

HOOC (XII)

Postupy k provedení výše uvedených tří stupňů jsou blíže popsány v následující publikaci podle dosavadního stavu techniky :

- Meyers A.I., Mihelich E.D. , J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 7383.

Takto získaná kyselina se potom esterifikuje alkoholem obecného vzorce :

r₉oh ve kterém Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Tyto deriváty se potom brómuj i nebo chloruj i, například za použití N-bromsukcinimidu, N-chlorsukeinimidu nebo bromu, přičemž tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý, dibromethan nebo dichlorethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve které substituént V představuje skupinu :

R₉OOC

Substituentem V může být rovněž skupina :

přičemž v tomto případě se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce XII :

(XII) připravená shora uvedeným způsobem, převede na primární amidovou skupinu reakcí chloridu kyseliny, získaným reakcí této sloučeniny s thionylchloridem nebo oxychloridem fosforitým, s vodným roztokem amoniaku, přičemž takto získaný amid se potom převede na nitrilovou sloučeninu reakcí s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu nebo s thionylchloridem. Podobným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce XI :

získanou shora uvedeným způsobem převést přímo na karbonitrilový derivát zpracováním v pyridinu v přítomnosti oxychloridu fosforečného POClg. Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XIII :

(ΧΙΠ) je potom možno brómovat nebo chlorovat za stejných podmínek jako bylo uvedeno výše v souvislosti s výše uvedeným esterem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém je substituentem V skupina :

NC

Substituentem V může být rovněž skupina :

NC

přičemž v tomto případě se odpovídající sloučenina obecného vzorce IV připraví následujícím syntetickým postupem.

Při prováděni sloučeniny obecného tohoto postupu se vychází vzorce XIV :

z hořečnaté

BrMg // \

CH₂OCH₃ (XIV) kterou je možno připravit běžnou Grignardovou reakcí, přičemž tato sloučenina se převede na zinkový derivát reakcí s chloridem zinečnatým. Tento zinkový derivát se potom kondenzuje s 2-chlornikotinnitrilem v přítomnosti sloučeniny :

Νί(ΡΦ₃)Ο1₂ čímž se získá derivát obecného vzorce XV :

(XV)

Z této sloučeniny se zpracováním s bromidem boritým v chloroformu připraví sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém substituent V znamená atom bromu a substituentem V je skupina :

NC

Substituentem V může být rovněž skupina obecného vzorce :

RgOOC

ve kterém má substituent Rg stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v tomto případě se sloučenina obecného vzorce IV připraví z nitrilové sloučeniny obecného vzorce XV :

(XV) která byla připravena shora uvedeným způsobem, hydrolýzou nitrilové skupiny provedenou běžným způsobem, po které následuje esterifikace takto získané kyseliny, nebo přímou konverzí nitrilové skupiny na esterovou skupinu, což se provede běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, přičemž potom následuje zpracování bromidem boritým v chloroformu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém substituent V představuje atom bromu a substituentem V je skupina :

,N.

R₉OOC

Substituentem V může být rovněž skupina :

NC

přičemž v tomto případě se odpovídající sloučenina obecného vzorce IV připraví následujícím syntetickým postupem.

Nejdříve se připraví sloučenina obecného vzorce XVI :

CH₃ //

C=c—CH,—CH,—Cl

II

Cl CHO (XVI) přičemž příprava této sloučeniny se provádí z výchozího 4-chlor-4 ’ -methylbutyrofenonu obecného vzorce XVII :

CH₃ // co—ch₂—ch₂—ch₂—Cl (XVII) jehož příprava je podrobně popsána v belgickém patentu č.

577 977 z 15. května 1959, CA : 54, 4629c, zpracováním s oxychloridem fosforečným a dimethylformamidem za podmínek popsaných v následující publikaci :

- Volodina M.A. , Tenenť ev A.P., Kudryashova V. A. , Kaboshina L.N. , Khim, Geterosikl. Soedim, 1967, 5-8.

Takto získaná sloučenina se potom zpracuje sirníkem sodným v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž tato reakce se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, čímž se získá derivát obecného vzorce XVIII :

(XVIII) který se potom převede pomocí dvoustupňového postupu na nitrilový derivát dehydratací oximu připraveného z aldehydu a hydroxylaminu. Tuto dehydrataci je možno provést například za pomoci anhydridu kyseliny octové, čímž se získá nitrilová sloučenina obecného vzorce XIX :

(XIX) kterou je potom možno aromatizovat zpracováním s brómem v chloridu uhličitém, čímž se získá sloučenina ΧΙΧ-a :

(XlXa)

Takto připravenou sloučeninu je možno potom chlorovat nebo brómovat halogenačním činidlem, jako je například N-chlorsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, v rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý nebo dibromethan, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém je substituentem V skupina :

NC

Substituentem V může být rovněž skupina

R₉OOC

ve které Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v tomto případě je možno odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV připravit z nitrilové sloučeniny, připravené shora uvedeným postupem, obecného vzorce ΧΙΧ-a :

NC (XlXa) běžnou hydrolýzou nitrilové skupiny, přičemž potom následuje esterifikace takto získané kyseliny, nebo přímou konverzí nitrilové skupiny na esterovou skupinu, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, a potom následuje chlorace nebo bromace esteru N-chlorsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem, provedená například v chloridu uhličitém nebo dibromethanu, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém je substituentem V atom bromu nebo chloru a substituentem V je skupina :

RgOOC

Substituentem V může být rovněž skupina :

RgOOC ve které Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v tomto případě je možno odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV připravit rekcí diazotovaného derivátu p-toluidinu za pomoci kyseliny pyroslizové, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XX :

(XX)

přičemž se postupuje podle metody známé a popsané v literatuře, viz. :

- A. Jurasek a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1989,

54, 215.

Tato sloučenina se potom esterifikuje běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XXI :

(XXI) ve kterém Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž takto získaný derivát se potom brómuje nebo chloruje reakcí s N-bromsukcinimidem nebo N-chlorsukcinimidem, například ve chloridu uhličitém nebo v 1,2-dichlorethanu, čímž se připraví derivát obecného vzorce IV, ve kterém substituent V představuje atom bromu nebo atom chloru a substituentem V je skupina :

RgOOC

Substituentem V může být rovněž skupina

NC

přičemž v tomto případě se kyselina obecného vzorce XX :

(XX) připravená shora uvedeným způsobem, převede na chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem a potom na amid reakcí s amoniakem. Takto získaný amid se potom převede na nitrilovou sloučeninu reakcí s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXII :

(XXII)

Tento derivát je možno potom hromovat nebo chlorovat reakcí s N-bromsukcinimidem nebo N-chlorsukcinimidem, například v chloridu uhličitém nebo 1,2-dichlorethanu, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém substituent V představuje atom bromu nebo atom chloru a substituentem V je skupina :

Ve výše uvedeném obecném vzorce V mají R’^ a Rg shora uvedený význam,a substituent V má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce IV.

Ovšem sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých substituent V představuje skupiny :

je možno uvést do reakce s jedním ekvivalentem azidu sodného v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, v přítomnosti amonné soli, jako je například chlorid amonný, nebo zahříváním v toluenu nebo xylenu společně s trialkylcínazidem, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce V, ve kterém substituent V představuje skupiny :

Ve sloučenině obecného vzorce VI má substituent V stejný význam jako bylo definováno u obecného vzorce IV, ovšem tento kondenzační postup je možno použít pouze v těch případech, kdy substituent V poskytuje skupinu neovlivněnou hydrogenaci.

Takže reakcí 3-aminopyrazolu obecného vzorce II :

N-NH

ve kterém X má již shora uvedený význam, (tyto produkty jsou běžně obchodně dostupné, nebo je možno je snadno připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky reakcí hydrátu hydrazinu s ketoacetonitrilem obecného vzorce :

X-CO-CH₂-CN ve kterém má X stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo j inými metodami známými z publikací podle dosavadního stavu techniky, viz například. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, volume 5, str. 280 a 281) se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém mají R’_x a Rg stejný význam jako bylo uvedeno shora, a substituentem V jsou následující skupiny :

R₉OOC

ve kterých Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora, se připraví sloučenina obecného vzorce VII-a a/nebo VlI-b

(Vila)

R’

I

V (Vllb) a tautomemí formy těchto sloučenin, ve kterých mají substituenty R’^, X a V stejný význam jako bylo uvedeno shora a R^q představuje hydroxylovou skupinu v případě, že sloučeninou obecného vzorce V je β-ketoester a nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že touto sloučeninou obecného vzorce V je β-diketon, přičemž tato reakce se provádí kondenzací v aprotickém rozpouštědle, jako je například dichlorbenzen nebo trichlorbenzen, nebo v kyselém rozpouštědle, jako je například kyselina octová, nebo jinak v alkoholu v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu sodného nebo draselného, nebo jinak v pyridinu nebo 2-methyl5-ethylpyridinu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti

4-dimethylaminopyridinu a při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 °C do 200 °C.

V případě, že substituent V poskytuje tetrazolovou skupinu, potom reakční teplota nesmí převyšovat 140 “C, aby nedošlo k rozkladu tetrazolu.

Uvedené reakce aminopyrazolů nebo podobných heteroaromatických aminů s β-ketoesterovými a β-diketonovými deriváty jsou dostatečně dobře známé z dosavadního stavu techniky a popsané v literatuře, přičemž forma těchto derivátů závisí na použitých provozních podmínkách. Jako příklad je možno uvést následující literární odkazy :

- J.A. Van Allan a kol., J. Org. Chem. str. 779 až 801, (1959),

- L.A. Williams, J. Chem. Soc., str. 1829 (1960), a

- L.A. Williams, J. Chem. Soc., str. 3046 (1961).

Sloučeniny obecného vzorce VII-a a VlI-b budou tedy identifikovány rozdílným zpracováním.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že 2-methyl-5-ethylpyridin v přítomnosti nebo v nepřítomnosti 4-dimethylaminopyridinu představuje vhodné a výhodné rozpouštědlo k nasměrování reakce směrem k tvorbě derivátů obecného vzorce VlI-b, přičemž požadovanou teplotu (to znamená 170 až 180 °C) a hodnotu pH, které jsou nutné k nasměrování této reakce uvedeným směrem, je možno dosáhnout za použití tohoto rozpouštědla.

Například je možno uvést, že jestliže se deriváty obecného vzorce VII-a a VlI-b, ve kterých R^q představuje hydroxylovou skupinu, zahřívají v oxychloridu fosforečném POClg, potom se připraví deriváty obecného vzorce VlII-a a VlII-b :

Cl

Ν' (Vlila)

X

(VlIIb) ve kterých substituenty R’]_, X a V mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Hydrogenací derivátu obecného vzorce VlII-a a VlII-b, která se provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paládium na uhlí, je možno nahradit atom chloru atomem vodíku, přičemž derivát obecného vzorce IX :

ve kterém maj i , R₂, X a V stej ný význam j ako bylo uvedeno shora, se získá zahříváním derivátu obecného vzorce VIII-a nebo VlII-b v přítomnosti nukleofilní skupiny obsahující dusík, kyslík nebo síru, přičemž reakce probíhá při teplotě varu pod zpětným chladičem v alkoholu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný Na₂C0g nebo v autoklávu při teplotě 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých substituent

V obsahuje esterovou skupinu COORg, je možno hydrolyzovat v kyselině nebo v bazickém médiu, nebo je možno je hydrogenovat v případě, že substituent Rg představuje benzylovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce

I, ve kterém obsahuje kyselinovou skupinu.

Sloučeninu obecného vzorce IX, ve které substituent

V obsahuje nitrilovou skupinu, je možno uvést do reakce s jedním ekvivalentem azidu sodného v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, v přítomnosti amonné soli, jako je například chlorid amonný, nebo se zahřívá v toluenu nebo xylenu s trilkylcínazidem, jako je například trimethylcínazid nebo tributylcínazid, přičemž potom následuje zpracování s kyselinou, například s plynnou kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R3 obsahuje tetrazol-5-yl skupinu.

Tyto stejné sloučeniny, ve kterých substituent

V obsahuje nitrilovou skupinu, je možno převést reakcí s kyselinou sírovou nebo reakcí s peroxidem vodíku, nebo jinak reakcí s polyfosforečnou kyselinou, na deriváty obecného vzorce I, ve kterých substituent R3 obsahuj e amidovou skupinu.

Deriváty, ve kterých substituent V obsahuje nitrilovou skupinu nebo amidovou skupinu, je možno rovněž převést bazickou nebo kyselou hydrolýzou na derivát obecného vzorce I, ve kterém Rj obsahuje kyselinovou skupinu.

V případě některých sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I je možno připravit adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli. Konkrétně je možno uvést, že v případě, že sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu obsahují kyselinovou skupinu nebo tetrazolovou skupinu, je možno jako tyto soli uvést sodnou sůl, draselnou sůl, vápenatou sůl, amin, jako je například dicyklohexylamin, nebo aminokyselinu, jako například lysin.

V případě, že tyto sloučeniny obsahují aminovou skupinu, je možno jako konkrétní příklad těchto solí uvést soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například hydrochloridová sůl, methansulf onátová sůl, acetát, maleát, sukcinát, fumarát, sulfát, laktát nebo citronát.

Tyto uvedené nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují významnou farmakologickou účinnost, přičemž je možno jich použít jako antagonistů receptorů angiotensinu II a jako antiproliferačních činidel a dále je možno těchto sloučenin použít jako terapeutických látek pro léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění, zejména pro léčení hypertenze, srdeční insuficience a onemocnění arteriálních stěn, zejména aterosklerózy.

Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou složku léčivo představující farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, v případě potřeby společně s jednou z farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozenou od uvedené sloučeniny.

Tyto farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu je možno podávat bukálním, rektálním, parenterálním nebo transdermálním způsobem nebo je možno je aplikovat do očí.

Tyto výše uvedené prostředky mohou být v pevné formě nebo v kapalné formě, přičemž mohou být ve formě farmaceutických prostředků běžně používaných v lidské medicíně, jako například jednoduché nebo povlečené tablety, želatinové kapsle, granule, čípky, injikovatelné přípravky, transdermální systémy a oční tekuté lékové formy. Tyto prostředky se připraví běžnými metodami známými a používanými podle dosavadního stavu techniky. Účinnou složku, kterou je farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, je možno kombinovat s pomocnými látkami, které se běžně používaj i při přípravě těchto farmaceutických prostředků, jako například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, polyvidon, celulozové deriváty, kakaové máslo, polosyntetické glyceridy, vodné nebo nevodné vehikulum, mastné látky živočišného nebo přírodního původu, glykoly, různá smáčecí činidla, dispergační nebo emulgační látky, silikonové gely, různé polymery nebo kopolymery, konzervační přísady a barviva.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který má antagonistickou účinnost vůči receptorům angiotensinu II a/nebo antiproliferační účinnost, což znamená, že je tento prostředek zejména vhodný pro léčení nebo k prevenci kardiovaskulárních onemocnění, zejména hypertenze, srdeční insuficience a onemocnění arteriálních stěn, zejména aterosklerózy, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, uvedené výše, nebo j edné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, která může být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.

Použitá dávka se může lišit, což závisí zejména na způsobu podávání, na léčené nemoci a na subjektu, na který se tato dávka aplikuje.

Například je možno uvést, že v případě dospělého jedince s průměrnou hmotností v rozmezí od 60 do 70 kilogramů se tato dávka může pohybovat v rozmezí od 1 do 400 miligramů účinné látky, která se podává perorálně ve formě jedné nebo více denních dávek, nebo v rozmezí od 0,01 do 50 miligramů, která se podává parenterálně ve formě jedné nebo více denních dávek.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že se vpravuje nebo kombinuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou. Tento farmaceutický prostředek je možno formulovat do formy želatinové kapsle nebo tablety obsahující 1 až 400 miligramů účinné látky, nebo do formy injikovatelného přípravku obsahujícího 0,01 až 50 miligramů účinné látky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob terapeutického léčení savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli.

V případě použití těchto terapeutických činidel u zvířat se denní dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 1 do

100 miligramů na kilogram.

Příklady provedení vynálezu

V následuj ících příkladech budou podrobněj i popsány nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy a použití, včetně farmakologických testů prokazujících účinek těchto sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž z těchto příkladů budou patrné základní znaky a výhody předmětného vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce III :

R’l = n-propylová skupina,

Rg = O-ethylová skupina.

Podle tohoto příkladu bylo 176 gramů 2,2-dimethyl4,6-dioxo-l,3-dioxanu (Meldrumova kyselina) rozpuštěno v 550 mililitrech dichlormethanu a 188 mililitrech pyridinu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 5 ^eC za pomoci lázně ledu a vody a potom bylo pomalým způsobem po kapkách přidáno 133 mililitrů butyrylchloridu. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs promíchávána po dobu tři hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok byl promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom byl usušen síranem hořečnatým a odpařen za použití vakua, čímž byl získán produkt ve formě oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v 700 mililitrech ethanolu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Použitý ethanol byl odpařen za vakua a získaný zbytek byl oddestilován, čímž bylo získáno 145,4 gramu ethylesteru kyseliny 3-oxohexanové ve formě oleje.

Teplota varu (2,66 kPa) : 98 - 100 ’C.

Dále uvedená sloučenina podle příkladu 2 byla připravena stejným způsobem jako je postup podle tohoto příkladu 1.

Příklad 2

Postup přípravy ethylesteru 3-oxoheptanové.

Sloučenina obecného vzorce III :

R\ = n-butylová skupina,

Rg = 0-ethylová skupina.

Teplota varu (2,66 kPa) : 115 - 120 ^eC.

Příklad 3

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-benzyloxy-3-oxo butanové.

Sloučenina obecného vzorce III :

Rg = O-ethylová skupina

Podle tohoto příkladu bylo 80 gramů 60 %-ního hydridu sodného přidáno po částech ke 800 mililitrům bezvodého tetrahydrofuranu THF. Takto získaná látka byla potom ochlazena na teplotu 10 ’C a při této teplotě byla udržována. V dalším postupu bylo přidáno po kapkách 500 mililitrů benzylalkoholu. V dalším postupu byl přidán roztok obsahující 65,8 gramu ethylesteru kyseliny

4-chloracetooctové ve 200 mililitrech benzylalkoholu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs neutralizována pomalým přídavkem kyseliny octové (120 mililitrů) za současného ochlazování ledovou lázní. Takto získaný celý podíl byl potom nalit na směs vody a ledu a extrahován etherem. Organická fáze byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usušena síranem hořečnatým MgSO₄ a zkoncentrována, čímž byl získán oranžový olej . Tento produkt byl potom přečištěn ve dvou po sobě provedených destilacích za vzniku žlutého oleje.

Teplota varu (za tlaku 6,65 Pa) : 126 - 132 ’C.

Příklad 4

Postup přípravy 4’-brommethyl-2-kyanobifenylu.

Sloučenina obecného vzorce IV :

V = Br

(a) Postup přípravy 2-kyano-4 ’ -methylbifenylu.

Podle tohoto provedení bylo 563,8 gramu (4’-methylbif enyl- 2-yl)karboxylové kyseliny, která byla připravena postupem podle : Meyers A.I., Mihelich E.D. , J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (25), 7383, přidáno po malých částech k 800 mililitrům thionylchloridu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Tento thionylchloridový roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku a získaný zbytek byl nalit do 28 %-ního roztoku hydroxidu amonného, který byl předem ochlazen na lázni vody a ledu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, přičemž získané krystalky byly odfiltrovány, promyty vodou a potom etherem a potom byly usušeny, čímž bylo získáno 554,8 gramu (4’-methylbifenyl-2-yl)-karboxamidu ve formě krystalků o teplotě tání v rozmezí 128 - 132 °C. Tyto krystalky byly potom vloženy do 1300 mililitrů thionylchloridu a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán oranžový olej. Tento produkt byl potom vložen do dvou litrů chloroformu a promyt vodou, přičemž organická fáze byla potom zkoncentrována, čímž bylo připraveno 509,8 gramu oleje, který byl vykrystalován z pentanu. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, t. zn. 2-kyano-4’-methylbifenyl. Výtěžek : 467,3 gramu.

Teplota tání : 46 - 48 ’C.

(b) Postup přípravy 4’-brommethyl-2-kyanobifenylu.

Podle tohoto provedení bylo 467,3 gramu 2-kyano-4’-methylbifenylu, který byl připraven shora uvedeným postupem, rozpuštěno ve 4,7 litru 1,2-dichlorethanu v přítomnosti 467,3 gramu N-bromsukcinimidu a 9,3 gramu benzoylperoxidu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána opatrným způsobem pomalu tak, aby byl pečlivě kontrolován exotermický průběh reakce. Potom byl získaný produkt zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin, načež byl ochlazen na 50 ’C a potom promyt třikrát horkou vodou a usušen, přičemž organická fáze byla zkoncentrována, čímž byly získány krémově zbarvené krystalky.

Tento produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu, čímž bylo připraveno 451 gramů bílých krystalků 4 ’ -brommethyl-2-kyanobifenylu.

Teplota tání : 128 °C.

Příklad 5

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl]-3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’l = n-propylová skupina

Rg = 0-ethylová skupina

CN

Podle tohoto příkladu bylo 23 gramů ethylesteru kyseliny 3-oxohexanové, který byl připraven postupem podle příkladu 1, rozpuštěno ve 120 mililitrech tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 30,3 gramu

4’-brommethyl-2-kyanobifenylu, který byl připraven postupem podle příkladu 4, a 4,7 gramu chloridu lithného, přičemž takto získaná reakční směs byla promíchána při teplotě místnosti. V další fázi tohoto postupu bylo přidáno 39 mililitrů diisopropylethylaminu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, což způsobilo mírný exothermický účinek. Tato směs byla porom v následující fázi promíchávána po dobu třech hodin při teplotě místnosti a potom po dobu deseti hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použitá rozpouštědla byla odstraněna odpařením za použití vakua a získaný zbytek byl vložen do vody a potom byl tento podíl extahován chloroformem. Organická fáze byla dekantována a potom promyta zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a odpařen za použití vakua, čímž bylo připraveno 38 gramů oranžového olej e.

Získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito CHC1₃), čímž byl připraven požadovaný ethylester kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-3-oxohexanové.

Sloučeniny podle následuj ících příkladů 6 až 10 byly získány stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 5, přičemž k přípravě dále uvedených sloučenin bylo použito vhodného β-ketoesteru.

Příklad 6

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl4-y1)methyl]-3-oxoheptanové.

Sloučenina obecného vzorce V : R’l = n-butylová skupina Rg = O-ethylová skupina

CN

Olej připravený tímto postupem byl použit jako takový k provedení následného stupně.

Příklad 7

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl]-3-oxobutanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R*! = methylová skupina

Rg = O-ethylová skupina

CN

Žlutý olej připravený tímto postupem byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 95 % chloroform/5 % ether).

Příklad 8

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl4-y1)methyl]-3-oxopentanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’l = ethylová skupina

Rg = O-ethylová skupina

CN

Olej připravený tímto postupem byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo 95 % chloroform/5 % ether).

Příklad 9

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl 4-yl)methyl] -4-methoxy-3-oxobutanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R*! as methoxymethylová skupina

Rg = O-ethylová skupina

CN

Žlutý olej připravený tímto postupem byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo % chloroform/5 % ether).

Příklad 10

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl]-3-oxobutanové.

Sloučenina obecného vzorce V : Rg = 0-ethylová skupina

R’l = ch₂—o—ch₂

CN

Olej připravený tímto postupem byl přečištěn chromatografickým způsobem, prováděným postupně dvakrát (eiuční činidlo : chloroform a potom 80 % cyklohexan/20 % ethylacetát).

Příklad 11

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2pyridyl)benzyl]-3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

r^ = ch₂-ch₂-ch₃ ,

Rg = 0-ethylová skupina,

Ν

CN (a) Postup přípravy 4-brombenzylmethyletheru.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící methylát sodný, který byl připraven z 11,8 gramu sodíku a 350 mililitrů methanolu, přidáván po kapkách opatrným způsobem k suspenzi obsahující 117,7 gramu 4-brombenzylbromidu ve 350 mililitrech methanolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež byla ponechána stát v klidu po dobu přes noc. Použitý methanol byl potom odpařen a získaný zbytek byl vložen do etheru, přičemž organická fáze byla promyta vodou a potom byla usušena a zkoncentrována, čímž byl získán žlutý olej , který byl přečištěn destilací. Tímto způsobem byl připraven požadovaný brombenzylmethylether ve formě bezbarvé kapaliny. Výtěžek : 102 gramů.

Teplota varu (při 2,261 kPa) : 112 - 114 °C.

(b) Postup přípravy 3-kyano-2-(4-methoxymethylfenyl)pyridinu.

Podle tohoto provedení byly 2 gramy 4-brombenzylmethyletheru, to znamená sloučeniny připravené shora uvedeným způsobem, přidány do suspenze obsahující 18 gramů hořčíku v 50 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu THF. Tvorba hořečnaté sloučeniny byla iniciována několika krystalky jodu a v případě potřeby zahříváním za pomoci lázně s horkou vodou. Potom byl přidán roztok obsahující

121,8 gramu 4-brombenzylmethyletheru ve 200 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu THF, což bylo provedeno po kapkách takovým způsobem, aby teplota nepřevýšila 40 C. Jednotlivé složky potom reagovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž potom bylo přidáno 800 mililitrů roztoku chloridu zinečnatého v etheru za přetlaku plynného dusíku. Tímto způsobem vznikla bílá sraženina. Potom byly ponechány tyto reakční složky reagovat po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti. V další fázi tohoto postupu bylo přidáno 800 miligramů adičního katalyzátoru, to znamená chloridu bis (trif enylf osf in)nikelnatého [NiP(fenyl)₃]₂C1₂, načež bylo přidán roztok obsahující 76,9 gramů

2-chlornikotinnitrilu ve 300 mililitrech tetrahydrofuranu THF. Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Získaný koncentrát byl potom vložen do směsi jednoho litru dichlormethanu, jednoho litru vody a jednoho litru dvojsodné soli EDTA. Získaná emulze byla zfiltrována na Célitu 545. Organická fáze byla dekantována, promyta vodou, usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 133,6 gramu oranžového oleje. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem, provedeným postupně dvakrát za sebou (eluční činidlo : 95 % chloroform/5 % ether). Tímto shora uvedeným postupem bylo isolováno 69,4 gramu 3-kyano-2-(4-methoxymethylfenyl)pyridinu ve formě oranžového oleje, který vykrystaloval.

Teplota tání : 74 ^eC.

(c) Postup přípravy 3-kyano-2-(4-brommethylfenyl)pyridinu.

Sloučenina obecného vzorce IV :

V = Br,

N

CN

Podle tohoto provedení bylo 69,4 gramu

3-kyano-2-(4-methoxymethylfenyl)pyridinu, který byl připraven postupem podle shora uvedeného předchozího stupně, rozpuštěno v 700 mililitrech chloroformu, který byl stabilizován amylenem. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na -10 ^eC. K tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 66 mililitrů bromidu boritého BBrg ve 200 mililitrech chloroformu, který byl stabilizován amylenem, přičemž tento přídavek byl proveden opatrným způsobem po kapkách takovým způsobem, aby teplota nepřevýšila 5 °C. Získaná reakční směs byla potom ponechána stát po dobu jedné hodiny a 30 minut na ledové lázni. Potom byla provedena hydrolýza ledem a potom vodou. Tento podíl byl potom zfiltrován a získaná suspenze byla vložena do směsi vody a chloroformu. Po dekantování byly organické fáze spojeny, usušeny a potom zkoncentrovány, čímž bylo získáno 78,2 gramu krémově zbarvených krystalků 3-kyano-2-(4-brommethylfenyl)pyridinu.

Teplota tání : 118 ’C.

(d) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2pyridyl)benzyl]-3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’_x = CH₂-CH₂-CH₃ ,

Rg = 0-ethylová skupina,

Příprava této sloučenina byla prováděna stejným způsobem jako je postup podle příkladu 5, přičemž předpokládaný derivát byl získán ve formě oranžového oleje, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán k provedení následuj ícího stupně.

Příklad 12

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2thienyl) benzyl ] - 3 - oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

^R,i » ch₂-ch₂-ch₃ ,

Rg = O-ethylová skupina,

CN (a) Postup přípravy 4-chlor-l-(4-methylfenyl)butanonu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 560 mililitrů 4-chlorbutyrylchloridu a 550 mililitrů toluenu, přidávána po kapkách k suspenzi obsahující 740 gramů chloridu hlinitého AICI3 ve 2 litrech dichlormethanu, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována v rozmezí od 10 do 15 C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež byla nalita na led. Po dekantování byla organická fáze oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlořmethanem. Organické fáze byly potom spojeny, promyty vodou a potom byl tento podíl usušen a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 994,5 gramu 4-chlor-l-(4-methylfenyl)butanonu ve formě oleje, který byl potom použit pro následující stupeň bez dalšího čištění.

(b) Postup přípravy 3-chlor-2-(2-chlorethyl)-3-(4-methylfenyl)-2-propen-l-alu.

Podle tohoto provedení bylo 390 mililitrů oxychloridu fosforečného POCl^ přidáváno po kapkách při teplotě v rozmezí od 7 ^eC do 12 “C do roztoku obsahujícího 352,5 gramu

4-chlor-l-(4-methylfenyl)butanonu, připraveného předem postupem podle příkladu 12 (a), ve 450 mililitrech DMF. Teplota této reakční směsi postupně stoupla, v prvním případě na 50 ^eC během intervalu 2 hodin a potom na 75 ^eC během 45 minut. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na led a extrahována třikrát etherem, načež byly takto získané organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a potom byl usušen a odpařen, čímž byl získán požadovaný 3-chlor-2-(2-chlorethyl)-3-(4-methylfenyl)2-propen-l-al ve formě oleje, který byl potom použit v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.

Výtěžek : 387,8 gramu.

(c) Postup přípravy 4,5-dihydro-3-formyl-2-(4-methylfenyl) thiof enu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 200 gramů 3-chlor-2- (2-chlorethyl) -3- (4-methylfenyl) -2-propen-lalu, který byl připraven postupem podle příkladu 12 (b), dále 2,2 litru tetrahydrofuranu THF, 276,5 gramu

Na₂S . 9 H₂0 a 373 mililitrů vody zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 6 hodin. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a získaný koncentrát byl potom vložen do vody a tato směs byla extrahována třikrát etherem. Organické fáze byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen a zkoncentrován za vzniku oleje, který postupně vykrystaloval.

Výtěžek : 170,3 gramu.

Teplota tání : pod 50 C.

(d) Postup přípravy 4,5-dihydro-3-formyl-2-(4-methylfenyl) thiof enox imu.

Podle tohoto provedení bylo 132,1 gramu hydrochloridu hydroxylaminu přidáno po částech k roztoku obsahuj ícímu 323,5 gramu aldehydu připraveného postupem podle příkladu 12 (c) v 800 mililitrech ethanolu. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok uhličitanu sodného, který byl připraven ze 100,5 gramu uhličitanu sodného Na₂CO₃ a 700 mililitrů vody, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách.

V dalším postupu byla potom tato reakční směs zahřívána při teplotě 40 “C po dobu 5 minut, načež byla takto získaná reakční směs ponechána reagovat při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla ochlazena na teplotu 15 ’C a pevný podíl byl zfiltrován a promyt vodou a potom směsí 50 % isopropyleteru/50 % petroleteru, čímž bylo získáno 252 gramů požadovaného oximu. Extrakcí filtrátu dichlormethanem byl získán druhý podíl v množství 99 gramů požadovaného oximu.

(e) Postup přípravy 3-kyano-4,5-dihydro-2-(4-methylfenyl)thiofenu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 171,8 gramu oximu, který byl připraven postupem podle příkladu 12 (d), v 680 mililitrech anhydridu kyseliny octové, zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za účelem odstranění přebytkového anhydridu a potom byla oddestilována, čímž byl získán požadovaný nitrilový derivát. Výtěžek : 115,3 gramu.

Teplota varu (pod 6,65 Pa) : 140 - 150 °C.

(f) Postup přípravy 3-kyano-2-(4-methylf enyl) thiof enu.

Podle tohoto provedení bylo 62 mililitrů bromu zavedeno po kapkách do roztoku, který byl předem ohřát na teplotu 50 ^eC, přičemž tento roztok obsahoval 191,3 gramu nitrilové sloučeniny připravené postupem podle příkladu 12 (e) ve 1,85 litru chloridu uhličitého CCI4. Tento celý podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem až do stavu, kdy uvolňování bromovodíku HBr ustávalo. Použitý chlorid uhličitý CCI4 byl odpařen a zbytek byl oddestilován, čímž bylo získán požadovaný 3-kyano-2(4-methylfenyl)thiofen.

Výtěžek : 115,3 gramu.

Teplota varu (pod 6,65 - 13,3 Pa) : 130 - 150 *C.

(g) Postup přípravy 2-(4-brommethylfenyl)-3-kyanothiofenu.

Obecný vzorec IV : V = Br, s

CN

Podle tohoto provedení bylo 182,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle příkladu 12 (f) hromováno stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž podle tohoto postupu byl získán požadovaný 2-(4-brommethylfenyl)-3kyanothi of en.

Výtěžek : 133,7 gramu.

Teplota tání : 80 - 84 ^eC.

(h) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2thienyl)benzyl] - 3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’_x = CH₂-CH₂-CH₃ ,

Rg = 0-ethylová skupina,

CN

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 50 gramů

2- (4-brommethylfenyl)-3-kyanothiofenu, který byl připraven postupem uvedeným výše, dále 40 gramů ethylesteru kyseliny

3- oxohexanové, který byl připraven postupem podle příkladu 1, 300 mililitrů tetrahydrofuranu THF, 62 mililitrů diisopropylethylaminu a 15,6 gramu bromidu lithného zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua, načež byl přidán zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou, usušen a odpařen, čímž byl získán požadovaný ethylester kyseliny 2-[4-(3-kyano-2-thienyl)benzyl]-3-oxohexanové ve formě oleje, přičemž tato látka byla použita pro další účely bez čištění.

Výtěžek : 62,4 gramu.

Příklad 13

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2furyl)benzyl]-3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’l = CH₂-CH₂-CH₃ ,

Rg = 0-ethylová skupina

CN

V (a) Postup přípravy 2-(4-methylfenyl)-3-furanové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo 70,7 gramu p-toluidinu, který byl ochlazen na lázni ledu a vody, zpracováno 205 mililitry 36 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 55 do 60 °C po dobu 30 minut, přičemž potom byla opět ochlazena na teplotu 0 ’C. Potom byl přidán roztok obsahující 45 gramů dusitanu sodného NaN0₂ ve 220 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Takto získaný ochlazený roztok byl potom přidán do směsi obsahující 49,3 gramu 3-furanové kyseliny, 220 mililitrů acetonu, 23,4 gramu chloridu měďnatého CuCl₂ a 6,3 gramu vody, která byla ochlazena na -5 “C. Celý tento podíl byl potom promícháván při teplotě 0 ’C po dobu 2 hodin, načež potom byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 48 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs extrahována dvakrát etherem a organická fáze byla dekantována, usušena a zkoncentrována, čímž byl získán olej, který po zpracování vodou krystaloval. Krystaly byly odfiltrovány a promyty 50 mililitry 50 %-ní směsi methanolu a vody, čímž byla získána požadovaná 2-(4-methylfenyl)-3-furanová kyselina.

Výtěžek : 13,4 gramu.

Teplota tání : 166 °C.

(b) Postup přípravy 2-(4-methylfenyl)furan-3-karboxamidu.

Podle tohoto provedení bylo 20 mililitrů SOC1₂ přidáno k roztoku obsahujícímu 13,4 gramu furanové kyseliny připravené shora uvedeným postupem v 70 mililitrech toluenu.

Tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přičemž přebytkový podíl SOCI2 a toluenu byl potom oddestilován, čímž byl získán olej , který byl potom uveden do reakce s roztokem obsahuj ícím 100 mililitrů 1,2-dimethoxyethanu nasyceného amoniakem, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 5 °C. Získaná sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a potom isopropylalkoholem, čímž byly získány bílé krystalky požadovaného aminu.

Výtěžek : 7 gramů.

Teplota tání : 174 ’C.

c) Postup přípravy 3-kyano-2-(4-methylfenyl)furanu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 12,2 gramu amidu připraveného shora uvedeným způsobem a 65 mililitrů SOC1₂, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný olej byl potom vložen do chloroformu a potom byla přidána voda a led. Po dekantování byla vodná fáze extrahována chloroformem, přičemž organické fáze byly spojeny, usušeny a odpařeny, čímž byl získán olejový produkt. Tento olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : toluen), čímž byl získán produkt ve formě oleje, který potom vykrystaloval.

Výtěžek : 7,5 gramu Teplota tání : 66 ^eC.

d) Postup přípravy 2-(4-brommethylfenyl)-3-kyanofuranu.

Sloučenina obecného vzorce IV :

V = Br,

C

CN

Podle tohoto provedení bylo 7,5 gramu sloučeniny získané postupem podle příkladu 13 (c) hromováno stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, čímž bylo získáno po přečištění chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo 50 % pentan/50 % toluen), 4,6 gramu 5-brom-3-kyano2-(4-methylfenyl)furanu (teplota tání : 88 °C) , 2,2 gramu 5-brom-3-kyano-2- (4-brommethylfenyl) furanu (teplota tání : 114 ’C) a 2 gramy 2-(4-brommethylfenyl)-3-kyanofuranu. Teplota tání : 108 ^eC.

Takto získaná sloučenina, to znamená 5-brom-3-kyano2-(4-methylfenyl)furan, byla potom podrobena další bromační reakci provedené stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, čímž byl získán 5-brom-2-(4-brommethylfenyl)-3kyanofuran, který představoval další produkt podle tohoto příkladu 13 (d) bis.

(e) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[4-(3-kyano-2furyl)benzyl] - 3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

= CH₂-CH₂-CH₃ ,

Rg = O-ethylová skupina,

CN

V

O

Deriváx získaný shora uvedeným postupem, to znamená 2-(4-brommethylfenyl)-3-kyanofuran, byl podle tohoto provedení zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5, čímž byl získán ethylester kyseliny 2-[4-(3-kyano-2-furyl)benzyl]-3-oxohexanové ve formě oleje, který byl potom použit v tomto surovém stavu v jakém byl získán pro další postup.

Podobným způsobem byl derivát získaný postupem podle příkladu 13 (d) bis, to znamená 5-brom-2- (4-brommethylfenyl) -3-kyanofuran, zpracováván stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5, čímž byl získán ethylester 2-[4-(5-brom-3-kyano-2-furyl)benzyl]-3-oxohexanové ve formě oleje, který představoval další derivát podle příkladu 13 bis.

Příklad 14

Postup přípravy 3-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2,4dioxopentanu.

Sloučenina obecného vzorce V :

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující 32,8 gramu 2,4-dioxopentanu, 68 gramů

4’-brommethyl-2-kyanobifenylu, který byl připraven postupem podle příkladu 4, 88 mililitrů di isopr opy laminu a 10,6 gramů bezvodého chloridu lithného ve 300 mililitrech tetrahydrofuranu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a vysrážený podíl byl odfiltrován. Organická fáze byla zkoncentrována do sucha, čímž bylo získáno 88,5 gramu krystalů. Tento podíl byl potom vložen do isopropanolu a směs byla znovu zfiltrována za účelem oddělení 38,8 gramu nezreagovaného 4’-brommethyl-2-kyanobifenylu. Matečné louhy byly zkoncentrovány, čímž bylo získáno 26,5 gramu oleje, který byl vyčištěn na silikagelu (eluční činidlo :

chloroform) , čímž bylo získáno dalších 5,3 gramu

4’-brommethyl-2-kyanobifenylu a 12,2 gramu požadovaného 3-[ (2’ -kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2,4-dioxopentanu ve formě žlutého olej e.

Příklad 15

Postup přípravy 5-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-4,6d i ox ononanu.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’l = CH₂-CH₂-CH₃ , Rg = CH₂-CH₂-CH₃ ,

CN

V

Podle tohoto provedení bylo nejdříve 15,6 gramu 4,6-dioxononanu, který byl připraven z methylpropylketonu a ethylesteru kyseliny máselné v přítomnosti amidu lithného (postupem podle CA 42 : 4129 f) , rozpuštěno ve 160 mililitrech bezvodého dimethylformamidu DMF. Potom byly přidány 4 gramy 60 %-ního hydridu sodného NaH, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Poté co ustal exotermický průběh reakce byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, načež byl přidán roztok obsahující 27,2 gramu 4 ’-brommethyl-2-kyanobif enylu, připraveného postupem podle příkladu 4, v 90 mililitrech dimethylformamidu DMF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byla zahřívána při teplotě 60 ^eC po dobu 2 hodin. V další fázi tohoto postupu byla tato směs zkoncentrována za použití vakua a získaný koncentrát byl vložen do směsi vody a dichlormethanu, načež byla tato směs okyselena zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po dekantaci byla vodná fáze extrahována dvakrát dichlormethanem. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen a zkoncentrován, čímž bylo získáno 36,3 gramu oleje, který byl přečištěn chromatografickým postupem provedeným postupně dvakrát (eluční činidlo : chloroform a potom směs 90 % cyklohexan/ % ethylacetát) , čímž byla připravena pevná látka identifikovaná metodou NMR jako enolový tautomer o teplotě tání 105 ^eC a olej odpovídající diketonové tautomerní formě.

Příklad 16

Postup přípravy 2,4-dioxo-3-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl - 4 - y 1) methyl ] pentanu.

Sloučenina obecného vzorce V :

^R’l = CH₃ ,

R₈ = CH₃ ,

Podle tohoto postupu byla směs obsahuj ící 11,8 gramu

3-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)raethyl]-2,4-dioxopentanu, který byl připraven postupem podle příkladu 14, dále 200 mililitrů xylenu a 9,3 gramu azidu trimethylcínu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 50 hodin. Po 24 hodinách byl přidán druhý ekvivalentní podíl azidu trimethylcínu.

Takto připravená reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za vzniku viskózního oleje, který byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (eiuční činidlo : směs 90 % chloroform/10 % methanol) , čímž bylo připraveno 9,3 gramu krystalků.

Dalším zpracováním acetonitrilu bylo získáno 6,2 gramu analyticky čistého 2,4-dioxo-3-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bif enyl-4-y1)methyl]pentanu.

Empirický vzorec : C-£_gH-£gN₄O₂.

Teplota tání : 166 °C.

Příklad 17

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-[[2’-(lH-tetrazol5-yl) bifenyl-4-yl ] methyl ] -3-oxohexanové.

Sloučenina obecného vzorce V :

R’l = n-propylová skupina ,

Rg = O-ethylová skupina ,

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 69,9 gramu ethylesteru kyseliny 2-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-3-oxohexanové, která byla připravena postupem podle příkladu 5, dále 700 mililitrů bezvodého toluenu a 47,5 gramu azidu trimethylcínu, který byl připraven z azidu sodného a trimethylcínchloridu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Potom byl přidán další podíl 47,5 gramu azidu trimethylcínu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 16 hodin. Potom byla tato směs zkoncentrována na 50 %. Získaný oranžový roztok byl potom vyčištěn dvakrát po sobě provedeným chromatografickým postupem (eluční činidlo : 90 % chloroform/10 % methanol, a potom 95 % chloroform/5 % methanol), přičemž tímto způsobem byl připraven konečný produkt ve formě oranžového oleje, který potom vykrystaloval.

Výtěžek : 58 gramů.

Příklad 18 (Metoda A)

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxy5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a :

R’l = n-propylová skupina,

X = vodík,

R₁₀ = skupina OH,

NC

Podle tohoto provedení byla směs obsahuj ící 5 gramů 3-aminopyrazolu, 20,6 gramu β-ketoesteru získaného postupem podle příkladu 5 a 90 mililitrů kyseliny octové zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1 hodiny a 30 minut. Tímto způsobem byl získán vysrážený podíl, který byl odfiltrován a promyt eterem a potom ethanolem, čímž byl získán požadovaný 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7hydroxy-5-propylpyrazol[l, 5-a]pyrimidin.

Výtěžek ; 12,7 gramu.

Teplota tání : 251 ’C.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) :

2,65 (t, 2H, propyl CH₂),

3,96 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,1 (d, 1H, Hg),

7,85 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2Hz).

Příklad 19 (Metoda B)

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxy7-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VlI-b :

R’l = n-propylová skupina,

X = vodík,

RlO = skupina OH,

NC

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 5 gramů 3-aminopyrazolu a 50 mililitrů 5-ethyl-2-methylpyridinu zahřáta na teplotu 175 ^eC. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok 21 gramů β-ketoesteru sloučeniny podle příkladu 5 v 50 mililitrech 5-ethyl-2-methylpyridinu, přičemž tento roztok byl přidán po kapkách.

Takto získaná reakční směs byla zahřívána po dobu 6 hodin při teplotě 175 ’C. Tímto způsobem byl získán vysrážený podíl v množství 11,9 gramu, který byl odfiltrován a identifikován jako derivát sloučeniny podle výše uvedeného příkladu 18.

Zkoncentrované matečné louhy byly potom vloženy do směsi vody a chloroformu. Po dekantování byla vodná fáze extrahována chloroformem, přičemž organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen a zkoncentrován, čímž bylo získáno 10,7 gramu amorfních krystalů. Chromatografickým zpracováním na silikagelu (eluční činidlo : 95 % CHClj/5 % methanol) bylo možno oddělit požadovanou sloučeninu, t. zn. 6-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl]-5-hydroxy-7-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek : 4,1 gramu.

Teplota tání : 236 ^eC.

^XH NMR (DMSO-d₆) :

2,99 (t, 2H, propyl CH₂) ,

3,95 (s, 2H, benzyl CH₂),

5,85 (d, 1H, H₃, J(H₂-H₃) : 1,5 Hz),

7,75 (m, 2H, H₂ s aromatickým protonem).

Deriváty uváděné v následujících příkladech 20 až 26 byly připraveny jedním ze dvou postupů popsaných v příkladech 18 a 19, přičemž při přípravě těchto derivátů bylo použito vhodné β-ketoesterové sloučeniny uvedené v příkladech 5 až 15.

Příklad 20

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxy 2 - methyl - 5 - propy lpyrazol [ 1,5 - a ] pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a :

R’_x = n-propylová skupina,

X = 2-CH₃,

R₁₀ = skupina OH,

NC

V

Teplota tání : 210 °C.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,3 (s, 3H, CH₃),

2,6 (ΐ, 2H, propyl CH₂) ,

5,9 (s, 1H, H₃).

Příklad 21

Postup přípravy 5-butyl-6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl] 7-hydroxypyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a :

R’l = n-butylová skupina,

X = vodík, ^R10 ⁼ skupina OH,

NC

Teplota tání : 216 ’C.

^XH NMR (CHC1₃) :

2,8 (t, 2H, n-butyl CH₂) ,

4,07 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,14 (d, 1H, H₃),

7,75 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2,3 Hz).

Příklad 22

Postup přípravy 6-[4- (3-kyano-2-thienyl)benzyl]-7-hydroxy

5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a :

R’l = n-propylová skupina,

X = vodík,

R₁₀ = skupina OH,

NC

Teplota tání : 252 °C.

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,64 (t, 2H, n-propyl CH₂),

3,96 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,12 (d, 1H, H₃, J(H₂-H₃) : 1,2 Hz).

Příklad 23

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-5,7dihydroxypyrazol [ 1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VlI-b :

R’l = n-propylová skupina,

X = vodík, ^R10 ⁼ n-propylová skupina,

ΊΟ

Teplota tání : 125 ’C.

^ΧΗ NMR (CHCI₃) :

2,74	(t,	2H,	n-propyl CH2),
3,23	(q>	2H,	n-propyl CH2),
4,21	(s,	2H,	benzyl CH2),
6,61	(d,	1H,	H3, J(H2-H3) :	1,2 Hz)
8,09	(d,	1H,	H2, J(H2-H3) :	2,2 Hz)
Pří	k	1 a	d 24

Postup přípravy 6-[4- (3-kyano-2-pyridyl)benzyl]-7-hydroxy5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a : R’l = n-propylová skupina,

X = vodík,

R^q = skupina OH,

Teplota tání : 248 ^eC.

- 71 ¹H NMR (DMSO-d₆) :

2,65 (t, 2H, n-propyl CH₂) ,

3,99 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,12 (d, 1H, Hg), J(H₂-Hg) : 1,2 Hz) 7,87 (d, 1H, H₂, J(H₂-Hg) : 1,7 Hz).

Příklad 25

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 6-[-[(2’-kyanobifenyl

4-yl)methyl]-7-hydroxy-5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin2-yl]karboxylové.

Sloučenina obecného vzorce VII-a : R’l = n-propylová skupina,

X = 3-COOCH₂CHg,

RlO = skupina OH,

Teplota tání : 160 ^eC.

NMR (DMSO-dg) :

2,83 (t, 2H, n-propyl CH₂),

3,99 (s, 2H, benzyl CH₂),

8,21 (s, 1H, H₂).

Příklad 26

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2,7dihydroxy-5-propylpyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VII-a : R’l = n-propylová skupina,

X = 2-OH,

R-£q = skupina OH,

Následuj ící sloučeniny byly připraveny reakcí β-ketoesterů podle příkladů 9, 10, 13-13 bis a 14, se 3-aminopyrazolem, přičemž bylo použito metody podle příkladu 18 nebo 19 :

6- [ (2 ’ -kyanobifenyl-4-yl)methyl] -7-hydroxy-5-methoxymethylpyrazol [ 1,5-a]pyrimidin,

5- benzyloxymethyl-6- [ (2’ -kyanobifenyl-4-yl)methyl] -7hydroxypyrazol[l, 5-a]pyrimidin,

6- [4- (3-kyano-2-f uryl) benzyl] - 7-hydroxy-5-pr opylpyrazol[1,5-a]pyrimidin,

6- [4- (5-brom-3-kyano-2-furyl)benzyl] -7-hydroxy-5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidin,

6- [ (2 ’ -kyanobifenyl-4-yl)methyl] -5,7-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin,

Příklad 27

Postup přípravy 7-chlor-6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl) methyl] -5-propylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce VIII-a : R’l = n-propylová skupina,

Podle tohoto příkladu bylo 27 gramů 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl] -7-hydroxy-5-propylpyrazol[l, 5-a] pyrimidinu, který byl připraven postupem podle příkladu 18, přidáno po částech k 540 mililitrům oxychloridu fosforečného POClg. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.

V další fázi byla reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Získaný olej byl potom vložen do dichlormethanu a promyt dvakrát roztokem vody a ledu. Organická fáze byla dekantována, usušena a zkoncentrována. Získaný žlutý olej byl potom vložen do etheru, přičemž vznikly krystalky požadovaného 7-chlor-6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidinu.

Výtěžek : 25,6 gramu.

Teplota tání : 137 ’C.

¹H NMR (CDClg) :

2,8 (ΐ, 2H, propyl CH₂) ,

6,7 (d, 1H, Hg),

8,2 (d, 1H, H₂, J(H₂-Hg) : 2,2 Hz).

Příklad 28

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-[2(morf olin-4-yl)ethylamino] -5-propylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX : Rg = n-propyl,

X = vodík,

Podle tohoto příkladu byla reakční směs obsahující 5 gramů chlorovaného derivátu připraveného postupem podle příkladu 27, 1,8 gramu 4-(2-aminoethyl) morf olinu, 1,5 gramu uhličitanu sodného NagCOg a 100 mililitrů ethanolu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Potom bylo v další fázi k této reakční směsi přidáno

1,8 gramu 4-(2-aminoethyl)morfolinu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom byla zkoncentrována za použití vakua a vzniklý produkt byl přemístěn do směsi vody a dichlormethanu. Vodná fáze byla dekantována a extrahována dichlormethanem. Získané organické fáze byly spojeny a usušeny. Odpařením rozpouštědla byl připraven hnědý olej, který byl dostatečně čistý aby mohl být použit pro další stupeň.

Výtěžek : 5,9 gramu.

^XH NMR (CDC1₃) :

2,5 (ΐ, 2H, propyl CH2),

6,4 (d, 1H, H₃),

7,9 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2,4 Hz).

Příklad 29

Postup přípravy 6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-methoxy5-propyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R_t = OCH₃ ,

X = vodík,

R₂ = n-propylová skupina,

NC

Podle tohoto příkladu bylo do reakce uvedeno 7,7 gramu chlorované sloučeniny, která byla připravena postupem podle příkladu 27, při teplotě místnosti s roztokem methylátu sodného a 1,2-dimethoxyethanu, který byl připraven ze 0,6 gramu sodíku, 25 mililitrů methanolu a 50 mililitrů

1,2-dimethoxyethanu, přičemž tato reakce byla prováděna po dobu 6 hodin.

Získaná reakční směs byla zkoncentrována. Vzniklý koncentrát byl potom přidán do směsi vody a ethylacetátu. Tímto způsobem vznikla sraženina (v množství 1,4 gramu), která byla identifikována jako 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxy-5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidin, což je sloučenina získaná postupem podle příkladu 18. Organická fáze byla zpracována chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo : 90 % dichlormethan/10 % aceton) , čímž byl získán požadovaný 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7methoxy-5-propyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin.

Výtěžek : 4 gramy.

Teplota tání : 110 'C.

^XH NMR (CDClg) :

2,75 (q, 2H, propyl CH₂),

4,18 (s, 2H, benzyl CH₂),

4,29 (s, 3H, OCHg),

6,60 (d, 1H, Hg),

8,07 (d, 1H, H₂, J(H₂-Hg) : 2,3 Hz).

Příklad 30

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-5propyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl] 2-methoxyethyletheru.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R-L = 0CH₂CH₂0CHg ,

X = vodík,

R₂ = n-propylová skupina,

NC

V

ΊΊ

Podle tohoto příkladu bylo 0,6 gramu 60 %-ního hydridu sodného NaH přidáno po částech ke směsi obsahující 25 mililitrů 2-methoxyethanolu a 50 mililitrů

1,2-dimethoxyethanu. Potom bylo po 15 minutách přidáno 5 gramů chlorované sloučeniny, která byla připravena postupem podle příkladu 27, přičemž tento přídavek byl proveden rovněž po částech, načež následoval přídavek 50 mililitrů

1,2-dimethoxyethanu. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu 3 hodin při teplotě 60 ^eC. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a vzniklý koncentrát byl přemístěn do směsi vody a ethylacetátu. Po dekantování byla vodná fáze extrahována ethylacetátem. Získané organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen a odpařen, čímž bylo připraveno 6,3 gramů oleje, který byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (eiuční činidlo : 90 % dichlormethan/10 % aceton), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 6-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl] -5-propyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]

2-methoxyethylether.

Výtěžek : 4,2 gramu.

Teplota tání : 106 ’C.

Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 31 až 34 byly získány jedním z postupů uvedených v příkladech 28 až 30, přičemž bylo použito vhodných nukleofilních činidel.

Příklad 31

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)raethyl]7- (N-morf olin) -5-propylpyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX :

*

R-£ = N-morfolinová skupina,

R₂ = n-propylová skupina, X = vodík,

Teplota tání : 140 “C.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,6	(t.	2H,	propyl CH2),
6,6	(d,	1H,	h3),
8,1	(d,	1H,	H2), J(H2-H3) : 2,4 Hz).
P ř	í k	1 a	d 32

Postup přípravy 6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-5-propyl 7 - [2 - (pyrrolidin-l-yl)ethylamino]pyrazol[l, 5-a]pyrimidinu

Sloučenina obecného vzorce IX : R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Získaný olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 90 % CHC1₃/1O % methanol).

^XH NMR (CDC1₃) :

2,6 (m, 4H, propyl CH₂ + pyrrolidin CH₂) ,

6,4 (d, 1H, H₃, J(H₂-H₃) : 2,1 Hz),

7,9 (d, 1H, H₂).

Příklad 33

Postup přípravy 6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]7- (piperidin-l-yl) -5-propylpyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Získaný produkt byl krystalován z isopropyletheru. Teplota tání : 118 ^eC.

Příklad 34

Postup přípravy ethylesteru kyseliny [6-[(2’-kyanobifenyl4-yl)methyl ] -5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl] merkaptooctové.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R_x = S-CH₂COOEt,

X = vodík,

R₂ = n-propylová skupina,

NC

Teplota tání : 126 ’C.

Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 35 a 36 byly získány postupem podle příkladu 28, s tím rozdílem, že reakce byla provedena v autoklávu při teplotě 100 ’C a probíhala po dobu 48 hodin.

Příklad 35

Postup přípravy [6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-Ν,Νdiethylamino-5-propylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík, _zch₂—ch₃ Rl =N_k ch₂—ch₃

Získaný olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 95 % CH₂Cl₂/5 % ethylacetát).

^ΤΗ NMR (DMSO-dg) :

2.6 (t, 2H, propyl CH₂),

6.6 (d, 1H, H₃, J(H₂-H₃) : 2,1 Hz),

8,1 (d, 1H, H₂).

Příklad 36

Postup přípravy 7-amino-6-[(2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX : R_x = NH₂,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Získaný olej byl přečištěn chromatograf ickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 95 % CH2CI2/5 % aceton). Krystalizace produktu probíhala pomalu.

Teplota tání : 158 ’C.

¹H NMR (CDC1₃) :

2,7 (ΐ, 2H, propyl CH₂),

6,4 (d, 1H, H₃),

7,9 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2 Hz) .

Příklad 37

Postup přípravy 6-[ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce IX :

R-£ = vodík,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

NC

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 5,4 gramu chlorované sloučeniny, připravené postupem podle příkladu 27, ve 110 mililitrech 2-methoxyethanolu obsahujícím 1,2 gramu bezvodého acetátu sodného, hydrogenován při atmosférickém tlaku a při teplotě okolí v přítomnosti 1,4 gramu 5 %-ního paládia a aktivním uhlí. Systém byl vyčištěn vodíkem. Použitý katalyzátor byl zfiltrován na Celíte 545 a promyt 2-methoxyethanolem. Získaný filtrát byl zkoncentrován a vložen do etheru, čímž bylo získáno 5,2 gramu surového produktu. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 90 % dichlormethan/10 % aceton), čímž byl získán požadovaný 6 - [ (2 ’ -kyanobifenyl-4-yl)methyl] -5-propylpyrazol [1,5-a] pyrimidin.

Výtěžek : 4 gramy.

Teplota tání : 154 °C.

Příklad 38

Postup přípravy 7-hydroxy-5-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R_x = skupina OH,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící 0,8 gramu 3-aminopyrazolu, 3,9 gramu β-ketoesteru získaného postupem podle příkladu 17 a 25 mililitrů kyseliny octové zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin.

Potom bylo k takto získané reakční směsi přidáno dalších 0,4 gramu aminopyrazolu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaný produkt byl zkoncentrován za použití vakua. Vzniklý olej byl přemístěn do vody, čímž bylo získáno 3,8 gramu pevné látky, která byla přečištěna nejdříve chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo : 80 % chloroform/20 % methanol k odstranění méně polárních produktu a potom 70 % chloroform/30 % methanol k eluování pyrazolopyrimidinové sloučeniny) . Takto získaná výsledná pevná látka byla potom zpracována normálním roztokem hydroxidu sodného. Podíl nerozpustných látek byl odstraněn a čirý roztok byl okyselen na hodnotu pH 4 probubláváním plynným oxidem siřičitým S0₂, čímž vznikla bílá sraženina. Získaná sloučenina byla vykrystalována z ethanolu, čímž byl získán požadovaný 7-hydroxy-5-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol-5yl) bif enyl- 4-yl) methyl ] pyrazol [ 1,5 -a] pyrimidin.

Výtěžek : 0,6 gramu.

Empirický vzorec : C^H^NjO . 2 H₂0

Teplota tání : ž 320 ’C (za rozkladu) .

¹H NMR (DMSO-d₆) :

2,5 (m, 2H, propyl CH₂ + DMSO-dg), (d, 1H, H₃),

7,8 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 1,9 Hz).

Příklad 39

Postup přípravy 5-hydroxy-7-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R^ = n-propylová skupina,

R₂ = skupina OH,

X = vodík,

Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící 5 gramů derivátu připraveného postupem podle příkladu 19, dále 150 mililitrů xylenu, 6 mililitrů dimethylf ormamidu DMF a 7 gramů azidu trimethylcínu zahřívána při teplotě 115 °C po dobu 50 hodin. Organická fáze byla dekantována. Získaná sraženina byla vložena do tetrahydrofuranu THF. Potom byla probublávána plynná kyselina chlorovodíková tak dlouho, dokud se tato sraženina nerozpustila.

Tento roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua a získaný koncentrát byl vložen do vody a triturován. Získaný gumovitý materiál byl potom vykrystalován v přítomnosti acetonitrilu. Rekrystalizací z isopropanolu byl získán požadovaný 5-hydroxy-7-propyl-6-[(2’(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[l, 5-a] pyrimidin.

Výtěžek : 0,7 gramu.

Empirický vzorec : C23H21N7O

Teplota táni : 260 'C.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,93 (t, 2H, n-propyl CH2) ,
3,86	(s, 2H,	benzyl CH2),
5,83	(d, 1H,	h3),
7,74	(d, 1H,	H2, J(H2-H3) : 1,9 Hz).

Příklad 40

Postup přípravy 7-[(N-morfolihoethyl)amino]-5-propyl6- [ (2’ - (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I : R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

ΛΛ

R-ι = NH—CH, CH,—N O w

Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící 5,9 gramu 6- [ (2’-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-7-[2-(morfolin-4-yl)ethylamino]-5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidinu, který byl připraven postupem podle příkladu 28, dále 3,1 gramu azidu trimethylcínu a 120 mililitrů xylenu přivedena k teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 hodinách bylo přidáno dalších 3,1 gramu azidu trimethylcínu a zahřívání této reakční směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo prováděno po dobu dalších 20 hodin.

Získaný hustý olej byl potom dekantován z xylenu a potom byl získaný podíl přemístěn do tetrahydrofuranu THF

Okyselením plynnou kyselinou chlorovodíkovou byla získána gumovitá sraženina, která byla potom vložena do acetonitrilu, čímž bylo připraveno 4,7 gramu pevné látky.

Bazická látka byla připravena zpracováním s roztokem triethylaminu a ethylacetátu. Získaná sloučenina byla přečištěna nejdříve chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo : 80 % chloroform/20 % methanol).

Rekrystalizací z ethanolu byl získán požadovaný 7- [ (N-morfolinoethyl)amino]-5-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol5- yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[l, 5-a]pyrimidin ve formě bílých krystalků.

Výtěžek : 2,5 gramu.

Empirický vzorec : C29H33N9O . 0,1 H2O.

Teplota tání : 210 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆) :

2,6 (t, 2H, n-propyl CH₂),

6,3 (d, 1H, H₃), (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2,2 Hz).

Sloučeniny podle následujících příkladů 41 až 49 byly připraveny libovolnou metodou popsanou v příkladech 38, 39 nebo 40.

Příklad 41

Postup přípravy hydrochloridu 7-hydroxy-2-methyl-5-propyl6- [(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I : « skupina OH,

R₂ = n-propylová skupina,

X = 2-CHg,

Empirický vzorec : Ο^Η-^ΝγΟ . HC1 . 0,2 H₂0.

Teplota tání : 230 - 232 “C (za rozkladu) .

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,6 (t, 2H, propyl CH₂), (s, 1H, Hg).

Příklad 42

Postup přípravy 7-chlor-5-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol5 -yl) bifenyl-4-yl)methylJpyrazol [ 1,5-a] pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R_x - Cl,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Empirický vzorec : C23H2QCIN7. Teplota tání : 234 *C.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,7	(t,	2H,	pro	pyl ch2),
6,8	(d,	1H,	h3)
8,3	(d,	1H,	h2,	J(H2-H3) : 2,3 Hz)
P ř	i k	1 a	d	43

Postup přípravy hydrochloridu 7-(N-morfolin)-5-propyl 6-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R2 = n-propylová skupina,

X = vodík,

R-i = -N O v_y

Empirický vzorec : ^27^28^8θ . HCI. Teplota tání : 210 - 212 °C.

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,8 (t, 2H, propyl CH₂),

6,6 (d, IH, Hg),

8,2 (d, IH, H₂, J(H₂-H₃) : 2,2 Hz).

Příklad 44

Postup přípravy 5-propyl-7-[(N-pyrrolidinethyl)amino ]6- [ (2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I : R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Empirický vzorec : CggHggNg.

Teplota tání : 200 - 201 ’C.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,6 (t, 2H, propyl CH₂),

6,4 (d, IH, H₃), (d, IH, H₂, J(H₂-H₃) : 2 Hz) .

Příklad 45

Postup přípravy 7-amino-6-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl] -5-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I : R_x = NH₂,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Empirický vzorec : C₂₃H₂₂Ng.

Teplota tání : 255 ’C.

^XH NMR (DMSO-d₆) :

2,5 (m, 2H, propyl CH₂ + DMSO-dg),

6,3 (d, 1H, H₃), (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 2 Hz).

Příklad 46

Postup přípravy hydrochloridu 7-N,N-diethylamino-5-propyl 6-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík, ch₂—ch₃ *1 ⁼ N^

CH₂—CH₃

Empirický vzorec : C27H29N5 . HCl.

Teplota tání : 192 ^eC.

^XH NMR (DMSO-d₆) :

2,68 (ΐ, 2H, propyl CH₂),

6,63 (d, 1H, Hg),

8,21 (d, 1H, H₂).

Příklad 47

Postup přípravy 5-butyl-7-hydroxy-6-[(2’-(lH-tetrazol5-yl) bifenyl-4-yl) methyl Jpyrazol [1,5-a]pyr imidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R-j^ = skupina OH,

R₂ = n-butylová skupina,

X = vodík,

Takto získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo : 90 % dichlormethan/10 % methanol).

Empirický vzorec : ^24^Η23^Ν7°·

Teplota tání : > 370 ’C (za rozkladu).

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,51 (m, n-propyl CH₂/DMS0-dg),

5,99 (d, IH, H₃),

7,8 (d, IH, H₂, J(H₂-H₃) : 1,8 Hz).

Příklad 48

Postup přípravy 5-propyl-6-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4-y 1)methyl ]pyrazol[l, 5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

= vodík,

R2 = n-butylová skupina,

X = vodík,

N,

Takto získaný produkt byl přečištěn krystalizací z acetonitrilu.

Empirický vzorec ; ^23^21^7·

Teplota tání : 196 ’C.

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,64 (ΐ, 2H, n-propyl CH₂),

4,05 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,58 (d, IH, H₃),

8,11 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 1,8 Hz),

8,89 (s, 1H, H_?).

Příklad 49

Postup přípravy 5,7-dipropyl-6-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl ] pyrazolfl, 5-a] pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R-j^ = n-propylová skupina,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Takto získaný produkt byl přečištěn krystalizací z isopropylacetátu.

Empirický vzorec : C₂gH₂₇N₇.

Teplota tání : 188 ^eC.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,64	(t, 2H, n-propyl CH2),
3,17	(ΐ, 2H, n-propyl CH2) ,
4,16	(s, 2H, benzyl CH2) ,
6,59	(s, 1H, H3),
8,13	(s, 1H, H3).

Příklad 50

Postup přípravy 6-[ (2’-aminokarbonylbifenyl-4-yl)methyl ] 7-hydroxy-5-propylpyrazol [ 1,5-a] pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R-£ = skupina OH,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 7,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle příkladu 18 v roztoku hydroxidu sodného NaOH, který byl připraven z 29,6 gramu pelet hydroxidu sodného a 700 mililitrů vody, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Tímto způsobem byla připravena bílá sraženina, která byla zfiltrována a zpracována zředěným roztokem kyseliny octové. Takto získaný produkt byl potom přečištěn rekrystalizací z 2-methoxyethanolu, čímž byl získán požadovaný

6- [ (2’ -aminokarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxy-5propylpyrazol[l,5-a]pyrimidin.

Výtěžek : 3,4 gramu.

Empirický vzorec : C^H^N^C^.

Teplota tání : 264 ^eC.

^XH NMR (DMSO-dg) :

2,64 (t, 2H, n-propyl CH₂),

3,9 (s, 2H, benzyl CH₂),

6,09 (s, 1H, H₃),

7,85 (d, 1H, H₂, J(H₂-H₃) : 1,7 Hz).

Příklad 51

Postup přípravy 6-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]7-hydroxy-5-propylpyrazol[l,5-a]pyrimidinu.

Sloučenina obecného vzorce I :

R^ = skupina OH,

R₂ = n-propylová skupina,

X = vodík,

HOOC

Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící 7,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle příkladu 18 v roztoku hydroxidu sodného NaOH, který byl připraven ze 40 gramů pelet hydroxidu sodného a 500 mililitrů vody, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Tímto způsobem byla po zpracování se zředěným roztokem kyseliny octové připravena bílá sraženina, jejíž teplota tání byla v rozmezí od 230 do 240 ’C, přičemž tento produkt byl potom podroben opětnému zpracování zahříváním při teplotě varu pod zpětným chladičem ve směsi obsahuj ící 6 gramů hydroxidu sodného NaOH, 6 mililitrů vody a 200 mililitrů ethylenglykolu, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 18 hodin. Takto získaná výsledná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua a potom byla přemístěna do vody. Zpracováním s roztokem kyseliny octové byla připravena sraženina, která byla přečištěna rekrystalizací z 2-methoxyethanolu, čímž byl získán požadovaný

6- [ (2’ -karboxybifenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxy-5propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin.

Výtěžek : 4 gramy.

Empirický vzorec : C^gH^NgOg.

Teplota tání : 300 ^eC.

¹H NMR (DMSO-dg) :

2,63	(t, 2H,	n-propyl CH2) ,
3,91	(s, 2H,	benzyl CH2),
6,09	(d, 1H,	h3).
7,85	(d, 1H,	H2, J(H2-H3) : 1,9 Hz).

Farmakologické testy

A : Pokusy s adrenálnimi receptory angiotensinu 11.

(I) Princip metody

Afinita látek podle shora uvedených příkladů na receptory angiotensinu II byla vyhodnocena pomocí metody nahrazování radioaktivně značených ligandů specificky vázaných na adrenální receptory angiotensinu II u krys.

(II) Postup

Alikvotní podíly homogenátu nadledviny krys byly inkubovány za použití jedné koncentrace [ ]-SIAII (Sar^.Tyr^, Ile®-angiotensin II), což je antagonista receptorů angiotensinu II, a dvou koncentrací konkurenčních činidel (10^-^ Μ, ÍO^-^ M) po dobu 60 minut při teplotě 25 ^eC.

Reakce byla dokončena přídavkem pufru, přičemž potom následovala rychlá filtrace za pomoci skleněných filtrů. Nespecifické vazby byly stanoveny v přítomnosti angiotensinu II.

(III) Vyhodnocení výsledků

Získané výsledky byly vyjádřeny u každé z testovaných koncentrací jako procentuální nahražení radioaktivně značených ligandů specificky vázaných na adrenální receptory angiotensinu II.

(IV) Výsledky

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Testovaná látka	% nahražení označených ligandů
1 E-7 M	1 E-5 M
příklad 38	65	39
příklad 40	70	51
přiklad 41	68	40
příklad 42	68	38
příklad 43	65	21
příklad 44	72	48
příklad 45	64	46
příklad 46	72	49

Β : Měření inhibování proliferace buněk vyvolané růstovým faktorem (příklad : růstový faktor pocházející z destiček, neboli PDGF) za použití buněk hladkého svalstva aorty u krys.

(I) Princip metody

Inhibování proliferace buněk, které bylo vyvoláno růstovým faktorem (příklad : PDGF), bylo vyhodnoceno pomocí

O měření inkorporování H-thymidinu do buněk hladkého svalstva aorty u krys (VSMC).

(II) Postup

VSMC byly kultivovány při teplotě 37 ’C v 5 % C0₂ do dosažení nesouvislého stavu a potom byly přemístěny na 24 hodin v klidu do média chudého na sérum. Potom byly předběžně zpracovávány po dobu jedné hodiny testovaným molekulami (10^-^ M) a potom byly stimulovány v intervalu 22 hodin růstovým faktorem (příklad : PDGF). ^H-Thymidin byl inkorporován během posledních 4 hodin. Všechny tyto stupně byly provedeny při teplotě 37 ’C v 5 % C0₂.

Reakce byla zakončena odsátím reakčního média, oddělením buněk a potom zfiltrováním lýzovaných buněk přes filtry ze skleněných vláken.

(III) Vyhodnocení výsledků

Získané výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibice stimulace inkorporování ^H-thymidinu vzhledem k účinku růstového faktoru.

100

Za uvedených podmínek měly testované sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu antiproliferační účinnost při 100 μΜ.

Toxikologické vyhodnocení

Všechny produkty podle výše uvedených příkladů projevovaly vynikající toleranci po perorálním podání.

Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že 50 %-ní lethální dávka těchto sloučenin u krys byla větší než 300 mg/kg.

Závěrečné zhodnoceni

Všechny sloučeniny podle výše uvedených příkladů projevovaly dobrou afinitu na receptory angiotensinu II.

Z tohoto důvodu je možno tyto sloučeniny výhodně použít pro léčení různých patologických stavů, na kterých se zúčastňuje angiotensin II, zejména pro léčení arteriální hypertenze a srdeční insuficience, v dávkách pohybujících se v rozmezí od 1 do 400 miligramů v případě perorálního podávání a v rozmezí od 0,01 do 50 miligramů v případě intravenózního podávání, ve formě jedné nebo více dávkových jednotek za den. Kromě toho je nutno uvést, že některé z těchto sloučenin maj i rovněž antiproliferační účinnost a z tohoto důvodu maj i značný význam při léčení proliferačních nemocí, jako je například ateroskleróza.

Claims (10)

1. Pyrazolopyrimidinové deriváty obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

- jeden ze zbytků R^ a R₂ :

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- eterový zbytek vzorce :

-(CH₂)_p-OR ve kterém p znamená celé číslo od 1 do 6 a R znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, a

- druhý ze zbytků R-^ nebo R₂ znamená :

- atom vodíku,

- atom halogenu,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího skupiny 0R₄, SR₄, NRgRg a NH(CH₂)_n-NR₅R₆, ve kterých :

R₄ znamená :

- atom vodíku,

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6

102 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku,

- zbytek vzorce :

(^CH2)m-^COOR’ ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 4 a R* znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vzorce :

(CH₂)_n-0-R· ve kterém mají m a R’ stejný význam jako bylo uvedeno shora,

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuj i :

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu nebo piperidinovou skupinu, a n znamená celé číslo od 1 do 4,

X může být ve 2-poloze nebo 3-poloze pyrazolo[l,5-a]pyrimidinového kruhu, přičemž představuje :

- atom vodíku,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího hydroxylovou skupinu a skupinu COOR’, kde R’ má stejný

103 význam jako bylo uvedeno shora, a

R₃ znamená zbytek obecného vzorce :

R t

ve kterém znamená :

Z skupinu CH nebo N a zbytek Z’ znamená síru nebo kyslík,

R^ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, a ^R12 Představuje tetrazolový zbytek, skupinu CN, COOH nebo CONH₂, a tautomerní formy a adiční soli odvozené od těchto sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.

2. Deriváty sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých znamená :

- jeden ze zbytků R^ a R₂ :

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

- druhý ze zbytků R^ nebo R₂ znamená :

- atom vodíku,

- atom halogenu,

- nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

- zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny OH, NR₅R₆ a NH(CH₂)_n-NRgRg, ve kterých :

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuj i :

104

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahuj íci 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

Rg a Rg společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinovou skupinu a pyrrolidinovou skupinu, a n znamená celé číslo od 2 do 4,

X může být ve 2-poloze nebo 3-poloze pyrazolo[1,5-a]pyrimidinového kruhu, přičemž představuje :

- atom vodíku, nebo

- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

Rg znamená jeden z následujících zbytků :

HOOC

a tautomerní formy a adiční soli odvozené od těchto sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.

3. Deriváty podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R^ představuje n-propylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, morfolinethylaminovou skupinu, aminovou skupinu nebo N-diethylaminovou skupinu.

4. Deriváty podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých R₂ představuje n-propylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu.

105

5. Deriváty podle některého z nároků 1 až 4, ve kterých X představuje atom vodíku.

6. Deriváty podle některého z nároků 1 až 5, ve kterých R₃ představuje 2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylovou skupinu.

7. Deriváty podle nároku 1 nebo 2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující deriváty následujících vzorců C až G (C) (D)

ΖΛ (E)

106

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje následuj ící stupně :

(a) připraví se sloučenina obecného vzorce I-A :

(I-A)

107 ve kterém :

X a R₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno v nárocích

1 nebo 2, a

A a B představují podle jedné varianty hydroxylovou < skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, ► a podle druhé varianty nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo etherový zbytek obecného vzorce

-(CH₂)_p-OR ve kterém β znamená celé číslo od 1 do 6 a R představuje nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž tento postup se provádí kondenzací 3-aminopyrazolu obecného vzorce II :

N-NH (II) ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s derivátem obecného vzorce I-B :

υ υ .ΛΛ (I-B)

108 ve kterém :

R’_x představuje nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo etherický zbytek obecného vzorce :

-(CH₂)_p-OR ve kterém β znamená celé číslo od 1 do 6 a R představuje nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

Rg znamená nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R₃ má stejný význam jako bylo uvedeno v nárocích 1 nebo 2, v aprotickém rozpouštědle, jako je například dichlorbenzen nebo trichlorbenzen, nebo v kyselém rozpouštědle, jako je například kyselina octová, nebo podle jiného provedení v alkoholu, v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu sodného nebo draselného, nebo podle jiného provedení v pyridinu nebo v 2-methyl-5-ethylpyridinu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, a při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 ’C do 200 ^eC, (b) v případě potřeby se do této sloučeniny zavede na substitueňt R₃ chránící skupina, přičemž se použije všeobecně známých metod, (c) takto získaný derivát připravený z derivátu obecného vzorce I-B, v případě, že touto sloučeninou je ketoester, se zahřívá ve vhodném reakčním činidle, jako je například POC1₃, za účelem převedení hydroxylové skupiny reprezentované skupinou A nebo B na atom chloru,

109 (d) takto získaný chlorovaný derivát se zahřívá v přítomnosti nukleofilního činidla obsahujícího dusík, kyslík nebo síru při teplotě varu pod zpětným chladičem v alkoholu nebo v autoklávu při teplotě 100 ’C v přítomnosti _z nebo v nepřítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný Na₂C0g, čímž se získá derivát obecného t vzorce I-A, ve kterém mají A a B stejný význam jako R^ a R₂, (e) v případě potřeby se odstraní chránící skupina připojená na Rg, (e^) tato skupina se převede na kyselinovou skupinu, například hydrolýzou v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, nebo (e₂) se tato skupina převede na tetrazolovou skupinu, například v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, reakcí s tr ialky lcínazidem za současného zahřívání v toluenu nebo xylenu, přičemž potom následuje zpracování s plynnou kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu, nebo (eg) se tato skupina převede na amidovou * skupinu, například v případě, kdy je touto skupinou nitrilová skupina, reakcí s kyselinou sírovou nebo reakcí * s peroxidem vodíku, nebo podle jiného provedení reakcí s polyfosforečnou kyselinou, a (f) v případě potřeby se převede takto získaný derivát na adiční sůl, ve výhodném provedení na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.

110

9. Farmaceutický prostředek, zejména s antagonistickou účinností na receptory angiotensinu II, pomocí kterého je možno úspěšně dosáhnout léčení nebo prevence kardiovaskulárních onemocnění, zejména hypertenze, srdeční insuficience a onemocnění arteriálních stěn, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném ₄ z nároků 1 až 7, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, která může být nebo nemusí vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelným vehikulem, pomocnou látkou nebo nosičovým materiálem.

10. Farmaceutický prostředek, zejména s antiproliferační účinností, pomocí kterého je možno úspěšně dosáhnout léčení nebo prevence onemocnění arteriálních stěn, zejména aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 7, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, která může být nebo nemusí vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelným vehikulem, pomocnou látkou nebo nosičovým materiálem. *