JPH02115182A - 光学活性ピリドンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はすぐれた抗菌作用を有するピリドンカルボン酸
化合物の光学活性体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

フッ素により置換されたピリドンカルボン酸化合物とし
てはノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキ
サシンなどが知られている。また、これら合成抗菌剤化
合物の光学活性体も知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、ダラム陰性菌ばかりでな（、ダラム陽性菌に
対し、臨床上満足されうる抗菌力を有する光学活性なピ
リドンカルボン酸化合物を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記課題を解決するため鋭意検討を行なったところ、以
下のような本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェニ
ルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ
、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニル
基を示し、Ｙは窒素または＝ＣＸ−（ここでＸは水素、
ハロゲンまたはアルキル基を示す。）を示し、Ｒ２は水
素、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアルコキ
シカルボニル基を、Ｒ３は水素、アルキルまたはアラル
キル基を示すか、あるいはＲｚ、Ｒ３が互いに結合して
隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示し、
Ｒ４は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で加水
分解されうるエステル残基を示す。〕 で表わされるピリドンカルボン酸化合物の光学活性体お
よびその塩に関する。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を２．アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、
オクタデシルなどを、アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、
オクタデシルオキシなどを、アルケニルとはビニル、ア
リル、フチニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル
などを、ハロアルキルとはアルキルに少なくとも１個の
ハロゲンが置換したものであって、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエ
チルなどを、モノまたはジアルキルアミノとはメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、ジアキルアミノ、ジオクチルアミノなどを、
シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを
、アシルとはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイルなどを、アルコキシカルボ
ニルとは炭素数１〜４個のアルコキシ部を有するもので
あってメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニルなどを、アラルキル基ル アルコキシ、トリフルオロメチル、水酸基、ニトロ、ア
ミノから選ばれる置換基の１〜３個の有していてもよい
ベンジル、０−２ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、０−ｌｍ−またはｐ
−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルベンジル、Ｏ、ｎ’ｌ−またはｐ−ヒドロキシ
ベンジル、０−５ｍ−またはｐ−ニトロヘンシル、Ｏｍ
−またはｐ−アミノベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチルなどを、
Ｒ２とＲ３とが結合して隣接する窒素原子とともに形成
する複素環とはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
チオモルホリン、ピペラジン、４−メチルビペラジンな
どを、生体内で加水分解されうるエステル残基とは、生
体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩と
しうるもであって、アセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキ
シエチルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチル、ｌ−エトキシカルボ
ニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルな
どのエステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメ
チルなどのカルバモイルアルキルエステル、メトキシメ
チル１．メトキシエチルなどのアルコキシアルキルエス
テルまたは５−メチル−１，３ジオキソレン−２−オン
−４−イルメチルエステルをあげることができる。

一般式（＋）の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩な
どであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸などの無
機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトル塩エンルホン
酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩
などがあげられ、金属塩としてはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩として銅
、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があげら
れる。

本発明の化合物はその対応する水和物または他の溶媒和
物としても存在しうる。

本発明によれば、−最大（＋）の化合物は、最大 （式中、Ｘｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るモルホリン化合物の光学活性体とを縮合反応に付すこ
とによって製造することができる。

一以下余白一 この縮合反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（１）を
１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在
下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１〜４
８時間かけて行う。適当な溶媒・とじては水、アルコー
ル頻（メタノール、エタノール、プロパツールなど）、
アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド
、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用できる。この
際、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ〔５゜４．０
〕ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンなどの有機塩
基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用しても
よい。

一般式（ＩＩ）の化合物は特開昭５９−２１２４７４号
またはＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、第３０巻、第５０４頁
、１９８７年に記載の方法により合成することができる
。

なお、本発明の出発原料として用いた一般式（ＩＩ）の
モルホリン誘導体の各光学活性体は新規−最大（ＩＶ）
の光学活性なエビクロロヒドリン化合物であって、たと
えば、次の合成経路に従って製造することができる。

と−最大 （合成経路中、Ｒ６はベンジル、ジフェニルメチルなど
のアミノ保護基を示す。） 各合成工程は下記に従って行なわれる。

工程土工 （°式中、各記号は前記と同義である。）により表わさ
れるアミン誘導体を反応させることによって、−最大（
Ｖ）の光学活性な化合物を得る。反応は化合物（ＩＶ）
に対し、化合物（■）を１〜２倍モル使用し、無溶媒あ
るいは適当な溶媒中、０〜１００℃、好ましくは３０〜
５０℃で１〜２４時間反応させ、次いでアルカリで処理
することにより行なわれる。適当な溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが使用できる
。

工旦叉上 一般式（■）の光学活性な化合物と一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ６
（ＩＸ） （式中、Ｒ６はベンジル、ジフェニルメチルなどのアミ
ノ保護基を示す。） により表わされるアミン誘導体を反応させ、次いで一般
式 ％式％（） （式中、Ｘ２はハロゲンを示し、Ｒ７はメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチルなどの低級アルキルを示す。）により表わされ
る化合物を反応させて、−最大（■）の光学活性な化合
物を得る。反応は化合物（■）に対し、化合物（ＩＸ）
を１〜１０倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒中
、０〜１５０℃で０．５〜４８時間反応させ、次いで化
合物（Ｘ）を１〜２倍モル使用し、適当な溶媒中、０〜
１５０℃で１〜４８時間反応させることにより行なわれ
る。この際、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、反
応させるのが好ましい。適当な溶媒としては、化合物（
［Ｘ）との反応においては、ベンゼン、トルエン、低級
アルコール類（メタノール、エタノール、プロパツール
など）が、また、化合物（Ｘ）との反応においては、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミドなどが使用できる。

工程３； 一般式（Ｖｆ）の光学活性な化合物を還元反応に付すこ
とにより、−最大（■）の光学活性な化合物を得る。反
応は適当な溶媒中、適当な還元剤を用いて３０〜１００
°Ｃで１〜４８時間反応させることにより行なわれる。

適当な溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが使用でき
、適当な還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウム、ジボランなどが使用される。

２工韮」ニー 一般式（■）の光学活性な化合物を常法に従って脱保護
することにより、−最大（ＩＩＩ）の光学活性な化合物
を得る。脱保護反応は酸またはアルカリを用いた加水分
解、接触還元あるいは酸化などを用いることによって行
なうことができる。

上述の方法によって得られた一般式（Ｉ）のピリドンカ
ルボン酸化合物は、常法により対応する酸付加塩または
金属塩、水和物、アルキルエステル、アラルキルエステ
ルおよび生体内で容易に加水分解を受けるエステルに変
換することができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一服代〇）の光学活性な化合物は、従来のピリ
ドンカルボン酸系抗菌剤のダラム陰性菌に対する強い抗
菌力を維持しつつ、ダラム陽性菌に対してｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏで増強された効力と広い抗菌
作用を有する。さらに、実験動物への経口投与によって
よりすぐれた吸収を示し、問題となる副作用がほとんど
なく、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的によ
りすぐれた有用性が期待される。

本発明の化合物を治療の目的で投与するにあたっては、
上記化合物を有効成分として含み、これに製薬的に許容
される担体、たとえば経口、非経口または外用に適した
有機または無機、固体または液体の賦形薬を加えた慣用
製剤の形で投与することができる。

この様な製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カブ、セル
剤などの固体および液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、レ
モネードなどの液剤が含まれる。さらに、必要に応じて
上記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、その他乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスター
チ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン
、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ールなどの繁用される添加剤を含有させることができる
。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によって、
あるいは疾病の種類および投与化合物の種類により異な
るが、−ａに１日当たり１ｍｇないし約４０００■また
はそれ以上の量を患者に投与することができる。１回の
平均投与量としては本発明の化合物を約５０ａｖ、１０
０■、２５０曙、５００■、１０００ｎｘ、２０００■
使用し、病原微生物による疾病の治療に用いることかで
きる。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例により本発明を一層具体的に
詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

参考例１ （Ｓ）−エビクロロヒドリン１５ｇとベンジルメチルア
ミン１９．２　ｇの混合物に水冷下、０．７ｍｌの水を
加える。２時間かけて室温まで昇温し、さらに２時間攪
拌する。２８％水酸化ナトリウム水溶液２８ｇを水冷下
に加え、４０℃で１．５時間攪拌する。トルエンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
トルエンを減圧留去する。残香を減圧蒸留すると、（Ｓ
）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルーオキシランメタナミン
を得る。

沸点７８〜８０℃１０．３５ｍｍＨｇ、（，１Ｍ）　、
　＝−２，６°（ｃ＝１．０、メタノール）参考例２ （Ｒ）−エビクロロヒドリンを用いて参考例１と同様の
反応、処理することにより、（Ｒ）　−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルオキシランメタナミンを得る。沸点８０〜８
２℃／　０．４　ｍ　ｍ　Ｈｇ、ＣＣｌ３゜＝　＋　２
．７°　（Ｃ＝１．０、メタノール）参考例３ ベンジルアミン４２．５ｍｌおよびエタノール２００ｍ
１の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルオキシ
ランメタナミン２３．０　ｇのエタノール５０＋ｗｌ溶
液を加え、３０分間還流し、反応液を減圧４縮する。残
香をトルエン１５０ｍ１に溶解し、６０％水素化ナトリ
ウム５．７２　ｇを加え、５０℃で３０分、８０℃で１
時間攪拌する。水冷下に、クロロ酢酸エチル１６．７　
ｇのトルエン２０ｍ１溶液を１時間かけて滴下後、２時
間還流する。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、
さらに、イソプロピルエーテルから再結晶すると、（Ｓ
）Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキソモルホ
リンー２−メタナミンを得る。融点７５〜７６℃、〔α
）、＝＋５３．５°　（Ｃ干１．０、メタノール） 参考例４ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルオキシランメタナミ
ンを用いて参考例３と同様の反応、処理することにより
、（Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ＝メチル−５−オキ
ソモルホリン−２−メタナミンを得る。融点７３〜７４
℃、〔α〕。＝　−５０，８’（Ｃ＝１．Ｏ、メタノー
ル） 参考例５ 水素化アルミニウムリチウム２．８１ｇおよび乾燥テト
ラヒドロフラン１５０ｍ１の懸濁液に（Ｓ）−Ｎ　　４
−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキソモルホリン−２
−メクナミン２４．０　ｇおよび乾燥テトラヒドロフラ
ン７０ｍ１の？溶液を４０〜４５℃で１５分間かけて滴
下し、２時間還流する。水冷下、水２．８ｍｌ、２０％
水酸化ナトリウム２．１ｍｌおよび水８．４ｍｌを順次
滴下した後、不溶物を濾別する。濾液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧ｆｌ縮する。

残留物にエタノール８０ｍ１および２３％塩酸−エタノ
ール溶液２５．８　ｇを加え、生成結晶を吸引濾取し、
エタノール、次いで、アセトンで洗浄し、五酸化リンで
減圧乾燥して（Ｓ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル
モルホリン−２−メタナミン・２塩酸塩を得る。融点２
６９〜２７１℃（分解）、〔α〕。−−２１，６°　（
ｃ＝１．０、水）参考例６ （Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキソ
モルホリンを用いて参考例５と同様の反応、処理するこ
とにより、（Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモ
ルホリン−２−メタナミン・２塩酸塩を得る。融点２６
８〜２７０℃（分解）、〔α〕。＝＋２１．６°　（ｃ
＝１．ｏ、水）参考例７ （Ｓ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモルホリン−
２−メタナミン・２塩酸塩２１．０　ｇ、水８０ｍ１お
よびメタノール１２０ｍ１の？容ン佼に５％パラジウム
−炭素１０ｇを加え、常圧下に水素添加を行なう。水素
ガスの吸収終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、
残香にエタノール４０ｍ１およびアセトン４０ｎ＋１を
加える。生成結晶を濾取し、減圧乾燥して、（Ｓ）　−
Ｎ−メチルモルホリン２−メタナミン・２塩酸塩を得る
。融点２０４〜２０５℃、（α）　ｎ　＝　　１５．９
”　　（ｃ＝１．０、水）参考例８ （Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモルホリン−
２−メタナミン・２塩酸塩を用いて参考例７と同様の反
応、処理することにより、（Ｒ）−Ｎ−メチルモルホリ
ン−２−メタナミン・２塩酸塩を得る。融点２０２〜２
０４℃、〔α〕ｏ−＋　１６．２°　（Ｃ＝１．０、水
） 実施例１ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５
．６６ｇ、（Ｓ）−Ｎ−メチルモルホリン−２−メタナ
ミン・２塩酸塩４．８６　ｇおよび１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−ニン９．７４　ｇの
アセトニトリル４０ｍ１？容液を４．５時間還流する。

反応終了後、反応液を水１２０ｍ１中に注ぐ。不溶物を
濾取し、水、エタノール、アセトンで順次洗浄し、（Ｓ
）−］−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホ
リノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を粗生成
物として得る。この粗生成物１．０ｇにアセトン６ｍｌ
および４％塩酸５ｎ＋１を加え加熱し、不溶物を濾別し
、濾液にアセトン３０ｍ１を加える。析出した結晶を濾
取し、アセトンで洗浄後、減圧乾燥することによって、
（Ｓ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モ
ルホリノ〕４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸
塩を得る。融点２９４〜２９７℃（分解）、〔α〕。

＝　−４６，６°　（ｃ＝１．０、水）実施例２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル、シクロアルキル、ハロアル
   キル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェ
   ニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニ
   ル基を示し、Ｙは窒素または＝ＣＸ−（ここでＸは水素
   、ハロゲンまたはアルキルを示す。）を示し、Ｒ＾２は
   水素、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアルコ
   キシカルボニル基を、Ｒ＾３は水素、アルキルまたはア
   ラルキル基を示すか、あるいはＲ＾２、Ｒ＾３が互いに
   結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
   を示し、Ｒ＾４は水素、アルキル、アラルキルまたは生
   体内で加水分解されうるエステル残基を示す。〕 で表わされるピリドンカルボン酸化合物の光学活性体お
   よびその塩。