KR19990016074A - 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 - Google Patents

할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 새로운 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 그리고 그들의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하는 C1-C6의 할로알콕시기이고, R2와 R3는 서로 같거나 다른것으로 수소, 할로겐, 히드록시, 벤질옥시, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기이고, A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고, R4는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노기, NH(CH2)nOH 이며 n은 1-6이다.
상기 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체와 그의 염은 포유동물의 위산분비를 억제하는 작용을 가지므로 위궤양 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-ｃ]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
본 발명은 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염, 그들의 제조방법 그리고 그들의 위궤양 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 포유동물의 위산분비를 가역적으로 억제하는 작용을 가지며, 하기 화학식 1로 표시되는, R1이 할로알콕시기인 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염, 그들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 유효성분으로 하는 제약 조성물은 위궤양 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하는 C1-C6의 할로알콕시기이고,
R2와 R3는 서로 같거나 다른것으로 수소, 할로겐, 히드록시, 벤질옥시, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기이고,
A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고,
R4는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노기, NH(CH2)nOH 이며 n은 1-6이다.
지금까지 위산분비 억제제로는 오메프라졸(Omeprazole)로 대표되는 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체들이 널리 사용되어 왔다. 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비를 억제하는 탁월한 약효를 나타내지만, 비가역적인 작용기전을 갖고있어 장시간 동안 투여하는 경우 여러 가지 문제점이 있었다. 구체적으로 체내에 축적되므로 투약을 중단하여도 약효가 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 나타났다.
한편, 퀴놀린 유도체는 포유동물에서 위산분비를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 알려져, 현재 이를 가역적 위산분비 억제제로 개발하려는 많은 시도들이 이루어지고 있다 [유럽 특허출원 제 87-307824.0호; 미국 특허 5,362,743호; PCT 출원 KR 94-29274호; 유럽 특허출원 제 89-301801.0호; 유럽 특허출원 제 89-301805.1호; 유럽 특허출원 제 89-301802.8호; 유럽 특허출원 제 88-306583.1호; PCT 출원 KR 97-00074; 한국 특허출원 제 96-38314; 한국 특허출원 제 97-30692; 한국 특허출원 제 97-30693; J. Med. Chem., 1992, 35, 1845-1852; J. Med. Chem., 1992, 35, 3413-3422; J. Med. Chem., 1995, 38, 2748-2762].
예를 들면, 유럽특허출원 제88-306583.1호는 다음과 같은 구조식의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 기술하고 있다.
여기에서, A는 -CH=CH-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-를 나타내고,
R1내지 R4는 수소, C1-4알킬, C1-6알콕시, 페닐, C1-6알킬티오, C1-4알카노일, 아미노, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 나타내고,
R5내지 R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 카바모일, 카보닐, C1-6알카노일, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 나타내고,
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, -CH2OH, C1-6알킬티오, NH(CH2)nOH(여기에서 n은 0 내지 4) 또는 -NR11R12을 나타낸다.
상기 문헌은 상기 구조의 화합물 및 이의 염이 위장의 H+/K+-ATPase 효소의 저해에 의하여 위산분비 저해 효능을 발휘하며, 포유류 특히 사람의 위장병 치료에 유용하다고 기술하고 있다.
또한, J. Med. Chem. 1992. 35. 1845-1852에서는 가역적 위산 분비 억제제인 1-아릴피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체에 대하여 기술하고 있으며, 특히, R10번 치환기의 효과에 대하여 기술하고 있다.
지금까지 가역적 위산 분비 억제제인 1-아릴피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체중 6번 위치에 알콕시기가 치환된 것은 많이 보고되어 있으나, 할로알콕시기가 치환된 것은 보고된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 6번 위치에 할로알콕시기가 도입된 1-아릴-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 연구하였으며, 가역적으로 위산분비를 억제하여 탁월한 위궤양 치료 효과를 나타내는, 할로알콕시기를 함유하는 새로운 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는, 할로알콕시기를 함유한 새로운 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공함에 그 목적이 있다. 즉, 본 발명은 피롤로[3,2-c]퀴놀린의 6번 위치(R1)에 할로알콕시기를 도입한 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제공한다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하는 C1-C6의 할로알콕시기이고,
R2와 R3는 서로 같거나 다른것으로 수소, 할로겐, 히드록시, 벤질옥시, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기이고,
A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고,
R4는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노기, NH(CH2)nOH 이며 n은 1-6이다.
바람직하기로는 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시이고, R2또는 R3가 수소, 메틸, 메톡시,히드록시 또는 플루오로이고, R4가 메틸아미노 또는 NH(CH2)nOH인 경우인데, 이 때 가장 바람직한 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명은 R1이 할로알콕시기인 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 제약 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 R1이 할로알콕시기인 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공함에 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 R1이 할로알콕시기인 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 제약 조성물을 가역적 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제 등으로 사용하는 용도를 제공함에 그 목적이 있다.
본 발명의 R1이 할로알콕시기인 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체들은 다음의 방법으로 제조된다. 명명시의 치환기의 위치에 관한 번호는 상기한 화학식 1에 표시된 바와 같다.
하기의 반응식 1에서 구조식(II)로 표시되는, 오르토 위치에 할로알콕시기가 치환된 아닐린과 디에틸 2-에톡시에틸말론산에스테르를 축합반응시켜 구조식(III)으로 표시되는 4-옥소-6-할로알콕시퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 합성한 후, 이것을 벤젠고리의 임의의 위치에 R2및 R3의 치환기를 가지는, 구조식(IV)로 표시되는 아닐린과 반응시켜 구조식(Va)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 골격구조를 얻는다.
그리고 화학식 1에서 A가 불포화된 -CH=CH-인 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(Va)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린을 팔라디움 촉매 등으로 산화하여 구조식(Vb)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린을 제조한다.
상기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체들 중 A가 포화된 -CH2-CH2- 인 경우에는, 하기의 반응식 2에서 보는 바와 같이 구조식(Va)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린의 4번 위치를 염소화 시킨 후, R4를 치환시켜 구조식(Ia)로 표시되는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조한다.
그리고, A가 불포화된 -CH=CH- 인 경우에는, 하기의 반응식 3에서 보는 바와 같이 구조식(Vb)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물의 4번 위치를 염소화시킨 후, R4를 치환시켜 할로알콕시기를 함유한 구조식(Ib)의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조한다.
상기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 할로알콕시기를 함유한 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법은 화학식 1에서 A가 포화된 -CH2-CH2- 인지 불포화된 -CH=CH- 인지에 따라 사용되는 중간체가 달라질 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 치환기에 따라 제조방법이 달라질 수 있다. 먼저, 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조에 사용되는 중간체의 제조방법을 하기의 반응식 1을 참고하여 설명한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
1) 상기 구조식(Ⅲ)의 4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물은 상기 구조식(Ⅱ)의 오르토 위치에 할로알콕시기가 치환된 아닐린과 디에틸 2-에톡시에틸말론산에스테르를 공지의 방법에 의해 축합 반응시켜 합성할 수 있다. [1. J. Chem. Soc., 1955, 4284; 2. J. Med. Chem., 1992, 35, 1845]. 이 반응에서, 상기의 아닐린 화합물에 대하여 디에틸 2-에톡시에틸말론산에스테르를 1-3당량 사용하며, 반응용매로는 디페닐에테르 등을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 200-270 ℃가 바람직하며, 반응시간은 24-72 시간이 적당하다. 또한, 딘-스탁 장치를 사용하여 반응중 생성되는 알콜을 제거하면 반응속도 및 반응수율을 증가시킬 수 있다.
2) 상기 구조식 (Ⅴa)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물은 특허(한국 특허출원 제 96-16624; PCT출원 KR97-00074)상의 제조방법을 사용하여 합성할 수 있다. 즉, 상기 구조식(Ⅲ)의 4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 벤젠고리의 임의의 위치에 R2및 R3가 치환된 구조식(IV)의 아닐린 화합물과 질소하에서 환류시킴으로써 상기 구조식 (Ⅴa)의 화합물을 합성할 수 있다. 상기 아닐린 화합물(IV)은 보통 1-3 당량을 사용하며, 반응이 종료되는 시점은 상기 구조식 (III)의 4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 반응 용매는 페놀, 에틸렌글리콜, 디에틸렌클리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 끓는점이 150-280 ℃인 알콜성용매가 바람직하다. 반응 온도는 150-280 ℃이며, 반응시간은 7-20 시간이 적당하다. 이 반응은 질소하에서 수행하는 것이 바람직하며, 공기중 산소 존재하에 반응시킬 경우 부산물로 산화된 형태의 화합물이 생성될 수 있다. 또한 압력용기를 사용하여 반응시킬 경우 부산물의 생성을 저하시키고 반응속도를 증가시킬 수 있다.
3) 한편, 화학식 1에서 A가 불포화된 -CH=CH-인 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(Va)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린을 산화제로 산화하여 구조식(Vb)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린을 제조한다. 이 때, 산화제로는 팔라디움 촉매가 특히 바람직하며, 보통 팔라디움/카본(10% 또는 5%)을 사용한다. 그리고 반응용매로는 디페닐에테르가 적당하며, 반응은 150-250 ℃에서 3-10 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 얻은 구조식 (Ⅴa)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물 및 구조식(Vb)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물은 화학식 1로 표시되는 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조시 중간체로 사용되는 화합물들이다. 하기 반응식 2 및 반응식 3은 이들을 사용하여 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 도시한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
1) 상기 구조식 (VIa)로 표시되는 1-아릴-4-클로로-6-할로알콕시-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물은 상기 구조식 (Va)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물로부터 염소화반응을 통해 합성할 수 있다. 이 때 염소화 반응시약으로 포스포릴 클로라이드, 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 염소화 시약의 사용량은 상기 구조식(Va) 화합물에 대해 1-10 당량 정도가 바람직하다. 또한 반응용매는 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 유기할로겐 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 상기의 용매를 사용하지 않은 원액상태로도 상기 반응을 시킬 수 있다. 반응온도는 70-150 ℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 1-5 시간이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 상기 구조식(Va) 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
2) 상기 구조식 (Ia)로 표시되는 R1이 할로알콕시기인 피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물은 상기 구조식 (VIa)의 화합물과 상기 구조식 (VII)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 구조식 (VII)의 화합물은 상기 구조식(VIa) 화합물에 대해 1-10 당량 정도를 사용하며, 반응용매는 물, 에탄올, 페놀, 에틸렌글리콜등의 알콜성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 상기의 용매를 사용하지 않은 원액상태로도 이 반응을 수행할 수 있다. 반응온도는 70-200 ℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 5-15 시간이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 상기 구조식(VIa) 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 또한 압력용기를 사용하여 반응시킬 경우 반응속도를 증가시킬 수 있다.
한편, 상기 화학식 1에서, A가 불포화된 -CH=CH- 인 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조할 경우에는 구조식(Vb)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 사용하여 다음 반응식 3의 방법에 따라 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식은 상기 구조식(Vb)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 염소화반응시켜 상기 구조식(VIb)의 1-아릴-4-클로로-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물를 얻고, 이를 구조식(VII)의 화합물과 반응시켜 6번 위치에 할로알콕시기를 함유한 구조식(Ib)의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 합성하는 방법을 도시한 것으로 반응식 2와 반응경로와 반응조건이 동일하다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는, 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체들 중 R3가 히드록시인 경우에는 하기 반응식 4의 구조식(Vc)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물의 히드록시기를 메탄술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 히드록시기를 보호할 수 있는 작용기 특히, 메탄술포닐기로 보호한 다음에 상기 반응식 2 또는 3과 같은 방법으로 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조한다. 하기 반응식 4에서는 히드록시기를 보호할 수 있는 작용기로서 메탄술포닐기를 사용하는 예를 설명한다. 그러나 본 발명이 상기 히드록시기 보호기가 메탄술포닐기에만 국한되는 것이 아님은 본 발명의 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진자에게는 자명한 사실이다.
상기식에서, R1, R2및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
1) 화학식 1에서 R3가 히드록시인 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물(Vc)를 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 히드록시가 메탄술포닐로 보호된 구조식(VIIIa)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 합성할 수 있다. 이 때, 메탄술포닐클로라이드의 사용량은 상기 구조식(Vc)의 화합물에 대해 1-1.5 당량 정도가 바람직하다. 반응용매는 디클로로메탄을 사용하는 것이 좋으며, 염기로 트리에틸아민 또는 피리딘 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -45-0 ℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 3-7 시간이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 상기 구조식(Vc)의 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
2) 상기 구조식(VIIIa)의 화합물을 염소화반응시켜 상기 구조식(IXa)의 화합물을 얻고, 이를 구조식(VII)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물(Ic)을 합성한다. 이 때, 반응경로와 반응조건은 상기 반응식 2 및 3과 동일하다.
한편, 화학식 1에 있어서, R3가 히드록시이고 A가 불포화된 -CH=CH- 인 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조할 경우에는, 하기 반응식 5에서 보는 바와 같이 구조식(VIIIa)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 산화시켜 구조식(VIIIb)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻고, 이 화합물의 4번위치를 염소화시킨 후 구조식(VII)의 화합물로 치환시켜 본 발명의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조한다.
상기식에서, R1, R2및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
1) 상기 구조식(VIIIb)의 화합물은 상기 구조식(VIIIa)로 표시되는 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물로부터 산화반응에 의해 합성할 수 있다. 산화제로는 팔라디움/카본(10 % 또는 5 %)이 가장 바람직하며, 반응용매는 디페닐에테르가 적당하다. 반응조건은 150-250 ℃에서 3-10 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다
2) 상기 구조식(VIIIb)의 화합물을 염소화반응시켜 상기 구조식(IXb)를 얻고, 이를 구조식(VII)와 반응시켜 본 발명의 할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물(Id)을 얻는 과정은 상기 반응식 2 등과 동일하다.
한편, 화학식 1에서, A가 불포화된 상태(-CH=CH-)인 본 발명의 할로알콕시기피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 경우, 특히 A가 불포화된 상태(-CH=CH-)이고, R4가 알킬아미노(NHR5)인 경우에는 하기 반응식 6에서 보는 바와 같이, A가 포화된 상태(-CH2-CH2-)의 피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물로부터 산화반응을 통하여 합성할 수도 있다.
상기식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같으며 R5는 C1-C6의 알킬기를 의미한다.
이때 산화제로는 팔라디움/카본(10 % 또는 5 %)이 가장 바람직하며, 반응용매는 디페닐에테르가 적당하다. 반응조건은 150-250 ℃에서 3-10 시간 동안 반응시키며 반응이 종료되는 시점은 출발물질이 전부 소비되는 때이다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용한 상기 구조식(Ⅱ)의 2-할로알콕시아닐린은 상업적으로 쉽게 구입할 수 있거나 하기 반응식 7에서 보는 바와 같이 2-클로로니트로벤젠으로부터 합성할 수 있다
상기식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
1) 2-클로로니트로벤젠을 할로알콕사이드염과 반응시켜 할로알콕시기(R1)가 치환된 구조식(XI)의 니트로벤젠 화합물을 얻을 수 있다. 즉, 할로겐이 치환된 알콜을 먼저 적당한 염기와 반응시켜 알콕사이드염을 만든 후, 이를 2-클로로니트로벤젠과 반응시킨다. 이때 알콜과 염기의 사용량은 2-클로로니트로벤젠에 대해 1-2.5 당량 정도가 바람직하다. 반응용매는 디메틸포름아미드, 에테르 또는 테트라히드로퓨란을 사용하며 염기로 소디움, 소디움히드라이드, 소디움아미드등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -10 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 반응시간은 24 내지 72 시간이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 2-클로로니트로벤젠이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
2) 상기 구조식 (II)로 표시되는 2-할로알콕시아닐린 화합물은 상기 구조식 (XI)의 화합물을 환원하여 얻을 수 있다. 이 때, 환원제로 철가루를 구조식(XI) 화합물에 대해 3-7 당량 정도를 사용하며, 반응용매는 초산과 메탄올 혼합용매 또는 염산수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 50-120 ℃ 범위가 바람직하고, 반응시간은 0.5-2 시간이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 상기 구조식(XI) 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 1의 할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 대표적인 예를 들어 보면 다음 표 1과 같다.
번호 R1 R2/R3 R4 A
1 OCF3 2-CH3 NHCH3 CH2CH2
2 OCF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
3 OCF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
4 OCF3 2-CH3 NH(CH2)4OH CH2CH2
5 OCF3 2-CH3 NH(CH2)5OH CH2CH2
6 OCF3 2-CH3 NHCH2CH3 CH2CH2
7 OCF3 2-CH3 Cl CH2CH2
8 OCF3 2-CH3 H CH=CH
9 OCF3 2-CH3 Cl CH=CH
10 OCF3 2-CH3 NHCH3 CH=CH
11 OCF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH=CH
12 OCF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH=CH
13 OCF3 2-CH3 NH2 CH=CH
14 OCF3 2-CH2CH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
15 OCF3 2-CH2CH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
16 OCF3 2-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
17 OCF3 2-OCH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
18 OCF3 2-OCH3 NHCH2CH3 CH2CH2
19 OCF3 2,3-(CH3)2 NH(CH2)2OH CH2CH2
20 OCF3 2,3-(CH3)2 NH(CH2)3OH CH2CH2
21 OCF3 2-CH3/4-F NHCH3 CH2CH2
22 OCF3 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH2CH2
23 OCF3 2-CH3/4-F NH(CH2)3OH CH2CH2
24 OCF3 2-CH3/4-F NH(CH2)4OH CH2CH2
25 OCF3 2-CH3/4-F NHCH3 CH=CH
26 OCF3 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH=CH
27 OCF3 2-CH3/4-F NH(CH2)3OH CH=CH
28 OCF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
29 OCF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
30 OCF3 2-CH3/4-OH NHCH3 CH2CH2
번호 R1 R2/R3 R4 A
31 OCF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)2OH CH2CH2
32 OCF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)3OH CH2CH2
33 OCF3 2-CH3/4-OH NHCH3 CH=CH
34 OCF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)2OH CH=CH
35 OCH2CF3 2-CH3 NHCH3 CH2CH2
36 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
37 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
38 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)4OH CH2CH2
39 OCH2CF3 2-CH3 NHCH3 CH=CH
40 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH=CH
41 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH=CH
42 OCH2CF3 2-CH3 NH(CH2)4OH CH=CH
43 OCH2CF3 2-OCH3 NHCH3 CH2CH2
44 OCH2CF3 2-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
45 OCH2CF3 2-OCH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
46 OCH2CF3 2-OCH3 NH(CH2)4OH CH2CH2
47 OCH2CF3 2-CH3/4-F NHCH3 CH2CH2
48 OCH2CF3 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH2CH2
49 OCH2CF3 2-CH3/4-F NH(CH2)3OH CH2CH2
50 OCH2CF3 2-CH3/4-F NH(CH2)4OH CH2CH2
51 OCH2CF3 2-CH3/4-F NHCH3 CH=CH
52 OCH2CF3 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH=CH
53 OCH2CF3 2-CH3/4-PhCH2O NH(CH2)2OH CH2CH2
54 OCH2CF3 2-CH3/4-OCH3 NHCH3 CH2CH2
55 OCH2CF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
56 OCH2CF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
57 OCH2CF3 2-CH3/4-OCH3 NHCH3 CH=CH
58 OCH2CF3 2-CH3/4-OH NHCH3 CH2CH2
59 OCH2CF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)2OH CH2CH2
번호 R1 R2/R3 R4 A
60 OCH2CF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)2OH CH=CH
61 OCH2CF3 2-CH3/4-OH NH(CH2)3OH CH=CH
62 OCH2CF2CF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
63 OCH2CF2CF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
64 OCH2CF2CF3 2-CH3 NH(CH2)2OH CH=CH
65 OCH2CF2CF3 2-CH3 NH(CH2)3OH CH=CH
66 OCH2CF2CF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
67 OCH2CF2CF3 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH=CH
68 OCHF2 2-CH3 NHCH3 CH2CH2
69 OCHF2 2-CH3 NH(CH2)2OH CH=CH
70 OCHF2 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
71 OCHF2 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)3OH CH=CH
72 OCHF2 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH2CH2
73 OCHF2 2-CH3/4-F NH(CH2)3OH CH=CH
74 OCHF2 2-CH3/4-OH NHCH3 CH2CH2
75 OCH2CH2F 2-CH3 NHCH3 CH2CH2
76 OCH2CH2F 2-CH3 NH(CH2)2OH CH=CH
77 OCH2CH2F 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)2OH CH2CH2
78 OCH2CH2F 2-CH3/4-OCH3 NH(CH2)3OH CH2CH2
79 OCH2CH2F 2-CH3/4-F NH(CH2)2OH CH2CH2
80 OCH2CH2F 2-CH3/4-OH NH(CH2)2OH CH=CH
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한 다음의 실시예에서는 몇몇 특징적인 화합물의 제조방법에 대하여 기재하였지만, 이외의 화합물들도 이 분야에 속하는 통상의 기술자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
실시예 1
제조
(단계 1)
디에틸 2-(에톡시에틸)말로네이트의 제조
0 ℃에서 에탄올(100 ml)을 소디움(3.4 g, 150 mmol)에 가한 후, 이것을 상온에서 소디움이 완전히 없어질때까지 교반시켰다. 상온에서 디에틸말로네이트(27 ml, 180 mmol)를 상기 반응물에 천천히 가한 후, 이것을 40 ℃에서 15 분간 교반시켰다. 여기에 2-브로모에틸에틸에테르(11.2 ml, 100 mmol)을 상온에서 30 분에 걸쳐 천천히 적가한 후, 이 반응혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 냉각하고 농축시킨 후, 농축액을 n-헥산(200 ml)에 녹이고 소금물로 씻었다. 그리고 유기층을 감압하에서 분별 증류하여 액체상태로 목적화합물(22 g, 98 % 수율)을 얻었다: bp 120-127 ℃/2mm Hg;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.01-1.39(m, 9H), 2.02-2.22(m, 2H), 3.25-3.53(m, 5H), 4.01-4.27(m, 4H); m/e 233(M+).
(단계 2)
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린의 제조
2-트리폴루오로메톡시아닐린(5.10 g, 30 mmol)을 디페닐에테르(50 ml)에 녹인 후, 여기에 상온에서 디에틸 2-(에톡시에틸)말로네이트(7.4 g, 32 mmol)을 가하였다. 이것을 220 ℃에서 7 시간 동안 교반시킨 후 딘-스탁 장치를 설치하고, 반응온도를 270 ℃로 상승시켜 24 시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매인 디페닐에테르를 진공 증류법으로 제거한 후, 잔류액을 디클로로메탄/핵산에서 결정화하여 고체상태로 목적화합물(2.4 g, 35 % 수율)를 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.25(t, J=9.3Hz, 2H), 4.86(t, J=9.3Hz, 2H), 7.13-7.25(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.61(dd, J1=8.0, J2=1.3Hz, 1H), 9.18(brs, 1H); m/e 271(M+).
(단계 3)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(272 mg, 1.0 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후, 여기에 질소하에서 2-메틸아닐린(267 ㎕, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후, 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 그리고 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(298 mg, 83 % 수율)을 얻었다: mp 153-156 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.31(s, 3H), 3.10-3.37(m, 2H), 3.79(q, J=10.2Hz, 1H), 4.07-4.21(m, 1H), 6.58(d, J=8.1Hz, 1H), 6.73(t, J=8.3Hz, 1H), 7.09-7.39(m, 5H), 8.71(brs, 1H); m/e 361(M+).
(단계 4)
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
g, 3.1 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 다음, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후에 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(881 mg, 75 % 수율)을 얻었다: mp 150-152 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.27(s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 3.88-4.03(m, 1H), 4.11-4.25(m, 1H), 6.73(dd, J1=8.7, J2=1.4Hz, 1H), 6.81(t, J=7.7Hz, 1H), 7.16-7.30(m, 5H); m/e 379(M+).
(단계 5)
제조
mg, 0.79 mmol)을 에틸알콜(1.0 ml)에 녹인 후, 여기에 메틸아민(40% 수용액상, 5 ml) 을 가하였다. 상기 반응혼합물을 압력튜브내에서 170 ℃에서 20 시간 동안 환류시킨 후 상기 반응혼합물로부터 용매를 저압에서 증류하여 제거하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시킨 후, 이 희석액을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물 (240 mg, 81 % 수율)을 얻었다: mp 134-136 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.33(s, 3H), 2.91-3.21(m, 2H), 3.18(d, J=4.9Hz, 3H), 4.05-4.35(m, 3H), 6.62-6.72(m, 2H), 6.99-7.39(m, 5H); m/e 374(M+).
실시예 2
제조
mg, 1.0 mmol)에 에탄올아민(5 ml)을 가한 후 실시예 1의 단계 5와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(311 mg, 77 % 수율)을 얻었다: mp 155-158 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.30(s, 3H), 2.91-3.22(m, 2H), 3.58-4.01(m, 5H), 4.05-4.25(m, 1H), 5.01(brs, 1H), 6.65-7.45(m, 8H); m/e 404(M+).
실시예 3
제조
mg, 1.0 mmol)에 3-아미노-1-프로판올(5 ml)을 가한 후 실시예 1의 단계 5와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물 (313 mg, 75 % 수율)을 얻었다: mp 153-154 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz,) δ 1.07-1.82(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.90-3.25(m, 2H), 3.51-4.00(m, 5H), 4.08-4.25(m, 1H), 5.05(brs, 1H), 6.70-7.51(m, 8H); m/e 418(M+).
실시예 4
제조
mg, 1.6 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 4-아미노-1-부탄올(1.0 ml)을 가하고 실시예 1의 단계 5와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(510 mg, 73 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.88(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.90-3.22(m, 2H), 3.68-3.84(m, 5H), 4.15-4.28(m, 1H), 4.41(brs, 1H), 6.66-7.35(m, 7H); m/e 432(M+).
실시예 5
제조
mg, 1.6 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 5-아미노-1-펜탄올(206 μl, 1.9 mmol)을 가하고 실시예 1의 단계 5와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물 (609 mg, 86 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.65-1.82(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.95-3.14(m, 2H), 3.55-3.77(m, 5H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.30(brs, 1H), 6.63-7.42(m, 7H); m/e 446(M+).
실시예 6
1-(2-메틸페닐)-4-메틸아미노-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
(단계 1)
1-(2-메틸페닐)-4-옥소-6-트리플루오로메톡시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
실시예 1의 (단계 1)∼(단계 3)의 방법에 의하여 제조된 mg, 2 mmol)을 디페닐에테르(20 ml)에 녹인 후 5 %-팔라디움/카본(40 mg)을 가하고 4 시간동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(610 mg, 85 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.90(s, 3H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.35-7.65(m, 5H); m/e 359(M+).
(단계 2)
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
4.0 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2 시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식힌 후 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후, 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(1.37 g, 91 % 수율)을 얻었다: mp 135-138 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.92(s, 3H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.12-7.28(m, 2H), 7.35-7.62(m, 5H); m/e 377(M+).
(단계 3)
1-(2-메틸페닐)-4-메틸아미노-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(377 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 메틸아민(40 % 수용액상, 10 ml)에 녹인 후, 반응혼합물을 150 ℃에서 3 시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(286 mg, 77 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.91(s, 3H), 3.30(d, J=4.9Hz, 3H), 4.95-5.12(m, 1H), 6.83(d, J=2.9Hz, 1H), 6.85-6.92(m, 3H), 7.01(d, J=2.9Hz, 1H), 7.19-7.55(m, 4H); m/e 372(M+).
실시예 7
제조
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(377 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 실시예 6의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(289 mg, 72 % 수율)을 얻었다: mp 135-138 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.90(s, 3H), 2.95-3.21(m, 2H), 3.58-3.95(m, 2H), 5.06(brs, 1H), 6.85-7.56(m, 9H); m/e 302(M+).
실시예 8
제조
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(377 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(10 ml)에 녹인 후 실시예 6의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(303 mg, 73 % 수율)을 얻었다: mp 160-161 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.05-1.55(m, 2H), 1.95(s, 3H), 2.91-3.20(m, 2H), 3.55-3.89(m, 2H), 5.01(brs, 1H), 6.91-7.55(m, 9H); m/e 416(M+).
실시예 9
1-(2-메틸페닐)-4-아미노-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(377 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 암모니아수(10 ml)에 녹인 후 실시예 6의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(29 mg, 8 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.97(s, 3H), 6.73(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82(t, J=8.2Hz, 1H), 6.91(d, J=2.2Hz, 1H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H) 7.13(d, J=2.2Hz, 1H), 7.19-7.58(m, 4H); m/e 357(M+, 2.6), 273(100), 257(23), 136(17).
실시예 10
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(7.0 g, 25.8 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-에틸아닐린(6.7 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(5.1 g, 53 % 수율)을 얻었다: mp 198∼202 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.26(t, J=7.9Hz, 3H), 2.69∼2.81(m, 2H), 3.24∼3.33(m, 2H), 3.74∼3.85(m, 1H), 4.12∼4.21(m, 1H), 6.57∼6.80(m, 2H), 7.10∼7.44(m, 5H), 8.66(brs, 1H); m/e 375(M+), 374(100), 373(81.7), 333(43.0), 331(21.7).
(단계 2)
1-(2-에틸페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시-2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
g, 6.7 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식힌 후 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(3.2 g, 85 % 수율)을 얻었다: mp 142-145 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.28(t, J=7.9Hz, 3H), 2.71∼2.82(m, 2H), 3.25∼3.36(m, 2H), 3.74∼3.85(m, 1H), 4.12∼4.21(m, 1H), 6.57∼6.80(m, 2H), 7.10∼7.44(m, 5H); m/e 394(M++2, 24.1), 393(M++1, 23.0), 392(M+, 100), 391(23.1), 342(11.3).
(단계 3)
제조
mg, 2.0 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 190 ℃에서 3 시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후, 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(530 mg, 62 % 수율)을 얻었다: mp 127∼128 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.25(t, J=7.9Hz, 3H), 1.38∼1.83(brs, 1H), 2.68∼2.75(m, 2H), 3.30∼3.13(m, 2H), 3.69∼3.90(m, 5H), 4.18∼4.21(m, 1H), 4.77∼5.92(brs, 1H), 6.62∼6.68(m, 2H), 7.01∼7.34(m, 5H); m/e 417(M+, 12.1), 373(100), 372(92.9).
실시예 11
제조
mg, 2.0 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(10 ml)에 녹인 후 실시예 10의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(560 mg, 62 % 수율)을 얻었다: mp 147∼148 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.30(t, J=7.9Hz, 3H), 1.58∼1.68(brs, 1H), 1.77∼1.83(m, 2H), 2.68∼2.83(m, 2H), 3.05∼3.19(m, 2H), 3.62∼3.67(m, 2H), 3.38∼3.89(m, 3H), 4.17∼4.31(brs, 1H), 6.66∼6.71(m, 2H), 7.09∼7.39(m, 5H); m/e 413(M+, 13.5), 400(57.9), 386(100), 372(44.2).
실시예 12
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(272 mg, 1.0 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메톡시아닐린(281 ㎕, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(298 mg, 76 % 수율)을 얻었다: mp 171-173 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.18-3.31(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75-3.95(m, 1H), 4.05-4.27(m, 1H), 6.75-7.48(m, 7H), 8.83(brs, 1H); m/e 377(M+).
(단계 2)
제조
g, 8.0 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2 시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.7 g, 85 % 수율)을 얻었다: mp 140-141 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.31∼3.41(m, 2H), 3.72(s. 3H), 3.91∼4.32(m, 2H), 6.71∼7.44(m, 7H); m/e 395(M++2, 24.1), 394(M++1, 23.0), 393(M+, 100), 392(23.1).
(단계 3)
제조
mg, 1.5 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(6 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 190 ℃에서 3 시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후, 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(520 mg, 83 % 수율)을 얻었다: mp 141-142 ℃;1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 3.05-3.13(m, 2H), 3.65-3.82(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.90-3.94(m, 3H), 4.29-4.36(m, 1H), 4.87(brs, 1H), 6.78(d, J=7.6Hz, 1H), 6.89-6.72(m, 3H), 7.19(dd, J=7.7Hz, 1.7Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 2H); m/e 420(M+, 21.1), 419(35.2), 374(100).
실시예 13
제조
mg, 1.5 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(6 ml)에 녹인 후 실시예 12의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(570 mg, 88 % 수율)을 얻었다: mp 158-159 ℃;1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.84(m, 2H), 3.02-3.10(m, 2H), 3.63(t, J=3.5Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.82-3.90(m, 3H), 4.30-4.34(m, 1H), 4.50(brs, 1H), 6.75(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.92(m, 1H), 7.02(t, J=7.6Hz, 2H), 7.19(dd, J=7.7Hz, 1.7Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 2H); m/e 434(M+, 15.4), 403(24.1), 388(100).
실시예 14
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 19 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 2,3-디메틸아닐린(5.6 ml, 46 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(4.5 g, 65 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.09-3.40(m, 2H), 3.79(dq, J1=1.1Hz, J2=6Hz, 1H), 4.12-4.20(m, 1H), 6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68-6.78(m. 3H), 7.05-7.32(m, 3H); m/e 375(M++1, 26.5), 374(M+, 100), 373(76.1), 333(43.0).
(단계 2)
제조
g, 11.8 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(4.0 g, 87 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2.22(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.95(dq, J1=10Hz, J2=9.6Hz, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 6.78(d, J=4Hz, 1H), 6.91-6.99(m, 1H), 7.07(d, J=0.4Hz, 1H), 7.14-7.30(m, 2H), 7.41(d, J=6Hz, 1H); m/e 392(M++2, 20.6), 392(M+, 86.7), 391(27.8), 69(100).
(단계 3)
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(6 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 190 ℃에서 3 시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(380 mg, 72 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.91-3.27(m, 2H), 3.69-3.85(m, 3H), 3.85-3.97(m, 2H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.88(brs, 1H), 6.64-6.76(m, 2H), 6.97(d, J=6.2Hz, 1H), 7.02-7.23(m, 2H), 7.23-7.35(m, 1H); m/e 418(M+, 9.1), 400(7.7), 386(39.8), 372(100).
실시예 15
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(6 ml)에 녹인 후 실시예 14의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(300 mg, 56 % 수율)을 얻었다: mp 174-178 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.73-2.10(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.05-3.11(m, 2H), 3.62(q, J=5.3Hz, 2H), 3.73-3.79(m, 2H), 3.82-3.89(m, 2H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.49(brs, 1H), 6.69(d, J=4.2Hz, 2H), 6.93(d, J=1.1Hz, 1H), 7.03-7.18(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H); m/e 431(M+, 16.6), 400(54.6), 386(100), 373(36.8).
실시예 16
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(789 mg, 2.9 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.8 ml, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(900 mg, 82 % 수율)을 얻었다: mp 258-260 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.32(s, 3H), 3.15-3.31(m, 2H), 3.72-3.85(m, 1H), 4.05-4.21(m, 1H), 6.55-7.41(m, 6H), 8.65(brs, 1H).
(단계 2)
제조
mg, 1.6 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(480 mg, 76 % 수율)을 얻었다: mp 132 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.31(s, 3H), 3.30-3.45(m, 2H), 3.85-4.01(m, 1H), 4.11-4.21(m, 1H), 6.71-7.43(m, 6H).
(단계 3)
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 메틸아민(40 % 수용액상, 10 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 190 ℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 잔류액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(380 mg, 72 % 수율)을 얻었다: mp 138-140 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.3(s, 3H), 2.98-3.24(m, 2H), 3.15-3.21(d, 3H), 3.62-3.81(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 6.65-7.31(m, 6H).
실시예 17
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 실시예 16의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(465 mg, 93 % 수율)을 얻었다: mp 150-153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.35(s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.71-4.01(m, 1H), 4.15-4.32(m, 5H), 4.85(brs, 1H), 6.65-7.35(m, 6H).
실시예 18
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(10 ml)에 녹인 후 실시예 16의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(485 mg, 95% 수율)을 얻었다: mp 135 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.75-1.85(m, 2H), 2.35(s, 3H), 3.01-3.22(m, 2H), 3.61-3.91(m, 1H), 4.10-4.25(m, 5H), 4.50(brs, 1H), 6.61-7.23(m, 6H).
실시예 19
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 4-아미노-1-부탄올(5 ml)에 녹인 후 실시예 16의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(390mg, 74% 수율)을 얻었다: mp 95 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.85(m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.91-3.23(m, 2H), 3.61-3.82(m, 1H), 4.11-4.21(m, 5H), 4.51(brs, 1H), 6.12-7.25(m, 6H).
실시예 20
제조
(단계 1)
제조
g, 5.7 mmol)을 디페닐에테르(20 ml)에 녹인 후 5 %-팔라디움/카본(40 mg)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(1.9 g, 99 % 수율)을 얻었다: mp 240-245 ℃; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2.01(s, 3H), 6.95-6.96(d, J=3.1Hz, 1H), 7.10-7.11(d, J=3.0Hz, 1H), 6.63-7.43(m, 6H).
(단계 2)
1-(2-메틸-4-플루오로페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
g, 4.0 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(1.3 g, 89 % 수율)을 얻었다: mp 141 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.95(s, 3H), 7.01(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.18(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.98-7.50(m, 6H).
(단계 3)
제조
1-(2-메틸-4-플루오로페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(394 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 메틸아민(40 % 수용액상, 10 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 180 ℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(301 mg, 77 % 수율)을 얻었다: mp 150 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.91(s, 3H), 3.28-3.35(m, 3H), 5.05(brs, 1H), 6.61-7.01(m, 2H), 6.75-7.41(m, 6H).
실시예 21
제조
1-(2-메틸-4-플루오로페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(394 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(5 ml)에 녹인 후 실시예 20의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(478 mg, 90 % 수율)을 얻었다: mp 74-78 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 3.81-3.92(m, 2H), 3.95-4.03(m, 2H), 5.60(brs, 1H), 6.67(d, J=3.3Hz, 1H), 7.01(d, J=3.0Hz, 1H), 6.75-7.43(m, 6H).
실시예 22
제조
1-(2-메틸-4-플루오로페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(394 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(5 ml)에 녹인 후 실시예 20의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(460 mg, 83% 수율)을 얻었다: mp 153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.81-1.92(m, 2H), 1.95(s, 3H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.90-4.03(m, 2H), 5.15(brs, 1H), 5.75(brs, 1H), 6.65(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.05(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.73-7.42(m, 6H).
실시예 23
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 19 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메틸-4-메톡시아닐린(6.1 ml, 46 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(6.6 g, 91 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.29(s, 3H), 3.20-3.26(m, 2H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.10-4.12(m, 1H), 6.52-6.92(m, 4H), 7.10(d, J=8.46Hz, 1H), 7.28-7.31(m, 1H); m/e 390(M+, 100), 389(80.4), 349(33.5).
(단계 2)
제조
g, 10 mmol)을 포스포릴 클로라이드(10 ml)에 녹인 후, 이 반응혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.8 g, 70 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2.25(s, 3H), 3.34-3.38(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.08-4.12(m, 2H), 6.75-7.01(m, 4H), 7.15(d, J=8.42Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 1H); m/e 410(M++2, 72.5), 409(M++1, 37.3), 408(M+, 100), 407(32.1).
(단계 3)
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 이 반응혼합물을 190 ℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(510 mg, 91 % 수율)을 얻었다: mp 104-105 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.29(s, 3H), 3.06-3.09(m, 2H), 3.68-3.82(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.90-3.96(m, 2H), 4.13-4.17(m, 1H), 4.88(brs, 1H), 6.67-6.87(m, 4H), 7.08(d, J=9Hz, 1H), 7.30-7.33(m, 1H); m/e 434(M++1, 6.6), 433(M+, 7.4), 403(19.5), 388(100).
실시예 24
제조
mg, 1.3 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(10 ml)에 녹인 후 실시예 23의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(400mg, 67% 수율)을 얻었다: mp 157-159 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.74-1.78(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.08-3.10(m, 2H), 3.65(q, J=5Hz, 2H), 3.73-3.92(m, 3H), 3.88(s, 3H), 4.14-4.18(m, 1H), 4.52(brs, 1H), 6.67-6.78(m, 2H), 6.77-6.81(m, 1H), 6.89(d, J=3.1Hz, 1H), 7.08(d, J=8.2Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H); m/e 447(M+, 22.1), 416(60.3), 402(100), 387(15.3).
실시예 25
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 19 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 4-아미노-m-크레졸(5.6 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(6.6 g, 91 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.27(s, 3H), 3.20-3.28(m, 2H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.10-4.15(m, 1H), 6.52-6.85(m, 4H), 7.12(d, J=8.5Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H); m/e 376(M+, 100), 375(85.4), 335(23.5).
(단계 2)
합성
g, 6.1 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 트리에틸아민(2.6 ml, 18.0 mmol)을 가하였다. 여기에 -78 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(1.0 ml, 12.8 mmol)을 가한 후, 이것을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그리고 온도를 -10 ℃로 천천히 올린 후 1 시간 더 교반시켰다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 디클로로메탄/헥산에서 결정화하여 목적화합물(2.3 g, 72 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 232-235 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.37(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.07-3.37(m, 2H), 3.72(q, J=11.2Hz, 1H), 4.06-4.23(m, 1H), 6.59(d, J=8.3Hz, 1H), 6.71(t, J=8.3Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.21-7.35(m, 3H), 8.74(brs, 1H); m/e 455(M+, 29.0), 454(51.4), 453(14.0), 376(31.6), 375(100).
(단계 3)
합성
g, 2.6 mmol)과 포스포릴 클로라이드(15 ml)을 섞은 후 이 반응혼합물을 110 ℃에서 30 분동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물로부터 과량의 포스포릴 클로라이드를 증류하여 제거한 후, 잔류액을 디클로로메탄(20 ml)에 녹이고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후, 이것을 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3번 씻는다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:5) 방법으로 정제하여 목적화합물(1.2 g, 92 % 수율)을 고체상태로 얻었다.: mp 141-143 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.35(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.27-3.54(m, 2H), 3.91(q, J=10.2Hz, 1H), 4.11-4.29(m, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.01(t, J=8.7Hz, 1H), 7.12-7.47(m, 4H); m/e 474(M++2, 29.3), 473(M++1, 17.2), 472(M+, 57.9), 395(30.8), 394(28.3), 393(100), 349(16.4).
(단계 4)
합성
mg, 1.1 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0 ml)에 녹인 후, 이것을 압력튜브에서 180 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:1) 방법으로 정제하여 목적화합물(50 mg, 85 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 161-163 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.22(s, 3H), 2.87-3.15(m, 2H), 3.20(s, 2H), 3.72(q, J=8.2Hz, 1H), 4.03-4.21(m, 1H), 6.56-6.81(m, 4H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 7.21-7.30(m, 1H); m/e 390(M+, 14.4), 389(75.7), 388(100), 372(11.5), 360(9.5).
실시예 26
제조
mg, 1.1 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 25의 단계 4와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(401 mg, 74 % 수율)을 얻었다: mp 207-209 ℃;1H NMR(CDCl3/DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.19(s, 3H), 2.95-3.18(m, 2H), 3.61-3.75(m, 2H), 3.75(q, J=10.1Hz, 1H), 3.73-3.92(m, 2H), 4.02-4.18(m, 1H), 5.35(brs, 1H), 6.58-6.82(m, 4H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 7.17-7.25(m, 1H); m/e 420(M+, 3.9), 418(3.2), 400(9.1), 389(20.1), 388(26.4), 375(100).
실시예 27
제조
mg, 1.1 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 25의 단계 4와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(375 mg, 69 % 수율)을 얻었다: mp 185-187 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.87(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.91-3.12(m, 2H), 3.51-3.72(m, 2H), 3.71-3.92(m, 3H), 3.98-4.12(m, 1H), 4.52(brs, 1H), 6.51-6.82(m, 5H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13-7.28(m, 1H); m/e 434(M+, 6.8), 433(30.4), 432(27.5), 403(26.7), 402(62.0), 389(71.7), 388(100), 375(39.4), 334(10.3).
실시예 28
합성
(단계 1)
합성
mg, 1.5 mmol)을 디페닐에테르(10 ml)에 녹인 후 10 %-팔라디움/카본(100 mg)을 가하고, 이것을 270 ℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 이것을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:디클로로메탄=1:1)로 정제하여 목적화합물(250 mg, 38 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 225-227 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.03(s, 3H), 3.21(s, 3H), 6.63(d, J=8.3Hz, 1H), 6.91(t, J=8.3Hz, 1H), 6.96(d, J=3.2Hz), 7.13(d, J=3.2Hz, 1H), 7.26-7.53(m, 4H), 8.87(brs, 1H); m/e 454(M+, 11.1), 453(21.1), 452(80.3), 373(100), 345(23.8), 305(16.5), 204(12.6).
(단계 2)
1-(2-메틸-4-메탄술폭시페닐)-4-클로로-6-트리플루오로메톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 합성
mg, 0.55 mmol)과 포스포릴 클로라이드(15 ml)을 섞은 후, 이 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물로부터 과량의 포스포릴 클로라이드를 증류하여 제거한 후, 잔류액을 디클로로메탄(20 ml)에 녹이고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 목적화합물(250 mg, 96 % 수율)을 오일상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.99(s, 3H), 3.32(s, 3H), 7.02(d, J=3.2Hz, 1H), 7.19(d, J=3.2Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.35-7.53(m, 5H); m/e 472(M++2, 57.2), 471(M++1, 19.8), 470(M+, 100), 393(49.1), 392(14.9), 391(84.5), 363(20.7).
(단계 3)
합성
mg, 0.32 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0 ml)에 녹인 후, 이것을 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 물에 녹인후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:1) 방법으로 정제하여 목적화합물(170 mg, 86 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 205-207 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ1.81(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.51(brs, 1H), 6.63(d, J=2.9Hz, 1H), 6.71-6.92(m, 3H), 6.80(s, 1H), 6.98(d, J=2.9Hz, 1H), 7.17(d, J=8.3Hz, 1H), 7.22-7.36(m, 1H); m/e 388(M+, 32.3), 387(100), 360(12.7), 359(38.2), 338(13.7), 271(10.6), 229(10.4).
실시예 29
합성
mg, 0.32 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 28의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(90 mg, 67 % 수율)을 얻었다: mp 210-212 ℃;1H NMR(CDCl3/DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.82(s, 3H), 3.77-3.87(m, 2H), 3.89-4.01(m, 2H), 6.29(brs, 1H), 6.78(d, J=3.2Hz, 1H), 6.78-6.95(m, 4H), 6.99(d, J=3.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.2Hz, 1H), 7.21-7.32(m, 1H); m/e 418(M+, 1.7), 417(6.5), 398(14.4), 386(22.3), 373(100), 3.58(7.2).
실시예 30
제조
(단계 1)
2-β,β,β-트리플루오로에톡시니트로 벤젠의 제조
질소로 채운 플라스크에 소디움하이드라이드(60 % wt, 2.8 g, 65 mmol)을 넣고 정제된 테트라히드로퓨란(150 ml)을 가하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올(4.4 ml, 60 mmol)을 0 ℃에서 천천히 주입하였다. 이것을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 여기에 2-클로로니트로벤젠(7.9 g, 50 mmol)을 적가하고, 이 반응혼합물을 10 ℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 물에 녹인후 에테르로 추출하고 유기층을 물로 3번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축시켜 목적화합물(11 g, 91 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 4.46-4,54(q, J=8.0Hz, 2H), 7.09-7.25(m, 2H), 7.53-7.62(m, 1H), 7.85-7.90(m, 1H); m/e 221(M+).
(단계 2)
2-β,β,β-트리플루오로에톡시아닐린의 제조
철가루(16.5 g, 300 mmol)를 5 %-초산수용액(200 ml)에 가한 후, 이것을 80 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 초산에 녹인 2-β,β,β-트리플루오로에톡시니트로벤젠(13.3 g, 60 mmol)를 천천히 적가한 후, 이 반응혼합물을 100 ℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 에테르로 추출한 후 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 농축하여 목적화합물(10.7 g, 93 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.82(brs, 2H), 4.36(q, J=8.2Hz, 2H), 6.68-6.95(m, 4H); m/e 191(M+).
(단계 3)
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린의 제조
2-β,β,β-트리플루오로에톡시아닐린(64 g, 34 mmol)을 디페닐에테르(75 ml)에 녹인 후, 여기에 상온에서 디에틸-2-(에톡시에틸)말로네이트(82 g, 36 mmol)을 가하였다. 이것을 220 ℃에서 7 시간 동안 교반시킨 후 딘-스탁 장치를 설치하고 반응온도를 270 ℃로 상승시켜 24 시간 동안 환류하였다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매인 디페닐에테르를 진공 증류법으로 제거한 후, 잔류액을 메틸렌클로라이드/헥산에서 재결정하여 고체상태로 목적화합물(54 g, 56 % 수율)를 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.23(t, J=9.3Hz, 2H), 4.52(t, J=8.7Hz, 2H), 4.86(t, J=9.3Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 1H), 7.37-7.48(m, 1H), 7.63(dd, J1=8.0, J2=1.3Hz, 1H), 9.21(brs, 1H); m/e 285(M+).
(단계 4)
제조
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(4.4 g, 15 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후, 여기에 질소하에서 2-메틸아닐린(7 ml, 37 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(4.7 g, 82 % 수율)을 얻었다: mp 167-170 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.35(s, 3H), 3.11-3.42(m, 2H), 3.76-3.92(m, 1H), 4.11-4.25(m, 1H), 4.49(q, J=4.9Hz, 2H), 6.37-7.41(m, 7H), 8.75(brs, 1H).
(단계 5)
제조
g, 10 mmol)을 포스포릴 클로라이드(15 ml)에 녹인 후, 이것을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 이 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반 시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(3.1 g, 78 % 수율)을 얻었다: mp 135 ℃;1HNMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.30(s, 3H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.92-4.05(m, 1H), 4.12-4.26(m, 1H), 4.76(q, J= 8.6 Hz, 2H), 6.56-7.39(m, 7H).
(단계 6)
합성
mg, 1.0 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0ml)에 녹인 후, 이것을 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1;1)로 정제하여 목적화합물(290 mg, 75 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 134-135 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.32(s, 3H), 2.87-3.15(m, 2H), 3.17(brs, 3H), 3.75(q, J=8.7Hz, 1H), 4.03-4.21(m, 1H), 4.79(dq, J1=3.1, J2=9.8Hz, 2H), 6.51-6.58(m, 1H), 6.64(t, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.32(m, 5H); m/e 388(M+, 9.3), 387(42.5), 386(15.4), 346(5.4), 318(100).
실시예 31
제조
mg, 1.3 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 30의 단계 6과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(489 mg, 92 % 수율)을 얻었다: mp 142-144 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.33(s, 3H), 3.01-3.16(m, 2H), 3.73-3.93(m, 5H), 4.15-4.33(m, 1H), 4.57(q, J=4.2 Hz, 2H), 4.75(brs, 1H), 6.46-7.35(m, 7H); m/e 418(M+).
실시예 32
제조
mg, 1.3 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 30의 단계 6과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(496 mg, 90 % 수율)을 얻었다: mp 145 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.74-1.80(m, 2H), 2.33(s, 3H), 3.01-3.15(m, 2H), 3.55-3.91(m, 5H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.41(brs, 1H), 4.58(q, J=5.9 Hz, 2H), 6.45-7.33(m, 7H); m/e 432(M+).
실시예 33
제조
mg, 1.3 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 4-아미노-1-부탄올(175 μl, 1.9 mmol)을 가한 후, 실시예 30의 단계 6과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(495 mg, 87 % 수율)을 얻었다;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.62-1.85 (m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.93-3.21(m, 2H), 3.62-3.81(m, 5H), 4.11-4.25(m, 2H), 4.78(m, 2H), 6.55-7.31(m, 7H); m/e 446(M+).
실시예 34
1-(2-메틸페닐)-4-메틸아미노-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
(단계 1)
제조
실시예 30의 (단계 1)∼(단계 4)의 방법에 의하여 제조된 g, 2.7 mmol)을 디페닐에테르(10 ml)에 녹인 후 5 %-팔라디움/카본(340 mg)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(830 mg, 85 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.97(s, 3H), 4.51(q, J=7.9Hz, 2H), 6.36-7.58(m, 9H), 8.98(brs, 1H); m/e 373(M+)
(단계 2)
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
g, 16 mmol)을 포스포릴 클로라이드(20 ml)에 녹인 후 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 이 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(6.1 g, 97 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.99(s, 3H), 4.55(q, J=8.1Hz, 2H), 6.32-7.56(m, 9H); m/e 391(M+).
(단계 3)
1-(2-메틸페닐)-4-메틸아미노-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조
1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(600 mg, 1.5 mmol)을 압력튜브에서 메틸아민(40 % 수용액상, 10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3시간 동안 환류시켰다. 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(446 mg, 77 % 수율)을 얻었다: mp 132-134 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.89(s, 3H), 3.28(d, J=4.9Hz, 3H), 4.84(q, J=8.5Hz, 2H), 4.95-5.12(m, 1H), 6.81(d, J=2.9Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 3H), 7.04(d, J=2.9Hz, 1H), 7.19-7.55(m, 4H); m/e 386(M+).
실시예 35
제조
실시예 34의 (단계 1)∼(단계 2)의 방법에 의하여 제조된 1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(391 mg, 1.0 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3시간 동안 환류시켰다. 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(316 mg, 75 % 수율)을 얻었다: mp 151-153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.89(s, 3H), 2.95-3.21(m, 2H), 3.58-3.95(m, 2H), 4.62(q, J=8.3Hz, 2H), 5.60(brs, 1H), 6.52-7.56(m, 9H); m/e 416(M+).
실시예 36
제조
실시예 34의 (단계 1)∼(단계 2)의 방법에 의하여 제조된 1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(600 mg, 1.5 mmol)을 압력튜브에서 3-아미노-1-프로판올(10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3 시간 동안 환류시켰다. 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(522 mg, 81 % 수율)을 얻었다: mp 167-171 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.76-1.89(m, 2H), 1.92(s, 3H), 2.91-3.20(m, 2H), 3.55-3.89(m, 2H), 4.63(q, J=8.3Hz, 2H), 5.22(brs, 1H), 6.51-7.55(m, 9H); m/e 430(M+).
실시예 37
제조
실시예 34의 (단계 1)∼(단계 2)의 방법에 의하여 제조된 1-(2-메틸페닐)-4-클로로-6-β,β,β-트리플루오로에톡시피롤로[3,2-c]퀴놀린(600 mg, 1.5 mmol)을 압력튜브에서 4-아미노-1-부탄올(10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3 시간 동안 환류시켰다. 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(459 mg, 69 % 수율)을 얻었다: mp 114-116 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ1.61-1.92(m, 4H), 1.91(s, 3H), 2.91-3.20(m, 2H), 3.55-3.89(m, 2H), 4.81(q, J=8.3Hz, 2H), 6.55-7.55(m, 9H); m/e 443(M+).
실시예 38
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 17.5 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메톡시아닐린(3.6 ml, 31.6 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(5.3 g, 77 % 수율)을 얻었다: mp 200-208 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.18∼3.27(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.85-4.30(m, 2H), 4.48(q, J=7.8Hz, 2H), 6.58∼7.41(m, 7H), 8.75(brs, 1H).
(단계 2)
제조
g, 7.7 mmol)을 포스포릴 클로라이드(15 ml)에 녹인 후 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반 시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.7 g, 87 % 수율)을 얻었다. : mp 140 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.31∼3.41(m, 2H), 3.72(s. 3H), 3.91-4.32(m, 2H), 4.75(q, J=8.6Hz, 2H), 6.71-.40(m, 7H).
(단계 3)
합성
mg, 1.5 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(312 mg, 53 % 수율)을 고체상태로 얻었다.: mp 153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.90-3.11(m, 2H), 3.13-3.16(d, J=4.3Hz, 3H), 3.74(s, 3H), 3.65-3.81(m, 1H), 4.21-4.30(m, 2H), 4.77(q, J=8.3Hz, 2H), 6.65-7.25(m, 7H); m/e 403(M+, 10.3), 402(22.5), 363(20.4), 333(100).
실시예 39
제조
mg, 1.2 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 38의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(307 mg, 58 % 수율)을 얻었다: mp 153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.30∼3.14(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.68-3.94(m, 5H), 4.25-4.33(m, 1H), 4.58(q, J=8.2Hz, 2H), 6.67-7.32(m, 7H); m/e 433(M+).
실시예 40
제조
mg, 1.2 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 38의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(425 mg, 77 % 수율)을 얻었다: mp 145 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.84(m, 2H), 2.95-3.11(m, 2H), 3.52-3.85(m, 5H), 3.74(s, 3H), 4.21-4.45(m, 1H), 4.56(q, J=8.4Hz, 2H), 6.61-7.35(m, 7H); m/e 447(M+).
실시예 41
제조
mg, 1.2 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 4-아미노-1-부탄올(175 μl, 1.9 mmol)을 가했다. 실시예 38의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(120 mg, 39 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.66-1.85(m, 4H), 2.95-3.11(m, 2H), 3.61-3.75(m, 5H), 3.75(s, 3H), 4,25-4.35(m, 1H), 4.77(q, J=8.4Hz, 2H), 6.65-7.33(m, 7H); m/e 462(M+).
실시예 42
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 17.5 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메틸-4-플루오로아닐린(4.9 ml, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(5.5 g, 80 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.29(s, 3H), 3.01-3.41(m, 2H), 3.36-3.83(q, J=8.1Hz, 1H), 3.98-4.17(m, 1H), 4.45(q, J= 7.9Hz, 2H), 6.26-7.28(m, 6H), 8.75(brs, 1H); m/e 392(M+).
(단계 2)
제조
g, 10 mmol)을 포스포릴 클로라이드(15 ml)에 녹인 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(3.1 g, 71 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.32-3.41(m, 2H), 3.75(s. 3H), 3.91-4.35(m, 2H), 4.71(q, J=8.6Hz, 2H), 6.71-7.40(m, 6H).
(단계 3)
합성
mg, 1.7 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0 ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(440 mg, 64 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 119-120 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.32(s, 3H), 2.88-3.24(m. 5H), 3.59-3.80(m, 1H), 4.01-4.22(m, 1H), 4.22-4.38(brs, 1H), 4.81(q, J=7.9Hz, 2H), 6.42-7.32(m, 6H); m/e 405(M+, 10.3), 404(22.5), 365(20.4), 335(100).
실시예 43
제조
mg, 1.4 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 42의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(310 mg, 52 % 수율)을 얻었다; mp 142-143 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.37(s, 3H), 2.92-3.28(m, 2H), 3.60-4.01(m, 5H), 4.05-4.35(m, 1H), 4.62(q, J=8.0Hz, 2H), 6.40-7.30(m, 6H); m/e 435(M+).
실시예 44
제조
mg, 1.4 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 42의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(520 mg, 84 % 수율)을 얻었다: mp 146-149 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.58-1.88(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.85-3.24(m, 2H), 3.47-3.93(m, 5H), 4.01-4.26(m, 1H), 4.57(q, J=7.9Hz, 2H), 6.35-7.30(m, 6H); m/e 449(M+).
실시예 45
제조
mg, 1.4 mmol)을 디에틸렌글리콜(10 ml)에 녹인 후 4-아미노-1-부탄올(4 ml)을 가한다. 실시예 42의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(550 mg, 86 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.54-1.92(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.83-3.24(m, 2H), 3.58-3.83(m, 5H), 4.05-4.25(m, 1H), 4.74(q, J=8.2Hz, 2H), 6.45-7.30(m, 6H); m/e 463(M+).
실시예 46
제조
(단계 1)
제조
실시예 42의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 g, 9.5 mmol)을 디페닐에테르(20 ml)에 녹인 후 5 %-팔라디움/카본(600 mg)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.1 g, 58 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.95(s, 3H), 4.50(q, J=8.1Hz, 2H), 6.40-6.50(m, 1H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.92(d, J=3Hz, 1H), 7.05-7.19(m, 3H), 7.40-7.47(m, 1H), 8.99(br s, 1H); m/e 391(M++1, 24.5), 390(M+, 87.3), 390(67.3), 322(100), 307(14.9).
(단계 2)
제조
g, 5.1 mmol)을 포스포릴 클로라이드(20 ml)에 녹인 후 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물로 씻고(15 ml x 3) 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.0 g, 97 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.92(s, 3H), 4.82(q, J=7.9Hz, 2H), 6.77-6.85(m, 1H), 6.99(q, J=3.2Hz, 1H), 7.08-7.26(m, 5H), 7.40-7.51(m, 1H); m/e 411(M++2, 8.9), 410(M++1, 8.5), 409(M+, 8.0), 339(100), 311(26.7).
(단계 3)
제조
mg, 2.4 mmol)을 압력튜브에서 메틸아민(40 % 수용액상, 10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물로부터 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(810 mg, 85 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.88(s, 3H), 3.27(s. 3H), 4.85(q, J=8.3Hz, 2H), 5.0(brs, NH), 6.60-6.69(m, 2H), 6.82(t, J=2.9Hz, 1H), 6.95(d, J=3.1Hz, 1H), 7.10-7.21(m, 3H), 7.32-7.42(m, 1H); m/e 404(M++1, 11.1), 403(M+, 50.5), 334(100), 305(20.2).
실시예 47
제조
실시예 46의 (단계 1)∼(단계 2)의 방법에 의하여 제조된 mg, 1.7 mmol)을 압력튜브에서 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 180 ℃로 3 시간 동안 환류시켰다. 반응용매를 감압하에서 증류시킨 후 농축액을 디클로로메탄(20 ml)에 희석시키고 물(15 ml x 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(600 mg, 81 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.19(s, 3H), 3.82-3.89(m, 2H), 3.95-4.02(m, 2H), 4.65(q, J=8.2Hz, 2H), 5.69(brs, 1H), 6.61(d, J=6.1Hz, 1H), 6.71(d, J=3.2Hz, 1H), 6.88(t, J=2.9Hz, 1H), 7.03(d, J=3.1Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.40-7.49(m, 1H); m/e 434(M+, 25.5), 415(19.8), 321(100).
실시예 48
합성
(단계 1)
합성
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.7 g, 20.0 mmol)을 디에틸렌글리콜(70 ml)에 녹인 후 정제하지 않은 상태의 4-벤질옥시-2-메틸 아닐린(5.6 g, 26.0 mmol)을 가하고 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:디클로로메탄=1:1)로 정제하여 목적화합물(4.5 g, 47 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ2.25(s, 3H), 3.55-3.81(m, 3H), 3.97-4.19(m, 1H), 4.45(q, J=9.5Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 6.42(d, J=8.1Hz, 1H), 6.73(t, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.45(m, 9H), 8.75(brs, 1H); m/e 480(M+, 27.4), 390(23.2), 389(87.2), 277(11.2), 91(100).
(단계 2)
합성
g, 5.6 mmol)과 포스포릴 클로라이드(15 ml)을 섞은 후 110 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물로부터 과량의 포스포릴 클로라이드를 증류하여 제거한 후 잔류액을 디클로로메탄(50 ml)에 녹이고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산=1:10)로 정제하여 목적화합물(1.7 g, 60 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.21(s, 3H), 3.25-3.48(m, 2H), 3.92(q, J=9.1Hz, 1H), 4.01-4.21(m, 1H), 4.85(q, J=8.6Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 6.63(d, J=8.5Hz, 1H), 6.81-6.99(m, 3H), 7.05-7.21(m, 2H), 7.25-7.51(m, 5H); m/e 501(M+, 4.7), 500(10.4), 499(6.2), 498(19.4), 429(41.2), 407(35.9), 91(100).
(단계 3)
합성
mg, 1.5 mmol)을 에탄올아민(10 ml)에 녹인 후 180 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목적화합물(650 mg, 83 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 65-67 ℃; 1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.22(s, 3H), 2.89-3.15(m, 2H), 3.55-3.76(m, 2H), 3.78(q, J=9.5Hz, 1H), 3.80-3.92(m, 2H), 4.01-4.18(m, 1H), 4.52(q, J=8.5Hz, 2H), 4.73(brs, 1H), 5.03(s, 2H), 6.48(d, J=7.1Hz, 1H), 6.65(t, J=7.7Hz, 1H), 6.77(dd, J1=8.7, J2=2.9Hz, 1H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.01(d, J=8.6Hz, 1H), 7.29-7.52(m, 5H); m/e 480(41), 479(79), 388(97), 91(100).
실시예 49
합성
(단계 1)
제조
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(5.0 g, 18 mmol)을 디에틸렌글리콜(20 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메틸-4-메톡시아닐린(5.7 ml, 44 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(25 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(4.7 g, 65 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.28(s, 3H), 3.22(m, 2H), 3.71-3.89(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.08(m, 1H), 4.48(q, J=7.9Hz, 2H), 6.42(d, J=8.1Hz, 1H), 6.70-6.83(m, 3H), 6.88(d, J=2.9Hz, 1H), 7.09(d, J=8.5Hz, 1H), 8.74(brs, 1H); m/e 404(M+, 100), 403(75.1), 402(25.1), 335(12.5).
(단계 2)
제조
g, 7.4 mmol)을 포스포릴 클로라이드(15 ml)에 녹인 후 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반 시켰다. 이것을 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.9 g, 93 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.25(s, 3H), 3.32-3.39(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.07-4.13(m, 2H), 6.75-7.01(m, 4H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 1H); m/e 422(M+, 12.5), 353(100).
(단계 3)
합성
mg, 1.42 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 목적화합물(450 mg, 76 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 121-125 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.24(s, 3H), 2.85-3.15(m, 2H), 3.15(d, J=4.5Hz, 3H), 3.71(q, J=8.5Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.01-4.18(m, 1H), 4.18(brs, 1H), 4.78(dq, J1=3.1, J2=9.8Hz, 2H), 6.51-6.72(m, 3H), 6.81(d, J=2.1Hz, 1H), 6.96-7.06(m, 2H); m/e 418(M+, 7.2), 417(23.3), 349(23.6), 348(100), 319(22.3).
실시예 50
제조
mg, 1.7 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 49의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(580 mg, 78 % 수율)을 얻었다: mp 132-134 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.28(s, 3H), 3.05-3.07(m, 2H), 3.64-3.82(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.97(m, 2H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.58(q, J=8.9Hz, 2H), 4.80(brs, 1H), 6.52(d, J= 2.5Hz, 1H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.85(d, J=2.5Hz, 1H), 6.95(d, J=3.1Hz, 1H), 7.05(d, J=3.1Hz, 1H); m/e 447(M+, 27.5), 430(34.2), 416(19.7), 402(100).
실시예 51
제조
mg, 1.7 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 49의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(470 mg, 60 % 수율)을 얻었다: mp 151-153 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.79(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.01-3.11(m, 2H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.74-3.90(m, 3H), 3.82(s, 3H), 4.10-4.16(m, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.58(q, J=9.2Hz, 2H), 6.50(d, J=2.7Hz, 1H), 6.60-6.76(m, 2H), 6.83(d, J=2.7Hz, 1H), 6.90(d, J=3.1Hz, 1H), 7.02(d, J=3.2Hz, 1H); m/e 461(M+, 21.2), 430(48.9), 416(100), 402(78.4).
실시예 52
합성
mg, 0.60 mmol)을 디페닐에테르(10 ml)에 녹인 후 10 %-팔라디움/카본(42 mg)을 가하고 270 ℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:디클로로메탄=1:3)로 정제하여 목적화합물(190 mg, 77% 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 118-120 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.88(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.88(q, J=9.8Hz, 2H), 5.03(brs, 1H), 6.64(d, J=2.9Hz, 1H), 6.72(d, J=8.0Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(d, J=3.1Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97(d, J=2.9Hz, 1H), 7.06-7.35(m, 2H); m/e 416(M+, 6.4), 415(28.1), 346(100), 317(18.7), 173(8.1).
실시예 53
제조
(단계 1)
제조
4-옥소-6-β,β,β-트리플루오로에톡시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린(4.6 g, 16 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 4-아미노-m-크레졸(2.2 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 소금물(20 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(15 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 전개 용액으로 사용하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(5.2 g, 83 % 수율)을 얻었다: mp 235-237 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.19(s, 3H), 3.06-3.29(m, 2H), 3.80(q, J=9.1Hz, 1H), 3.93-4.12(m, 1H), 4.44(q, J=8.3Hz, 2H), 6.46(d, J=8.5Hz, 1H), 6.67-6.85(m, 5H), 6.96(d, J=8.5Hz, 1H), 8.71(brs, 1H), 8.85(brs, 1H); m/e 391(M++1, 19.1), 390(M+, 94.0), 389(100), 388(65.5), 321(17.8), 305(9.7).
(단계 2)
합성
g, 6.4 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 트리에틸아민(2.2 ml, 16.0 mmol)을 가하였다. 여기에 -78 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(1.1 ml, 13.5 mmol)을 가한 후 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 온도를 -10 ℃로 천천히 올린 후 1 시간 더 교반시켰다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄/헥산에서 결정화하여 목적화합물(2.3 g, 75 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 91-93 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.36(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.10-3.39(m, 2H), 3.61-3.84(m, 1H), 4.06-4.22(m, 1H), 4.47(q, J=8.5Hz, 1H), 6.37(d, J=8.1Hz, 1H), 6.71-6.92(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.27(s, 1H), 8.82(brs, 1H); m/e 468(M+, 41.2), 391(21.1), 389(100), 277(16.2).
(단계 3)
합성
g, 2.3 mmol)과 포스포릴 클로라이드(10 ml)을 섞은 후 110 ℃에서 30 분동안 교반시켰다. 이 반응혼합물로부터 과량의 포스포릴 클로라이드를 증류하여 제거한 후, 잔류액을 디클로로메탄(20 ml)에 녹이고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 목적화합물(0.9 g, 76 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 55-57 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.32(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.25-3.47(m, 2H), 3.90(q, J=9.2Hz, 1H), 4.06-4.27(m, 1H), 4.75(q, J=8.2Hz, 2H), 6.57(d, J=8.9Hz, 1H), 6.95(t, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=8.9Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.15-7.33(m, 2H); m/e 488(M++2, 12.2), 487(M++1, 14.2), 486(M+, 32.5), 419(46.8), 418(33.1), 417(100), 407(15.8), 309(21.1).
(단계 4)
합성
mg, 1.3 mmol)을 메틸아민(40 %/wt-수용액, 5.0 ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃로 15시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(250 mg, 47 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.21(s, 3H), 2.95-3.15(m, 2H), 3.17(s, 3H), 3.55-3.71(M, 1H), 4.01-4.17(M, 1h), 4.69(q, J=9.1Hz, 1H), 6.55-7.07(m, 6H); m/e 404(M+, 2.7), 347(25.0), 132(29.2), 83(100).
실시예 54
제조
mg, 1.3 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 53의 단계 4와 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(440 mg, 78 % 수율)을 얻었다: mp 215-217 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.19(s, 3H), 2.95-3.15(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 3.79(q, J=10.6Hz, 1H), 3.79-3.92(m, 2H), 4.02-4.19(m, 1H), 4.57(q, J=8.6Hz, 2H), 5.09(brs, 1H), 6.51-6.72(m, 3H), 6.80(d, J=2.5Hz, 1H), 6.92(d, J=8.5Hz, 2H); m/e 434(M+, 12.5), 403(5.3), 388(100), 320(38).
실시예 55
합성
(단계 1)
합성
mg, 1.0 mmol)을 디페닐에테르(10 ml)에 녹인 후 10 %-팔라디움/카본(100 mg)을 가하고 270 ℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:디클로로메탄=1:1)로 정제하여 목적화합물(370 mg, 79 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ1.99(s, 3H), 3.31(s, 3H), 4.51(q, J=8.0Hz, 2H), 6.38-6.47(m, 1H), 6.82-6.87(m, 1H), 6.93(d, J=1.7Hz, 1H), 7.11(d, J=1.7Hz, 1H), 7.25-7.55(m, 4H), 8.96(brs, 1H); m/e 468(M+, 9.7), 467(27.5), 466(100), 398(6.4), 387(9.6), 318(9.2).
(단계 2)
합성
mg, 0.8 mmol)과 포스포릴 클로라이드(5 ml)을 섞은 후 110 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물로부터 과량의 포스포릴 클로라이드를 증류하여 제거한 후, 잔류액을 디클로로메탄(20 ml)에 녹이고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 목적화합물(350 mg, 91 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 155-157 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.93(s, 3H), 3.31(s, 3H), 4.79(q, J=8.6Hz, 1H), 6.71-6.82(m, 1H), 6.93(d, J=3.2Hz, 1H), 7.12(d, J=3.2Hz, 1H), 7.12-7.23(m, 2H), 7.31-7.52(m, 3H); m/e 484(M+, 7.3), 417(34.4), 416(27.4), 415(100), 414(47.4), 336(30.7), 307(30.1), 264(13.2).
(단계 3)
합성
mg, 0.37 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 180 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(131 mg, 82 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 209-210 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.92(s, 3H), 3.81-3.91(m, 2H), 3.96-4.05(m, 2H), 4.61(q, J=8.7Hz, 2H), 6.55-6.65(m, 2H), 6.66-6.72(m, 3H), 6.85-6.98(m, 3H); m/e 431(M+, 21.5), 430(11.1), 412(10.3), 388(33.3), 362(16.6), 332(29.9), 318(100).
실시예 56
합성
mg, 0.33 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 55의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(100 mg, 68 % 수율)을 얻었다: mp 205-207 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.71-1.89(m, 2H), 2.47(s, 3H), 3.52-3.63(m, 2H), 3.85-3.98(m, 2H), 4.61(q, J=8.5Hz, 2H), 5.79(brs, 1H), 6.62-7.02(m, 7H), 7.14(d, J=8.1Hz, 1H), 9.16(brs, 1H); m/e 445(M+, 37.9), 414(77.2), 401(87.9), 376(29.3), 332(100), 318(58.8).
실시예 57
제조
(단계 1)
2-β,β,γ,γ,γ-펜타플루오로프로필옥시니트로벤젠의 제조
질소로 채운 플라스크에 소디움하이드라이드(60 % wt, 2.8 g, 70mmol)을 넣고 정제된 테트라히드로퓨란(150 ml)을 가하였다. 여기에 1H,1H-펜타플루오로프로판올(11.4 g, 76 mmol)을 0 ℃에서 천천히 주입하였다. 이것을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 2-클로로니트로벤젠(10 g, 64 mmol)을 적가하고 10 ℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 에테르로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켜 목적화합물(17 g, 96 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 4.57(t, J=9.6Hz, 2H), 7.09-7.30(m, 2H), 7.55-7.66(m, 1H), 7.85-7.95(m, 1H); m/e 272(M++1, 12.3), 271(M+, 23.1), 119(55.4), 84(100).
(단계 2)
2-β,β,γ,γ,γ-펜타플루오로프로필옥시아닐린의 제조
철가루(16.5 g, 300 mmol)를 5 %-초산수용액(200 ml)에 가한 후 80 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 초산에 녹인 2-β,β,γ,γ,γ-펜타플루오로프로필옥시니트로벤젠(16.4 g, 60 mmol)를 천천히 적가한 후, 이 반응혼합물을 100 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 에테르로 추출한 후 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 농축하여 목적화합물(12.5 g, 85 % 수율)을 고체상태로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.84(brs, 2H), 4.45(t, J=9.3Hz, 2H), 6.71-6.84(m, 2H), 6.87-6.97(m, 2H); m/e 241(M+, 78.5), 108(56.4), 119(34.2), 84(100).
(단계 3)
제조
2-β,β,γ,γ,γ-펜타플루오로프로필옥시아닐린(12.5 g, 52 mmol)을 디페닐에테르(75 ml)에 녹인후 상온에서 디에틸-2-(에톡시에틸)말로네이트(12.6 g, 54 mmol)을 가하였다. 이것을 220 ℃에서 7 시간 동안 교반시킨 후 딘-스탁 장치를 설치하고 반응온도를 270 ℃로 상승시켜 24 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물로부터 반응용매인 디페닐에테르를 진공 증류법으로 제거한 후 잔류액을 디클로로메탄/헥산에서 결정화하여 고체상태로 목적화합물(7.5 g, 43 % 수율)를 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.35 (s, 3H), 3.11-3.42 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 1H), 4.55 (q, J=9.1Hz, 2H), 6.37-7.41 (m, 7H), 8.75 (brs, 1H); m/e 335(M+, 12.1), 334(11.2), 224(100).
(단계 4)
제조
g, 22 mmol)을 디에틸렌글리콜(30 ml)에 녹인 후 질소하에서 2-메틸아닐린(6.0 ml, 56 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 250 ℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소금물(50 ml)에 희석시킨 후 물층을 디클로로메탄(50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(50 ml x 3)로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄/헥산에서 결정화하여 고체상태로 목적화합물(7.3g, 78 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.95(s, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.92-4.04(m, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.56(t, J=9.1Hz, 2H), 6.40-6.46(m, 1H), 6.81(d, J=5.4Hz, 2H), 6.95(d, J=3.2Hz, 1H), 7.09(d, J=3Hz, 1H), 7.35-7.56(m, 4H); m/e 421(M++1, 15.7), 420(M+, 35.0), 302(21.4), 272(100).
(단계 5)
제조
g, 9.0 mmol)을 포스포릴 클로라이드(25 ml)에 녹인 후 2시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시키고, 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(3.4 g, 86 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.25(s, 3H), 3.38-3.43(m, 2H), 3.95(dq, J1=9.2Hz, J2=10.2Hz, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.83(t, J=9.6Hz, 2H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(t, J=3.6Hz, 1H), 7.06-7.40(m, 5H); m/e 444(M++2, 9.8), 443(M++1, 9.9), 442(M+, 26.5), 323(100).
(단계 6)
합성
mg, 1.4 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(420 mg, 67 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 146-147 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.31(s, 3H), 3.06-3.12(m, 2H), 3.68-3.83(m, 3H), 3.83-3.95(m, 2H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.68(t, J=9.6Hz, 2H), 4.80(brs, 1H), 6.49(d, J=7.1Hz, 1H), 6.68(t, J=3.4Hz, 1H), 6.95(d, J=7.6Hz, 1H), 7.03(d, J=7.2Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 3H); m/e 468(M++1, 25.1), 467(M+, 87.2), 450(45.2), 436(42.1), 423(100).
실시예 58
제조
mg, 1.2 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 57의 단계 6과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(260 mg, 42 % 수율)을 얻었다: mp 159-161 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.72-1.80(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.03-3.11(m, 2H), 3.58(q, J=5.4Hz, 2H), 3.70-3.92(m, 3H), 4.20-4.26(m, 1H), 4.43(br s, 1H), 4.66(t, J=9.9Hz, 2H), 6.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.2Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.10-7.36(m, 3H); m/e 482(M+, 11.8), 481(31.9), 450(50.1), 436(58.3), 362(31.2), 84(100).
실시예 59
제조
(단계 1)
제조
실시예 57의 단계 4의 방법에 의하여 제조된 g, 6.1 mmol)을 디페닐에테르(20 ml)에 녹인 후 5 %-팔라디움/카본(400 mg)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(2.1 g, 58 % 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.95(s, 3H), 4.56(t, J=9.1Hz, 2H), 6.40-6.46(m, 1H), 6.81(d, J=5.4Hz, 2H), 6.95(d, J=3.2Hz, 1H), 7.09(d, J=3H.2z, 1H), 7.35-7.56(m, 4H); m/e 423(M++1, 23.7), 422(M+, 75.0), 304(24.4), 274(100).
(단계 2)
제조
g, 3.8 mmol)을 포스포릴 클로라이드(15 ml)에 녹인 후 2 시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 식히고 여분의 포스포릴 클로라이드를 단순증류법으로 제거한 후, 잔류액을 얼음물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반시키고 디클로로메탄(20 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 물(15 ml x 3)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체상태로 목적화합물(1.5 g, 94 % 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.91(s, 3H), 4.97(t, J=9.8Hz, 2H), 6.80(d, J=6.2Hz, 1H), 6.97(d, J=3.2Hz, 1H), 7.05-7.22(m, 3H), 7.38-7.60(m, 4H); m/e 442(M++2, 12.4), 440(M+, 35.1), 351(37.3), 321(100).
(단계 3)
합성
mg, 1.4 mmol)을 에탄올아민(5.0 ml)에 녹인 후 압력튜브에서 180 ℃로 15 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 물에 녹인 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 3 번 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 1 %-트리에틸아민으로 처리한 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적화합물(560 mg, 89 % 수율)을 고체상태로 얻었다: mp 147-150 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.93(s, 3H), 3.86-3.91(m, 2H), 3.96-4.03m, 2H), 4.76(t, J=9.7Hz, 2H), 5.65(brs, 1H), 6.62(d, J=7.2Hz, 1H), 6.71(d, J=3.6Hz, 1H), 6.83(t, J=3.6Hz, 1H), 6.97-7.09(m, 2H), 7.34-7.59(m, 4H); m/e 465(M+, 19.4), 448(13.7), 434(21.2), 420(63.2), 302(100).
실시예 60
제조
mg, 1.4 mmol)을 3-아미노-1-프로판올(5.0 ml)에 녹인 후 실시예 59의 단계 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜 고체상태로 목적화합물(610 mg, 94 % 수율)을 얻었다: mp 163-165 ℃;1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.85-1.93(m, 2H), 1.94(s, 3H), 3.64(t, J=7.9Hz, 2H), 3.94-4.03(m, 2H), 4.72(t, J=9.4Hz, 2H), 5.29(brs, 1H), 6.59(d, J=7.1Hz, 1H), 6.69(d, J=3.2Hz, 1H), 6.81(t, J=3.6Hz, 1H), 6.98(d, J=7.1Hz, 1H), 7.03(d, J=3.6Hz, 1H), 7.35-7.59(m, 4H); m/e 480(M+, 9.5), 479(14.6), 448(72.1), 434(37.8), 45(100).
실시예 61
HCl 염의 제조
0.6mmol)을 디에틸에테르(10mL)에 녹인 후 0℃에서 염산 가스를 20분 동안 반응물에 흘려보냈다. 형성된 침전물을 여과한 후 디에틸에테르로 씻고 감압하에서 농축시켜 고체상태로 목적화합물(180mg)을 얻었다.:1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.25(br s, 3H), 2.50-2.99(m, 3H), 3.65(br s, 2H), 3.60-3.91(m, 2H), 4.09(br s, 3H), 4.05-4.32(m, 1H), 4.55-4.85(m, 2H), 6.35-6.49(m, 1H), 6.81-6.98(m, 1H), 7.01-7.14(m, 1H), 7.20-7.55(m, 4H).
본 발명의 화학식 1의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 적외선-가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 R1이 할로알콕시기인 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 가역적으로 위산분비를 억제하는 작용을 나타내므로, 이들을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제 등으로 유용하다.
본 발명의 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성인 약제학적으로 수용 가능한 담체 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로케제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제조될 수 있다. 이 때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위하여 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제가 포함된다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법이 의한다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
제제예 1 시럽제의 제조
본 발명의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 산부가염, 당, 사카린을 온수 80g에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨 다음 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100ml가 되도록 맞추었다. 상기 부가염은 상기 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다.
본 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
1-(2-메틸페닐)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-β,β,β-트리플루오로에톡시 -2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린· HCl 염 ···········2g
사카린 ··············0.8g
당 ··············· 25.4g
글리세린 ·············8.0g
향미료 ············· 0.04g
에탄올 ··············4.0g
소르브산 ·············0.4g
증류수 ··············정량
제제예 2 정제의 제조
상기 유효성분 15mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
HCl 염 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 다음, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
1-(2-메틸페닐)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-β,β,β-트리플루오로에톡시 -2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린· HCl 염 ···········250g
락토오스 ···············175.9g
감자 전분 ··············· 180g
콜로이드성 규산 ·············32g
10% 젤라틴 용액
감자 전분 ··············· 160g
활석 ·················· 50g
스테아린산 마그네슘 ··········· 5g
제제예 3 주사액제의 제조
상기 유효성분 10mg이 함유된 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
HCl 염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
1-(2-메틸페닐)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-β,β,β-트리플루오로에톡시 -2,3-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린· HCl 염············ 1g
염화나트륨 ·············0.6g
아스코르브산 ············0.1g
증류수 ···············정량
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도 등에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인 남자를 기준으로 했을 때 1일 투여량은 15-25mg 이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물들이 위산분비 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 생체 약리활성을 검색하였다.
실험예 1 생체 약리활성 검색
스프래그 다우리(Sprague Dawley)계 웅성 흰쥐(150-200g)의 복강을 절개하여 유문부를 결찰한 다음, 30% 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 수용액에 시험물질을 현탁하거나 용해시켜 얻은 용액 20mg/kg의 양을 십이지장에 주사하였다. 다시 복강을 재봉합한 다음 5시간을 방치하고, 경추탈골법으로 치사시켜 위를 검출하고 위액을 수거하였다. 원심분리로 침전물을 제거한 다음 위액의 양과 pH를 측정하고 오리온(Orion) 960 자동분석기로 산도를 적정하여 대조군, 비교물질(유럽특허출원 EP 87307824.0호에 기재되어 있고 하기 구조식으로 표시되는 SKF 96067) 및 시험물질간의 위액분비 억제효과를 비교 분석하였다.
이 때 H+/K+-ATPase의 시험관내 효소반응 실험은 Mg2+으로 자극된 H+/K+-ATPase 활성도를 음성 대조군으로 하고 Mg2+과 K+으로 자극된 H+/K+-ATPase 활성도를 양성 대조군으로 하였다. 시험 결과(in vivo test)는 다음 표 2에 나타내었다.
번호 위산분비율 번호 위산분비율
1 +++ 41 +
3 +++ 44 ++
4 + 47 +++
5 + 48 +++
10 +++ 49 +++
11 +++ 55 +++
12 + 57 ++
14 + 59 +
16 + 60 +++
22 ++ 61 +
26 +++ 62 +++
28 +++ 64 +++
32 +
33 ++
35 +++
36 +++
36의 HCl 염 +++
39 +++
40 +++
* SKF 96067에 대한 상대적인 생체내 약효(in-vivo활성);+++(강함), ++(비슷), +(약함)* SKF 96067; 유럽 특허출원 EP 87307824.0호
그 결과, 본 발명의 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 그의 염은 기존의 SKF 96067에 비하여 탁월한 위산분비 억제효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 R1이 할로알콕시기인 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염은 상기 실험예에 나타난 바와 같이 탁월한 위산분비 억제효과를 나타낸다. 또한 위산분비를 억제하는 그 작용기전이 가역적이므로, 기존의 위산분비 억제제에서 유발되는 장시간 투여에 의한 부작용 등의 문제를 해결할 수 있어 새로운 위궤양 치료제로서 매우 유용하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 C1-C6의 할로알콕시기이고,
    R2와 R3는 서로 같거나 다른것으로 수소, 할로겐, 히드록시, 벤질옥시, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기이고,
    A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고,
    R4는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노기, NH(CH2)nOH 이며 n은 1-6이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 R1이 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 상기 R2와 R3가 서로 같거나 다른 것으로 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 R4가 메틸아미노, NH(CH2)2OH 또는 NH(CH2)3OH인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 상기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 하기 구조식(V)으로 표시되는 화합물.
    (상기 구조식에서 R1, R2, R3및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  7. 제 6항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  8. 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 하기 구조식(VI)으로 표시되는 화합물.
    (상기 구조식에서 R1, R2, R3및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  9. 제 8항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  10. 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 하기 구조식(VIII)으로 표시되는 화합물.
    (상기 구조식에서 R1, R2및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Pr은 히드록시기를 보호할 수 있는 작용기이다.)
  11. 제 10항에 있어서, 상기 Pr이 메탄술포닐기(Ms-기) 인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  13. 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 하기 구조식(IX)으로 표시되는 화합물.
    (상기 구조식에서 R1, R2및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Pr은 히드록시기를 보호할 수 있는 작용기이다.)
  14. 제 13항에 있어서, 상기 Pr은 메탄술포닐기(Ms-기) 인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한 화합물.
  16. 1) 2,3 위치가 포화 또는 불포화된 구조식(V)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 염소화 반응시켜 2,3 위치가 포화 또는 불포화된 구조식(VI)의 1-아릴-4-클로로-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계,
    2) 상기에서 얻은 구조식(VI)의 화합물을 일반식 R4-H로 표시되는 구조식(VII)의 화합물과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
    (상기 반응식의 구조식에서 R1, R2, R3, R4및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  17. 1) 히드록시기가 보호되고 2,3 위치가 포화 또는 불포화된, 구조식 (VIII)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 염소화 반응시켜 구조식(IX)의 1-아릴-4-클로로-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계,
    2) 상기에서 얻은 구조식 (IX)의 1-아릴-4-클로로-6-할로알콕시피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물과 일반식 R4-H로 표시되는 구조식 (VII)의 화합물을 반응시켜 히드록시기를 가지는, 구조식 (I)의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계,
    를 포함하는 화학식 1에서 R3가 히드록시기인, 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 (I')의 제조방법.
    (상기 구조식에서 R1, R2, R4및 A는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Pr은 히드록시기를 보호할 수 있는 작용기이다.)
  18. 화학식 1에서 A가 -CH2CH2-로서 포화된 상태의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 산화반응 시킴으로써 A가 -CH=CH-로서 불포화된 상태의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는, 화학식 1의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
    (상기 구조식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  19. 제18항에 있어서, 화학식 1의 R4가 C1-C6의 알킬아미노기 인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
  20. 1) 오르토 위치에 할로알콕시기가 치환된 구조식(II)의 아닐린과 디에틸 2-에톡시에틸말론산에스테르를 축합반응시켜 구조식(III)의 4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계,
    2) 상기에서 얻은 구조식(III)의 4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로퓨로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 벤젠고리의 임의의 위치에 R2및 R3가 치환된 구조식(IV)의 아닐린과 반응시켜 구조식(Va)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계,
    3) 선택적으로, 화학식 1에서 A가 불포화된 즉, -CH=CH-인 화합물을 제조하기 위하여, 상기에서 얻은 구조식(Va)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-2,3,4,5-테트라히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 산화하여 구조식(Vb)의 1-아릴-4-옥소-6-할로알콕시-4,5-디히드로피롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물을 얻는 단계
    로 구성되는, 화학식 1의 할로알콕시기를 함유하는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 중간체로 유용한, 제6항에 기재된 구조식(V)의 화합물의 제조방법.
    (상기 구조식에서 R1, R2및 R3는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  21. 화학식 1로 표시되는, 할로알콕시기를 함유한 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 R1이 β,β,β-트리플루오로에톡시인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물.
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