JPH0649074A - 新規な９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 〔式中、Ｒ₁は水素又はアルキル、Ｒ₂は水素、ホルミ
ル、メチルなど、Ｒ₃は水素、カルボキシルなど、Ｒ₄は
ハロゲン、イミダゾリルなどを示す〕で示される９−フ
ルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸およ
びエステル。 【効果】 抗ウイルス剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な９−フルオロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル、それら
の製造方法および薬物、とくに抗ウイルス薬としてのそ
れらの使用に関する。

【０００２】抗バクテリア作用を有する１，８−架橋し
た４−キノロンカルボン酸は、既に、欧州特許出願（Ｅ
Ｐ−Ａ）第２５３，２３５号から知られている。

【０００３】本発明は、一般式

【０００４】

【化５】

【０００５】式中、Ｒ¹は水素または８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、
Ｒ²は水素、ホルミル、メチル、ベンジル、ｐ−Ｃｌ−
ベンジル、カルボキシルまたは−ＣＯＮＨ₂基である
か；あるいは各々６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルコキシカルボニ
ルであるか；あるいはカルボキシル、ベンジルオキシ、
イミダゾリルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換さ
れている６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか；あるいは３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキルであり、Ｒ³は水素である
か；あるいはカルボキシルであるか；あるいは３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；あるいは
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルであるか；あるいはカルボキシ
ル、フェノキシまたは６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換
されている１０個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであるか；あるいはビフェニルま
たは式

【０００６】

【化６】

【０００７】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素または各々６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルであり、Ｒ
⁷は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは各々６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シまたはアルキルであり、ｎは１、２または３であり、
そしてＢは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは水素であり、Ｒ⁴はハロゲン
またはイミダゾリルまたはＮを介して結合した１，４−
ジアザシクロヘプタニル、あるいは式

【０００８】

【化７】

【０００９】の基であり、ここでｏは２または３の数で
あり、ｐは１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基また
は酸素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異な
り、そして水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰は３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のパーフ
ルオロアルキルであるか；あるいはフェニル、ピリジル
またはピリミジルであり、これらの基の各々は場合によ
りハロゲンまたは各々６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水素またはメチルであ
り、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキシ
またはモルホリノにより置換されている６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてＲ²が水素またはメチルであるとき、Ｒ³が水
素ではない場合において、Ｒ⁴はさらにモルホリノまた
は式

【００１０】

【化８】

【００１１】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、で示される、適当な場
合には異性体の形態の、新規な９−フルオロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸誘導体並びにそれらの水
和物および塩類に関する。

【００１２】本発明による化合物の生理学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸との本発明によ
る化合物の塩類である。とくに好ましい塩類は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸ま
たは安息香酸との塩類である。

【００１３】生理学的に許容される塩は、また、本発明
による化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジジウムの塩類である。

【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹は
水素であるか；あるいは６個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ²は水素、
ホルミル、メチル、ベンジル、ｐ−Ｃｌ−ベンジル、カ
ルボキシルまたは−ＣＯＮＨ₂基であるか；あるいは各
々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルケニルまたはアルコキシカルボニルであるか；
あるいはカルボキシル、ベンジルオキシ、イミダゾリ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプ
ロポキシカルボニルにより置換されている４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
るか；あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ³は水素であ
るか；あるいはカルボキシルであるか；あるいはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルであるか；あるいは６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルであ
るか；あるいはカルボキシル、フェノキシまたは４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルにより置換されている８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か；あるいはビフェニルまたは式

【００１５】

【化９】

【００１６】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素または各々４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルであり、Ｒ
⁷は水素、フッ素、塩素、ヒドロキシルまたは各々４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはアルキルであり、ｎは１または２であり、
そしてＢは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは水素であり、Ｒ⁴はフッ素ま
たはイミダゾリルまたはＮを介して結合した１，４−ジ
アザシクロヘプタニル、あるいは式

【００１７】

【化１０】

【００１８】の基であり、ここでｏは２または３の数で
あり、ｐは１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基また
は酸素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異な
り、そして水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰はシ
クロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルま
たは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のパーフルオロアルキルであるか；あるいはフェニ
ル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの基の各
々は場合によりフッ素、塩素または各々４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水素ま
たはメチルであり、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジルオキ
シ、フェノキシまたはモルホリノにより置換されている
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、そしてＲ²が水素またはメチルである
とき、Ｒ³は水素ではない場合において、Ｒ⁴はさらにモ
ルホリノまたは式

【００１９】

【化１１】

【００２０】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、で示される、適当な場
合には異性体の形態の化合物、並びにそれらの水和物お
よび塩類である。

【００２１】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
Ｒ¹は水素であるか；あるいは４個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ²は
水素、ホルミル、メチル、ベンジル、ｐ−Ｃｌ−ベンジ
ル、カルボキシルまたは−ＣＯＮＨ₂基であるか；ある
いはビニル、アリル、メトキシカルボニルまたはエトキ
シカルボニルであるか；あるいはカルボキシル、ベンジ
ルオキシ、イミダゾリル、メトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルにより置換されている３個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か；あるいはシクロプロピルまたはシクロペンチルであ
り、Ｒ³は水素であるか；あるいはカルボキシルである
か；あるいはシクロプロピルまたはシクロペンチルであ
るか；あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルであるか、あるい
はカルボキシル、フェノキシまたは３個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニ
ルにより置換されている６個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか；あるいはビ
フェニルまたは式

【００２２】

【化１２】

【００２３】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素、メチル、エチルまたはアセチルであり、Ｒ
⁷は水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチ
ル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ⁴はイミダゾリ
ルまたはＮを介して結合した１，４−ジアザシクロヘプ
タニル、あるいは式

【００２４】

【化１３】

【００２５】の基であり、ここでｏは２の数であり、ｐ
は１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基または酸素原
子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そし
て水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰はシクロプロ
ピルまたは３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のパーフルオロアルキルであるか、あるいはフ
ェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの基
の各々は場合によりフッ素、塩素または各々４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水
素またはメチルであり、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジル
オキシ、フェノキシまたはモルホリノにより置換されて
いる３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、そしてＲ²が水素またはメチルで
あるとき、Ｒ³は水素ではない場合において、Ｒ⁴はさら
にモルホリノまたは式

【００２６】

【化１４】

【００２７】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、で示される、適当なら
ば異性体の形態の化合物並びにそれらの水和物及び塩類
である。

【００２８】本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造
する方法がさらに見出され、この方法は、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）

【００２９】

【化１５】

【００３０】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前述の意味を
有し、そしてＴはハロゲンである、の化合物を、一般式
（ＩＩＩ）

【００３１】

【化１６】 Ｒ⁴−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ⁴は前述の意味を有する、の化合物と、不活性
溶媒中で塩基の存在下に保護ガスの雰囲気下に反応させ
るか、あるいは一般式（ＩＶ）

【００３２】

【化１７】

【００３３】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、のアル
デヒドを、まず、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）

【００３４】

【化１８】 Ｒ⁴−Ｈ （ＩＩＩ）または Ｗ−Ｈ （ＩＩＩａ） 式中、Ｒ⁴は前述の意味を有し、そしてＷはＲ⁴の前述の
意味を有し、環状アミン官能基の１つは保護基により保
護されている、の化合物と、不活性溶媒中で塩基の存在
下に反応させ、同時に環化し、そして保護基を慣用方法
に従い除去するか、あるいはＲ²が上に定義したように
置換アルキルである場合、 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）

【００３５】

【化１９】

【００３６】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、一般式（ＶＩ）

【００３７】

【化２０】 Ｒ¹⁷−Ｈ （ＶＩ） 式中、Ｒ¹⁷は炭素原子により短縮されたＲ²で述べた置
換アルキルである、の化合物と、前述の溶媒の１つの中
で、適当ならば塩基の存在下に反応させ、同時に環化
し、そして最後の工程において、置換基Ｒ⁴を前述した
ように導入し、そしてＲ³≠Ｈである場合、生成物を誘
導化し、次いで、Ｒ¹の意味に依存して、エステル化ま
たは加水分解を慣用方法により実施する、ことを特徴と
する。

【００３８】本発明による方法は、例えば、次の反応の
概要により例示することができる：

【００３９】

【化２１】

【００４０】本発明に関して保護基は、ペプチド化学か
ら知られている基、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、過剰の、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルま
たはイソブトキシカルボニルである。メトキシカルボニ
ルまたはエトキシカルボニルは好ましい。

【００４１】すべての方法の工程のために適当な溶媒
は、反応条件下に変化しない普通の不活性溶媒である。
これらは、好ましくは、次のものを包含する：有機溶
媒、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、また
は炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
シクロヘキサンまたは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水
素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、またはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラ
ン、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミン、および
Ｎ−メチルピロリドン、アニソールまたはピコリン。ま
た、述べた溶媒の混合物を使用することができる。ジメ
チルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
は好ましい。

【００４２】適当な塩基は普通の塩基性化合物である。
これらは次のものを包含する：アルカリ金属の水素化物
およびアルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属水酸
化物およびアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、ピリジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチル
ピペリジン、または２環式アミン、例えば、１，５−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク
−７−エン（ＤＢＵ）またはＤＡＢＣＯ。トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯおよび
炭酸カリウムは好ましい。

【００４３】塩基は、一般に、対応するカルボン酸の１
モルに関して、１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル
の量で使用する。

【００４４】この方法は、一般に、＋０℃〜＋１５０
℃、好ましい＋０℃〜＋１２０℃の温度範囲で実施す
る。

【００４５】一般に、この方法は常圧で実施する。しか
しながら、また、この方法を減圧または加圧下に（例え
ば、０．５〜５バールの範囲において）実施することが
できる。

【００４６】加水分解のために適当溶媒は水または水と
普通の有機溶媒と組み合わせである。これらは好ましく
はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノールまたはブタノール、または
エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドを包含する。アルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールの使
用はとくに好ましい。

【００４７】加水分解は酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化
水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸を使用
して実施する。

【００４８】加水分解、一般に、０℃〜＋１２０℃、好
ましい＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で実施する。

【００４９】一般に、加水分解は常圧で実施する。しか
しながら、また、この方法を減圧または加圧下に（例え
ば、０．５〜５バールの範囲において）実施することが
できる。

【００５０】加水分解を実施するとき、酸は一般にエス
テルの１モルに関して１〜３モル、好ましくは１〜１．
５モルの量で使用する。反応成分のモル量の使用はとく
に好ましい。

【００５１】ｔ−ブチルエステルの加水分解は、一般
に、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用し
て前述の溶媒の１つおよび／または水またはその混合
物、好ましいジオキサンまたはテトラヒドロフランとの
混合物の存在下に実施する。

【００５２】酸のエステル化は慣用方法に従い、酸を対
応するアルコールと、適当ならば前述の溶媒の１つの中
で触媒の存在下に反応させることによって実施する。対
応するアルコールを好ましくは溶媒として使用する。

【００５３】使用できる触媒は無機酸、例えば、硫酸、
または無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルである。

【００５４】一般に、反応成分の１モルに関して０．０
１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルの触媒を
使用する。

【００５５】アミノ保護基は文献から知られている方法
〔参照、ハウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ）、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ
ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）」、Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｎ（ペプチドの合成）
ＩＩ、第４版、Ｖｏｌ．１５／１、１５／２、Ｇｅｏｒ
ｇＴｈｉｅｍ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ〕に
より、好ましくはアニソール中でトリフルオロ酢酸を使
用して除去する。

【００５６】一般式（ＩＩ）の化合物はある場合におい
て代表的な実際の物質として知られている〔これに関し
て欧州特許（ＥＰ）第２５３，２３５Ａ１号参照〕か、
あるいは新規でありそして、例えば、一般式（ＶＩＩ）

【００５７】

【化２２】

【００５８】式中、Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₄アルキル基である、
の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）

【００５９】

【化２３】 式中、Ｒ²およびＲ³は前述の意味を有し、そしてＸはハ
ロゲン、好ましくは臭素である、のα−ハロゲノカルボ
ニル化合物と、前述の溶媒の１つの中で塩基、好ましく
はジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウムの存在下に
反応させるか、あるいは一般式（ＩＸ）

【００６０】

【化２４】

【００６１】式中、Ｒ¹⁶は前述の意味を有し、そしてＲ
¹⁷はＣ₁−Ｃ₄アルコキシである、の化合物を、一般式
（Ｘ）

【００６２】

【化２５】

【００６３】式中、Ｒ²は前述の意味を有し、そしてＲ
¹⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである、の化合物と、
前述の溶媒の１つ、好ましくはエタノール中で、適当な
らば前述のアミン塩基の存在下に反応させ、次いでジメ
トキシエタンおよび水酸化ナトリウムで一般式（ＸＩ）

【００６４】

【化２６】

【００６５】式中、Ｒ²、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は前述の意味
を有する、の化合物に転化し、次いで慣用方法に従い二
重結合を、オゾン分解により切り放してカルボニル官能
基を生成し、そして最後の工程において前述したように
環化を実施し、そしてＲ²およびＲ³について前述した他
の置換基の場合において、これらを変化することによっ
て調製できる。

【００６６】一般式（Ｘ）の化合物との反応は−２０℃
〜＋３０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲および常
圧において実施する。

【００６７】オゾン分解は一般に−７８℃においてメタ
ノール／塩化メチレン溶媒混合物中で保護ガスの雰囲気
下に実施する。

【００６８】一般式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物はあ
る場合において既知であるか、あるいは慣用方法に従い
調製することができる。

【００６９】一般式（ＸＩ）の化合物は主として新規で
あり、そして前述の方法に従い調製することができる。

【００７０】一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化
合物はそれ自体既知である〔これに関して欧州特許出願
（ＥＰ−Ａ）第２５３，２３５号参照〕か、あるいは慣
用方法により調製することができる。

【００７１】一般式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化
合物は、また、既知であり、ある場合において商業的に
入手可能ヨウ化ナトリウムか、あるいは慣用方法に従い
調製することができる。

【００７２】一般式（ＩＶ）のアルデヒドはそれ自体既
知であるか、あるいは発表された方法により調製するこ
とができる〔欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第２５３，２３
５号参照〕。

【００７３】一般式（Ｖ）の化合物は新規であり、そし
て一般式（ＸＩＩ）

【００７４】

【化２７】

【００７５】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、２工程において、一般式（ＸＩＩＩ）

【００７６】

【化２８】

【００７７】の３−アミノ−４−ベンジルオキシ−１−
ブテンと、前述の溶媒の１つ、好ましくはエタノール中
で反応させ、次いで水酸化ナトリウムと無水ジメトキシ
エタン中で反応させて、一般式（ＸＩＶ）

【００７８】

【化２９】

【００７９】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物に転化し、次いでオゾン分解を実施することによって
調製することができる。

【００８０】オゾン分解は、一般に、−７０℃において
メタノール／塩化メチレンの溶媒混合物中で保護ガスの
雰囲気下に実施する。

【００８１】一般式（ＸＩＶ）の化合物は新規であり、
そして前述の方法により調製することができる。

【００８２】一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化
合物は既知である。

【００８３】本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬理学
的作用の追加の予測不可能な、有用なスペクトルを示
す。驚くべきことには、式（Ｉ）の化合物はウイルス誘
発の病気の処理に適当である。

【００８４】一般式（ＩＩ）の中間体は、また、この作
用のスペクトルを示す。

【００８５】活性の検出は、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡ
でトランスフェクションした肝腫瘍細胞（ＨＥＰ Ｇ
２．２．１５）中の実施した。下に記載する実施例の結
果を次の文献に記載されているＨＢＶ試験系について決
定した〔セルス（Ｓｅｌｌｓ）、Ｍ．Ａ．；チェ（Ｃｈ
ｅｎ）、Ｍ．Ｌ．、アクス（Ａｃｓ）、Ｇ．、プロシー
ディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．）ＵＳＡ、ｐｐ．１００５−１００９、Ｖｏｌ．８
４（１９８７）〕。

【００８６】トランスフェクションした肝腫瘍細胞（Ｈ
ＥＰ Ｇ２．２．１５）を、種々の濃度のそれぞれの化
合物とインキュベーションした。トランスフェクション
した肝腫瘍細胞系ＨＥＰ Ｇ２．２．１５の処理によ
り、上澄み液中のウイルス特異的ＨＢＶ−ＤＮＡの減少
ならびにＨＢｓＡｇレベルの減少を示すことができるで
あろう。さらに、本発明による化合物は肝炎ウイルスの
複製中間体の減少に導く。ＨＢＶ−ＤＮＡの含量は、Ｐ
ＥＧ沈澱後の細胞培養物の上澄み液の中で決定した。こ
れは非放射性標識ＨＢＶゲノムのＤＮＡ試料を使用して
実施した〔パウリイ（Ｐａｕｌｙ）、Ｐ．、１９８２、
Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ、ゲッティンゲン大学、Ｆ．
Ｒ．Ｇ．；ケーチェル（Ｋｏｅｃｈｅｌ）ら、１９９
０、ＥＭＢＬ、受け入れ番号Ｘ５１７９０〕。同時に、
ＨＢｓＡｇの形成への効果は商業的に入手可能なＥＬＩ
ＳＡ試験により決定した。示したＩＣ₅₀値は、前述の試
験条件下に上澄み液の中のＨＢＶ−ＤＮＡ濃度の５０％
の阻害を引き起こす基質の濃度に関係する。

【００８７】

【表１】 表 Ａ 実施例番号 ＩＣ₅₀（μＭ） ＳＩ Ｉ ０.５ −１００ ＶＩＩＩ ０.５ ＞１００ ９ ０.１ −２０ 同時に、存在することがある本発明による化合物は、ク
リスタル・バイオレット（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｖｉｏｌｅ
ｔ）で染色によりか、あるいは放射線標識したチミジン
を細胞のＤＮＡの中に組み込むことによって決定した。

【００８８】他の細胞への本発明による化合物の作用
は、ＨＥＬおよびＭＥＦのインキュベーションにより試
験した。これらの細胞の生命力への作用は２５０μモル
の濃度まで見られなかった。

【００８９】本発明に従い使用できる化合物の適用の領
域として、例えば、次を述べることができる：肝炎に導
くことがある急性および慢性のウイルスの感染、例え
ば、肝炎ウイルスの感染の処置；また、ヘルペスウイル
ス１型および２型、サイトメガロウイルス、水痘−帯状
疱疹ウイルスおよびＨＩＶによるウイルスの感染。

【００９０】慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および急
性Ｂ型肝炎ウイルスの感染の処置はとくに好ましい。

【００９１】本発明は、無毒の、不活性の製剤学的に適
当に賦形剤の外に、１種または２種以上の式（Ｉ）また
は（ＩＩ）の化合物を含有するか、あるいは１種または
２種以上の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から成る医
薬組成物、およびこれらの医薬組成物を調製する方法を
包含する。

【００９２】式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、前述
の医薬組成物の中に、合計の混合物の約０．１〜９９．
５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存
在すべきである。

【００９３】前述の医薬組成物は、また、式（Ｉ）また
は（ＩＩ）の化合物に加えて、他の製剤学的に活性な化
合物を含有することができる。

【００９４】前述の医薬組成物は、慣用方法で、既知の
方法により、例えば、１種または２種以上の活性化合物
を１種または２種以上の賦形剤と混合することによって
調製する。

【００９５】一般に、ヒトおよび獣の両者の医薬におい
て、１種または２種以上の本発明による活性化合物は約
０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の合計量で２４時間毎に、適当ならばいく
つかの個々の投与量の形態で添加して所望の結果を達成
することが有利であることが証明された。個々の投与量
は１種または２種以上の活性化合物を好ましくは約１〜
約８０ｍｇ／ｋｇ、とくに１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量
で含有する。しかしながら、処置すべき被検体の性質お
よび体重、病気の性質およびひどさ、薬物の調製および
投与の方法ならびに投与を実施する期間および間隔に依
存して前述の投与量から逸脱することが必要である。

【００９６】

【実施例】

出発化合物 実施例 Ｉ エチル９，１０−ジフルオロ−２−エトキシカルボニル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボキシレート

【００９７】

【化３０】

【００９８】方法〔Ａ〕 この化合物は欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第２５３，２３
５号に記載されている方法によるか、あるいは下に記載
する中間体ａ）およびｂ）を経て調製される。 方法〔Ｂ〕 ａ） エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−エ
トキシカルボニル−２−プロペニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート

【００９９】

【化３１】

【０１００】６０ｍｌのＤＭＦ中の７ｇ（２５．９ミリ
モル）のエチル６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロ
キシ−３−キノリンカルボキシレートおよび４．３ｇ
（３１．３ミリモル）のＫ₂ＣＯ₃を、アルゴン雰囲気下
に３０分間８０℃に加熱する。加熱浴を除去し、そして
２０ｍｌのＤＭＦ中の５ｇ（２５．９ミリモル）のエチ
ル２−（２−ブロモエチル）−アクリレートを添加す
る。次いでこの混合物を８０℃において４時間撹拌す
る。冷却後、この固体を濾過し、そしてこの溶液を濃縮
する。残留物を１Ｎ塩酸で酸性化し、この混合物をＣＨ
₂Ｃｌ₂で数回抽出し、そして抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮する。この粗生成物を濾過した固
体と一緒にし、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー
（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃（水性）＝１００：
５：２）により精製する。酢酸エチルから再結晶化後、
５．５４ｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られ
る。融点：１８８℃。

【０１０１】ｂ） エチル６，７，８−トリフルオロ−
１−（２−エトキシカルボニル−２−オキソエチル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シレート

【０１０２】

【化３２】

【０１０３】１ｇ（２．６１ミリモル）のａ）からの化
合物を１５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂とＭｅＯＨとの混合物中
に溶解し、そしてこの溶液を−７８℃に冷却した。次い
でオゾンを溶液がブルーとなるまで導入する。過剰のオ
ゾンを酸素ガスにより追い出す。この混合物を５ｍｌの
ジメチルサルファイドで処理し、室温に加温し、そして
過酸化物がもはや検出できなるまで撹拌する。それを真
空濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルから再結晶化し、
０．７８５ｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られ
る。融点：１８１℃。

【０１０４】０．７４８ｇ（１．９４ミリモル）のｂ）
からの化合物および１．５４ｇ（１１．１ミリモル）の
Ｋ₂ＣＯ₃を、アルゴン雰囲気下に３０ｍｌのＤＭＦで処
理する。１時間後、７０ｍｌの水を添加し、そしてこの
懸濁液を３０分間撹拌する。この固体を吸引濾過し、水
で２回そしてエーテルで２回洗浄し、そして高真空中で
乾燥する。０．６２ｇ（理論値の８８％）の標題化合物
が得られる（実施例Ｉ）。融点：２４５℃。

【０１０５】実施例 ＩＩ エチル６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１−
（４−フェニル−ブト−１−エン−１−イル）−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート

【０１０６】

【化３３】

【０１０７】２．１０ｇ（１４．３ミリモル）の３−ア
ミノ−４−ベンジルオキシ−１−ブテンを、２０ｍｌの
エタノール中の４．５７ｇ（１４．３ミリモル）のエチ
ル３−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオ
ロベンゾイル）アクリレートの溶液に０℃において滴々
添加する。この混合物を室温において２時間撹拌し、次
いで真空濃縮し、そして残留物を高真空中で乾燥する。
残留物を２０ｍｌの無水ジメトキシエタン中に溶解し、
そしてこの溶液を０℃において５０ｍｌの無水ジメトキ
シエタン中の６０２ｍｇ（油中の８％強度、２０ミリモ
ル）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴々添加する。この
混合物を０℃において１時間撹拌し、４．５ｍｌの氷酢
酸で処理し、そして真空濃縮する。残留物を塩化メチレ
ンと水との間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、トルエン／酢酸エチルで溶離する。収量：３．６３
ｇ（理論値の６３％）。

【０１０８】実施例 ＩＩＩ エチル１−（１−ベンジルオキシ−１−ブテン−３−イ
ル）−６，７，８−トリフルオロ−４−キノリロン−３
−カルボキシレート

【０１０９】

【化３４】

【０１１０】１４．５ｇ（８２ミリモル）の３−アミノ
−４−ベンジルオキシ−１−ブテンを、１０５ｍｌのエ
タノール中の２６．２５ｇ（８２ミリモル）のエチル３
−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）アクリレートの溶液に添加する。この混合物
を室温において２時間撹拌し、次いで真空濃縮し、そし
て高真空中で乾燥する。残留物を２００ｍｌの無水ジメ
トキシエタン中に溶解し、そして０℃において２３５ｍ
ｌの無水ジメトキシエタン中の２．９３ｇ（９７ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（油中の８０％強度）の懸濁液
に滴々添加する。この混合物を０℃において１時間撹拌
し、２２ｍｌの氷酢酸で処理し、そして真空濃縮する。
残留物を塩化メチレンと水との間に分配する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチルで溶
離する。収量：１５ｇ（４２％）。融点：６１−６３
℃。 実施例 ＩＶ エチル３−ベンジル−９，１０−ジフルオロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボキシレート

【０１１１】

【化３５】

【０１１２】ブルーの着色が開始するまで、８０ｍｌの
メタノールおよび２０ｍｌの塩化メチレン中の３．６ｇ
（９．０ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物の溶液の
中に−７８℃においてオゾンを通過させる。過剰のオゾ
ンを窒素で追い出す。７．１ｍｌのジメチルサルファイ
ドを−７８℃において添加し、そしてこの混合物を室温
にさせる。それを真空濃縮し、残留物を５０ｍｌの無水
ＤＭＦであり、そしてこの混合物を１．２５ｇ（９．０
ミリモル）の炭酸カリウムで処理する。室温において１
時間後、５ｍｌの氷酢酸を添加し、次いで５００ｍｌの
水を添加し、析出した沈澱を吸引濾過し、そして高真空
中で乾燥する。収量：３．３ｇ（９５％）；融点：＞２
６０℃。

【０１１３】実施例 Ｖ エチル３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジフルオ
ロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボキシレート

【０１１４】

【化３６】

【０１１５】実施例ＩＶの手順に類似するように実施例
ＩＩＩからの化合物を使用することによって、標題化合
物を調製した。収率：４５％。

【０１１６】実施例 ＶＩ ３−ベンジル−９，１０−ジフルオロ−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸

【０１１７】

【化３７】

【０１１８】３．３ｇ（８．６ミリモル）の実施例ＩＶ
からの化合物、４７ｍｌの氷酢酸、４１ｍｌの水および
１ｍｌの濃硫酸を一緒に還流下に４時間加熱する。冷却
後、この混合物を水で処理し、そして析出した沈澱を吸
引濾過し、そして高真空中で乾燥する。収量：２．５ｇ
（８１％）；融点：＞２６０℃。

【０１１９】実施例 ＶＩＩ ３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジフルオロ−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸

【０１２０】

【化３８】

【０１２１】実施例ＶＩの手順に類似するように実施例
Ｖからの化合物を使用することによって、標題化合物を
調製した。収率：７７％；融点：１６８−１７０℃。

【０１２２】実施例 ＶＩＩＩ エチル２−（１，１−ジメチル−４−フェノキシ−ブチ
ル）−９，１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−
６−カルボキシレート

【０１２３】

【化３９】

【０１２４】２ｇ（７．３８ミリモル）のエチル６，
７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリン
カルボキシレートを、２０ｍｌの無水ＤＭＦの中にアル
ゴン雰囲気下に懸濁する。２．５５ｇ（１８．４４ミリ
モル）のＫ₂ＣＯ₃および３．７６ｇ（１４．７５ミリモ
ル）の１−クロロ−３，３−ジメチル−６−フェノキシ
−２−ヘキサノンを添加し、そしてこの混合物を８０℃
に６時間加熱する。さらに１．８ｇ（７．３８ミリモ
ル）のクロロケトンを添加し、そしてこの混合物を８０
℃にさらに１４時間加熱する。冷却後、この混合物を４
００ｍｌの水に添加し、そして１Ｎ塩酸で酸性化する。
それをＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、そして有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残留
物を少量のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝１００：３中に溶解
し、そしてシリカゲルのカラムで精製する（同一の溶離
液）。収量：１．１５ｇ（理論値の３４％）；融点：９
６℃。 実施例 ＩＸ ２−（１，１−ジメチル−４−フェノキシ−ブチル）−
９，１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６
−カルボン酸

【０１２５】

【化４０】

【０１２６】１．１ｇ（２．３４ミリモル）の実施例Ｖ
ＩＩＩからの化合物は１．５ｍｌのＨ₂ＳＯ₄、１２ｍｌ
のＨ₂Ｏおよび１８ｍｌの酢酸の混合物の中に懸濁さ
せ、そしてこの混合物を１２０℃に４時間加熱する。そ
れを冷却し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そ
して高真空中で乾燥する。０．８９ｇ（理論値の８６
％）の標題化合物が得られる。融点：２１２℃。

【０１２７】実施例 Ｘ ９，１０−ジフルオロ−２−（２−アミノ−３−クロロ
−５−ピリジル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，
２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸

【０１２８】

【化４１】

【０１２９】１．５５ｇ（１８．４４ミリモル）のＫ₂
ＣＯ₃をアルゴン雰囲気下に２０ｍｌの無水ＤＭＦ中の
２ｇ（７．３８ミリモル）のエチル６，７，８−トリフ
ルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレー
トに添加する。２０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３．７ｇ（１
４．７５ミリモル）の１−ブロモ−２−（２−アミノ−
３−クロロ−５−ピリジル）−２−エタノエートの溶液
をこの溶液に添加し、そしてそれを９０℃に８時間加熱
する。この溶媒を真空除去し、そして固体を水とともに
撹拌し、そして吸引濾過する。残留物をアセトンで取
り、そしてこの溶液を結晶が形成するまで濃縮する。粗
生成物を吸引濾過し、そしてシリカゲルで精製する（溶
離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝１００：５）。２．５８ｇ
（理論値の８３％）の標題化合物が得られる。融点：２
００℃（分解）。

【０１３０】実施例 ＸＩ ９，１０−ジフルオロ−２−（２−アミノ−３−クロロ
−５−ピリジル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，
２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸

【０１３１】

【化４２】

【０１３２】１２ｍｌの酢酸、８ｍｌの水および３ｍｌ
のＨ₂ＳＯ₄を２．５ｇ（５．９６ミリモル）の実施例Ｘ
からの化合物に添加する。この懸濁液を１２０℃に２時
間加熱する。冷却後、それを水で希釈し、そして中性と
なるまで水で洗浄する。生成物を高真空中で乾燥する。
融点：＞２３０℃。

【０１３３】実施例 ＸＩＩ エチル３−（１−イミダゾリルメチル）−９，１０−ジ
フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボキシレー
ト

【０１３４】

【化４３】

【０１３５】１．３５ｇ（１９．８９ミリモル）のイミ
ダゾ−ルを３０ｍｌのＤＭＦ中の３．２３ｇ（９．９４
ミリモル）の実施例ＸＩＩＩからの化合物および１．３
７ｇ９．９４ミリモル）のＫ₂ＣＯ₃に添加し、そしてこ
の混合物を室温において２．５時間撹拌する。それを水
で処理し、そして生成物を吸引濾過し、水および石油エ
ーテルで洗浄し、そして高真空中で乾燥する。３．４１
ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られる。

【０１３６】実施例 ＸＩＩＩ エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−オキソ−
１−メチレン−エチル）−４−キノロン−３−カルボキ
シレート

【０１３７】

【化４４】

【０１３８】それがブルーに着色するまで、６４０ｍｌ
のメタノールおよび１６０ｍｌの塩化メチレン中の３
０．８５ｇ（７１．５ミリモル）の実施例ＩＩＩからの
化合物の溶液の中に−７８℃においてオゾンを導入す
る。過剰のオゾンを−７８℃において窒素で追い出す。
５７ｍｌのジメチルサルファイドを添加し、そしてこの
混合物を室温にし、そしてこの温度において一夜撹拌す
る。真空濃縮後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン／メタノールを使用する。収
量：２２．１ｇ（９７％）。融点：１８５−１８７℃。

【０１３９】実施例 ＸＩＶ ２−エトキシカルボニル−３−（９，１０−ジフルオロ
−２−エトキシカルボニル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−３
−イル）プロピオン酸

【０１４０】

【化４５】

【０１４１】１．７５ｇ（１０．９ミリモル）のジエチ
ルマロネートを、５５ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２９ｍｇ
（１０．９ミリモル）の水素化ナトリウム（油中の８０
％強度）の懸濁液に添加した。透明な溶液が形成すると
すぐに、３．５５ｇ（１０．９ミリモル）の実施例ＸＩ
ＩＩからの化合物を添加し、そしてこの混合物を室温に
おいて４時間撹拌する。５．５ｍｌの氷酢酸および５０
０ｍｌの水を添加し、そして生ずる沈澱を一夜撹拌し、
吸引濾過し、そして水で洗浄する。シリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノールで溶離
すると、３．４４ｇ（６８％）の標題化合物が得られ
る。

【０１４２】実施例 ＸＶ ３−（６−カルボキシ−９，１０−ジフルオロ−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベ
ンズオキサジン−３−イル）プロピオン酸

【０１４３】

【化４６】

【０１４４】４００ｍｇ（０．８６ミリモル）の実施例
ＸＩＶからの化合物を、１２ｍｌの氷酢酸、１０ｍｌの
水および１ｍｌの硫酸中で還流下に４時間加熱する。冷
却後、生ずる沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして高
真空中で乾燥する。収量：ｍｇ（９４％）。融点：２５
２−２５４℃。

【０１４５】実施例 ＸＶＩ エチル１−（１−シクロプロピル−２−プロペニル）−
６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−３−カルボキ
シレート

【０１４６】

【化４７】

【０１４７】実施例ＩＩＩの手順に類似する手順により
１−アミノ−１−シクロプロピル−２−プロペンから標
題化合物を調製する。

【０１４８】実施例 ＸＶＩＩ ３−シクロプロピル−９，１０−ジフルオロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボキシレート

【０１４９】

【化４８】

【０１５０】この化合物を実施例ＩＶの手順に類似する
手順により実施例ＸＶＩの化合物から調製する。

【０１５１】実施例 ＸＶＩＩＩ ３−シクロプロピル−９，１０−ジフルオロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸

【０１５２】

【化４９】

【０１５３】実施例ＶＩの手順に類似する手順により実
施例ＸＶＩＩの化合物から標題化合物を調製する。

【０１５４】実施例 ＸＩＸ ブロモメチルシクロプロピルケトン

【０１５５】

【化５０】

【０１５６】１０．５ｇ（０．１２５モル）のシクロプ
ロピルメチルケトンを１００ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして０℃に冷却する。１９．９５ｇ（０．１２５
モル）の臭素を一度に添加し、そしてこの混合物を溶液
が完全に脱色してしまうまで＋１０℃でさらに撹拌す
る。それを室温に加温し、さらに３０分間撹拌し、そし
て４０ｍｌのＨ₂Ｏを添加する。この混合物を再び１５
分間撹拌し、そして１２０ｍｌのＨ₂Ｏに添加する。そ
れを各回１００ｍｌのエーテルで抽出する。有機相を一
緒にし、そして１０％強度のＫ₂ＣＯ₃溶液で洗浄する。
次いで有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮する。

【０１５７】褐色がかった粗生成物を蒸留し、そして１
２．２ｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られる。
沸点_12mm＝８０−９０℃。

【０１５８】実施例 ＸＸ エチル２−シクロプロピル９，１０−ジフルオロ−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕
ベンズオキサジン−６−カルボキシレート

【０１５９】

【化５１】

【０１６０】５ｇ（１８．４ミリモル）のエチル６，
７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリン
カルボキシレートをアルゴン雰囲気下に１００ｍｌの無
水ＤＭＦの中に懸濁させる。６．３７ｇ（４６．１ミリ
モル）のＫ₂ＣＯ₃および６．０ｇ（３６．９ミリモル）
のブロモメチルシクロプロピルケトンを添加し、そして
この混合物を９０℃に１２時間加熱する。ＤＭＦを真空
蒸留除去する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で取り、そしてこの
溶液を各回１５０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回洗浄する。有機
相を中性になるまでＨ₂Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製する（溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂：
ＭｅＯＨ：ＮＨ₃（水性）＝１００：２：１）。生成物
をトルエンで取り、そしてこの溶液をを濾過する。再び
濃縮後、それを酢酸エチルから再結晶化し、そして２．
１ｇ（理論値の３４％）の標題化合物が得られる。融
点：２１２℃。

【０１６１】実施例 ＸＸＩ ２−シクロプロピル９，１０−ジフルオロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸

【０１６２】

【化５２】

【０１６３】２００ｍｇ（０．６ミリモル）の実施例Ｘ
Ｘからの化合物を７２ｍｇ（３ミリモル）のＬｉＯＨお
よび３ｍｌのＴＨＦと１ｍｌのＨ₂Ｏとの混合物で処理
し、そして４０℃において９０分間撹拌する。この混合
物をＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして０℃に冷却し、そ
して沈澱を吸引濾過する。残留物を中性になるまでＨ₂
Ｏで洗浄し、そして真空乾燥する。１３０ｍｇ（理論値
の７１％）の標題化合物が得られる。融点：＞２３０
℃。

【０１６４】実施例 ＸＸＩＩ ３−（１−イミダゾリルメチル）−９，１０−ジフルオ
ロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩

【０１６５】

【化５３】

【０１６６】３４０ｍｌの２Ｎ塩酸を３．４１ｇ（９．
１３ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物に添加し、
そしてこの混合物を還流下に４時間撹拌する。それを熱
時吸引濾過するし、そして形成した結晶を吸引濾過し、
そして高真空中で乾燥する。こうして２．９２ｇ（理論
値の８４％）の標題化合物が得られる。

【０１６７】調製実施例 実施例 １ ９−フルオロ−３−メチル−１０（４−（２−クロロフ
ェニル）−ピペラジン−１−イル）−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸

【０１６８】

【化５４】

【０１６９】３００ｍｇ（１．０７５ミリモル）の９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸を８ｍｌのジメチルスルホキシドの中
に懸濁させ、そして５２０ｍｇ（３．２３ミリモル）の
Ｎ−（２−クロロフェニル）−ピペラジンを添加し、そ
してこの混合物を１００℃に２時間加熱する。溶媒をク
ーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置（浴温度８０
℃）で真空除去し、残留物をエーテルとともに撹拌し、
そして固体を吸引濾過し、次いでイソプロパノールとと
もに撹拌し、吸引濾過し、そして乾燥する。

【０１７０】表１および表２に記載する化合物を実施例
１におけるようにして調製する：

【０１７１】

【表２】

【０１７２】

【表３】

【０１７３】実施例 ９ １０−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）
−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン
酸

【０１７４】

【化５５】

【０１７５】３００ｍｇ（１．０７５ミリモル）の９，
１０−ジフルオロ−３−メチル７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−
６−カルボン酸を８ｍｌのＤＭＳＯの中に懸濁させ、１
３９．８ｍｇ（１．０７５ミリモル）の１−シクロプロ
ピルピペラジンおよび２４０．８ｍｇ（２．１５ミリモ
ル）のＤＡＢＣＯで処理し、そして１００℃に１時間加
熱する。反応が完結した後、溶媒をクーゲルロール（Ｋ
ｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置で蒸留除去し、残留物をイソプ
ロパノールで懸濁させ、固体を吸引濾過し、そして乾燥
する。収量：３９８ｍｇ（理論値の７８％）固体とし
て；融点：＞２６５℃。

【０１７６】表３、表４および表５に記載する化合物を
実施例９におけるようにして調製する：

【０１７７】

【表４】

【０１７８】

【表５】

【０１７９】

【表６】

【０１８０】実施例 ２０ ３−ベンジル−９−フルオロ−７−オキソ−１０−（１
−ピペラジン）−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸

【０１８１】

【化５６】

【０１８２】３５５ｍｇ（１．０ミリモル）の実施例Ｖ
Ｉからの化合物、５ｍｌのＤＭＳＯ、１．７ｍｌのジイ
ソプロピル（１０ミリモル）および１７２ｍｇ（２．０
ミリモル）のピペラジンを還流下に４時間加熱する。冷
却後、この混合物をエーテルで処理し、そして析出した
沈澱を吸引濾過する。収量：２９０ｍｇ（理論値の６９
％）；融点：１６９℃（分解）。

【０１８３】表６に記載する化合物を実施例２０におけ
るようにして調製する：

【０１８４】

【表７】

【０１８５】実施例 ２４ ２−（１，１−ジメチル−４−フェノキシ−ブチル）−
９−フルオロ−１０−ピペラジニル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸

【０１８６】

【化５７】

【０１８７】０．２ｇ（０．４５３ミリモル）の実施例
ＩＸからの化合物をアルゴン雰囲気下に２ｍｌの無水Ｄ
ＭＦの中に懸濁させる。０．１１ｇ（０．９０６ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンおよび０．１２ｇ
（１．３６ミリモル）のピペラジンを添加し、そしてこ
の混合物を１２０℃４時間加熱する。

【０１８８】溶媒を蒸留除去し、残留物をエーテルで処
理し、そして生成物を吸引濾過する。それを水で洗浄
し、そして高真空中で乾燥する。

【０１８９】実施例 ２５ ９−フルオロ−２−（１，１−ジメチル−４−フェノキ
シ−ブチル）−１０−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸

【０１９０】

【化５８】

【０１９１】実施例２４におけるようにして２−メチル
ピペラジンから標題化合物を調製する。

【０１９２】表７に記載する実施例をここに述べた化合
物におけるようにして調製する：

【０１９３】

【表８】

【０１９４】実施例 ３０ エチル９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボキシレー
ト

【０１９５】

【化５９】

【０１９６】０．５ｇ（１．３７ミリモル）の実施例Ｉ
からの化合物、０．４１ｇ（４．１ミリモル）のＮ−メ
チルピペラジンおよび０．３５ｇ（２．７４ミリモル）
のヒューニヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基を１５ｍｌのＤＭＳ
Ｏで処理し、そしてアルゴン雰囲気下に１２０℃におい
て４時間撹拌する。この混合物を真空濃縮し、そして粗
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製す
る（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃（水性）＝１００：
２．５：１）。０．１１６ｇ（理論値の１９％）の所望
のが得られる。融点：１６８−１７０℃。

【０１９７】実施例 ３１ ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−２，７−ジカルボン酸

【０１９８】

【化６０】

【０１９９】１０４ｍｇ（０．２３３ミリモル）の実施
例３０からの化合物を５ｍｌのＨＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ／Ｈ₂Ｓ
Ｏ₄混合物（１２：８：１）中で１２０℃に１２時間加
熱する。固体を吸引濾過し、そして高真空中で乾燥す
る。こうして５２ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物
が得られる。融点：＞２３０℃。

【０２００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９
５（ｓ １Ｈ）；７．９７（ｓ １Ｈ）；７．４９（ｄ
Ｊ＝１１．５；１Ｈ）；３．７−３．０（ｍ ８
Ｈ）；２．８５（ｓ ３Ｈ）。

【０２０１】表８に記載する化合物が実施例２０におけ
るようにして調製される：

【０２０２】

【表９】

【０２０３】表９に記載する化合物は、実施例２０にお
けるようにして実施例ＸＶＩＩＩの化合物から調製され
る。

【０２０４】

【表１０】

【０２０５】実施例 ４１ エチル２−シクロプロピル−９−フルオロ−１０−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボキシレート

【０２０６】

【化６１】

【０２０７】０．５ｇ（１．５ミリモル）のエチル２−
シクロプロピル−９，１０−ジフルオロ−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕ベンズオキ
サジン−６−カルボキシレートをアルゴン雰囲気下に１
０ｍｌの無水ＤＭＳＯの中に懸濁させる。０．３６４ｇ
（３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび
０．４５１ｇ（４．５ミリモル）の２−メチルピペラジ
ンを添加し、そしてこの混合物を１２０℃に６時間加熱
する。それを冷却し、そしてＤＭＳＯを回転蒸発器で蒸
留除去する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、この溶液
を飽和ＮａＣｌ溶液とともに震盪し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ₃（水性）＝１００：２．５：１）そして３０
０ｍｇ（理論値の４８％）の標題化合物が得られる。融
点：非晶質。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．０６
（ｓ；１Ｈ）；７．５７（ｄ Ｊ＝１２．３；１Ｈ）；
６．０５（ｓ；１Ｈ）；４．３６（ｑ Ｊ＝７；２
Ｈ）；３．２−２．７（ｍ）；１．５２：ｍ；１Ｈ）
１．３９（ｔｒ Ｊ＝７；３Ｈ）；１．０７（ｄ Ｊ＝
７６；３Ｈ）；０．９０（ｍ；４Ｈ）。

【０２０８】実施例 ４２ ２−シクロプロピル−９−フルオロ−１０−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６
−カルボン酸

【０２０９】

【化６２】

【０２１０】１８０ｍｇ（０．４３ミリモル）の実施例
４１からの化合物を６ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのＨ₂
Ｏの混合物中に溶解し、そしてこの溶液を５２ｍｇ
（２．１７ミリモル）のＬｉＯＨで処理し、そして４０
℃において６時間撹拌する。氷冷しながらｐＨを１に調
節し、そして３０分後、沈澱を吸引濾過する。それを中
性になるまで冷水で洗浄し、そして高真空中で乾燥す
る。９２ｍｇ（理論値の５５％）の黄色標題化合物が得
られる。融点：＞２３０℃。

【０２１１】実施例 ４３ エチル２−シクロプロピル−９−フルオロ−１０−（４
−メチル−１−ピぺラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボキシレート

【０２１２】

【化６３】

【０２１３】標題化合物は実施例４１におけるようにし
て理論値の５２％で得られる。融点：１３０℃。

【０２１４】実施例 ４４ エチル２−シクロプロピル−９−フルオロ−１０−（４
−メチル−１−ピぺラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸塩酸塩

【０２１５】

【化６４】

【０２１６】２３８ｍｇ（０．５８ミリモル）の実施例
４３からの化合物を５ｍｌのＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ／Ｈ₂Ｏ／Ｈ₂
ＳＯ₄混合物（１２：８：１）中に溶解し、そしてこの
溶液を１００℃に４時間加熱する。溶媒の大部分を除去
し、この混合物を１ｍｌの濃塩酸で処理し、そして５０
ｍｌのエタノールを添加する。それを一夜撹拌し、そし
て固体を冷時吸引濾過する。９５％の純粋な粗生成物を
シリカゲルで精製し（溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ：
ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ＝１００：２５：４）そして再び塩酸塩に
転化する。それを高真空中で乾燥し、そして７６ｍｇ
（理論値の３２％）の標題化合物が得られる。融点：：
＞２３０℃。

【０２１７】表１０に記載する化合物は実施例２０にお
けるようにして調製される。

【０２１８】

【表１１】

【０２１９】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０２２０】１、一般式

【０２２１】

【化６５】

【０２２２】式中、Ｒ¹は水素または８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、
Ｒ²は水素、ホルミル、メチル、ベンジル、ｐ−Ｃｌ−
ベンジル、カルボキシルまたは−ＣＯＮＨ₂基である
か；あるいは各々６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルコキシカルボニ
ルであるか；あるいはカルボキシル、ベンジルオキシ、
イミダゾリルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換さ
れている６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか；あるいは３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキルであり、Ｒ³は水素である
か；あるいはカルボキシルであるか；あるいは３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；あるいは
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルであるか；あるいはカルボキシ
ル、フェノキシまたは６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換
されている１０個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであるか；あるいはビフェニルま
たは式

【０２２３】

【化６６】

【０２２４】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素または各々６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルであり、Ｒ
⁷は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは各々６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シまたはアルキルであり、ｎは１、２または３であり、
そしてＢは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは水素であり、Ｒ⁴はハロゲン
またはイミダゾリルまたはＮを介して結合した１，４−
ジアザシクロヘプタニル、あるいは式

【０２２５】

【化６７】

【０２２６】の基であり、ここでｏは２または３の数で
あり、ｐは１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基また
は酸素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異な
り、そして水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰は３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のパーフ
ルオロアルキルであるか；あるいはフェニル、ピリジル
またはピリミジルであり、これらの基の各々は場合によ
りハロゲンまたは各々６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水素またはメチルであ
り、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキシ
またはモルホリノにより置換されている６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてＲ²が水素またはメチルであるとき、Ｒ³が水
素ではない場合において、Ｒ⁴はさらにモルホリノまた
は式

【０２２７】

【化６８】

【０２２８】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、の９−フルオロ−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕
ベンズオキサジン−６−カルボン酸誘導体並びにそれら
の水和物および塩類。

【０２２９】２、式中、Ｒ¹は水素であるか；あるいは
６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、Ｒ²は水素、ホルミル、メチル、ベン
ジル、ｐ−Ｃｌ−ベンジル、カルボキシルまたは−ＣＯ
ＮＨ₂基であるか；あるいは各々が４個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルまたはア
ルコキシカルボニルであるか；あるいはカルボキシル、
ベンジルオキシ、イミダゾリル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルにより
置換されている４個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであるか；あるいはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルであり、Ｒ³は水素であるか；あるいはカルボキシ
ルであるか；あるいはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか；あるい
は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルであるか；あるいはカルボキシ
ル、フェノキシまたは４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換
されている８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであるか；あるいはビフェニルまた
は式

【０２３０】

【化６９】

【０２３１】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素または各々４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルであり、Ｒ
⁷は水素、フッ素、塩素、ヒドロキシルまたは各々４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはアルキルであり、ｎは１または２であり、
そしてＢは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは水素であり、Ｒ⁴はフッ素ま
たはイミダゾリルまたはＮを介して結合した１，４−ジ
アザシクロヘプタニル、あるいは式

【０２３２】

【化７０】

【０２３３】の基であり、ここでｏは２または３の数で
あり、ｐは１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基また
は酸素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異な
り、そして水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰はシ
クロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルま
たは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のパーフルオロアルキルであるか、あるいはフェニ
ル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの基の各
々は場合によりフッ素、塩素または各々４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水素ま
たはメチルであり、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジルオキ
シ、フェノキシまたはモルホリノにより置換されている
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、そしてＲ²が水素またはメチルである
とき、Ｒ³は水素ではない場合において、Ｒ⁴はさらにモ
ルホリノまたは式

【０２３４】

【化７１】

【０２３５】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、上記第１項記載の９−
フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸誘導
体。

【０２３６】３、式中、Ｒ¹は水素であるか；あるいは
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、Ｒ²は水素、ホルミル、メチル、ベン
ジル、ｐ−Ｃｌ−ベンジル、カルボキシルまたは−ＣＯ
ＮＨ₂基であるか；あるいはビニル、アリル、メトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニルであるか；あるい
はカルボキシル、ベンジルオキシ、イミダゾリル、メト
キシカルボニルまたはエトキシカルボニルにより置換さ
れている３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか；あるいはシクロプロピルま
たはシクロペンチルであり、Ｒ³は水素であるか；ある
いはカルボキシルであるか；あるいはシクロプロピルま
たはシクロペンチルであるか；あるいは４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルであるか；あるいはカルボキシル、フェノキシま
たは３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシカルボニルにより置換されている６個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルであるか；あるいはビフェニルまたは式

【０２３７】

【化７２】

【０２３８】の基であり、ここでＡは窒素原子または−
ＣＨ基であり、Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、
そして水素、メチル、エチルまたはアセチルであり、Ｒ
⁷は水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチ
ル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ⁴はイミダゾリ
ルまたはＮを介して結合した１，４−ジアザシクロヘプ
タニル、あるいは式

【０２３９】

【化７３】

【０２４０】の基であり、ここでｏは２の数であり、ｐ
は１または２の数であり、Ｄは−ＣＨ₂基または酸素原
子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そし
て水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰はシクロプロ
ピルまたは３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のパーフルオロアルキルであるか；あるいはフ
ェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの基
の各々は場合によりフッ素、塩素または各々４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は水
素またはメチルであり、Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジル
オキシ、フェノキシまたはモルホリノにより置換されて
いる３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、そしてＲ²が水素またはメチルで
あるとき、Ｒ³は水素ではない場合において、Ｒ⁴はさら
にモルホリノまたは式

【０２４１】

【化７４】

【０２４２】の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシエチ
ル、メチルまたはエチルである、上記第１項記載の９−
フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄ
ｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸誘導
体。

【０２４３】４、〔Ａ〕一般式（ＩＩ）

【０２４４】

【化７５】

【０２４５】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記第１項記
載の意味を有し、そしてＴはハロゲンである、の化合物
を、一般式（ＩＩＩ）

【０２４６】

【化７６】 Ｒ⁴−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ⁴は前述の意味を有する、の化合物と、不活性
溶媒中で塩基の存在下に保護ガスの雰囲気下に反応させ
るか、あるいは一般式（ＩＶ）

【０２４７】

【化７７】

【０２４８】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、のアル
デヒドを、まず、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）

【０２４９】

【化７８】 Ｒ⁴−Ｈ （ＩＩＩ）または Ｗ−Ｈ （ＩＩＩａ） 式中、Ｒ⁴は前述の意味を有し、そしてＷはＲ⁴の前述の
意味を有し、環状アミン官能基の１つは保護基により保
護されている、の化合物と、不活性溶媒中で塩基の存在
下に反応させ、同時に環化し、そして保護基を慣用方法
に従い除去するか、あるいはＲ²が上に定義したように
置換アルキルである場合、 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）

【０２５０】

【化７９】

【０２５１】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、一般式（ＶＩ）

【０２５２】

【化８０】Ｒ¹⁷−Ｈ （ＶＩ） 式中、Ｒ¹⁷は炭素原子により短縮されたＲ²で述べた置
換アルキルである、の化合物と、前述の溶媒の１つの中
で、適当ならば塩基の存在下に反応させ、同時に環化
し、そして最後の工程において、置換基Ｒ⁴を前述した
ように導入し、そしてＲ³≠Ｈである場合、生成物を誘
導化し、次いで、Ｒ¹の意味に依存して、エステル化ま
たは加水分解を慣用方法により実施する、ことを特徴と
する上記第１項記載の化合物の製造方法。

【０２５３】５、病気の抑制のための上記第１〜３項の
いずれかに記載の９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸誘導体。

【０２５４】６、ウイルスの抑制のための上記第１〜３
項のいずれかに記載の９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸誘導体。

【０２５５】７、肝炎の抑制のための上記第１〜３項の
いずれかに記載の９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸誘導体。

【０２５６】８、上記第１〜３項のいずれかに記載の９
−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−
ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸誘
導体を含有する薬物。

【０２５７】９、上記第１〜３項のいずれかに記載の９
−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−
ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸誘
導体を含有する抗ウイルス剤。

【０２５８】１０、薬物の調製のための上記第１〜３項
のいずれかに記載の９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸誘導体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイン・ルペルト ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・リユツツエンベルガーシユトラーセ 351 (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムテレンジーフエン１アー (72)発明者 トーマス・ジエイ・シユルツエ ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ヤコ ブ−ベーメ−シユトラーセ11 (72)発明者 ライナー・ノイマン ドイツ連邦共和国デー5024プルハイム２・ アルベルト−アインシユタイン−シユトラ ーセ27

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ¹は水素または８個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルであり、 Ｒ²は水素、ホルミル、メチル、ベンジル、ｐ−Ｃｌ−
   ベンジル、カルボキシルまたは−ＣＯＮＨ₂基である
   か；あるいは各々６個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルコキシカルボニ
   ルであるか；あるいはカルボキシル、ベンジルオキシ、
   イミダゾリルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換さ
   れている６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルであるか；あるいは３〜８個の炭素原
   子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ³は水素であるか；あるいはカルボキシルであるか；
   あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで
   あるか；あるいは８個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルであるか；ある
   いはカルボキシル、フェノキシまたは６個までの炭素原
   子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
   ニルにより置換されている１０個までの炭素原子を有す
   る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか；あるい
   はビフェニルまたは式 【化２】 の基であり、式中Ａは窒素原子または−ＣＨ基であり、 Ｒ³およびＲ⁶は同一もしくは相異なり、そして水素また
   は各々６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキルまたはアシルであり、 Ｒ⁷は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは各々６個ま
   での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
   キシまたはアルキルであり、 ｎは１、２または３であり、そしてＢは６個までの炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
   水素であり、 Ｒ⁴はハロゲンまたはイミダゾリルまたはＮを介して結
   合した１，４−ジアザシクロヘプタニル、あるいは式 【化３】 の基であり、ここでｏは２または３の数であり、 ｐは１または２の数であり、 Ｄは−ＣＨ₂基または酸素原子であり、 Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、メ
   チルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁰は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
   は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
   のパーフルオロアルキルであるか；あるいはフェニル、
   ピリジルまたはピリミジルであり、これらの基の各々は
   場合によりハロゲンまたは各々６個までの炭素原子を有
   する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
   シにより置換されていてもよく、 Ｒ¹¹は水素またはメチルであり、 Ｒ¹²はヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキシまた
   はモルホリノにより置換されている６個までの炭素原子
   を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そ
   してＲ²が水素またはメチルであるとき、Ｒ³が水素では
   ない場合において、 Ｒ⁴はさらにモルホリノまたは式 【化４】 の基であり、ここでＲ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしく
   は相異なり、そして水素、ヒドロキシエチル、メチルま
   たはエチルである、の９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ
   −ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンズオキサ
   ジン−６−カルボン酸誘導体並びにそれらの水和物およ
   び塩類。