JPH07504178A - アンギオテンシン２レセプター拮抗剤としてのトリアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤としてのトリアゾロピリミジン誘導体 本発明は１、新規な化合物としての、下記一般式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン 誘導体及びそれらの互変異性型並びに適切であればそれらの付加塩、特に薬学的 に許容しうる付加塩に関する。

問題の化合物は、これらが、アンギオテンシンＩＩレセプターに対する拮抗性、 及び抗増殖性を有する限りは非常に変化に富んだ薬学的側面を有している。従っ て、これらは、特に循環器疾患の予防及び防止、及び特に高血圧の治療、心不全 の治療、及び動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症の治療及び防止のために必要 である。

本発明は、更に前記生成物を製造するための方法、及びこれらの治療における使 用に関する。

これらのトリアゾロピリミジン誘導体及びこれらの互変異性型は一般式（１）を 有する。

−Ｒ及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；一式一（ＣＨ２）、ＯＲ（但し 、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基 若しくはベンジル基である。）のエーテル基；又は、 一式−（ＣＨ２）、ＯＨ（但し、Ｐは先に定義したとおりである。）のアルコー ル基：であり、−Ｒ若しくはＲ２の他の基は 一水素原子； −ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−Ｎ　ＯＲ４、ＳＲ４、 ＮＲ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基で あって、Ｒ４は、 一水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ５−０７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）　ｆｌＩ−ＣＯＯＲ’基（但し、ｍは１から４の整数であ り、Ｒ′は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である 。）；又は −（ＣＨ２）、−０−Ｒ’基（ｍ及びＲ゛は先に定義したとおりである。）であ る； Ｒ及びＲ６は、同一、又は異なっており、一水素原子；若しくは −１から６の炭素原子番有子る低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアル キル基であるか；又は Ｒ及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と供にモルホリン、ピロリジン若し くはピペリジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数であり； −Ｘ及びＹは、異なっており、 −１つの場合としては、窒素原子であり；−他の場合はＣ−Ｒ基であって、Ｒ７ は一水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ５−０７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）　。、ＯＨ基（ｎＴ　は０から４の整数である。）； 一３Ｒ’基（ここで、Ｒ′は先に定義した通りである。）；又は −ＮＲＲ基（ここで、Ｒ及びＲ６は同一、又は異なっており、水素原子、１から ６の炭素原子を含有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基 である。）であり； −Ｒ３は、以下の基であり、 ここで −２はＣＨ若しくはＮであり、Ｚ′はＳ若しくは０であり； −Ｒ１□は水素原子若しくはハロゲン原子でありニーＲ１２はテトラゾール基、 ＣＮ、ＣｏｏＨ若しくはＣＯＮＨ２である。

上述の誘導体はまた、これらの互変異性体も考慮されなければならない。

Ｒ２がアジド基の場合は、該化合物には、文献で周知の平衡に従った五環性テト ラシロ［１，５−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン型が 考慮されうる（ｃｆ、　Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋、、３０゜８２６　（１９６５））。

上記の誘導体は、付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩の形態を取りうる。

有利には、本発明の誘導体は、上記で与えれられる一般式％式％ −Ｒ及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；一式一（ＣＨ２）、ＯＲ（但し 、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基 若しくはベンジル基である。）のエーテル基；又は、 一式−（ＣＨ２）、ＯＨ（但し、Ｐは先に定義したとおりである。）のアルコー ル基；であり、−Ｒ若しくはＲ２の他の基は 一水素原子； 一ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−Ｎ３、ＯＲ４、ＳＲ４ 、ＮＲ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基 であって、Ｒ４は、 一水素原子；又は −（ＣＨ２）　ｍ−０−Ｒ’基（ｍは１から４の整数であり、Ｒ゛は１から６の 炭素原子を含有する低級アルキル基である。）である； Ｒ及びＲ６は、同一、又は異なっており、一水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であるか；又は Ｒ及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と供にモルホリン、ピロリジン若し くはピペリジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数であり； −Ｘ及びＹは、異なっており、 −１つの場合としては、窒素原子であり；−他の場合はＣ−Ｒ基であって、Ｒ７ は一水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；−（ＣＨ２）、、ＯＨ基（ｎｌ 　はＯから４の整数である。）； 一５Ｒ’基（ここで、Ｒ′は先に定義した通りである。）；又は −ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一、又は異なっており、水素原子若 しくは１から６の炭素原子を含有する低級アルキル基である）；−Ｒ３は、以下 の基の１つであるもの。

本開示及びクレームにおいて、低級アルキル基とは、１から６の炭素原子を有す る直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキル基は、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル若しくはイソヘキシル基である 。

Ｃ５−０７−シクロアルキル基とは、飽和環状炭化水素基、好ましくは、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル基を意味する と理解される。

ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素若しくはフッ素原子を意味すると理解される。

一態様においては、Ｒ１はｎ−プロピル基である。

他の態様では、Ｒ１はＮ−ジエチルアミノ基である。

他の態様では、Ｒ１はｎ−ブチル基である。

一つの態様では、Ｒ２はヒドロキシル基である。

他の態様では、Ｒ２はｎ−プロピル基である。

他の態様では、Ｒ２はＮ−ジエチルアミノ基である。

一つの態様では、Ｒ３は２−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル基で ある。

一つの態様では、Ｘは窒素原子である。

一つの態様では、ＹはＣＨ基である。

他の態様では、ＹはＣ−ＣＨ３基である。

他の態様では、ＹはＣ−ＮＨ２基である。

本発明の特に好ましい化合物は、以下の式の化合物から選択される。

概略的には、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、以下の工程を具備した 方法である。

ａ）式（α）の化合物を、下記のように製造すること。即ち、−Ｘ、Ｙ及びＲ３ は先に定義したとおりであり、−Ａ及びＢは、一つの場合としては、ヒドロキシ ル基若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり、他の場合とし ては、ｌから６の炭素数を有する低級アルキル基若しくは式−（ＣＨ２）、−０ Ｒ（但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは、ｌから６の炭素原子を有する低級 アルキル基若しくはベンジル基である。）のエーテル基である。

式（ｒｒ）の３−アミノ−１，２，４−）リアゾールと但しＲ７は先に定義した 通りである。

式（β）の誘導体とを、 但し、Ｒ′　は１から６の炭素原子を含有する低級アルキル基若しくは−（Ｃ１ ２）、−ＯＲ（ここでｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有 する低級アルキル基若しくはベンジル基である。）であり、Ｒ８は１から６の炭 素原子を有する低級アルキル基若しくは１から６の炭素原子を有する低級０−ア ルキル基、好ましくはメチル若しくはエチルであり、Ｒ３は先に定義したとおり である。

ジクロロ若しくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中、若しくは酢 酸のような酸性溶媒中、さもなければ、アルコール中において対応するナトリウ ム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、さもなければピリジン若しくは２ −メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在 若しくは非存在下において、５ｏから２００℃の温度で縮合することによって式 （１）の化合物を製造すること； ｂ）適切であれば、本質的に公知の方法を用いて、Ｒ３に包含される基を保護す ること； Ｃ）式（β）の誘導体からこのようにして得られた誘導体を、後者がケトエステ ルである場合は、例えばＰＯｃｌ３のような適切な試薬中で加熱し、Ａ若しくは Ｂで表される水酸基を塩素原子に変換すること； ｄ）この塩素化された誘導体を、窒素、酸素若しくは硫黄を含有する核剤の存在 下で、アルコール中において還流温度下で、又はオートクレーブ中において１０ ０’Ｃで、例えばＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下若しくは非存在下に加熱し 、式（ａ）の誘導体（但し、Ａ及びＢはそれぞれＲ１及びＲ２と同じ意味である 。）を得ること； ｅ）適切であれば、Ｒ３に包含される基を脱保護すること；ｅｌ）例えば、この 基がニトリルである場合は、加水分解によってこの基を酸基に変換すること；若 しくはｅｚ）例えば、この基がニトリルである場合には、トルエン若しくはキシ レン中において加熱しながらトリアルキルチンアジドと反応し、次いでテトラヒ ドロフラン中でガス状の塩酸で処理することによって、この基をテトラゾール基 に変換すること；若しくは Ｃ３）例えば、この基がニトリルである場合は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、さもなければポリリン酸との反応によって、この基 をアミド基に変換すること； ｆ）適切であれば、得られた誘導体を付加塩、好ましくは薬学的に許容しうる付 加塩に変換すること。

本発明に従えば、以下の反応シーケンスに従って、式（Ｉ）の化合物を合成する ことが可能である：本質的に、例えばクライゼン反応又はメルドラム酸（Ｍｅ− Ｉｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）を用いる方法のような公知の方法（これらの方法は 、以下の参照文献中に容易に見出すことができる。）が、式（ＩＩＩ）の化合物 を調製するために使用される。

−ＨＡＵＳＥＲＣ，Ｒ，；　ＳＷＡＭＥＲＦ、Ｗ、；　ＡＤＡＭＳ　Ｊ、Ｔ、； 　Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎ、ｖｏｌ、ＶＩＩＩ、１９５４．５９４９６゜ＨＥＮＮＥ　Ａ 、Ｌ、；　ＴＥＤＤＥＲＪ、Ｍ、；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９５３、３６２８゜ −ＢＲＥＳＬＯＷ　Ｄ、Ｓ、、　ＢＡＵＭＧＡＲＴＥＮ　Ｅ、、ＨＡＵＳＥＲＣ ，Ｒ，、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４４．　６６、　１２９６゜−０ＩＫＡＷＡ　 Ｙ、；　５ＵＧＡＮＯＫ、；　ＹＯＮＥＭＩＴＳＵ　Ｏ，；　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、１９７８．　４３（１０）、　２０８７−８８゜−ＷＩＥＲＥＮＧ Ａ　Ｗ、；　５ＫＵＬＮＩＣＫ　Ｈ，１，；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

１９７９、４４．　３１０゜ −Ｈ０ＵＧＨＴＯＮ　Ｒ，、ＬＡＰ）ＪＡＭ　Ｄ、、５ＹＮＴＨＥＳＩＳ、１９ ８２．　巨。

４５１、−２゜ ＢＲＡＭ　Ｇ、；　ＶＩＬＫＡＳ　Ｍ、；　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ ａｎｃｅ。

（５）、９４５・５１゜ −ＢＡＬＹＡＫＩＮＡ　Ｍ、Ｖ、、　ＺＨＤＡＮＯＶＩＣ１４Ｅ、Ｓ、；ＰＲＥ ＯＢＲＡＺＨＥＮＳＫＩＩ　Ｎ、Ａ、；　Ｔｒ、　Ｖｓｅｓ、　Ｎａｕｃｈｎ。

ｌ５ｓｌｅｄ、Ｖｉｔａｍ　ｉｎ、Ｉｎ５ｔ、、１９６１．　Ｚ、８−１６゜− ＲＥＮＡＲＤ　Ｍ、；　ＭＡＱＵＩＮＡＹ　Ａ、；　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉ ｎ。

Ｂｅ１ｇ、、１９４６．　５５．　９８−１０５゜−ＢＲＵＣＨＥ　Ｆ、Ｗ、； 　Ｃ００ＶＥＲＨ，Ｗ、；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、。

１９４４、６．２０９２−９４．　及び−ＥＢＹ　Ｃ，Ｊ、ａｎｄ　ＨＡＵＳＥ ＲＣ，Ｒ，；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９５７．７９，７２３−５゜ 但し、Ｒ′１は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは式−（ＣＨ ２）、−ＯＲのエーテル基（但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の 炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル基である。）であり、Ｒ８は 、１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは１から６の炭素原子を有 する〇−アルキル基、好ましくはメチル若しくはエチルである。

下式の化合物は、 式（Ｖ） アセトン中での炭酸ナトリウム若しくはカリウム、アルコール中でのナトリウム 若しくはカリウムアルコレート、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは ジメチルホルムアミドのような溶媒中での水素化ナトリウム若しくは水素化リチ ウムのような塩基の存在下において、例えば５０から１００℃の温度で、さもな ければ、１当量の塩化若しくは臭化リチウム及び２当量のジイソプロピルエチル アミンの存在下、テトラヒドロフラン中において還流下に、以下の文献に従って 、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉｖ）の化合物でベンジル化することによって得 ることができる。

一５ＵＮＧ−ＥＵＮ　ＹＯＯ；　ＫＹＵ　ＹＡＮＧ　Ｙｌ；　Ｂｕｌｌ、Ｋｏｒ ｅａｎＣｈｅｆｆｉ、Ｓｏｃ、、１９８９．　１０（１）、１１２゜これら式（ Ｖ）の化合物はまた、式（ｖ　ｒ　）のアルデヒドを、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合 物と縮合し、次いでラネーニッケル、パラジウム−炭若しくは酸化白金のような 触媒の存在下、アルコール若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中において 、存在する置換基が許すのであれば加圧下又は常圧下で水素化することによって も得ることができる。

より概略的には、式（Ｖ）の化合物を調製する方法は、以下の参照文献に見出す ことができるであろう。

ＤＵＲＧＥＳＨＷＡＲＩ　Ｐ、；　ＣＨＡＵＤＨＵＲＹ　Ｎ、Ｄ、；　Ｊ、Ｉｎ ｄ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９６２．　３９．　７３５Ｊ。

−ＨＥＩＮＺ　Ｐ、、ＫＲＥＧＬＥＷＳＫＩ　＾、；　Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅ ｆｌ、。

１９６３、　鉦（３−４）、１８６−１９７　。

−ＺＡＵＧＧ　Ｈ，Ｅ、、　ＤＵＮＮＩＧＡＮ　Ｄ、Ａ、、ＭＩＣＨＡＥＬＳ　 Ｒ，Ｊ、；５ＷＥＴＴ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、１９６１．　２６．　６４４ −５１゜−ＫＡＧＡＮ　Ｈ，Ｂ、；　ＨＥＮＧ　５ＵＥＮ　Ｙ、；　Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、１９６６（６）、１８１９−２２゜−ＲＡＴＨＫＥ　Ｍ、Ｗ、； 　ＤＥＩＴＣＨＪ、；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

１９７１　（３１）、２９５３−６゜ ＢＯＲＲＩＥＳ　ＫＵＢＥＬ；　Ｌｉｅｂｉｑｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、１９８ ０゜１３９２−１４０１゜ ＭＡＲＱＵＥＴ　Ｊ　、ＭＯＲＥＮＩＩＭＡＮＡＳ　Ｍ　、Ｃｈｅｗ　Ｌｅｔｔ 　１９８１゜２、　１７３−６゜ −ＴＯＦＦＥ　Ｔ、；　ｐｏｐｏｖ　Ｅ、Ｍ、；　ＶＡＴＳＵＲＯＫ、Ｖ、；　 ＴＵＬＩＫＯＶＡＥ、に、；　ＫＡＢＡＣＨＮＩＫ　Ｍ、１．；　Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ、１９６２．　１８゜９２３−９４０．及び ５ＨＥＰＨＥＲＤ　Ｔ、Ｍ、；　Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９７ ０゜１７、　５６７゜ 式（ｖｒ）において、Ｗはハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素である。

同様の式において： ■は下記の基でありうる。

但し、Ｒは低級アルキル基若しくはベンジル基である。

この場合において、式（ＩＶ）の化合物は、ｐ−ブロモトルエンのマグネシウム 化合物と下式の化合物を反応することによって調製され、 下式の化合物を得る。

次に、この化合物を加水分解し、下式の化合物を得る。

上記の３ステツプの手順は、以下の参照文献に見出せるであろう。

−ＭＥＹＥＲ３Ａ、１．；　ＭＩＨＥＬＩＣ）（Ｅ、Ｄ、；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ ｗ。

Ｓｏｃ、、１９７５．　９７．　７３８３゜次に、この酸を式ＲＯＨ（Ｒ９は先 に定義した通りであり る。）でエステル化する。

次に、これらの誘導体を、四塩化炭素、ジブロモエタン若しくはジクロロエタン のような溶媒中で、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イミド、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド若 しくは臭素で臭素化又は塩素化し、式（ｒｖ）の化合物を得る。この場合、■は 以下の基である。

■は以下の基でありうる。

この場合、上記のように調製された下式の化合物を、塩化チオニル若しくはオキ シ塩化リンで得られる酸塩化物をアンモニア水と反応することによって１級アミ ドに変換し、ジメチルホルムアミド中においてオキシ塩化リンと反応するか、又 は塩化チオニルと反応することによって、このアミドをニトリルに変換する。同 様に、先に得られた下式の化合物は、 ＰＯＣｌ３の存在下、ピリジン中で処理することによってカルボニトリル誘導体 に直接に変換されうる。得られる下式のニトリル誘導体を、次に上記のエステル と同様の条件で臭素化若しくは塩素化し、 ■が下記の基である式（ＩＶ）の化合物を得る。

■は以下の基でありうる。

この場合において、対応する式（ＩＶ）の化合物は、以下の方法で合成される。

通常のグリニヤール反応によって調製されるマグネシウム化合物を 塩化亜鉛と反応することによって亜鉛誘導体に変換する。この亜鉛誘導体を、［ Ｎ１（ＰΦ３）］２Ｃ１゜の存在下で２−クロロニコチノニトリルと縮合し、下 式の誘導体を得る。

この化合物をクロロホルム中で三臭化ホウ素で処理し、式（ＩＶ）の化合物を得 る。この場合、Ｗは臭素原子であり、■は以下の基である。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、下式の先に調製されたニトリルから 、 ニトリル基を常法で加水分解し、次いで得られた酸をエステル化するか、又はニ トリル基を当業者に公知の方法でエステル基に直接にエステル基に変換し、次い でクロロホルム中で三臭化ホウ素で処理することによって調製されうる。これに よって、Ｗが臭素原子であり、■が下記の基である式（ｒｖ）の化合物を得る。

■は以下の基でありうる。

この場合には、対応する式（ＩＶ）の化合物は、以下の方法によって合成される 。

下式の化合物を、 下式の４−クロロ−４“−メチルブチロフェノン（この化合物の調製は、１９５ ９年５月１５日のベルギー特許５７７゜以下の参照文献に示されるような条件下 で、オキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドで処理することによって得られる ニ ーＶＯＬＯＤＩＮＡ　Ｍ、Ａ、；ＴＥＮＥＮＴ’ＥＶ　Ａ、Ｐ、；　ＫＵＤＲＹ ＳＨＯＶＡＶ、Ａ、；　ＫＡＢＯ５ＨＩＮＡ　Ｌ、Ｎ、；　Ｋｈｉｍ、Ｇｅｔｅ ｒｏｓｉｋｌ。

Ｓｏｅｄｉｍ；　１９６７、５−８゜ 次に、この化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中において還流下に硫化 ナトリウムと処理し、下式の誘導体を次に、これを、アルデヒドとヒドロキシル アミンから形成されるオキシムの脱水によって、２ステツプでニトリル誘導体に 変換する。この脱水は、例えば無水酢酸で行われ、下式のニトリル化合物を与え る。

次に、これを四塩化炭素中で臭素と処理し、芳香族化することによって以下の化 合物を得る。

この化合物は、次に四塩化炭素若しくはジブロモエタンのような溶媒中において Ｎ−クロロ琥珀酸イミド若しくはＮ−ブロモ琥珀酸イミドのようなハロゲン化剤 で塩素化若しくは臭素化されうる。これによって、■が以下の基である式（ＩＶ ）の化合物を得ることができる。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義したとおりである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、下式の先に調製されたニトリル誘導 体から以下のようにして調製されうる。

即ち、ニトリル基を通常の加水分解に付し、次いで得られた酸をエステル化する か、又は当業者に公知の方法でニトリル基を直接にエステル基に変換し、次いで 例えば四塩化炭素若しくはジブロモエタン中において、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド 若しくはＮ−ブロモ琥珀酸イミドで該エステルを塩素化若しくは臭素化すること によって対応する式（ＩＶ）の化合物が調製されうる。これにより、Ｗが臭素原 子若しくは塩素原子であり、■が以下の基である式（ＩＶ）の化合物を得る。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、以下の参照文献に開示された方法で 、ｐ−１−ルイジンのジアゾ化された誘導体を３−フランカルボン酸と反応する ことによって調製され、下式の化合物が得られる。

−Ａ、ＪＵＲＡＳＥＫ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｔ ｎ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８９．　５４．　２１５゜次に、この化合物を当業者に公 知の従来法によってエステル化し、以下の化合物を得る。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この誘導体を、次に例えば四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン中でＮ− ブロモ琥珀酸イミド若しくはＮ−クロロ琥珀酸イミドと反応し、Ｗが臭素原子若 しくは塩素原子であり、■が以下の基である式（Ｉｖ）の誘導体を得る。

■は下記の基でありうる。

この場合、上記で調製した下式の酸を塩化チオニルと反応して酸塩化物に変換し 、 次いでアンモニアと反応してアミドに変換する。得られたアミドを、ジメチルホ ルムアミド中でオキシ塩化リンと反応することによってニトリルに変換し、下式 の化合物を得る。

この誘導体を、次に例えば四塩化炭素若しくは１．２−ジクロロエタン中におい てＮ−ブロモ琥珀酸イミド若しくはＮ−クロロ琥珀酸イミドと反応することによ って臭素化若しくは塩素化し、Ｗが臭素原子若しくは塩素原子であり、■が以下 の基である式（ＩＶ）の化合物を得る。

式（Ｖ）において、Ｒ′　及びＲ８は先に定義した通りであす、■は式（ＩＶ） で定義した通りである。

しかし、■が以下の基である式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのよう な溶媒中で、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下に、１当量のア ジ化ナトリウムと反応するか、又はトルエン若しくはキシレン中でトリアルキル チンアジドと加熱することによって、■が以下の基である式（Ｖ）の化合物を得 る。

式（Ｖｌ）において、■は式（ＩＶ）で定義した通りであるが、この縮合方法は 、■が水素添加に影響されない基である場合にのみ使用されうる。

従って、式（ＩＩ）の３−アミノ−１，２，４−）−リアゾール（但し、これら の生成物は商業的に入手可能であるか、又は以下の参照文献に開示された方法に よって調製されうる。

−ＨＵＦＦＭＡＮＮ　ａｎｄ　５ＣＨＡＥＦＥＲ，Ｊ、ｏｆ　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ 、。

１９６３、　２８．　ｐ、１８１２−１８１６　ａｎｄ　ｐ、１８１６−１８２ １゜−ＡＬＬＥＮ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ｏｆ　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９５９． 　２４゜ｐ、７９３−７９６．及び −Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ、ｖｏｌｕｍｅ 　３．　ｐ。

９５、） 但し、Ｒは先に定義した通りである。

と式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ′１及びＲ８は先に定義した通りであり、■は 以下の基の１つであるものとの反応は、但し、Ｒ９は先に定義したとおりである 。

ジクロロ−若しくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中において、 若しくは酢酸のような酸性触媒中で、又はアルコール中において、対応するナト リウム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、又はピリジン若しくは２−ジ メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在下 若しくは非存在下で、５０から２００℃の温度で縮合されることによって式（Ｖ ｌｌａ）及び／又は（ＶＩＩｂ）並びにこれらの互変異性体を与える。

式（ＶＩＩａ）　式（Ｖｌｌｂ） 但し、Ｒ′１、Ｘ、Ｙ及びＶは先に定義した通りであり、Ｒｌｏは、式（Ｖ）の 化合物がβ−ケトエステルの場合は、ヒドロキシル基であり、これらの同じ式（ Ｖ）の化合物がβ−ジケトンである場合は、ｌから６の炭素原子を有する低級ア ルキル基である。

■がテトラゾール基を有する場合は、該テトラゾールが分解しないように、反応 温度は１４０℃を越えるべきではない。

アミノトリアゾール若しくは同様のへテロ芳香族アミンと、β−ケトエステル及 びβ−ジケトン誘導体との反応は、文献によく記載されており、操作条件に従っ て、得られる異性体型も同定されている。引用されうる例は以下の文献によって 研究されている。

Ｊ、Ａ、ＶＡＮ　ＡＬＬＡＮ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ｐ、７ ７９ｔｏ　ｐ、　８０１　（１９５９）。

−Ｌ、Ａ、ＷＩＬＬＩＡＭＳ、Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、ｐ、１８２９（１９６ ０）、ａｎｄ −Ｌ、Ａ、ＷＩＬＬＩＡＭＳ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、ｐ、３０４６（１９６ １）。

従って、化合物ＶＩＩａ及びＶＩＩｂは別々の処理に対して同定されるだろう。

しかし、出願人は、式（Ｖｌｌｂ）の誘導体をほとんど独占的に形成させるよう にこの反応を方向付けるためには、４−ジメチルアミノビリジンの存在下若しく は非存在下で２−メチル−５−エチルピリジンの溶媒が好ましいことを発見した 。

実際に、この方向付けに必要な温度（１７０〜１８０　’Ｃ）及びｐＨがこの溶 媒を用いることで達成されうる。

Ｒｌｏがヒドロキシル基である式（ＶＩＴａ）及び（ｖｕｂ）の誘導をＰ２Ｓ５ 若しくはラベツソンズ試薬のような試薬と処理すると、Ｒ工。がチオールである 式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の誘導体が得られるだろう。

例えば、Ｒ工。がヒドロキシル基である式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の誘導 をＰＯＣＩ３中で加熱した場合、下式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の誘導 体が得られる。

式（ＶＩＩＩａ）　式（ｖＩｒｒｂ） 但し、Ｒ′０、Ｘ、Ｙ及びＶは先に定義した通りである。

パラジウム−炭のような触媒の存在下での式（ＶＴＩＩａ）及び（Ｖｌｌｌｂ） の誘導体の水素化は、塩素を水素原子に置き換えることを可能にし、式（ＩＸ） の誘導体が、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＶは先に定義した通りである。

式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）を、アルコール中において窒素、酸素若し くは硫黄を含有する核剤の存在下、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基の存在下若しくは 非存在下に還流温度下で加熱するか、又はオートクレーブ中で１００℃に加熱す ることによって得られる。

式（ｖｒｒａ）及び（Ｖｌｌｂ）の誘導体（但し、Ｒ゛１は（ＣＨ２）、Ｏ−ベ ンジル基であり、ｐは先に定義した通りである。）を、酢酸中においてパラジウ ム−炭の存在下で水素化し、Ｒ′□がアルコール基である式（ＶＩＩａ）及び（ ｖｕｂ）の化合物を得る。

式（ＶＩＩａ）及び（Ｖ　Ｉ　ｒ　ｂ　）のこれらのトリアゾロピリミジンはま た、下式（Ｘ）の誘導体を、 但し、Ｒ１、Ｒ２及びＶは先に定義したとおりである。

以下の試薬と共に、 一酸、酸塩化物若しくはカルボン酸エステル、−イソシアネート若しくはイソチ オシアネート、−オルソエステル、 一力ルボニルジイミダゾール、又は −尿素、キサントゲン酸カリウム、二硫化炭素若しくは類似の試薬、 無溶媒か、又はＮ−メチルピロリドン、若しくはアルコール、例えばエタノール 若しくはメトキシエタノールのような溶媒中において、トリエチルアミン、ピリ ジン若しくは２−メチル−５−エチルピリジンのような塩基の存在下若しくは非 存在下で加熱することによっても得ることができる。

操作条件、特に反応の温度とｐＨに依存して、１，２．４−トリアゾロ［４，３ −ａ］ピリミジン誘導体又はこれらのトリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン転 位生成物が得られるだろう。

式（Ｘ）の化合物は、２−ヒドラジノピリミジンを合成する公知の方法の任意の １つによって得ることができる（ｃｆ、：Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ；　 Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔ（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕ ｎｄｓ；　Ｄ、Ｊ、ＢＲＯＷＮ；　Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９ ７０）。特に、下式（ＸＩ）の誘導体を、例えばヒドラジン水和物で置換するこ とによって得ることができる。

但し、Ｒ□、Ｒ２及びＶは先に定義した通りである。

式（Ｘ　Ｉ　）の化合物は、Ｓ−メチルチオ尿素を、例えば式（Ｖ）の誘導体と 縮合することによって、又は文献で公知の２−チオメチルピリミジンを合成する 方法の任意の１つによって得られる（ｃｆ、：　Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｓ、前掲書）。

■がエステル基ＣＯＯＲ９を有する式（ＩＸ）の化合物を、酸若しくは塩基性媒 体中で加水分解するか、又はＲ９がベンジルである場合は、水素添加することに よって、Ｒ３が酸基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

■がニトリル基を有する式（ＩＸ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような 溶媒中において、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下で１当量の アジ化ナトリウムと反応するか、又はトルエン若しくはキシレン中で、トリアル キルチンアジド、例えばトリメチルチンアジド若しくはトリブチルチンアジドと 加熱し、次いで、例えばテトラヒドロフラン中でガス状塩化水素で酸処理するこ とによって、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基である一般式（Ｉ）の化合物を得 られる。

■がニトリル基であるこれらの同様の化合物は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、又はポリリン酸との反応によって、Ｒ３がアミド基 である一般式（Ｉ）の誘導体に変換されうる。

■がニトリル基若しくはアミド基である誘導体も、塩基性若しくは酸性加水分解 によってＲ３が酸基である一般式（Ｉ）の誘導体に変換されうる。

幾つかの式（Ｉ）の化合物の付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩を得ること が可能である。特に、式（Ｉ）の化合物が酸若しくはテトラゾール基を含んでい る場合は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ジシクロヘキシルアミンのよう なアミン又はリジンのようなアミノ酸の塩を挙げることができる。これらがアミ ン基を含んでいる場合は、無機若しくは有機酸の塩、例えば塩酸塩、メタンスル ホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ラクテート 若しくはクエン酸塩のような塩を挙げることができる。

本発明に従った新規な化合物は、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤及び抗 増殖剤としての顕著な薬学的性質を有し、循環器疾患の治療及び防止、特に高血 圧、心不全及び動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症のための治療に使用しうる 。

従って、本発明は、薬学的に効果的な量の、先に定義した少なくとも一種の式（ Ｉ）の化合物、並びに適切な場合には、その薬学的に許容しうる付加塩の１つか らなる薬剤を活性成分として含有する薬学的組成物を包含する。

これらの組成物は、傾倒（ｂｕｃｃａｌ）、直腸、非経口、経皮若しくは眼経路 によって投与されうる。

これらの組成物は、固体若しくは液体であり得、人の医薬で一般に用いられる薬 学的形態、例えば単体若しくはコートされた錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、生 薬、注射用製剤、経皮システム及び眼薬のような形態をとりうる。これらは通常 の方法によって調製されうる。前記組成物においては、薬学的に効果的な量の少 なくとも一種の、先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる 付加塩の１つを含有する活性成分は、これらの薬学的組成物に通常使用される賦 形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ’）　、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、 澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ボリビドン、セルロース誘導体、カカオバタ ー、半合成グリセリド、水性若しくは非水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）　、動 物若しくは植物由来の脂肪、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤 、シリコーンゲノペ特定のポリマー若しくはコポリマー、防腐剤、香味剤及び着 色剤のようなものと化合されうる。

本発明はまた、循環器疾患、特に高血圧、心不全及び動脈壁の疾患、特にアテロ ーム硬化症に特に有利な治療若しくは防止を可能にするアンギオテンシンＩＩレ セプターに対する拮抗作用活性、及び／又は抗拡散活性を有する薬学的組成物で あって、前記組成物が、薬学的に効果的な量の、上記で与えられる式（Ｉ）の化 合物の少なくとも一種、若しくは薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有し、こ れらが薬学的に許容しうる賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）　、ビヒクル（ｖｅｈ ｉｃｌｅ）若しくは担体に化合される組成物も包含する。

投与量は、特に問題となっている投与の経路、治療される愁訴及び患者によって 変化する。

例えば、６０から７０ｋｇの平均体重を有する成人に対しては、投与量は、１以 上の日用量で経口的に投与された場合、活性成分について１から４００ｍｇの間 で変化し、また１以上の日用量で非経口で投与された場合、０．Ｏｌから５０ｍ ｇまで変化する。

本発明はまた、薬学的組成物を調製するための方法であって、薬学的に効果的な 量の、少なくとも一種の先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容 しうる付加塩を、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合させ ることを具備した方法も包含する。この薬学的組成物は、１から４００ｍｇの活 性成分を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は０．０１から５０ ｍｇの活性成分を含有する注射製剤として製剤化され得る。

本発明はまた、動物を治療的に処置する方法であって、この動物に、治療的に効 果的な量の先に定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも一種、又はその薬学的に 許容しうる付加塩の１つを投与することを具備した方法も包含する。

動物の治療において、使用されうる日用量は、通常１ｋｇ当たり１から１００ｍ ｇの間である。

本発明の更なる特徴及び有利さは、以下の幾つかの合成例の説明でより明確に理 解されるだろう。この合成例は、決して制限することを意図するものではなく、 単に例示の目的で与えられるものである。

例１：エチル　３−オキソヘキサノエート式（ＩＩＩ）　：Ｒ’　＝ｎ−ブロビ ノペＲ８＝〇−エチル１７６ｇの２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１，３ −ジオキサン（メルドラムの酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）　）を５５０ ｍｌのジクロロメタン及び１８８ｍｌのピリジンに溶解し、この混合物を氷水浴 で５℃に冷却し、ｌ　３３ａ＋１のブチリルクロリドを滴下した。滴下が終了し たら、この混合物を３時間室温で撹拌した。この溶液を希塩酸溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバボレートし、オイルを得た。このオイル を７００ｍｌのエタノールに溶解し、混合物を６時間還流した。エタノールを減 圧下にエバボレートして除き、得られた残渣を蒸留して、１４５．４ｇのエチル ３−オキソヘキサノエートをオイルの形態で得た。

沸点（水銀で２０ｍｍ）：９８°〜１００℃。

例２の化合物を例１の手順で調製した。

例２：エチル　３−オキソヘプタノエート式（ＩＩＩ）　：Ｒ’　＝ｎ−ブチル 、Ｒ８＝〇−エチル沸点（水銀で２０ｍｍ）　：　１１５°〜１２０℃。

例３：エチル　４−ベンジルオキシ−３−オキソブタノエート ８０ｇの６０％ＮａＨを８００ｍｌの無水ＴＨＦに分割して加えた。この溶液を １０℃に冷却し、この温度に維持した。

次に、５００ｍ１のベンジルアルコールを滴下した。次に、６５．８ｇの４−ク ロロアセト酢酸エチルの２００ｍｌベンジルアルコール溶液を加えた。この混合 物を室温で２０時間撹拌した。混合物を、水浴で冷却しながら酢酸（１２０ｍ１ ）をゆっくり加えて中和した。次に、このもの全体を水と氷の混合物にあけ、エ ーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、次いで濃縮してオレンジ色のオイルを得た。この生成物を引き続き２回蒸留 して精製し、黄色のオイルを得た。

沸点（水銀で０．０５ｍｍ下）：１２６〜１３２℃。

５６３．８ｇの（４′−メチルビフェニル−２−イル）カルボン酸（これは、Ｍ ＥＹＥＲ５Ａ、１．、ＭＩＨＥＬＩＣＨＥ、Ｄ、ｉ　Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９７５．　９７（２５）、７３８３に従って調製 された。）を８００ｍ１の塩化チオニルに少量ずつ加えた。こ残渣を予め氷水浴 で冷却された２８％の水酸化アンモニウム溶液に加えた。混合物を３０分撹拌し 、得られた結晶を濾別し、水、次いでエーテルで洗浄し、更に乾燥して５５４． ８ｇ）の（４′−メチルビフェニル−２−イル）カルボキサミドを１２８°〜１ ３２℃で融解する結晶の形態で得た。これらの結晶を１３００ｍｌの塩化チオニ ルに取り、混合物を３時間還流し、次いで減圧下に濃縮してオレンジ色のオイル を得た。これを２リツトルのクロロホルムに取り、水で洗浄し、次いで有機層を 乾燥し、濃縮して５０９．８ｇのオイルを得た。このものをペンタンから結晶化 し、４６７．３ｇの２−シアノ−４′−メチルビフェニルを得た。

融点：４６６〜４８℃ ｂ）４’　−ブロモメチル−２−シアノビフェニル４６７．３ｇの先に調製した ２−シアノ−４°−メチルビフェニルを、４６７．３ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミ ド及び９゜３ｇの過酸化ベンゾイルの存在下で４．７Ｃの１，２−ジクロロエタ ンに溶解した。この混合物を、発熱の影響をうまく制御するために非常に穏やか に加熱した。この混合物を、引き続き４時間還流し、５０℃に冷却し、次いで熱 水で３回洗浄し、乾燥し、有機層を濃縮して、クリーム色の結晶を得た。

イソプロパツールから再結晶して４５１ｇの４′−ブロモメチル−２−シアノビ フェニルを白色結晶として得た。

融点：１２８℃。

旦旦：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３− オキソヘキサノエート２３ｇの例１で調製したエチル　３−オキソヘキサノエー トを１２０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した。３０．３ｇの例４で調製した ４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル及び４．７ｇの塩化リチウムを加え 、混合物を室温で撹拌した。次に、３９ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを滴 下した。このとき僅かに発熱が起こった。この混合物を引き続き室温で３時間、 次いで還流下で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣 を水に取り、次いでクロロホルムで抽出した。有機層をデカントし、次いで希塩 酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして３８ｇ のオレンジ色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣ ｌ３〉による精製で、３２．３ｇのエチル　２−［（２’　−シアノビフェニル −４−イル）メチル］−３−オキソヘキサノエートを得た。

例６からｌＯの化合物を、適切なβ−ケトエステルを用いて例５の手順で得た。

匹立：エチル　２−　［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３ −オキソヘプタノエート式（Ｖ）：Ｒ’　＝ｎ−ブチル、Ｒ８＝０−エチル且工 ：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキ ソブタノエート式（Ｖ）：Ｒ’＝メチル、Ｒ８＝０−エチル黄色のオイルをシリ カゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５曳／エーテル５％）で精 製した。

例８：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　−３ −オキソペンタノエート式（Ｖ）：Ｒ’＝エチル、Ｒ８＝〇−エチルオイルをシ リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／エーテル５％）で精 製した。

旦工：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４− メトキシー３−オキソブタノエート式（Ｖ）：Ｒ’＝メトキシメチル、Ｒ８＝〇 −エチル黄色のオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣ１３９ ５％／エーテル５％）で精製した。

例１０：エチル　４−ベンジルオキシ−２−［（２’−シアノビフェニル−４− イル）メチルコー３−オキソブタノオイルを引き続き２回シリカゲルクロマトグ ラフィー（溶出液：クロロホルム、次いでシクロヘキサン８０％／酢酸エチル２ ０％）で精製した。

例１１：エチル　２−　［４−（３−シアノ−２−ピリジル）ベンジル］　−３ −才キソヘキサノエート１１．８ｇのナトリウムと３５０ｍｌのメタノールから 調製したナトリウムメチレートを１１７．７ｇの臭化４−ブロモベンジルの３５ ０ｍ１メタノール懸濁液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、−夜装置し た。メタノールをエバボレートして除き、残渣をエーテルに取り、有機層を水で 洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して黄色のオイルを得た。このものを蒸留によって 精製し、１０２ｇのブロモベンジルメチルエーテルを無色の液体として得た。

水銀で１７ｍｍ下における沸点：１１２〜１１４℃２ｇの先に調製した化合物、 ４−ブロモベンジルメチルエーテルを１８ｇのマグネシウムの５０ｍ１無水ＴＨ Ｆ懸濁液に加えた。マグネシウム化合物の生成は、少量のヨウ素結晶を用いて、 必要であれば温水浴で加熱することによって開始される。１２１．８Ｓ！の４− ブロモベンジルメチルエーテルの２００＋ｎｌ無水ＴＨＦ溶液を、温度が４０℃ を越えないように滴下した。混合物を１時間室温で反応させ、次に８００ｍ１の 塩化亜鉛のエーテル溶液を、過度の窒素圧下で導入した。白色の沈殿が生成した 。この混合物を室温で１時間３０分反応させた。８００ｍｇのカップリング触媒 、ビス（トリフェニルフホスフイン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、［ＮｉＰ　（ Ｐｈｅｎｙｌ）　３］２ＣＩ２、を加え、次いで７６．９ｇの２−クロロニコチ ノニトリルの３００ｍ１ＴＨＦ溶液を加えた。

混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下に濃縮した。濃縮物を１ｔのジクロロメタン 、１ｅの水及び１ｅのＥＤＴＡジナトリウム塩の混合物に取った。このエマルジ ョンをセライト５４５で濾過した。有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥し、 濃縮して１３３．６ｇのオレンジ色のオイルを得た。このものを、引き続き２回 のクロマトグラフィー　（溶出液：クロロホルム９５軛／エーテル５％）で精製 した。これによって、６９．４ｇの３−シアノ−２−（４−メトキシメチルフェ ニル）ピリジンをオレンジ色のオイルの形態で単離した。このオイルは結晶化し た。

融点ニア４℃ 先のステップで調製した６９．４ｇの３−シアノ−２−（４−メトキシメチルフ ェニル）ピリジンを７００ｍ１のアミジノで安定化されたクロロホルムに溶解し た。この溶液を一１０℃に冷却した。６６ｍ１のＢ　Ｂ　ｒ　３の、アミジノで 安定化された２　００ｍｌクロロホルム溶液を、温度が５℃を越えないように滴 下した。混合物を水浴中に１時間３０分放置した。これを氷、次いで水で加水分 解した。これを濾過し、懸濁液を水とクロロホルムの混合物に取った。デカンテ ーションした後、有機層を合わせ、乾燥し、次いで濃縮し、７８゜２ｇの３−シ アノ−２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンをクリーム色の結晶として得 た。

融点：１１８℃ ｄ）エチル　２−４−３−シアノ−２−ピリジル　ベンジル　−３−オキソヘキ サノエート 例５の手続に従って、期待した誘導体をオレンジ色のオイルの形態で得た。この ものをそのまま次のステップに使用した。

例１２：エチル　２−　［４−（３−シアノ−２−チェニル）ベンジルコ−３− オキソヘキサノエート５６０ｍ１の塩化４−クロロブチリルと５５０ｍ１のトル エンの混合物を、温度を１０から１５℃に維持しながら７４０ｇのＡｌＣｌ３の ２ｔジクロロメタン懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、氷に あけた。デカンデージョンした後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽 出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いで乾燥し、減圧下に濃縮して９９４ ．５ｇの４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）ブタノンをオイルの形態で得 た。このものをさらに精製することなく次のステップに使用した。

３９０ｍｌのＰＯＣｌ３を、７°から１２℃の温度で、例１２ａ）に従って先に 調製した３５２．５ｇの４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）ブタノンの４ ５０ｍｌＤＭＦ　溶液に滴下した。温度を、第一段階では２時間かけて５０℃ま で、次に４５分かけて７５℃まで穏やかに上げた。混合物を氷にあけ、エーテル で３回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、次いで乾燥し、エバボレートして ３８７．８ｇの３−クロロ−２−（２−り四ロエチル）−３−（４−メチルフェ ニル）プロボー２−エン−１−アールをオイルの形態で得た。このものはこのま ま次のステップに使用した。

ｃ）４５−ジヒドロ−３−ホルミル−２−４−メチルフェニル　チオフェンの製 造 例１２ｂ）で調製した２００ｇの３−クロロ−２−（２−り四ロエチル）　−３ −（４−メチルフェニル）プロボー２−エン−１−アール、２．２ｅのＴＨＦ、 ２７６．５ｇのＮａ２Ｓ・９Ｈ２０及び３７３ｍ１の水の混合物を６時間還流し た。

これを減圧下に濃縮し、濃縮物を水に取り、エーテルで３回抽出した。有機層を 合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１７０．３ｇのオイルを得た。このもの は結晶化した。

融点：５０℃以下。

ｄ）４５−ジクロロ−３−ホルミル−２−４−メチルフェニル）チオフェン　オ キシムの調製 ！３２．１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を、例１２ｃ）に従って調製した３２ ３．５ｇのアルデヒドの８００ｍｌエタノール溶液に分割して加えた。次に、ｌ ｏｏ、５ｇのＮａ２ＣＯ３と７００ｍ１の水から調製された炭酸ナトリウム溶液 を滴下した。この混合物を４０℃で５分間加熱し、次にこの反応を室温で１時間 進行させた。混合物を１５℃に冷却し、固体を濾過し、水、次いでイソプロピル エーテル５０％／石油エーテル５０％の混合物で洗浄して、２５２ｇのオキシム を得た。濾液をジクロロメタンで抽出し、９９ｇの予期したオキシムの第２の回 収物を得た。

ｅ）３−シアノ−４５−ジヒドロ−２−４−メチルフェニル　チオフェンの調製 例１２ｄ）で調製した１７１．８ｇのオキシムの６８０ｍ１無水酢酸溶液を３時 間還流した。これを濃縮し、過剰の無水物を除去し、次いで蒸留して、ニトリル 誘導体を１１５゜水銀の０．０５ｍｍ下での沸点：１４０〜１５０℃６２ｍｌの 臭素を、予め５０℃に加熱した、例１２ｅ）に従って調製した１９１．３ｇのニ トリルの１．８５ｔＣＣＩ４溶液に滴下した。全体をＨＢｒの発生が終わるまで 還流した。ＣＣｌ４をエバポレートして除き、残渣を蒸留して１１５．３ｇの３ −シアノ−２−（４−メチルフェニル）チオフェンを得た。

水銀の０．０５〜０．１ｍｍ下での沸点：１３０〜１５０℃。

１８２．２ｇの例１２ｆ）で得られた化合物を例４に従って臭素化し、１３３． ７ｇの２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノチオフェンを得た。

融点：８０〜８４℃。

ジル　−３−オキソヘキサノエート ５０ｇの先に調製した２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノチオフェ ン、４０ｇの例１で調製したエチル３−オキソヘキサノエート、３００ｍ１のＴ ＨＦ、６２ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び１５．６ｇのＬｉＢｒの混合 物を１５時間還流した。これを減圧下に濃縮し、希塩酸溶液を加え、該混合物を 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、エバボレートし て、６２．４ｇのエチル　２−［４−（３−シアノ−２−チェニル）ベンジルコ −３−オキソヘキザノエートをオイルの形態で得た。これを更に精製することな く使用した。

例１３：エチル　２−［４−（３−シアノ−２−フリル）ベンジルゴー３−オキ ソヘキサノエート氷水浴で冷却した７０．７ｇのｐ−１−ルイジンを２０５ｍ１ の３６％ＭＣＩで処理した。次に、この混合物を５５６〜６０℃で３０分撹拌し 、更に再度０℃に冷却した。次に、４５ｇのＮａＮＯ３の２２０ｍｌ水溶液を導 入した。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。この冷溶液を、−５℃に冷却さ れた、４９．３ｇの３−フラノイックアシッド、２２０ｍ１のア七トン、２３． ４ｇのＣｕ　ＣＩ　ｚ及び６．３ｇの水の混合物に導入した。全体を０℃で２時 間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。これをエーテルで２回抽出し、有機 層をデカントし、乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルを水で処理すると 、結晶になった。この結晶を濾過し、５０ｍ１の５０％メタノール／水混合物で 洗浄し、１３．４ｇの２−（４−メチルフェニル）−３−フラノイックアシッド をｂ）Ｊ−メチルフェニル　フラン−３−カルボキサミドの調製 ２０ｍｌの５ＯＣ１２を、１３．４ｇの先に調製したフラノイックアシッドの７ ０ｍ１）ルエン溶液に加えた。混合物を３時間還流し、次いで過剰の５ＯＣ１２ とトルエンを蒸留し、オイルを得た。このものを、アンモニアを飽和させた１０ ０ｍ１の１．２−ジメトキシエタン溶液と５℃で反応させた。

沈殿を濾別し、水、次いでイソプロピルアルコールで洗浄し、７ｇの白色結晶の アミドを得た。

融点：１７４℃。

ｃ）３−シアノ−２−（４−メチルフェニル　フランの調製１２．２ｇの先に調 製したアミド、６５ｍ１の５ＯＣ１２の混合物を３時間還流し、減圧下に濃縮し た。得られたオイルをクロロホルムに取り、次いで水と氷を加えた。デカンテー ションした後、水層をクロロポルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、エバポ レートしてオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液： トルエン）で７．５ｇの結晶化するオイルを得た。

融点：６６℃。

７．５ｇの例１３Ｃ）で得られた化合物を例４に従って臭素化し、シリカゲルク ロマトグラフィーによる精製（溶出液：ペンタ２５０％／トルエン５０％）の後 、４．６ｇの５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−メチルフェニル）フラン（融 点：８８℃）、２．２ｇの５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−ブロモメチルフ ェニル）フラン（融点：１１４℃）及び２ｇの２−（４−ブロモメチルフェニル ）−３−シアノフランを得た。

融点＝１０８℃。

化合物、５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−メチルフェニル）フランを、例４ に従って更に臭素化反応に付し５−ブロモ−２−（４−ブロモメチルフェニル） −３−シアノフランを得た。これは例１３ｄ）の２の化合物を構成する。

ル　−３−オキソヘキサノエート 得られた誘導体、２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノフランを例５ に従って処理し、エチル　２−［４−（３−シアノ−２−フリル）ペンジルコ− ３−オキソヘキサノエートをオイルの形態で得た。このものを粗製の状態で次の ステップに使用した。

同様に、例１３ｄ）の２の誘導体、５−ブロモ−２−（４−ブロモメチルフェニ ル）−３−シアノフランを例５に従って処理し、エチル　２−　［４−（５−ブ ロモ−３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ−３−オキソヘキサノエートをオイ ルの形態で得た。このものは、例１３の２の誘導体を構成する。

メチル］−２，４−ジオキソペンタン ３２．８ｇの２，４−ジオキソペンタン、６８ｇの例４で調製された４′−ブロ モメチル−２−シアノビフェニル、８８ｍ１のジイソプロピルアミン及び１０． ６ｇの無水塩化リチウムの３００ｍｌテトラヒドロフラン溶液を２７時間還流し た。この混合物を冷却し、沈殿を濾別した。有機層を乾燥するまで濃縮し、８８ ．５ｇの結晶を得た。この結晶をイソプロパツールに取り、混合物を濾過し、３ ８．８ｇの未反応の４゛−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを単離した。

濃縮された母液から２６．５ｇのオイルを得た。これは、シリカゲルで精製（溶 出液：クロロホルム）され、更に５．３ｇの４′　−ブロモメチル−２−シアノ ビフェニル及び１２゜２ｇの予期した３−［（２”−シアノビフェニル−４−イ ル）メチル］−２，４−ジオキソペンタンを黄色のオイルの形態で得た。

例１５：５−［（２”　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，６−シ オキソノナン リチウムアミドの存在下、メチルプロピルケトンとエチルブチレートから　（Ｃ Ａ４２：４１２９ｆに従って）調製された１５．６ｇの４，６−ジオキソノナン を１６０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。４ｇの６０％ＮａＨを分割して加えた。

発熱の影響がおさまったら、混合物を室温まで冷却し、例４で調製した２７．２ ｇの４“−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの９０ｍ１ＤＮＦ溶液を滴下し た。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。これを減圧 下に濃縮し、濃縮物を水／ジクロロメタン混合物に取り、希ＨＣＩ溶液で酸性に した。デカンテーションした後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層 を水で洗浄し、乾燥し、連続して２回クロマトグラフィー（溶出液：それぞれク ロロホルム、次いでシクロヘキサン９０％／酢酸エチル１０％）で精製し、１０ ５℃で融解するエノール互変異性体であるとＮＭＲで同定された固体、及びジケ トンの互変異性型に対応するオイルを得た。

例１６：２，４−ジオキソ−３−ｒ　（２’　−（ＬＨ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］ペンタン 例１４で調製した１１．８ｇの３−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル） メチル］−２，４−ジオキソペンタン、２００１のキシレン及び９．３ｇのトリ メチルチンアジドの混合物を５０時間還流した。２４時間後、第２の当量のトリ メチルチンアジドを加えた。

混合物を冷却し、濃縮して、粘稠なオイルを得た。このものをシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液：クロロホルム９ロ アセトニトリルで更に処理し、６．２ｇの分析的に純粋な２、４−ジオキソ−３ −［（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ チル］ペンタンを得た。

実験式：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４０２。

融点：１６６℃。

例１７：エチル　２−　［［２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル］メチル］−３−オキソヘキサノエート １　７、？／７”ｌＱ−マ；ノー１Ｑ　Ａ　ｋｌ＋テゾーフ＋１７ｒｒ式（Ｖ） 　：”＋＝ｎープロピル　Ｒ８＝０−エチル例５に従って調製された６９．９ｇ のエチル　２−［（２。

−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘキサノエート、７　０ 　０ｍｌの無水トルエン及びナトリウムアジドと塩化トリメチルスズから調製さ れた４７．５ｇのトリメチルチンアジドの混合物を２４時間還流した。更に４７ ．５ｇのトリメチルチンアジドを加え還流を１６時間続けた。混合物を５０％ま で濃縮した。得られたオレンジ色の溶液を連続２回のクロマトグラフィー（溶出 液：クロロホルム９ロル５％）で精製し、５８ｇの結晶化するオレンジ色のオイ ル例１８（方法Ａ）：　６−　［　（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ ル］ー７ーヒドロキシー５ープロピル−１。

２、４−）リアゾロし１．５−ａｌ−ピリミジン式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ　 ＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ９　Ａ　Ｌ　ＩＩ　／Ｆ　ｎ　ｎ　ｌ（　”／　ＪＪ 　〜）　Ｌ　７　賎　Ｊｍ　ｅｌｌ　’ａ　ｌ　す、　９−Δｌｄｍ　Ｌ　盆り ．（ｇＵ）、５−１’，ノー１．　７．　４−１”）　／　／　−１７％　／　 １３の例５で調製されたβ−ケトエステル及び３０ｍ１の酢酸を６時間還流した 。酢酸をエバボレートして除いた。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフ ィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９０％／ＭｅＯＨ１０％）で精製し、５．２ｇの出発 のβ−ケトエステル及び１．２ｇの６−［（２“−シアノビフェニル−４−イル ）メチル］ー７ーヒドロキシー５ープロピル−１．２．４−ｔ−リアゾロ［１． ５−ａｌ　−ピリミジンを得た。

融点：２００〜２０５℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（２００Ｍｔ（ｚ；　ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５　（ｔ，　２ Ｈ，　ｐｒｏ−ｐｙｌ　ＣＨ２）；８．２　（ｓ，　１．Ｈ，　Ｈ２）。

ＩＪ’Ｖ　（１０ｇｇ　／ｍｌ、ＭｅＯＨ）　：λａ＝２０９．１　ｎｍλ　＝ ２８６．８　ｎｍ 例１９（方法Ｂ）：　６−　［　（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１。

２、４−）リアゾロ［１．５−ａｌ−ピリミジン式（ＶＩＩｂ）　：Ｒ’（　＝ 　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ７、１ｇの例５で調製されたβ−ケトエステル、１．７ ｇの３−アミノ−１，２．４−トリアゾール及び７　０ｍｌの１。

圧下に濃縮した。得られた濃オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液： 　ＣＨＣ　１３９　５％／ＭｅＯＨ５％）にかけ、０，８ｇの例１８で得られた 異性体（融点：２００℃）及び２．２ｇの６−［（２’−シアノビフェニル−４ −イル〉メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ　 ［１．５−ａｌ−ピリミジンを得た。

融点：２１２℃ ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９８　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２）；８、　１　（ｓ，　Ｈ（、Ｈ２）。

ＵＶ　（１０ｇｇ／ｍｌ，　ＭｅＯＨ）　：　λ　＝２０７．５　ｎｍλｂ”２ ５８．２　ｎｍ 例２０（方法Ｃ）：　６−　［　（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１。

２、４−トリアゾロ［４．３−ａｌ−ピリミジン式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ　 ＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝ＣＨａ）５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル） メチルコール−ヒドロキシ−６−ブロビルー２−メルカプトピリミジン １１ｇのチオ尿素を、４．６ｇのナトリウムと１５０ｍ１のメタノールから調製 したナトリウムメチレートの溶液にスバチュラで加えた。次いで５０ｍ１のメタ ノールに溶解された例５で調製した３４．９ｇのβ−ケトエステルを滴下した。

混合物を一夜放置し、次いで７時間還流した。これを減圧下に濃縮し、濃縮物を ５００ｍｌの水に取り、次いで濃ＭＣＩで酸性にし、ｐＨを１にした。ゴム状の 沈殿を単離し、メタノール中に取り、１７．３ｇの白色結晶として５−［（２’ −シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−ブロビルー２ −メルカプトピリミジンを得た。

融点＝１９６℃ ｂ）５−　［（２”−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ ー２−メルカプト−６−プロピルビリ１７．３ｇの先に得られた化合物を３４０ ｍ１のメタノール及び２．９ｇのＫＯＨの混合物に分割して導入した。次に、透 明な溶液が形成された後、これを冷却し、３．４ｍｌの工ＣＨ３を滴下した。

この混合物を室温で２時間反応させた。

沈殿を濾別し、１７．２ｇの５−［（２“−シアノビフェニル−４−イル）メチ ル］−４−ヒドロキシー２−メルカプト−６−プロピルピリミジンを得た。

融点：２２０℃ ｃ）５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−ヒドラジノー ４−ヒドロキシ−６−プロピルビリ１２．４ｇの先に調製した５−［（２’　− シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシー２−メルカプト−６ −プロピルピリミジンを３７０ｍ１の２−メトキシエタノールに溶解した。３３ ｍ１のヒドラジン水和物を導入し、次いで混合物を３時間還流した。これを減圧 下に濃縮し、濃縮物をアセトニトリルに取り、粉末化した。得られた固体を濾別 し、エーテル及びイソプロピルエーテルで洗浄し、９゜９ｇの５−［（２’−シ アノビフェニル−４−イル）メチル］−２−ヒドラジノー４−ヒドロキシ−６− プロピルピリミジｄ）６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］− ５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミ ジン 式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’１　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝ＣＨ先に調製した１０ｇ の５−［（２°−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−ヒドラジノー４ −ヒドロキシ−６−プロピルピリミジンを１００ｍ１の蟻酸に溶解した。混合物 を４時間還流した。これを減圧下に濃縮し、得られた濃オイルを水に取り、これ が結晶化するまで粉末化された。

この化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／メ タノール５％）で精製した。

この精製によって、８．３ｇの６−［（２’　−シアノビフ二二ルー４−イル） メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１，２．４−トリアゾロ［４，３− ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：２１７℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋　２．６　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ ２）；９　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ３）。

ＵＶ　（１０ｇｇ　／ｍｌ、ＭｅＯＨ）　：　λ　＝２１０．２　ｎｍ例２１： ６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシー５ −プロピル−１，２，４−１−リアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン 式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’１　＝　ｎ−プロピル　Ｘ　＝　Ｃ８例２０、ステッ プｄ）の手順に従って、１．１　ｇの６−　［（２’−シアノビフェニルー４− イル）メチル］−７−ヒドロキシー５−プロピル−１，２，４−トリアゾロ［４ ，３−ａｌ　ピリミジンを先に説明した化合物と同時に得た。

融点：２０４〜２０６℃ ’）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　 ＣＨ２）；９　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ３）。

ＵＶ　（１０ｇｇ／ｍｌ、ＭｅＯＨ）　：　λ３＝２１１．５　ｎｍλｂ−２６ ０ｎｍ 例２０及び２１の化合物は、化合物２０ｃ）を、オルソ蟻酸トリエチルと還流下 に５時間反応することによっても得ることができる。この場合、例２１の化合物 の比は僅かに改善されることが見出された。

例２２（方法Ｄ）：　６−　［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−７−ヒドロキシー５−プロピル−１゜２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　 ピリミジン式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ５００ｍｇ の例２０ｄ）で調製された６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチ ル］−７−ヒドロキシー５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［４，３−ａ］ 　ピリミジンを金属浴で２２５℃で２時間３０分間加熱した。これを冷却し、メ タノール、次いでイソプロピルアセテ・−トに取り３０ｍ１のクリーム色の結晶 を得た。これは例１８の化合物と融点：２００℃ 例２３（方法Ｅ）：　６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１゜２．４−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピ リミジン式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’ｌ　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ２４ｇの３− アミノ−１，２，４−トリアゾール及び２００ｇの４−エチル−２−メチルビリ ジンの混合物を１７５℃に加熱した。１００ｍｌの５−エチル−２−メチルビリ ジンに溶解された例５で調製した１００ｇのβ−ケトエステルを滴下した。反応 を１７５℃で６間抜進行させた。エチルメチルビリジンを減圧下に留去し残渣を 水とクロロホルムの混合物に取った。デカンテーションした後、水層をクロロホ ルムで抽出した。有機層を合わせ、希ＨＣＩ溶液、次いで水で洗浄し、乾燥し、 濃縮してオイルを得た。このオイルは、メタノールで粉末化すると結晶化する。

ｎ−ブタノールから再結晶し、３５．２ｇのクリーム色の結晶として６−［（２ ’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビル ー１．２．４−トリアゾロ　［１，５−ａ］　ピリミジンを得た。

融点：２１０℃ 母液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６．２ｇの予期した化合物を、 １３．９ｇの例１８で得られた誘導体６−［（２’−シアノビフェニル−４−イ ル）メチル］−７−ヒドロキシー５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［１゜ ５−ａ］　ピリミジンと共に２回目の回収物として得た。

融点：１９６℃ 反応の収率は、１０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを最初の混合物に加え ることで、約１０％改善されうる。

例２４：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロ キシー２−メチル−５−プロピル＝１゜２．４−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピ リミジン　塩酸塩　半水和物 式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝８１０ｇの化合物２０ｃ ）の１００ｍｌ酢酸フェニル懸濁液を４時間還流した。これを減圧下に濃縮した 。濃縮物を水に取り、クロロホルムで抽出し、抽出物を乾燥し、エバボレートし て白色の２０５℃で融解する結晶を９．８ｇ得た。この結晶を５０ｍ１のアセト ニトリルと４０ｍ１の１０％塩酸エーテル溶液に取り、７．５ｇの６−［（２’ −シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシー２−メチル−５− プロピル−１，２，４−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン　塩酸塩を得た。

実験式：　Ｃ２２Ｈｚｉ　ＮｓＯ’　ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏ融点：１９０℃ ＩＨＮ）ＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６５　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　 Ｃ１１２）Ｕ　Ｖ　（Ｍ　ｅ　Ｏｔ（）　：λ　＝２１３．７　ｎｍλ　＝２８ ５　ｎｍ 例２５：６−［（２“−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキ シ−７−ブロビルー３−メルカプト−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］　 ピリミジン式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ＝　ｎ−プロピル　Ｘ　＝　Ｃ−８Ｈ５ ，３ｇの二硫化炭素を、例２０Ｃ）で調製された１０ｇの化合物の３００ｍ１ブ タノ・−ル懸濁液に加えた。混合物を２時間還流した。更に５．３ｍｌのＣ８２ を加え、次いで還流を５時間続けた。混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を水に 取り、クロロホルムで３回抽出した。溶媒をエバポレートして除き、ＩＯ，８ｇ のアモルファス状結晶を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出 液：ＣＨＣｌ３９０％／ＭｅＯＨ１０％）で精製した。

第一の１．９ｇの重量の化合物が単離され、６−［（２’−シアノビフェニル− ４−イル）メチルコー７−ヒドロキシー５−プロピル−３−メルカプト−１，２ ，４−）リアゾロ［４，３−ａ］　ピリミジンと同定された。この化合物は、例 ３５の２の生成物を構成する。

融点：２４０℃ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九）：　３．５　（Ｌ、　２１４．　ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｈ２）第二の１ｇの重量の化合物は、予期した生成物、即ち６−［（２’−シア ノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー３−メル カプト−１，２，４−）リアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンであった。

融点：１８０℃ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２−５　（ｍ、ｐ”ＯｐＹ’　ＣＨ２”ＤＭ ＳＯ・ｄ６） 第三の６．２ｇの重量の生成物は、出発のヒドラジノ化合物２’　Ｏｃ　）であ った。

例２６：６−［（２”　−シアノビフェニル−４−イル）メヂル］−３，５−ジ ヒドロキシ−７−ブロビルー１，２゜４−トリアゾロ　［４，３−ａ］　ピリミ ジン式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’１＝　ｎ−プロピル　Ｘ　＝　Ｃ−０Ｈ４，６ｇ のカルボニルジイミダゾールを、５０℃に加熱されな、例２０ｃ）で調製した１ ０ｇの化合物と５００ｍ１のＴＨＦの混合物に加えた。この全体を７時間還流し 、減圧下に濃縮した。濃縮物を水に取り、クロロホルムで３回抽出した。溶媒を エバボレートし、１２．４ｇのアモルファス状の結晶を得た。このものをシリカ ゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％）で 精製した。

第一の３．１ｇの重量の化合物が単離され、６−［（２’−シアノビフェニル− ４−イル）メチル］−３，７−シヒドロキシー５−プロピル−１，２，４−）リ アゾロ［４，ｉａ］　ピリミジンと同定された。この化合物は例２６の２の生成 物を構成する。

融点：２２８℃ ’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３　（ｔ、　２８．　ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ ２）第二の３．８ｇの重量の化合物は、予期した生成物、即ち６−［（２’−シ アノビフェニル−４−イル）メチル］−３゜５−ジヒドロキシ−７−ブロビルー １．２．４−）−リアゾロ［４，３−ａｌ　ピリミジンであった。

融点：２１０℃ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）＋　２．４　（ｔ、　２Ｂ、　ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｈ２）例１９又は２３（方法Ｂ又は方法Ｅ）で説明した方法の１つを用いて、適 切なアミノトリアゾールを、例５から１５で調製されたβ−ケトエステルと反応 し、以下の例２７から４３の化合物を得た。

例２７：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロ キシー２−メチル−７−プロピル−ｌ。

２．４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’ｌ　 ＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎメタノールから結晶化した。母液をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％）で精製した。

融点：２１８〜２２０℃ 第二の化合物を単離し、６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−７−ヒドロキシー２−メチル−５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［１ ，５−ａｌ　ピリミジンと同定された。これは、例２７の２の生成物を構成する 。

式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’ｌ＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ融点：２０４〜２０６℃ 例２８：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル ー５−ヒドロキシ−７−ブロビル−１゜メタノールから結晶化した。母液をシリ カゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％） で精製した。

融点：２１６℃ 第二の化合物を単離し、６−［（２’　−シアノビフエニ２レー４−イル）メチ ル］−２−エチル−７−ヒドロキシ−５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［ １，ｓ−ａｌ　ピリミジン式同定された。これは、例２８の２の生成物を構成す る。

融点：１８６℃ メチル］−７−ｎ−ブチルー５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾロ［１，５ −ａｌ　ピリミジン式（Ｖｌｌｂ）　：Ｒ’、＝ｎ−ブチル　Ｘ＝Ｎｎ−ブタノ ールから再結晶して精製した。

融点：２１Ｏ℃ 例３０：２−アミノ−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１゜２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピ リミジン式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’ｌ　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎメタノール／ クロロホルム混合物から結晶化した。

母液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９０％／ＭｅＯＨ１ ０％）で精製した。

融点：２６０℃ 第二の化合物を単離し、２−アミノ−６−［（２”　−シアノビフェニル−４− イル）メチル］−７−ヒドロキシー５＝プロピル−１，２，４−１−リアゾロ［ １，５−ａｌ　ピリミジンと同定された。これは、例３０の２の生成物を構成す る。

式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ”１＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ例３１：６−［（２’　 −シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシー２−メチルチオ− ７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジ式（ＶＩＩｂ ）　：　Ｒ’□＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％）で精製した 。

酢酸イソプロピルから結晶化した。

融点：１８２℃ 例３２：６−　［４−（３−シアノ−２−チェニル）ペンジルコ−５−ヒドロキ シ−７−プロピル−Ｌ２，４−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン 式（Ｖｌｌｂ）　：Ｒ’、＝：ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎクロロホルム／水から結晶 化した。２−メトキシエタノールから再結晶して精製した。

融点：２４６℃ 例３３　：６−　［４−（３−シアノ−２−ピリジル）ベンジルコ−５−ヒドロ キシーフーブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１，５−ａコ　ピリミジン 式（Ｖｌｌｂ）　：Ｒ’１＝＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎメタノールから結晶化した 。母液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２９７．５％／　 Ｍ　ｅ　ＯＨ２。

５％）で精製した。全体をメタノールから再結晶して精製した。

融点：２１２℃ 例３４：６−［４（３−シアノ−２−チェニル）ベンジルコ−５−ヒドロキシ− ２−メチル−７−プロピル−１゜２．４−トリアゾロ［１，５−ａ、］　ピリミ ジン式（Ｖｌｉｂ）　：　Ｒ’□＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ水／水口クロロホル ム混合物結晶化した。２−メトキシエタノールから再結晶して精製した。

融点−２７７℃ 例３５　：６−　［４−（３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ−５−ヒドロキ シーフーブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’ｌ　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ例３６：７−ブチルー ６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシー２− メチル−１，２゜４−トリアゾロ　［１，５−ａコビリミジン式（Ｖｌｌｂ）　 ：　Ｒ’１＝　ｎ−ブチル　Ｘ＝Ｎｎ−ブタノールから再結晶して精製した。

融点：２３０℃ 例３７：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロ キシー２−ヒドロキシメチル−１，２゜４−トリアゾロ　［１，５−ａ］　ピリ ミジン式（ＶＩＩｂ）　：　Ｒ’、　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ％／　Ｍ　ｅ　 ＯＨ５％）で精製した。

融点：２１４℃ 例３８：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロ キシ−７−メドキシメチルー１，２゜４−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジ ン式（■より）　：　Ｒ’、＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３Ｘ　＝　Ｎシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液：クロロホルム９５軛／メタノール５％）で精製した。

融点：１８８℃ 第二の化合物を単離し、６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−７−ヒドロキシー５−メトキシメチル−１，２，４−）リアゾロ［１，５− ａｌ　ピリミジンと同定された。これは、例３８の２の生成物を構成する。

式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’□＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３Ｘ　＝　Ｎ例３９：６−［（ ２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−メチル −１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＶＩＩｂ）　：Ｒ’、＝ＣＨ３ｘ＝Ｎ生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ー（溶出液：　ＣＨＣｌ３９５％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％）で精製し、メタノール から結晶化した。

融点：２１２℃ 第二の化合物を単離し、６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−７−ヒドロキシー５−メチル−１゜２．４−）リアゾロ［１，５−ａ：ｌ　 ピリミジンと同定された。

これは、例３９の２の生成物を構成する。

式（ＶＩＩａ）　：Ｒ’、＝ＣＨ３ｘ＝Ｎ例４０：６−［（２’　−シアノビフ ェニル−４−イル）メチル］　−７−エチル−５−ヒドロキシ−１，２，４−） リアゾロ［１，５−ａコ　ピリミジン 式（”ＩＩｂ）　：　Ｒ′＋　＝エチル　Ｘ＝Ｎシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／　Ｍ　ｅ　ＯＨ５％）で単離し、ｎ−ブタノール から再結晶して精製した。

融点：２２４℃ 第二の化合物を単離し、６−［（２”−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −５−エチル−７−ヒドロキシ−１゜２．４−）−リアゾロ［１，５−ａｌ　ピ リミジンと同定された。

これは、例４０の２の生成物を構成する。

式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’＋　＝−ＣＨｒＣＨ３Ｘ　＝　Ｎ例４１：６−［（２ ’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ− ５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリ ミジン 式（Ｖｌ）ｂ）　：Ｒ’、＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ生成物をメタノールから結晶 化した。

融点：２２０℃ 第二の化合物を、母液のシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３８ ０％／イソプロピルアミン２０％）の後アモルファス状の結晶の形態で単離した 。これは、６−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−５−プロピル−１゜２．４−トリアゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジンと同定された。

これは、例４１の２の生成物を構成する。

式（ＶＩＩａ）　：　Ｒ’、　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ式（ＮＴｒａ）　：Ｒ ’＋　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ融点：１６０℃ ブタノールから再結晶し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロ ロホルム９５男／メタノール５％）で精製した。

融点：２１８℃ 第二の化合物を単離し、５−ベンジルオキシメチル−６−［（２’−シアノビフ ェニル−４−イル）メチルコー７−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａｌ　ピリミジンと同定された。これは、例４３の２の生成物を構成する。

ｘ＝ＮＹ＝ＣＨＲ１ｏ＝ＯＨ 融点：２６０℃ 例４４：５−クロロ−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＶＩＩＩｂ）　：　Ｒ’、　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ２５．９ｇの例１９ 若しくは２３で調製された化合物を２６０１のＰＯＣｌ３に分割して加えた。混 合物を４時間還流した。これを減圧下に濃縮し、濃縮物をアミジノで安定化され た２　００ｍｌのクロロホルムに取り、次いで水と氷の溶液を加えた。デカンテ ーションした後、水層をクロロポルムで抽出し、有機層を合わせた。水で洗浄し 、乾燥した後、これを減圧下に濃縮し、濃厚なオイルを得た。生成物を酢酸イソ プロピルから結晶化し、２１ｇの５−り四ロー６−［（２”−シアノビフェニル −４−イル）メチル］−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ 　ピリミジンを得た。

融点：１３８℃ 例４５の誘導体を、例１８で調製された誘導体を用いて例４４の方法によって得 た。

例４５ニアークロロ−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 式（ＶＩＩＩａ）　：　Ｒ’、　＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ例４６：６−［（２ ’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−メルカブトー５−プロピル −１，２，４−）リアゾロ［１，ｓ−ａ］ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ２＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ５ｇの例４５で得られた塩素化化 合物、２ｇのチオ尿素及び１５０ｍ１のエタノールの混合物を７時間還流し、減 圧下に濃縮した。黄色の固体を６０ｍ１の０．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液に取った。少 量の不溶性の物質を濾別した。濾液を酢酸で酸性にした。黄色の固体を濾別し、 シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０気／メタノール１０ ％）で精製し、６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−メ ルカブトー５−プロピル−１，２，４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン を得た。

融点：２００〜２０５℃ 例４７：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチルコ　−５−メル カプト−７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ　［１，５−ａコビリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ，＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ１１．１ｇの例１９若しくは例２ ３で調製された誘導体、３５０ｍＮ・ルエン及び１３．４ｇのラベツソンズ（Ｌ ａｗｅ−ｓｓｏｎ’ｓ）試薬の混合物を２時間還流した。得られた黄色の固体を 濾別した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２９０％／アセ トン１０％）で精製し、１０ｇの６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル） メチル］−５−メルカプト−７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ　［１゜５ −ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：２２６℃ 例４８：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ブロビ ルー１．２．４−トリアゾロ　［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ１．２ｇの無水酢酸ナトリウムを 含有する、５．４ｇの例４４で調製した化合物の１１０ｍ１２−メトキシエタノ ール溶液を、１゜４ｇの５％Ｐｄ−炭の存在下、常圧、室温で水素添加した。系 を窒素でパージした。結晶をセライト５４５で濾別し、熱い２−メトキシエタノ ールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた結晶をエーテルに取り、３．７ｇの粗 生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン９０偽 ／アセトン１０％）で精製し、２．５ｇの白色結晶として６−［（２’　−シア ノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ　 ［１，５−ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：１８０℃ 例４９：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−メトキ シ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎｏ、ｓ、ｇのナトリウム及び２５ ｍ１のメタノールから調製されたナトリウムメチレートの溶液を、１１．６ｇの 例４４ノ化合物の１２０ｍ１ｌ、２−ジメトキシエタン溶液に加えた。混合物を 室温で３時間撹拌した。不溶性の物質を濾別し、濾液を濃縮した。得られた結晶 を水に取り、濾別し、まず水で洗浄し、次いでイソプロピルアルコール及びエー テルで洗浄して、９．５ｇの６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メ チル］−５−メトキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ 　ピリミジンを得た。

融点：１６６℃ 例５０：エチル　［６−［（２“−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７ −ブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−５−イルコ メルカプトアセテート 式（ＩＸ）　：　Ｒ，＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ　Ｙ＝ＣＨ０，６ｇの６０％Ｎａ Ｈを１．８ｇのエチル　メルカプトアセテートの５０ｍ１トルエン溶液に分割し て加えた。混合物を４０’の温度に３０分維持し、次いで室温に冷却した。

次に５ｇの例４４で調製された化合物の５０ｍｌ無水トルエン溶液を導入した。

反応を室温で３時間、次いで５０℃で４間抜進行させた。第二の、上記のように 調製された当量のエチル　メルカプトアセテートのナトリウム塩を、反応を完結 させるために加えた。加水分解及びデカンテーションの後、有機層を水、次いで 希酢酸溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。

得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロラフ２９０ ％／アセトンｌＯ％）で精製し、５．４ｇのエチル　［６−［（２’−シアノビ フェニル−４−イル）メチル］−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１， ５−ａｌ　ピリミジン−５−イルコメルカプトアセテートを得た。

融点ニア６℃ 例５１の化合物を、エチル　メルカプトアセテートの代わりに２−メトキシエタ ノールを用い、例５０の方法によって得た。

メチル］　−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ　［１，５−ａｌ　ピリミ ジン−５−イルコ　２−メトキシエチル　エーテル 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ　Ｙ＝ＣＨ生成物をイソプロピル エーテルから結晶化した。

融点：１０２℃ 例５２：５−アミノ−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１，ｓ−ａｌ　ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ，＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ例４４で調製された１０ｇの誘導 体及びアンモニアを飽和させた２００ｍ１の１，２−ジメトキシエタンの混合物 をオートクレーブ中に置いた。これを１２５℃で２４時間加熱し、クロロホルム ／水混合物に取った。デカンテーションした後、水層を抽出した。有機層を合わ せ、乾燥し、濃縮して、８゜１ｇの５−アミノ−６−［（２’　−シアノビフェ ニル−４−イル）メチル］−７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１゜５− ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：２０６℃ 例５３：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−Ｎ、Ｎ −ジエチルアミノ−５−プロピル−１゜２．４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピ リミジン式（ＩＸ）　：　Ｒ２＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ５ｇの例４５の塩素化誘 導体、１００ｍ１のエタノール、１６ｍ１の、ジエチルアミン及び１．５ｇの炭 酸ナトリウムの混合物を４時間還流した。これを減圧下に濃縮し、濃厚なオイル を水に取った。これをジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮した 。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５ 男／メタノール５％）で精製し、５ｇの６−［（２°−シアノビフェニル−４− イル）メチル］−７−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−５−プロピル−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをオレンジ色のオイルの形態で得た。

以下の例５４から５８の化合物は、例５２及び５３で説明した２つの方法の何れ か１つによって、例４４若しくは４５で説明した誘導体の１つを適切なアミンと 反応することで得ることができる。

例５４：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　・−５−Ｎ 、Ｎ−ジエチルアミノ−７−プロビル−１゜２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ 　ピリミジン式（ＩＸ）　：　Ｒ２＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ生成物を熱いイソプ ロピルエーテルから結晶化した。

融点：１３３℃ 例５５：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチルコー７−プロビ ル−５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−）リアゾロ［１，ｓ−ａｌ　 ピリミジン式（ＩＸ）　：　Ｒ＋＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ生成物を熱いイソプ ロピルエーテルから結晶化した。

融点：１６６℃ 例５６：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ブロビ ルー５−（モルホリン−４−イルエチルアミノ）−１，２，４−）リアゾロ［１ ，，５−ａコビリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝　ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎオイル状の生成物をシリカゲル クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／メタノール５％）で精製し た。

例５７：６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　−５−（ピ ペリジン−１−イル）−７−プロピル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａｌ 　ピリミジン式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ化合物を２−メトキ シエタノールから再結晶して精製した。

融点：２６６℃ 例５８：６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドラジ ノ−７−ブロビルー１．２．４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ生成物をエーテルから結晶化した 。

融点：１６１℃ 例５９：５−アジド−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ −７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（ＩＸ）　：　Ｒ１＝ｎ−プロピル　Ｘ−Ｎ１０．３ｇの例５８で調製された 化合物、２．３ｍｌの濃ＨＣＩ及び３００１の酢酸を混合した。１．９ｇのＮａ ＮＯ２の２０ｍ１水溶液を加えた。この混合物を室温で一夜そのままにした。水 を加え、混合物をデカントし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗 浄し、乾燥し、エバボレートした。連続して２回のクロマトグラフィー（溶出液 ニジクロロメタ２ク５ ０％／メタノール１０％）で精製し、４．３ｇの５−アジド−６−ｒ（２’−シ アノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ 　［１．５−ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：１３４℃ この同様の化合物は、窒素を含んだ環の２−位におけるアジドの公知の平衡に従 って、３環性誘導体として考慮されうる（ｃｆ．　Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｍｏ ｎｔｇｏｍｅｒｙ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　ＣｈｅＩＩｌ．。

３０、８２６　（１９６５））。

例６０：３ーアミノー５ーヒドロキシメチル−１，２。

４−トリアゾール 式（ＩＩ）　：　Ｒ　＝−ＣＨ２０Ｈ １３６ｇのアミノグアニジンビカーボネート及び８０ｇのグリコール酸の混合物 を穏やかに１２０℃に加熱した。反応をこの温度で５時間続けた。混合物をｌ　 Ｏ　Ｏｍｌのエタノールに取り、固体を濾別して４５．７ｇの３−アミノ−５− ヒドロキシメチル−１．２．４−）リアゾールを得た。

融点：１９２〜１９４℃ 例６１：３ーアミノー５ーＮ，Ｎージエチルアミノ−１。

１０、３ｇのジエチルアミンを、１６．１ｇのジメチルＮ−シアノジチオイミノ カーボネートの１６０１アセトニトリル溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹 拌し、次いでもはやメチルメルカプタンが発生しなくなるまで還流した。

この溶液を水浴で冷却し、５ｍｌのヒドラジン水和物を導入した。混合物を４時 間還流した。溶媒を蒸留した後、生成物をアセトニトリルに取り、８．９ｇの白 色の固体として、３−アミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−１，２，４−）リ アゾールを得た。

融点二１３４℃ 例６２ニアーヒドロキシー５−プロピル−６−［（２゜−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）リアゾロ［１， ５−ａｌ　ピリミジ式（Ｉ）　：　Ｒ，＝ＯＨＲ２＝ｎ−プロピル　Ｘ＝Ｎ７． ８ｇの例１７のβ−ケトエステル、１．７ｇの３−アミノ−１，２，４−トリア ゾール及び７０ｍ１の１．２．４−トリクロロベンゼンの混合物を１２０’ｃで ７時間加熱した。

得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２８０％／ メタノール２０％）で精製した。得られた化合物をＩＮ　ＮａＯＨ溶液に溶解し 、不溶性の物質を濾別し、透明な溶液をＳ０２をバブリングすることによって酸 性にし、２．４ｇの白色沈殿として７−ヒドロキシ−５−プロピル−６−［（２ ’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］　− １，２，４−１リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンを得た。

実験式：Ｃ２２Ｈ２ｏＮ８０・０．５Ｈ２Ｏ融点：２６０〜２６５℃（分解を伴 う）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：２．６　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｈ２）；８、２　（ｓ、ＩＨ，Ｈ２）。

ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　：　λ　＝２１０　ｎｍλｂ＝２５０　ｎｍ 例６３：５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［（２’−（ｌ　Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）リアゾロ　［ １，５−ａｌ　ピリミジ式（１）　：　Ｒｔ＝ｎ−プロピルＲ２＝ＯＨｘ＝Ｎ２ ５ｇの例１９若しくは２３に従って得られた化合物、７５０ｍ１のキシレン及び ３４．５ｇのトリメチルチンアジドの混合物を５０時間還流した。得られた白色 の沈殿を濾別した。この沈殿は２９０℃で分解を伴って融解した。この化合物を ５００ｍ１のＴＨＦに懸濁し、ガス状の塩酸を３０分バブリングし全体が溶液で あるものを得た。これを次に減圧下に濃縮した。濃縮物を水に取り、粉末化した 。得られたゴム状物をアセトニトリルから結晶化した。イソプロパツールから再 結晶し、１５．２ｇの予期した誘導体を得た。

融点：２４２℃ 母液を濃縮し、濃縮物をＩＮ　ＫＯＨ溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出を 行い、次いで酢酸で中和した。得られた沈殿をイソプロパツールで２回再結晶し 、４．５ｇの第二の回収物として、化合物５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６− 　［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ ル］−１，２，４−トリアゾロ　［１，５−ａｌ　ピリミジンを得た。

実験式：Ｃ２２Ｈ２ｏＮ８０ 融点：２４２〜２４４℃ ’１４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋２．９１．　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ 　Ｃ１＋２）；８、１１　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ２）− 以下の例６４がら９５の化合物は、例６２及び６３で説明した手順の一方若しく は他方で調製された。

例６４ニアーヒドロキシー２−メチル−５−プロピル−６−［（２”−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）リ アゾロ［ｌ、５−ａ］ピリミジン　半硫酸塩 式　（１）　：Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝ｎ−７°口ビル、Ｘ＝Ｎ。

実験式：　Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８０　’　０．５Ｈ２ＳＯ４融点：２３６°−２３８ ℃。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ ２）。

ＵＶ　（ＭｅＯＨ）：　λ　＝　２１２．１　ｎｍλｂ＝　２５０　ｎｍ。

例６５：５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［（２”−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）リアゾロ［４， ３−ａｌ　ピリミジ式　（Ｉ　）　：Ｒ１＝Ｏｆ（、Ｒ２＝ｎ　−１ｍと’ル、 Ｘ＝ＣＨ。

実験式：Ｃ２２Ｈ２ｏＮ８０ 融点：２５１℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５５　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙＩＣＨ ｚ）　；　９　（ｓ　、　ＩＨ，Ｒ３）　。

例６６：５−プロピル−７−メルカブトー６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）−リアゾロ［１ ，５−ａｌ　ピリミジ式　（Ｉ）　：Ｒ１＝ＳＨ，Ｒ２＝１−プロピル実験式： 　Ｃ２２Ｈ２ＯＮ８Ｓ。

融点：２８８℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５９　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；８．６　（Ｓ，　ＬＨ，　Ｒ２）。

例６７：５，７−シメチルー６−　［　（２’　−　（ＬＨ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ー！，２．４ートリアゾロ［１．５− ａｌ　ピリミジン式（１）　：Ｒ１＝ＣＨ３，　Ｒ２＝ＣＨ３，　Ｘ＝Ｎ。

この化合物は、例１６で調製された２，４−ジオキソ−３−　［　（２’　−　 （１）（−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ペンタン を用い例６２の手順に従って得られた。

実験式”　２１Ｈ１８Ｎ８・ 融点＝２６４℃。

例６８：２−エチル−７−ヒドロキシ−５−プロピル−６−　［（２’　−　（ ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４ −トリアゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン 式　（　Ｉ　）　：　Ｒ　＝ＯＨ，　Ｒ２＝ｎ−プロピル実験式：　Ｃ２４Ｈ。

４　Ｎ　ｓ　Ｏ。

融点：２４６℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　２．５７　（ｍ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙ ｌ　ＣＨ２＋　ＤＭＳＯ−ｄ６）。

例６９ニアーＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−プロピル＝６−　［（２’　−　（ ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４ −トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実験式”　２５Ｎ２９Ｎ５− 融点二１９２℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　２．６５　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙＩＣＨｚ）　；　８．５　（ｓ，　ＬＨ，　Ｒ２）。

例７０：５−アジド−７−ブロビルー６−　［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル〉ビフェニル−４−イル）メチルー−１．２．４−４リアゾロ［１．５ −ａｌ　ピリミジン式　（Ｉ）　：Ｒ　＝ｎー７°口ビル，　Ｒ２＝Ｎ３，　Ｘ ＝Ｎ。

実験式：Ｃ２。Ｈ１９Ｎ１１。

融点：２１２・２１３℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．１７　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙＩＣＨｚ）；　４．０６　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２，　アシ ゛ド／テトラソ゛ール平衡　〜１０％）；　４．４７　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎ ｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．５６　（ｓ。

Ｅ，　］（２，　アジド″／テトラソ°−ル　平衡　〜１０％）；　８．７　（ ｓ，　ＩＨ。

Ｒ２）。

例７１：３，５−ジヒドロキシ−５−プロピル−６−［（２’　−　（ＩＨ−テ トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１１．２．４−）リ アゾロ［１．５−ａ］ピリミジン 式　（Ｉ）：Ｒ＝ｎ−フ゛ロヒ゛ル，　Ｒ２＝ＯＨ，　Ｘ＝ＣＯＨ。

実験式”　２２’２ＯＮ８°２゜ 融点：２５２℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　２．９３　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ２）；　３．７　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例７２：５−ヒドロキシー２−メチル−７−ブロビルー６−　［（２’　−（Ｌ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコー１．２．４− ）リアゾロ［４，３−ａコ　ピリミジン 式　（Ｉ）：Ｒ＝ｎ−ブ吐°ル、Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ。

実験式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８０゜ 融点＝２８６℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８５　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ２）；　３．８４　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　Ｃ１１２）。

例７３：２−エチルー５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−　［（２’　−（Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４− ）リアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン 式（１）　：　Ｒ１＝ｎ　−７°　ロビル、Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ。

実験式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８０゜ 融点：２６０℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８６　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ２）；　３．８５　（Ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例７４ニアーブチルー５−ヒドロキシ−６−［（２’　−（ＬＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）−リアゾロ［１ ，５−ａ］　ピリミジ式（１）：　Ｒ１＝ｎ−７’　チル、Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ 。

実験式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８ｏ。

融点：２５５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９２　（ｔ、　２Ｈ，ｒ＋−ｐｒｏｐｙ ｌＣＨ２）；　３．８６　（ｓ、２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．１１　 （ｓ、ＬＨ。

Ｈ２）。

例７５：２−アミノー５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［（２“−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 式（１）　：　Ｒ１＝ｎ　Ｈ７°口ビル、Ｒ２＝０）１．　Ｘ＝Ｎ。

実験式：　Ｃｚｚｌ（ｚｔＮ、ｏ。

融点＝２８２℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．７６　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ２）；　３．８　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例７６：５−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−７−プロビル−６−［（２’　−（ＬＨ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−） リアゾロ［ｌ、５−ａ］ピリミジン 実験式”　２６Ｈ２９Ｎ９− 融点＝　１４０℃１次いで２０５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＣＩ九）：　２．９１　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ ２）；４．０７　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ）；　８．３２　（ｓ、　 ＩＨ，Ｈ２）。

例７７：５−アミノ−７−ブロビルー６−　［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４４リアゾロ［１，５− ａ］　ピリミジン式（Ｉ）：　Ｒ−ｎ−プロピル 実験式：Ｃ２２Ｈ２、Ｎ９。

融点：２７６℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．９８　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙ ｌ　ＣＨ２）；４、０３　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ　）；　８．１ 　（ｓ，　ＬＨ，　Ｈ２）。

例７８：５ーヒドロキシー２ーメルカプトメチル−７−ブロビルー６−［（２′ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２ ．４−）リアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン 式（１）：　Ｒ　−ｎ−プロピル 実験式”　２３Ｈ２゜Ｎ８０Ｓ。

融点＝２６０℃。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８５　（ｔ、　２８．　ｎ−ｐｒｏｐｙ ｌＣＨ）；　３．８４　（ｓ、２　夏ｌ、　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例７９：５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［４−（３−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）−２−チェニル］ベンジル］−１，２，４−１−リアゾロ［１， ５−ａコビリミジン 式（Ｉ）：　Ｒ１＝ロープロピル 実験式：Ｃ２ｏＨ１８Ｎ８０Ｓ。

融点＝２７５℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９５　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ　）；　３．９１　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ．）；　８ ．１２　（Ｓ，　ＩＨ。

Ｈ２）。

例８０：５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［４−（３−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）−２−ピリジルコペンジルコ−１．２．４−）リアゾロ［１．５ −ａｌピリミジン 式（１）：　Ｒ　＝ｎープロピル 実験式：Ｃ２□１１□９Ｎ９０。

融点：２４４℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９１　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；　３．８９　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８ ．１１　（ｓ，　１Ｂ。

Ｈ　ｐｙｒｉｄｉｎｅ　Ｈ４を伴う）。

例８１：５ーヒドロキシー２ーメチル−７−ブロビルー６−　［４−（３−　（ ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−チェニル］ベンジル］−１．２．４−ト リアゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン 式（１）：　Ｒ　＝ｎープロピル 実験式：Ｃ２、Ｈ２ｏＮ８０Ｓ。

融点：２８７℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９　（ｔ，　２［（、　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；　３．８９　（Ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例８２ニアーブチルー５ーヒドロキシ−２−メチル−６−　［　（２’　−　（ ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４ −トリアゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン 式（１）：　Ｒ　＝ｎ・７゛チル、Ｒ２＝ＯＨ，　Ｘ＝Ｎ。

実験式二Ｃ２４Ｈ２４ＮｓＯ。

融点：２７５℃。

１ｆ（　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　２．８７　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｂｕ ｔｙｌＣＨ２）；　３．８４　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例８３：５ーヒドロキシー２ーヒドロキシメチル−７−ブロビルー６−　［（２ ’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル：ｌ　− １．　２．　４−）リアゾロ［１．　５−ａｌ　ピリミジン 式（１　）　：　Ｒ　、＝ｎープロピル実験式”　２３Ｈ２。Ｎ８０２。

融点：２７４℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　２．８８　（ｔ，　２１１，　ｎ−ｐｒ ｏｐｙｌＣＨ　）；　３．８６　（ｓ，　２）１，　ｂｅｎｚｙｌ　Ｃ）１２） 。

例８４：５−メルカプト−７−ブロビルー６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコ　ー１．２．４−）リアゾロ［１ ．５−ａｌ　ピリミジ式（Ｉ）：　Ｒ１＝ｎ−７°ロヒ゛ル，　Ｒ２＝Ｓ）］、 Ｘ＝Ｎ。

実験式”　２２Ｈ２ＯＮ８”− 融点＝２７８℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８７　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＩ　）；　３．３７　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８ ．２９　（ｓ，　ＬＨ。

Ｈ２）。

例８５：５−ヒドロキシ−７−メドキシメチルー６−［（２’　−　（ＩＨ−テ トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４−トリア ゾロ［１．５−ａ］ピリミジン 式（１）：　Ｒ１＝−ＣＨ２・０−ＣＨ３ｉ　Ｒ２＝　ＯＨ。

融点＝２６４℃ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　３．９１　（ｔ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　Ｃ Ｈ２）；４．７９　（ｓ、　２Ｈ，ｏ−ｃｏ２）；８．１２　（ｓ、　ＬＨ，Ｈ ２）。

例８６：７−プロビルー５−（ピロリジン−１−イル）−６−［（２’　−（Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４− トリアゾロ［１゜実験式：　Ｃ２６Ｈ２゜Ｎ９゜ 融点：２８０℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　２．９４　（ｔ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｈ２）４．２２　（ｓ、２８．　ｂｅｎｚｙｌ　Ｃｆ、２）；　８．１８　（ｓ 、ＩＨ，ｕ２）。

例８７二５−ヒドロキシ−７−メチル−６−［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イフレ）メチルコ　−１．２．４−）リアゾロ［ １，５−ａｌ　ビ１ノミジ式（Ｉ）：　Ｒ１＝−ＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ、 　Ｙ＝ＣＨ。

実験式”　２０’１６Ｎ８°。

融点＝２４８℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５６　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）ｉ　３． ８６（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．１１　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ２ ）。

例８８ニアーエチルー５−ヒドロキシ−６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−）リアゾロ［１，５ −ａｌ　ピリミジ式（Ｉ）：　Ｒ，＝−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ。

実験式二Ｃ２□Ｈ１ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ。

融点＝２４５℃。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９４　（ｑ、２Ｈ，ｅｔｈｙｌ　ＣＨ２ ）；３．８７　（ｓ、２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．１２　（ｓ、ＩＨ ，Ｈ２）。

例８９：２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−［（２’　−（Ｉ 　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４ −）リアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン 式（１）：　Ｒ＝ｎ−ブ　ロビル、Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ。

実験式コＣ２６Ｈ２９Ｎ９０゜ 融点：２０７℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　２．７９　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ２）；　３．８０　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）。

例９０：５−（モルホリン−４−イルエチルアミノ）−７−ブロビルー６−　［ （２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ −１，２，４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 実験式：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ１ｏＯ７ 融点＝２３６℃。

Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９９　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐ ｙｌＣＨ）；　４．０２　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．１３ 　（ｓ、　ＩＨ。

Ｈ２）。

例９１：５，７−ジプロビルー６−　［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ ｌ　ピリミジン式（１）：　Ｒ１＝ｎ−フ゛ロビル、Ｒ２＝ｎ−７°ロビル。

実験式”　２５”２６’８゜ 融点二２２６℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　２．６６　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨｚ）；　３．１５　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ２）；　４．１ ４　（ｓ、　２Ｈ。

ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．２６　（ｓ、　ＬＨ，Ｈ２）。

例９２ニアープロピル−６−［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル］−１゜２．４−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリ ミジン式（Ｉ）：　Ｒ１＝ｎ・７’　ロビル、Ｒ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ。

実験式：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８゜ 融点＝２３８℃。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九）：　３．１６　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌＣ Ｈ２）；　４．２１　（Ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８゜６５　（ ｓ、　ＩＨ）：８．８２　（ｓ、［１）。

例９３ニアーベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ−６−［（２’　−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４−４ リアゾロ［１，５Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ。

実験式：Ｃ２□Ｈ２゜Ｎ８０゜。

融点：　２７０−５℃　（分解）。

’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．８６　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　 ＣＨ２）；４．６２　（ｓ、　２Ｈ，ｏ−ｃＨ２）；　４．８８　（ｓ、　２Ｈ ，０−ＣＨｚ）；　８．１１（ｓ、ＩＨ，Ｒ２）。

例９４：５−（ピペリジン−１−イル）−７−プロピフレ−６−［（２”−（Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−ｉ、２．４− ）リアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン 実験式”　２７Ｈ２９Ｎ９− 融点二２６６℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８Ｂ　（ｔ、　２）１．　ｎ−ｐｒｏｐ ｙｌＣＨ２）；　４．０９　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．３ ５　（ｓ、　ＩＨ。

Ｒ２）。

例９５：［７−ブロビルー６−　［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル］　−１゜２．４−トリアゾロ［１，ｓ−ａ］ 　ピリミジン−５−イル］２−メトキシエチル　エーテル 式（Ｉ）：　Ｒ１＝ｎ−ブロヒ“ル。

Ｒ２＝０−ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ３，Ｘ＝Ｎ。

実験式：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８０２゜ 融点＝２２４℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．１４　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ）；　４．０４　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．４１　（ ｓ、　ＩＨ。

Ｒ２）。

例９６：５−クロロ−７−ブロビルー６−　［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５ −ａコピリミジン式（１）：　Ｒ１＝ｎ−プロピル 古典的なザンドマイヤー反応に従って、例７７の誘導体をジアゾ化し、該ジアゾ ニウム塩を塩化第−鋼で処理することによって得た。

例９７：６−［（２“　−アミノカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］− ５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１。

２、４−トリアゾロ［４．３−ａコビリミジン式（１）：　Ｒ１＝ｎ−７°口ビ ル，　Ｒ２＝ＯＨ。

２ｇの例２０ｄ）の化合物の２　０　０ｍｌ　Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａＯＨ溶液を４時間 還流した。混合物を減圧下に濃縮し、濃縮物を２００ｍｌのＩＮ　ＨＣＩで酸性 にした。得られた結晶を２−メトキシエタノールから再結晶することによって精 製し、１。

６ｇの６−［（２’　−アミノカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−５ −ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａ］　ピリミ ジンを得た。

実験式”　２２Ｈ２１Ｎ５°２・ 融点＝２５８℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６１　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；　３．９　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　９　 （ｓ，　ＬＨ，　）（３）。

例９８：６−［（２’　−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒ ドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−トリアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン 式（１）：　Ｒ１＝ｎ−プロピル ９、４ｇの例９７で得られた生成物、２００１のエチレングリコール及び２０ｍ ｌの濃ＮａＯＨの混合物を１０時間還流した。エチレングリコールを蒸留し、２ 　０　０ｍｌの水を加え、混合物をＨＣＩ溶液で酸性にした。得られた結晶を２ −メトキシエタノールから再結晶し、５．８ｇの６−［（２’−カルボキシビフ ェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２．４−ト リアゾロ［１．５−ａｌピリミジンを得た。

実験式：Ｃ２２Ｈ２ｏＮ４０３。

融点：２６５℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９６　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙ！ＣＨ）；　３．９２　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８．１ ２　（ｓ　ＩＨ。

Ｈ２）。

例９９の化合物を例２３の方法によって調製した。

例９９　：６−　［４−（５−ブロモ−３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ− ５−ヒドロキシーフーブロビルー１．２゜４−トリアゾロ　［１，５−ａｌ　ピ リミジン式（ＶＩｌｂ）：　Ｒ’　１＝ｎ−７“吐°ル、Ｘ＝Ｎ。

Ｙ＝ＣＨ，Ｒ１ｏ＝ＯＨ，Ｖ＝　Ｂｒ 融点＝２６２℃。

例１００　：　６−　［（２“−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５− ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−１，２゜４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ リミジン式（ＶＩＩｂ）：　Ｒ’１＝ＣＨ２０Ｈ，Ｘ＝Ｎ。

９ｇの例４３で調製した化合物の３６０ｍｌ酢酸溶液を、１．８ｇの５％パラジ ウム−炭の存在下で触媒水素添加によって還元した。反応を常圧及び５０℃で行 った。触媒をセライト５４５で濾別し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシ リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／メタノール５％） で精製し、４．５ｇの出発物質と２゜２ｇの６−［（２’−シアノビフェニル− ４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−１，２，４−） リアゾロ　［ｉ、５−ａｌ　ピリミジンを得た。

融点：２６２℃ これと同様の化合物は、クロロホルム中Ｂ　Ｂ　ｒ　３との反応で得ることもで きる。

以下の例１０１及び１０２の誘導体は例６３の手順によって調製された。

例１０１　：５−ヒドロキシ−７−ヒトロキシメチルー６−　［（２’　−（Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４− ）−リアゾロ　［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（Ｉ）：　Ｒ＝ＣＨＯＨ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｘ＝Ｎ。

実験式”　２０Ｈ１５Ｎ５°２・ 融点：　＞３６０℃　（分解）。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　３．９３　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　Ｃ Ｈ２）；４．８２　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ−０）；　８．０６　（ｓ、　ＬＨ，Ｈ ２）例１０２　：　６−　［４−［５−ブロモ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）−２−フリル］ベンジル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビルー１．２． ４−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式（１）：　Ｒ＝ｎ−ブ吐°ル、Ｒ２＝ＯＨ。

実験式：Ｃ２ｏＨ１７ＢｒＮ８０２、 融点：　＞３６０℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９３　（ｔ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌ ｃＨ２）；　３．９２　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．９　（ ｓ、ＩＨ。

ｆｕｒａｎ　ｐｒｏｔｏｎ）；　８．０３　（ｓ、ＬＨ，Ｈ２）。

薬学 Ａ、副腎のアンギオテンシンＩＩレセプターの研究工、原理 アンギオテンシンＩＩレセプターに対する例の生成物の親和性を、ラット副腎の アンギオテンシンＩＩレセプターに特異的に結合する放射性リガンドを置換する 技術によって評価した。

Ｉｌ、方法 ラット副腎のホモジネートのアリコートを、単一濃度の、アンギオテンシンＩＩ レセプター拮抗剤である［１２５Ｉ］　−３Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｉ　（Ｓａｒｌ、Ｔｙ ｒ４．　ｌ１ｅ８−アンギオテンシンＩＩ）、及び２種類の濃度の競争剤（１０ −５Ｍ、１０−７Ｍ）の存在下、２５℃で６０分インキュベートした。

反応ヲ、バッファーを加え、次いでガラスベーパーフィルターを通して迅速に濾 過することによって停止した。非特異的な結合をアンギオテンシンＩＩの存在下 で測定した。

ＩＩ　１．級王立克ヱ 濃度試験に対する結果を、副腎のアンギオテンシンＩＩレセプターに特異的に結 合する放射性リガンドの置換のパーセンテージとして表した。

ＩＶ、結果 Ｂ、ラット大動脈平滑筋細胞における成長因子（例えば：血小板由来成長因子、 即ちＰＤＧＦ）によって誘導される細胞増殖の阻害の測定。

■、原理 成長因子（例えば：　ＰＤＧＦ）によって誘導される細胞増殖の阻害はラットの 大動脈平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）における３Ｈ−チミジンの取り込みを測定するこ とによって評価した。

ＩＩ、方法 ＶＳＭＣを、サブコンフリューエンス（ｓｕｂｃｏｎｆ　Ｉｕｅｎｃｅ）が達成 されるまで、３７℃において５％ＣＯ３で培養し、次いで血清の乏しい培地で、 ２４時間静止して置いた。これを引き続き試験分子（１０“４Ｍ）で１時間前処 理し、次いで成長因子（例えば：ＰＤＧＦ）で２２時間刺激した。３Ｈ−チミジ ンを最後の４時間に取り込ませた。これらのステップは全て３７℃、５％ＣＯ２ で行った。

反応を、反応媒体を吸引して除き、細胞を分離し、次いでガラスファイバーフィ ルターを通して溶解された細胞を濾過することによって停止した。

ＩＩＬ結果の表示 結果を、成長因子の作用による３Ｈ−チミジンの取り込みの刺激の阻害のパーセ ンテージとして表した。

毒性学 開示された例の生成物は、経口投与の後、優れた耐性を有していた。

これらのラットにおける５０％致死量は、３００ｍｇ／ｋｇより大きいことが見 出された。

結論 開示された例の生成物は、アンギオテンシンＩＩレセプターに対し、よい親和性 を示した。これに関連して、該生成物は、アンギオテンシンＩＩが関連する種々 の病理学的症状、特に高血圧及び心不全に対して、経口投与で１から４００ｍｇ 、及び静脈内投与で０．０１から５０ｍｇの投与量で、１日当たり１以上の投与 量単位で有効に使用され得る。更に、幾つかの化合物はまた、抗増殖活性も有し ており、これに関連して、アテローム硬化症のような増殖性の疾患の治療に潜在 的な有用性を有している。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、　ＲＵ、 ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体、並びにその互変異性型及びそ の付加塩特に薬学的に許容しうる付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）但し、 −Ｒ１及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；−式−（ＣＨ２）ｐＯＲ（但し 、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基 若しくはベンジル基である。）のエーテル基；又は、 −式−（ＣＨ２）ｐＯＨ（但し、Ｐは先に定義したとおりである。）のアルコー ル基；であり、−Ｒ１若しくはＲ２の他の基は −水素原子； −ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−Ｎ３、ＯＲ４、ＳＲ４ 、ＮＲ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基 であって、Ｒ４は、 −水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ′基（但し、ｍは１から４の整数であり、Ｒ ′は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。）； 又は −（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ′基（ｍ及びＲ′は先に定義したとおりである。）であ る； Ｒ５及びＲ６は、同一であるか、又は異なっており、−水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアル キル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン、ピロリジン若 しくはピペリジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数である； −Ｘ及びＹは、異なっており、 −１つの場合としては、窒素原子であり；−他の場合はＣ−Ｒ７基であって、Ｒ ７は−水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）ｎ′ＯＨ基（ｎ′は０から４の整数である。）； −ＳＲ′基（ここで、Ｒ′は先に定義した通りである。）；又は −ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一であるか、又は異なっており、水 素原子、１から６の炭素原子を含有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シ クロアルキル基である。）である；−Ｒ３は、下式の基である、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ここ で −ＺはＣＨ若しくはＮであり、Ｚ′はＳ若しくはＯであり； −Ｒ１１は水素原子若しくはハロゲン原子であり；−Ｒ１２はテトラゾール基、 ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＮＨ２である。 ２．上記で与えられる一般式（Ｉ）の請求の範囲第１項に記載の誘導体であって 、 −Ｒ１及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；−式−（ＣＨ２）ｐＯＲ（但し 、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基 若しくはベンジル基である。）のエーテル基；又は、 −式−（ＣＨ２）ｐＯＨ（但し、Ｐは先に定義したとおりである。）のアルコー ル基；であり、−Ｒ１若しくはＲ２の他の基は −水素原子； −ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−Ｎ３、ＯＲ４、ＳＲ４ 、ＮＲ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基 であって、Ｒ４は、 −水素原子；又は −（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ′基（ｍは１から４の整数であり、Ｒ′は１から６の炭 素原子を有する低級アルキル基である。）である； Ｒ５及びＲ６は、同一であるか、又は異なっており、−水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン、ピロリジン若 しくはピペリジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数である； −Ｘ及びＹは、異なっており、 −１つの場合としては、窒素原子であり；−他の場合はＣ−Ｒ７基であって、Ｒ ７は−水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；−（ＣＨ２）ｎ′ＯＨ基（ｎ′ は０から４の整数である。）； −ＳＲ′基（ここで、Ｒ′は先に定義した通りである。）；又は −ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一であるか、又は異なっており、水 素原子若しくは１から６の炭素原子を含有する低級アルキル基である。）である ； −Ｒ３は、以下の基の１つであるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼３．請求の範囲第１項又は 第２項に記載の誘導体であって、Ｒ１がｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はＮ−ジエ チルアミノ基である誘導体。 ４．請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｒ２が 、ヒドロキシル、ｎ−プロピル又はＮ−ジエチルアミノ基である誘導体。 ５．請求の範囲第１項から第４項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｒ３が ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基である誘導体。 ６．請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｘが窒 素原子である誘導体。 ７．請求の範囲第１項から第６項の何れか１項に記載の誘導体であって、ＹがＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ３又はＣ−ＮＨ２である誘導体。 ８．請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体であって、Ｒ１が１から６の炭 素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ２がヒドロキシル基であり、Ｒ３が２ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基であり、Ｘが窒素原子であり、 ＹがＣＨ若しくはＣ−ＣＨ３である誘導体。 ９．請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体であって、該誘導体が、誘導体 ５−ヒドロキシ−７−プロピル−６−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジン： ▲数式、化学式、表等があります▼ である誘導体。 １０．請求の範囲第１項又は２項に記載の誘導体であって、下式の誘導体から選 択される誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ １１．請求の範囲第１項から第１０項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を 製造するための方法であって、ａ）式（α）の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼式（α）但し、 −Ｘ、Ｙ及びＲ３は請求の範囲第１項で定義したとおりであり、 −Ａ及びＢは、−つの場合としては、ヒドロキシル基若しくは１から６の炭素原 子を有する低級アルキル基であり、他の場合としては、１から６の炭素数を有す る低級アルキル基若しくは式−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ（但し、ｐは１から６の整数 であり、Ｒは、１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル基 である。） 式（ＩＩ）の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと▲数式、化学式、表等が あります▼式（ＩＩ）但しＲ７は請求の範囲第１項で定義した通りである。 式（β）の誘導体とを ▲数式、化学式、表等があります▼式（β）但し、Ｒ′１は１から６の炭素原子 を含有する低級アルキル基若しくは−（ＣＨ２）ｐＯＲ（ここでｐは１から６の 整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル 基である。）であり、Ｒ８は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しく は１から６の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、好ましくはメチル若しくは エチルであり、Ｒ３は請求の範囲第１項で定義したとおりである。 ジクロロ若しくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中、若しくは酢 酸のような酸性溶媒中、さもなければ、アルコール中において対応するナトリウ ム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、さもなければピリジン若しくは２ −メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在 下若しくは非存在下において、５０から２００℃の温度で縮合することによって 製造すること；ｂ）適切であれば、本質的に公知の方法を用いて、Ｒ３に包含さ れる基を保護すること； ｃ）式（β）の誘導体からこのようにして得られた誘導体を、後者がケトエステ ルである場合は、例えばＰＯＣｌ３のような適切な試薬中で加熱し、Ａ若しくは Ｂで表される水酸基を塩素原子に変換すること； ｄ）この塩素化された誘導体を、窒素、酸素若しくは硫黄を含有する求核剤の存 在下で、アルコール中において還流温度下で、又はオートクレーブ中において１ ０００℃で、例えばＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下若しくは非存在下に加熱 し、式（α）の誘導体（但し、Ａ及びＢはそれぞれＲ１及びＲ２と同じ意味であ る。）を得ること； ｅ）適切であれば、Ｒ３に包含される基を脱保護すること；ｅ１）例えば、この 基がニトリルである場合は、加水分解によってこの基を酸基に変換すること；若 しくはｅ２）例えば、この基がニトリルである場合には、トルエン若しくはキシ レン中において加熱しながらトリアルキルチンアジドと反応し、次いでテトラヒ ドロフラン中でガス状の塩酸で処理することによって、この基をテトラゾール基 に変換すること；若しくは ｅ３）例えば、この基がニトリルである場合は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、さもなければポリリン酸との反応によって、この基 をアミド基に変換すること； ｆ）適切であれば、得られた誘導体を付加塩、好ましくは薬学的に許容しうる付 加塩に変換すること；を具備した方法。 １２．循環器疾患、特に高血圧、心不全及び動脈壁の疾患の有利な治療及び防止 を可能にする薬学的組成物、特にアンギオテンシンＩＩレセプターに対して拮抗 作用を有するものであって、前記組成物が、薬学的に効果的な量の、請求の範囲 第１項から第１０項の何れか１項で定義された式（Ｉ）の少なくとも一種の化合 物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有し、これらが薬学的に許容 しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合されうるか又は化合され得ない薬学 的組成物。 １３．動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症の有利な治療及び防止を可能にする 薬学的組成物、特に抗増殖活性を有するものであって、前記組成物が、薬学的に 効果的な量の、請求の範囲第１項から第１０項の何れか１項で定義された式（Ｉ ）の少なくとも一種の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有 し、これらが薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合されうる か又は化合され得ない薬学的組成物。