JP5490100B2 - 5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−アリール−lH−ピロール−3−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−フェニル−lH−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−o−トリル−lH−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;および
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド。
(a)式(II):
また所望ならば、得られた塩を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む。
HRMS(M+H)+ 算定値:279.0087,測定値:279.0091。
HRMS(M+H)+ 算定値:334.0509,測定値:334.0513。
HRMS(M+H)+ 算定値:330.0308,測定値:330.0317。
HRMS(M+H)+ 算定値:348.0414,測定値:348.0415。
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩;および
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド塩酸塩。
Claims (14)
- 式(I):
(e)式(II):
(f)得られた式(III):
(g)得られた式(IV):
(h)得られた式(V):
- 請求項1に定義の式(V)の化合物のシアノ基を酸性条件下で加水分解する段階と、得られた請求項1に記載の式(I)のアミドの塩形態を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む、請求項1に記載の式(I)の5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−アリール−1H−ピロール−3−カルボキサミドの製造方法。
- さらに、請求項1に記載の式(I)のカルボキサミドを医薬的に許容される塩に変換する段階を含む請求項1または2に記載の方法。
- 請求項1に定義の式(II)のピロールをルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させる段階を含む請求項4に記載の式(III)の化合物の製造方法。
- 請求項1に定義の式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールで処理する段階を含む請求項6に記載の式(IV)の化合物の製造方法。
- 請求項1に定義の式(IV)の化合物をグアニジンまたはその塩と反応させる段階を含む請求項8に記載の式(V)の化合物の製造方法。
- 式(III)の化合物を与えるための式(II)の化合物のアシル化が、ルイス酸の存在下で塩化アセチルを用い、−5℃から0℃の温度の冷却下または室温で、無水有機溶媒中で処理することによって行われることを特徴とする請求項1または請求項5に記載の方法。
- 請求項1に定義の式(III)の化合物から請求項1に定義の式(IV)のエナミノンへの変換が、N,N−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールを用い、室温と還流温度との間の温度で、有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項1または請求項7に記載の方法。
- 請求項1に定義の式(IV)の化合物から請求項1に定義の式(V)の化合物への変換が、80℃から130℃の温度で、有機溶媒中でグアニジン、グアニジン塩酸塩またはグアニジン炭酸塩と反応させることによって行われることを特徴とする請求項1または請求項9に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)のカルボキサミドを生成するための請求項1に定義の式(V)のニトリル誘導体の酸性条件中の加水分解が、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸と濃硫酸中で、場合により水の存在下に室温から120℃までの温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)のカルボキサミドの塩から遊離塩基への塩基性条件下の変換が、適切な溶媒に塩を溶解し、水中の塩基を添加し、適正な時間撹拌し、遊離塩基を沈殿物として濾別することによって行われることを特徴とする請求項3に記載の方法。
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