CN101103025B - 5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的结晶及其制备方法 - Google Patents

5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的结晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°处具有衍射峰，由于对光的稳定性优良，故适于用作便秘症等疾病的预防·治疗剂的有效成分。

Description

5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(A型结晶)及其制备方法。
背景技术
5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮具有腺嘌呤核苷受体拮抗作用，是对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物(参见专利文献1)。另外，在专利文献1的实施例16中，记载了可作为结晶得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
专利文献1：国际公开第03/035639号说明书
发明内容
医药的有效成分必须稳定地供给一定质量的制品。因此，医药的有效成分可作为结晶性物质得到时，期望由单一结晶型构成且具有对光等稳定等良好的物性。因此，本发明的目的在于提供具有良好物性的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶。
本发明人等经潜心研究，结果发现了与专利文献1中公开的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(以下，称为B型结晶)的结晶结构不同、且对光的稳定性比B型结晶优异的新型结晶(以下，称为A型结晶)，从而完成本发明。
即，本发明提供以下[1]～[3]。
一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°处具有衍射峰。
一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在13C固体核磁共振光谱(以下称为13C固体NMR光谱)中，于化学位移约113.1ppm及/或约140.8ppm处具有峰。
[1]或[2]所述的结晶的制备方法，其特征在于，所述方法为将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮加热溶解于溶剂后，慢慢冷却使其晶析。
本发明的A型结晶具有对光稳定等良好的物性，适于用作便秘症等各种疾病的预防·治疗剂的有效成分。
附图说明
[图1]为实施例1所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图2]为比较例1所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图3]为比较例2所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图4]为实施例1所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化图。
[图5]为比较例2所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化图。
[图6]为实施例1及比较例2所得结晶的DSC图。
[图7]为图6的DSC图的40～230℃范围内的放大图。
[图8]为实施例1所得结晶的13C固体NMR光谱图。
[图9]为比较例2所得结晶的13C固体NMR光谱图。
[图10]为实施例1所得结晶的红外吸收光谱图。
[图11]为比较例2所得结晶的红外吸收光谱图。
具体实施方式
A型结晶
本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(A型结晶)的特征为，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°处具有衍射峰，另外，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约113.1ppm及/或约140.8ppm处具有峰。在粉末X射线衍射及13C固体NMR光谱中的上述特征峰，在专利文献1的实施例16中记载的结晶(B型结晶)中未观察到。A型结晶的典型的粉末X射线衍射图及13C固体NMR光谱图分别为图1及图8。另外，A型结晶的典型的红外吸收光谱图为图10。A型结晶对光的稳定性比B型结晶高。
一般情况下，在粉末X射线衍射中衍射角度(2θ)可于衍射角度±0.2°的范围内产生误差，因此，上述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°的范围内的数值。所以，本发明中不仅包括粉末X射线衍射中峰的衍射角度完全一致的结晶，也包括峰的衍射角度以±0.2°的误差一致的结晶。
具体而言，本说明书中，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)12.6°～13.0°的范围内具有衍射峰”，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)18.1°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)17.9°～18.3°的范围内具有衍射峰”，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)23.5°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)23.3°～23.7°的范围内具有衍射峰”。另外，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°处具有衍射峰”是指具有上述衍射峰中的至少一个衍射峰。
本说明书中，所谓“于化学位移约113.1ppm处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移113.1ppm实质上相同的峰”，所谓“于化学位移约140.8ppm处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移140.8ppm实质上相同的峰”。另外，所谓“于化学位移约113.1ppm处及/或约140.8ppm处具有峰”，是指具有上述峰中的至少一个峰。
A型结晶的制备方法
本发明的上述A型结晶的制备方法的特征在于，将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮加热溶解于溶剂中后，慢慢冷却，使其晶析。晶析所用的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以为任意形态。即，可以为水合物、无水物，可以为无定形物质也可以为结晶物质(包括由多个结晶多型构成的结晶物质)，还可以为上述的混合物。5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以采用专利文献1中记载的方法合成，另外，也可以采用下述制备例1～6中记载的方法合成。
用于晶析的溶剂只要是以一定程度溶解起始物质的溶剂即可，没有特殊的限制，可以举出选自甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜(以下，称为“DMSO”)及水中的一种或二种以上溶剂的混合溶剂。优选为醇类单溶剂、DMSO单溶剂、水与醇类溶剂的混合溶剂或水与DMSO的混合溶剂。
溶剂的使用量将通过加热溶解5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的量作为下限，将结晶的收率未显著降低的量作为上限进行适当选择，优选相对于5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的重量的容量比为8～30倍。
溶解5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的温度可以根据溶剂适当地选择，优选为70℃～加热回流温度。晶析时的慢慢冷却优选考虑对结晶的质量或粒度等的影响，适当调整冷却速度而实施，优选为10℃～30℃/小时以下，较优选为5℃～10℃/小时以下，最优选为5℃/小时以下。
用通常的过滤操作分离晶析后的结晶，根据需要用适当的溶剂清洗，再进行干燥，可以得到目标结晶。用于清洗结晶的溶剂通常与晶析溶剂相同。可以通过将结晶放置在大气中使其干燥，也可以通过加热使结晶干燥。还可以在通风下、或减压下进行干燥。
含有A型结晶的医药组合物
专利文献1中详细地公开了5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作为便秘症治疗剂的应用，与其相同，A型结晶能够作为便秘症的治疗剂的有效成分使用。专利文献1公开的全部内容作为参考包含在本说明书的公开范围内。另外，A型结晶由于其良好的稳定性和物性，因此是5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作为便秘症的治疗剂的有效成分使用的最佳形态。
A型结晶可以采用常用方法制剂成片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。制剂化中可以使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂及必要时可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常用作医药品制剂的原料的成分，采用常用方法进行制剂。
作为上述成分，例如，可以举出大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、异三十烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等酯油(ester oil)；十八十六醇(cetostearylalcohol)、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉末、精制水等。
作为赋形剂，例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺(Meglumine)等，作为崩解剂，例如可以使用淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素·钙等，作为润滑剂，例如可以使用硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂，可以使用允许添加到医药品中的物质，作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。
制备口服制剂时，可加入A型结晶和赋形剂，根据需要可进一步加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，之后，采用常用方法制成散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。
对于上述的片剂·颗粒剂，除了可以包糖衣外，也可根据需要适当地包衣。
另外，制备糖浆剂或注射用制剂等液体制剂时，向A型结晶中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等、及根据需要加入助溶剂、稳定剂等，采用常用方法进行制剂化。
制备外用制剂时的方法没有限定，可以采用常用方法进行制备。即，作为制剂化时使用的基剂原料，可以使用通常用于医药品、医药用途外制品、化妆品等中的各种原料。作为所用的基剂原料，具体而言，例如可以举出动植物油、矿物油、酯油、蜡油、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂质类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、精制水等原料，根据需要，还可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色剂、香料等，但本发明的外用剂的基剂原料并不限定于此。另外，根据需要还可以配合血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基剂原料的添加量为达到通常制备外用剂时设定的浓度的量。
给与A型结晶时，其形态没有特殊的限制，可以通过常用的方法进行口服给药，也可以进行非口服给药。例如，可以制剂成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等制剂，进行给药。本发明的药物的给药量可以根据患者的年龄、性别、体重、症状的程度、疾病的具体种类、给药方案·盐的种类等适当地选择。例如，通常，成人每天口服给药约30μg至10g，优选100μg至5g，更优选100μg至100mg，注射给药时约30μg至1g，优选100μg至500mg，更优选100μg至30mg，可一次或分成数次给药。
实施例
制备例1：(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)的合成
Figure S06801973020070711D000071
在用冰浴冷却的甲基-6-甲氧基烟酸酯(1)(650g，3.89mol)的叔丁基甲基醚(以下，称为“MTBE”)(6.5L)溶液中，于氮气氛围中，用1.3小时加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(65％甲苯溶液、1.45kg，4.67mol)。再搅拌20分钟后，在保持反应溶液为15℃以下的状态下，向反应溶液中加入3.5N氢氧化钠水溶液(2.6L)。在32℃下将反应溶液搅拌45分钟后，对有机层进行分液，用MTBE(2.3L)再萃取水层。合并有机层，进行减压浓缩干固，向残渣中加入甲苯(1.3L)进行共沸。甲苯(1.3L)共沸步骤反复进行3次，得到597g为淡黄色油状物的标题化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，3.93(3H，s)
制备例2：5-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)的合成
边用冰浴冷却制备例1所得的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)(537.8g，3.86mol)的二甲基甲酰胺(1.6L)溶液，边于氮气氛围中用1.3小时滴加亚硫酰氯(310mL，4.25mol)。冰浴冷却下搅拌1小时后，在23℃以下向反应溶液中依次加入甲苯(5.4L)和2N氢氧化钠水溶液(5.4L)。将反应混合物搅拌约10分钟后，分液，用水(2.7L)清洗有机层。将有机层减压浓缩干固，向残渣中加入甲苯(1.0L)进行共沸，得到618.8g淡黄色油状的标题化合物(含量556.3g，收率91.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(2H，s)，3.94(3H，s)
制备例3：呋喃-2-基-吗啉-4-基-乙腈(5)的合成
将糠醛(4)(550g，5.72mol)的甲苯(5.5L)溶液冷却至8℃，用7分钟向其中加入氰化钾(384.6g，5.72mol)的水溶液(水1.1L)。
然后，用20分钟向反应溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1143.0g，6.01mol)的水溶液(水1.65L)，再将反应溶液搅拌1小时。用8分钟向反应溶液中加入吗啉(997g，11.45mol)的甲苯(100mL)溶液，在约20℃的水浴中搅拌2.5小时。分液，用水(2.75L)清洗有机层后，减压浓缩干固，得到1028.7g红褐色油状的标题化合物(含量90.2％，收率84.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.47(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝3.2Hz，1.6Hz)，4.85(1H，s)，4.43(4H，m)，4.31(4H，m)
制备例4：1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)的合成
将制备例3所得的呋喃-2-基-吗啉-4-基-乙腈(5)(818.0g，含量737.9g，3.84mol)和制备例2所得的5-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)(611.8g，含量550.0g，3.49mol)的甲苯(4.4L)溶液冷却至-15℃，在-5℃以下，用72分钟向其中加入叔丁醇钾(508.9g，4.54mol)的四氢呋喃(4.4L)溶液，再将反应溶液搅拌1.5小时。
接下来，向反应溶液中加入6N盐酸水溶液(4.4L)，加热至70℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至5℃，在20℃以下加入3N氢氧化钠水溶液(3.0L)。将有机层进行分液，用甲苯(6.0L)再萃取水层，合并有机层，减压浓缩干固，得到828.5g褐色油状的标题化合物(含量647.8g，收率85.5％)。
2-呋喃-2-基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-丙酸酯(6)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，6.27(2H，m)，3.87(3H，s)，3.80(4H，m)，3.38(1H，d，J＝13.2)，3.26(1H，d，J＝13.2)，2.78～2.81(2H，m)，2.45～2.78(2H，m)
1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝1.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝3.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，4.05(2H，s)，3.91(3H，s)
制备例5：5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)的合成
Figure S06801973020070711D000101
向制备例4所得的1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)(800.0g，含量625.6g，2.88mol)的N-甲基-2-吡咯烷(NMP)(1.88L)溶液中，加入碘甲烷(122.6g，0.86mol)，将反应溶液在100℃下搅拌3小时，在室温下搅拌17.5小时。用77分钟向反应溶液中滴入MTBE(6.6L)，在冰浴冷却下搅拌1小时。将析出的结晶过滤，用MTBE(2.0L)洗净后，在50℃下减压干燥3小时，得到692.0g为暗褐色粉体的标题化合物的粗产物(含量536.4g，收率85.7％)。
向所得粗产物(682.0g，含量528.7g，2.43mol)中，加入1，2-二甲氧基乙烷(以下称为“DME”)(7.93L)和水(0.68L)，在80℃下加热搅拌75分钟。确认溶解后，在8℃下整夜搅拌。将析出的结晶过滤，用DME(2.0L)清洗后，在60℃下通风干燥2.3小时，得到468.46g为淡黄色结晶的标题化合物(含量462.8g，收率87.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝3.4Hz，9.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，3.98(2H，s)、3.38(3H，s)
制备例6A：5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
Figure DEST_PATH_GA20179656200680001973001D00011
向制备例5所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(402.0g，含量397.6g，1.83mol)中，加入二甲基甲酰胺(0.4L)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(654.4g，5.49mol)，将反应溶液在60℃下搅拌10.5小时，在室温下搅拌13.5小时。向反应溶液中加入胍盐酸盐(524.56g，5.49mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(821mL，5.49mol)，将反应溶液在70℃下搅拌7.8小时。然后向反应混合物中加入2-丙醇(12.0L)，在冰浴中搅拌2小时。过滤析出的结晶，用2-丙醇(1.0L)清洗后，在60℃下，通风干燥13小时，得到424.9g为淡黄色结晶的标题化合物(含量413.0g，收率84.1％)。
5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(9)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.77(1H，s)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.50(1H，d，J＝3.2Hz)，6.37(1H，d，J＝3.2Hz)，3.55(3H，s)，2.93(6H，brs)
5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.13(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝0.7Hz，1.4Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.78(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，3.44(3H，s)
制备例6B：5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
Figure S06801973020070711D000121
向制备例5所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(10.0g，46.04mmol)中加入二甲基甲酰胺(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(9.21mL，69.06mmol)和DBU(10.3mL，69.06mmol)，将反应溶液在80℃下加热搅拌约5小时，冷却。然后，向反应混合物中加入2-丙醇(100mL)，在8℃下将反应溶液搅拌约16小时。过滤析出的结晶，用2-丙醇(45mL)清洗后，在50℃下，通风干燥20分钟，得到10.2g为淡黄色结晶的标题化合物粗产物(10)(含量10.2g，收率82.3％)。
实施例1：A型结晶的制备(1)
向30g制备例6A所得的粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入30mL2-丙醇和150mL水，在90℃的油浴中加热搅拌25分钟。确认无固态物质后，趁热过滤，在70℃下将滤液加热搅拌约30分钟。然后，将反应溶液于外温55℃下加热搅拌1.3小时，再于外温45～40℃下搅拌2.3小时。确认在内温47℃附近结晶析出。再将反应溶液于30℃下搅拌约40分钟，于室温下搅拌1小时，于4℃下搅拌1.6小时后，过滤结晶。用20mL2-丙醇将其清洗3次，在60℃下干燥10.5小时，得到19.9g A型结晶。
实施例2：A型结晶的制备(2)
向5.0g制备例6B所得的粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入50mL2-丙醇和25mL水，在80℃下加热搅拌反应溶液1小时15分钟。确认无固态物质后，在65℃下将反应溶液加热搅拌约35分钟。然后，于外温55℃下加热搅拌30分钟，加入少量晶种(A型结晶)，加热搅拌1小时。再将反应溶液于50℃下搅拌约1小时，在40℃下搅拌1小时，在30℃下搅拌1小时后，过滤结晶。在50℃下干燥1小时，得到4.33gA型结晶(结晶收率86.6％)。
实施例3：A型结晶的制备(3)
在10L四颈烧瓶中加入360.1g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-丙醇/水＝2/1混合物(4.7L)，于80℃下搅拌1.6小时。确认无固态物质后，趁热过滤。用2-丙醇/水＝2/1混合物(0.4L)清洗10L四颈烧瓶，将清洗液在80℃下加热后趁热过滤，与之前的滤液合并。在80℃下加热滤液约40分钟后，经大约2.2小时慢慢冷却到39℃左右，析出结晶。进一步在外温35℃下搅拌约0.8小时后，过滤部分悬浊液，所得的析出物经粉末X射线测定为B型结晶。将悬浊液进一步在室温下搅拌14小时。
然后在70℃下加热搅拌悬浊液1小时，在60℃下加热搅拌2小时。过滤部分悬浊液所得的析出物经粉末X射线测定为A型结晶。将悬浊液经7小时以上慢慢冷却至约9℃为止，再在8℃下搅拌16小时，过滤。将其用2-丙醇(1.0L)清洗，并在60℃下干燥3小时，得到297.1g淡黄色的A型结晶。
比较例1：B型结晶的制备(1)
在5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮(2.2g，8.65mmol)的甲醇(44mL)悬浊液中，在氮气氛围中于室温下加入甲醇钠(940mg，17.4mmol)，搅拌。15分钟后，加入碘甲烷(1.6mL，25.7mmol)，在此状态下搅拌22小时。浓缩反应液后，向剩余部分中加入水，滤取沉淀物，用水清洗，得到标题化合物的粗结晶(1.98g)。将上述物质悬浊在乙醇中后，滤取沉淀物，用乙醇清洗，得到为淡黄色固体的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.54g，66％)(B型结晶)。
比较例2：B型结晶的制备(2)
向10g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入10mL2-丙醇和50mL水，在外温85℃下加热搅拌约30分钟。确认溶解后，在冰浴中冷却，搅拌1.5小时后，滤取结晶。将其用10mL2-丙醇清洗2次后，在60℃下干燥10.5小时，得到6.84gB型结晶。
粉末X射线衍射图的测定
实施例1、比较例1及比较例2所得的各结晶(A型结晶、B型结晶(1)及B型结晶(2))的粉末X射线衍射图按以下条件进行测定。各结晶的粉末X射线衍射图如图1、图2及图3所示。另外，各结晶的特征衍射角度(2θ)的峰汇总示于表1中。
对阴极·管电流·管电压：Cu/40kV/200mA
单色器：弯曲结晶单色器
计数器：闪烁计数管
扫描速度：2°/分钟
扫描步长：0.02°
扫描轴：2θ/θ
扫描范围：5～40°
发散狭缝：0.5°
散射狭缝：0.5°
受光狭缝：0.3mm
[表1]
升温粉末X射线衍射图的测定
对于实施例1及比较例2所得各结晶(A型结晶及B型结晶)，观察使试样温度从30℃变化至260℃时的粉末X射线衍射图的变化。除测定温度之外，测定条件与上述粉末X射线衍射图的测定相同。各结晶的粉末X射线衍射图的温度变化如图4及图5所示。
热分析(差示扫描热量测定：DSC)
分别使用约3mg实施例1及比较例2所得各结晶(A型结晶及B型结晶)，在以下条件下进行DSC分析。另外，各结晶的DSC图案如图6及图7(40～230℃范围内的放大图)。另外，吸热峰及放热峰汇总示于表2中。
测定机器：METTLER TOLEDO社制DSC822e
样品盘的材质：铝 氮气气流中(40mL/分钟)
开始温度：25℃
终止温度：260℃
升温速度：5℃/分钟
[表2]
Figure S06801973020070711D000152
A型结晶从30℃至250℃粉末X射线衍射图无变化，在260℃可观察到结晶性消失。在A型结晶的DSC分析中观察到的248℃左右的吸热峰是由于结晶的融解而产生的。由上述结果可知，A型结晶在从常温到248℃左右的熔点的范围中未产生由加热而导致的结晶型变化。
B型结晶在90℃～100℃之间可观察到粉末X射线衍射图的显著变化。另外，在160℃～180℃之间也可观察到粉末X射线衍射图的显著变化，在260℃观察到结晶性消失。通过DSC分析确认的92℃左右的吸热峰及165℃左右的放热峰是由它们的结晶型变化而产生的。另外，从粉末X射线衍射图可知，在180℃以上变成与A型结晶相同的结晶型。从上述结果可知，B型结晶在90℃左右变成其他结晶型B’型结晶后，在170℃左右变化成A型结晶，作为A型结晶在248℃左右融解。
13 C固体NMR光谱的测定
在以下条件下测定实施例1及比较例2所得的各结晶(A型结晶及B型结晶)的13C固体NMR光谱。各结晶的13C固体NMR光谱如图8及图9所示。另外，各结晶的化学位移汇总示于表3中。可确认A型结晶在113.1ppm及140.8ppm处具有特征峰，B型结晶在110.6ppm及117.2ppm处具有特征峰，
测定装置：AVANCE 400MHz(布鲁克(BRUKER))
探针：7mm-CP/MAS(布鲁克)
NMR池直径：7mm
池旋转数：6000转/秒
测定方法：CPTOSS法
等待时间：10秒
接触时间：5000微秒
累积次数：1024次
外部标准：以甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm
[表3]
 
A型结晶 B型结晶
163.6 162.5
161.5 159.4
153.2 153.1
148.1 149.0
140.8 144.0
138.8 139.3
120.0 117.2
119.0 116.0
 
A型结晶 B型结晶
114.6 114.4
113.1 110.6
37.5 37.4
   单位为ppm
红外吸收光谱的测定
在以下条件下测定实施例1及比较例2所得的各结晶(A型结晶及B型结晶)的红外吸收光谱。各结晶的红外吸收光谱如图10及图11所示。另外，各结晶的吸收峰的波数(cm-1)汇总示于表4。
测定装置：FT/IR-620(日本分光)
测定方法：ATR法
测定范围：4000cm-1～650cm-1
分解能：4cm-1
[表4]
Figure S06801973020070711D000171
                   单位为cm-1
试验例1：对光的稳定性
在25℃/1000Lx(光稳定性试验装置，长野科学机械制作所)及25℃/遮光(对照)的条件下将实施例1及比较例2所得的各结晶(A型结晶及B型结晶)保存1、3及6个月，通过HPLC法测定杂质量，研究各结晶对光的稳定性。HPLC的条件如下所示。所得结果如表6所示。
(HPLC条件)
色谱柱：CAPCELL PAK C18 AQ，S-5μm，4.6mm ID×250mm长(Shiseido，日本)
柱温：30℃左右的一定温度
检测波长：262nm
流速：1.0mL/分钟
流动相：
A液乙腈/水/1M乙酸铵(10:1000:1，v/v/v)
B液乙腈/水/1M乙酸铵(900:100:1，v/v/v)
梯度：
[表5]
(杂质量的计算方法)
由色谱图算出所有峰的峰面积，根据下式对各峰(5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的峰除外)算出杂质的量。
各个杂质的量(％)＝(各个杂质峰的面积)/(所有峰面积的总和)×100
以杂质量为0.05％以上的峰为杂质峰，以其总和作为结晶中所含的杂质的量。
杂质的量(％)＝各个杂质的量(％)的总和
[表6]
Figure S06801973020070711D000191
                                                  单位为％
从表6所示结果可知，A型结晶对光的稳定性比B型结晶高。
产业上的可利用性
本发明提供由单一结晶型构成且对光的稳定性优异的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(A型结晶)及其制备方法。上述结晶适于用作医药组合物的有效成分、特别适于用作便秘症治疗剂的有效成分。

Claims (2)

1.5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及23.5°处具有衍射峰，具有图1所示的粉末X射线衍射图，且在13C固体NMR光谱中，于化学位移113.1ppm及140.8ppm处具有峰。
2.权利要求1所述的结晶的制备方法，其特征在于，将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮加热溶解于溶剂中后，慢慢冷却，使其晶析，所述溶剂为选自醇类溶剂、二甲基亚砜及水中的一种溶剂或二种以上溶剂的混合溶剂。
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