JP2000504352A

JP2000504352A - ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩

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Publication number: JP2000504352A
Application number: JP11513040A
Authority: JP
Inventors: チョイ，ジューン―クウォン; キム，スン―スー; ユム，エウル―キュン; カン，セウン―キュ; ユー，イェア―カン; チョン，ヒェ―ギョン; キム，ヒョ―ジュン
Original assignee: コリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
Priority date: 1997-08-13
Filing date: 1998-01-08
Publication date: 2000-04-11
Anticipated expiration: 2018-01-08
Also published as: US6011044A; KR100251522B1; KR19990016074A; DE69806353D1; CA2268166C; EP0966466A1; WO1999009029A1; EP0966466B1; DE69806353T2; JP3215850B2; CA2268166A1

Abstract

(57)【要約】本発明は下記化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する新しいピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、そして胃漬瘍治療のためのそれらの薬学的組成物に関するものである。化学式Ｉ前記式で、Ｒ₁ はトリフルオルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオルエトキシを包含するＣ₁ −Ｃ₈ のハロアルコキシ基である。Ｒ₂ とＲ₃ は互いに同一または異なるものであり水素、ハロゲン、ヒドロキシ、べンジルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ のアルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₈ のアルコキシ基である。Ａは−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₄ は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₈のアルキルアミノ基、NH(CH₂)nOHでありｎは１−６である。前記ハロアルコキシ基を含有したピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体とその塩は哺乳動物の胃酸分泌を可逆的に抑制する作用を有するので胃潰瘍治療剤として有用に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩技術分野本発明はハロアルコキシ基を含有する新しいピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、そしてそれらの胃潰瘍治療剤としての用途に関するものである。より詳しくは、本発明は哺乳動物の胃酸分泌を可逆的に抑制する作用を有し、下記化学式Ｉに示されるＲ₁がハロアルコキシ基である新しいピロロ［３，２− ｃ］キノリン誘導体及びその塩、それらの製造方法に関するものであって、本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を有効成分とする製薬組成物は胃潰瘍治療剤に有用に使用され得る。化学式Ｉ前記式で、 R₁はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを包含するC₁−C₆のハロアルコキシであり、 R₂とR₃は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、C₁−C₆のアルキル基、C₁−C₆のアルコキシ基であり、 A は−CH₂−CH₂−または−CH=CH −であり、 R₄は水素、ハロゲン、アミノ、C₁−C₆のアルキルアミノ基、NH（CH₂ ）_n OHでありｎは１−６である。今まで胃酸分泌抑制剤としてはオメプラゾ−ル（Omeprazole）を代表とするピリジンを含有したベンゾイミダゾ−ル誘導体らが広く使われてきた。ピリジンを含有したベンゾイミダゾ−ル誘導体は胃酸分泌を抑制する卓越な薬効を示しているが、非可逆的な作用機転を有していて長時間投与するとき多様な問題点があった。具体的には体内に蓄積されるので投薬を中断しても薬効が持続されたり、投薬により胃壁が厚くなるなどの副作用が示された。一方、キノリン誘導体は哺乳動物などで胃酸分泌を抑制する作用を示すものと知られており、現在これを可逆的胃酸分泌抑制剤に開発しようとする多くの試しがなされている。［ヨ−ロッパ特許出願第８７−３０７８２４．０号；米国特許５，３６２，７４３号；ＰＣＴ出願ＫＲ９４−２９２７４号；ヨ−ロッパ特許出願第８９−３０１８０１．０号；ヨ−ロッパ特許出願第８７−３０１８０５．１号；ヨ−ロッパ特許出願第８９−３０１８０２．８号；ヨ−ロッパ特許出願第８８−３０６５８３．１号；ＰＣＴ出願ＫＲ９７−０００７４；韓国特許出願第９６−３８３１４；韓国特許出願第９７−３０６９２；韓国特許出願第９７−３０６９３；J ．Med ．Chem．、１９９２、３５，１８４５−１８５２；J ．Med ． Chem．、１９９２、３５，３４１３−３４２２；J ．Med ．Chem．、１９９５，３８，２７４８−２７６２］。例えば、ヨ−ロッパ特許願第８８−３０６５８３．１号は次のような構造式のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を記述している。構造式II ここで、A は−CH₂ −CH₂ 、−CH=CH −または−（CH₂ ）₃ −を示し、 R₁乃至R₄はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₆アルコキシ基、フェニル基、C₁−C₆アルキルチオ基、C₁−C₄アルカノイル基、C₁−C₆アルキルアミノ基、C₁−C₆ジアルキルアミノ基、トリフルオロメチルまたはニトロ基を示し、Ｒ₅乃至Ｒ₉はそれぞれC₁−C₆アルキル基、C₁−C₆アルコキシ基、C₁−C₆アルキルチオ基、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボニル、C₁−C₆アルカノイル基、トリフルオロメチルまたはニトロ基を示し、 R₁₀は水素、ハロゲン、C₁−C₆アルキル基、C₁−C₆アルコキシ基、C₁−C₆アルキルチオ基、ヒドロキシ基、−CH₂OH 、NR₁₁R₁₂ またはNH（CH₂ ）nOH （ここでｎは０乃至４）を示す。前記文献は前記構造式IIの化合物及びその塩が胃腸のH⁺／K⁺−ATPase酵素の阻害により胃酸分泌阻害効能を発揮し、哺乳類、特に人の胃腸病治療に有用であると記述している。また、他の文献（J ．Med ．Chem．１９９２．３５．１８４５−１８５２）では可逆的胃酸分泌抑制剤である１−アリ−ルピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体について記述しているし、特にR₁₀番置換基の効果について記述している。今まで１−アリ−ルピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の中、R₁にアルコキシ基が置換されているのは多く報告されているが、ハロアルコキシ基が置換されたことは報告されていない。これに本発明者達は、可逆的胃酸分泌を抑制して卓越な胃潰瘍治療効果を示す、R₁にハロアルコキシ基が置換された新しいピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩を製造して本発明を完成した。発明の開示本発明は化学式Ｉで示される、ハロアルコキシ基を含有した新しいピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を提供することにその目的がある。即ち、本発明はピロロ［３，２−ｃ］キノリンの６番位置（Ｒ₁）にハロアルコキシ基を導入した化学式１のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩を提供する。化学式Ｉ前記式で、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを包含するC₁−C₆のハロアルコキシ基であり、 R₂とR₃は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、C₁−C₆のアルキル基、C₁−C₆のアルコキシ基であり、シ、ベンジルオキシ、C₁−C₆のアルキル基、C₁−C₆のアルコキシ基であり、 A は−CH₂ −CH₂ −または−CH=CH −であり、 R₄は水素、ハロゲン、アミノ、C₁−C₆のアルキルアミノ基、NH（CH₂ ）nOH でありｎは１−６である。望ましくはR₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、またはβ、β、 β−トリフルオロエトキシから選ばれ、R₂またはR₃が水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはフルオロから選ばれ、R₄がメチルアミノまたはNH（CH2 ）nOH から選ばれる場合であるが、このときもっとも望ましい活性を示す。また、本発明はR₁がハロアルコキシ基である化学式Ｉのピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分とする製薬組成物の提供にその目的がある。また、本発明はR₁がハロアルコキシ基である化学式Ｉのピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩を製造する方法の提供にその目的がある。また、本発明はR₁がハロアルコキシ基である化学式Ｉのピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする製薬組成物を可逆的胃酸分泌抑制剤及び胃潰瘍治療剤などに使用する用途の提供にその目的がある。発明を実施するための最良の形態本発明のＲ₁がハロアルコキシ基である化学式１のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体らは次の方法で製造される。下記の反応式Ｉで構造式（II）に示される、オルト位にハロアルコキシ基が置換されたアニリンとジエチル２−エトキシエチルマロン酸エステルを縮合反応させ構造式（III）に示される４−オキソ−６−ハロアルコキシヒュ−ロ［３，２ −ｃ］キノリン化合物を合成した後、これをベンゼン環の任意の位置にＲ₂ 及びＲ₃の置換基を有する、構造式（IV）で示されるアニリンと反応させ構造式（Va ）に示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５ −テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン骨格構造を得る。そして、構造式（Va）で示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンをパラジウム触媒などで酸化して構造式（Vb）で示される１−アリ−ル−４−オキソ−６− ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンを製造する。 A が飽和された−CH2 −CH2 −である場合は、下記の反応式IIからみる通りA が飽和された−CH₂−CH₂ −である場合は、下記の反応式IIからみる通り構造式（Va）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの４番位置を塩素化させた後、R₄を置換させ構造式（Ia）に示されるピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する。そして、A が不飽和された−CH=CH −である場合には、下記の反応式IIIからみる通り構造式（Vb）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物の４番位置を塩素化させた後、Ｒ₄を置換させハロアルコキシを含有した構造式（Vb）のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する。前記化学式Ｉで示されるハロアルコキシを含有したピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法を詳細に説明すれば次の通りである。本発明のハロアルコキシを含有した化学式１のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法は化学式１でＡが−CH₂ −CH₂−であるか−CH=CH −であるかによって使用される中間体が異なることがある。また、本発明の化学式１のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の置換基によって製造方法が異なることがある。まず、本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造に使用される中間体の製造方法を下記の反応式１を参考して説明する。反応式１前記式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記で定義した通りである。１）前記構造式（III）の４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２、３、４、５ −テトラヒドロヒュ−ロ［３、２−ｃ］キノリン化合物は前記構造式（II）のオルト位にハロアルコキシ基が置換されたアニリンとジエチル２−エトキシエチルマロン酸エステルを公知の方法により縮合反応させ合成することができる。［１． J ．Chem．、Soc ．、１９９５、４２８４；２．J ．Med ．Chem．、１９９２、３５、１８４５］。この反応で、前記のアニリン化合物に対してジエチル２−エトキシエチルマロン酸エステルを１−３当量使用し、反応溶媒としてはジフェニルエ−テルなどを使用するのが望ましい。反応温度は２００−２７０℃が望ましく、反応時間は２４−７２時間が適当である。また、ディ−ンスタ−ク装置を使用して反応中生成されるアルコルを除去すれば反応速度及び反応収率を増加させることができる。２）前記構造式（Va）で示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物は特許（韓国特許出願第９６−１６６２４；PCT 出願ＫＲ９７−０００７４）上の製造方法を使用して合成することができる。即ち、前記構造式（III）の４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン化合物をベンゼン環の任意の位置にR₂及びR₃が置換された構造式のアニリン化合物（IV）と窒素下で還流させることで前記構造式（Va）の化合物を合成することができる。前記アニリン化合物（IV）は普通１−３当量を使用し、反応が終了される時点は前記構造式（III）の４−オキソ−６−ハロアルコキシ− ２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン化合物が全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易く確認できる。上記理由により、反応溶媒はフェノ−ル、エチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ルなどの沸騰点が１５０−２８０℃であるアルコ−ル性溶媒から選ばれるのが適当である。反応温度は１５０−２８０℃であり、反応時間は７−２０時間が適当である。この反応は窒素等の不活性雰囲気下で遂行するのが望ましく、酸素を含む雰囲気下に反応させる場合、副産物として酸化された形態の化合物が生成されえる。また、圧力容器を使用し反応させる場合、副産物の生成を低下させ、反応速度を増加させることができる。３）一方、化学式１でＡが不飽和された−CH=CH −である化合物を製造する場合には、構造式（Va）に示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンを酸化剤で酸化して構造式（Vb）に示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ −４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンを製造する。このとき、酸化剤としてはパラジウム触媒が特に望ましく、普通パラジウム／カ−ボン（１０％または５％）を使用する。そして反応溶媒としてはジフェニルエ−テルが適当であるし、反応は１５０−２５０℃で３−１０時間反応させるのが望ましい。前記反応から得た構造式（Va）で示される化合物及び構造式（Vb）に示される化合物はそれぞれ化学式１で示される本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造時中間体に使用される化合物らである。下記反応式II及び反応式III はこれらを使用して本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する方法を図示化したものである。反応式II 前記式で、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記で定義した通りである。１）前記構造式（VIa ）に示される１−アリ−ル−４−クロロ−６−ハロアルコキシ−２，３，−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物は前記構造式（Va）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物から塩素化反応を通じて合成することができる。上記理由により、このとき塩素化反応試薬として塩化ホスホリル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどを使用することができるし、塩素化試薬の使用量は前記構造式（Va）化合物に対して１−１０当量程度が望ましい。また、反応溶媒は１、２−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの有機ハロゲン溶媒を使用するのが望ましく、原液状態としても前記反応を起こさせることができる。反応温度は７０−１５０℃範囲が望ましく、反応時間は１−５時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式（Va）化合物が全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認される。２）前記構造式（Ｉa ）に示されるＲ₁がハロアルコキシであるピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物は、前記構造式（VIa ）の化合物と前記構造式（VII）の化合物を反応させ合成することができる。この反応において、構造式（VII)の化合物は前記構造式（VIa ）化合物に対して当量１−１０当量程度使用できるし、反応溶媒は水、エタノ−ル、フェノ−ル、エチレングリコ−ルなどのアルコ− ル性溶媒を使用するのが望ましい。しかし、原液状態としてもこの反応を遂行することができる。反応温度は７０−２００℃範囲が望ましく、反応時間は５−１５時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式（VIa ）化合物が全部消費される時であり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認できる。また圧力容器を使用して反応させる場合、反応速度を増加させることができる。一方、前記化学式１で、A が不飽和された−CH=CH −である本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する場合には構造式（Vb）に示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２− ｃ］キノリン化合物を使用して次の反応式IIIの方法に従い本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する。反応式III 前記式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記で定義した通りである。前記反応式IIIは前記構造式（Vb）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を塩素化させ前記構造式（VIb ）の１−アリ−ル−４−クロロ−６−ハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得て、これを構造式（VII）の化合物と反応させ６番位置にハロアルコキシ基を含有した構造式( Ib)のピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を合成する方法を図示したものとして反応式IIと反応経路及び反応条件が同一である。一方、前記化学式Ｉに示される、ハロアルコキシ基を含有したピロロ［３，２ −ｃ］キノリン誘導体の中、Ｒ₃がヒドロキシである場合は下記反応式の４の構造式（Vc）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５ −テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物のヒドロキシ基をメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基などのヒドロキシ基を保護することのできる基、特にメタンスルホニル基で保護したあと前記反応式IIまたはIIIと同様の方法に本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する。下記反応式IVではヒドロキシ基が保護できる基としてメタンスルホニルを使用する例を説明する。しかし、本発明が前記ヒドロキシ基保護基がメタンスルホニル基のみに限られないことは本発明の技術分野に属する通常の知識を有する者には自明なことである。反応式IV 前記式で、R₁、R₂及びR₄は前記で定義した通りである。１）化学式ＩでＲ₃がヒドロキシである１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物（Vc）をメタンスルホニルクロライドと反応させヒドロキシがメタンスルホニルに保護された構造式（VIIIa ）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を合成することができる。このとき、メタンスルホニルクロライドの使用量は前記構造式（Vc）の化合物に対して１〜１．５当量程度が望ましい。反応溶媒はジクロロメタンを使用するのが望ましく、塩基にトリエチルアミンまたはピリジンなどを使用することが望ましい。反応温度は−４５〜０℃範囲が望ましく、反応時間は３〜７時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式（Vc）の化合物が全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認できる。２）前記構造式（VIIIa ）の化合物を塩素化反応させ前記構造式（IXa ）の化合物を得て、これを構造式（VII）の化合物と反応させ本発明のハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物（Ｉc ）を合成する。このとき、反応経路と反応条件は前記反応式II及びIIIと同一である。一方、化学式Ｉにおいて、Ｒ₃がヒドロキシであり、A が不飽和された−CH=C H −であるピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する場合には、下記反応式Ｖでみる通り構造式（VIIIa ）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を酸化させ構造式（VIIIb ）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得て、この化合物の４番位置を塩素化させたあと、構造式（VII）の化合物に置換させ本発明のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する。反応式Ｖ前記式で、R₁、R₂及びR₄は前記で定義した通りである。１）前記構造式（VIIIb ）の化合物は前記構造式（VIIIa ）に示される１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物から酸化反応により合成できる。酸化剤としてはパラジウム／カ−ボン（１０％または５％）がもっとも望ましく、反応溶媒はジフェニルエ−テルが適当である。反応条件は１５０〜２５０℃で３〜１０時間反応させることが望ましい。２）前記構造式（VIIIb ）の化合物を塩素化反応させ前記構造式（IXb ）を得、これを構造式（VII）と反応させ本発明のハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物（Ｉd ）を得る課程は前記反応式II及びIIIと同一である。一方、化学式Ｉで、A が不飽和された状態（−CH=CH −）である本発明のハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の場合、特にＡが不飽和された状態（−CH=CH −）であり、Ｒ₄がアルキルアミノ（NHR₅）である場合は下記反応式VIの通り、A が飽和された状態（−CH₂−CH₂−）のピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物から酸化反応を通じて合成することができる。反応式VI 前記式で、R₁、R₂及びR₃は前記で定義した通りであり、Ｒ₅はC₁−C₆のアルキル基を意味する。このとき酸化剤としてはパラジウム／カ−ボン（１０％または５％）がもっとも望ましく、反応溶媒はジフェニルエ−テルが適当である。反応条件は１５０− ２５０℃で３−１０時間反応させることで、反応が終了される時点は出発物質が全部消費されるときである。本発明の製造方法で出発物質として使用した前記構造式IIの２−ハロアルコキシアニリンは商業的に容易に購入でき、または下記反応式VIIからみる通り２− クロロニトロベンゼンから合成することができる。反応式VII 前記式で、R₁は前記で定義した通りである。１）２−クロロニトロベンゼンをハロアルコキシド塩と反応させハロアルコキシ基（Ｒ₁）が置換された構造式ＸＩのニトロベンゼン化合物が得られる。即ち、ハロゲンが置換されたアルコ−ルを先ず適当な塩基と反応させアルコキシド塩を形成したあと、これを２−クロロニトロベンゼンと反応させる。このときアルコ−ルと塩基の使用量は２−クロロベンゼンに対して１−２．５当量程度が望ましい。反応溶媒はジメチルホルムアミド、エ−テルまたはテトラヒドロフランを使用するのが望ましく、塩基でナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどを使用することが望ましい。反応温度は−１０〜１００℃の範囲が望ましく、反応時間は２４〜７２時間が望ましい。反応が終了される時点は２−クロロニトロベンゼンが全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認されえる。２）前記構造式IIに示される２−ハロアルコキシアニリン化合物は前記構造式ＸＩの化合物を還元して得ることができる。このとき、還元剤として鉄粉を構造式ＸＩ化合物に対し３−７当量程度を使用し、反応溶媒は酢酸とメタノ−ル混合溶媒または塩酸水溶液を使用するのが望ましい。反応温度は５０〜１２０℃範囲が望ましく、反応時間は０．５〜２時間が望ましい。反応が終了される時点は前記構造式にＸＩの化合物が全部消費されるときであり、これは薄層クロマトグラフィ−により容易に確認することができる。本発明にしたがい製造される化学式Ｉのハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の代表的な例は次の表１である。下記実施例らは本発明を例示するもので本発明の範囲が実施例により限定されるのではない。また、次の実施例では、いくつかの特徴的な化合物の製造方法に対して記載しているが、その他の化合物らもこの分野に属する通常の技術者により容易に製造されえる。実施例＜実施例１＞１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシ−２、３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）ジエチル２−（エトキシエチル）マロネ−トの製造０℃でエタノ−ル１００mlをソジウム３．４g 、１５０mmolに加えたあと、これを常温でソジウムが完全になくなるまで攪拌させた。常温でジエチルマロネ− ト２７ml、１８０mmolを前記反応物に徐々に加えた後、これを４０℃で１５分間攪拌させた。ここに２−ブルムエチルエ−テル１１．２ml１００mmolを常温で３０分にかけて徐々に適加したあと、この反応混合物を４時間還流させた。前記反応混合物を冷却及び濃縮させた後、濃縮液をｎ−ヘキサン２００mlに溶かして塩水で洗った。そして有機層を減圧下で分別蒸留させ液体状態の目的化合物（２２ｇ、９８％収率）を得た。 bp 120−127 ℃／2mm Hg；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.01−1.39(m、9H)、2.02 −2.22(m、2H)、3.25 −3.53(m、5H)、4.01 −4.27(m、4H)；m／e 233(M⁺)。（段階２）４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリンの製造２−トリフルオロメトキシアニリン５．１０ｇ、３０mmolをジフェニルエ−テル５０mlに溶かした後、ここに常温でジエチル２−（エトキシエチル）マロネ− ト７．４ｇ、３２mmolを加えてた。これを２２０℃で７時間攪拌させた後、ディン−スタック（Dean-Stark）装置を設置し、反応温度を２７０℃に上昇させ２４時間還流させた。前記反応化合物から反応溶媒であるジフェニルエ−テルを真空蒸留法で除去した後、残留液をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化して固体状態の目的化合物２．４ｇ、３５％収率を得た。 ¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz）δ 3．25（t 、J=9.3Hz 、2H）、4.86（t 、J=9.3H z 、2H）、7.13−7.25（m 、1H）、7.39−7.45（m 、1H）、7.61（dd、J₁=8.0 、J₂=1.3Hz、1H）、9.18（brs 、1H）；m ／e 271 （M⁺）。（段階３）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒ− ロ［３，２−ｃ］キノリン２７２mg、1.0mmolをジエチレングリコ−ル１0mlに溶かした後、ここに窒素下で２−メチルアニリン２６７μl 、２．５mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈させた後、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。そして有機層を水１５mlで３回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。続いて、エチルアセテ−トを展開溶液に使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−に精製して固体状態に目的化合物（２９８mg、８３％収率）を得た。 mp 153−156 ℃；¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz)δ 2.31 （s 、3H）、3.10−3.37 （m 、2H）、3.79(q、J=10.2Hz、1H) 、4.07−4.21(m、1H) 、6.58(d、J=8.1Hz 、1H) 、6.73(J=8.3Hz、1H)、7.09−7.39(m、5H)、8.71(brs 、1H)；m ／e 361(M⁺ )。（段階４）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．１ｇ、３．１mmol をホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷却し余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０ml×３で抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物（８８１mg、７５％収率）を得た。 mp 150−152 ℃；¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz）δ 2.27 （s 、3H）、3.32−3.44 （m 、2H）、3.88−4.03（m 、1H）、4.11−4.25（m 、1H）、6.73(dd 、J₁=8.7 、J₂=1.4Hz、1H) 、6.81(t、J=7.7Hz 、1H)、7.16−7.30(m、5H)；m ／e 379(M⁺ ) 。（段階５）１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３００mg、０．７９mmolをエチルアルコ−ル１．０mlに溶かしたあと、ここにメチルアミン４０％水溶液相、５mlを加えた。前記反応混合物を圧力チュ−ブ内で１７０℃で２０時間還流させた後、前記反応混合物から溶媒を低圧で蒸留して除去した。この残留物をジクロロメタン２０mlに希釈した後、この希釈液を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の２４０mg、８１％収率の目的化合物を得た。 mp 134−136 ℃；¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz）δ 2．33（s 、3H）、2.91−3.21 （m 、2H）、3.18(d、J=4.9Hz 、3H) 、4.05−4.35(m、3H)、6.62−6.72（m 、2H ）、6.99−7.39（m、5H）；m ／e 374(M⁺)。＜実施例２＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２、３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３８０mg、１．０mmolにエタノ−ルアミン５mlを加えたあと、実施例１の段階５と同一な反応条件で反応させ固体状態の３１１mg、７７％収率の目的化合物を得た。 mp 155−158 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ2.30(s、3H)、2.91 −3.22(m、2H)、3.5 8 −4.01(m、5H)、4.05 −4.25(m、1H)、5.01（brs 、1H）、6.65−7.45(m 、8H); m／e 404(M ⁺) 。＜実施例３＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２、３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３８０mg、１．０mmolに３−アミノ −１−プロパノ−ル（５ml）を加えたあと、実施例１の段階５と同一な反応条件で反応させ固体状態３１３mg、７５％収率の目的化合物を得た。 mp 153−154 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.07−1.82（m 、2H）、2.28(s、3H)、 2.90 −3.25(m、2H)、3.51 −4.00(m、5H)、4.08 −4.25(m、1H)、5.05（brs 、1H）、6.70−7.51（m 、8H）； m／e 418(M ⁺) 。＜実施例４＞１−（２−メチルフェニル）−４［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２、３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．６mmolをジエチレングリコ−ル１０mlに溶かしたあと、４−アミノ−１−ブタノ−ル１．０mlを加えて実施例１の段階５と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物５１０mg 、７３％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.71−1.88（m 、4H）、2.35(s、3H)、2.90 −3.22(m、2H )、3.68 −3.84(m、5H)、4.15 −4.28(m、1H)、4.41（brs 、1H）、6.66− 7.35 （m 、7H）； m／e 432(M ⁺) 。＜実施例５＞１−（２−メチルフェニル）−４［（５−ヒドロキシ）アミノ］− ６−トリフルオロメトキシ−２、３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．６mmolをジエチレングリコ−ル１０mlに溶かしたあと、５−アミノ−１−ペンタノ−ル２０６ml、１．９mmolを加えてあと、実施例１の段階５と同一な反応条件で反応させ固体状態の６０９mg、８６％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.65−1.82（m 、6H）、2.35(s、3H)、2.95 −3.14(m、2 H)、3.55 −3.77(m、5H)、4.13 −4.22(m、1H)、4.30（brs 、1H）、6.63− 7.42 （ m 、7H）； m／e 446(M ⁺) 。＜実施例６＞１−（２−メチルフェニル）−４メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例１の段階１〜段階３の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン７２２mg、２mmolをジフェニルエ−テル（２０ml）に溶かしたあと、５％パラジウム／カ−ボン４０mgを加えて４時間還流させた。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の６１０mg、８５％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.90(s、3H)、6.99 −7.10(m、2H)、7.15 −7.30(m、2H)、7 .35 −7.65(m、5H)； m／e 359(M ⁺) 。（段階２）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．４４ｇ、４．０mmolをホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷ました後、余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌した。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出した後、有機層を水で洗って１５ml×３無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態の１．３７ｇ、９１％収率の目的化合物を得た。 mp 135−138 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.92(s、3H)、6.95 −7.01(m、2H)、7 .12 −7.28(m、2H)、7.35 −7.62(m、5H)； m／e 377(M ⁺) 。（段階３）１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３７７mg、１．０mmolを圧力チュ−ブでメチルアミン４０％水溶液１０mlに溶かしたあと、３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物２８６mg、７７％を得た。¹H NMR （CDCl₃ 、200MHz）δ 1.91 （s，3H ）、3.30(d、J=4.9Hz 、3H) 、 4.95−5.12(m、1H)、6.83(d 、J=2.9Hz 、1H)、6.85−6.92（m 、3H）、7.01（d 、 J=2.9Hz 、1H）、7.19−7.55（m 、4H）；m ／e 372(M ⁺)。＜実施例７＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３７７mg、１．０mmolを圧力チュ−ブでメチルアミン１０mlに溶かした後、実施例６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物２８９mg、７２％収率を得た。 mp 135−138 ℃； ¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz）δ 1.90 （s，3H ）、2.95−3. 21(m、2H)、3.58−3.95（m 、2H）、5.06（brs 、1H）、6.85−7.56（m 、9H）； m ／e 302(M ⁺)。＜実施例８＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３７７mg、１．０mmolを圧力チュ−ブで３−アミノ−１ −プロパノ−ル１０mlに溶かした後、実施例６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物３０３mg、７３％収率を得た。 mp 160−161 ℃； ¹H NMR（CDCl₃ 、200MHz）δ1.05−1.55(m、2H)、1.95（s 、3H）、2.91−3.20（m 、2H）、3.55−3.89（m 、2H）、5.01（brs 、1H）6.91 −7.55（m 、9H）；m ／e 416(M ⁺)。＜実施例９＞１−（２−メチルフェニル）−４−アミノ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３７７mg、１．０mmolを圧力チュ−ブでアンモニア水１０mlに溶かしたあと、実施例６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物２９mg、８％収率を得た。¹HNMR （CDCl₃ 、200MHz）δ 1.97（s、3H）、6.73（d 、J=8.2Hz 、1H）、6. 82（t 、J=8.2Hz 、1H）、6.91（d 、J=2.2Hz 、1H）、7.02（d 、J=8.0Hz 、1H ）、7.13（d 、J=2.2Hz 、1H）、7.19−7.58(m、4H)；m ／e 357 （M ⁺、2.6 ）、273 （100 ）、257 （23）、136 （17）。＜実施例１０＞１−（２−エチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−エチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシピロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ −ロ［３，２−ｃ］キノリン７．０g 、25．8mmolをジエチレングリコ−ル３０m lに溶かした後、窒素下で２−エチルアニリン６．７ｇ、５１mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０ml に希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液として使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物５．１ｇ、５３％収率を得た。 mp 198〜202 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.26(t、J=7.9Hz 、3H)、2.69−2.81 (m、2H)、3.24 −3.33(m、2H)、3.74 −3.85(m、1H)、4.12−4.21（m 、1H）、6.57− 6.80（m 、2H）、7.10−7.44（m 、5H）、8.66（brs 、1H）； m／ｅ 375（M ⁺ ）、374 （100 ）、373 （81．7 ）、333 （43.0）、331 （21．7 ）（段階２）１−（２−エチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−エチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２．５ｇ、６．７mmol をホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷ました後、余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌した。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出した後、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物３．２ｇ、８５％収率を得た。 mp 142−145 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.28(t、J=7.9Hz 、3H)、2.71−2.82 (m、2H)、3.25 −3.36(m、2H)、3.74 −3.85(m、1H)、4.12−4.21（m 、1H）、6.57− 6.80（m 、2H）、7.10−7.44（m 、5H）； m／e 394 （M ⁺＋2 、24．1 ）、39 3 （M ⁺＋1 、23．0 ）、392 （M ⁺、100 ）、391 （23．1 ）、342 （11．3 ）（段階３）１−（２−エチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−エチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン８０１mg、２．０mmolをエタノ−ルアミン１０mlに溶かしたあと、この反応混合物を１９０℃で３時間還流した。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈して水１５ml×３で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物５３０mg、６２％収率を得た。 mp 127−128 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.25(t、J=7.9Hz 、3H)、1.38−1. 83(brs、1H)、2.68 −2.75(m、2H)、3.30 −3.13(m、2H)、3.69−3.90（m 、5H）、4. 18 −4.21（m 、1H）、4.77−5.92（brs 、1H）、6.62− 6.68 （m 、2H）、7.0 1 − 7．34（m 、5H）； m／e 417（M ⁺、12．1 ）、373 （100 ）、372 （92 ．9 ）。＜実施例１１＞１−（２−エチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−エチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン８０１mg、２．０mmolを圧力チュ− ブで３−アミノ−１−プロパノ−ル１０mlに溶かした後、実施例１０の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物５６０mg、６２％収率を得た。 mp 147−148 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ1.30(t、J=7.9Hz、3H)、1.58−1.68( brs、1H)、1.77 −1.83(m、2H)、2.68 −2.83(m、2H)、3.05−3.19（m 、2H）、3.62 −3.67（m 、2H）、3.38−3.89（m 、3H）、4.17−4.31（brs 、1H）、6.66−6. 71（m 、2H）、7.09−7.39（m 、5H）； m/e 413 （M ⁺、13．5 ）、400 （57 ．9 ）、386 （100 ）、372 （44．2 ）＜実施例１２＞１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ −ロ［３，２−ｃ］キノリン２７２mg、１．０mmolをジエチレングリコ−ル（１０ml）に溶かしたあと、窒素下で２−メトキシアニリン２８１μl 、２．５mmol を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態に目的化合物２９８mg、７６％収率を得た。 mp 171〜173 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 3.18 −3.31(m、2H)、3.76（s 、 3H）、3.75−3.95（m 、1H）、4.05− 4.27 （m 、1H）、6.75−7.48（m 、7H）、8.83（brs 、1H）； m／e 377（M ⁺）（段階２）１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３．０mg、８．０mm olホスホリルクロライドを１０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態に目的化合物２．７g 、８５％収率を得た。 mp 140−141 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 3.31 −3.41(m、2H)、3.72（s 、 3H）、3.91−4.32（m 、2H）、6.71− 7.44(m 、7H) ； m／e 395(M⁺ ＋2、24． 1 ) 、394 （M ⁺＋１、23．0 ）、393 （M ⁺、100 ）、392 （23．1 ）（段階３）１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．５mmolを圧力チュ −ブでエタノ−ルアミン（６ml）に溶かしたあと、この反応混合物を１９０℃で３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン（２０ml）に希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過後減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し固体状態で目的化合物（５２０mg、８３％収率）を得た。 mp 141−142 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 3.05 −3.13(m、2H)、3.65− 3 .82 （m 、2H）、3.76（s 、3H）、3.90− 3.94 （m 、3H）、4.29−4.36（m 、 1H ）、4.87（brs 、1H）、6.78（d 、J=7.6Hz 、1H）、6.89 −6.72（m 、3H）、7.19（dd、J=7.7Hz 、1.7Hz 、1H）、7.31−7.38（m 、2H）； m／e 420 （M ⁺ 、21．1 ）、419（35．2 ）、374 （100 ）。＜実施例１３＞１−（２−メトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２− ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．５mmolを圧力チュ −ブで３−アミノ−プロパノ−ル６mlに溶かしたあと、実施例１２の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物（５７０mg、８８％収率）を得た。 mp 158−159 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.71 −1.84(m、2H)、3.02−3.10 （m 、2H）、3.63（t 、J=3.5Hz 、2H）、3.77（s 、3H）、3.82− 3.90 （m 、 3H）、4.30−4.34（m 、1H）、4.50（brs 、1H）、6.75（d 、J=7.6Hz 、1H）、6 .85 −6.92（m 、1H）、7.02（t 、J=7.6Hz 、2H）、7.19（dd、J=7.7Hz 、1.7H z、1H）、7.28−7.35（m 、2H）； m／e 434 （M ⁺、15.4 ）、403（24．1 ）、388 （100 ）。＜実施例１４＞１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ −ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０g 、１９mmolをジエチレングリコ−ル３０ml に溶かしたあと、窒素下で２，３−ジメチルアニリン（５．６ml、４６mmol）を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液を使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態４．５g 、６５％収率の目的化合物を得た。¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.27 （s 、3H）、2.38(s、3H)、3.09−3.40（m 、2H ）、3.79（dq、J₁=1.1Hz、J₂=6Hz、1H）、4.12−4.20（m 、1H）、6.62（d 、J= 8.4Hz 、1H）、6.68 −6.78（m 、3H）、7.05−7.32（m 、3H）； m／e 375 （ M ⁺＋1 、26．5 ）、374（M ⁺、100 ）、373 （76．1 ）、333 （43．0 ）。（段階２）１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ −２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン４．４ｇ、１１．８mmolをホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと２時間還流させた。この反応混合物を余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の４．０g 、８７％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.22 （s 、3H）、2.39(s、3H)、3.36−3.44（m 、2H ）、3.95（dq、J₁=10Hz 、J₂=9.6Hz、1H）、4.13−4.21（m 、1H）、6.78（d 、 J=4Hz 、1H）、6．91−6 ．99（m 、1H）、7 ．07（d 、J=0 ．4Hz 、1H）、7.14 −7.30（m 、2H）、7.41（d 、J=6Hz 、1H）； m／e 392 （M ⁺＋2 、20．6 ）、 392（ M ⁺、86．7 ）、391 （27．8 ）、69（100 ）。（段階３）１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ −２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mmolを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン６mlに溶かしたあと、この反応混合物を１９０℃で３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlで希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の３８０mg、７２％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.27 （s 、3H）、2.38(s、3H)、2.91−3.27（m 、2 H）、3.69−3.85（m 、3H）、3.85−3.97（m 、2H）、4.15−4.22（m 、1H）、4 .88（brs 、1H）、6.64−6.76（m 、2H）、6.97（d 、J=6.2Hz 、1H）、7.02−7 .23（m 、2H）、7.23−7.35（m 、1H）； m／e 418 （M ⁺、9 ．1 ）、400（ 7 ．7 ）、386 （39．8 ）、372 （100 ）。＜実施例１５＞１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ −２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mmolを圧力チュ−ブで３−アミノ−１−プロパノ−ル６mlに溶かしたあと、実施例１４の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の３００mg、５６％収率の目的化合物を得た。 mp 174−178 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.73 −2.10（m 、2H）、2.26(s、3 H)、2.36（s 、3H）、3.05−3.11（m 、2H）、3.62（q 、J=5.3Hz 、2H）、3.73 −3.79（m 、2H）、3.82−3.89（m 、2H）、4.15−4.23（m 、1H）、4.49（brs 、1H）、6.69（d 、J=4.2Hz 、2H）、6.93（d 、J=1.1Hz 、1H）、7.03 − 7.18 （m 、2H）、7 .21 −7.25（m 、1H）； m／e 431 （M ⁺、16．6 ）、400（54． 6 ）、386 （100 ）、373 （36．8 ）。＜実施例１６＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ −６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ −ロ［３，２−ｃ］キノリン７８９mg、２．９mmolをジエチレングリコ−ル３０ mlに溶かしたあと、窒素下で２−メチル−４−フルオロアニリン０．８ml、７．３mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫黄マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物９００ mg、８２％収率を得た。 mp 258−260 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.32 （s 、3H）、3.15−3.31（ m 、2H）、3.72−3.85（m 、1H）、4.05−4.21（m 、1H）、6.55−7.41（m 、6H）、8.65（brs 、1H）。（段階２）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラフォスフオリルクロライド１０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物４８０mg、７６％収率を得た。 mp 132℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．31（s 、3H）、3 ．30− 3．45（ m 、 2H ）、3 ．85−4 ．01（m 、1H）、4．11−4 ．21（m 、1H）、6 ．71−7 ．43（m 、6H）。（段階３）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−６ −トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mm olを圧力チュ−ブでメチルアミン４０％水溶液１０mlに溶かしたあと、この混合物を１９０℃で３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、残留液をジクロロメタン２０mlに希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物３８０mg、７２％収率を得た。 mp 138−140 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.3（s 、3H）、2.98− 3.24 （ m 、2H）、3.15−3.21（d 、3H）、3.62 −3.81（m 、1H）、4.11−4.20（m 、1H ）、6.65−7.3 （m 、6H）。＜実施例１７＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mm olを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン１０mlに溶かしたあと、実施例１６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の４６５mg、９３％収率の目的化合物を得た。 mp 150−153 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.35 （s 、3H）、3.15−3.21(m、 2H)、3.71−4.01（m 、1H）、4.15−4.32（m 、5H）、4.85（brs 、1H）、6.65 −7.35（m 、6H）。＜実施例１８＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２− ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mm olを圧力チュ−ブで３−アミノ−１−プロパノ−ル１０mlに溶かしたあと、実施例１６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の４８５mg、９５％収率の目的化合物を得た。 mp 135℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.75 −1.85(m、2H)、2.35（s 、3H）、 3.01−3.22（m 、2H）、3.61−3.91（m 、1H）、4.10−4.25（m 、5H）、4.50（ brs 、1H）、6.61−7.23（m 、6H）。＜実施例１９＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mm olを圧力チュ−ブで４−アミノ−１−ブタノ−ル５mlに溶かしたあと、実施例１６の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の３９０mg、７４％収率の目的化合物を得た。 mp 95 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.71 −1.85(m、4H)、2.32（s 、3H）、 2.91−3.23(m、2H)、3.61−3.82（m 、1H）、4.11−4.21（m 、5H）、4.51（brs 、1H）、6.12−7.25（m 、6H）。＜実施例２０＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ −６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．９５ｇ、５．７mmolをジフェニルエ−テル２０mlに溶かしたあと、５％−パラジウム／カ−ボン４０mgを加え４時間還流した。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態１．９ｇ、９９％収率の目的化合物を得た。 mp 240−245 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2.01 （s 、3H）、6.95−6.96（ d 、J=3.1Hz 、1H）、7.10−7.11（d 、J=3.0Hz 、1H）、6.63−7.43(m、6H)。（段階２）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．４g 、４．０mm olをホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと、この反応混合物を２時間還流させた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態に目的化合物１．３ｇ、８９％収率を得た。 mp 141℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.95（s 、3H）、7.01（d 、J=3.3Hz 、1H）、7.18（d 、J=3.2Hz 、1H）、6.98−7.50(m、6H)。（段階３）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−６ −トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３９４mg、１．０mmolを圧力チュ−ブでメチルアミン４０％水溶液相、１０mlに溶かしたあと、この反応混合物を１８０ ℃で３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態で目的化合物３０１mg、７７％収率を得た。 mp 150℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.91 （s 、3H）、3.28−3.35(m、3H)、 5.05（brs 、1H）、6.61−7.01（m 、2H）、6.75−7.41（m 、6H）。＜実施例２１＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３９４mg、１．０mmolを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン５mlに溶かしたあと、実施例２０の段階３と同一な条件で反応させ固体状態で目的化合物４７８mg、９０％収率を得た。 mp 74 −78℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.９（s 、3H）、3.81−3.92(m、2H )、3.95−4.03（m 、2H）、5.60（brs 、1H）、6.67（d 、J=3.3Hz 、1H）、7.0 1（d 、J=3.0Hz 、1H）、6.75-7.43（m 、6H）。＜実施例２２＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３９４mg、１．０mmolを圧力チュ−ブで３−アミノ−１−プロパノ−ル５mlに溶かしたあと、実施例２０の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の４６０mg、８３％収率の目的化合物を得た。 mp 153℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1.81 −1.92(m、2H)、1.95（s 、3H）、 3.71−3.82（m 、2H）、3.90−4.03（m 、2H）、5.15（brs 、1H）、5.75（ brs 、1H）、6.65（d 、J=3.1Hz 、1H）、7.05（d 、J=3.2Hz 、1H）、6.73−7.42（ m 、6H）。＜実施例２３＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ −ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０g 、１９mmolをジエチレングリコ−ル３０ml に溶かしたあと、窒素下で２−メチル−４−メトキシアニリン６．１ml、４６mm olを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の６．６g 、９１％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．29（s 、3H）、3 ．20−3 ．26（m 、2H）、3 ．74 −3 ．80（m 、1H）、3 ．85（s 、3H）、4 ．10−4 ．12（m 、1H）、6 ．52−6 ．92（m 、4H）、7 ．10（d 、J=8 ．46z 、1H）、7 ．28−7 ．31（m 、1H）； m ／e 390 （M ⁺、 100）、389 （80．4 ）、349 （33．5 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン４．０ｇ、１０mmolをホスホリルクロライド１０mlに溶かしたあと、この反応混合物を２時間還流させた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させた濾過後減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ− で精製して固体状態で目的化合物２．８g 、７０％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．25（s 、3H）、3 ．34−3 ．38（m 、2H）、3 ．88（s 、3H）、4 ．08−4 ．12（m 、2H）、6 ．75−7 ．01（m 、4H）、7 ． 15（d 、J=8 ．42Hz、1H）、7 ．38− 7 ．42（m 、1H）； m ／e 410 （M ⁺ ＋2 、72．5 ）、409 （M ⁺＋1 、37．3 ）、408 （M ⁺、100 ）、407 （32． 1 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５５０g 、１．３m molを圧力チュ−ブでエタノ−ルアミン１０mlに溶かしたあと、この反応混合物を１９０℃で３時間還流させた。前記反応化合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈させて水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態の５１０mg、９１％収率の目的化合物を得た。 mp 104−105 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．29（s 、3H）、3 ．06−3 ． 09（m 、2H）、3 ．68−3 ．82（m 、3H）、3 ．86（s 、3H）、3 ．90−3 ．96 （m 、2H）、4 ．13−4 ．17（m 、1H）、4 ．88（brs 、1H）、6 ．67−6 ．87 （m 、4H）、7 ．08（d 、 J=9Hz、1H）、7 ．30−7 ．33（m 、1H）； m ／e 434 （M ⁺＋1 、6 ．6 ）、433 （M ⁺、 7 ．4 ）、403 （19．5 ）、388 （ 100 ）。＜実施例２４＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５５０mg、１．３ mmolを圧力チュ−ブで３−アミノ−１−プロパノ−ル１０mlに溶かしたあと、実施例２３の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の４００mg、６７％収率の目的化合物を得た。 mp 157−159 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1．74−1 ．78（m 、2H）、2．3 1（s 、3H）、3 ．08−3 ．10（m 、2H）、3 ．65（q 、J=5Hz 、2H）、3 ．7 3−3 ．92（ m 、3H）、3 ．88（s 、3H）、4 ．14−4．18（m 、1H）、4 ．52 （brs 、1H）、6 ．67− 6．78（m 、2H）、6 ．77−6．81（m 、1H）、6 ．89 （d 、J=3 ．1Hz 、1H)、7 ．08（ d 、J=8 ．2Hz 、1H）、7 ．28−7 ．32（m 、1H）； m ／e 447（M ⁺、22．1 ）、416 （60．3 ）、402 （100 ）、387 （15．3 ）。＜実施例２５＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキシ６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ− ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０g 、１９mmolをジエチレングリコ−ル３０mlに溶かしたあと、窒素下で４−アミノ−m −クレゾ−ル５．６g 、４６mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテ−トを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して固体状態６．６g 、９１％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．27（s 、3H）、3 ．20−3 ．28（m 、2H）、3 ．71 −3 ．80（m 、1H）、4 ．10−4 ．15（m 、1H）、6 ．52−6 ．85（m 、 4H）、7 ．12（d 、J=8 ．5Hz 、1H）、7 ．28−7 ．34（m 、1H）； m ／e 3 76（M ⁺、100 ）、375 （85 ．4 ）、335 （23．5 ）。（段階２）１−（２−メチル−４メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６ −トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２．６g 、１８．０mmolをジクロロメタンに溶かしたあと、トリエチルアミン１８．０mmol、２．６mlを加えた。ここにメタンスルホニルクロライド１．０ml、１２．８mmolを加えたあと、これを−７８℃で３時間攪拌させた。そして、温度を− １０℃に徐々にあげたあと、更に１時間攪拌させた。この反応混合物をジクロロメタンに抽出したあと、有機層を水で３回洗ったあと、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシクロロメタン／ヘンサンで結晶化して固体状態で２．３g 、７２％収率の目的化合物を得た。 mp 232−235 ：¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．37（s 、3H）、3 ．21（s 、3H ）、3 ．07−3 ．37（m 、2H）、3 ．72（q 、J=11．2Hz ）、4 ．06−4 ．23 （m 、1H）、6 ．59（d 、J=8 ．3Hz 、1H）、6 ．71（t 、J=8 ．3Hz 、1H）、 7 ．12（s 、1H）、7 ．21 −7 ．35（m 、3H）、8 ．74（brs 、1H）；m ／e4 55（M ⁺、29．0 ）、454 （51.4 ）、453 （14．0 ）、376 （31．6 ）、375 (100 ）。（段階３）１−（２−メチル−４メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６ −トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．１８g 、２．６mmolとホスホリルクロライド１５mlを混合したあと、この反応混合物を１１０℃で３０分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン２０ mlに溶かして重炭酸ナトリウム水溶液を使用して蒸留させたあと、これを常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタンに抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ−（エチルアセテ−ト：ヘキサン＝１：５）方法で精製して目的化合物１．２g 、９２％収率を固体状態で得た。 mp 141−143 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．35（s 、3H）、3 ．20（s 、 3H）、3 ．27−3 ．54（m 、2H）、3 ．91（q 、J=10．2Hz 、1H）、4 ．11−4 ．29（m 、1H）、6 ．77（d 、J=8 ．7Hz 、1H）、7 ．01（t 、J=8 ．7Hz 、1H ）、7 ．12−7 ．47（m 、4 H）； m ／e 474 （M ⁺＋2 、29．3 ）、473 （M ⁺＋1 、17．2 ）、472 （M ⁺、57．9 ）、 395 （30．8 ）、394 （28． 3 ）、393(100) 、349 （16．4 ）。（段階４）１−（２−メチル−４ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ−６ −トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．１mmolをメチルアミン４０％−水溶液、５．０mlに溶かしたあと、これを圧力チュ−ブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィ−（エチルアセテ−ト：ヘキサン＝１：１）方法で精製して５０mg、８５％収率の目的化合物を固体状態で得た。 mp 161−163 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．22（s 、3H）、2 ．87−3.15 （ m 、2H）、3 ．20（s 、2H）、3 ．72（q 、J=8 ．2Hz 、1H）、4 ．03−4 ．21（m 、1H）、6 ．56−6 ．81（m 、4H）、6 ．92（d 、J=8 ．1Hz 、1H）、7 ．21−7 ．30（m 、1H）；m ／e 390 （M ⁺、14．4）、389 （75．7 ）、388 （100 ）、372 （11．5 ）、360 （9 ． 5）。＜実施例２６＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．１mmolをエタノ−ルアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例２５の段階４と同一な条件で反応させ固体化台物４０１mg、７４％収率の目的化合物を得た。 mp 207−209 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．19（s 、3H）、2 ．95−3 ．18（ m、2H）、3 ．61−3 ．75（m 、2H）、3 ．75（q 、J=10．1Hz 、1H）、 3 ．73−3 ．92（ m、2H）、4 ．02−4 ．18（m 、1H）、5 ．35（brs 、1H）、 6 ．58−6 ．82（m 、4H）、6．91（d 、J=8 ．6Hz 、1H）、7 ．17−7 ．25（m 、1H）； m ／e 420（M ⁺、3 ．9 ）、418 （3 ．2 ）、400 （9 ．1 ）、389 （20．1 ）、388 （26．4 ）、375 （100 ）。＜実施例２７＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．１mmolを３−アミノ−１−プロパノ−ル５．０mlに溶かしたあと、実施例２５の段階４と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物３７５mg６９％収率を得た。 mp 185−187 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1．71−1 ．87（m 、2H）、2 ． 09 （s 、3H）、2 ．91−3 ．12（m 、2H）、3 ．51−3 ．72（m 、2H）、3 ．7 1−3 ．92（m 、 3H）、3 ．98−4 ．12（m 、1H）、4 ．52（brs 、1H）、6 ．51−6 ．82（d 、J=8 ．1Hz 、1H）、7 ．13−7 ．28（m 、1H）； m ／e 4 34（M ⁺、6 ．8 ）、433 （30．4 ）、43 2 （27．5 ）、402 （62．0 ）、38 9 （71．7 ）、388 （100 ）、375 （39．4 ）、334 （10．3 ）。＜実施例２８＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ− ６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６８３mg、１．５mmolをジフェニルエーテル１０mlに溶かしたあと、１０％− パラジウム／カーボン１００mgを加えて、これを２７０℃で１時間還流させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ジクロロメタン＝１：１）で精製して目的化合物２５０mg、３８％収率を固体状態で得た。 mp 225−227 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 2．03（s ．3H）、3．21（s 、3 H ）、6．63（d 、J=8 ．3Hz、1H）、6 ．91（t 、J=8 ．3Hz 、1H）、6 ．96（ d 、J=3 ．2 Hz）、7 ．13（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．26−7 ．53 (m 、4H)8 ．87(brs、1H) ；m／ｅ 454(M⁺ 、11．1 ) 、453 （21．1 ）、452（80．3 ）、 373 （100 ）、345 （23．8 ）、305 （16．5 ）、204 （12．6 ）（段階２）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ− ６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２５０mg 、０．５５mmolをホスホリルクロライド１５mlを混合したあと、この混合物を１１０℃で３０分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン２０mlに溶かして重炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５）で精製して目的化合物２５０mg、９６％収率のオイル状態で得た。¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1．99（s 、3H）、3．32（s 、3H）、7．02（d 、 J= 3．2Hz 、1H）、7 、19（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7．22−7．29（m 、4H）、 7 ．35−7 ．53 （m 、5H）：ｍ／e 472（M ⁺ ＋2 、57 ．2）、471（M + ＋1 、19．8）（100 ）、470（ M+ 、100）、393（49．1 ）、392（14 ．9 ）、391 （84 ．5 ）、363（20．7 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ− ６−トリフルオロメトキシピロロ-[３，２−ｃ]キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ［３，２−ｃ］キノリン１５０mg、０．３２mmolをメチルアミン４０％−水溶液、５．０mlに溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）方法で精製して目的化合物１７０mg、８６％収率を固体状態を得た。 mp 205-207 ℃：¹H NMR(CDCl₃、200MHz)δ 1．81（s 、3H）、3 ．32（s 、3 H）、4 ．51（br I1）、6 ．63（d 、J=2 ．9Hz 、1H）、6 ．71−6 ．92（m 、3H）、6 ．8 0（s 、1H）、6 、98（d 、J=2 ．9Hz 、1H）、7 ．17（d 、J=8 ．3Hz、1H）、7 ．22−7 ．36（m 、1H）；ｍ／e 388（M ⁺ 、32．3）、387 （1 00 ）、360 （12．7 ）、359 （38 ．2 ）、338 （13．7 ）、271 （10. 6）、2 29 （10．4 ）。＜実施例２９＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６−トリフルオロメトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ［３，２−ｃ］キノリン１５０mg、０．３２mmolをエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例２８の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の９０ml、６７％収率の目的化合物を得た。 mp 210-212 ℃；¹H NMR(CDCl₃／DMSO-d₈、200MHz) δ 1．82(s 、3H）、3 ．77−3 ．87（m 、2H）、3 ．89−4 ．01（m 、2H）、6 ．29（br 1H）、 6 ．78（d 、J= 3．2Hz、1H）、6 ．78-6 ．95（m 、4H）、6 ．99（d 、J=3 ． 2Hz 、1H）、7 ．12（d 、J=8．2Hz、1H）、7 ．21−7 ．32（m 、1H）；ｍ／e 418（M ⁺ 、1 ．7）、417 （6 ．5 ）、398 （14．4 ）、386 （22．3 ）、37 3 （100 ）、3 ．58（7 ．2）。＜実施例３０＞１−（２−メチルフェノール）−４−メチルアミノ−６−β、β 、β−トリフルオロエトキシ−２−３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）２−β、β、β−トリフルオロエトキシニトロベンゼンの製造窒素を詰めたプラスコにソジウムヒドライド６０％wt、２．８ｇ、６５mmolを入れ精製されたテトラヒドロフラン１５０mlを加えた。２，２，２−トリフルオロエタノール４．４ml、６０mmolを０℃で徐々に注入した。これを０℃で１０分間攪拌したあと、ここに２−クロロニトロベンゼン７．９ｇ、５０mmolを添加し、この反応混合物を１０℃で７２時間攪拌させた。前記反応混合物を水に溶かしたあと、エーテルで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水胃硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したあと、減圧下で濃縮させ目的化合物１１ｇ、９１％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 4．46-4 ．54（q 、J=8 ．0Hz 、2H）、7 ．09 −7 ． 25（m 、2H）、7 ．53-7 ．62（m 、1H）、7 ．85-7 ．90(m、1H) ；m ／e 221 （M ⁺ ）。（段階２）２−β、β、β−トリフルオロエトキシアニリンの製造鉄粉１６．５ｇ、３００mmolを５％−酢酸水溶液２００mlに加えたあと、これを８０℃で３０分間攪拌させた。ここに酢酸に溶かした２−β、β、β−トリフルオロエトキシニトロベンゼン１３．３ｇ、６０mmolを徐々に適加したあと、この反応混合物を１００℃で３０分間攪拌させた。前記反応混合物をエーテルで抽出したあと、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させ濃縮して目的化合物１０．７ｇ、９３％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 3．82（brs 、2H）、4 ．36（q 、J=8 ．2Hz 、 2H）、6．68−6 ．95（m 、4H）；m／e 191（M ⁺ ）。（段階３）４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒューロ［３，２−ｃ］キノリンの製造２−β、β、β−トリフルオロエトキシアニリン６４ｇ、３４mmolをジフェニルエーテル７５mlに溶かしたあと、ここに常温でジエチル−２−（エトキシエチル）マロネート８２ｇ、３６mmolを加えた。これを２２０℃で７時間攪拌させたあと、ディン−スタック（Dean-Stark）装置を設置し反応温度を２７０℃に上昇させ２４時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒であるジフェニルエーテルを真空蒸留法で除去したあと、残留液をメチレンクロライド／ヘキサンで再結晶して固体状態で目的化合物５４ｇ、５６％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 3．23（t 、J=9 ．3Hz 、2H）、4 ．52（t 、J= 8 ．7H z 、2H）、4 ．86（t 、J=9 ．3Hz 、2H）、7 ．15-7 ．24（m 、1H）、7 ．37−7 ．48（ m 、1H）、7 ．63（dd、J1=8．0 、J2=1．3Hz 、1H）、9 ．21（brs 、1H）；m／e 28 5（M ⁺ ）。（段階４）１−（２−メチルフェニル）−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン４．４ｇ、１５mmolをジエチルグリコール１０mlに溶かしたあと、ここに窒素下で２−メチルアニリン７ml、３７mmol を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥せさた濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液に使用して前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物４．７ｇ、８２％収率を得た。 mp 167-170 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．35（s 、3H）、3 ．11−3． 42 （m 、2H）、3 ．76-3 ．92（m 、1H）、4 ．11−4 ．25（m 、1H）、４．4 9（q 、J=4 . 9Hz 、2H）、6 ．37-7 ．41（m 、7H）、8 ．75（brs 、1H）（段階５）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３．８ｇ、１０mmolをホスホリルクロライド１５mlに溶かしたあと、これを２時間還流させた。前記反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、この残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。前記濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で３．１ｇ、７８％収率の目的化合物を得た。 mp 135 ℃：¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．30（s 、3H）、3 ．35-3 ．45（ m 、 2H）、3 ．92−4 ．05（m 、1H）、4 ．12−4 ．26（m 、1H）、4 ．76（ q 、J=8 ．6Hz 、 2H）、6 ．56−7 ．39（m 、7H）。（段階６）１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３９２mg、１．０mmol をメチルアミン４０％−水溶液、５．０mlに溶かしたあと、これを圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して固体状態の２９０mg、７５％収率の目的化合物を得た。 mp 134-135 ℃；¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．32（s 、3H）、2 ．87−3． 15 （m 、2H）、3 ．17（brs 、3H）、3 ．75（q 、J=8 ．7Hz 、1H）、4 ．03 −4 ．21（m 、 1H）、4 ．79（dq、J₁=3．1 、J₂=9．8Hz 、2H）、6 ．51−6 ．58（m 、1H）、6 ．64（ t 、J=8 ．3Hz 、1H）、6 ．95−7 ．32（m 、5H）: m／e 388 （M ＋、9 ．3）、387 （42 ．5 ）、386 （15．4 ）、346 （5 ．4）、318 （100 ）。＜実施例３１＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６− β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００ml、１．３mmol をエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例３０の段階６と同一な反応条件で反応させ固体状態の４８９ml、９２％収率の目的化合物を得た。 mp 142−144 ℃：¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．33（s 、3H）、3 ．01−3 ．16 （m 、2H）、3 ．73−3 ．93（m 、5H）、4 ．15−4 ．33（m 、1H）、４．57（q 、J=4 . 2Hz 、2H）、4 ．75（brs 、1H）、6 ．46−7 ．35（m 、7H ）；m／e 418（M ⁺ ）。＜実施例３２＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mmol を３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かしたあと、実施例３０の段階６と同一な反応条件で反応させ固体状態の４９６ml、９０％収率の目的化合物を得た。 mp 145 ℃：¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．74−1 ．80（m 、2H）、2 ．33 （ s 、3H）、3 ．01−3 ．15（m 、2H）、3 ．55−3 ．91（m 、5H）、4 ．12 −4 ．25（m 、 1H）、4 ．41（brs 、1H）、4 ．58（q 、J=5 ．9Hz 、2H）、 6 ．45−7 ．33（m 、7H）； m／e 432（M ⁺ ）。＜実施例３３＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．３mm olをジエチレングリコール１０mlに溶かしたあと、４−アミノ−１−ブタノール１７５μｌ、１．９mmolを加えたあと、実施例３０の段階６と同一な反応条件で反応させ固体状態の４９５ml、８７％収率の目的化合物を得た。¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．62−1 ．85（m 、4H）、2 ．33（s 、3H）、2 ． 93−3 ．21（m 、2H）、3 ．62−3 ．81（m 、5H）、4 ．11− 4．25（ m 、2H）、4． 78（ m、2H）、6 ．55−7 ．31（m 、7H）；m／e 446（M ⁺ ）＜実施例３４＞１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β、 β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例３０の段階１〜段階４の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３、４，５− テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．０ｇ、２．７mmolをジフェニルエーテル１０mlに溶かしたあと、５％パラジウム／カーボン３４０mgを加えた。その反応液を４時間還流させた。反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の８３０ｇ、８５％の目的化合物収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．97（s 、3H）、4 ．51（q 、J=7 ．9Hz 、2 H）、 6 ．36-7 ．58（m 、9H）、8 ．98（brs 、1H）；m／e 373（M + ）（段階２）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６．１ｇ、１６mmolをホスホリルクロライド２０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５ml で３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。この濃縮液をシリカゲルクロマとグラフィーで精製して固体状態の６．１ｇ、９７％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．99（s 、3H）、4 ．55（q 、J=8 ．1Hz 、2 H）、 6 ．32−7 ．56（m 、9H）；m／e 391（M ⁺ ）。（段階３）１−（２−メチルフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．５mmolを圧力チューブでメチルアミン４０％水溶液相１０mlに溶かしたあと、１８０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlで希釈させてから水１５ml×３で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の４４６mg、７７％収率の目的化合物を得た。 mp 132−134 ℃： ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．89（s 、3H）、3 ．28（ d 、 J=4 ．9Hz 、3H）、4 ．84（q 、J=8 ．5Hz 、2H）、4 ．95-5 ．12（m 、1H）、6 ．81( d 、J=2 ．9Hz 、1H）、6 ．88−6 ．95（m 、3H）、7 ．04（ d 、J=2 ．9Hz 、1H）、7 ．1 9−7 ．55（m 、4H）;m／e 386（M ⁺ ）＜実施例３５＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒトロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例３４の段階１〜段階２の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン３９１mg、１．０mmolを圧力チューブでエタノールアミン１０mlで溶かしたあと、１８０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlで希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の３１６mg、７５％収率の目的化合物を得た。 mp 151−153 ℃ ：¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．89（s 、3H）、2 ．95− 3 ． 21（m 、2H）、3 ．58−3 ．95（m 、2H）、4 ．62（d 、J=8 ．3Hz 、2H ）、5 ．60（brs 、1H）、6 ．52−7 ．56（m 、9H）；m／e 416（M ⁺ ）。＜実施例３６＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例３４の段階１〜段階２の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．５mmolを圧力チューブで３−アミノ−１−プロパノール１０mlで溶かしたあと、１８０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlで希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の５２２mg、８１％収率の目的化合物を得た。 mp 167-171 ℃： ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．76−1 ．89（m 、2H）、1 ． 92（s 、3H）、2 ．91−3 ．20（m 、2H）、3 ．55−3 ．89（m 、2H）、4 ．63（q 、J= 8 ．3Hz 、2H）、5 ．22（brs 、1H）、6 ．51−7 ．55（m 、9H ）；m／e 430（M ⁺ ）＜実施例３７＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例３４の段階１〜段階２の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００ｇ、１．５mmolを圧力チューブで４−アミノ−１−ブタノール１０mlで溶かしたあと、１８０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlで希釈させ水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の４５９mg、６９％収率の目的化合物を得た。 mp 114−116 ℃： ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1 ．61−1 ．92（m 、4H）、 1 ． 91（s 、3H）、2 ．91−3 ．20（m 、2H）、3 ．55−3 ．89（m 、2H）、 4 ．81（q 、J= 8 ．3Hz 、2H）、6 ．55−7 ．55（m 、9H）；m／e 443（M ⁺ ）＜実施例３８＞１−（２−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β 、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０ｇ、１７．５mmolをジエチレングリコール１０mlに溶かした後、窒素下で２−メトキシアニリン３．６ml、３１．６mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水２０mlに希釈したあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液で使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の５．３ｇ、７７％収率の目的化合物を得た。 mp 200−208 ℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 3 ．18−3 ．27（m 、2H）、3 ．2 7（s 、3H）、3 ．85−4 ．30（m 、2H）、4 ．48（q 、J=7 ．8Hz 、 2H）、6 ．58−7 . 41（m 、7H）；8 ．75（brs 、1H）。（段階２）１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン３．０ｇ、７．７mmolをホスホリルクロライド１５mlに溶かしたあと、２時間還流した。反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌した。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の２．７ｇ、８７％収率の目的化合物を得た。 mp 140 ℃： ¹HNMR(CDCl₃、200MHz) δ 3 ．31−3 ．41（m 、2H）、3 ．72 （s 、3H ）、3 ．91−4．32（m 、2H）、4 ．75（q 、J=8 ．6Hz 、2H）、6 ． 71−7 ．40（m 、7H）。（段階３）１−（２−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β、β −トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５９８mg、１．５mm olをメチルアミン４０％水溶液、５．０mlに溶かしたあと、圧力チューブで1８０℃、１５時間還流させた。反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して固体状態３１２mg、５３％収率の目的化合物を得た。 mp 153 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．90−3 ．11（m 、2H）、3 ． 13−3 ．16（d 、J=4 ．3Hz 、3H）、3 ．74（s 、3H）、3 ．65−3 ．81（m 、 1H）、4 ．21−4 . 30（m 、2H）、4 ．77（q 、J=8 ．3Hz 、2H）、6 ．65−7 ．25（m 、7H）；m／e 40 3（M ⁺ 、10．3 ）、402 （22．5 ）、363 （20． 4 ）、333 （100 ）。＜実施例３９＞１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．２mm olをエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例３８の段階３と同一な条件で反応させ固体状態の目的化合物３０７mg、５８％収率を得た。 mp 153 ℃： ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2 ．30−3 ．14（m 、2H）、3 ．7 4（s 、3H）、3 ．68−3 ．94（m 、5H）、4 ．25−4 ．33（m 、1H）、4 ．58 （q 、J=8 ．2Hz 、2H）、6 ．67-7 ．32（m 、7H）；m／e 433（ M⁺ ）＜実施例４０＞１−（２−メトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．２mm olを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かしたあと、実施例３８の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態の４２５mg、７７％収率の目的化合物を得た。 mp 145℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1 ．71−1 ．84（m 、2H）、2 ．9 5−3 ． 11（m 、2H）、3 ．52−3 ．85（m 、5H）、3 ．74（s 、3H）、4 ．2 1−4 ．45（m 、1H）、4 ．56（q 、J=8 ．4Hz 、2H）、6 ．61−7 ．35（m 、7 H）；m／e 447（M ⁺ ）。＜実施例４１＞１−（２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５００mg、１．２mm olをジエチルグリコール１０mlに溶かしたあと、４−アミノ−１−ブタノール１７５μｌ、１．９mmolを加えた。実施例３８の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態１２０mg、３９％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1 ．66−1 ．85（m 、4H）、2 ．95−3 ．11 （m 、2H ）、3 ．61−3 ．75（m 、5H）、3 ．75（s 、3H）、4 ．25−4．35 （m 、1H）、4 ．77（ q、J=8 ．4Hz 、2H）、6 ．65−7．33（m 、7H）；m／e 462（M ⁺ ）＜実施例４２＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ −６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２− ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０ｇ、１７．５mmolをジエチルグリコール１０mlに溶かしたあと、窒素下で２−メチル−４−フルオロアニリン４．９ml、４４．０mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５ml で３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液で使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の５．５ｇ、８０％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2．29（s 、3H）、3 ．01−3 ．41（m 、2H）、3 ．3 6−3 ．83（q 、J=8 ．1Hz 、1H）、3 ．98−4 ．17（m 、1H）、4 ． 45（q 、J=7 ．9Hz 、2H）、6 ．26−7 ．28（m 、6H）、8 ．75（brs 、1H）； m／e 392（M ⁺ ）。（段階２）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン４．０ｇ、１０mmolをホスホリルクロライド１５mlに溶かしたあと、２時間還流させた。反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の３．１ｇ、７１％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 3 ．32−3 ．41（m 、2H）、3 ．75（s 、3H ）、3 ． 91−4 ．35（m 、2H）、4 ．71（q 、J=8 ．6Hz 、2H）、6 ．71−7 .40（m 、6H）。（段階３）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン７００ mg、１．７mmolをメチルアミン４０％−水溶液、５．０mlに溶かしたあと、圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して固体状態の４４０mg、６４％収率の目的化合物を得た。 mp 119−120 ℃； 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2 ．32（s 、3H）、2 ．88−3 ．2 4（m 、5H）、3 ．59−3 ．80（m 、1H）、4 ．01−4 ．22（m 、1H）、4 . 22−4 ．38（b rs 、1H）、4 ．81（q 、J=7 ．9Hz 、2H）、6 ．42−7 ．32（m 、6H）：m／e 405（M ⁺、10．3 ）、404 （22．5 ）、365 （20．4 ）、335 （100 ）。＜実施例４３＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００ mg、１．４mmolをエタノールアミン５．０mlで溶かした。反応混合物は実施例４２の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物３１０mg、５２％収率を得た。 mp 142-143 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．37（s 、3H）、2 ．92− 3 ．2 8（m 、2H）、3 ．60−4 ．01（m 、5H）、4 ．05-4 ．35（m 、1H）、4 ．62（q 、J=8 ．0Hz 、2H）、6 ．40−7 ．30（m 、6H）；m／e 435（M + ）。＜実施例４４＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００ mg、１．４mmolを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かした。反応混合物は実施例４２の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物５２０mg、８４％収率を得た。 mp 146-149 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．58−1 ．88（m 、2H）、2 ．3 2（s 、3H）、2 ．85−3 ．24（m 、2H）、3 ．47−3 ．93（m 、5H）、4 ．01−4 ．26（ m 、1H）、4 ．57（q 、J=7 ．9Hz 、2H）、6 ．35−7 ．30（ m 、6H）；m／e 449 （M ⁺ ）。＜実施例４５＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００ mg、１．４mmolをジエチレングリコール１０mlに溶かしたあと、４−アミノ−１ −ブタノール４mlを加えた。実施例４２の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物５５０mg、８６％収率を得た。¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1 ．54−1 ．92（m 、4H）、2 ．32（s 、3H）、2 ．83−3 ．24（m 、2H）、3 ．58−3 ．83（m 、5H）、4 ．05−4 ．25（m 、1H）、4 ．74（q 、J=8．2Hz 、2H）、6 ．45−7．30（m 、6H）；m／e 463（ M ⁺ ）。＜実施例４６＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ −６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例４２の段階１の方法により製造された１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３．７ｇ、９．５mmolをジフェニルエーテル２０mlに溶かしたあと、５％−Pd／C６００mgを加えた。この反応混合物を４時間還流させた。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物２．１ｇ、５８％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．95（s 、3H）、4 ．50（q 、J=8 ．1Hz、 2H）、6 .40−6 ．50（m 、1H）、6 ．79−6 ．85（m 、2H）、6．92（d 、J=3H z 、1H）、7 ． 05−7．19（m 、3H）、7 ．40−7 ．47（m 、1H）、8 ．99（b r s、1H）；m／e 391 （ M ⁺ ＋1 、24．5 ）、390 （M ⁺ 、87．3 ）、390 （ 67．3 ）、322 （100 ）、307 （14．9 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２．０ｇ、５．１mmolをホスホリルクロライド２０mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応化合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物２．０ｇ、９７％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1 ．92（s 、3H）、4 ．82（q 、J=7 ．9Hz 2H）、 6 ．77−6 ．85（m 、1H）、6 ．99（q 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．08− 7 ．26（m 、5H）、 7．40−7 ．51（m、1H）；m／e 411 （M ⁺ ＋2 、8 ．9）、410(M ⁺ ＋1 、8 ．5 ) 、409 （ M ⁺ 、8．0 ）、339 （100 ）、311 （26 ．7 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン９７０mg、２．４mmolを圧力チューブでメチルアミン４０％水溶液、１０mlに溶かしたあと、１８０℃で３時間還流させた。前記反応混合物から反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと、濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈させて水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物８１０mg、８５％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1 ．88（s 、3H）、3 ．27（s 、3H）、4 ． 85（q 、J=8 ．3Hz 、2H）、5 ．0 （brs 、NH）、6 ．60−6 ．69（m 、2H）、 6 ．82（t 、J=2 . 9Hz 、1H）、6 ．95（d 、J=3 ．1Hz 、1H）、7 ．10−7 . 21（m 、3H）、7 ．32−7 ．42 （m 、1H）；m／e 404 （M ⁺ ＋1、11 ．1 ）、403 （M ⁺ 、50．5 ）、334 （100 ）、305 （ 20．2）。＜実施例４７＞１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例４６の段階１〜段階２の方法により製造された１−（２−メチル−４− フルオロフェニル）−４−クロロ−６−β,β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン７００mg、１．７mmolを圧力チューブでエタノールアミン１０mlに溶かしたあと１８０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させたあと濃縮液をジクロロメタン２０mlに希釈させて水１５mlで３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物６００ mg、８１％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．19（s 、3H）、3 ．82−3 ．89（m 、2H ）、3 ． 95−4 ．02（m 、2H）、4 ．65（q 、J=8 ．2Hz 、2H）、5 ．69（br s、1H）、6 ．61 （ d、J=6 ．1Hz 、1H）、6 ．71（d 、J=3 ．2Hz、1H）、6 ．88 （t 、J=2 ．9Hz 、1H）、7 ．03（d 、J=3 ．1Hz 、1H）、7 ．10−7 ．1 8（m 、1H）、7 ．40−7 ．49（m 、1H）；m／e 434 （M ⁺ 、25．5 ）、415 （ 19 ．8 ）、321 （100 ）。＜実施例４８＞１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）−４−［（２ −ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５．７ｇ、２０．０mmolをジエチレングリコール７０mlに溶かしたあと精製しない状態の４−ベンジルオキシ− ２−メチルアニリン５．６ｇ、２６．０mmolを加えた。反応混合物を２５０ ℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ジクロロメタン＝１：１）で精製して目的化合物４．５ｇ、４７％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．25（s 、3H）、3 ．55−3 ．81（m 、3H）、3 ．97 −4 ．19（m 、1H）、4 ．45（q 、J=9 ．5Hz 、2H）、5 ．11（s 、 2H）、6 ．42（d 、J =8 ．1Hz 、1H）、6 ．73(t、J=8 ．3Hz 、1H）、6 ．9 5−7 ．45（m、9H）、8 ．75（brs 、1H）；m／e 480 （M ⁺ 、27．4 ）、390 （23 ．2 ）、389 （87．2 ）、277 （11．2 ）、91 （100 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロ−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル−４−オキソ−６−β、β、 β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２．７ｇ、５．６mmolとホスホリルクロライド１５mlを混合したあと、１１０℃で３０分間攪拌させた。前記反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタノール５０mlに溶かしたあと重炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタンで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１０）で精製して目的化合物１．７ｇ、６０％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．21（s 、3H）、3 ．25−3 ．48（m 、2H ）、3． 92（q 、J=9 ．1Hz 、1H）、4 ．01−4 ．21（m 、1H）、4 ．85（q 、J=8 ．6Hz 、2H）、5 ．12（s 、2H）、6 ．63（d 、J=8 ．5Hz 、1H）、6 ． 81−6 ．99(m、3H)、7 ．05− 7 ．21（m 、2H）、7 ．25−7 ．51（m 、5H）；m／e 501 （M ⁺ 、4 ．7 ）、500 （10．4 ）、499 （6 ．2 ）、498 （19.4 ）、429 （41．2 ）、407 （35．9 ）、91 （100 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β 、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン７４９mg、１．５mmolをエタノールアミン１０mlに溶かしたあと、１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して目的化合物６５０mg、８３％収率を固体状態で得た。 mp 65−67℃； 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2.22（s 、3H）、2 ．89-3 ．1 5（m 、2H）、3 ．55−3 .76（m 、2H）、3 ．78（q 、J=9 ．5Hz 、1H）、3 ． 80−3 ．92（ m、2H）、4 ．01−4 ．18（m、1H）、4 ．52（q 、J=8 ．5Hz 、2 H）、4 ．73（brs 、1H ）、5 ．03（s 、2H）、6 ．48（d 、J=7 ．1Hz 、1H）、6 ．65（t 、J=7 ．7Hz 、1H）、 6 ．77（dd、J₁=8．7 、J₂=2．9Hz 、1H）、6 ．87−6 ．94（m 、2H）、7 ．01（d 、J= 8 ．6Hz 、1H）、7 ．29−7 ．5 2（m 、5H）；m／e 480 （41）、479 （79）、388 （97）、91 （100）。＜実施例４９＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ −６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２− ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン５．０ｇ、１８mmolをジエチレングリコール２０mlに溶かしたあと、窒素下で２−メチル−４−メトキシアニリン５．７ml４４mmolを添加した。反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水２０mlで希釈させたあと、水層をジクロロメタン２５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液として使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的化合物４．７ｇ、６５％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．28（s 、3H）、3 ．22（m、2H）、3 ．7 1−3 ．89 （m 、1H）、3 ．86（s 、3H）、4 ．08（m 、1H）、4 ．48（q 、J= 7 ．9Hz 、2H）、６．42（d 、J=8 ．1Hz 、1H）、6 ．70−6 ．83（m 、3H）、 6 ．88（d 、J=2 ．9Hz 、1H）、7 ．09（d 、J=8 ．5Hz 、1H）、8 ．74（brs 、1H）；m／e 404 （M ⁺ 、100）、403 （75．1 ）、402 （25．1 ）、335 （12 ．5 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３．０ｇ、７．４mmolをホスホリルクロライド１５mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタン２０mlで３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物２．９ｇ、９３％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．25（s 、3H）、3 ．32−3 ．39（m、2H ）、3 ．88 （s 、3H）、4 ．0 7−4 ．13（m 、2H）、6 ．75−7 ．01（m 、4H ）、7 ．15（d 、J= 8 ．4Hz 、1H）、7 ．40−7 .45（m 、1H）；m／e 422（M ⁺ 、12．5 ）、353 （100 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００ mg、１．４２mmolをメチルアミン４０％水溶液、５．０mlに溶かしたあと、圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）で精製して目的化合物４５０mg、７６％収率を固体状態で得た。 mp 121−125 ℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．24（s 、3H）、2 ．8 5−3．15（m 、2H）、3 ．15（d 、J=4 ．5Hz 、3H）、3 ．71（q 、J=8 ．5Hz 、1H）、3 ．79（s 、3 H）、4 ．01−4 ．18（m 、1H）、4 ．18（brs 、1H）、4 ．78（dq、J₁=3．1 、J₂=9． 8Hz 、2H）、6 ．51−6 ．72（m 、3H）、6 ．81（d 、J=2 ．1Hz 、1H）、6 ．96−7 ．06 （m 、2H）；m／e 418 （M ⁺ 、 7 ．2 ）、417 （23．3 ）、349 （23．6 ）、348 （100 ）、319（22．3 ）＜実施例５０＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン７００ mg、１．７mmolをエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例４９の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物５８０mg、７８％収率を得た。 mp 132-134 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 .28（s 、3H）、3 ．05−3 ．0 7（m 、2H）、3 ．64−3 ．82（m 、3H）、3 ．86（s 、3H）、3 ．88-3 ．97（m 、2H）、4 ．10−4．17（m 、1H）、4 ．58（q 、J=8 ．9Hz 、2H）、 4 ．80（brs 、1H）、6 ．52（d 、J=2 ．5Hz 、1H）、6 ．70−6 ．79（m 、2H ）、6 ．85（d 、J=2 ．5Hz 、IH）、6 ．95（d 、J=3 ．1Hz 、1H）、7 ．05（ d、J=3 ．1Hz 、1H）；m／e 447 （M ⁺ 、27．5 ）、430 （34．2 ）、416 （19 ．7 ）、402 （100 ）。＜実施例５１＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６−β、β、β− トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン７００ mg、１．７mmolを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かしたあと、実施例４９の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物４７０mg、６０％収率を得た。 mp 151−153 ℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．71−1 .79（m 、2H）、2 ． 27（s 、3H）、3 ．01−3 ．11（m 、2H）、3 ．55−3 ．63（m 、2H）、3 ．74−3 ．90（ m、3H）、3 ．82（s 、3H）、4 ．10−4 ．16（m 、1H）、4 ．42（brs 、1H）、4 ．58 （q 、J=9 ．2Hz 、2H）、6 ．50（d 、J=2 .7Hz 、 1H）、6 ．60−6 ．76（m 、2H）、6 ．83 （d 、J=2 ．7Hz 、1H）、6 ．90（d 、J=3 ．1Hz 、1H）、7 ．02（d 、J=3 ．2Hz 、1H）；m／e 461 （M ⁺ 、21．2 ）、430 （48．9 ）、416 （100 ）、402 （78.4 ）。＜実施例５２＞１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β 、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２５０mg、０．６０mmolをジフェニルエーテル１０mlに溶かしたあと、１０％− Pd／Ｃ４２mgを加えた。この反応混合物を２７０℃で２時間還流させた。前記反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ジク口ロメタン＝１：３）で精製して目的化合物１９０mg、７７％収率を固体状態で得た。 mp 118−120 ℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．88（s 、3H）、3 ．31（ s 、3H）、3 ．93（s 、3H）、4 ．88（q 、J=9 ．8Hz 、2H）、5 ．03（brs 、 1H）、6 ．64（ d、J=2 ．9Hz 、1H）、6 ．72（d 、J=8 ．0Hz 、1H）、6 ．81 （d 、J=8 ．0Hz 、1H）、6 ．87（d、J=3 ．1Hz 、1H）、6 ．92(s、1H) 、6 ．97（d 、J=2 ．9Hz 、1H）、7 ．06− 7．35（m 、2H）；m／e 461 （M ⁺、6 ．4 ）、415 （28．1 ）、346 （100 ）、317 （18．7）、173 （8 ．1 ）。＜実施例５３＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−６−β 、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン４．６ｇ、１６mmolをジエチレングリコール３０mlに溶かしたあと、窒素下で４−アミノ−m −クレゾール２．２ｇ、１８mmolを添加した。この反応混合物を２５０℃で２０時間還流させた。反応混合物を塩水２０mlに希釈させたあと、水層をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。有機層を水１５mlで３回洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液として使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物５．２ｇ、８３％収率を得た。 mp 235−237 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．19（s 、3H）、3 ．06 −3 ．2 9（m 、2H）、3．80（q 、J=9 ．1Hz 、1H）、3 ．93−4 ．12（m 、1H ）、4 ．44（q 、 J=8 ．3Hz 、2H）、6 ．46（d 、J=8 ．5Hz 、1H）、6 ．67 −6 ．85（m 、5H）、6 ．96（ｄ、J=8 ．5Hz 、1H）、8 ．71（brs 、1H）、 8 ．85（brs 、1H）；m／e 391 （M ⁺ ＋1、19 ．1 ）、390 （M ⁺ 、94．0）、 389 （100 ）、388 （65．5 ）、321 （17．8 ）、305 （9．7 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−６−β、β、Ｂ −トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３．２−ｃ］キノリン２．５ｇ、６．４mmolをジクロロメタンに溶かしたあと、トリエチルアミン２．２ml、１６．０mmolを加えた。ここに−７８℃でメタンスルホニルクロライド１．１ml、１３．５mmolを加えたあと、３時間攪拌させ温度を−１０℃に徐々にあげたあと、１時間更に攪拌した。この反応混合物をジクロロメタで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させたあと減圧下で濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化して目的化合物２．３ｇ、７５％収率を固体状態で得た。 mp 91−93℃： ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2 ．36（s 、3H）、3 ．21（s 、3H）、3 ．10−3 ．39（m 、2H）、3 ．61−3 ．84（m 、1H）、4 ．06−4 ． 22（m 、1H）、4 ．47（q 、J=8 ．5Hz 、1H）、6 ．37（d 、J=8 ．1Hz 、1H）、6 ．71−6 ．92（m 、2H）、7 ．12（s 、1H）、7 ．08−7 ．17（m 、2H）、 7 ．27（s 、1H）、8 ．82（brs 、IH）；m／e 468 （M ⁺、41．2 ）、391 （21 ．1 ）、389 （100 ）、277 （16．2 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリン１．２ｇ、２．３mmolとホスホリルクロライド１０mlを混合したあと、１１０℃で３０分間攪拌させた。この反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン２０mlに溶かして重炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５）で精製して目的化合物０．９ｇ、７６％収率の固体状態を得た。 mp 55−76℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2 ．32（s 、3H）、3 ．23（s、 3H）、3．25−3 ．47（m 、2H）、3 ．90（q 、J=9 ．2Hz 、1H）、4 ．06−4 ．27（m 、1H）、4 ．75（q 、J=8 ．2Hz 、2H）、6 ．57（d 、J=8 ．9Hz 、1H ）、6 ．95（t 、J=8 . 1Hz 、1H）、7 ．13（d 、J=8 ．9Hz 、1H）、7 ．18（ s、1H）、7 ．15−7 ．33（m 、2H）；m／e 488 （M ⁺ ＋2 、12．2 ）、487 （ M ⁺ ＋1、14．2 ）、486 （M ⁺ 、32．5 ）、419 （46． 8）、418 （33.1 ）、 417 （100 ）、407 （15．8 ）、309 （21．1 ）。（段階４）１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルアミノ− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３．２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６５０mg、１．３mmolをメチルアミン４０％水溶液、５．０mlに溶かしたあと、圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応化合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して目的化合物２５０mg、４７％収率の固体状態を得た。 ¹N NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2．21（s 、3H）、2 ．95−3 ．15（m 、2H）、3 ．1 7（s 、3H）、3 ．55−3 ．71（m 、1H）、4. 01−4 ．17（m 、1H）、 4 ．69（q 、J=9 ．1Hz 、1H）、6 ．55-7 ．07（m 、6H）；m／e 404 （M ⁺ 、 2 ．７）、347 （25．0 ）、132 （29．2 ）、83 （100 ）。＜実施例５４＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６５０mg、１．３mmolをエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、実施例５３の段階４と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物４４０mg、７８％収率を得た。 mp 215−217 ； 1H NMR(CDCl3 、200MHz) δ 2．19（s 、3H）、2 ．95−3 ．15（m 、2H）、3 ．65−3 ．75（m 、2H）、3 ．79（q 、J=10．6Hz 、1H）、 3 ．79−3 ．9 2（m 、2H）、4 ．02−4．19（m 、1H）、4 ．57（q 、J=8 ．6H z 、2H）、5 ．09（brs 、1H）、6 ．51−6 ．72（m 、3H）、6 ．80（d 、J=2 ．5Hz 、1H）、6 ．92（d 、J=8 ．5Hz 、2H）；m／e 434 （M ⁺ 、12．5 ）、4 03 （5 ．3 ）、388 （100 ）、320 （38）。＜実施例５５＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２ −ｃ］キノリン４７０mg、１．０mmolをジフェニルエーテル１０mlに溶かしたあと、１０％−Pd／Ｃ１００mgを加えた。反応混合物は２７０℃で１時間還流させた。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ジクロロメタン＝１：１）で精製して目的化合物３７０mg、７９％収率の固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．99（s 、3H）、3 ．31（s 、3H）、4 ．51 （q 、Ｊ=8 ．0Hz 、2H）、6 ．38−6.47（m 、1H）、6 ．82−6 ．87（m、1H）、6 ．93（d 、J=1．7Hz 、1H）、7 ．11（d、J=1 ．7Hz 、1H）、7 ．25−7．5 5（m、4H）、8 ．96（brs 、1H）；m／e 468 （M ⁺ 、9 ．7 ）、467 （27．5 ）、466 （100 ）、398 （6 ．4 ）、387 （9 ．6 ）、318 （9 ．2 ）。（段階２）１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−オキソ−６−β、β 、β、−トリフルオロエトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３７０mg、０．８mmolとホスホリルクロライド５mlを混合したあと、１１０℃ で３０分間攪拌させた。この反応混合物から過量のホスホリルクロライドを蒸留して除去したあと、残留液をジクロロメタン２０mlに溶かして重炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。これをジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：５）で精製して目的化合物３５０mg、９１％収率を得た。 mp 155-157 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．93（s 、3H）、3 ．31（s 、3H）、4 ．79（q 、J=8 ．6Hz、1H）、6 ．71−6 ．82（m 、1H）、6 ．93（ d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．12（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．12−7 .23（m 、2 H）、7 ．31−7 ．52（m 、3H）；m／e 484 （M ⁺ 、7 ．3）、417（34.4 ）、4 16 （27.4 ）、415 （100 ）、414 （ 47.4 ）、336 （30.7）、307 （30．1 ）、264 （13．2 ）。（段階３）１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン１８０mg、０．３７mmolをエタノールアミン５．０mlに溶かしたあと、１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かした後、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して目的化合物１３１ mg、８２％収率を固体状態で得た。 mp 209−210 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ １．92（s 、3H）、3 ．81 −3 ．91（m 、2H）、3 ．96−4 .05（m 、2H）、4 ．61（q J=8 ．7Hz 、2H）、6 ．55−6 ．65（m 、2H）、6 ．66−6 ．72（m 、3H）、6 ．85−6 .98（m 、3H）；m／e 431 （M ⁺ 、21．5 ）、430 （11．1 ）、412 （10．3 ）、388 （33．3 ）、362 （16．6 ）、332 （29．9 ）、318 （100 ）。＜実施例５６＞１−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチル−４−メタンスルホキシフェニル）−４−クロロ−６−β、 β、β−トリフルオロエトキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン１６０mg、０．３３mmolを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かしたあと、実施例５５の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物１００mg、６８％収率の固体状態で得た。 mp 205-207 ℃； ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 1．71−1．89（m 、2H）、2 ．47（s 、3H）、3 ．52−3 ．63（m 、2H）、3 ．85−3 ．98（m 、2H）、4 ． 61（q 、J=8 ．5Hz 、2H）、5 ．79（brs 、1H）、6 ．62−7 ．02（m 、7H）、 7 ．14（d 、J=8 ．1Hz 、1H）、9 ．16（brs 、1H）；m／e 445 （M ⁺ 、37．9 ）、414 （77．2 ）、401 （87．9 ）、376 （29．3 ）、332 （100 ）、318 （58．8 ）。＜実施例５７＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）２−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシニトロベンゼンの製造窒素を詰めたフラスコにソジウムヒドライド６０％、２．８ｇ、７０mmolを入れ精製されたテトラヒドロフラン１５０mlを加えた。ここに１Ｈ、１Ｈ−ペンタフルオロプロパノール１１．４ｇ、７６mmolを０℃で徐々に注入して、これを０ ℃で１０分間攪拌したあと、２−クロロニトロベンゼン１０ｇ、６４mmolを適加して１０℃で７２時間攪拌させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、エーテルで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させ１７ｇ、９６％収率の固体状態の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 4．57（t 、J=9 ．6Hz 、2H）、7 ．09−7 . 30（m 、2H）、7 ．55−7 ．66（m 、1H）、7 ．85−7 ．95（m 、1H）；m／e 2 72 （M ⁺ ＋1、12 ．3）、271 （M ⁺ 、23．1 ）、119 （55．4 ）、84（100 ）。（段階２）２−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシアニリンの製造鉄粉１６．５ｇ、３００mmolを５％酢酸水溶液２００mlに加えたあと、８０℃ で３０分間攪拌させた。ここに酢酸に溶かした２−β、β、γ、γ、γ−ぺンタフルオロプロピルオキシニトロベンゼン１６．４ｇ、６０mmolを徐々に滴下したあと、この反応混合物を１００℃で３０分間攪拌させた。前記反応混合物をエーテルで抽出したあと、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させ減圧下で濃縮して目的化合物１２．５ｇ、８５％収率を固体状態で得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 3．84（brs 、2H）、4 ．45（t 、J=9 ．3Hz 、2H)、6 ．71−6 ．84（m 、2H）、6 ．87−6 ．97（m 、2H）；m／e 241（M ⁺ 、78．5 ）、１08 （56.4 ）、119 （34．2 ）、84（100 ）。（段階３）４−オキソ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリンの製造２−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシアニリン１２．５ｇ、５２mmolをジフェニルエーテル７５mlに溶かしたあと、常温でジエチル−２ −（エトキシエチル）マロネート１２．６ｇ、５４mmolを加えた。これを２２０ ℃で７時間攪拌させたあと、ディン−スタック装置を設置し反応温度を２７０℃ に上昇させ２４時間還流させた。反応混合物から反応溶媒であるジフェニルエーテルを真空蒸留法で除去したあと、残留液をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化して固体状態で７．５ｇ、４３％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃ 、200MHz) δ 2．35（s 、3H）、3 ．11−3 ．42（m 、2H ）、3 ．76−3 ．92（m 、1H）、4 ．11−4．25（m 、1H）、4 ．55（q 、J=9 ．1Hz 、2H）、6 ．37−7 ．41（m 、7H）、8 ．75（brs 、1H）；m／e 335（M ⁺ 、12．1 ）、334 （11．2 ）、224 （100 ）。（段階４）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、γ、γ、γ −ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造４−オキソ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン７．５ｇ、２２mmolをジエチレングリコール３０mlに溶かしたあと、窒素下で２−メチルアニリン６．０ ml、５６mmolを添加した。この反応化合物を２５０℃で１５時間還流させた。前記反応混合物を塩水５０mlで希釈させたあと、水層をジクロロメタン５０ml×３で抽出した。有機層を水５０ml×３で洗ったあと、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化して固体状態で７．３ｇ、７８％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．95（s 、3H）、3 ．36−3 ．43（m 、2H）、3 ．92−4 ．04（m 、1H）、4 ．16−4 ．20（m 、1H）、4 ．56（t 、J=9 ． 1Hz 、2H）、6 ．40−6 .46（m、1H）、6 ．81（d 、J=5 ．4Hz 、2H）、6 ．95 （d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．09（d 、J=3Hz 、1H）、7 ．35−7 ．56（m 、4H ）；m／e 421 （M ⁺ ＋1、15．7 ）、420 （M ⁺ 、35．0 ）、302（21 ．4 ）、 272 （100 ）。（段階５）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、γ、γ、γ −ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン３．８ｇ、９．０mmolをホスホリルクロライド２５mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタン２０ml で３回抽出したあと、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態の３．４ｇ、８６％収率の目的化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．25（s 、3H）、3 ．38−3 ．43（m 、2H）、 3 ．95（dq、J₁=9．2Hz 、J₂=10 ．2、1H）、4 ．16−4．20（m 、1H）、4．83 （t 、J=9 ．6Hz 、2H）、6 ．56（d 、J=8 ．4Hz 、1H）、6 ．87（t 、J=3 ． 6Hz 、1H）、7 ．06−7 ．40（m 、5H）； m／e 444 （M ⁺ ＋2、9 ．8 ）、443 （M ⁺ ＋1、9 ．9 ）、442 （M ⁺ 、26．5）、323 （100 ）。（段階６）１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg 、１．４mmolをエタノールアミン５．０mlで溶かしたあと、圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出し有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して固体状態の４２０mg、６７％収率の目的化合物を得た。 mp 146-147 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．31（s 、3H）、3 ．06−3 ．12（m 、2H）、3 ．68−3 ．83（m 、3H）、3 ．83−3 ．95（m 、2H）、4． 16−4 ．20（m 、1H）、4 ．68（t 、J=9 ．6Hz 、2H）、4 ．80（brs 、1H）、 6 ．49（d 、J=7 ．1Hz 、1H）、6 ．68（t 、J=3 ．4Hz 、1H）、6 ．95（d 、 J=7 ．6Hz 、1H）、7 ．03（d 、J=7 ．2Hz 、1H）、7 ．18−7 ．35（m 、3H）；m／e 468 （M ⁺ ＋1、25．1 ）、467（M ⁺ 、87．2 ）、450 （45．2 ）、436 （42．1 ）、423 （100 ）。＜実施例５８＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３ −ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン５７０mg、１．２mmolを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かしたあと、実施例５７の段階６と同一な反応条件で反応させ固体状態で２６０mg、４２％収率の目的化合物を得た。 mp 159−161 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．72−1 ．80 （m 、2H）、 2 ．31（s 、3H）、3 ．03−3．11（m 、2H）、3 ．58（q 、J=5 ．4Hz 、2H）、3 ．70−3 ．92（m 、3H）、4 ．20−4 ．26（m 、1H）、4 ．43（br s、1H）、4 ．66（t 、J=9 ．9Hz 、2H）、 6 ．47（d 、J=8 ．2Hz 、1H）、6 ．67（d 、J=8 ．2Hz 、1H）、7 ．05−7 .1 1（m 、1H）、7 ．10−7 ．36（m、3H）； m／e 482 （M ⁺ 、11．8 ）、481 （ 31．9 ）、450 （50．1 ）、436 （58．3 ）、363 （31．2 ）、84（100 )。＜実施例５９＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造（段階１）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、γ、γ、γ −ペンタフルオロプロピルオキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造実施例５７の段階の４の方法により製造された１−（２−メチルフェニル）− ４−オキソ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２．６ｇ、６．１mmolをジフェニルエーテル２０mlに溶かしたあと、５％−Pd／Ｃ４００mgを加えて４時間還流させた。この反応混合物を常温で冷却させたあと、すぐシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物２．１ｇ、５８％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．95（s 、3H）、4 ．56（t 、J=9 ．1Hz 、 2H）、6 ．40−6 ．46（m 、1H）、6 ．81（d 、J=5 ．4Hz 、2H）、6 ．95（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．09（d、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．35−7 ．56（m 、4H ）；m／e 423 （M ⁺ ＋1、23．7 ）、422 （M ⁺ 、75．0 ）、304 （24．4 ）、 274 （100 ）。（段階２）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、γ、γ、γ −ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン１．５ｇ、３．８mmolをホスホリルクロライド１５mlに溶かしたあと、２時間還流させた。この反応混合物を冷まして余分のホスホリルクロライドを単純蒸留法で除去したあと、残留液を氷水に加えて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和させたあと、常温で３０分間攪拌させジクロロメタン２０mlで３回抽出した後、有機層を水１５mlで３回洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体状態で目的化合物１．５ｇ、９４％収率を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．91（s 、3H）、4 ．97（t 、J=9 ．8Hz 、 2H）、6 ．80（d 、J=6 ．2Hz 、1H）、6 ．97（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、7 ．05 −7 ．22（m 、3H）、7 ．38−7 ．60（m 、4H）； m／e 442（M ⁺ ＋2、12．4 ）、440 （M ⁺ 、35．1 ）、351 （37．3 ）、321 （100 ）。（段階３）１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２ −ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．４mmolをエタノールアミン５．０mlに溶かした後、圧力チューブで１８０℃で１５時間還流させた。この反応混合物を水に溶かしたあと、ジクロロメタンで抽出して有機層を水で３回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた濾過したあと、減圧下で濃縮させた。濃縮液を１％−トリエチルアミンで処理したシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して目的化合物５６０mg、８９％収率を得た。 mp 147-150 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．93（s 、3H）、3 ．86−3 ．91（m 、2H）、3 ．96−4 ．03（m 、2H）、4 ．76（t 、J=9 ．7Hz 、2H）、5 ．65（brs 、1H）、6 ．62（d 、J=7 ．2Hz 、1H）、6 ．71（d 、J=3 ．6H z 、1H）、6 ．83（d 、J=3 ．6Hz 、1H）、6 ．97−7 ．09（m 、2H）、7 ．34 −7 ．59（m 、4H）；m／e 465 （M ⁺ 、19 ．4 ）、448 （13．7 ）、434 （21 ．2 ）、420 （63．2 ）、302 （100 ）。＜実施例６０＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製造１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−β、β、γ、γ、γ−ペンタフルオロプロピルオキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン６００mg、１．４mmolを３−アミノ−１−プロパノール５．０mlに溶かした後、実施例５９の段階３と同一な反応条件で反応させ固体状態で目的化合物６１０mg、９４％収率を得た。 mp 163-165 ℃； ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 1．85−1 ．93（m 、2H）、1 ．94（s 、3H）、3 ．64（t 、J=7 ．9Hz 、2H）、3 ．94−4 ．03（m 、2H）、 4 ．72（t 、J=9．4Hz 、2H）、5 ．29（brs 、1H）、6 ．59（d 、J=7 ．1Hz 、1H）、6 ．69（d 、J=3 ．2Hz 、1H）、6 ．81（t、J=3 ．6Hz 、1H）、6 ．9 8（d 、J=7 ．1Hz 、1H）、7 ．03（d 、J=3 ．6Hz 、1H）、7 ．35−7 ．59（m 、4H）；m／e 480 （M ⁺ 、9 ．5 ）、479 （14．6）、448 （72.1 ）、434 （ 37．8 ）、45（100 ）。＜実施例６１＞１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリンのHCl の製造１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン２３０mg、０．６mmolをジエチルエーテル１０mlに溶かしたあと、０℃ で塩酸ガスを２０分間反応物に流した。形成された沈殿物を濾過したあと、ジエチルエーテルで洗って、減圧下で濃縮させ固体状態で目的化合物１８０mgを得た。 ¹H NMR(CDCl₃、200MHz) δ 2．25（br s、3H）、2 ．50−2 ．99（m 、3H ）、3 ．65（br s、2H）、3 ．60−3 ．91（m 、2H）、4 ．09（br s、3H）、4 ．05−4 ．32（m 、1H）、4 ．55−4 ．85（m 、2H）、6 ．35−6 ．49（m 、1H ）、6 ．81−6 ．98（m 、1H）、7 ．01−7 ．14（m 、1H）、7 ．20−7 ．55（ m 、4H）。本発明の化学式の化合物の分子構造は赤外線分光法、赤外線−可視光線分光法、核磁気共鳴スペクトラム、質量分光法により確認した。本発明の前記化学式で示されるＲ₁ がハロアルコキシ基であるピロロ［３，２ −ｃ］キノリン誘導体及び薬学的で許容されるその塩は可逆的に胃酸分泌を抑制する作用を示すので、これらを有効成分とする薬学的組成物は胃酸分泌抑抑制剤及び胃潰瘍の治療剤などで有用である。本発明のキノリン誘導体及びその塩を有効成分とする胃潰瘍治療剤用薬学的組成物は前記化学式Ｉの化合物に通常の無毒性である薬剤学的に収容可能な担体補強剤及び賦形剤を添加して経口または非経口で投与できる。本発明の薬学的組成物は経口投与用剤形、例えば錠剤、トロケゼ（troches）、ロゼンジー（lozenge）、水溶性または油性懸濁液、調剤粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシール剤（el ix irs）に製造することができる。このとき、錠剤及びカプセルなどの剤形に製剤化するためラクトース、サッカロース、ソルビツル、マンニツル、澱粉、アミロペクチン、セルロースまたはゼラチンのような結合材；燐酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ澱粉またはさつま芋澱粉のような崩壊剤；ステアリル酸マグネシウム、ステアリル酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールのような潤滑剤が包含される。カプセル剤形の場合は前記で言及した物質以外にも脂肪油のような液体担体を含有する。また、前記化学式Ｉで示される化合物を有効成分とする薬学的組成物は非経口投与することができるし、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。このとき、非経口投与用財形に製剤化するために前記化学式Ｉの化合物または塩を安定剤または緩衝剤と共に水で混合して溶液または懸濁液で製造し、これをアンプルまたはバイアルの単位投与型に製造することができる。＜製造例１＞シロップ剤の製造本発明のハロアルコキシ基を含有したピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体またはその塩を有効成分２％（重量／体積）に含有するシロップを次のような方法で製造した。ハロアルコキシ基を含有したピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の酸付加塩、糖、サカリンを温水８０ｇに溶解させて、この溶液を冷却させたあと、ここにグリセリン、サカリン、香味料、ソルビン酸及び水でなる溶液を製造して瓶に入れた。この混合物に水を添加して１００mlになるようにあわせた。前記付加塩は前記実施例による他の塩に置換することができる。本シロップ剤の構成成分は次の通りである。１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇサカリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．８ｇ糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５．４g グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８．０g 香味料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０４ｇエタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４．０ｇソルビン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・定量＜製造例２＞錠剤の製造前記有効成分１５mgが含有された錠剤は次のような方法で製造した。１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン・HCl 塩２５０ｇをラクトース１７５．９ｇ、トウモロコシ澱粉１８０ｇ及びコロイド性珪酸３２ｇと混合した。この混合物に１０％ゼラチン溶液を添加させたあと、粉砕して１４メッシュ篩を通過させた。これを乾燥させてここにジャガイモ澱粉１６０ｇ、滑石５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを添加して得た混合物を錠剤に作った。前記錠剤の構成成分は次の通りである。１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５０ｇラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１７５．９ｇトウモロコシ澱粉・・・・・・・・・・・・・・１８０ｇコロイド性珪酸・・・・・・・・・・・・・・・・３２ｇ１０％ゼラチン溶液ジャガイモ澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・１６０ｇ滑石・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・５ｇ＜製造例３＞注射液剤の製造前記有効成分１０mgが含有された注射液剤は次の方法で製造した。１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６ −β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン・HCl 塩１ｇ、塩化ナトリウム０．６ｇ及びアスコルビン酸０．１ｇを蒸留水に溶解させ１００mlを作った。この溶液を瓶に入れ２０℃で３０分間加熱して滅菌させた。前記注射液剤の構成成分は次の通りである。１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］− ６−β、β、β−トリフルオロエトキシ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン・HCl 塩・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ、塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・０．６ｇアスコルビン酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・定量化学式Ｉで示される本発明の化合物の投与容量は患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度などに従って異なるが、一般的に成人男子を基準としたときの、１日投与量は１５−２５mgが望ましい。また、本発明の化学式で示される化合物らが胃酸分泌抑制剤として優れた効果を示すのを確認するため、生体薬理活性を検索した。＜実験例＞生体薬理活性検索スプレッグダウリ（Sprague Dawley）系雄性白ネズミ（１５０−２００ｇ）の腹腔を切開して幽門部を結紮したあと、３０％ポリエチレングリコール（PEG ）４００水溶液に試験物質を懸濁液または溶解させ得た溶液２０ mg／kgの量を十二指腸に注射した。更に腹腔を再縫合したあと、５時間放置し、頸椎脱骨法で致死させ胃を検出し胃液を収去した。遠心分離で沈殿物を除去したあと、胃液の量とpHを測定し、オリオン（Orion ）９６０自動分析器で酸度を適正して対照群、比較物質（ヨーロッパ特許出願EP８７３０７８２４．０号に記載されていて、下記構造式III で示されるSK&F９６０６７）及び試験物質間の胃液分泌抑制効果を比較分析した。構造式III このとき、H⁺ ／K ⁺ −ATPaseの生体内酵素反応実験は Mg²⁺ で刺激されたH ⁺ ／K ⁺ −ATPase活性度を陰性対照群にしMg²⁺とK ⁺ で刺激されたH ⁺ ／K ⁺ −A TPase活性度を陽性対照群にした。試験結果は次の表２に示した。その結果、本発明のハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体またはその塩は既存のSK&F９６０６７に比較して卓越な胃酸分泌抑制効果を示すことが確認できた。本発明による化学式のＲ₁ がハロアルコキシ基であるピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩は前記実験例に示されている胃酸分泌抑制効果を示す。また、胃酸分泌を抑制するその作用機転が可逆的であるので、既存の非可逆的な胃酸分泌抑制剤から誘発される長時間投与による副作用などの問題が解決でき新しい胃潰瘍治療剤として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ユム，エウル―キュン大韓民国，テジョン―シ 305―340，ユソン―ク，ドリュン―ドン，コミュニティマネージングエーピーティー．８―103 (72)発明者カン，セウン―キュ大韓民国，テジョン−シ 302―280，スー ―ク，ウォルピュン―ドン 312，ジンダレエーピーティー．103―1401 (72)発明者ユー，イェア―カン大韓民国，テジョン―シ 302―190，スー ―ク，ビュン―ドン，17―28 (72)発明者チョン，ヒェ―ギョン大韓民国，テジョン−シ 305―340，ユソン―ク，ドリュン―ドン 382，カイストエーピーティー．２―405 (72)発明者キム，ヒョ―ジュン大韓民国，テジョン―シ 302―161，スー ―ク，ドーマ１―ドン，45―６

Claims

【特許請求の範囲】１．下記化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。化学式Ｉ前記式で、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ基を包含するＣ₁−Ｃ₆のハロアルコキシ基であり、Ｒ₂とＲ₃は互いに同一または異なるものとして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1 −Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 のアルコキシ基であシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキシ基であり、Ａは−CH₂−CH₂−または−CH=CH −であり、Ｒ₄は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルアミノ基、NH(CH₂)ｎO Hであり、ｎは１−６である。２．前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする請求項１記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。３．前記Ｒ₁がβ、β、β−トリフルオロエトキシ基であることを特徴とする請求項２記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。４．前記Ｒ₂とＲ₃が互いに同一または異なるものとしてそれぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはフルオロ基から選ばれることを特徴とする請求項１項〜３項記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。５．前記Ｒ4 がメチルアミノ、NH（CH2 ）₂OH またはNH（CH2 ）₃OH から選ばれ前記Ｒ₄がメチルアミノ、NH（CH₂ ）₂0H またはNH（CH₂ ）₃OH から選ばれることを特徴とする請求項４記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。６．前記化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用である下記構造式（Ｖ）で示される化合物。構造式（Ｖ）前記式で、R₁、R₂、R₃及びＡはそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通りである。７．前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする前記化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する請求項６項記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な化合物。８．化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として下記構造式（VI）に示される化合物。構造式VI 前記式で、R₁、R₂、R₃及びＡはそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通りである。９．前記Ｒ1 がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β −前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する前記請求項８記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な化合物。１０．化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式（VIII）で示される化合物。構造式VIII 前記構造式で、R₁、R₂及びＡはそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通り、Prはヒドロキシ基を保護することができる基である。１１．前記Prがメタンスルフォニル基であることを特徴とする化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する前記請求項１０記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式（VIII）で示される化合物。１２．前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロケトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する前記請求項第１０または第１１記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な下記構造式（VIII）で示される化合物。１３．化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な構造式（IX）で示される化合物。構造式IX 前記構造式でR₁、R₂及びＡはそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通りであり、Pr はヒドロキシ基を保護することができる基である。１４．前記Prはメタンスルフォニル基であることを特徴とする化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する前記請求項１３記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な構造式（IX）で示される化合物。１５．前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有する請求項１３または１４記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な化合物。１６．１）２，３位置が飽和または不飽和された構造式（Ｖ）の１−アリ−ル −４−オキソ−６−ハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を塩素化反応させ２，３位置が飽和または不飽和された構造式（VI）の１−アリ−ル− ４−クロロ−６−ハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得る段階、２）前記で得た構造式（VI）の化合物を一般式Ｒ₄−Ｈで示される構造式（VI I）の化合物と反応させ構造式（Ｉ）の化合物を得る段階を包含する、化学式Ｉで示されるハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。前記反応式の構造式で、R₁、R₂、R₃、R₄及びＡはそれぞれ前記化学式（Ｉ）で定義した通りである。１７．１）２，３位置が飽和または不飽和された、構造式（VIII）の１−アリ −ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を塩素化反応させ構造式（IX）の１−アリ−ル−４−クロロ−６−ハロアルコキシピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得る段階、２）前記で得た構造式（IX）の化合物と一般式Ｒ₄−Ｈで示される構造式（VI I）の化合物を反応させ、構造式（Ｉ’）の化合物を得る段階、を包含するＲ₃がヒドロキシ基である、ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体（Ｉ’）の製造方法。前記構造式で、R₁、R₂、R₃及びR₄及びＡはそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通りであり、Prはヒドロキシ基を保護することのできる基である。１８．Ａが−CH₂−CH₂−として飽和された状態のハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を酸化反応させることで、Ａが−CH=CH −として不飽和された状態のハロアルコキシ基を含有したピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体を製造する、ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。前記構造式で、R₁、R₂、R₃及びR₄はそれぞれ前記化学式Ｉで定義し前記で定義した通りである。１９．化学式ＩのＲ₄がＣ₁−Ｃ₆のアルキルアミノ基であることを特徴とするハロアルコキシ基を含有する請求項１８記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。２０．１）オルト位置にハロアルコキシ基が置換された構造式（II）のアニリンとジエチル２−エトキシエチルマロン酸エステルを縮合反応させ構造式（III ）の４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得る段階、２）前記で得た構造式（III）の４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロヒュ−ロ［３，２−ｃ］キノリン化合物をベンゼン環の任意の位置にＲ₂及びＲ₃が置換された構造式（IV）のアニリンと反応させ構造式（Ｖａ）の１−アリ−ル−６−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５− テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得る段階、３）前記で得た構造式（Ｖａ）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を酸化して構造式（Ｖｂ）の１−アリ−ル−４−オキソ−６−ハロアルコキシ−４，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物を得る段階で構成される、ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造の中間体として有用な、第６項記載の構造式（Ｖ）の化合物の製造方法。前記式で、R₁、R₂及びＲ₃はそれぞれ前記化学式Ｉで定義した通りである。）２１．化学式Ｉで示される、ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする胃潰瘍治療剤用製薬の組成物。２２．前記Ｒ₁がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはβ、β、 β−トリフルオロエトキシ基から選ばれることを特徴とする化学式Ｉで示される請求項２１記載のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする前記請求項２１項記載の胃潰瘍治療剤用製薬の組成物。２３．前記Ｒ₁がβ、β、β−トリフルオロエトキシであることを特徴とする化学式Ｉで示されるピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする前記請求項２１項記載の胃潰瘍治療剤用の製薬組成物。