CN102036983A - 制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法和该方法中有用的中间体化合物。在WO2007/110344中描述并要求保护5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺，它也公开了它们的制备方法。这些化合物可以有利地通过某一方法来制备，该方法能以较高收率和纯度以及有限的步骤数来得到需要的产物。该合成是以氰基吡咯衍生物开始的，特征是5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-腈的最后水解。根据本发明的方法制备的化合物具有蛋白激酶抑制活性，更具体地，具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。因此，这些化合物可以用于治疗各种癌症、细胞增殖性疾病和与蛋白激酶有关的疾病。

Description

制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法
本发明涉及一种制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法和该方法中有用的中间体化合物。
WO2007110344描述和要求保护杂戊环、它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用，特别是在治疗癌症和细胞增殖性疾病中的应用。
代表性的杂戊环化合物，任选为药学可接受的盐的形式，是例如：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺和
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺。
这些化合物具有蛋白激酶抑制活性，更具体地，具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。
更具体地，根据本发明制备的这些化合物可以用于治疗各种癌症和细胞增殖性疾病。
这些化合物作为其他蛋白激酶的抑制剂也是有活性的，因此可以有效治疗与其他蛋白激酶有关的疾病。
这些化合物及其类似物可以根据已知的化学方法来制备，基本上包括，羧酸衍生物与氨的活化形式或与胺缩合，得到所期望的酰胺。按其顺序，这些羧酸衍生物是根据下列方法制备的，所述方法包括卤代酮与β-酮酯偶合、Hantzsch反应和水解。作为参考，该方法在上述专利申请WO2007110344中进行了描述。
在该方面，我们现在惊奇地发现，所述杂戊环化合物可以有利地通过下列方法来制备，它允许以较高收率和纯度以及有限的步骤数得到需要的产物。
因此，本发明的第一个目的是一种制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：
Figure BPA00001251576600021
其中R1和R2独立地表示氢、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、芳酰基、羧基酯、氰基或硝基，该方法包括：
(a)在路易斯酸存在下，将其中R1和R2如上定义的式(II)的吡咯：
Figure BPA00001251576600031
与乙酰氯反应；
(b)将所得到的其中R1和R2如上定义的式(III)的化合物：
Figure BPA00001251576600032
与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛反应，
(c)将所得到的其中R1和R2如上定义的式(IV)的烯胺酮(enaminone)：
Figure BPA00001251576600033
与胍或其盐反应，和然后，
(d)在酸性条件下，水解所得到的其中R1和R2如上定义的式(V)的化合物的氰基，
Figure BPA00001251576600034
以得到如上述定义的盐形式的式(I)的酰胺；
和，如果需要，在碱性条件下将所得到的盐转化为游离碱。
本发明的另一个目的是一种制备如上定义的式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法，其中该方法包括：在酸性条件下，水解上述定义的式(V)的化合物的氰基，和，然后如果需要，在碱性条件下将所得到的上述定义的式(I)的酰胺的盐形式转化为游离碱。
可以使用常规方法，例如色谱法和/或结晶和盐形成来分离和精制最后的化合物。
上述定义的式(I)的甲酰胺可以转化成药学可接受的盐。上述定义的式(I)的甲酰胺或其药学可接受的盐可以随后与药学可接受的载体或稀释剂配制在一起，以提供药物组合物。
此外，本发明的另一个目的是上述定义的式III、IV或V的中间体化合物，以及它们的制备方法。
在本说明书中，术语
“卤素”是指溴、氯、碘或氟，更优选氯或氟；
“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基；该术语是指下列基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；
“环烷基”是指3-10个碳原子的具有单或多个碳环的环烷基，包括但不限于，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等；
“芳基”是指6-14个碳原子的具有单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的芳香碳环基，其中稠合环可以或可以不是芳香族的(例如，2-苯并
Figure BPA00001251576600041
唑烷基、2H-1，4-苯并
Figure BPA00001251576600042
嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳香族碳原子上；优选的芳基包括苯基和萘基；在式I的化合物的名称中，芳基是被如上定义的R1和R2取代的苯基；
“芳酰基”是指其中芳基如本文定义的芳基羰基Ar-CO-；
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基，其中烷基和芳基如本文定义；
“氰基”或“腈”是指基团-CN；
“硝基”是指基团-NO2。
根据本发明优选的化合物是那些，其中R1和R2独立地代表氢、卤素原子、烷基或烷氧基，更优选甲基、氟或氯原子。
如上所述，本发明也提供式(III)的化合物：
Figure BPA00001251576600043
其中R1和R2如上述定义。
本发明的另一个目的是制备如上述定义的式(III)的化合物的方法，包括在路易斯酸存在下将上述定义的式(II)的吡咯与乙酰氯反应。
本发明也提供式(IV)的化合物：
Figure BPA00001251576600051
其中R1和R2如上述定义。
本发明的另一个目的是制备如上述定义的式(IV)的化合物的方法，该方法包括用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛处理上述定义的式(III)的化合物。
也提供式(V)的化合物，
Figure BPA00001251576600052
其中R1和R2如上述定义。
最后，本发明包括制备上述定义的式(V)的化合物的方法，该方法包括将上述定义的式(IV)的化合物与胍或其盐反应。
优选在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛存在下，在无水有机溶剂例如二氯甲烷中，在-5℃-0℃的温度冷却下或室温下操作，用乙酰氯进行式(II)化合物的酰化以得到式(III)的化合物。类似的反应在J.Het.Chem.1983，20，61中进行了描述。
使用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛例如二甲基乙缩醛或二异丙基乙缩醛进行式(III)的化合物向式(IV)的烯胺酮的转化。优选该反应是在室温至回流温度的温度下优选在60℃-90℃的温度下，在有机溶剂例如甲苯、苯、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中完成的。类似的转化在例如Heterocycles 1998，47，689中进行了描述。
通过与胍、盐酸胍或碳酸胍反应来进行式(IV)的化合物向式(V)的化合物的转化。优选该反应是在80℃-130℃的温度下，在有机溶剂例如乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺中完成的。这类型的转化在科学文献，例如J.Het.Chem.1989，26，1147中进行了描述。
在冰乙酸或三氟乙酸和浓硫酸(更优选比例为1∶1至5∶1)中，任选在水存在下，在室温至120℃的温度下，特别是60℃-90℃的温度下进行式(V)的腈衍生物在酸性条件下的水解，以得到式(I)的甲酰胺。类似的水解例如在J.Org.Chem.2005，70，1926中进行了描述。
在用浓氨水、氢氧化钠或氢氧化钾碱化后，滤出作为沉淀的游离碱。
在本发明的方法中使用的起始化合物和试剂是已知化合物或者可以使用公知方法由已知化合物获得。特别地，上述定义的式(II)的起始化合物是已知的，或者可以由已知化合物开始的已知反应获得，参见例如在EP 0347,488；EP 0312,723和EP 0358,047中描述的化合物及它们的制备。
下列实施例解释而非限制本发明。
实施例1
步骤I  5-乙酰基-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈(III， R 1 ＝R 2 ＝Cl)
Figure BPA00001251576600061
在氮气和室温下，向2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈(6.00g，25.30mmol，参见EP 0312,723)在120mL的二氯甲烷中的混合物中加入乙酰氯(3.18g；40.49mmol)。将所得混合物冷却至+2℃，在20分钟的时间里分小份加入无水三氯化铝(8.10g，60.73mmol)，同时保持内部温度低于5℃。在完成加入后，使混合物恢复至室温，并搅拌3小时。然后，将该混合物缓慢倒入冰冷的2M HCl(120mL)和异丙醇(28mL)溶液中。分离水层，并用二氯甲烷(120mL)和异丙醇(28mL)萃取2次。减压浓缩合并的有机萃取液成浆体，在室温和搅拌下用异丙醇(30mL)处理，并用水(60mL)稀释。抽吸收集固体，并在+50℃下真空干燥，得到呈白色、蓬松晶体状的6.51g产物。收率＝92％。
1H-NMR(DMSOd6)，δppm：2.45(s，3H)7.59(m，3H)7.86(dd，1H)13.05(bs，1H)。
HRMS(M+H)+计算值：279.0087，测定值：279.0091。
步骤II  2-(2，4-二氯-苯基)-5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯 酰)-1H-吡咯-3-腈(IV，R 1 ＝R 2 ＝Cl)
向5-乙酰基-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈(6.2g，22.21mmol)的155mL甲苯混悬液中加入N，N-二甲基甲酰胺二异丙基乙缩醛(18.6mL；88.85mmol)。将该混合物在70℃下搅拌34小时。然后再加入一定量的试剂(4.6mL；22.21mmol)，在充分搅拌下再将该混合物加热至80℃18小时。
在冷却至室温后，抽吸收集固体，用25mL的甲苯洗涤，并在空气中干燥，得到呈白色固体的6.8g产物。收率＝91％。
1H-NMR(DMSOd6)，δppm：2.90(m，3H)3.15(bs，3H)5.74(d，1H)7.37(d，1H)7.57(m，2H)7.69(d，1H)7.82(dd，1H)12.64(bs，1H)。
HRMS(M+H)+计算值：334.0509，测定值：334.0513。
步骤III  5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯 -3-腈(V，R 1 ＝R 2 ＝Cl)
Figure BPA00001251576600072
向2-(2，4-二氯-苯基)-5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰)-1H-吡咯-3-腈(6.80g，20.35mmol)的82mL N，N-二甲基甲酰胺混悬液中加入碳酸胍(9.17g，101.75mmol)。充分搅拌下将该混合物加热至110℃18小时。然后，再向该混合物中加入一定量的碳酸胍(1.83g；20.35mmol)，并延长加热至115℃，再加热22小时。在30分钟里滴加325mL的水来稀释所得混合物。过滤分离固体，用100mL的水洗涤，在空气中干燥，最后在60℃下在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色粉末的5.58g产物。收率＝83％。
1H-NMR(DMSOd6)，δppm：6.48(b s，2H)7.00-8.28(m，6H)12.70(bs，1H)。
HRMS(M+H)+计算值：330.0308，测定值：330.0317。
步骤IV 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯 -3-甲酸酰胺(I，R 1 ＝R 2 ＝Cl)
Figure BPA00001251576600081
充分搅拌下，向5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-腈(210mg，0.636mmol)的1.70mL三氟乙酸溶液中依次加入0.21mL的水和0.42mL的98％硫酸。将该混合物在70℃下搅拌8小时，然后，在10分钟里滴加3mL的水来进行稀释。
在搅拌下加入30％氨水来使反应混合物变碱性(pH 10-12)，滤出作为沉淀的游离碱。过滤收集沉淀的固体，用1mL的水洗涤，最后在50℃下在真空干燥箱中干燥，得到呈灰白色固体的186mg产物。收率＝84％。
1H NMR(DMSOd6/400MHz)δppm 6.81(bs，1H)6.95(bs，2H)7.01(d，J＝5.73Hz，1H)7.37(bs，1H)7.46(d，J＝2.68Hz，1H)7.68(dd，J＝1.77，0.55Hz，1H)8.23(d，J＝5.73Hz，1H)12.17(bs，1H)；ESI(+)MS：m/z 348(MH+)。
HRMS(M+H)+计算值：348.0414，测定值：348.0415。
实施例2
如实施例1步骤I-IV的操作，由式II的适当取代的吡咯(R1＝R2＝H；R1＝CH3，R2＝H；R1＝R2＝CH3；R1＝R2＝F；R1＝Cl，R2＝H；R1＝Cl，R2＝F；R1＝Cl，R2＝OCH3和R1＝F，R2＝Cl)开始，得到下列化合物：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物和
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺盐酸化物。

Claims (14)

1.一种制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：
Figure FPA00001251576500011
其中R1和R2独立地表示氢、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、芳酰基、羧基酯、氰基或硝基，该方法包括：
(e)在路易斯酸存在下，将其中R1和R2如上定义的式(II)的吡咯：
Figure FPA00001251576500012
与乙酰氯反应；
(f)将所得到的其中R1和R2如上定义的式(III)的化合物：
Figure FPA00001251576500013
与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛反应，
(g)将所得到的其中R1和R2如上定义的式(IV)的烯胺酮：
Figure FPA00001251576500014
与胍或其盐反应，然后，
(h)在酸性条件下，水解所得到的其中R1和R2如上定义的式(V)的化合物的氰基，
Figure FPA00001251576500015
以得到如上述定义的盐形式的式(I)的酰胺；和，如果需要，
在碱性条件下将所得到的盐转化为游离碱。
2.如权利要求1定义的制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法，其中该方法包括：
-在酸性条件下，水解权利要求1定义的式(V)的化合物的氰基，和，然后如果需要，
在碱性条件下将所得到的权利要求1定义的式(I)的酰胺的盐形式转化为游离碱。
3.根据权利要求1或2的方法，还包括将权利要求1定义的式(I)的甲酰胺转化为药学可接受的盐。
4.式(III)的化合物：
Figure FPA00001251576500021
其中R1和R2如权利要求1定义。
5.制备权利要求4定义的式(III)的化合物的方法，该方法包括在路易斯酸存在下将权利要求1定义的式(II)的吡咯与乙酰氯反应。
6.式(IV)的化合物：
Figure FPA00001251576500022
其中R1和R2如权利要求1定义。
7.制备权利要求6定义的式(IV)的化合物的方法，该方法包括用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛处理权利要求1定义的式(III)的化合物。
8.式(V)的化合物，
Figure FPA00001251576500023
其中R1和R2如权利要求1定义。
9.制备权利要求8定义的式(V)的化合物的方法，该方法包括将权利要求1定义的式(IV)的化合物与胍或其盐反应。
10.根据权利要求1或权利要求5的方法，其特征在于，在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛存在下，在无水有机溶剂例如二氯甲烷中，在-5℃-0℃的温度冷却下或在室温下操作，用乙酰氯进行式(II)化合物的酰化以得到式(III)的化合物。
11.根据权利要求1或权利要求7的方法，其特征在于，在室温至回流温度的温度下，在有机溶剂例如甲苯、苯、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，使用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛例如二甲基乙缩醛或二异丙基乙缩醛进行权利要求1定义的式(III)的化合物向权利要求1定义的式(IV)的烯胺酮的转化。
12.根据权利要求1或权利要求9的方法，其特征在于，在80℃-130℃的温度下，在有机溶剂例如乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中通过与胍、盐酸胍或碳酸胍反应进行权利要求1定义的式(IV)的化合物向权利要求1定义的式(V)的化合物的转化。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于，在冰乙酸或三氟乙酸和浓硫酸中，任选在水存在下，在室温至120℃的温度下进行权利要求1定义的式(V)的腈衍生物在酸性条件下的水解，以得到权利要求1定义的式(I)的甲酰胺。
14.根据权利要求3的方法，其特征在于，将该盐溶于适当的溶剂例如二甲亚砜，加入碱例如氨水、氢氧化钠或氢氧化钾，在水中搅拌适当的时间，滤出作为沉淀的游离碱，来进行权利要求1定义的式(I)的甲酰胺的盐在碱性条件下转化为游离碱。
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