JP2000504352A - ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2―c]キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩 - Google Patents
ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2―c]キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は下記化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有する新しいピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、そして胃漬瘍治療のためのそれらの薬学的組成物に関するものである。化学式I
前記式で、R1 はトリフルオルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオルエトキシを包含するC1 −C8 のハロアルコキシ基である。R2 とR3 は互いに同一または異なるものであり水素、ハロゲン、ヒドロキシ、べンジルオキシ、C1 −C8 のアルキル基、C1 −C8 のアルコキシ基である。Aは−CH2 −CH2 −または−CH=CH−であり、R4 は水素、ハロゲン、アミノ、C1 −C8のアルキルアミノ基、NH(CH2)nOHでありnは1−6である。前記ハロアルコキシ基を含有したピロロ[3,2−c]キノリン誘導体とその塩は哺乳動物の胃酸分泌を可逆的に抑制する作用を有するので胃潰瘍治療剤として有用に使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及び薬学的に
許容されるその塩技術分野
本発明はハロアルコキシ基を含有する新しいピロロ[3,2−c]キノリン誘
導体及び薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、そしてそれらの胃潰瘍
治療剤としての用途に関するものである。
より詳しくは、本発明は哺乳動物の胃酸分泌を可逆的に抑制する作用を有し、
下記化学式Iに示されるR1 がハロアルコキシ基である新しいピロロ[3,2−
c]キノリン誘導体及びその塩、それらの製造方法に関するものであって、本発
明のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を有効成分とする製薬組成物は胃潰瘍
治療剤に有用に使用され得る。
化学式I
前記式で、
R1はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを包
含するC1−C6のハロアルコキシであり、
R2とR3は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基であり、
A は−CH2 −CH2 −または−CH=CH −であり、
R4は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6のアルキルアミノ基、NH(CH2 )n OHで
ありnは1−6である。
今まで胃酸分泌抑制剤としてはオメプラゾ−ル(Omeprazole)を代表とするピ
リジンを含有したベンゾイミダゾ−ル誘導体らが広く使われてきた。ピリジンを
含有したベンゾイミダゾ−ル誘導体は胃酸分泌を抑制する卓越な薬効を示してい
るが、非可逆的な作用機転を有していて長時間投与するとき多様な問題点があっ
た。具体的には体内に蓄積されるので投薬を中断しても薬効が持続されたり、投
薬により胃壁が厚くなるなどの副作用が示された。
一方、キノリン誘導体は哺乳動物などで胃酸分泌を抑制する作用を示すものと
知られており、現在これを可逆的胃酸分泌抑制剤に開発しようとする多くの試し
がなされている。[ヨ−ロッパ特許出願第87−307824.0号;米国特許
5,362,743号;PCT出願KR94−29274号;ヨ−ロッパ特許出
願第89−301801.0号;ヨ−ロッパ特許出願第87−301805.1
号;ヨ−ロッパ特許出願第89−301802.8号;ヨ−ロッパ特許出願第8
8−306583.1号;PCT出願KR97−00074;韓国特許出願第9
6−38314;韓国特許出願第97−30692;韓国特許出願第97−30
693;J .Med .Chem.、1992、35,1845−1852;J .Med .
Chem.、1992、35,3413−3422;J .Med .Chem.、1995,
38,2748−2762]。
例えば、ヨ−ロッパ特許願第88−306583.1号は次のような構造式の
ピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を記述している。
構造式II
ここで、A は−CH2 −CH2 、−CH=CH −または−(CH2 )3 −を示し、
R1乃至R4はそれぞれ水素、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C6アルコキシ基
、フェニル基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C4アルカノイル基、C1−C6アルキル
アミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基、トリフルオロメチルまたはニトロ基を示
し、
R5 乃至R9 はそれぞれC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アル
キルチオ基、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボニ
ル、C1−C6アルカノイル基、トリフルオロメチルまたはニトロ基を示し、
R10 は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アル
キルチオ基、ヒドロキシ基、−CH2OH 、NR11R12 またはNH(CH2 )nOH (ここで
nは0乃至4)を示す。
前記文献は前記構造式IIの化合物及びその塩が胃腸のH + /K + −ATPase酵素
の阻害により胃酸分泌阻害効能を発揮し、哺乳類、特に人の胃腸病治療に有用で
あると記述している。
また、他の文献(J .Med .Chem.1992.35.1845−1852)で
は可逆的胃酸分泌抑制剤である1−アリ−ルピロロ[3,2−c]キノリン誘導
体について記述しているし、特にR10 番置換基の効果について記述している。
今まで1−アリ−ルピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の中、R1にアルコキ
シ基が置換されているのは多く報告されているが、ハロアルコキシ基が置換され
たことは報告されていない。これに本発明者達は、可逆的胃酸分泌を抑制して卓
越な胃潰瘍治療効果を示す、R1にハロアルコキシ基が置換された新しいピロロ[
3,2−c]キノリン誘導体及びその塩を製造して本発明を完成した。発明の開示
本発明は化学式Iで示される、ハロアルコキシ基を含有した新しいピロロ[3
,2−c]キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を提供することにその
目的がある。即ち、本発明はピロロ[3,2−c]キノリンの6番位置(R1 )
にハロアルコキシ基を導入した化学式1のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体
及びその塩を提供する。
化学式I 前記式で、
R1 はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを
包含するC1−C6のハロアルコキシ基であり、
R2とR3は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基であり、
シ、ベンジルオキシ、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基であり、
A は−CH2 −CH2 −または−CH=CH −であり、
R4は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6のアルキルアミノ基、NH(CH2 )nOH で
ありnは1−6である。
望ましくはR1がトリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、またはβ、β、
β−トリフルオロエトキシから選ばれ、R2またはR3が水素、メチル、メトキシ、
ヒドロキシまたはフルオロから選ばれ、R4がメチルアミノまたはNH(CH2 )nOH
から選ばれる場合であるが、このときもっとも望ましい活性を示す。
また、本発明はR1がハロアルコキシ基である化学式Iのピロロ[3,2−c]
キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分とする製薬組成物の提
供にその目的がある。
また、本発明はR1がハロアルコキシ基である化学式Iのピロロ[3,2−c]
キノリン誘導体及びその塩を製造する方法の提供にその目的がある。
また、本発明はR1がハロアルコキシ基である化学式Iのピロロ[3,2−c]
キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする製薬組成物を可逆的胃酸分泌抑制剤
及び胃潰瘍治療剤などに使用する用途の提供にその目的がある。発明を実施するための最良の形態
本発明のR1 がハロアルコキシ基である化学式1のピロロ[3,2−c]キノ
リン誘導体らは次の方法で製造される。
下記の反応式Iで構造式(II)に示される、オルト位にハロアルコキシ基が置
換されたアニリンとジエチル2−エトキシエチルマロン酸エステルを縮合反応さ
せ構造式(III)に示される4−オキソ−6−ハロアルコキシヒュ−ロ[3,2
−c]キノリン化合物を合成した後、これをベンゼン環の任意の位置にR2 及び
R3 の置換基を有する、構造式(IV)で示されるアニリンと反応させ構造式(Va
)に示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン骨格構造を得る。
そして、構造式(Va)で示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコ
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンをパラジウ
ム触媒などで酸化して構造式(Vb)で示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−
ハロアルコキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンを製造する。
A が飽和された−CH2 −CH2 −である場合は、下記の反応式IIからみる通りA
が飽和された−CH2 −CH2 −である場合は、下記の反応式IIからみる通り構造式
(Va)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの4番位置を塩素化させた後、R4を置
換させ構造式(Ia)に示されるピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を製造する
。
そして、A が不飽和された−CH=CH −である場合には、下記の反応式IIIから
みる通り構造式(Vb)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−4,
5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物の4番位置を塩素化させた後
、R4 を置換させハロアルコキシを含有した構造式(Vb)のピロロ[3,2−c
]キノリン誘導体を製造する。
前記化学式Iで示されるハロアルコキシを含有したピロロ[3,2−c]キノ
リン誘導体の製造方法を詳細に説明すれば次の通りである。
本発明のハロアルコキシを含有した化学式1のピロロ[3,2−c]キノリン
誘導体の製造方法は化学式1でAが−CH2 −CH2 −であるか−CH=CH −であるか
によって使用される中間体が異なることがある。
また、本発明の化学式1のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の置換基によ
って製造方法が異なることがある。まず、本発明のピロロ[3,2−c]キノリ
ン誘導体の製造に使用される中間体の製造方法を下記の反応式1を参考して説明
する。
反応式1
前記式で、R1 、R2 、R3 及びR4 は前記で定義した通りである。
1)前記構造式(III)の4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2、3、4、5
−テトラヒドロヒュ−ロ[3、2−c]キノリン化合物は前記構造式(II)のオ
ルト位にハロアルコキシ基が置換されたアニリンとジエチル2−エトキシエチル
マ
ロン酸エステルを公知の方法により縮合反応させ合成することができる。[1.
J .Chem.、Soc .、1995、4284;2.J .Med .Chem.、1992、
35、1845]。この反応で、前記のアニリン化合物に対してジエチル2−エ
トキシエチルマロン酸エステルを1−3当量使用し、反応溶媒としてはジフェニ
ルエ−テルなどを使用するのが望ましい。反応温度は200−270℃が望まし
く、反応時間は24−72時間が適当である。また、ディ−ンスタ−ク装置を使
用して反応中生成されるアルコルを除去すれば反応速度及び反応収率を増加させ
ることができる。
2)前記構造式(Va)で示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコ
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物は特
許(韓国特許出願第96−16624;PCT 出願KR97−00074)上の製
造方法を使用して合成することができる。即ち、前記構造式(III)の4−オキ
ソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c
]キノリン化合物をベンゼン環の任意の位置にR2及びR3が置換された構造式のア
ニリン化合物(IV)と窒素下で還流させることで前記構造式(Va)の化合物を合
成することができる。前記アニリン化合物(IV)は普通1−3当量を使用し、反
応が終了される時点は前記構造式(III)の4−オキソ−6−ハロアルコキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン化合物が全部消
費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易く確認できる。
上記理由により、反応溶媒はフェノ−ル、エチレングリコ−ル、ジエチレング
リコ−ル、ポリエチレングリコ−ルなどの沸騰点が150−280℃であるアル
コ−ル性溶媒から選ばれるのが適当である。反応温度は150−280℃であり
、反応時間は7−20時間が適当である。この反応は窒素等の不活性雰囲気下で
遂行するのが望ましく、酸素を含む雰囲気下に反応させる場合、副産物として酸
化された形態の化合物が生成されえる。また、圧力容器を使用し反応させる場合
、副産物の生成を低下させ、反応速度を増加させることができる。
3)一方、化学式1でAが不飽和された−CH=CH −である化合物を製造する場
合には、構造式(Va)に示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンを酸化剤で酸
化して構造式(Vb)に示される1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ
−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンを製造する。このとき、酸化
剤としてはパラジウム触媒が特に望ましく、普通パラジウム/カ−ボン(10%
または5%)を使用する。そして反応溶媒としてはジフェニルエ−テルが適当で
あるし、反応は150−250℃で3−10時間反応させるのが望ましい。
前記反応から得た構造式(Va)で示される化合物及び構造式(Vb)に示される
化合物はそれぞれ化学式1で示される本発明のピロロ[3,2−c]キノリン誘
導体の製造時中間体に使用される化合物らである。下記反応式II及び反応式III
はこれらを使用して本発明のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を製造する方
法を図示化したものである。
反応式II
前記式で、R1、R2、R3及びR4は前記で定義した通りである。
1)前記構造式(VIa )に示される1−アリ−ル−4−クロロ−6−ハロアル
コキシ−2,3,−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物は前記構造式
(Va)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物から塩素化反応を通じて合成す
ることができる。
上記理由により、このとき塩素化反応試薬として塩化ホスホリル、塩化チオニ
ルまたは塩化オキサリルなどを使用することができるし、塩素化試薬の使用量は
前記構造式(Va)化合物に対して1−10当量程度が望ましい。また、反応溶媒
は1、2−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの有機ハロゲン溶媒を使用す
るのが望ましく、原液状態としても前記反応を起こさせることができる。反応温
度は70−150℃範囲が望ましく、反応時間は1−5時間が望ましい。反応が
終了される時点は前記構造式(Va)化合物が全部消費されるときであり、これは
薄層クロマトグラフィ−により容易に確認される。
2)前記構造式(Ia )に示されるR1 がハロアルコキシであるピロロ[3,
2−c]キノリン化合物は、前記構造式(VIa )の化合物と前記構造式(VII)
の化合物を反応させ合成することができる。この反応において、構造式(VII)の
化合物は前記構造式(VIa )化合物に対して当量1−10当量程度使用できるし
、反応溶媒は水、エタノ−ル、フェノ−ル、エチレングリコ−ルなどのアルコ−
ル性溶媒を使用するのが望ましい。しかし、原液状態としてもこの反応を遂行す
ることができる。反応温度は70−200℃範囲が望ましく、反応時間は5−1
5時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式(VIa )化合物が全部消
費される時であり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認できる。ま
た圧力容器を使用して反応させる場合、反応速度を増加させることができる。
一方、前記化学式1で、A が不飽和された−CH=CH −である本発明のピロロ[
3,2−c]キノリン誘導体を製造する場合には構造式(Vb)に示される1−ア
リ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−
c]キノリン化合物を使用して次の反応式IIIの方法に従い本発明のピロロ[3
,2−c]キノリン誘導体を製造する。
反応式III
前記式で、R1 、R2 、R3 及びR4 は前記で定義した通りである。
前記反応式IIIは前記構造式(Vb)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロア
ルコキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を塩素化させ
前記構造式(VIb )の1−アリ−ル−4−クロロ−6−ハロアルコキシピロロ[
3,2−c]キノリン化合物を得て、これを構造式(VII)の化合物と反応させ
6番位置にハロアルコキシ基を含有した構造式( Ib)のピロロ[3,2−c]キ
ノリン化合物を合成する方法を図示したものとして反応式IIと反応経路及び反応
条件が同一である。
一方、前記化学式Iに示される、ハロアルコキシ基を含有したピロロ[3,2
−c]キノリン誘導体の中、R3 がヒドロキシである場合は下記反応式の4の構
造式(Vc)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物のヒドロキシ基をメタンス
ルホニル基、トルエンスルホニル基などのヒドロキシ基を保護することのできる
基、特にメタンスルホニル基で保護したあと前記反応式IIまたはIIIと同様の方
法に本発明のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を製造する。下記反応式IVで
はヒドロキシ基が保護できる基としてメタンスルホニルを使用する例を説明する
。しかし、本発明が前記ヒドロキシ基保護基がメタンスルホニル基のみに限られ
ないことは本発明の技術分野に属する通常の知識を有する者には自明なことであ
る。
反応式IV
前記式で、R1、R2及びR4は前記で定義した通りである。
1)化学式IでR3 がヒドロキシである1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロ
アルコキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合
物(Vc)をメタンスルホニルクロライドと反応させヒドロキシがメタンスルホニ
ルに保護された構造式(VIIIa )の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコ
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を合
成することができる。このとき、メタンスルホニルクロライドの使用量は前記構
造式(Vc)の化合物に対して1〜1.5当量程度が望ましい。反応溶媒はジクロ
ロメタンを使用するのが望ましく、塩基にトリエチルアミンまたはピリジンなど
を使用することが望ましい。反応温度は−45〜0℃範囲が望ましく、反応時間
は3〜7時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式(Vc)の化合物が
全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認で
きる。
2)前記構造式(VIIIa )の化合物を塩素化反応させ前記構造式(IXa )の化
合物を得て、これを構造式(VII)の化合物と反応させ本発明のハロアルコキシ
ピロロ[3,2−c]キノリン化合物(Ic )を合成する。このとき、反応経路
と反応条件は前記反応式II及びIIIと同一である。
一方、化学式Iにおいて、R3 がヒドロキシであり、A が不飽和された−CH=C
H −であるピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を製造する場合には、下記反応
式Vでみる通り構造式(VIIIa )の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコ
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を酸
化させ構造式(VIIIb )の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−4
,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を得て、この化合物の4番
位置を塩素化させたあと、構造式(VII)の化合物に置換させ本発明のピロロ[
3,2−c]キノリン誘導体を製造する。
反応式V 前記式で、R1、R2及びR4は前記で定義した通りである。
1)前記構造式(VIIIb )の化合物は前記構造式(VIIIa )に示される1−ア
リ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロ
ロ[3,2−c]キノリン化合物から酸化反応により合成できる。酸化剤として
はパラジウム/カ−ボン(10%または5%)がもっとも望ましく、反応溶媒は
ジフェニルエ−テルが適当である。反応条件は150〜250℃で3〜10時間
反応させることが望ましい。
2)前記構造式(VIIIb )の化合物を塩素化反応させ前記構造式(IXb )を得
、これを構造式(VII)と反応させ本発明のハロアルコキシピロロ[3,2−c
]キノリン化合物(Id )を得る課程は前記反応式II及びIIIと同一である。
一方、化学式Iで、A が不飽和された状態(−CH=CH −)である本発明のハロ
アルコキシピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の場合、特にAが不飽和された
状態(−CH=CH −)であり、R4 がアルキルアミノ(NHR5)である場合は下記反
応式VIの通り、A が飽和された状態(−CH2 −CH2 −)のピロロ[3,2−c]
キノリン化合物から酸化反応を通じて合成することができる。
反応式VI
前記式で、R1、R2及びR3は前記で定義した通りであり、R5 はC1−C6のアルキ
ル基を意味する。
このとき酸化剤としてはパラジウム/カ−ボン(10%または5%)がもっと
も望ましく、反応溶媒はジフェニルエ−テルが適当である。反応条件は150−
250℃で3−10時間反応させることで、反応が終了される時点は出発物質が
全部消費されるときである。
本発明の製造方法で出発物質として使用した前記構造式IIの2−ハロアルコキ
シアニリンは商業的に容易に購入でき、または下記反応式VIIからみる通り2−
クロロニトロベンゼンから合成することができる。
反応式VII
前記式で、R1は前記で定義した通りである。
1)2−クロロニトロベンゼンをハロアルコキシド塩と反応させハロアルコキ
シ基(R1 )が置換された構造式XIのニトロベンゼン化合物が得られる。即ち
、ハロゲンが置換されたアルコ−ルを先ず適当な塩基と反応させアルコキシド塩
を形成したあと、これを2−クロロニトロベンゼンと反応させる。このときアル
コ−ルと塩基の使用量は2−クロロベンゼンに対して1−2.5当量程度が望ま
しい。反応溶媒はジメチルホルムアミド、エ−テルまたはテトラヒドロフランを
使用するのが望ましく、塩基でナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドなどを使用することが望ましい。反応温度は−10〜100℃の範囲が望まし
く、反応時間は24〜72時間が望ましい。反応が終了される時点は2−クロロ
ニトロベンゼンが全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−に
より容易に確認されえる。
2)前記構造式IIに示される2−ハロアルコキシアニリン化合物は前記構造式
XIの化合物を還元して得ることができる。このとき、還元剤として鉄粉を構造
式XI化合物に対し3−7当量程度を使用し、反応溶媒は酢酸とメタノ−ル混合
溶媒または塩酸水溶液を使用するのが望ましい。反応温度は50〜120℃範囲
が望ましく、反応時間は0.5〜2時間が望ましい。反応が終了される時点は前
記構造式にXIの化合物が全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラ
フィ−により容易に確認することができる。
本発明にしたがい製造される化学式Iのハロアルコキシピロロ[3,2−c]
キノリン誘導体の代表的な例は次の表1である。 下記実施例らは本発明を例示するもので本発明の範囲が実施例により限定され
るのではない。また、次の実施例では、いくつかの特徴的な化合物の製造方法
に対して記載しているが、その他の化合物らもこの分野に属する通常の技術者に
より容易に製造されえる。実施例
<実施例1>1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−トリフルオ
ロメトキシ−2、3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)ジエチル2−(エトキシエチル)マロネ−トの製造
0℃でエタノ−ル100mlをソジウム3.4g 、150mmolに加えたあと、こ
れを常温でソジウムが完全になくなるまで攪拌させた。常温でジエチルマロネ−
ト27ml、180mmolを前記反応物に徐々に加えた後、これを40℃で15分間
攪拌させた。ここに2−ブルムエチルエ−テル11.2ml100mmolを常温で3
0分にかけて徐々に適加したあと、この反応混合物を4時間還流させた。前記反
応混合物を冷却及び濃縮させた後、濃縮液をn−ヘキサン200mlに溶かして塩
水で洗った。そして有機層を減圧下で分別蒸留させ液体状態の目的化合物(22
g、98%収率)を得た。
bp 120−127 ℃/2mm Hg;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.01−1.39(m、9H)、2.02
−2.22(m、2H)、3.25 −3.53(m、5H)、4.01 −4.27(m、4H);m/e 233(M + )。
(段階2)4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリンの製造
2−トリフルオロメトキシアニリン5.10g、30mmolをジフェニルエ−テ
ル50mlに溶かした後、ここに常温でジエチル2−(エトキシエチル)マロネ−
ト7.4g、32mmolを加えてた。これを220℃で7時間攪拌させた後、ディ
ン−スタック(Dean-Stark)装置を設置し、反応温度を270℃に上昇させ24
時間還流させた。前記反応化合物から反応溶媒であるジフェニルエ−テルを真空
蒸留法で除去した後、残留液をジクロロメタン/ヘキサンで結晶化して固体状態
の目的化合物2.4g、35%収率を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 3.25(t 、J=9.3Hz 、2H)、4.86(t 、J=9.3H
z 、2H)、7.13−7.25(m 、1H)、7.39−7.45(m 、1H)、7.61(dd、J1=8.0
、J2=1.3Hz、1H)、9.18(brs 、1H);m /e 271 (M + )。
(段階3)1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒ−
ロ[3,2−c]キノリン272mg、1.0mmolをジエチレングリコ−ル10mlに溶
かした後、ここに窒素下で2−メチルアニリン267μl 、2.5mmolを添加し
た。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物を塩水2
0mlに希釈させた後、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。そして有機
層を水15mlで3回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと
、減圧下で濃縮させた。続いて、エチルアセテ−トを展開溶液に使用して濃縮液
をシリカゲルクロマトグラフィ−に精製して固体状態に目的化合物(298mg、
83%収率)を得た。
mp 153−156 ℃;1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 2.31 (s 、3H)、3.10−3.37
(m 、2H)、3.79(q、J=10.2Hz、1H) 、4.07−4.21(m、1H) 、6.58(d、J=8.1Hz
、1H) 、6.73(J=8.3Hz、1H)、7.09−7.39(m、5H)、8.71(brs 、1H);m /e 361(M +
)。
(段階4)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキ
シ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.1g、3.1mmol
をホスホリルクロライド10mlに溶かしたあと、2時間還流させた。この反応混
合物を冷却し余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液
を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で30分
間攪拌させた。これをジクロロメタン20ml×3で抽出したあと、有機層を水1
5mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃
縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目
的化合物(881mg、75%収率)を得た。
mp 150−152 ℃;1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 2.27 (s 、3H)、3.32−3.44
(m 、2H)、3.88−4.03(m 、1H)、4.11−4.25(m 、1H)、6.73(dd 、J1=8.7
、J2=1.4Hz、1H) 、6.81(t、J=7.7Hz 、1H)、7.16−7.30(m、5H);m /e 379(M +
) 。
(段階5)1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン300mg、0.79mmolをエチルア
ルコ−ル1.0mlに溶かしたあと、ここにメチルアミン40%水溶液相、5mlを
加えた。前記反応混合物を圧力チュ−ブ内で170℃で20時間還流させた後、
前記反応混合物から溶媒を低圧で蒸留して除去した。この残留物をジクロロメタ
ン20mlに希釈した後、この希釈液を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィ−で精製して固体状態の240mg、81%収率の目的化合物を得た
。
mp 134−136 ℃;1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 2.33(s 、3H)、2.91−3.21
(m 、2H)、3.18(d、J=4.9Hz 、3H) 、4.05−4.35(m、3H)、6.62−6.72(m 、2H
)、6.99−7.39(m、5H);m /e 374(M + )。
<実施例2>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2、3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キ
ノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン380mg、1.0mmolにエタノ−ル
アミン5mlを加えたあと、実施例1の段階5と同一な反応条件で反応させ固体状
態の311mg、77%収率の目的化合物を得た。
mp 155−158 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ2.30(s、3H)、2.91 −3.22(m、2H)、3.5
8 −4.01(m、5H)、4.05 −4.25(m、1H)、5.01(brs 、1H)、6.65−7.45(m 、8H);
m/e 404(M + ) 。
<実施例3>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2、3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン380mg、1.0mmolに3−アミノ
−1−プロパノ−ル(5ml)を加えたあと、実施例1の段階5と同一な反応条件
で反応させ固体状態313mg、75%収率の目的化合物を得た。
mp 153−154 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.07−1.82(m 、2H)、2.28(s、3H)、
2.90 −3.25(m、2H)、3.51 −4.00(m、5H)、4.08 −4.25(m、1H)、5.05(brs 、1H)
、6.70−7.51(m 、8H); m/e 418(M + ) 。
<実施例4>1−(2−メチルフェニル)−4[(4−ヒドロキシブチル)アミ
ノ]−6−トリフルオロメトキシ−2、3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.6mmolをジエチレン
グリコ−ル10mlに溶かしたあと、4−アミノ−1−ブタノ−ル1.0mlを加え
て実施例1の段階5と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物510mg
、73%収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.71−1.88(m 、4H)、2.35(s、3H)、2.90 −3.22(m、2H
)、3.68 −3.84(m、5H)、4.15 −4.28(m、1H)、4.41(brs 、1H)、6.66− 7.35 (m
、7H); m/e 432(M + ) 。
<実施例5>1−(2−メチルフェニル)−4[(5−ヒドロキシ)アミノ]−
6−トリフルオロメトキシ−2、3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの
製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.6mmolをジエチレン
グリコ−ル10mlに溶かしたあと、5−アミノ−1−ペンタノ−ル206ml、1
.9mmolを加えてあと、実施例1の段階5と同一な反応条件で反応させ固体状態
の609mg、86%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.65−1.82(m 、6H)、2.35(s、3H)、2.95 −3.14(m、2
H)、3.55 −3.77(m、5H)、4.13 −4.22(m、1H)、4.30(brs 、1H)、6.63− 7.42 (
m 、7H); m/e 446(M + ) 。
<実施例6>1−(2−メチルフェニル)−4メチルアミノ−6−トリフルオロ
メトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキ
シ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
実施例1の段階1〜段階3の方法により製造された1−(2−メチルフェニル
)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピ
ロロ[3,2−c]キノリン722mg、2mmolをジフェニルエ−テル(20ml)
に溶かしたあと、5%パラジウム/カ−ボン40mgを加えて4時間還流させた。
この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィ−で
精製して固体状態の610mg、85%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.90(s、3H)、6.99 −7.10(m、2H)、7.15 −7.30(m、2H)、7
.35 −7.65(m、5H); m/e 359(M + ) 。
(段階2)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキ
シピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−4,
5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.44g、4.0mmolをホスホリ
ルクロライド10mlに溶かしたあと、2時間還流させた。この反応混合物を冷ま
した後、余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷
水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で30分間攪
拌した。これをジクロロメタン20mlで3回抽出した後、有機層を水で洗って1
5ml×3無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。
濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態の1.37g、91%
収率の目的化合物を得た。
mp 135−138 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.92(s、3H)、6.95 −7.01(m、2H)、7
.12 −7.28(m、2H)、7.35 −7.62(m、5H); m/e 377(M + ) 。
(段階3)1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−トリフルオロ
メトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシピロロ
[3,2−c]キノリン377mg、1.0mmolを圧力チュ−ブでメチルアミン4
0%水溶液10mlに溶かしたあと、3時間還流させた。前記反応混合物から反応
溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン20mlに希釈させ水1
5mlで3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減
圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態
で目的化合物286mg、77%を得た。1H NMR (CDCl3 、200MHz)δ 1.91 (s,3H )、3.30(d、J=4.9Hz 、3H) 、
4.95−5.12(m、1H)、6.83(d 、J=2.9Hz 、1H)、6.85−6.92(m 、3H)、7.01(d 、
J=2.9Hz 、1H)、7.19−7.55(m 、4H);m /e 372(M + )。
<実施例7>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシピロロ
[3,2−c]キノリン377mg、1.0mmolを圧力チュ−ブでメチルアミン1
0mlに溶かした後、実施例6の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目
的化合物289mg、72%収率を得た。
mp 135−138 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 1.90 (s,3H )、2.95−3.
21(m、2H)、3.58−3.95(m 、2H)、5.06(brs 、1H)、6.85−7.56(m 、9H);
m /e 302(M + )。
<実施例8>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシピロロ
[3,2−c]キノリン377mg、1.0mmolを圧力チュ−ブで3−アミノ−1
−プロパノ−ル10mlに溶かした後、実施例6の段階3と同一な反応条件で反応
させ固体状態で目的化合物303mg、73%収率を得た。
mp 160−161 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ1.05−1.55(m、2H)、1.95(s
、3H)、2.91−3.20(m 、2H)、3.55−3.89(m 、2H)、5.01(brs 、1H)6.91
−7.55(m 、9H);m /e 416(M + )。
<実施例9>
1−(2−メチルフェニル)−4−アミノ−6−トリフルオロメトキシピロロ[
3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシピロロ
[3,2−c]キノリン377mg、1.0mmolを圧力チュ−ブでアンモニア水1
0mlに溶かしたあと、実施例6の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で
目的化合物29mg、8%収率を得た。1HNMR (CDCl3 、200MHz)δ 1.97(s、3H)、6.73(d 、J=8.2Hz 、1H)、6.
82(t 、J=8.2Hz 、1H)、6.91(d 、J=2.2Hz 、1H)、7.02(d 、J=8.0Hz 、1H
)、7.13(d 、J=2.2Hz 、1H)、7.19−7.58(m、4H);m /e 357 (M + 、2.6 )
、273 (100 )、257 (23)、136 (17)。
<実施例10>1−(2−エチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
(段階1)1−(2−エチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキ
シピロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ[3,2−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ
−ロ[3,2−c]キノリン7.0g 、25.8mmolをジエチレングリコ−ル30m
lに溶かした後、窒素下で2−エチルアニリン6.7g、51mmolを添加した。
この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物を塩水20ml
に希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。有機層を水1
5mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと減圧下で濃縮
させた。エチルアセテ−トを展開溶液として使用して濃縮液をシリカゲルクロマ
トグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物5.1g、53%収率を得た。
mp 198〜202 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.26(t、J=7.9Hz 、3H)、2.69−2.81
(m、2H)、3.24 −3.33(m、2H)、3.74 −3.85(m、1H)、4.12−4.21(m 、1H)、6.57−
6.80(m 、2H)、7.10−7.44(m 、5H)、8.66(brs 、1H); m/e 375(M +
)、374 (100 )、373 (81.7 )、333 (43.0)、331 (21.7 )
(段階2)1−(2−エチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキ
シ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−エチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン2.5g、6.7mmol
をホスホリルクロライド10mlに溶かしたあと、2時間還流させた。この反応混
合物を冷ました後、余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、
残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で
30分間攪拌した。これをジクロロメタン20mlで3回抽出した後、有機層を水
15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと減圧下で濃
縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的
化合物3.2g、85%収率を得た。
mp 142−145 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.28(t、J=7.9Hz 、3H)、2.71−2.82
(m、2H)、3.25 −3.36(m、2H)、3.74 −3.85(m、1H)、4.12−4.21(m 、1H)、6.57−
6.80(m 、2H)、7.10−7.44(m 、5H); m/e 394 (M + +2 、24.1 )、39
3 (M + +1 、23.0 )、392 (M + 、100 )、391 (23.1 )、342 (11.3
)
(段階3)1−(2−エチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
1−(2−エチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン801mg、2.0mmolをエタノ−ル
アミン10mlに溶かしたあと、この反応混合物を190℃で3時間還流した。前
記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン
20mlに希釈して水15ml×3で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ−で精製し固体状態で目的化合物530mg、62%収率を得た。
mp 127−128 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.25(t、J=7.9Hz 、3H)、1.38−1.
83(brs、1H)、2.68 −2.75(m、2H)、3.30 −3.13(m、2H)、3.69−3.90(m 、5H)、4.
18 −4.21(m 、1H)、4.77−5.92(brs 、1H)、6.62− 6.68 (m 、2H)、7.0
1 − 7.34(m 、5H); m/e 417(M + 、12.1 )、373 (100 )、372 (92
.9 )。
<実施例11>1−(2−エチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
1−(2−エチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン801mg、2.0mmolを圧力チュ−
ブで3−アミノ−1−プロパノ−ル10mlに溶かした後、実施例10の段階3と
同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物560mg、62%収率を得た。
mp 147−148 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ1.30(t、J=7.9Hz、3H)、1.58−1.68(
brs、1H)、1.77 −1.83(m、2H)、2.68 −2.83(m、2H)、3.05−3.19(m 、2H)、3.62
−3.67(m 、2H)、3.38−3.89(m 、3H)、4.17−4.31(brs 、1H)、6.66−6.
71(m 、2H)、7.09−7.39(m 、5H); m/e 413 (M + 、13.5 )、400 (57
.9 )、386 (100 )、372 (44.2 )
<実施例12>1−(2−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル
)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメト
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ
−ロ[3,2−c]キノリン272mg、1.0mmolをジエチレングリコ−ル(1
0ml)に溶かしたあと、窒素下で2−メトキシアニリン281μl 、2.5mmol
を添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物
を塩水20mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。有
機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあ
と、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液を
シリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態に目的化合物298mg、76
%収率を得た。
mp 171〜173 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 3.18 −3.31(m、2H)、3.76(s 、
3H)、3.75−3.95(m 、1H)、4.05− 4.27 (m 、1H)、6.75−7.48(m 、7H)
、8.83(brs 、1H); m/e 377(M + )
(段階2)1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメト
キシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2
,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン3.0mg、8.0mm
olホスホリルクロライドを10mlに溶かしたあと、2時間還流させた。この反応
混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残
留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で3
0分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出したあと、有機層を
水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で
濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態に
目的化合物2.7g 、85%収率を得た。
mp 140−141 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 3.31 −3.41(m、2H)、3.72(s 、
3H)、3.91−4.32(m 、2H)、6.71− 7.44(m 、7H) ; m/e 395(M+ +2、24.
1 ) 、394 (M + +1、23.0 )、393 (M + 、100 )、392 (23.1 )
(段階3)1−(2−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キ
ノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2
,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.5mmolを圧力チュ
−ブでエタノ−ルアミン(6ml)に溶かしたあと、この反応混合物を190℃で
3時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃
縮液をジクロロメタン(20ml)に希釈させ水15mlで3回洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過後減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物(520mg、83%収
率)を得た。
mp 141−142 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 3.05 −3.13(m、2H)、3.65− 3
.82 (m 、2H)、3.76(s 、3H)、3.90− 3.94 (m 、3H)、4.29−4.36(m 、
1H )、4.87(brs 、1H)、6.78(d 、J=7.6Hz 、1H)、6.89 −6.72(m 、3H)
、7.19(dd、J=7.7Hz 、1.7Hz 、1H)、7.31−7.38(m 、2H); m/e 420 (M +
、21.1 )、419(35.2 )、374 (100 )。
<実施例13>1−(2−メトキシフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピ
ル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−
c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2
,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.5mmolを圧力チュ
−ブで3−アミノ−プロパノ−ル6mlに溶かしたあと、実施例12の段階3と同
一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物(570mg、88%収率)を得た
。
mp 158−159 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.71 −1.84(m、2H)、3.02−3.10
(m 、2H)、3.63(t 、J=3.5Hz 、2H)、3.77(s 、3H)、3.82− 3.90 (m 、
3H)、4.30−4.34(m 、1H)、4.50(brs 、1H)、6.75(d 、J=7.6Hz 、1H)、6
.85 −6.92(m 、1H)、7.02(t 、J=7.6Hz 、2H)、7.19(dd、J=7.7Hz 、1.7H
z、1H)、7.28−7.35(m 、2H); m/e 434 (M + 、15.4 )、403(24.1 )
、388 (100 )。
<実施例14>1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
(段階1) 1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオ
ロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ
−ロ[3,2−c]キノリン5.0g 、19mmolをジエチレングリコ−ル30ml
に溶かしたあと、窒素下で2,3−ジメチルアニリン(5.6ml、46mmol)を
添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物を
塩水20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。
有機層を水15mlで3回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあ
と、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液を使用して前記濃縮液を
シリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態4.5g 、65%収率の目的
化合物を得た。1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.27 (s 、3H)、2.38(s、3H)、3.09−3.40(m 、2H
)、3.79(dq、J1=1.1Hz、J2=6Hz、1H)、4.12−4.20(m 、1H)、6.62(d 、J=
8.4Hz 、1H)、6.68 −6.78(m 、3H)、7.05−7.32(m 、3H); m/e 375 (
M + +1 、26.5 )、374(M + 、100 )、373 (76.1 )、333 (43.0 )。
(段階2)1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ
−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン4.4g、11
.8mmolをホスホリルクロライド10mlに溶かしたあと2時間還流させた。この
反応混合物を余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液
を氷水に加えて、1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で30
分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出したあと、有機層を水
15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃
縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の4
.0g 、87%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.22 (s 、3H)、2.39(s、3H)、3.36−3.44(m 、2H
)、3.95(dq、J1=10Hz 、J2=9.6Hz、1H)、4.13−4.21(m 、1H)、6.78(d 、
J=4Hz 、1H)、6.91−6 .99(m 、1H)、7 .07(d 、J=0 .4Hz 、1H)、7.14
−7.30(m 、2H)、7.41(d 、J=6Hz 、1H); m/e 392 (M + +2 、20.6 )、
392( M + 、86.7 )、391 (27.8 )、69(100 )。
(段階3)1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル
)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ
−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mmolを圧力
チュ−ブでエタノ−ルアミン6mlに溶かしたあと、この反応混合物を190℃で
3時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃
縮液をジクロロメタン20mlで希釈させ水15mlで3回洗った。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシ
リカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の380mg、72%収率の目的
化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.27 (s 、3H)、2.38(s、3H)、2.91−3.27(m 、2
H)、3.69−3.85(m 、3H)、3.85−3.97(m 、2H)、4.15−4.22(m 、1H)、4
.88(brs 、1H)、6.64−6.76(m 、2H)、6.97(d 、J=6.2Hz 、1H)、7.02−7
.23(m 、2H)、7.23−7.35(m 、1H); m/e 418 (M + 、9 .1 )、400( 7
.7 )、386 (39.8 )、372 (100 )。
<実施例15>1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプ
ロピル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,
2−c]キノリンの製造
1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ
−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mmolを圧力
チュ−ブで3−アミノ−1−プロパノ−ル6mlに溶かしたあと、実施例14の段
階3と同一な反応条件で反応させ固体状態の300mg、56%収率の目的化合物
を得た。
mp 174−178 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.73 −2.10(m 、2H)、2.26(s、3
H)、2.36(s 、3H)、3.05−3.11(m 、2H)、3.62(q 、J=5.3Hz 、2H)、3.73
−3.79(m 、2H)、3.82−3.89(m 、2H)、4.15−4.23(m 、1H)、4.49(brs
、1H)、6.69(d 、J=4.2Hz 、2H)、6.93(d 、J=1.1Hz 、1H)、7.03 − 7.18
(m 、2H)、7 .21 −7.25(m 、1H); m/e 431 (M + 、16.6 )、400(54.
6 )、386 (100 )、373 (36.8 )。
<実施例16>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ
−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン
の製造
(段階1)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ
−ロ[3,2−c]キノリン789mg、2.9mmolをジエチレングリコ−ル30
mlに溶かしたあと、窒素下で2−メチル−4−フルオロアニリン0.8ml、7.
3mmolを添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応
混合物を塩水20mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出し
た。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫黄マグネシウムで乾燥させて濾
過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記
濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物900
mg、82%収率を得た。
mp 258−260 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.32 (s 、3H)、3.15−3.31( m
、2H)、3.72−3.85(m 、1H)、4.05−4.21(m 、1H)、6.55−7.41(m 、6H)
、8.65(brs 、1H)。
(段階2)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3,4,5−テトラフォスフオリルクロライド10mlに溶かした
あと、2時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライ
ドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム
水溶液で中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン2
0mlで3回抽出したあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマ
トグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物480mg、76%収率を得た。
mp 132℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.31(s 、3H)、3 .30− 3.45(
m 、 2H )、3 .85−4 .01(m 、1H)、4.11−4 .21(m 、1H)、6 .71−7
.43(m 、6H) 。
(段階3)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ−6
−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mm
olを圧力チュ−ブでメチルアミン40%水溶液10mlに溶かしたあと、この混合
物を190℃で3時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留
させたあと、残留液をジクロロメタン20mlに希釈させ水15mlで3回洗った。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。
この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物3
80mg、72%収率を得た。
mp 138−140 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.3(s 、3H)、2.98− 3.24 (
m 、2H)、3.15−3.21(d 、3H)、3.62 −3.81(m 、1H)、4.11−4.20(m 、1H
)、6.65−7.3 (m 、6H)。
<実施例17>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mm
olを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン10mlに溶かしたあと、実施例16の段階
3と同一な反応条件で反応させ固体状態の465mg、93%収率の目的化合物を
得た。
mp 150−153 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.35 (s 、3H)、3.15−3.21(m、
2H)、3.71−4.01(m 、1H)、4.15−4.32(m 、5H)、4.85(brs 、1H)、6.65
−7.35(m 、6H)。
<実施例18>
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−
c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mm
olを圧力チュ−ブで3−アミノ−1−プロパノ−ル10mlに溶かしたあと、実施
例16の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態の485mg、95%収率の
目的化合物を得た。
mp 135℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.75 −1.85(m、2H)、2.35(s 、3H)、
3.01−3.22(m 、2H)、3.61−3.91(m 、1H)、4.10−4.25(m 、5H)、4.50(
brs 、1H)、6.61−7.23(m 、6H)。
<実施例19>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(4−ヒド
ロキシブチル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mm
olを圧力チュ−ブで4−アミノ−1−ブタノ−ル5mlに溶かしたあと、実施例1
6の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態の390mg、74%収率の目的
化合物を得た。
mp 95 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.71 −1.85(m、4H)、2.32(s 、3H)、
2.91−3.23(m、2H)、3.61−3.82(m 、1H)、4.11−4.21(m 、5H)、4.51(brs
、1H)、6.12−7.25(m 、6H)。
<実施例20>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ
−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.9
5g、5.7mmolをジフェニルエ−テル20mlに溶かしたあと、5%−パラジウ
ム/カ−ボン40mgを加え4時間還流した。この反応混合物を常温で冷却させた
あと、すぐシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態1.9g、99%
収率の目的化合物を得た。
mp 240−245 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.01 (s 、3H)、6.95−6.96(
d 、J=3.1Hz 、1H)、7.10−7.11(d 、J=3.0Hz 、1H)、6.63−7.43(m、6H)。
(段階2)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロ
メトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.4g 、4.0mm
olをホスホリルクロライド10mlに溶かしたあと、この反応混合物を2時間還流
させた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で
除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させ
たあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出し
たあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過
したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で
精製して固体状態に目的化合物1.3g、89%収率を得た。
mp 141℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.95(s 、3H)、7.01(d 、J=3.3Hz
、1H)、7.18(d 、J=3.2Hz 、1H)、6.98−7.50(m、6H)。
(段階3)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ−6
−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシピロロ[3,2−c]キノリン394mg、1.0mmolを圧力チュ−ブで
メチルアミン40%水溶液相、10mlに溶かしたあと、この反応混合物を180
℃で3時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと
、濃縮液をジクロロメタン20mlに希釈させ水15mlで3回洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液
をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物301mg、7
7%収率を得た。
mp 150℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz)δ 1.91 (s 、3H)、3.28−3.35(m、3H)、
5.05(brs 、1H)、6.61−7.01(m 、2H)、6.75−7.41(m 、6H)。
<実施例21>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシピロロ[3,2−c]キノリン394mg、1.0mmolを圧力チュ−ブで
エタノ−ルアミン5mlに溶かしたあと、実施例20の段階3と同一な条件で反応
させ固体状態で目的化合物478mg、90%収率を得た。
mp 74 −78℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.9(s 、3H)、3.81−3.92(m、2H
)、3.95−4.03(m 、2H)、5.60(brs 、1H)、6.67(d 、J=3.3Hz 、1H)、7.0
1(d 、J=3.0Hz 、1H)、6.75-7.43(m 、6H)。
<実施例22>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(3−ヒド
ロキシプロピル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キ
ノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシピロロ[3,2−c]キノリン394mg、1.0mmolを圧力チュ−ブで
3−アミノ−1−プロパノ−ル5mlに溶かしたあと、実施例20の段階3と同一
な反応条件で反応させ固体状態の460mg、83%収率の目的化合物を得た。
mp 153℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.81 −1.92(m、2H)、1.95(s 、3H)、
3.71−3.82(m 、2H)、3.90−4.03(m 、2H)、5.15(brs 、1H)、5.75( brs
、1H)、6.65(d 、J=3.1Hz 、1H)、7.05(d 、J=3.2Hz 、1H)、6.73−7.42(
m 、6H)。
<実施例23>
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
4−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ
−ロ[3,2−c]キノリン5.0g 、19mmolをジエチレングリコ−ル30ml
に溶かしたあと、窒素下で2−メチル−4−メトキシアニリン6.1ml、46mm
olを添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合
物を塩水20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した
。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過後
減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の6.6g 、91%収率の目的化
合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.29(s 、3H)、3 .20−3 .26(m 、2H)、3
.74 −3 .80(m 、1H)、3 .85(s 、3H)、4 .10−4 .12(m 、1H)、6
.52−6 .92(m 、4H)、7 .10(d 、J=8 .46z 、1H)、7 .28−7 .31(m
、1H); m /e 390 (M + 、 100)、389 (80.4 )、349 (33.5 )。
(段階2)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン4.0
g、10mmolをホスホリルクロライド10mlに溶かしたあと、この反応混合物を
2時間還流させた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単
純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液
で中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで
3回抽出したあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた濾過後減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製して固体状態で目的化合物2.8g 、70%収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.25(s 、3H)、3 .34−3 .38(m 、2H)、3
.88(s 、3H)、4 .08−4 .12(m 、2H)、6 .75−7 .01(m 、4H)、7 .
15(d 、J=8 .42Hz、1H)、7 .38− 7 .42(m 、1H); m /e 410 (M +
+2 、72.5 )、409 (M + +1 、37.3 )、408 (M + 、100 )、407 (32.
1 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3
,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオロ
メトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン550g 、1.3m
molを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン10mlに溶かしたあと、この反応混合物
を190℃で3時間還流させた。前記反応化合物から反応溶媒を減圧下で蒸留さ
せたあと、濃縮液をジクロロメタン20mlに希釈させて水15mlで3回洗った。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。
この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の510mg、9
1%収率の目的化合物を得た。
mp 104−105 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.29(s 、3H)、3 .06−3 .
09(m 、2H)、3 .68−3 .82(m 、3H)、3 .86(s 、3H)、3 .90−3 .96
(m 、2H)、4 .13−4 .17(m 、1H)、4 .88(brs 、1H)、6 .67−6 .87
(m 、4H)、7 .08(d 、 J=9Hz、1H)、7 .30−7 .33(m 、1H); m /e
434 (M + +1 、6 .6 )、433 (M + 、 7 .4 )、403 (19.5 )、388 (
100 )。
<実施例24>1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−[(3−ヒド
ロキシプロピル )アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピ
ロロ[3,2−c ]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−トリフルオ
ロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン550mg、1.3
mmolを圧力チュ−ブで3−アミノ−1−プロパノ−ル10mlに溶かしたあと、実
施例23の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態の400mg、67%収率
の目的化合物を得た。
mp 157−159 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.74−1 .78(m 、2H)、2.3
1(s 、3H)、3 .08−3 .10(m 、2H)、3 .65(q 、J=5Hz 、2H)、3 .7
3−3 .92( m 、3H)、3 .88(s 、3H)、4 .14−4.18(m 、1H)、4 .52
(brs 、1H)、6 .67− 6.78(m 、2H)、6 .77−6.81(m 、1H)、6 .89
(d 、J=3 .1Hz 、1H)、7 .08( d 、J=8 .2Hz 、1H)、7 .28−7 .32(m
、1H); m /e 447(M + 、22.1 )、416 (60.3 )、402 (100 )、387
(15.3 )。
<実施例25>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミ
ノ−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−6−ト
リフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
4−オキシ6−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−
ロ[3,2−c]キノリン5.0g 、19mmolをジエチレングリコ−ル30mlに
溶かしたあと、窒素下で4−アミノ−m −クレゾ−ル5.6g 、46mmolを添加
した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物を塩水
20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。有機層
を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと
、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシ
リカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態6.6g 、91%収率の目的化
合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.27(s 、3H)、3 .20−3 .28(m 、2H)、3
.71 −3 .80(m 、1H)、4 .10−4 .15(m 、1H)、6 .52−6 .85(m 、
4H)、7 .12(d 、J=8 .5Hz 、1H)、7 .28−7 .34(m 、1H); m /e 3
76(M + 、100 )、375 (85 .4 )、335 (23.5 )。
(段階2)1−(2−メチル−4メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6
−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−6−トリフルオ
ロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン2.
6g 、18.0mmolをジクロロメタンに溶かしたあと、トリエチルアミン18.
0mmol、2.6mlを加えた。ここにメタンスルホニルクロライド1.0ml、12
.8mmolを加えたあと、これを−78℃で3時間攪拌させた。そして、温度を−
10℃に徐々にあげたあと、更に1時間攪拌させた。この反応混合物をジクロロ
メタンに抽出したあと、有機層を水で3回洗ったあと、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシクロロ
メタン/ヘンサンで結晶化して固体状態で2.3g 、72%収率の目的化合物を
得た。
mp 232−235 :1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.37(s 、3H)、3 .21(s 、3H
) 、3 .07−3 .37(m 、2H)、3 .72(q 、J=11.2Hz )、4 .06−4 .23
(m 、1H)、6 .59(d 、J=8 .3Hz 、1H)、6 .71(t 、J=8 .3Hz 、1H)、
7 .12(s 、1H)、7 .21 −7 .35(m 、3H)、8 .74(brs 、1H);m /e4
55(M + 、29.0 )、454 (51.4 ) 、453 (14.0 )、376 (31.6 )、375
(100 )。
(段階3)1−(2−メチル−4メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6
−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ン1.18g 、2.6mmolとホスホリルクロライド15mlを混合したあと、この
反応混合物を110℃で30分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホ
リルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン20
mlに溶かして重炭酸ナトリウム水溶液を使用して蒸留させたあと、これを常温で
30分間攪拌させた。これをジクロロメタンに抽出し有機層を水で3回洗った。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、後減圧下で濃縮させた
。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−(エチルアセテ−ト:ヘキサン=1:
5)方法で精製して目的化合物1.2g 、92%収率を固体状態で得た。
mp 141−143 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.35(s 、3H)、3 .20(s 、
3H)、3 .27−3 .54(m 、2H)、3 .91(q 、J=10.2Hz 、1H)、4 .11−4
.29(m 、1H)、6 .77(d 、J=8 .7Hz 、1H)、7 .01(t 、J=8 .7Hz 、1H
)、7 .12−7 .47(m 、4 H); m /e 474 (M + +2 、29.3 )、473
(M + +1 、17.2 )、472 (M + 、57.9 )、 395 (30.8 )、394 (28.
3 )、393(100) 、349 (16.4 )。
(段階4)1−(2−メチル−4ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミノ−6
−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、
1.1mmolをメチルアミン40%−水溶液、5.0mlに溶かしたあと、これを圧
力チュ−ブで180℃で15時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあ
と、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液を1%−ト
リエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィ−(エチルアセテ−ト:
ヘキサン=1:1)方法で精製して50mg、85%収率の目的化合物を固体状態
で得た。
mp 161−163 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.22(s 、3H)、2 .87−3.15
( m 、2H)、3 .20(s 、2H)、3 .72(q 、J=8 .2Hz 、1H)、4 .03−4
.21(m 、1H) 、6 .56−6 .81(m 、4H)、6 .92(d 、J=8 .1Hz 、1H)
、7 .21−7 .30(m 、1H) ;m /e 390 (M + 、14.4 )、389 (75.7 )
、388 (100 )、372 (11.5 )、360 (9 . 5)。
<実施例26>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロ
ロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、
1.1mmolをエタノ−ルアミン5.0mlに溶かしたあと、実施例25の段階4と
同一な条件で反応させ固体化台物401mg、74%収率の目的化合物を得た。
mp 207−209 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.19(s 、3H)、2 .95−3
.18( m、2H)、3 .61−3 .75(m 、2H)、3 .75(q 、J=10.1Hz 、1H)、
3 .73−3 .92( m、2H)、4 .02−4 .18(m 、1H)、5 .35(brs 、1H)、
6 .58−6 .82(m 、4H)、6.91(d 、J=8 .6Hz 、1H)、7 .17−7 .25(m
、1H); m /e 420(M + 、3 .9 ) 、418 (3 .2 )、400 (9 .1 )
、389 (20.1 )、388 (26.4 )、375 (100 )。
<実施例27>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(3−ヒ
ドロキシプロピル)アミノ]−6−トリフルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピ
ロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、
1.1mmolを3−アミノ−1−プロパノ−ル5.0mlに溶かしたあと、実施例2
5の段階4と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物375mg69%収
率を得た。
mp 185−187 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.71−1 .87(m 、2H)、2 .
09 (s 、3H)、2 .91−3 .12(m 、2H)、3 .51−3 .72(m 、2H)、3 .7
1−3 .92(m 、 3H)、3 .98−4 .12(m 、1H)、4 .52(brs 、1H)、6
.51−6 .82(d 、J=8 .1Hz 、1H)、7 .13−7 .28(m 、1H); m /e 4
34(M + 、6 .8 )、433 (30.4 )、43 2 (27.5 )、402 (62.0 )、38
9 (71.7 )、388 (100 )、375 (39.4 )、334 (10.3 )。
<実施例28>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミ
ノ−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−
6−トリフルオロメトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの
製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ン683mg、1.5mmolをジフェニルエーテル10mlに溶かしたあと、10%−
パラジウム/カーボン100mgを加えて、これを270℃で1時間還流させた。
これをシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ジクロロメタン=1
:1)で精製して目的化合物250mg、38%収率を固体状態で得た。
mp 225−227 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 2.03(s .3H)、3.21(s 、3
H )、6.63(d 、J=8 .3Hz、1H)、6 .91(t 、J=8 .3Hz 、1H)、6 .96(
d 、J=3 .2 Hz)、7 .13(d 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .26−7 .53 (m 、4H)8
.87(brs、1H) ;m/e 454(M+ 、11.1 ) 、453 (21.1 )、452(80.3 )、
373 (100 )、345 (23.8 ) 、305 (16.5 )、204 (12.6 )
(段階2)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−
6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−トリ
フルオロメトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン250mg
、0.55mmolをホスホリルクロライド15mlを混合したあと、この混合物を1
10℃で30分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホリルクロライド
を蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン20mlに溶かして重炭酸ナト
リウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジ
クロロメタンで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:5)で精製して目的化合物
250mg、96%収率のオイル状態で得た。1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.99(s 、3H)、3.32(s 、3H)、7.02(d 、
J= 3.2Hz 、1H)、7 、19(d 、J=3 .2Hz 、1H)、7.22−7.29(m 、4H)、
7 .35−7 .53 (m 、5H):m/e 472(M + +2 、57 .2)、471(M + +1
、19.8)(100 )、470( M+ 、100)、393(49.1 )、392(14 .9 )、391
(84 .5 )、363(20.7 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミノ−
6−トリフルオロメトキシピロロ-[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ[3,2−c]キノリン150mg、0.32mmolをメチルアミ
ン40%−水溶液、5.0mlに溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層
を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減
圧下で濃縮させた。この濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理したシリカゲル
クロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)方法で精製して目
的化合物170mg、86%収率を固体状態を得た。
mp 205-207 ℃:1H NMR(CDCl3、200MHz)δ 1.81(s 、3H)、3 .32(s 、3
H)、4 .51(br I1)、6 .63(d 、J=2 .9Hz 、1H)、6 .71−6 .92(m
、3H)、6 .8 0(s 、1H)、6 、98(d 、J=2 .9Hz 、1H)、7 .17(d 、J=8
.3Hz、1H)、7 .22−7 .36(m 、1H);m/e 388(M + 、32.3)、387 (1
00 )、360 (12.7 )、359 (38 .2 )、338 (13.7 )、271 (10. 6)、2
29 (10.4 )。
<実施例29>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(2−ヒ
ドロキシエチル )アミノ−6−トリフルオロメトキシピロロ[3,2−c]キ
ノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−トリ
フルオロメトキシ[3,2−c]キノリン150mg、0.32mmolをエタノール
アミン5.0mlに溶かしたあと、実施例28の段階3と同一な反応条件で反応さ
せ固体状態の90ml、67%収率の目的化合物を得た。
mp 210-212 ℃;1H NMR(CDCl3/DMSO-d8、200MHz) δ 1.82(s 、3H)、3
.77−3 .87(m 、2H)、3 .89−4 .01(m 、2H)、6 .29(br 1H)、
6 .78(d 、J= 3.2Hz、1H)、6 .78-6 .95(m 、4H)、6 .99(d 、J=3 .
2Hz 、1H)、7 .12(d 、J=8.2Hz、1H)、7 .21−7 .32(m 、1H);m/e
418(M + 、1 .7)、417 (6 .5 )、398 (14.4 )、386 (22.3 )、37
3 (100 )、3 .58(7 .2)。
<実施例30>1−(2−メチルフェノール)−4−メチルアミノ−6−β、β
、β−トリフルオロエトキシ−2−3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン
の製造
(段階1)2−β、β、β−トリフルオロエトキシニトロベンゼンの製造
窒素を詰めたプラスコにソジウムヒドライド60%wt、2.8g、65mmolを
入れ精製されたテトラヒドロフラン150mlを加えた。2,2,2−トリフルオ
ロエタノール4.4ml、60mmolを0℃で徐々に注入した。これを0℃で10
分間攪拌したあと、ここに2−クロロニトロベンゼン7.9g、50mmolを添加
し、この反応混合物を10℃で72時間攪拌させた。前記反応混合物を水に溶か
した あと、エーテルで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水胃硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過したあと、減圧下で濃縮させ目的化合物11g、91
%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 4.46-4 .54(q 、J=8 .0Hz 、2H)、7 .09
−7 . 25(m 、2H)、7 .53-7 .62(m 、1H)、7 .85-7 .90(m、1H) ;m
/e 221 (M + )。
(段階2)2−β、β、β−トリフルオロエトキシアニリンの製造
鉄粉16.5g、300mmolを5%−酢酸水溶液200mlに加えたあと、これ
を80℃で30分間攪拌させた。ここに酢酸に溶かした2−β、β、β−トリフ
ルオロエトキシニトロベンゼン13.3g、60mmolを徐々に適加したあと、こ
の反応混合物を100℃で30分間攪拌させた。前記反応混合物をエーテルで抽
出したあと、1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させ濃縮して目的化合物10
.7g、93%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 3.82(brs 、2H)、4 .36(q 、J=8 .2Hz 、
2H)、6.68−6 .95(m 、4H);m/e 191(M + )。
(段階3)4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,
5−テトラヒドロヒューロ[3,2−c]キノリンの製造
2−β、β、β−トリフルオロエトキシアニリン64g、34mmolをジフェニ
ルエーテル75mlに溶かしたあと、ここに常温でジエチル−2−(エトキシエチ
ル)マロネート82g、36mmolを加えた。これを220℃で7時間攪拌させた
あと、ディン−スタック(Dean-Stark)装置を設置し反応温度を270℃に上昇
させ24時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒であるジフェニルエーテ
ルを真空蒸留法で除去したあと、残留液をメチレンクロライド/ヘキサンで再結
晶して固体状態で目的化合物54g、56%収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 3.23(t 、J=9 .3Hz 、2H)、4 .52(t 、J=
8 .7H z 、2H)、4 .86(t 、J=9 .3Hz 、2H)、7 .15-7 .24(m 、1H)
、7 .37−7 .48( m 、1H)、7 .63(dd、J1=8.0 、J2=1.3Hz 、1H)、9
.21(brs 、1H);m/e 28 5(M + )。
(段階4)1−(2−メチルフェニル)−オキソ−6−β、β、β−トリフルオ
ロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン4.4g、15mmolをジエチルグリコ
ール10mlに溶かしたあと、ここに窒素下で2−メチルアニリン7ml、37mmol
を添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。前記反応混合物
を塩水20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。
有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥せさた濾過し
たあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液に使用して前記濃縮
液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物4.7g、
82%収率を得た。
mp 167-170 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.35(s 、3H)、3 .11−3.
42 (m 、2H)、3 .76-3 .92(m 、1H)、4 .11−4 .25(m 、1H)、4.4
9(q 、J=4 . 9Hz 、2H)、6 .37-7 .41(m 、7H)、8 .75(brs 、1H)
(段階5)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフ
ルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン3.8g
、10mmolをホスホリルクロライド15mlに溶かしたあと、これを2時間還流さ
せた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除
去したあと、この残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液に中和さ
せたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出
したあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過
したあと、減圧下で濃縮させた。前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して固体状態で3.1g、78%収率の目的化合物を得た。
mp 135 ℃:1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.30(s 、3H)、3 .35-3 .45(
m 、 2H)、3 .92−4 .05(m 、1H)、4 .12−4 .26(m 、1H)、4 .76(
q 、J=8 .6Hz 、 2H)、6 .56−7 .39(m 、7H)。
(段階6)1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン392mg、1.0mmol
をメチルアミン40%−水溶液、5.0mlに溶かしたあと、これを圧力チューブ
で180℃で15時間還流させた。前記反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロ
ロメタンで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマト
グラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で精製して固体状態の29
0mg、75%収率の目的化合物を得た。
mp 134-135 ℃;1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.32(s 、3H)、2 .87−3.
15 (m 、2H)、3 .17(brs 、3H)、3 .75(q 、J=8 .7Hz 、1H)、4 .03
−4 .21(m 、 1H)、4 .79(dq、J1=3.1 、J2=9.8Hz 、2H)、6 .51−6
.58(m 、1H)、6 .64( t 、J=8 .3Hz 、1H)、6 .95−7 .32(m 、5H):
m/e 388 (M +、9 .3)、387 (42 .5 )、386 (15.4 )、346 (5
.4)、318 (100 )。
<実施例31>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6− β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500ml、1.3mmol
をエタノールアミン5.0mlに溶かしたあと、実施例30の段階6と同一な反応
条件で反応させ固体状態の489ml、92%収率の目的化合物を得た。
mp 142−144 ℃:1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.33(s 、3H)、3 .01−3
.16 (m 、2H)、3 .73−3 .93(m 、5H)、4 .15−4 .33(m 、1H)、4
.57(q 、J=4 . 2Hz 、2H)、4 .75(brs 、1H)、6 .46−7 .35(m 、7H
);m/e 418(M + )。
<実施例32>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mmol
を3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かしたあと、実施例30の段階6
と同一な反応条件で反応させ固体状態の496ml、90%収率の目的化合物を得
た。
mp 145 ℃:1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .74−1 .80(m 、2H)、2 .33
( s 、3H)、3 .01−3 .15(m 、2H)、3 .55−3 .91(m 、5H)、4 .12
−4 .25(m 、 1H)、4 .41(brs 、1H)、4 .58(q 、J=5 .9Hz 、2H)、
6 .45−7 .33(m 、7H); m/e 432(M + )。
<実施例33>1−(2−メチルフェニル)−4−[(4−ヒドロキシブチル)
アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[
3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.3mm
olをジエチレングリコール10mlに溶かしたあと、4−アミノ−1−ブタノール
175μl、1.9mmolを加えたあと、実施例30の段階6と同一な反応条件で
反応させ固体状態の495ml、87%収率の目的化合物を得た。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .62−1 .85(m 、4H)、2 .33(s 、3H)
、2 . 93−3 .21(m 、2H)、3 .62−3 .81(m 、5H)、4 .11− 4.25(
m 、2H)、4. 78( m、2H)、6 .55−7 .31(m 、7H);m/e 446(M + )
<実施例34>1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β、
β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフ
ルオロエトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
実施例30の段階1〜段階4の方法により製造された1−(2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3、4,5−
テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.0g、2.7mmolをジフェニル
エーテル10mlに溶かしたあと、5%パラジウム/カーボン340mgを加えた。
その反応液を4時間還流させた。反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の830g、85%の目的化合物
収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .97(s 、3H)、4 .51(q 、J=7 .9Hz 、2
H)、 6 .36-7 .58(m 、9H)、8 .98(brs 、1H);m/e 373(M + )
(段階2)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフ
ルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン6.1g、16mmolを
ホスホリルクロライド20mlに溶かしたあと、2時間還流させた。反応混合物を
冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷
水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で30分間攪
拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出したあと、有機層を水15ml
で3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させ
た。この濃縮液をシリカゲルクロマとグラフィーで精製して固体状態の
6. 1g、97%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .99(s 、3H)、4 .55(q 、J=8 .1Hz 、2
H)、 6 .32−7 .56(m 、9H);m/e 391(M + )。
(段階3)1−(2−メチルフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエ
トキシピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.5mmolを圧力チューブでメ
チルアミン40%水溶液相10mlに溶かしたあと、180℃で3時間還流させた
。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン20mlで希釈さ
せてから水15ml×3で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾
過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製して固体状態の446mg、77%収率の目的化合物を得た。
mp 132−134 ℃: 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .89(s 、3H)、3 .28(
d 、 J=4 .9Hz 、3H)、4 .84(q 、J=8 .5Hz 、2H)、4 .95-5 .12(m
、1H)、6 .81( d 、J=2 .9Hz 、1H)、6 .88−6 .95(m 、3H)、7 .04(
d 、J=2 .9Hz 、1H)、7 .1 9−7 .55(m 、4H);m/e 386(M + )
<実施例35>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒトロキシエチル)
アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
実施例34の段階1〜段階2の方法により製造された1−(2−メチルフェニ
ル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c
]キノリン391mg、1.0mmolを圧力チューブでエタノールアミン10mlで溶
かしたあと、180℃で3時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと
、濃縮液をジクロロメタン20mlで希釈させ水15mlで3回洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の316mg、75%収率の目
的化合物を得た。
mp 151−153 ℃ :1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .89(s 、3H)、2 .95−
3 . 21(m 、2H)、3 .58−3 .95(m 、2H)、4 .62(d 、J=8 .3Hz 、2H
)、5 .60(brs 、1H)、6 .52−7 .56(m 、9H);m/e 416(M + )。
<実施例36>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
実施例34の段階1〜段階2の方法により製造された1−(2−メチルフェニ
ル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c
]キノリン600mg、1.5mmolを圧力チューブで3−アミノ−1−プロパノー
ル10mlで溶かしたあと、180℃で3時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸
留させたあと、濃縮液をジクロロメタン20mlで希釈させ水15mlで3回洗った
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させ
た。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の522mg、8
1%収率の目的化合物を得た。
mp 167-171 ℃: 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .76−1 .89(m 、2H)、1
. 92(s 、3H)、2 .91−3 .20(m 、2H)、3 .55−3 .89(m 、2H)、4
.63(q 、J= 8 .3Hz 、2H)、5 .22(brs 、1H)、6 .51−7 .55(m 、9H
);m/e 430(M + )
<実施例37>1−(2−メチルフェニル)−4−[(4−ヒドロキシブチル)
アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
実施例34の段階1〜段階2の方法により製造された1−(2−メチルフェニ
ル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c
]キノリン600g、1.5mmolを圧力チューブで4−アミノ−1−ブタノール
10mlで溶かしたあと、180℃で3時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留
させたあと、濃縮液をジクロロメタン20mlで希釈させ水15mlで3回洗った。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた
。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の459mg、69
%収率の目的化合物を得た。
mp 114−116 ℃: 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1 .61−1 .92(m 、4H)、
1 . 91(s 、3H)、2 .91−3 .20(m 、2H)、3 .55−3 .89(m 、2H)、
4 .81(q 、J= 8 .3Hz 、2H)、6 .55−7 .55(m 、9H);m/e 443(M +
)
<実施例38>1−(2−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β
、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン
の製造
(段階1)1−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリ
フルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン5.0g、17.5mmolをジエチレン
グリコール10mlに溶かした後、窒素下で2−メトキシアニリン3.6ml、31
.6mmolを添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応
混合物を塩水20mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出し
た。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾
過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液で使用して濃縮
液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の5.3g、
77%収率の目的化合物を得た。
mp 200−208 ℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 3 .18−3 .27(m 、2H)
、3 .2 7(s 、3H)、3 .85−4 .30(m 、2H)、4 .48(q 、J=7 .8Hz 、
2H)、6 .58−7 . 41(m 、7H);8 .75(brs 、1H)。
(段階2)1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリ
フルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロ
エトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン3.
0g、7.7mmolをホスホリルクロライド15mlに溶かしたあと、2時間還流し
た。反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去した
あと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、
常温で30分間攪拌した。これをジクロロメタン20mlで3回抽出したあと有機
層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過したあと減圧
下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の
2.7g、87%収率の目的化合物を得た。
mp 140 ℃: 1HNMR(CDCl3、200MHz) δ 3 .31−3 .41(m 、2H)、3 .72
(s 、3H )、3 .91−4.32(m 、2H)、4 .75(q 、J=8 .6Hz 、2H)、6 .
71−7 .40(m 、7H)。
(段階3)1−(2−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β、β
−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロ
エトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン598mg、1.5mm
olをメチルアミン40%水溶液、5.0mlに溶かしたあと、圧力チューブで18
0℃、15時間還流させた。反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで
抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾
過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理した
シリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で精製
して固体状態312mg、53%収率の目的化合物を得た。
mp 153 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .90−3 .11(m 、2H)、3 .
13−3 .16(d 、J=4 .3Hz 、3H)、3 .74(s 、3H)、3 .65−3 .81(m 、
1H)、4 .21−4 . 30(m 、2H)、4 .77(q 、J=8 .3Hz 、2H)、6 .65−7
.25(m 、7H);m/e 40 3(M + 、10.3 )、402 (22.5 )、363 (20.
4 )、333 (100 )。
<実施例39>1−(2−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル
)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロ
エトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.2mm
olをエタノールアミン5.0mlに溶かしたあと、実施例38の段階3と同一な条
件で反応させ固体状態の目的化合物307mg、58%収率を得た。
mp 153 ℃: 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2 .30−3 .14(m 、2H)、3 .7
4(s 、3H)、3 .68−3 .94(m 、5H)、4 .25−4 .33(m 、1H)、4 .58
(q 、J=8 .2Hz 、2H)、6 .67-7 .32(m 、7H);m/e 433( M+ )
<実施例40>1−(2−メトキシフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピ
ル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロ
ロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロ
エトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.2mm
olを3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かしたあと、実施例38の段階
3と同一な反応条件で反応させ固体状態の425mg、77%収率の目的化合物を
得た。
mp 145℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1 .71−1 .84(m 、2H)、2 .9
5−3 . 11(m 、2H)、3 .52−3 .85(m 、5H)、3 .74(s 、3H)、4 .2
1−4 .45(m 、1H)、4 .56(q 、J=8 .4Hz 、2H)、6 .61−7 .35(m 、7
H);m/e 447(M + )。
<実施例41>1−(2−メトキシフェニル)−4−[(4−ヒドロキシブチル
)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロ
ロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−トリフルオロ
エトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン500mg、1.2mm
olをジエチルグリコール10mlに溶かしたあと、4−アミノ−1−ブタノール1
75μl、1.9mmolを加えた。実施例38の段階3と同一な反応条件で反応さ
せ固体状態120mg、39%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1 .66−1 .85(m 、4H)、2 .95−3 .11
(m 、2H )、3 .61−3 .75(m 、5H)、3 .75(s 、3H)、4 .25−4.35
(m 、1H)、4 .77( q、J=8 .4Hz 、2H)、6 .65−7.33(m 、7H);m/e
462(M + )
<実施例42>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ
−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−
c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン5.0g、17.5mmolをジエチルグ
リコール10mlに溶かしたあと、窒素下で2−メチル−4−フルオロアニリン4
.9ml、44.0mmolを添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流さ
せた。反応混合物を塩水20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15ml
で3回抽出した。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液で使
用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の5.5g、
80%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.29(s 、3H)、3 .01−3 .41(m 、2H)
、3 .3 6−3 .83(q 、J=8 .1Hz 、1H)、3 .98−4 .17(m 、1H)、4 .
45(q 、J=7 .9Hz 、2H)、6 .26−7 .28(m 、6H)、8 .75(brs 、1H);
m/e 392(M + )。
(段階2)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キ
ノリン4.0g、10mmolをホスホリルクロライド15mlに溶かしたあと、2時
間還流させた。反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法
で除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和さ
せたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出
したあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過
したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して固体状態の3.1g、71%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 3 .32−3 .41(m 、2H)、3 .75(s 、3H
)、3 . 91−4 .35(m 、2H)、4 .71(q 、J=8 .6Hz 、2H)、6 .71−7
.40(m 、6H)。
(段階3)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン700
mg、1.7mmolをメチルアミン40%−水溶液、5.0mlに溶かしたあと、圧力
チューブで180℃で15時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと
、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエ
チルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキ
サン=1:1)で精製して固体状態の440mg、64%収率の目的化合物を得た
。
mp 119−120 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .32(s 、3H)、2 .88−3
.2 4(m 、5H)、3 .59−3 .80(m 、1H)、4 .01−4 .22(m 、1H)、4
.
22−4 .38(b rs 、1H)、4 .81(q 、J=7 .9Hz 、2H)、6 .42−7 .32(m
、6H):m/e 405(M +、10.3 )、404 (22.5 )、365 (20.4 )、335
(100 )。
<実施例43>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒ
ドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600
mg、1.4mmolをエタノールアミン5.0mlで溶かした。反応混合物は実施例4
2の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物310mg、52%
収率を得た。
mp 142-143 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .37(s 、3H)、2 .92−
3 .2 8(m 、2H)、3 .60−4 .01(m 、5H)、4 .05-4 .35(m 、1H)、4
.62(q 、J=8 .0Hz 、2H)、6 .40−7 .30(m 、6H);m/e 435(M + )
。
<実施例44>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(3−ヒド
ロキシプロピル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600
mg、1.4mmolを3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かした。反応混合
物は実施例42の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物52
0mg、84%収率を得た。
mp 146-149 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.58−1 .88(m 、2H)、2
.3 2(s 、3H)、2 .85−3 .24(m 、2H)、3 .47−3 .93(m 、5H)、4
.01−4 .26( m 、1H)、4 .57(q 、J=7 .9Hz 、2H)、6 .35−7 .30(
m 、6H);m/e 449 (M + )。
<実施例45>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(4−ヒド
ロキシブチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600
mg、1.4mmolをジエチレングリコール10mlに溶かしたあと、4−アミノ−1
−ブタノール4mlを加えた。実施例42の段階3と同一な反応条件で反応させ固
体状態で目的化合物550mg、86%収率を得た。1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1 .54−1 .92(m 、4H)、2 .32(s 、3H)
、2 .83−3 .24(m 、2H)、3 .58−3 .83(m 、5H)、4 .05−4 .25(m
、1H)、4 .74(q 、J=8.2Hz 、2H)、6 .45−7.30(m 、6H);m/e 463(
M + )。
<実施例46>1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ
−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
実施例42の段階1の方法により製造された1−(2−メチル−4−フルオロ
フェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4
,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン3.7g、9.5mmolをジフ
ェニルエーテル20mlに溶かしたあと、5%−Pd/C600mgを加えた。この反
応混合物を4時間還流させた。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物2.1g、58%
収率を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.95(s 、3H)、4 .50(q 、J=8 .1Hz、
2H)、6 .40−6 .50(m 、1H)、6 .79−6 .85(m 、2H)、6.92(d 、J=3H
z 、1H)、7 . 05−7.19(m 、3H)、7 .40−7 .47(m 、1H)、8 .99(b
r s、1H);m/e 391 ( M + +1 、24.5 )、390 (M + 、87.3 )、390 (
67.3 )、322 (100 )、307 (14.9 ) 。
(段階2)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン2.0
g、5.1mmolをホスホリルクロライド20mlに溶かしたあと、2時間還流させ
た。この反応化合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去
したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあ
と、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3回抽出したあ
と、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあ
と、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固
体状態で目的化合物2.0g、97%収率を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1 .92(s 、3H)、4 .82(q 、J=7 .9Hz
2H)、 6 .77−6 .85(m 、1H)、6 .99(q 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .08−
7 .26(m 、5H)、 7.40−7 .51(m、1H);m/e 411 (M + +2 、8 .9)
、410(M + +1 、8 .5 ) 、409 ( M + 、8.0 )、339 (100 )、311 (26
.7 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリン970mg、2.4mmolを圧
力チューブでメチルアミン40%水溶液、10mlに溶かしたあと、180℃で3
時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮
液をジクロロメタン20mlに希釈させて水15mlで3回洗った。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物810mg、85%収率を
得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1 .88(s 、3H)、3 .27(s 、3H)、4 .
85(q 、J=8 .3Hz 、2H)、5 .0 (brs 、NH)、6 .60−6 .69(m 、2H)、
6 .82(t 、J=2 . 9Hz 、1H)、6 .95(d 、J=3 .1Hz 、1H)、7 .10−7 .
21(m 、3H)、7 .32−7 .42 (m 、1H);m/e 404 (M + +1、11 .1 )
、403 (M + 、50.5 )、334 (100 )、305 ( 20.2)。
<実施例47>
1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
実施例46の段階1〜段階2の方法により製造された1−(2−メチル−4−
フルオロフェニル)−4−クロロ−6−β,β、β−トリフルオロエトキシピロ
ロ[3,2−c]キノリン700mg、1.7mmolを圧力チューブでエタノールア
ミン10mlに溶かしたあと180℃で3時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸
留させたあと濃縮液をジクロロメタン20mlに希釈させて水15mlで3回洗った
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。
濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物600
mg、81%収率を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .19(s 、3H)、3 .82−3 .89(m 、2H
)、3 . 95−4 .02(m 、2H)、4 .65(q 、J=8 .2Hz 、2H)、5 .69(br
s、1H)、6 .61 ( d、J=6 .1Hz 、1H)、6 .71(d 、J=3 .2Hz、1H)、6
.88 (t 、J=2 .9Hz 、1H)、7 .03(d 、J=3 .1Hz 、1H)、7 .10−7 .1
8(m 、1H)、7 .40−7 .49(m 、1H);m/e 434 (M + 、25.5 )、415 (
19 .8 )、321 (100 )。
<実施例48>1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル)−4−[(2
−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,
3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル)−4−オキソ−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[
3,2−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロピロロ[3,2−c]キノリン5.7g、20.0mmolをジエ
チレングリコール70mlに溶かしたあと精製しない状態の4−ベンジルオキシ−
2−メチルアニリン5.6g、26.0mmolを加えた。反応混合物を250
℃で15時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタン
で抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー(エ
チルアセテート:ジクロロメタン=1:1)で精製して目的化合物4.5g、4
7%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .25(s 、3H)、3 .55−3 .81(m 、3H)
、3 .97 −4 .19(m 、1H)、4 .45(q 、J=9 .5Hz 、2H)、5 .11(s 、
2H)、6 .42(d 、J =8 .1Hz 、1H)、6 .73(t、J=8 .3Hz 、1H)、6 .9
5−7 .45(m、9H)、8 .75(brs 、1H);m/e 480 (M + 、27.4 )、390
(23 .2 )、389 (87.2 )、277 (11.2 )、91 (100 )。
(段階2)1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル)−4−クロロ−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル−4−オキソ−6−β、β、
β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c
]キノリン2.7g、5.6mmolとホスホリルクロライド15mlを混合したあと
、110℃で30分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホリルクロラ
イドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタノール50mlに溶かしたあ
と重炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で30分間攪拌させ
た。これをジクロロメタンで抽出し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:10)で精製して目
的化合物1.7g、60%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .21(s 、3H)、3 .25−3 .48(m 、2H
)、3. 92(q 、J=9 .1Hz 、1H)、4 .01−4 .21(m 、1H)、4 .85(q
、J=8 .6Hz 、2H)、5 .12(s 、2H)、6 .63(d 、J=8 .5Hz 、1H)、6 .
81−6 .99(m、3H)、7 .05− 7 .21(m 、2H)、7 .25−7 .51(m 、5H)
;m/e 501 (M + 、4 .7 )、500 (10.4 )、499 (6 .2 )、498 (19.4
)、429 (41.2 )、407 (35.9 )、91 (100 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル)−4−[(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−ベンジルオキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β
、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン
749mg、1.5mmolをエタノールアミン10mlに溶かしたあと、180℃で1
5時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出
し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過した
あと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理したシリカ
ゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート)で精製して目的化合物650mg、
83%収率を固体状態で得た。
mp 65−67℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.22(s 、3H)、2 .89-3 .1
5(m 、2H)、3 .55−3 .76(m 、2H)、3 .78(q 、J=9 .5Hz 、1H)、3 .
80−3 .92( m、2H)、4 .01−4 .18(m、1H)、4 .52(q 、J=8 .5Hz 、2
H)、4 .73(brs 、1H )、5 .03(s 、2H)、6 .48(d 、J=7 .1Hz 、1H)
、6 .65(t 、J=7 .7Hz 、1H)、 6 .77(dd、J1=8.7 、J2=2.9Hz 、1H)
、6 .87−6 .94(m 、2H)、7 .01(d 、J= 8 .6Hz 、1H)、7 .29−7 .5
2(m 、5H);m/e 480 (41)、479 (79)、388 (97)、91 (100)。
<実施例49>1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ
−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−
c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン5.0g、18mmolをジエチレングリ
コール20mlに溶かしたあと、窒素下で2−メチル−4−メトキシアニリン5.
7ml44mmolを添加した。反応混合物を250℃で15時間還流させた。反
応混合物を塩水20mlで希釈させたあと、水層をジクロロメタン25mlで3回抽
出した。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液として使用し
て濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的化合物4.7g、65
%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .28(s 、3H)、3 .22(m、2H)、3 .7
1−3 .89 (m 、1H)、3 .86(s 、3H)、4 .08(m 、1H)、4 .48(q 、J=
7 .9Hz 、2H)、6.42(d 、J=8 .1Hz 、1H)、6 .70−6 .83(m 、3H)、
6 .88(d 、J=2 .9Hz 、1H)、7 .09(d 、J=8 .5Hz 、1H)、8 .74(brs
、1H);m/e 404 (M + 、100)、403 (75.1 )、402 (25.1 )、335 (12
.5 )。
(段階2)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キ
ノリン3.0g、7.4mmolをホスホリルクロライド15mlに溶かしたあと、2
時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純
蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で
中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロメタン20mlで3
回抽出したあと、有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して固体状態で目的化合物2.9g、93%収率を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .25(s 、3H)、3 .32−3 .39(m、2H
)、3 .88 (s 、3H)、4 .0 7−4 .13(m 、2H)、6 .75−7 .01(m 、4H
)、7 .15(d 、J= 8 .4Hz 、1H)、7 .40−7 .45(m 、1H);m/e 422(M
+ 、12.5 )、353 (100 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600
mg、1.42mmolをメチルアミン40%水溶液、5.0mlに溶かしたあと、圧力
チューブで180℃で15時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと
、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチル
アミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン
=1:2)で精製して目的化合物450mg、76%収率を固体状態で得た。
mp 121−125 ℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .24(s 、3H)、2 .8
5−3.15(m 、2H)、3 .15(d 、J=4 .5Hz 、3H)、3 .71(q 、J=8 .5Hz
、1H)、3 .79(s 、3 H)、4 .01−4 .18(m 、1H)、4 .18(brs 、1H)
、4 .78(dq、J1=3.1 、J2=9. 8Hz 、2H)、6 .51−6 .72(m 、3H)、6
.81(d 、J=2 .1Hz 、1H)、6 .96−7 .06 (m 、2H);m/e 418 (M + 、
7 .2 )、417 (23.3 )、349 (23.6 )、348 (100 )、319(22.3 )
<実施例50>1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジ
ヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン700
mg、1.7mmolをエタノールアミン5.0mlに溶かしたあと、実施例49の段階
3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物580mg、78%収率を得
た。
mp 132-134 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .28(s 、3H)、3 .05−3
.0 7(m 、2H)、3 .64−3 .82(m 、3H)、3 .86(s 、3H)、3 .88-3
.97(m 、2H) 、4 .10−4.17(m 、1H)、4 .58(q 、J=8 .9Hz 、2H)、
4 .80(brs 、1H)、6 .52(d 、J=2 .5Hz 、1H)、6 .70−6 .79(m 、2H
)、6 .85(d 、J=2 .5Hz 、IH)、6 .95(d 、J=3 .1Hz 、1H)、7 .05(
d、J=3 .1Hz 、1H);m/e 447 (M + 、27.5 )、430 (34.2 )、416 (19
.7 )、402 (100 )。
<実施例51>1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−[(3−ヒド
ロキシプロピル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−クロロ−6−β、β、β−
トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン700
mg、1.7mmolを3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かしたあと、実施
例49の段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物470mg、6
0%収率を得た。
mp 151−153 ℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.71−1 .79(m 、2H)、2
. 27(s 、3H)、3 .01−3 .11(m 、2H)、3 .55−3 .63(m 、2H)、3
.74−3 .90( m、3H)、3 .82(s 、3H)、4 .10−4 .16(m 、1H)、4
.42(brs 、1H)、4 .58 (q 、J=9 .2Hz 、2H)、6 .50(d 、J=2 .7Hz 、
1H)、6 .60−6 .76(m 、2H)、6 .83 (d 、J=2 .7Hz 、1H)、6 .90(d
、J=3 .1Hz 、1H)、7 .02(d 、J=3 .2Hz 、1H);m/e 461 (M +
、21.2 )、430 (48.9 )、416 (100 )、402 (78.4 )。
<実施例52>1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ
]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製
造
1−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−6−β、β
、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン
250mg、0.60mmolをジフェニルエーテル10mlに溶かしたあと、10%−
Pd/C42mgを加えた。この反応混合物を270℃で2時間還流させた。前記反
応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ジク口ロメタン
=1:3)で精製して目的化合物190mg、77%収率を固体状態で得た。
mp 118−120 ℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.88(s 、3H)、3 .31(
s 、3H)、3 .93(s 、3H)、4 .88(q 、J=9 .8Hz 、2H)、5 .03(brs 、
1H)、6 .64( d、J=2 .9Hz 、1H)、6 .72(d 、J=8 .0Hz 、1H)、6 .81
(d 、J=8 .0Hz 、1H)、6 .87(d、J=3 .1Hz 、1H)、6 .92(s、1H) 、6
.97(d 、J=2 .9Hz 、1H)、7 .06− 7.35(m 、2H);m/e 461 (M +、6
.4 )、415 (28.1 )、346 (100 )、317 (18.7)、173 (8 .1 )。
<実施例53>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミ
ノ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−6−β
、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,
2−c]キノリンの製造
4−オキソ−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン4.6g、16mmolをジエチレングリ
コール30mlに溶かしたあと、窒素下で4−アミノ−m −クレゾール2.2g、
18mmolを添加した。この反応混合物を250℃で20時間還流させた。反応混
合物を塩水20mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン15mlで3回
抽出した。有機層を水15mlで3回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液として使用
して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物5
.2g、83%収率を得た。
mp 235−237 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .19(s 、3H)、3 .06
−3 .2 9(m 、2H)、3.80(q 、J=9 .1Hz 、1H)、3 .93−4 .12(m 、1H
)、4 .44(q 、 J=8 .3Hz 、2H)、6 .46(d 、J=8 .5Hz 、1H)、6 .67
−6 .85(m 、5H)、6 .96( d 、J=8 .5Hz 、1H)、8 .71(brs 、1H)、
8 .85(brs 、1H);m/e 391 (M + +1、19 .1 )、390 (M + 、94.0)、
389 (100 )、388 (65.5 )、321 (17.8 )、305 (9.7 )。
(段階2)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ
[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−6−β、β、B
−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3.2−c]
キノリン2.5g、6.4mmolをジクロロメタンに溶かしたあと、トリエチルア
ミン2.2ml、16.0mmolを加えた。ここに−78℃でメタンスルホニルクロ
ライド1.1ml、13.5mmolを加えたあと、3時間攪拌させ温度を−10℃に
徐々にあげたあと、1時間更に攪拌した。この反応混合物をジクロロメタで抽出
し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させたあと減
圧下で濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン/ヘキサンで結晶化して目的化合物
2.3g、75%収率を固体状態で得た。
mp 91−93℃: 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 .36(s 、3H)、3 .21(s
、3H)、3 .10−3 .39(m 、2H)、3 .61−3 .84(m 、1H)、4 .06−4 .
22(m 、1H)、4 .47(q 、J=8 .5Hz 、1H)、6 .37(d 、J=8 .1Hz 、1H)
、6 .71−6 .92(m 、2H)、7 .12(s 、1H)、7 .08−7 .17(m 、2H)、
7 .27(s 、1H)、8 .82(brs 、IH);m/e 468 (M +、41.2 )、391 (21
.1 )、389 (100 )、277 (16.2 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2
−c]キノリン1.2g、2.3mmolとホスホリルクロライド10mlを混合した
あと、110℃で30分間攪拌させた。この反応混合物から過量のホスホリルク
ロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン20mlに溶かして重
炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。
これをジクロロメタンで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲル
クロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:5)で精製して目的化
合物0.9g、76%収率の固体状態を得た。
mp 55−76℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2 .32(s 、3H)、3 .23(s、
3H)、3.25−3 .47(m 、2H)、3 .90(q 、J=9 .2Hz 、1H)、4 .06−4
.27(m 、1H)、4 .75(q 、J=8 .2Hz 、2H)、6 .57(d 、J=8 .9Hz 、1H
)、6 .95(t 、J=8 . 1Hz 、1H)、7 .13(d 、J=8 .9Hz 、1H)、7 .18(
s、1H)、7 .15−7 .33(m 、2H);m/e 488 (M + +2 、12.2 )、487 (
M + +1、14.2 )、486 (M + 、32.5 )、419 (46. 8)、418 (33.1 )、
417 (100 )、407 (15.8 )、309 (21.1 )。
(段階4)1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチルアミノ−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3.2−c
]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ン650mg、1.3mmolをメチルアミン40%水溶液、5.0mlに溶かしたあと
、圧力チューブで180℃で15時間還流させた。この反応化合物を水に溶かし
たあと、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−ト
リエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー(エチル
アセテート:ヘキサン=1:1)で精製して目的化合物250mg、47%収率の
固体状態を得た。
1N NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.21(s 、3H)、2 .95−3 .15(m 、2H)
、3 .1 7(s 、3H)、3 .55−3 .71(m 、1H)、4. 01−4 .17(m 、1H)、
4 .69(q 、J=9 .1Hz 、1H)、6 .55-7 .07(m 、6H);m/e 404 (M + 、
2 .7)、347 (25.0 )、132 (29.2 )、83 (100 )。
<実施例54>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ン650mg、1.3mmolをエタノールアミン5.0mlに溶かしたあと、実施例5
3の段階4と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物440mg、78%
収率を得た。
mp 215−217 ; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.19(s 、3H)、2 .95−3
.15(m 、2H)、3 .65−3 .75(m 、2H)、3 .79(q 、J=10.6Hz 、1H)、
3 .79−3 .9 2(m 、2H)、4 .02−4.19(m 、1H)、4 .57(q 、J=8 .6H
z 、2H)、5 .09(brs 、1H)、6 .51−6 .72(m 、3H)、6 .80(d 、J=2
.5Hz 、1H)、6 .92(d 、J=8 .5Hz 、2H);m/e 434 (M + 、12.5 )、4
03 (5 .3 )、388 (100 )、320 (38)。
<実施例55>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3
,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2
−c]キノリン470mg、1.0mmolをジフェニルエーテル10mlに溶かし
たあと、10%−Pd/C100mgを加えた。反応混合物は270℃で1時間還流
させた。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:
ジクロロメタン=1:1)で精製して目的化合物370mg、79%収率の固体状
態で得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.99(s 、3H)、3 .31(s 、3H)、4 .51
(q 、J=8 .0Hz 、2H)、6 .38−6.47(m 、1H)、6 .82−6 .87(m、1H)
、6 .93(d 、J=1.7Hz 、1H)、7 .11(d、J=1 .7Hz 、1H)、7 .25−7.5
5(m、4H)、8 .96(brs 、1H);m/e 468 (M + 、9 .7 )、467 (27.5
)、466 (100 )、398 (6 .4 )、387 (9 .6 )、318 (9 .2 )。
(段階2)1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−オキソ−6−β、β
、β、−トリフルオロエトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリ
ン370mg、0.8mmolとホスホリルクロライド5mlを混合したあと、110℃
で30分間攪拌させた。この反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留
して除去したあと、残留液をジクロロメタン20mlに溶かして重炭酸ナトリウム
水溶液を使用して中和させたあと、常温で30分間攪拌させた。これをジクロロ
メタンで抽出して有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:5)で精製して目的化合物350mg、
91%収率を得た。
mp 155-157 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.93(s 、3H)、3 .31(s
、3H)、4 .79(q 、J=8 .6Hz、1H)、6 .71−6 .82(m 、1H)、6 .93(
d 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .12(d 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .12−7 .23(m 、2
H)、7 .31−7 .52(m 、3H);m/e 484 (M + 、7 .3)、417(34.4 )、4
16 (27.4 )、415 (100 )、414 ( 47.4 )、336 (30.7)、307 (30.1 )
、264 (13.2 )。
(段階3)1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4[(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリン180mg、0.3
7mmolをエタノールアミン5.0mlに溶かしたあと、180℃で15時間還流さ
せた。この反応混合物を水に溶かした後、ジクロロメタンで抽出して有機層を水
で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で
濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグ
ラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で精製して目的化合物131
mg、82%収率を固体状態で得た。
mp 209−210 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.92(s 、3H)、3 .81
−3 .91(m 、2H)、3 .96−4 .05(m 、2H)、4 .61(q J=8 .7Hz 、2H)
、6 .55−6 .65(m 、2H)、6 .66−6 .72(m 、3H)、6 .85−6 .98(m
、3H);m/e 431 (M + 、21.5 )、430 (11.1 )、412 (10.3 )、388
(33.3 )、362 (16.6 )、332 (29.9 )、318 (100 )。
<実施例56>1−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−4[(3−ヒド
ロキシプロピル)アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3
,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチル−4−メタンスルホキシフェニル)−4−クロロ−6−β、
β、β−トリフルオロエトキシピロロ[3,2−c]キノリン160mg、0.3
3mmolを3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かしたあと、実施例55の
段階3と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物100mg、68%収率
の固体状態で得た。
mp 205-207 ℃; 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 1.71−1.89(m 、2H)、2
.47(s 、3H)、3 .52−3 .63(m 、2H)、3 .85−3 .98(m 、2H)、4 .
61(q 、J=8 .5Hz 、2H)、5 .79(brs 、1H)、6 .62−7 .02(m 、7H)、
7 .14(d 、J=8 .1Hz 、1H)、9 .16(brs 、1H);m/e 445 (M + 、37.9
)、414 (77.2 )、401 (87.9 )、376 (29.3 )、332 (100 )、318
(58.8 )。
<実施例57>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3−
ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
(段階1)2−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシニトロベン
ゼンの製造
窒素を詰めたフラスコにソジウムヒドライド60%、2.8g、70mmolを入
れ精製されたテトラヒドロフラン150mlを加えた。ここに1H、1H−ペンタ
フルオロプロパノール11.4g、76mmolを0℃で徐々に注入して、これを0
℃で10分間攪拌したあと、2−クロロニトロベンゼン10g、64mmolを適加
して10℃で72時間攪拌させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、エーテ
ルで抽出し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
濾過したあと、減圧下で濃縮させ17g、96%収率の固体状態の目的化合物を
得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 4.57(t 、J=9 .6Hz 、2H)、7 .09−7 .
30(m 、2H)、7 .55−7 .66(m 、1H)、7 .85−7 .95(m 、1H);m/e 2
72 (M + +1、12 .3)、271 (M + 、23.1 )、119 (55.4 )、84(100 )
。
(段階2)2−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシアニリンの
製造
鉄粉16.5g、300mmolを5%酢酸水溶液200mlに加えたあと、80℃
で30分間攪拌させた。ここに酢酸に溶かした2−β、β、γ、γ、γ−ぺンタ
フルオロプロピルオキシニトロベンゼン16.4g、60mmolを徐々に滴下した
あと、この反応混合物を100℃で30分間攪拌させた。前記反応混合物をエー
テルで抽出したあと、1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させ減圧下で濃縮し
て目的化合物12.5g、85%収率を固体状態で得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 3.84(brs 、2H)、4 .45(t 、J=9 .3Hz
、2H)、6 .71−6 .84(m 、2H)、6 .87−6 .97(m 、2H);m/e 241(M +
、78.5 )、108 (56.4 )、119 (34.2 )、84(100 )。
(段階3)4−オキソ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリンの製造
2−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシアニリン12.5
g、52mmolをジフェニルエーテル75mlに溶かしたあと、常温でジエチル−2
−(エトキシエチル)マロネート12.6g、54mmolを加えた。これを220
℃で7時間攪拌させたあと、ディン−スタック装置を設置し反応温度を270℃
に上昇させ24時間還流させた。反応混合物から反応溶媒であるジフェニルエー
テルを真空蒸留法で除去したあと、残留液をジクロロメタン/ヘキサンで結晶化
して固体状態で7.5g、43%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.35(s 、3H)、3 .11−3 .42(m 、2H
)、3 .76−3 .92(m 、1H)、4 .11−4.25(m 、1H)、4 .55(q 、J=9
.1Hz 、2H)、6 .37−7 .41(m 、7H)、8 .75(brs 、1H);m/e 335(M +
、12.1 )、334 (11.2 )、224 (100 )。
(段階4)1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、γ、γ、γ
−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,
2−c]キノリンの製造
4−オキソ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3,
4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン7.5g、22mmolをジ
エチレングリコール30mlに溶かしたあと、窒素下で2−メチルアニリン6.0
ml、56mmolを添加した。この反応化合物を250℃で15時間還流させた。前
記反応混合物を塩水50mlで希釈させたあと、水層をジクロロメタン50ml×3
で抽出した。有機層を水50ml×3で洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン/ヘキサンで
結晶化して固体状態で7.3g、78%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.95(s 、3H)、3 .36−3 .43(m 、2H)
、3 .92−4 .04(m 、1H)、4 .16−4 .20(m 、1H)、4 .56(t 、J=9 .
1Hz 、2H)、6 .40−6 .46(m、1H)、6 .81(d 、J=5 .4Hz 、2H)、6 .95
(d 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .09(d 、J=3Hz 、1H)、7 .35−7 .56(m 、4H
);m/e 421 (M + +1、15.7 )、420 (M + 、35.0 )、302(21 .4 )、
272 (100 )。
(段階5)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、γ、γ、γ
−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフル
オロプロピルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リン3.8g、9.0mmolをホスホリルクロライド25mlに溶かしたあと、2時
間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸
留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中
和させたあと、常温で30分間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタン20ml
で3回抽出したあと、有機層を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して固体状態の3.4g、86%収率の目的化合物を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.25(s 、3H)、3 .38−3 .43(m 、2H)、
3 .95(dq、J1=9.2Hz 、J2=10 .2、1H)、4 .16−4.20(m 、1H)、4.83
(t 、J=9 .6Hz 、2H)、6 .56(d 、J=8 .4Hz 、1H)、6 .87(t 、J=3 .
6Hz 、1H)、7 .06−7 .40(m 、5H); m/e 444 (M + +2、9 .8 )、443
(M + +1、9 .9 )、442 (M + 、26.5)、323 (100 )。
(段階6)1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3−ジヒド
ロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフル
オロプロピルオキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン600mg
、1.4mmolをエタノールアミン5.0mlで溶かしたあと、圧力チューブで18
0℃で15時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタ
ンで抽出し有機層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理し
たシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=
1:1)で精製して固体状態の420mg、67%収率の目的化合物を得た。
mp 146-147 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.31(s 、3H)、3 .06−3
.12(m 、2H)、3 .68−3 .83(m 、3H)、3 .83−3 .95(m 、2H)、4.
16−4 .20(m 、1H)、4 .68(t 、J=9 .6Hz 、2H)、4 .80(brs 、1H)、
6 .49(d 、J=7 .1Hz 、1H)、6 .68(t 、J=3 .4Hz 、1H)、6 .95(d 、
J=7 .6Hz 、1H)、7 .03(d 、J=7 .2Hz 、1H)、7 .18−7 .35(m 、3H)
;m/e 468 (M + +1、25.1 )、467(M + 、87.2 )、450 (45.2 )、436
(42.1 )、423 (100 )。
<実施例58>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3
−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタ
フルオロプロピルオキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン57
0mg、1.2mmolを3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かしたあと、実
施例57の段階6と同一な反応条件で反応させ固体状態で260mg、42%収率
の目的化合物を得た。
mp 159−161 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.72−1 .80 (m 、2H)、
2 .31(s 、3H)、3 .03−3.11(m 、2H)、3 .58(q 、J=5 .4Hz 、2H)
、3 .70−3 .92(m 、3H)、4 .20−4 .26(m 、1H)、4 .43(br s、1H)
、4 .66(t 、J=9 .9Hz 、2H)、
6 .47(d 、J=8 .2Hz 、1H)、6 .67(d 、J=8 .2Hz 、1H)、7 .05−7 .1
1(m 、1H)、7 .10−7 .36(m、3H); m/e 482 (M + 、11.8 )、481 (
31.9 )、450 (50.1 )、436 (58.3 )、363 (31.2 )、84(100 )。
<実施例59>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ[3
,2−c]キノリンの製造
(段階1)1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、γ、γ、γ
−ペンタフルオロプロピルオキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノ
リンの製造
実施例57の段階の4の方法により製造された1−(2−メチルフェニル)−
4−オキソ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−2,3
,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン2.6g、6.1mmolを
ジフェニルエーテル20mlに溶かしたあと、5%−Pd/C400mgを加えて4時
間還流させた。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して固体状態で目的化合物2.1g、58%収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.95(s 、3H)、4 .56(t 、J=9 .1Hz 、
2H)、6 .40−6 .46(m 、1H)、6 .81(d 、J=5 .4Hz 、2H)、6 .95(d
、J=3 .2Hz 、1H)、7 .09(d、J=3 .2Hz 、1H)、7 .35−7 .56(m 、4H
);m/e 423 (M + +1、23.7 )、422 (M + 、75.0 )、304 (24.4 )、
274 (100 )。
(段階2)1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、γ、γ、γ
−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ[3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタ
フルオロプロピルオキシ−4,5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン1.
5g、3.8mmolをホスホリルクロライド15mlに溶かしたあと、2時間還流さ
せた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除
去したあと、残留液を氷水に加えて1N−水酸化ナトリウム水溶液で中和させた
あと、常温で30分間攪拌させジクロロメタン20mlで3回抽出した後、有機層
を水15mlで3回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下
で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目
的化合物1.5g、94%収率を得た。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.91(s 、3H)、4 .97(t 、J=9 .8Hz 、
2H)、6 .80(d 、J=6 .2Hz 、1H)、6 .97(d 、J=3 .2Hz 、1H)、7 .05
−7 .22(m 、3H)、7 .38−7 .60(m 、4H); m/e 442(M + +2、12.4
)、440 (M + 、35.1 )、351 (37.3 )、321 (100 )。
(段階3)1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ[3,2
−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタ
フルオロプロピルオキシピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.4mmolを
エタノールアミン5.0mlに溶かした後、圧力チューブで180℃で15時間還
流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機
層を水で3回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた濾過したあと
、減圧下で濃縮させた。濃縮液を1%−トリエチルアミンで処理したシリカゲル
クロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)で精製して目的化
合物560mg、89%収率を得た。
mp 147-150 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.93(s 、3H)、3 .86−3
.91(m 、2H)、3 .96−4 .03(m 、2H)、4 .76(t 、J=9 .7Hz 、2H)
、5 .65(brs 、1H)、6 .62(d 、J=7 .2Hz 、1H)、6 .71(d 、J=3 .6H
z 、1H)、6 .83(d 、J=3 .6Hz 、1H)、6 .97−7 .09(m 、2H)、7 .34
−7 .59(m 、4H);m/e 465 (M + 、19 .4 )、448 (13.7 )、434 (21
.2 )、420 (63.2 )、302 (100 )。
<実施例60>1−(2−メチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル
)アミノ]−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ[
3,2−c]キノリンの製造
1−(2−メチルフェニル)−4−クロロ−6−β、β、γ、γ、γ−ペンタ
フルオロプロピルオキシピロロ[3,2−c]キノリン600mg、1.4mmolを
3−アミノ−1−プロパノール5.0mlに溶かした後、実施例59の段階3と同
一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物610mg、94%収率を得た。
mp 163-165 ℃; 1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.85−1 .93(m 、2H)、1
.94(s 、3H)、3 .64(t 、J=7 .9Hz 、2H)、3 .94−4 .03(m 、2H)、
4 .72(t 、J=9.4Hz 、2H)、5 .29(brs 、1H)、6 .59(d 、J=7 .1Hz
、1H)、6 .69(d 、J=3 .2Hz 、1H)、6 .81(t、J=3 .6Hz 、1H)、6 .9
8(d 、J=7 .1Hz 、1H)、7 .03(d 、J=3 .6Hz 、1H)、7 .35−7 .59(m
、4H);m/e 480 (M + 、9 .5 )、479 (14.6)、448 (72.1 )、434 (
37.8 )、45(100 )。
<実施例61>1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[
3,2−c]キノリンのHCl の製造
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリン230mg、0.6mmolをジエチルエーテル10mlに溶かしたあと、0℃
で塩酸ガスを20分間反応物に流した。形成された沈殿物を濾過したあと、ジエ
チルエーテルで洗って、減圧下で濃縮させ固体状態で目的化合物180mgを得た
。
1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 2.25(br s、3H)、2 .50−2 .99(m 、3H
)、3 .65(br s、2H)、3 .60−3 .91(m 、2H)、4 .09(br s、3H)、4
.05−4 .32(m 、1H)、4 .55−4 .85(m 、2H)、6 .35−6 .49(m 、1H
)、6 .81−6 .98(m 、1H)、7 .01−7 .14(m 、1H)、7 .20−7 .55(
m 、4H)。
本発明の化学式の化合物の分子構造は赤外線分光法、赤外線−可視光線分光法
、核磁気共鳴スペクトラム、質量分光法により確認した。
本発明の前記化学式で示されるR1 がハロアルコキシ基であるピロロ[3,2
−c]キノリン誘導体及び薬学的で許容されるその塩は可逆的に胃酸分泌を抑制
する作用を示すので、これらを有効成分とする薬学的組成物は胃酸分泌抑抑制剤
及び胃潰瘍の治療剤などで有用である。
本発明のキノリン誘導体及びその塩を有効成分とする胃潰瘍治療剤用薬学的組
成物は前記化学式Iの化合物に通常の無毒性である薬剤学的に収容可能な担体補
強剤及び賦形剤を添加して経口または非経口で投与できる。
本発明の薬学的組成物は経口投与用剤形、例えば錠剤、トロケゼ(troches)
、ロゼンジー(lozenge)、水溶性または油性懸濁液、調剤粉末または顆粒、エ
マルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシール剤(el
ix irs)に製造することができる。このとき、錠剤及びカプセルなどの剤形に
製剤化するためラクトース、サッカロース、ソルビツル、マンニツル、澱粉、ア
ミロペクチン、セルロースまたはゼラチンのような結合材;燐酸二カルシウムの
ような賦形剤;トウモロコシ澱粉またはさつま芋澱粉のような崩壊剤;ステアリ
ル酸マグネシウム、ステアリル酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムま
たはポリエチレングリコールのような潤滑剤が包含される。カプセル剤形の場合
は前記で言及した物質以外にも脂肪油のような液体担体を含有する。
また、前記化学式Iで示される化合物を有効成分とする薬学的組成物は非経口
投与することができるし、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または
胸部内注射を注入する方法による。このとき、非経口投与用財形に製剤化するた
めに前記化学式Iの化合物または塩を安定剤または緩衝剤と共に水で混合して溶
液または懸濁液で製造し、これをアンプルまたはバイアルの単位投与型に製造す
ることができる。
<製造例1>シロップ剤の製造
本発明のハロアルコキシ基を含有したピロロ[3,2−c]キノリン誘導体ま
たはその塩を有効成分2%(重量/体積)に含有するシロップを次のような方法
で製造した。
ハロアルコキシ基を含有したピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の酸付加塩
、糖、サカリンを温水80gに溶解させて、この溶液を冷却させたあと、ここに
グリセリン、サカリン、香味料、ソルビン酸及び水でなる溶液を製造して瓶に入
れた。この混合物に水を添加して100mlになるようにあわせた。前記付加塩は
前記実施例による他の塩に置換することができる。
本シロップ剤の構成成分は次の通りである。
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
サカリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.8g
糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・25.4g
グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・8.0g
香味料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.04g
エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4.0g
ソルビン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.4g
蒸留水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・定量
<製造例2>錠剤の製造
前記有効成分15mgが含有された錠剤は次のような方法で製造した。
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3ジヒドロピロロ[3,2−c]キ
ノリン・HCl 塩250gをラクトース175.9g、トウモロコシ澱粉180g
及びコロイド性珪酸32gと混合した。この混合物に10%ゼラチン溶液を添加
させたあと、粉砕して14メッシュ篩を通過させた。これを乾燥させてここにジ
ャガイモ澱粉160g、滑石50g及びステアリン酸マグネシウム5gを添加し
て得た混合物を錠剤に作った。
前記錠剤の構成成分は次の通りである。
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・250g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・175.9g
トウモロコシ澱粉・・・・・・・・・・・・・・180g
コロイド性珪酸・・・・・・・・・・・・・・・・32g
10%ゼラチン溶液
ジャガイモ澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・160g
滑石・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・5g
<製造例3>注射液剤の製造
前記有効成分10mgが含有された注射液剤は次の方法で製造した。
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6
−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]
キノリン・HCl 塩1g、塩化ナトリウム0.6g及びアスコルビン酸0.1gを
蒸留水に溶解させ100mlを作った。この溶液を瓶に入れ20℃で30分間加熱
して滅菌させた。
前記注射液剤の構成成分は次の通りである。
1−(2−メチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−
6−β、β、β−トリフルオロエトキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c
]キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g、
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・0.6g
アスコルビン酸・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g
蒸留水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・定量
化学式Iで示される本発明の化合物の投与容量は患者の年齢、体重、性別、投
与形態、健康状態及び疾患程度などに従って異なるが、一般的に成人男子を基準
としたときの、1日投与量は15−25mgが望ましい。
また、本発明の化学式で示される化合物らが胃酸分泌抑制剤として優れた効果
を示すのを確認するため、生体薬理活性を検索した。
<実験例>生体薬理活性検索
スプレッグダウリ(Sprague Dawley)系雄性白ネズミ(150−200g)の
腹腔を切開して幽門部を結紮したあと、30%ポリエチレングリコール(PEG
)400水溶液に試験物質を懸濁液または溶解させ得た溶液20 mg/kgの量を
十二指腸に注射した。更に腹腔を再縫合したあと、5時間放置し、頸椎脱骨法で
致死させ胃を検出し胃液を収去した。遠心分離で沈殿物を除去したあと、胃液の
量とpHを測定し、オリオン(Orion )960自動分析器で酸度を適正して対照群
、比較物質(ヨーロッパ特許出願EP87307824.0号に記載されていて、
下記構造式III で示されるSK&F96067)及び試験物質間の胃液分泌抑制効果
を比較分析した。
構造式III
このとき、H+ /K + −ATPaseの生体内酵素反応実験は Mg2+ で刺激されたH +
/K + −ATPase活性度を陰性対照群にしMg2+とK + で刺激されたH + /K + −A
TPase活性度を陽性対照群にした。試験結果は次の表2に示した。 その結果、本発明のハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c]キノリ
ン誘導体またはその塩は既存のSK&F96067に比較して卓越な胃酸分泌抑制効
果を示すことが確認できた。
本発明による化学式のR1 がハロアルコキシ基であるピロロ[3,2−c]キ
ノリン誘導体及びその塩は前記実験例に示されている胃酸分泌抑制効果を示す。
また、胃酸分泌を抑制するその作用機転が可逆的であるので、既存の非可逆的な
胃酸分泌抑制剤から誘発される長時間投与による副作用などの問題が解決でき新
しい胃潰瘍治療剤として極めて有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ユム,エウル―キュン
大韓民国,テジョン―シ 305―340,ユソ
ン―ク,ドリュン―ドン,コミュニティ
マネージング エーピーティー.8―103
(72)発明者 カン,セウン―キュ
大韓民国,テジョン−シ 302―280,スー
―ク,ウォルピュン―ドン 312,ジンダ
レ エーピーティー.103―1401
(72)発明者 ユー,イェア―カン
大韓民国,テジョン―シ 302―190,スー
―ク,ビュン―ドン,17―28
(72)発明者 チョン,ヒェ―ギョン
大韓民国,テジョン−シ 305―340,ユソ
ン―ク,ドリュン―ドン 382,カイスト
エーピーティー.2―405
(72)発明者 キム,ヒョ―ジュン
大韓民国,テジョン―シ 302―161,スー
―ク,ドーマ 1―ドン,45―6
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c ]キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。 化学式I 前記式で、 R1 はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ基 を包含するC1 −C6 のハロアルコキシ基であり、 R2 とR3 は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、C1 −C6 のアルキル基、C1 −C6 のアルコキシ基であシ 、ベンジルオキシ、C1 −C6 のアルキル基、C1 −C6 のアルコキシ基であり 、 Aは−CH2 −CH2 −または−CH=CH −であり、 R4 は水素、ハロゲン、アミノ、C1 −C6 のアルキルアミノ基、NH(CH2)nO Hであり、nは1−6である。 2.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする請求項1記載のピロロ [3,2−c]キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。 3.前記R1 がβ、β、β−トリフルオロエトキシ基であることを特徴とする 請求項2記載のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及びその薬学的に許容され る塩。 4.前記R2 とR3 が互いに同一または異なるものとしてそれぞれ水素、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシまたはフルオロ基から選ばれることを特徴とする請求 項1項〜3項記載のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及びその薬学的に許容 される塩。 5.前記R4 がメチルアミノ、NH(CH2 )2OH またはNH(CH2 )3OH から選 ばれ前記R4 がメチルアミノ、NH(CH2 )20H またはNH(CH2 )3OH から選ばれ ることを特徴とする請求項4記載のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及びそ の薬学的に許容される塩。 6.前記化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c ]キノリン誘導体の製造の中間体として有用である下記構造式(V)で示される 化合物。 構造式(V) 前記式で、R1、R2、R3及びAはそれぞれ前記化学式Iで定義した通りである。 7.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする前記化学式Iで示され るハロアルコキシ基を含有する請求項6項記載のピロロ[3,2−c]キノリン 誘導体の製造の中間体として有用な化合物。 8.化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c]キ ノリン誘導体の製造の中間体として下記構造式(VI)に示される化合物。 構造式VI 前記式で、R1、R2、R3及びAはそれぞれ前記化学式Iで定義した通りである。 9.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β−ト リフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Iで示されるハロア ルコキシ基を含有する前記請求項8記載のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体 の製造の中間体として有用な化合物。 10.化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c] キノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式(VIII)で示される化合 物。 構造式VIII 前記構造式で、R1、R2及びAはそれぞれ前記化学式Iで定義した通り、Prはヒ ドロキシ基を保護することができる基である。 11.前記Prがメタンスルフォニル基であることを特徴とする化学式Iで示さ れるハロアルコキシ基を含有する前記請求項10記載のピロロ[3,2−c]キ ノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式(VIII)で示される化合物 。 12.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロケトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Iで示される ハロアルコキシ基を含有する前記請求項第10または第11記載のピロロ[3, 2−c]キノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式(VIII)で示さ れる化合物。 13.化学式Iで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c] キノリン誘導体の製造の中間体として有用な構造式(IX)で示される化合物。 構造式IX 前記構造式でR1、R2及びAはそれぞれ前記化学式Iで定義した通りであり、Pr はヒドロキシ基を保護することができる基である。 14.前記Prはメタンスルフォニル基であることを特徴とする化学式Iで示さ れるハロアルコキシ基を含有する前記請求項13記載のピロロ[3,2−c]キ ノリン誘導体の製造の中間体として有用な構造式(IX)で示される化合物。 15.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Iで示される ハロアルコキシ基を含有する請求項13または14記載のピロロ[3,2−c] キノリン誘導体の製造の中間体として有用な化合物。 16.1)2,3位置が飽和または不飽和された構造式(V)の1−アリ−ル −4−オキソ−6−ハロアルコキシピロロ[3,2−c]キノリン化合物を塩素 化反応させ2,3位置が飽和または不飽和された構造式(VI)の1−アリ−ル− 4−クロロ−6−ハロアルコキシピロロ[3,2−c]キノリン化合物を得る段 階、 2)前記で得た構造式(VI)の化合物を一般式R4 −Hで示される構造式(VI I)の化合物と反応させ構造式(I)の化合物を得る段階を包含する、化学式I で示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の 製造方法。 前記反応式の構造式で、R1、R2、R3、R4及びAはそれぞれ前記化学式(I)で 定義した通りである。 17.1)2,3位置が飽和または不飽和された、構造式(VIII)の1−アリ −ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシピロロ[3,2−c]キノリン化合物を 塩素化反応させ構造式(IX)の1−アリ−ル−4−クロロ−6−ハロアルコキシ ピロロ[3,2−c]キノリン化合物を得る段階、 2)前記で得た構造式(IX)の化合物と一般式R4 −Hで示される構造式(VI I)の化合物を反応させ、構造式(I’)の化合物を得る段階、 を包含するR3 がヒドロキシ基である、ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3 ,2−c]キノリン誘導体(I’)の製造方法。 前記構造式で、R1、R2、R3及びR4及びAはそれぞれ前記化学式Iで定義した通 りであり、Prはヒドロキシ基を保護することのできる基である。 18.Aが−CH2 −CH2 −として飽和された状態のハロアルコキシ基を含有す るピロロ[3,2−c]キノリン誘導体を酸化反応させることで、Aが−CH=CH −として不飽和された状態のハロアルコキシ基を含有したピロロ[3,2−c] キノリン誘導体を製造する、ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c] キノリン誘導体の製造方法。 前記構造式で、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記化学式Iで定義し前記で定義 した通りである。 19.化学式IのR4 がC1 −C6 のアルキルアミノ基であることを特徴とす るハロアルコキシ基を含有する請求項18記載のピロロ[3,2−c]キノリン 誘導体の製造方法。 20.1)オルト位置にハロアルコキシ基が置換された構造式(II)のアニリ ンとジエチル2−エトキシエチルマロン酸エステルを縮合反応させ構造式(III )の4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5−テトラヒドロヒュ−ロ [3,2−c]キノリン化合物を得る段階、 2)前記で得た構造式(III)の4−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3, 4,5−テトラヒドロヒュ−ロ[3,2−c]キノリン化合物をベンゼン環の任 意の位置にR2 及びR3 が置換された構造式(IV)のアニリンと反応させ構造式 (Va)の1−アリ−ル−6−オキソ−6−ハロアルコキシ−2,3,4,5− テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を得る段階、 3)前記で得た構造式(Va)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコ キシ−2,3,4,5−テトラヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を酸 化して構造式(Vb)の1−アリ−ル−4−オキソ−6−ハロアルコキシ−4, 5−ジヒドロピロロ[3,2−c]キノリン化合物を得る段階で構成される、ハ ロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c]キノリン誘導体の製造の中間体 として有用な、第6項記載の構造式(V)の化合物の製造方法。 前記式で、R1、R2及びR3 はそれぞれ前記化学式Iで定義した通りである。) 21.化学式Iで示される、ハロアルコキシ基を含有するピロロ[3,2−c ]キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする胃潰瘍治療剤用製薬の組成物。 22.前記R1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Iで示される 請求項21記載のピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及びその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とする前記請求項21項記載の胃潰瘍治療剤用製薬の組成物。 23.前記R1 がβ、β、β−トリフルオロエトキシであることを特徴とする 化学式Iで示されるピロロ[3,2−c]キノリン誘導体及びその薬学的に許容 される塩を有効成分とする前記請求項21項記載の胃潰瘍治療剤用の製薬組成物 。
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