JPS63179869A - ピペリジン誘導体 - Google Patents
ピペリジン誘導体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、5−リポキシゲナーゼ阻害作用。
抗ヒスタミン作用、ケミカルメディエータ−遊離抑制作
用等に基づく抗アレルギー作用を有す、る、新規で有用
なピペリジン誘導体に関する。
用等に基づく抗アレルギー作用を有す、る、新規で有用
なピペリジン誘導体に関する。
従来の技術
従来、種々の化学構造を有する抗アレルギー剤が市販あ
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素原子が(4−置換−
1−ピペリジニル)アルキル基又は(4−置換−1−ピ
ペリジニル)アルケニル基で置換されたω−ピリジルア
ルカンアミド、ω−ピリジルアルケンアミド又はピリジ
ンカルボキサミド誘導体が抗アレルギー作用を示すとの
報告は見当たらない。
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素原子が(4−置換−
1−ピペリジニル)アルキル基又は(4−置換−1−ピ
ペリジニル)アルケニル基で置換されたω−ピリジルア
ルカンアミド、ω−ピリジルアルケンアミド又はピリジ
ンカルボキサミド誘導体が抗アレルギー作用を示すとの
報告は見当たらない。
発明が解決しようとする問題点
近年、大気汚染、家屋構造の変化(密閉性。
冷暖房など)等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、暮麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患
が増加してきている。これら疾患の予防及び治療に経口
投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望されている。
、暮麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患
が増加してきている。これら疾患の予防及び治療に経口
投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望されている。
また、接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの治療に用
いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用を生
ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド系薬
剤の出現も要望されている。
いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用を生
ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド系薬
剤の出現も要望されている。
問題点を解決するための手段1作用及び発明の効果本発
明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を
有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表されるピ
ペリジン誘導体が該目的に合致することを見いだし、本
発明を完成した。
明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を
有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表されるピ
ペリジン誘導体が該目的に合致することを見いだし、本
発明を完成した。
本発明は、一般式(I)
[式中、Xは単結合、低級アルキレン基又は−(CRs
=CR+o)r −(式中、R8及びR+aは同−又は
異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基であ
り、rは1又は2である)を意味し、Aはアルキレン基
又は少なくとも1個の二重結合で中断されているアルキ
レン基を意味し、R1,R2及びR3は同−又は異なっ
て水素原子。
=CR+o)r −(式中、R8及びR+aは同−又は
異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基であ
り、rは1又は2である)を意味し、Aはアルキレン基
又は少なくとも1個の二重結合で中断されているアルキ
レン基を意味し、R1,R2及びR3は同−又は異なっ
て水素原子。
ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミン基、
フェニル基、フェノキシ基又はフェニルチオ基を意味し
、 R4は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を意
味し、 R5は水素原子を意味し、 R6は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、あるい
はR5とReが一緒になって結合を形成してもよく、 R7は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味
し、 R@はフェニル基又はピリジル基を意味し、Yは単結合
又は酸素原子を意味し、 pは0又は1を意味する。
、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミン基、
フェニル基、フェノキシ基又はフェニルチオ基を意味し
、 R4は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を意
味し、 R5は水素原子を意味し、 R6は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、あるい
はR5とReが一緒になって結合を形成してもよく、 R7は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味
し、 R@はフェニル基又はピリジル基を意味し、Yは単結合
又は酸素原子を意味し、 pは0又は1を意味する。
但し、り前記定義におけるフェニル基又はフェニル部分
は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置
換されていてもよく、また ii) Yが酸素原子を意味するとき、R5及びR8は
共に水素原子を意味する。コ で表されるピペリジン誘導体及びその塩類を提供するも
のである。
は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置
換されていてもよく、また ii) Yが酸素原子を意味するとき、R5及びR8は
共に水素原子を意味する。コ で表されるピペリジン誘導体及びその塩類を提供するも
のである。
式(I)で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。
酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等のを機酸
塩が挙げられる。式(I)の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
塩が挙げられる。式(I)の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式(I)においてXがづCRe=CR+o)r−(式中
、R9゜Rro及びrは前掲に同じものを意味する)で
ある化合物及び式(I)においてAが少なくとも1個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式(I)の化合物は場合によって
は1個以上の不斉炭素原子を存する。
、R9゜Rro及びrは前掲に同じものを意味する)で
ある化合物及び式(I)においてAが少なくとも1個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式(I)の化合物は場合によって
は1個以上の不斉炭素原子を存する。
したがって、これらの化合物は数種の立体異性体の形で
存在し得る。本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ休が包含される。
存在し得る。本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ休が包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数1〜6
を意味する。アルキレン基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖状でも分岐状でもよい。「アルキレン
基」としては、例えばメチレン、エヂレン、トリメチレ
/、テトラメチレン。
を意味する。アルキレン基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖状でも分岐状でもよい。「アルキレン
基」としては、例えばメチレン、エヂレン、トリメチレ
/、テトラメチレン。
ぺ/タメヂレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン等が
挙げられる。「少なくとも1個の二重結合で中断されて
いるアルキレン基」とは、炭素原子数4〜IOのものを
意味し、例えば2−ブテニレン。
挙げられる。「少なくとも1個の二重結合で中断されて
いるアルキレン基」とは、炭素原子数4〜IOのものを
意味し、例えば2−ブテニレン。
2−ペンテニレ化 3−ペンテニレ化 2−ヘキセニレ
ン、2.4−へキサジエニレン等が挙げられる。「低級
アルキル基」としては、例えばメチル。
ン、2.4−へキサジエニレン等が挙げられる。「低級
アルキル基」としては、例えばメチル。
エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、ペンチル等
が挙げられる。「へロゲ/原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。
が挙げられる。「へロゲ/原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。
塩素、臭素が好ましい。「ヒドロキシ(低級)アルキル
基」としては、例えばヒドロキシメチル2ヒドロキシエ
チル等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、
例えばメトキシ、エトキシ。
基」としては、例えばヒドロキシメチル2ヒドロキシエ
チル等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、
例えばメトキシ、エトキシ。
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、べ7トキシ等
が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」としては
、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられ
る。「場合により置換されているフェニル基又はフェニ
ル部分」としては、例えばフェニル、 2−、 3、
−又は4−フルオロフェニル、2−.3−又は4−クロ
ロフェニル、2−18−又は4−ブロモフェニル、2−
.3−又は4−メチルフェニル、3−トリフルオロメチ
ルフェニル、2−.3−又は4−メトキシフェニル、3
,4−ジメチルフェニル等が挙げられる。Xの置換位置
はピリジン環の2,3又は4位のいずれでもよい。
が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」としては
、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられ
る。「場合により置換されているフェニル基又はフェニ
ル部分」としては、例えばフェニル、 2−、 3、
−又は4−フルオロフェニル、2−.3−又は4−クロ
ロフェニル、2−18−又は4−ブロモフェニル、2−
.3−又は4−メチルフェニル、3−トリフルオロメチ
ルフェニル、2−.3−又は4−メトキシフェニル、3
,4−ジメチルフェニル等が挙げられる。Xの置換位置
はピリジン環の2,3又は4位のいずれでもよい。
本発明化合物は例えば以下の方法により製造することが
できる。
できる。
方法(a)ニ
一般式(II)
(式中、X+ R1,R21R3及びpは前掲に同じ
ものを意味する。) で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式(I
II) (式中、A、 Ra、 Rs、 Rθ、 R7,R8及
びYは前掲に同じものを意味する。) で表されるジアミン類とを反応させることにより。
ものを意味する。) で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式(I
II) (式中、A、 Ra、 Rs、 Rθ、 R7,R8及
びYは前掲に同じものを意味する。) で表されるジアミン類とを反応させることにより。
式(I)で表される化合物を得ることができる。
式(II)の化合物の反応性誘導体としては、例えば活
性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)
、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エ
ステルの具体例としてはp−二トロフェニルエステル、
2,4.5−)リクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。
性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)
、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エ
ステルの具体例としてはp−二トロフェニルエステル、
2,4.5−)リクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。
シアンメチルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルポキシイミドエ
ステル、N−ヒドロキシピペリジンエステル、8−ヒド
ロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエス
テル、2−ヒドロキシ−4,5−ジクロロフェニルエス
テル。
エステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルポキシイミドエ
ステル、N−ヒドロキシピペリジンエステル、8−ヒド
ロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエス
テル、2−ヒドロキシ−4,5−ジクロロフェニルエス
テル。
2−ヒドロキシキリンエステルl<、 2−ピリジル
チオールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水
物の具体例としてはクロル炭酸エチル。
チオールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水
物の具体例としてはクロル炭酸エチル。
クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭酸アルキルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸へ/シルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸へ/シルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
式(II)の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノブロビル)カルボジイミド塩酸塩、N、N’−カル
ボニルジノミダゾール、1−エトキシカルボニル−2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤としてジシク
ロへキシルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用い
る場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン
、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−33−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
ルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノブロビル)カルボジイミド塩酸塩、N、N’−カル
ボニルジノミダゾール、1−エトキシカルボニル−2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤としてジシク
ロへキシルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用い
る場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン
、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−33−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
式(II)の化合物又はその反応性誘導体と式(m)の
ジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中で
行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従っ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレ/、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単
独で、あるいは2種以上混合して用いられる。本反応は
必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例とし
ては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭
酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭
酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン。
ジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中で
行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従っ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレ/、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単
独で、あるいは2種以上混合して用いられる。本反応は
必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例とし
ては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭
酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭
酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン。
ジインプロピルエチルアミン、N−メヂルモルホリンの
ような有機塩基が挙げられるが、式(III)のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常約−40℃な
いし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約150
℃である。なお、式(II)の化合物又は式(I[I)
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。
ような有機塩基が挙げられるが、式(III)のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常約−40℃な
いし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約150
℃である。なお、式(II)の化合物又は式(I[I)
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。
原料化合物(II)は、例えばChew、 Pharw
、 Bull、。
、 Bull、。
30、3601(+982): J、 Org、 Ch
ew、、 32.177(19B?>:J、 Org、
Chew、、 37.4396(1972); 5y
nthesis、 !22(+974) : J、 M
ed、 Chew、、 8.112(1965) ;
J、 Med。
ew、、 32.177(19B?>:J、 Org、
Chew、、 37.4396(1972); 5y
nthesis、 !22(+974) : J、 M
ed、 Chew、、 8.112(1965) ;
J、 Med。
Chew、、 !ヨ3.1124(1970)及びJ、
Heterocycl、 Chew、。
Heterocycl、 Chew、。
15、29 (1978)に記載の方法あるいは後記参
考例1及び2に記載の方法に準じて製造することができ
る。原料化合物(I[l)は、例えば参考例3に記載の
方法に準じて製造することができる。
考例1及び2に記載の方法に準じて製造することができ
る。原料化合物(I[l)は、例えば参考例3に記載の
方法に準じて製造することができる。
(以下余白)
方法(b)ニ
一般式(IV)
(式中、X、 A、 R1,R2+ R3,R4及びp
は前掲に同じものを意味し、Zはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。) で表される化合物と一般式(V) (式中、R6,Re、 R7,R8及びYは前掲に同じ
ものを意味する。) で表されるピペリジン類とを反応させることにより、式
(I)で表される化合物を得ることができる。
は前掲に同じものを意味し、Zはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。) で表される化合物と一般式(V) (式中、R6,Re、 R7,R8及びYは前掲に同じ
ものを意味する。) で表されるピペリジン類とを反応させることにより、式
(I)で表される化合物を得ることができる。
式(IV)においてZで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニル矛キシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−)ルエ
ンスルホニルオキシ2m−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙lfら
れる。
、エタンスルホニル矛キシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−)ルエ
ンスルホニルオキシ2m−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙lfら
れる。
式(IV)の化合物と式(V)の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレ/のような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサ/のようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレ/のような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサ/のようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は2種以上を混合し
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、(a)法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式(V)
の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式(I
V)においてZが塩素又は臭素である化合物を用いると
きは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアル
カリ金屑ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、(a)法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式(V)
の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式(I
V)においてZが塩素又は臭素である化合物を用いると
きは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアル
カリ金屑ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常的20℃ないし約200℃、好ましくは約50℃な
いし約150℃である。
通常的20℃ないし約200℃、好ましくは約50℃な
いし約150℃である。
原料化合物(IV)け、例えば式(II)の化合物又は
その反応性誘導体と式: HN−A−Z (式中、A。
その反応性誘導体と式: HN−A−Z (式中、A。
■
R4及び2は前掲に同じものを意味する)で表される化
合物とを(a)法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
合物とを(a)法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
方法(C)ニ
一般式(Vl)
(式中、R1,R2,Ra、 R)及びpは前掲に同じ
ものを意味する。) で表される化合物と一般式(■) [式中、A、 Ra、 Rs、 Re、 Rt、 R@
+ Re、 Rye。
ものを意味する。) で表される化合物と一般式(■) [式中、A、 Ra、 Rs、 Re、 Rt、 R@
+ Re、 Rye。
Y及びrは前掲に同じものを意味し、TはHalは塩素
原子、臭素原子のようなハロゲン原子を意味し、UIは
フェニル基又は低級アルキル基を意味し、U2は低級ア
ルコキシ基を意味する。]で表される化合物とを塩基の
存在下に反応させることにより、式(I)においてXが
−(CRe=CR+e)r −である化合物を得ること
ができる。
原子、臭素原子のようなハロゲン原子を意味し、UIは
フェニル基又は低級アルキル基を意味し、U2は低級ア
ルコキシ基を意味する。]で表される化合物とを塩基の
存在下に反応させることにより、式(I)においてXが
−(CRe=CR+e)r −である化合物を得ること
ができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド
等が挙げられる。
等が挙げられる。
式(VI)の化合物と式(■)の化合物との反応は、通
常のウィティヒ(Wittig)反応条件下に行うこと
かできる。使用する溶lとしては、エタノール、インプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、■、2−ジェ
トキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化度化水素類、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等に
より異なるが、通常的−30℃ないし約200℃である
。
常のウィティヒ(Wittig)反応条件下に行うこと
かできる。使用する溶lとしては、エタノール、インプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、■、2−ジェ
トキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化度化水素類、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等に
より異なるが、通常的−30℃ないし約200℃である
。
上記(a)、(b)及び(C)法により得られる生成物
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキシ基
を存するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキシ基
を存するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離、精製さ
れる。
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離、精製さ
れる。
式(I)の化合物は、原料化合物の選定1反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗アレルギ
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。
試験例1 受身皮膚アナフィラキシ−(PCA )抑制
作用(in vivo抗アレルギー作用)本試験はPe
rperらの方法[J、 Pharwacol、 EX
P。
作用(in vivo抗アレルギー作用)本試験はPe
rperらの方法[J、 Pharwacol、 EX
P。
Ther、、 193.594(+975)]に準じて
行った。
行った。
ウィスター系雄性ラット(体重130〜180g)の腹
部2カ所に、Levineらの方法CInt、^rch
。
部2カ所に、Levineらの方法CInt、^rch
。
^IIerg、y Appl、 Immunol、、
39.1513(1970)]に従って作製した抗卵白
アルブミンマウス抗血清の希釈液0.1■1を陵内注射
し、その48時間後に、卵白アルブミン2 WKを含む
0.5%エバンスブルー溶液1m+を尾静脈内に注射し
た。色素の注射30分後にラットを殺し、腹部皮膚を剥
離した後、色素斑の面積を測定した。2カ所の色素斑の
測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試験化合物
は0.5%トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、20g
/ kgの割合で色素の注射1時間前に経口投与した
。
39.1513(1970)]に従って作製した抗卵白
アルブミンマウス抗血清の希釈液0.1■1を陵内注射
し、その48時間後に、卵白アルブミン2 WKを含む
0.5%エバンスブルー溶液1m+を尾静脈内に注射し
た。色素の注射30分後にラットを殺し、腹部皮膚を剥
離した後、色素斑の面積を測定した。2カ所の色素斑の
測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試験化合物
は0.5%トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、20g
/ kgの割合で色素の注射1時間前に経口投与した
。
試験化合物投与群の反応値を0.5%トラガント水溶液
投与群(対照群)のそれと比較して求めた抑制率を表1
に示す。なお、表中の値は3匹についての平均値である
。
投与群(対照群)のそれと比較して求めた抑制率を表1
に示す。なお、表中の値は3匹についての平均値である
。
表 I PCA抑制作用
罷) 投与量は320mg/kgである。
試験例2 in vHro抗アレルギー作用(1)5
−リポキシゲナーゼ阻害作用 本試験はMtyawoto及び0bataの方法[”P
er−spectives in Prostagla
ndin Re5earch、” ed、 byV、5
hiOkaWa et al、、 EXCept
a Medica、 Al5terdal−Oxf
ord−Princeton、 1983. p、78
]に準じて行った。
−リポキシゲナーゼ阻害作用 本試験はMtyawoto及び0bataの方法[”P
er−spectives in Prostagla
ndin Re5earch、” ed、 byV、5
hiOkaWa et al、、 EXCept
a Medica、 Al5terdal−Oxf
ord−Princeton、 1983. p、78
]に準じて行った。
ハートレイ系雄性モルモッ)(体ff1400〜700
g)から得た腹腔滲出細胞のサイドシル画分を5−リポ
キシゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として5
0 mMリン酸カリウム緩衝液(PH7,4) 。
g)から得た腹腔滲出細胞のサイドシル画分を5−リポ
キシゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として5
0 mMリン酸カリウム緩衝液(PH7,4) 。
1 mM塩化カルシウム、1mMグルタチオン、1mM
アデノシントリリン酸、10gMインドメタシン及び酵
素から成る混液を用いた。反応液に[1−”C]アラキ
ドン酸0.02μCiを加え30℃で5分間インキュベ
ートした後、ジエチルエーテル−メタノール−0,2M
クエン酸(30:4:1)から成る冷溶液0.6■1を
添加して反応を停止させた。有機層300μlを薄層ク
ロマトグラフィー用プレートのシリカゲル60F254
(E、Merck社、西独)に付し、展開したのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキャナー(Pack
ard社、米国)により測定した。5−リポキシゲナー
ゼ活性は次式により算出した。
アデノシントリリン酸、10gMインドメタシン及び酵
素から成る混液を用いた。反応液に[1−”C]アラキ
ドン酸0.02μCiを加え30℃で5分間インキュベ
ートした後、ジエチルエーテル−メタノール−0,2M
クエン酸(30:4:1)から成る冷溶液0.6■1を
添加して反応を停止させた。有機層300μlを薄層ク
ロマトグラフィー用プレートのシリカゲル60F254
(E、Merck社、西独)に付し、展開したのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキャナー(Pack
ard社、米国)により測定した。5−リポキシゲナー
ゼ活性は次式により算出した。
5−HETE: 5−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸試験化合物添加時の5−リポキシゲナーゼ活性を無添
加時の活性と比較して阻害率を求めた。その結果、実施
例1の化合物は10−5 Mの濃度で46.7%の阻害
率を示した。一方、フマル酸ケトデフエンは10’ M
の濃度においてさえ有意な阻害作用を示さなかった。
酸試験化合物添加時の5−リポキシゲナーゼ活性を無添
加時の活性と比較して阻害率を求めた。その結果、実施
例1の化合物は10−5 Mの濃度で46.7%の阻害
率を示した。一方、フマル酸ケトデフエンは10’ M
の濃度においてさえ有意な阻害作用を示さなかった。
(2) 抗ヒスタミン作用
常法に従って、ハートレイ系雄性モルモット(体重30
0〜500g)から回腸を摘出し、3〜4c11の標本
を作製した。タイロード溶液の入ったマグヌス管(20
ml)に標本を懸垂し、混合ガス(95%02+5%C
02)を通気し、35℃に保温した。前張力は等張的に
測定した。試験化合物の添加前及び添加後30分にヒス
タミン(5X lo−8g / ml)の単回適用によ
る収縮反応を測定した。抑制率は試験化合物添加後のヒ
スタミンの収縮反応を添加前のそれと比較して算出した
。その結果、実施例1の化合物は10−8Mの濃度で完
全に抑制した。
0〜500g)から回腸を摘出し、3〜4c11の標本
を作製した。タイロード溶液の入ったマグヌス管(20
ml)に標本を懸垂し、混合ガス(95%02+5%C
02)を通気し、35℃に保温した。前張力は等張的に
測定した。試験化合物の添加前及び添加後30分にヒス
タミン(5X lo−8g / ml)の単回適用によ
る収縮反応を測定した。抑制率は試験化合物添加後のヒ
スタミンの収縮反応を添加前のそれと比較して算出した
。その結果、実施例1の化合物は10−8Mの濃度で完
全に抑制した。
式(I)の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
5−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗ヒスタミン作用、ケ
ミカルメディエータ−遊離抑制作用等に基づく、優れた
抗アレルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレ
ルギー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹
、アトピー性皮膚炎、接触皮肩炎、湿疹、アレルギー性
眼炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用
することができる。
5−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗ヒスタミン作用、ケ
ミカルメディエータ−遊離抑制作用等に基づく、優れた
抗アレルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレ
ルギー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹
、アトピー性皮膚炎、接触皮肩炎、湿疹、アレルギー性
眼炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用
することができる。
式(I)の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、非経口投与。
与経路としては、経口投与、非経口投与。
直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい。式(I)の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、I!3者の
症状・年令等により異なるが、通常0.005〜40w
g 7kg 7日、好ましくは0.01〜5mg/kg
/日である。式(I)の化合物又はその塩は通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(
I)の化合物又はその塩と反応しない物質が用いられる
。具体的には、例えば乳糖。
投与又は局所投与が好ましい。式(I)の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、I!3者の
症状・年令等により異なるが、通常0.005〜40w
g 7kg 7日、好ましくは0.01〜5mg/kg
/日である。式(I)の化合物又はその塩は通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(
I)の化合物又はその塩と反応しない物質が用いられる
。具体的には、例えば乳糖。
ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキスト
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交ti w 脂。
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交ti w 脂。
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルビーリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント
、ベントナイト。
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルビーリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント
、ベントナイト。
ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、
グリセロ゛′ゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール
、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フル
オロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコ
−” r 水等カ挙げられる。剤型としては、錠剤、カ
プセル剤。
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、
グリセロ゛′ゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール
、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フル
オロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコ
−” r 水等カ挙げられる。剤型としては、錠剤、カ
プセル剤。
顆粒剤、散剤、シロップ剤、F!濁剤、坐剤、軟膏。
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、式(I)の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、式(I)の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
これらの製剤は、式(I)の化合物又はその生理的に許
容される塩を0.2%以上、好ましくは0.5〜70%
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
容される塩を0.2%以上、好ましくは0.5〜70%
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元i分析値、マス・スペ
クトル、 IRスペクトル。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元i分析値、マス・スペ
クトル、 IRスペクトル。
NMRスペクトル等により行った。
参考例l
3−(6−メチル−3−ピリジル)アクリル酸の製造:
水素化リチウムアルミニウム11.4gを乾燥ジエチル
エーテル500 mlに加え、これに室温で撹拌下6−
メチルニコチン酸エチルエステル32.7gの乾燥ジエ
チルエーテル2501溶液を徐々に滴下する。
エーテル500 mlに加え、これに室温で撹拌下6−
メチルニコチン酸エチルエステル32.7gの乾燥ジエ
チルエーテル2501溶液を徐々に滴下する。
滴下後、1.5時間加熱還流下に撹拌した後、水冷し、
水601を注意深く加える。エーテル層を分離した後、
木屑にジエチルエーテルを150■lずっ3回加え抽出
する。エーテル層を合わせ無水炭酸カリウムで乾燥した
後、濃縮して5−ヒトロキンメヂルー2−メチルピリジ
ン19.(igを得る。
水601を注意深く加える。エーテル層を分離した後、
木屑にジエチルエーテルを150■lずっ3回加え抽出
する。エーテル層を合わせ無水炭酸カリウムで乾燥した
後、濃縮して5−ヒトロキンメヂルー2−メチルピリジ
ン19.(igを得る。
ピリジン1701に無水クロム酸11.5gを撹拌下2
0℃で徐々に加え、次いで上記5−ヒドロキシメチル−
2−メチルピリジ710gのピリジン70m1溶液を一
度に加える。徐々に温度を上げて2時間後に還流させ、
そのまま1.5時間反応させる。冷却後、水2501を
加えジエチルエーテル150 mlずつで5回抽出する
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し
て、6−メチル−3−ピリジンカルバルデヒド4.2g
を得る。
0℃で徐々に加え、次いで上記5−ヒドロキシメチル−
2−メチルピリジ710gのピリジン70m1溶液を一
度に加える。徐々に温度を上げて2時間後に還流させ、
そのまま1.5時間反応させる。冷却後、水2501を
加えジエチルエーテル150 mlずつで5回抽出する
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し
て、6−メチル−3−ピリジンカルバルデヒド4.2g
を得る。
ピリジン251に上記6−メチル−3−ピリジンカルバ
ルデヒド4.2g 、マロンWt1.2g及びピペリジ
70.5mlを加え、100℃で3時間撹拌する。反応
液を濃縮した後、水51を加え、析出物を濾取して目的
物4.6gを得る。融点221〜222℃本化合物の立
体配置がE型であることをNMRスペクトルにより確認
している。
ルデヒド4.2g 、マロンWt1.2g及びピペリジ
70.5mlを加え、100℃で3時間撹拌する。反応
液を濃縮した後、水51を加え、析出物を濾取して目的
物4.6gを得る。融点221〜222℃本化合物の立
体配置がE型であることをNMRスペクトルにより確認
している。
参考例2
3−(5−クロロ−3−ピリジル)アクリル酸の製造:
米国特許第3,637,714号明細書に記載の方法に
準じて合成した5−クロロニコチン酸エチルエステル9
.0g及びヒドラジン1水和物7.3gから成る混合物
を110℃で2時間撹拌する。冷却後、冷水301を加
え、析出物を濾取し、冷水で洗浄して5−クロロ−3−
ピリジンカルボヒドラジド7.9gを得る。該ヒドラジ
ド体7.9gをピリジン50−1に加え、室温で撹拌下
p−トルエンスルホニルクロリド9.7gを少量ずつ加
える。全部溶解したのち減圧でピリジンを留去し、残渣
に水301を加える。析出物を濾取し、水で洗浄してp
−)ルエンスルホニル誘導体14.3gを得る。これを
エチレングリコール701に加え、撹拌下120℃で無
水炭酸ナトリウム14.0gをすばやく加える。反応混
合物を160℃で10分撹拌した後冷却し、水501を
加え、ジエチルエーテル100■1ずつで3回抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して5
−クロロ−3−ピリジンカルバルデヒド3.5gを得る
。
準じて合成した5−クロロニコチン酸エチルエステル9
.0g及びヒドラジン1水和物7.3gから成る混合物
を110℃で2時間撹拌する。冷却後、冷水301を加
え、析出物を濾取し、冷水で洗浄して5−クロロ−3−
ピリジンカルボヒドラジド7.9gを得る。該ヒドラジ
ド体7.9gをピリジン50−1に加え、室温で撹拌下
p−トルエンスルホニルクロリド9.7gを少量ずつ加
える。全部溶解したのち減圧でピリジンを留去し、残渣
に水301を加える。析出物を濾取し、水で洗浄してp
−)ルエンスルホニル誘導体14.3gを得る。これを
エチレングリコール701に加え、撹拌下120℃で無
水炭酸ナトリウム14.0gをすばやく加える。反応混
合物を160℃で10分撹拌した後冷却し、水501を
加え、ジエチルエーテル100■1ずつで3回抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して5
−クロロ−3−ピリジンカルバルデヒド3.5gを得る
。
該アルデヒド体3.5g、マロンl15.Ig、 ピ
ペリジン0.80m1及びピリジン20−1から成る混
合物を110℃で2時間撹拌する。反応液を濃縮し、残
渣に水201を加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄し
て目的物2.0gを得る。
ペリジン0.80m1及びピリジン20−1から成る混
合物を110℃で2時間撹拌する。反応液を濃縮し、残
渣に水201を加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄し
て目的物2.0gを得る。
参考例3
4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブ
チルアミンの製造: 4−ジフェニルメチレンピペリジン9.5g、N−(4
−ブロモブチル)フタルイミド16g、ヨウ化ナトリウ
ム8g及び炭酸カリウム9gをメチルエチルケトン20
0■1に加え、撹拌しながら4時間加熱還流する。反応
液を濃縮し、残渣に水150■1を加える。水層をクロ
ロホルム100 mlずつで3回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムで溶
出・精製して、N−[4−(4−ジフェニルメチレン−
1−ピペリジニル)ブチル]フタルイミド13.7gを
得る。
チルアミンの製造: 4−ジフェニルメチレンピペリジン9.5g、N−(4
−ブロモブチル)フタルイミド16g、ヨウ化ナトリウ
ム8g及び炭酸カリウム9gをメチルエチルケトン20
0■1に加え、撹拌しながら4時間加熱還流する。反応
液を濃縮し、残渣に水150■1を加える。水層をクロ
ロホルム100 mlずつで3回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムで溶
出・精製して、N−[4−(4−ジフェニルメチレン−
1−ピペリジニル)ブチル]フタルイミド13.7gを
得る。
該フタルイミド体13.7gとヒドラジン1水和物2.
5gをエタノール341に加え、撹拌しながら2時間加
熱還流する。今後、反応液に少量の水を加え、減圧で溶
媒を留去する。残渣にクロロホルム2001を加え、不
溶物を濾去し、クロロホルム501ずつで2回洗浄する
。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して目的物12gを得る。
5gをエタノール341に加え、撹拌しながら2時間加
熱還流する。今後、反応液に少量の水を加え、減圧で溶
媒を留去する。残渣にクロロホルム2001を加え、不
溶物を濾去し、クロロホルム501ずつで2回洗浄する
。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して目的物12gを得る。
マス・スペクトルm/z : 320 (M+)対応す
る原料化合物を用い、参考例3と同様に反応・処理して
次の化合物を得る。
る原料化合物を用い、参考例3と同様に反応・処理して
次の化合物を得る。
・4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペリジニル)ブ
チルアミン ・4−(4−ジフェニルヒドロキシメチル−1−ピペリ
ジニル)ブチルアミン 実施例I N −、[3−(6−メチル−3−ピリジル)アクリロ
イル]−4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチルアミン・1/4水和物の製造=3−(6−
メチル−3−ピリジル)アクリル酸0、f31g、 4
− (4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブ
チルアミン1.2g及び1−メチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.93gを
塩化メチレン201に加え、室温で一夜撹拌する。反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製し
て油状物を得る。これはやがて結晶化するのでアセトニ
トリルから再結晶して目的物0.77gを得る。
チルアミン ・4−(4−ジフェニルヒドロキシメチル−1−ピペリ
ジニル)ブチルアミン 実施例I N −、[3−(6−メチル−3−ピリジル)アクリロ
イル]−4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチルアミン・1/4水和物の製造=3−(6−
メチル−3−ピリジル)アクリル酸0、f31g、 4
− (4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブ
チルアミン1.2g及び1−メチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.93gを
塩化メチレン201に加え、室温で一夜撹拌する。反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製し
て油状物を得る。これはやがて結晶化するのでアセトニ
トリルから再結晶して目的物0.77gを得る。
融点129〜131.5°C
実施例2
N−[3−(3−ピリジル)アクリロイル]−4−(4
−ジフェニルメチルオキシ−1−ピペリジニル)ブチル
アミン・2シユウ酸塩・9/4水和物の製造: 3−(3−ピリジル)アクリル酸0.75g、N−ヒド
ロキシコハク酸イミド0.58g及びジシクロへキシル
カルボジイミド1.03gを乾燥ジオキサン12m1に
加え、室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃
縮する。残渣に乾燥テトラヒドロフラン201を加え、
室温で撹拌しなから4−(4−ジフェニルメチルオキシ
−1−ピペリジニル)ブチルアミン1.7gを徐々に加
えた後、同温度で5時間撹拌する。反応液に10%炭酸
ナトリウム水溶液30■1を加え、酢酸エチル501ず
つで2回抽出する。
−ジフェニルメチルオキシ−1−ピペリジニル)ブチル
アミン・2シユウ酸塩・9/4水和物の製造: 3−(3−ピリジル)アクリル酸0.75g、N−ヒド
ロキシコハク酸イミド0.58g及びジシクロへキシル
カルボジイミド1.03gを乾燥ジオキサン12m1に
加え、室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃
縮する。残渣に乾燥テトラヒドロフラン201を加え、
室温で撹拌しなから4−(4−ジフェニルメチルオキシ
−1−ピペリジニル)ブチルアミン1.7gを徐々に加
えた後、同温度で5時間撹拌する。反応液に10%炭酸
ナトリウム水溶液30■1を加え、酢酸エチル501ず
つで2回抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(40:1)で溶出
・精製して油状物を得る。これをシュウ酸0.96gの
エタノール101溶液に溶解し、析出結晶を濾取して目
的物2.0gを得る。
ち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(40:1)で溶出
・精製して油状物を得る。これをシュウ酸0.96gの
エタノール101溶液に溶解し、析出結晶を濾取して目
的物2.0gを得る。
融点100〜103℃(エタノールから再結晶)実施例
3 N−[3−(3−ピリジル)アクリロイル]−4−(4
−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ
ンの製造: 対応する原料化合物を用い、実施例1と同様に反応・処
理して目的物を得る。
3 N−[3−(3−ピリジル)アクリロイル]−4−(4
−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ
ンの製造: 対応する原料化合物を用い、実施例1と同様に反応・処
理して目的物を得る。
M点155〜157℃(アセトニトリルから再結晶)実
施例4 N−[:3− (3−ピリジル)−2−メチルアクリロ
イル]−4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチルアミンの製造:対応する原料化合物を用い
、実施例1と同様に反応・処理して目的物を得る。
施例4 N−[:3− (3−ピリジル)−2−メチルアクリロ
イル]−4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチルアミンの製造:対応する原料化合物を用い
、実施例1と同様に反応・処理して目的物を得る。
融点100〜101’C(アセトニトリルから再結晶)
実施例5 N−[3−(5−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−
6−メチル−3−ピリジル)アクリロイル]−4−(4
−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ
ン・1/4水和物の製造:対応する原料化合物を用い、
実施例1と同様に反応・処理して目的物を得る。融点1
65〜167°C(アセトニトリルから再結晶) 実施例6〜11 対応する原料化合物を用い、実施例1と同様に反応・処
理して表2に示す化合物を得る。
実施例5 N−[3−(5−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−
6−メチル−3−ピリジル)アクリロイル]−4−(4
−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ
ン・1/4水和物の製造:対応する原料化合物を用い、
実施例1と同様に反応・処理して目的物を得る。融点1
65〜167°C(アセトニトリルから再結晶) 実施例6〜11 対応する原料化合物を用い、実施例1と同様に反応・処
理して表2に示す化合物を得る。
なお、表2において記載の回路化のために以下の略号を
使用する。
使用する。
Me:メチル基
Ph:フェニル基
A :エタノール
ANニア七ト二トリル
E ニジエチルエーテル
表2
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは単結合、低級アルキレン基又は−(CR_
9=CR_1_0)_r−(式中、R_9及びR_1_
0は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフ
ェニル基であり、rは1又は2である)を意味し、Aは
アルキレン基又は少なくとも1個の二重結合で中断され
ているアルキレン基を意味し、R_1、R_2及びR_
3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ(低級)
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、アミノ基、フェニル基、フェノキ
シ基又はフェニルチオ基を意味し、R_4は水素原子、
低級アルキル基又はヒドロキシ基を意味し、 R_5は水素原子を意味し、 R_6は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、ある
いはR_5とR_6が一緒になって結合を形成してもよ
く、 R_7は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
味し、 R_8はフェニル基又はピリジル基を意味し、Yは単結
合又は酸素原子を意味し、 pは0又は1を意味する。 但し、i)前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
分は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で
置換されていてもよく、また ii)Yが酸素原子を意味するとき、R_5及びR_6
は共に水素原子を意味する。] で表されるピペリジン誘導体及びその塩類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1112787A JPS63179869A (ja) | 1987-01-20 | 1987-01-20 | ピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1112787A JPS63179869A (ja) | 1987-01-20 | 1987-01-20 | ピペリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63179869A true JPS63179869A (ja) | 1988-07-23 |
Family
ID=11769352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1112787A Pending JPS63179869A (ja) | 1987-01-20 | 1987-01-20 | ピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63179869A (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999031060A3 (en) * | 1997-12-17 | 1999-08-26 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Piperidinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides as cytostatics and immunesuppressants |
WO2002030899A1 (en) * | 2000-10-09 | 2002-04-18 | Novartis Ag | N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists |
WO2002030898A1 (en) * | 2000-10-09 | 2002-04-18 | Novartis Ag | N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr33 receptor antagonists |
US6444823B1 (en) * | 1996-06-20 | 2002-09-03 | Klinge Pharma Gmbh | Pyridyl alkane acid amides as cytostatics and immunosuppressives |
US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
US7192967B1 (en) | 1997-12-17 | 2007-03-20 | Astellas Pharma Gmbh | Cyclic imide-substituted pyridylalkane, alkene, alkine carboxamides useful as cytostatic and immunosuppressive agents |
US7241745B2 (en) | 1996-06-20 | 2007-07-10 | Astellas Pharma Gmbh | Pyridyl alkene and pyridyl alkine acid amides as cytostatics and immunosupressives |
US7320993B1 (en) | 1997-12-17 | 2008-01-22 | Astellas Deutschland Gmbh | Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic useful as cytostatic and immuosuppressive agents |
US7649004B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-01-19 | Pfizer, Inc. | Pyridine derivatives |
-
1987
- 1987-01-20 JP JP1112787A patent/JPS63179869A/ja active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7241745B2 (en) | 1996-06-20 | 2007-07-10 | Astellas Pharma Gmbh | Pyridyl alkene and pyridyl alkine acid amides as cytostatics and immunosupressives |
US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
WO1999031060A3 (en) * | 1997-12-17 | 1999-08-26 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Piperidinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides as cytostatics and immunesuppressants |
US6593344B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-07-15 | Klinge Pharma Gmbh | Piperadinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
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