JP2856548B2 - チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 - Google Patents
チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgE）抗体産生抑制
作用、リポキシゲナーゼ阻害作用ならびに化学伝達物質
（Chemical Mediator）遊離抑制作用を有し、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、アナフェラキシーシ
ョック、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎、過敏症などの
アレルギー症状に対する治療剤として有用なチオナフタ
レン誘導体に関するものである。
作用、リポキシゲナーゼ阻害作用ならびに化学伝達物質
（Chemical Mediator）遊離抑制作用を有し、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、アナフェラキシーシ
ョック、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎、過敏症などの
アレルギー症状に対する治療剤として有用なチオナフタ
レン誘導体に関するものである。
背景技術 現在汎用されている抗アレルギー薬は、主としてＩ型
アレルギー疾患を対照としたものが多いが、これは臨床
でのＩ型アレルギーの発症頻度が高いことによる。Ｉ型
アレルギーには数多くの化学伝達物質が関与する。例え
ばヒスタミン、セロトニン、SRS−Ａ、LTB4、プロスタ
グランジン、PAF（Platelet activating factor）等が
ある。
アレルギー疾患を対照としたものが多いが、これは臨床
でのＩ型アレルギーの発症頻度が高いことによる。Ｉ型
アレルギーには数多くの化学伝達物質が関与する。例え
ばヒスタミン、セロトニン、SRS−Ａ、LTB4、プロスタ
グランジン、PAF（Platelet activating factor）等が
ある。
これらの化学伝達物質の多くはIgE抗体が仲介する抗
原抗体反応によって遊離する。すなわち、抗原が侵入す
ると抗原はマクロファージを介してＴ細胞やＢ細胞を刺
激する。この刺激によってＴ細胞とＢ細胞は分裂増殖
し、Ｔ細胞が分化して生じるヘルパーＴ細胞はＢ細胞の
抗体産生細胞への分化を誘導し、IgE抗体が産生され
る。IgEは肥満細胞（mast cell）や好塩基球（basophil
e）の膜表面に結合して感作状態となる。ここに抗原が
侵入すると膜上に結合している複数のIgE抗体と結合
し、IgE抗体が架橋状態（Cross−linking）になる。こ
れが引き金となり、Ca2+の細胞内への導入（influx）が
起こり、短時間のうちに種々の酵素等が活性化されて化
学伝達物質が遊離し、これらの物質の作用によってアレ
ルギー反応が開始される。これらの化学伝達物質のうち
顆粒（granule）中にあり、脱顆粒（degranulation）に
よって遊離してくるものとしては、ヒスタミン、ECF（e
osinophil chemotactic factor）,NCF（neutrophil che
motactic factor）、natural protease（例えばtryptas
e,carboxypeptidase β）、exoglycoridase（例えばary
lsulfataseβ，β−hexosaminidase,β−glucuronidas
e）やproteoglycanなどがあり、これらはpreformed med
iatorとよばれる。一方、細胞膜に含まれ、抗原抗体反
応によって種々の代謝過程を経て産生されるものとし
て、プロスタグランジン類やLTB4あるいはSRS−Ａとよ
ばれるLTC4、D4、E4、種々のHETE（hydroxyeicosatetra
enoicacid）類などのアラキドン酸の代謝物やPAFなどが
あり、これらはnewly formed mediatorとよばれる。ア
レルギー性疾患はこれら種々の化学伝達物質が複雑にか
らみあって症状を発現すると考えられている。
原抗体反応によって遊離する。すなわち、抗原が侵入す
ると抗原はマクロファージを介してＴ細胞やＢ細胞を刺
激する。この刺激によってＴ細胞とＢ細胞は分裂増殖
し、Ｔ細胞が分化して生じるヘルパーＴ細胞はＢ細胞の
抗体産生細胞への分化を誘導し、IgE抗体が産生され
る。IgEは肥満細胞（mast cell）や好塩基球（basophil
e）の膜表面に結合して感作状態となる。ここに抗原が
侵入すると膜上に結合している複数のIgE抗体と結合
し、IgE抗体が架橋状態（Cross−linking）になる。こ
れが引き金となり、Ca2+の細胞内への導入（influx）が
起こり、短時間のうちに種々の酵素等が活性化されて化
学伝達物質が遊離し、これらの物質の作用によってアレ
ルギー反応が開始される。これらの化学伝達物質のうち
顆粒（granule）中にあり、脱顆粒（degranulation）に
よって遊離してくるものとしては、ヒスタミン、ECF（e
osinophil chemotactic factor）,NCF（neutrophil che
motactic factor）、natural protease（例えばtryptas
e,carboxypeptidase β）、exoglycoridase（例えばary
lsulfataseβ，β−hexosaminidase,β−glucuronidas
e）やproteoglycanなどがあり、これらはpreformed med
iatorとよばれる。一方、細胞膜に含まれ、抗原抗体反
応によって種々の代謝過程を経て産生されるものとし
て、プロスタグランジン類やLTB4あるいはSRS−Ａとよ
ばれるLTC4、D4、E4、種々のHETE（hydroxyeicosatetra
enoicacid）類などのアラキドン酸の代謝物やPAFなどが
あり、これらはnewly formed mediatorとよばれる。ア
レルギー性疾患はこれら種々の化学伝達物質が複雑にか
らみあって症状を発現すると考えられている。
従来の多くの抗アレルギー剤は、これらの化学伝達物
質が肥満細胞や好塩基球から遊離・放出される際に、そ
の遊離や放出を抑制する薬物（Tranilast,DSCG［Disodi
um Cromoglicate］など）と、化学伝達物質、特にヒス
タミンの作用に拮抗する薬物に大別される。
質が肥満細胞や好塩基球から遊離・放出される際に、そ
の遊離や放出を抑制する薬物（Tranilast,DSCG［Disodi
um Cromoglicate］など）と、化学伝達物質、特にヒス
タミンの作用に拮抗する薬物に大別される。
しかし、アレルギー症状は化学伝達物質が複雑にから
みあって発現するために、上記した様な現行の薬剤だけ
の治療には限界があり、種々の新しい薬効を有する薬剤
の開発が行なわれている。そのような薬剤の中でも低分
子化合物としては、例えばIgE抗体産生抑制剤、SRS−Ａ
拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、PAF拮抗剤などであ
る。IgE抗体産生抑制剤に関するものとしては、例え
ば、特開昭62−53966号、特開昭59−167564号、特開昭5
9−170062号、特開昭60−152459号、特開昭64−83080
号、特開平１−149782号、特開平１−135785号、特開平
１−290676号などが知られているが、実際臨床で用いら
れている薬剤はなく、また本発明の化合物とはまったく
構造の異なる化合物群である。
みあって発現するために、上記した様な現行の薬剤だけ
の治療には限界があり、種々の新しい薬効を有する薬剤
の開発が行なわれている。そのような薬剤の中でも低分
子化合物としては、例えばIgE抗体産生抑制剤、SRS−Ａ
拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、PAF拮抗剤などであ
る。IgE抗体産生抑制剤に関するものとしては、例え
ば、特開昭62−53966号、特開昭59−167564号、特開昭5
9−170062号、特開昭60−152459号、特開昭64−83080
号、特開平１−149782号、特開平１−135785号、特開平
１−290676号などが知られているが、実際臨床で用いら
れている薬剤はなく、また本発明の化合物とはまったく
構造の異なる化合物群である。
一方、リポキシゲナーゼ阻害剤に関しては、化学伝達
物質遊離抑制活性を主薬効とし、二次的な薬効としては
リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物（例えばAmle
xanox,Azelastine）が実際に臨床に用いられているが、
リポキシゲナーゼ阻害特性を主薬効とする化合物で実際
に臨床で用いられているものはなく、多くの医薬品メー
カーで本領域での研究開発が行なわれているのが現状で
ある。また、IgE抗体産生抑制作用、リポキシゲナーゼ
阻害作用、化学伝達物質遊離抑制作用を同時に有する化
合物はまったく知られていない。
物質遊離抑制活性を主薬効とし、二次的な薬効としては
リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物（例えばAmle
xanox,Azelastine）が実際に臨床に用いられているが、
リポキシゲナーゼ阻害特性を主薬効とする化合物で実際
に臨床で用いられているものはなく、多くの医薬品メー
カーで本領域での研究開発が行なわれているのが現状で
ある。また、IgE抗体産生抑制作用、リポキシゲナーゼ
阻害作用、化学伝達物質遊離抑制作用を同時に有する化
合物はまったく知られていない。
本発明のチオナフタレン誘導体は、全くの新規化合物
である。本発明のチオナフタレン誘導体と類似の化合物
は、V.N.Lisitsynら（Zh.Org.Khim.,23（９）1942（198
7））やA.M.Zeinalovら（Zh.Org.Khim.,15（４）,816
（1979））またはA.Hamadaら（J.Med,Chem 1984,27
（５）675）などで、すでに知られているが、これらの
文献記載の化合物には、抗アレルギー剤としての有用性
を示すようなIgE抗体産生抑制活性、リポキシゲナーゼ
阻害活性、化学伝達物質遊離抑制活性などの効果につい
ては何の記載もなされていない。本発明化合物が抗アレ
ルギー効果を示すことを容易に類推できるような事実は
無い。
である。本発明のチオナフタレン誘導体と類似の化合物
は、V.N.Lisitsynら（Zh.Org.Khim.,23（９）1942（198
7））やA.M.Zeinalovら（Zh.Org.Khim.,15（４）,816
（1979））またはA.Hamadaら（J.Med,Chem 1984,27
（５）675）などで、すでに知られているが、これらの
文献記載の化合物には、抗アレルギー剤としての有用性
を示すようなIgE抗体産生抑制活性、リポキシゲナーゼ
阻害活性、化学伝達物質遊離抑制活性などの効果につい
ては何の記載もなされていない。本発明化合物が抗アレ
ルギー効果を示すことを容易に類推できるような事実は
無い。
発明の開示 本発明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なり、ア
レルギーの発症に係わるIgE抗体産生を抑制し、さらに
はリポキシゲナーゼ阻害活性、化学伝達物質遊離抑制活
性を有する化合物を見いだすために鋭意努力し、本発明
に達したものである。
レルギーの発症に係わるIgE抗体産生を抑制し、さらに
はリポキシゲナーゼ阻害活性、化学伝達物質遊離抑制活
性を有する化合物を見いだすために鋭意努力し、本発明
に達したものである。
即ち、本発明に従えば、式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは置換（ここで置換基はハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリ
ル基、カルボキシル基又はC1〜C5アルコキシカルボキシ
ル基である）、もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含
んでも良いアリール基、 〔ここでR4は置換｛ここで置換基はヒドロキシ基、基CO
OR92、環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基（こ
こでアリール基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、カルボキ
シル基、C1〜C5アルコキシカルボキシル基で置換されて
いても良い）を表し、R92は水素原子、C1〜C10の置換も
しくは非置換のアルキル基、C3〜C10の置換もしくは非
置換のアルケニル基、C5〜C7の置換もしくは非置換のシ
クロアルキル基を表し、いずれも置換基としては以下の
R5におけるC1〜C10アルキル基、C3〜C10アルケニル基ま
たはC5〜C7シクロアルキル基の置換基と同じである｝も
しくは非置換のC1〜C5アルキル基または置換もしくは非
置換の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基を表
す（ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、基COOR93
を表す（R93は以下のR5で表される置換基と同
じ）｝〕、 ｛ここでR5は水素原子、置換（ここで置換基は、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基で置換され
て良いアリール基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基で置換されて良いフェニル基で一つない
し二つ以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−
１−ピペラジニル基、ジアルキルカルバモイル基であ
る）もしくは非置換のC1〜C10アルキル基、置換（ここ
で置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、アルコキシ基である）もしくは非置換のC3〜C10
アルケニル基、または置換（ここで置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アルコキシ基であ
る）もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル基を表
す｝、 ｛ここでR6は置換（ここで置換基は、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、メトキシ基で置換されて良いアリ
ール基またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メ
トキシ基で置換されて良いフェニル基で一つないし二つ
以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−１−ピ
ペラジニル基である）もしくは非置換のC1〜C5アルキル
基、置換｛ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、 を表す（ここでR93は前述に同じ）｝もしくは非置換の
環内に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール基
を表す〕 又はシアノ基を表し、 R1及びR2は独立に水素原子、C1〜C5アルキル基または
フェニル基を表し、 R3は水素原子、C1〜C5アルキル基又は （ここでR7は基OR81、基R82、基NR2 83を表し、R81,R82
及びR83はそれぞれC1〜C4アルキル基を表す）を表し、 ｎは０〜２の整数を表す〕 で表されるチオナフタレン誘導体または非毒性塩 ならびにそれを活性成分として含有する抗アレルギー
剤が提供される。
フルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリ
ル基、カルボキシル基又はC1〜C5アルコキシカルボキシ
ル基である）、もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含
んでも良いアリール基、 〔ここでR4は置換｛ここで置換基はヒドロキシ基、基CO
OR92、環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基（こ
こでアリール基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、カルボキ
シル基、C1〜C5アルコキシカルボキシル基で置換されて
いても良い）を表し、R92は水素原子、C1〜C10の置換も
しくは非置換のアルキル基、C3〜C10の置換もしくは非
置換のアルケニル基、C5〜C7の置換もしくは非置換のシ
クロアルキル基を表し、いずれも置換基としては以下の
R5におけるC1〜C10アルキル基、C3〜C10アルケニル基ま
たはC5〜C7シクロアルキル基の置換基と同じである｝も
しくは非置換のC1〜C5アルキル基または置換もしくは非
置換の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基を表
す（ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、基COOR93
を表す（R93は以下のR5で表される置換基と同
じ）｝〕、 ｛ここでR5は水素原子、置換（ここで置換基は、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基で置換され
て良いアリール基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基で置換されて良いフェニル基で一つない
し二つ以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−
１−ピペラジニル基、ジアルキルカルバモイル基であ
る）もしくは非置換のC1〜C10アルキル基、置換（ここ
で置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、アルコキシ基である）もしくは非置換のC3〜C10
アルケニル基、または置換（ここで置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アルコキシ基であ
る）もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル基を表
す｝、 ｛ここでR6は置換（ここで置換基は、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、メトキシ基で置換されて良いアリ
ール基またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メ
トキシ基で置換されて良いフェニル基で一つないし二つ
以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−１−ピ
ペラジニル基である）もしくは非置換のC1〜C5アルキル
基、置換｛ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、 を表す（ここでR93は前述に同じ）｝もしくは非置換の
環内に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール基
を表す〕 又はシアノ基を表し、 R1及びR2は独立に水素原子、C1〜C5アルキル基または
フェニル基を表し、 R3は水素原子、C1〜C5アルキル基又は （ここでR7は基OR81、基R82、基NR2 83を表し、R81,R82
及びR83はそれぞれC1〜C4アルキル基を表す）を表し、 ｎは０〜２の整数を表す〕 で表されるチオナフタレン誘導体または非毒性塩 ならびにそれを活性成分として含有する抗アレルギー
剤が提供される。
上記式〔Ｉ〕で表されるチオナフチレン誘導体又はそ
の非毒性塩（以下、「チオナフタレン誘導体」と略す）
で、Ｒは置換もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含ん
でも良いアリール基、 （ここでR4は置換もしくは非置換のC1〜C5アルキル基、
または置換もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含んで
も良いアリール基を表す）、 （ここでR5は水素原子、置換もしくは非置換のC1〜C10
アルキル基、置換もしくは非置換のC3〜C10アルケニル
基、または置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル
基を表す）、 （ここでR6は置換もしくは非置換のC1〜C5アルキル基ま
たは置換もしくは非置換の環内に一つ以上のヘテロ原子
を含んでも良いアリール基を表す）またはシアノ基を表
す。
の非毒性塩（以下、「チオナフタレン誘導体」と略す）
で、Ｒは置換もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含ん
でも良いアリール基、 （ここでR4は置換もしくは非置換のC1〜C5アルキル基、
または置換もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含んで
も良いアリール基を表す）、 （ここでR5は水素原子、置換もしくは非置換のC1〜C10
アルキル基、置換もしくは非置換のC3〜C10アルケニル
基、または置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル
基を表す）、 （ここでR6は置換もしくは非置換のC1〜C5アルキル基ま
たは置換もしくは非置換の環内に一つ以上のヘテロ原子
を含んでも良いアリール基を表す）またはシアノ基を表
す。
Ｒは非置換のC1〜C5のアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルなどの基を挙げること
ができる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルなどの基を挙げること
ができる。
Ｒの非置換の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリー
ル基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル基などのアリール基及びフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、プテ
リジニル、モリホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル
基等の酸素、窒素またはイオウ原子を持つ、単環状また
は二環状の複素環基を挙げることができる。
ル基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル基などのアリール基及びフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、プテ
リジニル、モリホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル
基等の酸素、窒素またはイオウ原子を持つ、単環状また
は二環状の複素環基を挙げることができる。
Ｒが を表すとき、R4の非置換のC1〜C5のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルなどの基を
挙げることができ、非置換の環内にヘテロ原子を含んで
も良いアリール基の例としては上記Ｒの場合に例示した
アリール基及び複素環基が挙げられる。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルなどの基を
挙げることができ、非置換の環内にヘテロ原子を含んで
も良いアリール基の例としては上記Ｒの場合に例示した
アリール基及び複素環基が挙げられる。
Ｒが を表すとき、R5の非置換のC1〜C10のアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、3,7−ジメチルオクチル、ノ
ニル、デシル基等のアルキル基を挙げることができ、非
置換のC3〜C10のアルケニル基の例としては、例べば２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、５−ヘキセニル、メタリル、シトロネリル、ゲラ
ニル基などを挙げることができる。R5の非置換のC5〜C7
のシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル基を挙げることができる。R5
が水素原子のときには、このカルボン酸体は非毒性のカ
チオン性化合物と塩を形成する。すなわち、この酸性化
合物を更に適当な無機または有機の塩と反応せしめ、そ
こから精製される非毒性塩を得ることができる。かかる
塩基として次のようなものを挙げることができる。すな
わち、無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
どが挙げられる。また有機塩基としては例えば、メチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの第一
級、第二級もしくは第三級アルキルアミン類・エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパ
ンジオールなどの第一級、第二級もしくは第三級アルカ
ノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサメチレンジ
アミンなどのジアミン類；ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ンなどの環状飽和もしくは不飽和アミンなどが挙げられ
る。
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチルヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、3,7−ジメチルオクチル、ノ
ニル、デシル基等のアルキル基を挙げることができ、非
置換のC3〜C10のアルケニル基の例としては、例べば２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、５−ヘキセニル、メタリル、シトロネリル、ゲラ
ニル基などを挙げることができる。R5の非置換のC5〜C7
のシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル基を挙げることができる。R5
が水素原子のときには、このカルボン酸体は非毒性のカ
チオン性化合物と塩を形成する。すなわち、この酸性化
合物を更に適当な無機または有機の塩と反応せしめ、そ
こから精製される非毒性塩を得ることができる。かかる
塩基として次のようなものを挙げることができる。すな
わち、無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
どが挙げられる。また有機塩基としては例えば、メチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの第一
級、第二級もしくは第三級アルキルアミン類・エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパ
ンジオールなどの第一級、第二級もしくは第三級アルカ
ノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサメチレンジ
アミンなどのジアミン類；ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ンなどの環状飽和もしくは不飽和アミンなどが挙げられ
る。
Ｒが を表すとき、R6の非置換のC1〜C5アルキル基及び非置換
の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基の例とし
ては、前記R4について記載したものを挙げることができ
る。
の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基の例とし
ては、前記R4について記載したものを挙げることができ
る。
Ｒが置換もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含んで
もよいアリール基の場合には、非置換の基として、前述
のアリール基及び複素環基をあげることができる。
もよいアリール基の場合には、非置換の基として、前述
のアリール基及び複素環基をあげることができる。
Ｒが置換もしくは非置換のアリール基の場合には、そ
の非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいも
のとして挙げることができる。その置換基としては１つ
あるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハ
ロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、カルボキシル基又はC1〜C5アルコ
キシカルボキシル基などをあげることができる。ここで
挙げた置換基のうちの好ましいものとしてはクロロ、フ
ルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、テトラゾリ
ル、メトキシカルボニル基などが挙げることができる。
の非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいも
のとして挙げることができる。その置換基としては１つ
あるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハ
ロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、カルボキシル基又はC1〜C5アルコ
キシカルボキシル基などをあげることができる。ここで
挙げた置換基のうちの好ましいものとしてはクロロ、フ
ルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、テトラゾリ
ル、メトキシカルボニル基などが挙げることができる。
Ｒが複素環基を表すときは、その複素環基として特に
好ましいものとして、チエニル基、チアゾリル基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル
基、ピラジニル基、ピペラジニル基などを挙げることが
できる。
好ましいものとして、チエニル基、チアゾリル基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル
基、ピラジニル基、ピペラジニル基などを挙げることが
できる。
Ｒが を表すとき、R4の好ましい例としては、R4が置換もしく
は非置換のC1〜C5のアルキル基の場合には、その非置換
のアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基等の直鎖状のものを挙げることができ、その置換基
としては、好ましいものとして、ヒドロキシ基、−COOR
92（カルボキシル基、アルコキシカルボニル基）、置換
もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複
素環基を挙げることができるが、特に好ましいものとし
てはヒドロキシ基、−COOR92（カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基）を挙げることができる。ここでR92
は水素原子、C1〜C10の置換もしくは非置換のアルキル
基、C3〜C10の置換または非置換のアルケニル基、置換
または非置換のC5〜C7のシクロアルキル基を表す。この
場合のR92の例としてはR5の場合に例示したものと同様
のものを挙げることができ、その好ましい例は後述する
R5の好ましい例を示すところで後述するものと同一であ
る。非毒性塩についても同様である。
は非置換のC1〜C5のアルキル基の場合には、その非置換
のアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基等の直鎖状のものを挙げることができ、その置換基
としては、好ましいものとして、ヒドロキシ基、−COOR
92（カルボキシル基、アルコキシカルボニル基）、置換
もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複
素環基を挙げることができるが、特に好ましいものとし
てはヒドロキシ基、−COOR92（カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基）を挙げることができる。ここでR92
は水素原子、C1〜C10の置換もしくは非置換のアルキル
基、C3〜C10の置換または非置換のアルケニル基、置換
または非置換のC5〜C7のシクロアルキル基を表す。この
場合のR92の例としてはR5の場合に例示したものと同様
のものを挙げることができ、その好ましい例は後述する
R5の好ましい例を示すところで後述するものと同一であ
る。非毒性塩についても同様である。
R4が置換もしくは非置換のアリール基の場合には、そ
の非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいも
のとして挙げることができる。その置換基としては１つ
あるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハ
ロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、−COOR93（カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基）などを挙げることができる。この
場合R93の例は後述するR5で例示したものと同一のもの
を挙げることができ、その好ましい例としては後述する
R5の好ましい例を示すものと同一である。ここであげた
置換基のうち好ましいものとしてはクロロ、フルオロ、
トリフルオロメチル、メトキシ、テトラゾリル、メトキ
シカルボニル基をあげることができる。
の非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいも
のとして挙げることができる。その置換基としては１つ
あるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハ
ロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、−COOR93（カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基）などを挙げることができる。この
場合R93の例は後述するR5で例示したものと同一のもの
を挙げることができ、その好ましい例としては後述する
R5の好ましい例を示すものと同一である。ここであげた
置換基のうち好ましいものとしてはクロロ、フルオロ、
トリフルオロメチル、メトキシ、テトラゾリル、メトキ
シカルボニル基をあげることができる。
R4が複素環基を表すときは、その非置換の複素環とし
て好ましいものとして、チエニル基、チアゾリル基、ピ
リジル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル
基、ピラジニル基、ピペラジニル基などを挙げることが
できる。
て好ましいものとして、チエニル基、チアゾリル基、ピ
リジル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル
基、ピラジニル基、ピペラジニル基などを挙げることが
できる。
Ｒが を表すとき、R5の好ましい例としてはR5が置換もしくは
非置換のC1〜C10のアルキル基の場合にはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル基等の直鎖状のアルキ
ル基やイソプロピル基、ｔ−ブチル基などを挙げること
ができ、その置換基として好ましいものとして置換もし
くは非置換のアリール基、内でも特にフェニル基や、４
−アルキル−１−ピペラジニル基、あるいはジアルキル
カルバモイル基を挙げることができる。この場合、前者
のフェニル基上には置換基があってもよくその置換基と
しては１つあるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基
のようなハロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ
基等が好ましいものとして挙げることができる。４−ア
ルキル−１−ピペラジニル基の場合、アルキル基はメチ
ル基が好ましく、このメチル基は１個あるいは２個のフ
ェニル基で置換されていてもよい。この場合のフェニル
基上には置換基があってもよく、その例は上記したフェ
ニル基の例と同一である。
非置換のC1〜C10のアルキル基の場合にはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル基等の直鎖状のアルキ
ル基やイソプロピル基、ｔ−ブチル基などを挙げること
ができ、その置換基として好ましいものとして置換もし
くは非置換のアリール基、内でも特にフェニル基や、４
−アルキル−１−ピペラジニル基、あるいはジアルキル
カルバモイル基を挙げることができる。この場合、前者
のフェニル基上には置換基があってもよくその置換基と
しては１つあるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基
のようなハロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ
基等が好ましいものとして挙げることができる。４−ア
ルキル−１−ピペラジニル基の場合、アルキル基はメチ
ル基が好ましく、このメチル基は１個あるいは２個のフ
ェニル基で置換されていてもよい。この場合のフェニル
基上には置換基があってもよく、その例は上記したフェ
ニル基の例と同一である。
R5が置換もしくは非置換のC3〜C10のアルケニル基の
場合には、２−プロペニル、２−ブテニル、メタリル、
シトロネリル、ゲラニル基等を挙げることができ、この
場合のアルケニル基上の置換基としては、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ基等のハロゲン基、ヒドロキシ基、アシル
オキシ基、アルコキシ基などを挙げることができ、中で
もクロロ基、アセトキシ基、メトキシ基が好ましい。
場合には、２−プロペニル、２−ブテニル、メタリル、
シトロネリル、ゲラニル基等を挙げることができ、この
場合のアルケニル基上の置換基としては、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ基等のハロゲン基、ヒドロキシ基、アシル
オキシ基、アルコキシ基などを挙げることができ、中で
もクロロ基、アセトキシ基、メトキシ基が好ましい。
R5が置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキル基
の場合はシクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げるこ
とができ、このシクロアルキルの置換基としては、フル
オロ、クロロ、ブロモ基等のハロゲン基、ヒドロキシ
基、アシルオキシ基、アルコキシ基などを挙げることが
でき、中でもクロロ基、アセトキシ基、メトキシ基が好
ましい。
の場合はシクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げるこ
とができ、このシクロアルキルの置換基としては、フル
オロ、クロロ、ブロモ基等のハロゲン基、ヒドロキシ
基、アシルオキシ基、アルコキシ基などを挙げることが
でき、中でもクロロ基、アセトキシ基、メトキシ基が好
ましい。
R5が水素原子のときカルボン酸と塩を形成する非毒性
なカチオン性化合物としては、ナトリウム、カリウム、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールなど
を好ましいものとして挙げることができる。
なカチオン性化合物としては、ナトリウム、カリウム、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールなど
を好ましいものとして挙げることができる。
Ｒが を表すとき、R6の好ましい例としては、R6が置換もしく
は非置換のC1〜C5のアルキル基の場合にはその非置換の
アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル
基等の直鎖状のものを挙げることができ、その置換基と
して好ましいものとして置換もしくは非置換のアリール
基、内でも特にフェニル基や４−アルキル−１−ピペラ
ジニル基を挙げることができる。この場合、前者のフェ
ニル基上には置換基があってもよく、その置換基として
は１つあるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のよ
うなハロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等
が好ましいものとして挙げることができる。４−アルキ
ル−１−ピペラジニル基の場合、アルキル基はメチル基
が好ましく、このメチル基は１個あるいは２個のフェニ
ル基で置換されていてもよい。この場合のフェニル基上
には置換基があってもよく、その例は上記したフェニル
基の例と同一である。
は非置換のC1〜C5のアルキル基の場合にはその非置換の
アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル
基等の直鎖状のものを挙げることができ、その置換基と
して好ましいものとして置換もしくは非置換のアリール
基、内でも特にフェニル基や４−アルキル−１−ピペラ
ジニル基を挙げることができる。この場合、前者のフェ
ニル基上には置換基があってもよく、その置換基として
は１つあるいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のよ
うなハロゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等
が好ましいものとして挙げることができる。４−アルキ
ル−１−ピペラジニル基の場合、アルキル基はメチル基
が好ましく、このメチル基は１個あるいは２個のフェニ
ル基で置換されていてもよい。この場合のフェニル基上
には置換基があってもよく、その例は上記したフェニル
基の例と同一である。
R6が置換もしくは非置換のアリール基の場合にはその
非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいもの
として挙げることができる。その置換基としては１つあ
るいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハロ
ゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、−COOR93（カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基）などを挙げることができる。この
場合R93の例としてはR5で例示したものと同一のものを
挙げることができ、その好ましい例は前述したR5の好ま
しい例を示すところで示したものと同一である。
非置換のアリール基としてはフェニル基が好ましいもの
として挙げることができる。その置換基としては１つあ
るいは複数のクロロ、ブロモ、フルオロ基のようなハロ
ゲン基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ
基、テトラゾリル基、−COOR93（カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基）などを挙げることができる。この
場合R93の例としてはR5で例示したものと同一のものを
挙げることができ、その好ましい例は前述したR5の好ま
しい例を示すところで示したものと同一である。
R6が複素環基を表すときは、その複素環として好まし
いものとして、チアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリ
ル基、テトラゾリル基、ピラジニル基などを挙げること
ができる。
いものとして、チアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリ
ル基、テトラゾリル基、ピラジニル基などを挙げること
ができる。
上記式〔Ｉ〕で表されるチオナフタレン誘導体でR1、
R2は同一もしくは異なり、水素原子、C1〜C4のアルキル
基またはフェニル基を表す。C1〜C4のアルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル基などの基を挙げることがで
き、この中でもメチル基が好ましい。特にＲが 以外の場合はR1、R2はともに水素原子であることが好ま
しい。一方、Ｒが であるときにはR1、R2は同一もしくは異なり、水素原
子、メチル基、フェニル基から選ばれる基であることが
好ましく、中でも、R1、R2がともに水素原子、水素原子
とメチル基、ともにメチル基、水素原子とフェニル基で
あることが好ましい。
R2は同一もしくは異なり、水素原子、C1〜C4のアルキル
基またはフェニル基を表す。C1〜C4のアルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル基などの基を挙げることがで
き、この中でもメチル基が好ましい。特にＲが 以外の場合はR1、R2はともに水素原子であることが好ま
しい。一方、Ｒが であるときにはR1、R2は同一もしくは異なり、水素原
子、メチル基、フェニル基から選ばれる基であることが
好ましく、中でも、R1、R2がともに水素原子、水素原子
とメチル基、ともにメチル基、水素原子とフェニル基で
あることが好ましい。
上記式〔Ｉ〕で表されるチオナフタレン誘導体でR3は
水素原子、C1〜C4のアルキル基または （ここでR7は−OR81、−R82、−NR2 83を表し、R81、
R82、R83はそれぞれC1〜C4のアルキル基を表す）を表
す。R3、R81、R82、R83におけるC1〜C4のアルキル基と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル基などを挙げることがで
き、中でもメチル基が好ましい。R3として好ましく挙げ
られるものとして水素原子、メチル基、アセチル基、メ
トキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基などがあ
る。
水素原子、C1〜C4のアルキル基または （ここでR7は−OR81、−R82、−NR2 83を表し、R81、
R82、R83はそれぞれC1〜C4のアルキル基を表す）を表
す。R3、R81、R82、R83におけるC1〜C4のアルキル基と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル基などを挙げることがで
き、中でもメチル基が好ましい。R3として好ましく挙げ
られるものとして水素原子、メチル基、アセチル基、メ
トキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基などがあ
る。
かかるチオナフタレン誘導体の具体例としては、以下
の化合物が例示される。
の化合物が例示される。
Ｉ−（１） ２−（メチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレン Ｉ−（２） ２−（エチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレン Ｉ−（３） ２−（プロピルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン Ｉ−（４） ２−（ブチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレン Ｉ−（５） ２−（ペンチルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン Ｉ−（６） ２−（イソプロピルチオ）−6,7−ジヒド
ロキシナフタレン Ｉ−（７） ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステル Ｉ−（８） ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）エチルアルコール II−（１） ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン II−（２） ２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン II−（３） ２−（ピラジニルメチルチオ）−6,7−ジ
ヒドロキシナフタレン II−（４） ２−（チエニルメチルチオ）−6,7−ジヒ
ドロキシナフタレン II−（５） ２−（チアゾリニルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン II−（６） ２−（テトラゾリルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン III−（１） １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）−２−ブタノン III−（２） １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）−５−メトキシカルボニル−２−ペンタノン III−（３） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）ベンゾフェノン III−（４） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−ピリジル ケトン III−（５） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ピラジニル ケトン III−（６） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−ピロリル ケトン III−（７） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−チアゾリル ケトン III−（８） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−チエニル ケトン IV−（１） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステル IV−（２） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸 IV−（３） （２）のナトリウム塩 IV−（４） （２）のカリウム塩 IV−（５） （２）のトリエタノールアミン塩 IV−（６） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸エチルエステル IV−（７） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ブチルエステル IV−（８） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸イソプロピルエステル IV−（９） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ベンジルエステル IV−（10） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メタリルエステル IV−（11） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸シクロヘキシルエステル IV−（12） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ゲラニルエステル IV−（13） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル IV−（14） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル IV−（15） （２）の２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−プロパンジオール塩 IV−（16） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル IV−（17） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ｔ−ブチルエステル Ｖ−（１） Ｎ−ブチル（6,7−ジヒドロキシ−２−ナ
フチルチオ）アセトアミド Ｖ−（２） Ｎ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）アセトアミド Ｖ−（３） Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−
ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド Ｖ−（４） Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）
（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミ
ド Ｖ−（５） Ｎ−［２−（５−テトラゾリル）フェニ
ル］（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセト
アミド Ｖ−（６） １−［４−〔（6,7−ジヒドロキシ−２−
ナフチルチオ）アセチルアミノ〕ブチル］−４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン VI−（１） （6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）
酢酸メチルエステル VI−（２） （6,7−ジアセトキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステル VI−（３） （6,7−ジメトキシカルボニルオキシ−２
−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル VI−（４） （6,7−ジイソプロポキシカルボニルオキ
シ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル VI−（５） ［6,7−ビス（ジメチルカルバモイルオキ
シ）−２−ナフチルチオ］酢酸メチルエステル VII−（１） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステル VII−（２） ２−メチル−２−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）プロピオン酸メチルエステル VII−（３） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）フェニル酢酸メチルエステル VIII−（１） ２−（ベンジルスルホニル）−6,7−ジ
ヒドロキシナフタレン VIII−（２） ２−（ベンジルスルフィニル）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン VIII−（３） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルス
ルフィル）酢酸メチルエステル IX−（１） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセトニトリル 本発明に従えば、また、前記式〔Ｉ〕で表わされるチ
オナフタレン誘導体の製造法が提供される。即ち式〔I
I〕 （式中、R3は上に定義した通りである）で表わされるチ
オール類と式〔III〕 （式中、X,R,R1及びR2はそれぞれ上に定義した通りであ
る）で表わされるハロゲン化合物とを塩基性化合物の存
在下に反応させることから成る式〔Ｉ′〕 （式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上に定義した通りである）
で表わされるチオナフタレン誘導体の製法が提供され
る。
ナフタレン Ｉ−（２） ２−（エチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレン Ｉ−（３） ２−（プロピルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン Ｉ−（４） ２−（ブチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレン Ｉ−（５） ２−（ペンチルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン Ｉ−（６） ２−（イソプロピルチオ）−6,7−ジヒド
ロキシナフタレン Ｉ−（７） ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステル Ｉ−（８） ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）エチルアルコール II−（１） ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン II−（２） ２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン II−（３） ２−（ピラジニルメチルチオ）−6,7−ジ
ヒドロキシナフタレン II−（４） ２−（チエニルメチルチオ）−6,7−ジヒ
ドロキシナフタレン II−（５） ２−（チアゾリニルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン II−（６） ２−（テトラゾリルメチルチオ）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン III−（１） １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）−２−ブタノン III−（２） １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）−５−メトキシカルボニル−２−ペンタノン III−（３） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）ベンゾフェノン III−（４） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−ピリジル ケトン III−（５） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ピラジニル ケトン III−（６） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−ピロリル ケトン III−（７） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−チアゾリル ケトン III−（８） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）メチル ２−チエニル ケトン IV−（１） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステル IV−（２） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸 IV−（３） （２）のナトリウム塩 IV−（４） （２）のカリウム塩 IV−（５） （２）のトリエタノールアミン塩 IV−（６） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸エチルエステル IV−（７） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ブチルエステル IV−（８） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸イソプロピルエステル IV−（９） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ベンジルエステル IV−（10） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メタリルエステル IV−（11） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸シクロヘキシルエステル IV−（12） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ゲラニルエステル IV−（13） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル IV−（14） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル IV−（15） （２）の２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−プロパンジオール塩 IV−（16） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル IV−（17） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ｔ−ブチルエステル Ｖ−（１） Ｎ−ブチル（6,7−ジヒドロキシ−２−ナ
フチルチオ）アセトアミド Ｖ−（２） Ｎ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）アセトアミド Ｖ−（３） Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−
ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド Ｖ−（４） Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）
（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミ
ド Ｖ−（５） Ｎ−［２−（５−テトラゾリル）フェニ
ル］（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセト
アミド Ｖ−（６） １−［４−〔（6,7−ジヒドロキシ−２−
ナフチルチオ）アセチルアミノ〕ブチル］−４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン VI−（１） （6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）
酢酸メチルエステル VI−（２） （6,7−ジアセトキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステル VI−（３） （6,7−ジメトキシカルボニルオキシ−２
−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル VI−（４） （6,7−ジイソプロポキシカルボニルオキ
シ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル VI−（５） ［6,7−ビス（ジメチルカルバモイルオキ
シ）−２−ナフチルチオ］酢酸メチルエステル VII−（１） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステル VII−（２） ２−メチル−２−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）プロピオン酸メチルエステル VII−（３） ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）フェニル酢酸メチルエステル VIII−（１） ２−（ベンジルスルホニル）−6,7−ジ
ヒドロキシナフタレン VIII−（２） ２−（ベンジルスルフィニル）−6,7−
ジヒドロキシナフタレン VIII−（３） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルス
ルフィル）酢酸メチルエステル IX−（１） （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセトニトリル 本発明に従えば、また、前記式〔Ｉ〕で表わされるチ
オナフタレン誘導体の製造法が提供される。即ち式〔I
I〕 （式中、R3は上に定義した通りである）で表わされるチ
オール類と式〔III〕 （式中、X,R,R1及びR2はそれぞれ上に定義した通りであ
る）で表わされるハロゲン化合物とを塩基性化合物の存
在下に反応させることから成る式〔Ｉ′〕 （式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上に定義した通りである）
で表わされるチオナフタレン誘導体の製法が提供され
る。
本発明に従えば、更に、上記式〔Ｉ′〕 （式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上に定義した通りである）
で表わされるチオナフタレン誘導体を酸化試薬と反応さ
せることから成る式〔Ｉ″〕 （式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上に定義した通りであり、
ｍは１又は２を示す）で表されるチオナフタレン誘導体
の製造法が提供される。
で表わされるチオナフタレン誘導体を酸化試薬と反応さ
せることから成る式〔Ｉ″〕 （式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上に定義した通りであり、
ｍは１又は２を示す）で表されるチオナフタレン誘導体
の製造法が提供される。
上記式〔Ｉ〕で表される本発明のチオナフタレン誘導
体は上記式〔II〕で表される化合物と上記式〔III〕で
表される化合物とを塩基性化合物存在下で反応せしめる
ことにより得られる。
体は上記式〔II〕で表される化合物と上記式〔III〕で
表される化合物とを塩基性化合物存在下で反応せしめる
ことにより得られる。
上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の化合物との
反応は、〔II〕を塩基性化合物、例えばNaH、CH3ONaな
どの化合物によりアニオン化することによって行った
り、上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の化合物の
混合物を有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、DBUなどを使用して反応せしめることができる。こ
の際反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒド
ロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンなどが用いられたり、上記した有機
塩基のみを溶媒として用いてもよい。
反応は、〔II〕を塩基性化合物、例えばNaH、CH3ONaな
どの化合物によりアニオン化することによって行った
り、上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の化合物の
混合物を有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、DBUなどを使用して反応せしめることができる。こ
の際反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒド
ロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンなどが用いられたり、上記した有機
塩基のみを溶媒として用いてもよい。
チオール化合物〔II〕に対してNaH、CH3ONaなどの塩
基は0.5〜10倍当量、化学量論的には１モル当量が好ま
しく用いられる。上記式〔III〕で表される化合物はチ
オール化合物に対して0.1〜５倍当量、好ましくは0.7〜
1.5倍当量用いられる。反応温度は−30℃から200℃、好
ましくは０〜100℃であり、反応時間は10分から100時間
であり、好ましくは１時間から24時間である。反応終了
後、抽出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理
により前記〔Ｉ′〕で表されるチオナフタレン誘導体が
得られる。
基は0.5〜10倍当量、化学量論的には１モル当量が好ま
しく用いられる。上記式〔III〕で表される化合物はチ
オール化合物に対して0.1〜５倍当量、好ましくは0.7〜
1.5倍当量用いられる。反応温度は−30℃から200℃、好
ましくは０〜100℃であり、反応時間は10分から100時間
であり、好ましくは１時間から24時間である。反応終了
後、抽出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理
により前記〔Ｉ′〕で表されるチオナフタレン誘導体が
得られる。
チオナフタレン体〔Ｉ′〕は次いで酸化反応に付すこ
とにより相当するスルホン、スルホキシド体〔Ｉ″〕に
変換することができる。
とにより相当するスルホン、スルホキシド体〔Ｉ″〕に
変換することができる。
用いる酸化剤としては、スルホキシドを製造する場合
には、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸などの過酸類；メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、ヒドロペルオキシド、二酸化セレン、クロム酸、ヨ
ードシルベンゼン、次亜鉛素酸、ｔ−ブチルハイドロパ
ーオキサイド等が好ましく用いられ、スルホンを製造す
る場合には、例えば過酸化水素、過酸化水素とタングス
テンあるいはバナジウム触媒、過酢酸、過安息香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、酸化ルデニウム、酸化オスミウム
〔VIII〕等が好ましく用いられる。
には、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸などの過酸類；メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、ヒドロペルオキシド、二酸化セレン、クロム酸、ヨ
ードシルベンゼン、次亜鉛素酸、ｔ−ブチルハイドロパ
ーオキサイド等が好ましく用いられ、スルホンを製造す
る場合には、例えば過酸化水素、過酸化水素とタングス
テンあるいはバナジウム触媒、過酢酸、過安息香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、酸化ルデニウム、酸化オスミウム
〔VIII〕等が好ましく用いられる。
なお、〔Ｉ′〕においてR3が水素の時はフェノール性
水酸基も酸化される可能性があるので、過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸などの過酸類を用いるのが好まし
い。
水酸基も酸化される可能性があるので、過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸などの過酸類を用いるのが好まし
い。
反応有機溶媒としては、例えば、水、酢酸、メタノー
ル、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロルエタ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等、あるいはそれらの混合溶
媒が好ましく用いられる。
ル、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロルエタ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等、あるいはそれらの混合溶
媒が好ましく用いられる。
反応温度は−78℃〜50℃の範囲が好ましく、−20℃〜
30℃の範囲が特に好ましい。
30℃の範囲が特に好ましい。
反応時間は原料化合物、反応温度、酸化剤の種類によ
って異なるが、通常30分〜48時間である。
って異なるが、通常30分〜48時間である。
例えば、スルホキシドおよびスルホンのいずれをも製
造することができる酸化剤を用いてスルホキシドを製造
しようとする場合には、使用する酸化剤の量をスルホン
を与えるには不充分な量、例えば使用する化合物に対し
約１〜約1.5当量程度の量とし、反応をTLC等で追跡する
ことが好ましい。
造することができる酸化剤を用いてスルホキシドを製造
しようとする場合には、使用する酸化剤の量をスルホン
を与えるには不充分な量、例えば使用する化合物に対し
約１〜約1.5当量程度の量とし、反応をTLC等で追跡する
ことが好ましい。
反応終了後目的物は反応液を通常の方法で処理するこ
とにより分離精製される。すなわち、例えば、濾過濃
縮、クロマトグラフィー等の組合せによる方法により分
離精製される。
とにより分離精製される。すなわち、例えば、濾過濃
縮、クロマトグラフィー等の組合せによる方法により分
離精製される。
本発明の製造法で用いられるチオール体〔II〕は本発
明者らが別途に提案した特開昭63−270634号公報に開示
してあり、その合成法は下記に示す様なルートで合成で
きる。
明者らが別途に提案した特開昭63−270634号公報に開示
してあり、その合成法は下記に示す様なルートで合成で
きる。
かくして得られる上記式〔Ｉ〕で表されるチオナフタ
レン誘導体は、驚くべきことにIgE産生の特異的抑制作
用を有しており、例えばTNP−KLH（トリニトロフェニル
−キーホール リンペット ヘモシアニン）で免疫した
マウス脾臓細胞の抗TNP−IgE産生を抑制することが本発
明で明らかにされた。このとき興味あることに抗TNP−I
gE産生はほとんど抑制されなかった。
レン誘導体は、驚くべきことにIgE産生の特異的抑制作
用を有しており、例えばTNP−KLH（トリニトロフェニル
−キーホール リンペット ヘモシアニン）で免疫した
マウス脾臓細胞の抗TNP−IgE産生を抑制することが本発
明で明らかにされた。このとき興味あることに抗TNP−I
gE産生はほとんど抑制されなかった。
従って本発明の化合物は、抗原刺激後に誘導される抗
原特異的なIgEの産生を抑制することにより、最終的に
はIgEの仲介する抗原抗体反応によって肥満細胞あるい
は好塩基球より遊離される化学伝達物質の放出を抑制す
ることが可能である。
原特異的なIgEの産生を抑制することにより、最終的に
はIgEの仲介する抗原抗体反応によって肥満細胞あるい
は好塩基球より遊離される化学伝達物質の放出を抑制す
ることが可能である。
本発明における上記式〔Ｉ〕で表されるチオナフタレ
ン誘導体は一方では肥満細胞に直接作用し、肥満細胞か
らの化学伝達物質、特にヒスタミンの遊離を抑制するこ
とが明らかとなった。さらに本発明における上記式
〔Ｉ〕で表されるチオナフタレン誘導体は一方ではリポ
キシゲナーゼの阻害活性を示し、ロイコトリエンB4や５
−HETEあるいはSRS−ＡとよばれるロイコトリエンC4、D
4、E4などの白血球からの産生を阻害することが明らか
となった。
ン誘導体は一方では肥満細胞に直接作用し、肥満細胞か
らの化学伝達物質、特にヒスタミンの遊離を抑制するこ
とが明らかとなった。さらに本発明における上記式
〔Ｉ〕で表されるチオナフタレン誘導体は一方ではリポ
キシゲナーゼの阻害活性を示し、ロイコトリエンB4や５
−HETEあるいはSRS−ＡとよばれるロイコトリエンC4、D
4、E4などの白血球からの産生を阻害することが明らか
となった。
このような本発明のチオナフタレン誘導体はIgE抗体
産生抑制、リポキシゲナーゼ阻害、肥満細胞からの化学
伝達物質、遊離抑制作用を有するので、気管支喘息、鼻
アレルギー、アレルギー性眼炎症、アトピー性皮膚炎な
どのアレルギー性疾患等の疾病の治療または予防に有用
である。
産生抑制、リポキシゲナーゼ阻害、肥満細胞からの化学
伝達物質、遊離抑制作用を有するので、気管支喘息、鼻
アレルギー、アレルギー性眼炎症、アトピー性皮膚炎な
どのアレルギー性疾患等の疾病の治療または予防に有用
である。
本発明のチオナフタレン誘導体は上記目的のために、
経口的にあるいは直腸的、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
等の非経口的または吸入によって投与されうる。
経口的にあるいは直腸的、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
等の非経口的または吸入によって投与されうる。
経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とす
ることができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸
剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１
つの薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショデンプ
ン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロー
スなどと混合される。製剤操作は常法に従って行われる
が、上記以外の製剤化のための添加材、例えばステアリ
ン酸カルシウム、ステアンリン酸マグネシウム、グリセ
リンのような潤滑材を含有していてもよい。
ることができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸
剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１
つの薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショデンプ
ン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロー
スなどと混合される。製剤操作は常法に従って行われる
が、上記以外の製剤化のための添加材、例えばステアリ
ン酸カルシウム、ステアンリン酸マグネシウム、グリセ
リンのような潤滑材を含有していてもよい。
経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、溶液
剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これ
らの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担
体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。
剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これ
らの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担
体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。
ココナッツ油、分割ココナッツ油、大豆油、トウモロ
コシ油等の油性基剤を担体といて用いることもできる。
コシ油等の油性基剤を担体といて用いることもできる。
経口投与のために製剤は、例えば上記の如き固形製剤
に、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
ルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体
あるいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体の
如き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付け
て腸溶性被覆をほどこして腸溶性製剤として製剤化する
こともできる。散剤、顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカ
プセルで包むこともできる。
に、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
ルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体
あるいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体の
如き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付け
て腸溶性被覆をほどこして腸溶性製剤として製剤化する
こともできる。散剤、顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカ
プセルで包むこともできる。
薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により
用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を
含む。
用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を
含む。
また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物
質でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
質でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される坐薬が含まれる。
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される坐薬が含まれる。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性
剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の
溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリ
エチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳
濁剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行うこと
によって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。
剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の
溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリ
エチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳
濁剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行うこと
によって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。
また吸入のために本発明の化合物の慣用の製薬賦形薬
との溶液または懸濁液が使用される。例えば吸入用エロ
ゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末の形の活
性化合物を肺と直接接触できるようにする吸入器または
他の装置によって化合物を投与できる。
との溶液または懸濁液が使用される。例えば吸入用エロ
ゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末の形の活
性化合物を肺と直接接触できるようにする吸入器または
他の装置によって化合物を投与できる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げら
れる。これらは通常の方法によって成形される。
れる。これらは通常の方法によって成形される。
本発明の芳香族誘導体の投与量は投与を受ける対象の
状態、年令、性別、体重、投与経路等により異なるが、
通常約0.1mg〜1000mg/kg−体重／日の量で投与すること
ができる。かかる投与量は、日に１回あるいは数回、例
えば２〜６回に分けて投与することもできる。
状態、年令、性別、体重、投与経路等により異なるが、
通常約0.1mg〜1000mg/kg−体重／日の量で投与すること
ができる。かかる投与量は、日に１回あるいは数回、例
えば２〜６回に分けて投与することもできる。
実施例 以下、実施例に従って本発明を更に具体的に説明する
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。
実施例１ ２−（メチルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレンの
合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン202mg
（1.05mmol）の6mlメタノール溶液に窒素気流下MeONa
（28％ in MeOH）220mg（1.05mmol）のメタノール溶液
を加え、室温にて20分間撹拌した。氷冷し次いでヨウ化
メチル66μ（1.05mmol）を加え、室温で10時間撹拌し
た。水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去し、粗生成物
147mg（68％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 2.53（S,3H） 7.0〜7.7（m,5H） 実施例２ ２−ブチルチオ−6,7−ジヒドロキシナフタレンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン208mg
（1.08mmol）の6mlメタノール溶液に窒素気流下MeONa
（28％ in MeOH）220mg（1.05mmol）のメタノール溶液
を加え、室温にて20分間撹拌した。次いでｎ−ブチルブ
ロミド156mg（1.05mmol）の2mlメタノール溶液を加え、
室温で10時間撹拌した。水を加えて反応を終結させ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下
留去し、粗生成物259mg（95％）を得た。再結晶はベン
ゼン−ヘキサンで行った。
合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン202mg
（1.05mmol）の6mlメタノール溶液に窒素気流下MeONa
（28％ in MeOH）220mg（1.05mmol）のメタノール溶液
を加え、室温にて20分間撹拌した。氷冷し次いでヨウ化
メチル66μ（1.05mmol）を加え、室温で10時間撹拌し
た。水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去し、粗生成物
147mg（68％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 2.53（S,3H） 7.0〜7.7（m,5H） 実施例２ ２−ブチルチオ−6,7−ジヒドロキシナフタレンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン208mg
（1.08mmol）の6mlメタノール溶液に窒素気流下MeONa
（28％ in MeOH）220mg（1.05mmol）のメタノール溶液
を加え、室温にて20分間撹拌した。次いでｎ−ブチルブ
ロミド156mg（1.05mmol）の2mlメタノール溶液を加え、
室温で10時間撹拌した。水を加えて反応を終結させ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下
留去し、粗生成物259mg（95％）を得た。再結晶はベン
ゼン−ヘキサンで行った。
mp;123〜126℃1 H−NMR（δppm,（CD3）2CO）； 0.90（t,3H,J＝7Hz） 1.2〜1.8（m,4H） 2.96（t,2H,J＝7Hz） 7.1〜7.3（m,3H） 7.5〜7.7（m,2H） 8.37（s,2H） IR（KBr,cm-1）;3400,2960,2930,1520,1420,1260,115
0,1110 実施例３ ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プロピ
オン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン242mg
（1.26mmol）の2mlメタノール溶液を窒素気流下０℃に
冷却し、ここにMeONa（28％ in MeOH）一滴（約7mg、0.
04mmol）を加え、次いでアクリル酸メチル125μ（1.3
9mmol、1.1当量）を加え、室温にして４時間撹拌した。
反応後エーテルと飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、
エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。エーテルを減圧下
留去し、粗生成物約350mgを得た。このものをクロロホ
ルムにより再結晶を行ない３−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）プロピオン酸メチルエステルを230m
g（64％）を得た。
0,1110 実施例３ ３−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プロピ
オン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン242mg
（1.26mmol）の2mlメタノール溶液を窒素気流下０℃に
冷却し、ここにMeONa（28％ in MeOH）一滴（約7mg、0.
04mmol）を加え、次いでアクリル酸メチル125μ（1.3
9mmol、1.1当量）を加え、室温にして４時間撹拌した。
反応後エーテルと飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、
エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。エーテルを減圧下
留去し、粗生成物約350mgを得た。このものをクロロホ
ルムにより再結晶を行ない３−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）プロピオン酸メチルエステルを230m
g（64％）を得た。
mp;125〜127℃1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 2.62（t,2H,J＝7.0Hz） 3.20（t,2H,J＝7.0Hz） 3.60（s,3H） 7.1〜7.35（m,3H） 7.45〜7.75（m,3H） 8.42（br.s,2H） 実施例４ ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）エタノ
ールの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル224mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解した。
その溶液に０℃でリチウムアルミニウムハイドライドを
35mg加え、２時間撹拌した。
ールの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル224mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解した。
その溶液に０℃でリチウムアルミニウムハイドライドを
35mg加え、２時間撹拌した。
反応混合液に3N塩酸を加え、還元剤を不活化した。そ
の混合液から、目的物を酢酸エチルで抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーにより目的物を分離し、さらに、エーテルとク
ロロホルムで結晶化させ、２−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）エタノール162mg（81％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.09（t,J＝6.8Hz,2H） 3.71（t,J＝6.8Hz,2H） 7.1〜7.7（m,5H） 実施例５ ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレン
の合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン216mg
をメタノール1mlに溶解した。その溶液に室温で28％ナ
トリウムメトキサイド−メタノール溶液253μとベン
ジルブロマイド147μ加え、６時間撹拌した。
の混合液から、目的物を酢酸エチルで抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーにより目的物を分離し、さらに、エーテルとク
ロロホルムで結晶化させ、２−（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）エタノール162mg（81％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.09（t,J＝6.8Hz,2H） 3.71（t,J＝6.8Hz,2H） 7.1〜7.7（m,5H） 実施例５ ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレン
の合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン216mg
をメタノール1mlに溶解した。その溶液に室温で28％ナ
トリウムメトキサイド−メタノール溶液253μとベン
ジルブロマイド147μ加え、６時間撹拌した。
反応混合液を水の中にあけ、そこから、目的物を酢酸
エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物を分離
し、さらに、エーテルとクロロホルムとヘキサンで結晶
化させ、２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナ
フタレン162mg（65％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.21（s,2H） 7.1〜7.3（m,10H） 実施例６ ２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン268mg
をメタノール1.5mlに溶解した。その溶液に室温で28％
ナトリウムメトキサイド−メタノール溶液627μと２
−ピコリルクロライド塩酸塩252mg加え、６時間撹拌し
た。
エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物を分離
し、さらに、エーテルとクロロホルムとヘキサンで結晶
化させ、２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナ
フタレン162mg（65％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.21（s,2H） 7.1〜7.3（m,10H） 実施例６ ２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン268mg
をメタノール1.5mlに溶解した。その溶液に室温で28％
ナトリウムメトキサイド−メタノール溶液627μと２
−ピコリルクロライド塩酸塩252mg加え、６時間撹拌し
た。
反応混合液を水の中にあけ、そこから、目的物を酢酸
エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物を分離
し、さらに、エーテルとクロロホルムとヘキサンで結晶
化させ、２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−ジヒ
ドロキシナフタレン182mg（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.31（s,2H） 7.0〜7.8（m,9H） 実施例７ ２−（テトラゾリルメチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレンの合成 （6,7−ジヒドロキシナフチルチオ）アセトニトリル2
89mg、アジ化ナトリウム406mgをジメチルホルムアミド4
mlに溶解した。その反応混合液を120℃で５時間撹拌し
た。
エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物を分離
し、さらに、エーテルとクロロホルムとヘキサンで結晶
化させ、２−（２−ピリジルメチルチオ）−6,7−ジヒ
ドロキシナフタレン182mg（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.31（s,2H） 7.0〜7.8（m,9H） 実施例７ ２−（テトラゾリルメチルチオ）−6,7−ジヒドロキシ
ナフタレンの合成 （6,7−ジヒドロキシナフチルチオ）アセトニトリル2
89mg、アジ化ナトリウム406mgをジメチルホルムアミド4
mlに溶解した。その反応混合液を120℃で５時間撹拌し
た。
反応混合液は室温まで冷却した後、3N塩酸で中和し
た。その混合液から目的物を酢酸エチルで抽出した。得
られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、２−（テトラゾリルメチル
チオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレン342mg（100％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.32（s,2H） 4.51（s,2H） 7.1〜8.0（m,5H） 実施例８ １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−２−
ブタノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン100mg
（0.52mmol）の2mlピリジン溶液を氷冷し、ここに１−
ブロモ−２−ブタノン58μ（0.57mmol）を滴下した。
次いで、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和
硫酸水素カリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有
機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた油状物をクロリジルSEP−PAK（エ
ーテル）に供し130mgの粗生成物を得た。クロロホルム
より再結晶を行ない無色結晶の１−（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）−２−ブタノン85mg（62％）を
得た。
た。その混合液から目的物を酢酸エチルで抽出した。得
られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、２−（テトラゾリルメチル
チオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレン342mg（100％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.32（s,2H） 4.51（s,2H） 7.1〜8.0（m,5H） 実施例８ １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−２−
ブタノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン100mg
（0.52mmol）の2mlピリジン溶液を氷冷し、ここに１−
ブロモ−２−ブタノン58μ（0.57mmol）を滴下した。
次いで、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和
硫酸水素カリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有
機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた油状物をクロリジルSEP−PAK（エ
ーテル）に供し130mgの粗生成物を得た。クロロホルム
より再結晶を行ない無色結晶の１−（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）−２−ブタノン85mg（62％）を
得た。
mp;113〜115℃1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.00（t,3H,J＝7.5Hz） 2.65（dd,2H,J＝6.0Hz） 3.85（s,2H） 7.6（s,1H） 8.44（br.s,2H） 実施例９ １−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）５−メ
トキシカルボニル−２−ペンタノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン203mg
（1.05mmol）の3mlピリジン溶液を氷冷し、ここに１−
ブロモ−５−メトキシカルボニル−２−ペンタノン284m
g（1.27mmol）の2mlピリジン溶液を滴下した。次いで氷
冷下で30分、室温にて一晩撹拌した。希塩酸にて溶液を
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝9:1）に供し、目的物である１−（6,7
−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−メトキシカ
ルボニル−２−ペンタノン173mg（49％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,（CD3）2CO）； 1.84（tt,J＝7.1Hz,6.8Hz） 2.28（t,2H,J＝7.1Hz） 2.72（t,2H,J＝6.8Hz） 2.60〜3.30（br.2H） 3.58（s,3H） 3.84（S,2H） 7.11〜7.61（m,5H） 実施例10 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）ベンゾ
フェノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン221mg
（1.15mmol）の3mlピリジン溶液を氷冷下２−ブロモア
セトフェノン229mg（1.15mmol）の3ml塩化メチレン溶液
を加え、室温にて４時間撹拌した。硫酸水素マグネシウ
ム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜1:
1）に供し、２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）ベンゾフェノン271mg（76％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.48（s,2H） 7.13〜7.70（m,8H） 7.95〜8.10（m,2H） 8.45（br.s,2H） 実施例11 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピリジル ケトンの合成 ２−アセチルピリジン2mlを酢酸15mlに溶解した。そ
の溶液に室温で臭素1.01mlに加え、90℃で５時間撹拌し
た。
トキシカルボニル−２−ペンタノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン203mg
（1.05mmol）の3mlピリジン溶液を氷冷し、ここに１−
ブロモ−５−メトキシカルボニル−２−ペンタノン284m
g（1.27mmol）の2mlピリジン溶液を滴下した。次いで氷
冷下で30分、室温にて一晩撹拌した。希塩酸にて溶液を
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝9:1）に供し、目的物である１−（6,7
−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−メトキシカ
ルボニル−２−ペンタノン173mg（49％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,（CD3）2CO）； 1.84（tt,J＝7.1Hz,6.8Hz） 2.28（t,2H,J＝7.1Hz） 2.72（t,2H,J＝6.8Hz） 2.60〜3.30（br.2H） 3.58（s,3H） 3.84（S,2H） 7.11〜7.61（m,5H） 実施例10 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）ベンゾ
フェノンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン221mg
（1.15mmol）の3mlピリジン溶液を氷冷下２−ブロモア
セトフェノン229mg（1.15mmol）の3ml塩化メチレン溶液
を加え、室温にて４時間撹拌した。硫酸水素マグネシウ
ム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜1:
1）に供し、２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）ベンゾフェノン271mg（76％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.48（s,2H） 7.13〜7.70（m,8H） 7.95〜8.10（m,2H） 8.45（br.s,2H） 実施例11 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピリジル ケトンの合成 ２−アセチルピリジン2mlを酢酸15mlに溶解した。そ
の溶液に室温で臭素1.01mlに加え、90℃で５時間撹拌し
た。
反応混合液から減圧下酢酸を除去した後、その溶液が
pH9位になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮後、蒸留（約150℃/20mmH
g）により約2g（ca.28％）の２−（α−ブロモアセチ
ル）ピリジンを得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.85（s,2H） 7.51（ddd,J＝1.5,4.7 ＆ 7.4Hz,1H） 7.86（dt,J＝1.7 ＆ 7.6Hz,1H） 8.10（d,J＝7.9Hz,1H） 8.69（d,J＝4.8Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン221mg
を塩化メチレン15mlに溶解した。その溶液に室温で上で
得た２−（α−ブロモアセチル）ピリジン476mgの塩化
メチレン（3ml）溶液を加え、３時間撹拌した。
pH9位になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮後、蒸留（約150℃/20mmH
g）により約2g（ca.28％）の２−（α−ブロモアセチ
ル）ピリジンを得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.85（s,2H） 7.51（ddd,J＝1.5,4.7 ＆ 7.4Hz,1H） 7.86（dt,J＝1.7 ＆ 7.6Hz,1H） 8.10（d,J＝7.9Hz,1H） 8.69（d,J＝4.8Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン221mg
を塩化メチレン15mlに溶解した。その溶液に室温で上で
得た２−（α−ブロモアセチル）ピリジン476mgの塩化
メチレン（3ml）溶液を加え、３時間撹拌した。
反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから酢酸エチルで目的物を抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。濃縮した液に塩化メ
チレンを加えた後、塩化メチレンに不溶な物を濾過で除
いた。濾過した液を再び減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキシ−２
−ナフチルチオ）メチル ２−ピリジル ケトン228mg
（74％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.58（s,2H） 7.15（d,J＝3.7Hz,2H） 7.2〜7.7（m,4H） 7.98（d,J＝4.8Hz,2H） 8.68（d,J＝4.6Hz,1H） 実施例12 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピラジニル ケトンの合成 アセチルピラジン1.07gを酢酸10mlに溶解した。その
溶液に室温で臭素1.01ml加え、90℃で５時間撹拌した。
た。そこから酢酸エチルで目的物を抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。濃縮した液に塩化メ
チレンを加えた後、塩化メチレンに不溶な物を濾過で除
いた。濾過した液を再び減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキシ−２
−ナフチルチオ）メチル ２−ピリジル ケトン228mg
（74％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.58（s,2H） 7.15（d,J＝3.7Hz,2H） 7.2〜7.7（m,4H） 7.98（d,J＝4.8Hz,2H） 8.68（d,J＝4.6Hz,1H） 実施例12 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピラジニル ケトンの合成 アセチルピラジン1.07gを酢酸10mlに溶解した。その
溶液に室温で臭素1.01ml加え、90℃で５時間撹拌した。
反応混合液から減圧下酢酸を除去した後、その溶液が
pH9位になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。得られた固体をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、約1.8g（ca.50
％）の２−（α−ブロモアセチル）ピラジンを得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.89（s,2H） 8.77（d,J＝7.0Hz,2H） 9.10（s,1
H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン207mg
を塩化メチレン15mlに溶解した。その溶液に室温で上で
得た２−（α−ブロモアセチル）ピラジン482mgの塩化
メチレン（3ml）溶液を加え、３時間撹拌した。
pH9位になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。得られた固体をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、約1.8g（ca.50
％）の２−（α−ブロモアセチル）ピラジンを得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.89（s,2H） 8.77（d,J＝7.0Hz,2H） 9.10（s,1
H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン207mg
を塩化メチレン15mlに溶解した。その溶液に室温で上で
得た２−（α−ブロモアセチル）ピラジン482mgの塩化
メチレン（3ml）溶液を加え、３時間撹拌した。
反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。そこから酢酸エチルで目的物を抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。濃縮した液に塩化メ
チレンを加えた後、塩化メチレンに不溶な物を濾過で除
いた。濾過した液を再び減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキシ−２
−ナフチルチオ）メチル ２−ピラジニル ケトン139m
g（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.53（s,2H） 7.15（d,J＝3.7Hz,2H） 7.2〜8.7（m,6H） 実施例13 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピロリル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン210mg
（1.09mmol）の3mlピリジン、5ml塩化メチレン溶液に、
臭素と２−アセチルピロールから合成したα−ブロモ−
２−アセチルピロール205mg（1.09mmol）の2ml塩化メチ
レン溶液を加え、室温にて５時間撹拌した。硫酸水素マ
グネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒド
ロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２−ピロリル ケ
トン150mg（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.55（s,2H） 6.26（m,1H） 6.85〜7.60（m,7H） 実施例14 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−チアゾリル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン151mg
（0.79mmol）の2mlピリジン溶液に氷冷下、臭素と２−
アセチルチアゾールから合成したα−ブロモ−２−アセ
チルチアゾール163mg（0.79mmol）の2ml塩化メチレン溶
液を加え、室温にて５時間撹拌した。硫酸水素マグネシ
ウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）メチル ２−チアゾリル ケト
ン144mg（58％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.48（s,2H） 7.13〜8.00（m,7H） 実施例15 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−チエニル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン192mg
（1mmol）の3mlピリジン溶液に氷冷下、臭素と２−アセ
チルチオフェンより合成したα−ブロモ−２−アセチル
チオフェン206mg（1mmol）の2ml塩化メチレン溶液を加
え、室温にて４時間撹拌した。硫酸水素マグネシウム水
溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒドロキシ−２−
ナフチルチオ）メチル ２−チアゾリル ケトン232mg
（73％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.50（s,2H） 7.05〜7.90（m,8H） 実施例16 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成（１） ジメトキシ体174mg（0.6mmol）の2ml dry塩化メチレ
ン溶液にN2気下、B Br3を−78℃にて56μ加え、少し
ずつ室温にもどしながら一夜撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥後減圧下溶
媒を留去し、次いで得られた油状物を5ml CHCl3、1ml M
eOH溶液とし、H2SO4 2滴を加えた。室温にて12時間撹拌
し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出液は３回
食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1）に供し、脱メトキシ体74mg（47％）
を得た。-1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.67（s,2H） 3.70（s,3H） 7.0〜7.7（m,5H） 実施例17 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成（２） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン2.55g
（13.3mmol）の50mlのピリジン溶液を０℃に冷却し、こ
こにブロモ酢酸メチル1.50ml（2.44g、16.0mmol）を加
え、室温にして３時間撹拌した。反応系にエーテルと飽
和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を終結させ、エ
ーテルにて抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水
溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾別した。溶媒を減圧下留去し、クロ
ロホルムより結晶化を行ない、無色結晶2.1g（60％）を
得た。
た。そこから酢酸エチルで目的物を抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。濃縮した液に塩化メ
チレンを加えた後、塩化メチレンに不溶な物を濾過で除
いた。濾過した液を再び減圧下濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキシ−２
−ナフチルチオ）メチル ２−ピラジニル ケトン139m
g（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.53（s,2H） 7.15（d,J＝3.7Hz,2H） 7.2〜8.7（m,6H） 実施例13 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−ピロリル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン210mg
（1.09mmol）の3mlピリジン、5ml塩化メチレン溶液に、
臭素と２−アセチルピロールから合成したα−ブロモ−
２−アセチルピロール205mg（1.09mmol）の2ml塩化メチ
レン溶液を加え、室温にて５時間撹拌した。硫酸水素マ
グネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒド
ロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２−ピロリル ケ
トン150mg（46％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.55（s,2H） 6.26（m,1H） 6.85〜7.60（m,7H） 実施例14 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−チアゾリル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン151mg
（0.79mmol）の2mlピリジン溶液に氷冷下、臭素と２−
アセチルチアゾールから合成したα−ブロモ−２−アセ
チルチアゾール163mg（0.79mmol）の2ml塩化メチレン溶
液を加え、室温にて５時間撹拌した。硫酸水素マグネシ
ウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）メチル ２−チアゾリル ケト
ン144mg（58％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.48（s,2H） 7.13〜8.00（m,7H） 実施例15 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）メチル ２
−チエニル ケトンの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン192mg
（1mmol）の3mlピリジン溶液に氷冷下、臭素と２−アセ
チルチオフェンより合成したα−ブロモ−２−アセチル
チオフェン206mg（1mmol）の2ml塩化メチレン溶液を加
え、室温にて４時間撹拌した。硫酸水素マグネシウム水
溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、（6,7−ジヒドロキシ−２−
ナフチルチオ）メチル ２−チアゾリル ケトン232mg
（73％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.50（s,2H） 7.05〜7.90（m,8H） 実施例16 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成（１） ジメトキシ体174mg（0.6mmol）の2ml dry塩化メチレ
ン溶液にN2気下、B Br3を−78℃にて56μ加え、少し
ずつ室温にもどしながら一夜撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥後減圧下溶
媒を留去し、次いで得られた油状物を5ml CHCl3、1ml M
eOH溶液とし、H2SO4 2滴を加えた。室温にて12時間撹拌
し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出液は３回
食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1）に供し、脱メトキシ体74mg（47％）
を得た。-1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.67（s,2H） 3.70（s,3H） 7.0〜7.7（m,5H） 実施例17 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成（２） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン2.55g
（13.3mmol）の50mlのピリジン溶液を０℃に冷却し、こ
こにブロモ酢酸メチル1.50ml（2.44g、16.0mmol）を加
え、室温にして３時間撹拌した。反応系にエーテルと飽
和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を終結させ、エ
ーテルにて抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水
溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾別した。溶媒を減圧下留去し、クロ
ロホルムより結晶化を行ない、無色結晶2.1g（60％）を
得た。
mp;110〜112℃1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.67（s,2H） 3.70（s,3H） 7.0〜7.7（m,5H） 実施例18 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸の合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル331mg（1.25mmol）のメタノール（2ml）、TH
F（4ml）溶液に4N LiOH水溶液3mlを加え、室温にて19時
間撹拌した。反応系を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、フ
ロリジルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝1:4）に供
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸262
mg（84％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.67（s,3H） 7.0〜7.8（m,5H） 実施例19 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸の２−
アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオー
ル塩の合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸197mg
の2mlメタノール溶液に２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−1,3−プロパンジオール95.5mg（0.79mmol）の2ml
水溶液を加え１時間撹拌後メタノールを減圧下留去し、
残った水溶液を凍結乾燥した。結晶290mg（quant.）を
得た。1 H−NMR（δppm,D2O,TSP）； 3.7（s,8H） 4.8（s,8H） 6.96〜7.5（m,5H） 実施例20 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ブチル
エステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル224mgをブチルアルコール50mlに溶解した。
その溶液にパラトルエンスルホン酸20mgを加え、100℃
で12時間撹拌した。さらに、少しずつブチルアルコール
を留去しながら３時間撹拌した。
ルエステル331mg（1.25mmol）のメタノール（2ml）、TH
F（4ml）溶液に4N LiOH水溶液3mlを加え、室温にて19時
間撹拌した。反応系を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、フ
ロリジルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝1:4）に供
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸262
mg（84％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.67（s,3H） 7.0〜7.8（m,5H） 実施例19 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸の２−
アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオー
ル塩の合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸197mg
の2mlメタノール溶液に２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−1,3−プロパンジオール95.5mg（0.79mmol）の2ml
水溶液を加え１時間撹拌後メタノールを減圧下留去し、
残った水溶液を凍結乾燥した。結晶290mg（quant.）を
得た。1 H−NMR（δppm,D2O,TSP）； 3.7（s,8H） 4.8（s,8H） 6.96〜7.5（m,5H） 実施例20 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ブチル
エステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル224mgをブチルアルコール50mlに溶解した。
その溶液にパラトルエンスルホン酸20mgを加え、100℃
で12時間撹拌した。さらに、少しずつブチルアルコール
を留去しながら３時間撹拌した。
反応混合液から減圧下ブチルアルコールを除去し、そ
の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。そ
こから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。エーテルとクロロホルムで
結晶化させ、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ブチルエステル193mg（80％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.94（t,J＝4.2Hz,3H） 1.1〜1.4（m,4H） 3.67（s,2H） 4.11（t,J＝6.4Hz,2H） 5.99（s,2H） 7.09（d,J＝2.9Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例21 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸 tert
−ブチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル229mgをtert−ブチルアルコール50mlに溶解
した。その溶液にパラトルエンスルホン酸20mgを加え、
80℃で15時間撹拌した。さらに、少しずつtert−ブチル
アルコールを留去しながら３時間撹拌した。
の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。そ
こから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。エーテルとクロロホルムで
結晶化させ、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸ブチルエステル193mg（80％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.94（t,J＝4.2Hz,3H） 1.1〜1.4（m,4H） 3.67（s,2H） 4.11（t,J＝6.4Hz,2H） 5.99（s,2H） 7.09（d,J＝2.9Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例21 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸 tert
−ブチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル229mgをtert−ブチルアルコール50mlに溶解
した。その溶液にパラトルエンスルホン酸20mgを加え、
80℃で15時間撹拌した。さらに、少しずつtert−ブチル
アルコールを留去しながら３時間撹拌した。
反応混合液から減圧下tert−ブチルアルコールを除去
し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。エーテルとクロロホ
ルムで結晶化させ、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチ
ルチオ）酢酸tert−ブチルエステル90mg（34％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.38（s,9H） 3.68（s,2H） 5.98（s,2H） 7.09（d,J＝2.9Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例22 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ベンジ
ルエステルの合成 ベンジルアルコール1.03mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。エーテルとクロロホ
ルムで結晶化させ、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチ
ルチオ）酢酸tert−ブチルエステル90mg（34％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.38（s,9H） 3.68（s,2H） 5.98（s,2H） 7.09（d,J＝2.9Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例22 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ベンジ
ルエステルの合成 ベンジルアルコール1.03mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
反応混合液をセライトで濾過し、不溶物を除去した
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸ベンジルエステル1.98gを得た。この物はこのまま
次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.86（s,2H） 5.20（s,2H） 7.36（s,5H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン312mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸ベンジルエステル1.24gを加え、室温で12時
間撹拌した。
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸ベンジルエステル1.98gを得た。この物はこのまま
次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.86（s,2H） 5.20（s,2H） 7.36（s,5H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン312mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸ベンジルエステル1.24gを加え、室温で12時
間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ベ
ンジルエステル405mg（73％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.71（s,2H） 5.13（s,2H） 5.80（s,2H） 7.0〜7.7（m,10H） 実施例23 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メタリ
ルエステルの合成 メタリルアルコール0.84mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸ベ
ンジルエステル405mg（73％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.71（s,2H） 5.13（s,2H） 5.80（s,2H） 7.0〜7.7（m,10H） 実施例23 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メタリ
ルエステルの合成 メタリルアルコール0.84mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
反応混合液をセライトで濾過し、不溶物を除去した
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸メタリルエステル1.03gを得た。この物はこのまま
次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.73（s,3H） 3.87（s,2H） 4.17（s,2H） 4.87（dr.d,J＝7.2Hz,2H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン318mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸メタリルエステル0.94gを加え、室温で12時
間撹拌した。
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸メタリルエステル1.03gを得た。この物はこのまま
次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.73（s,3H） 3.87（s,2H） 4.17（s,2H） 4.87（dr.d,J＝7.2Hz,2H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン318mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸メタリルエステル0.94gを加え、室温で12時
間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物エーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧
下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、
（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メタリ
ルエステル408mg（81％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.73（s,3H） 3.76（s,2H） 3.89（s,1H） 4.87（dr.d,J＝7.2Hz,2H） 5.63（s,2H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例24 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸シクロ
ヘキシルエステルの合成 シクロヘキサノール1.04mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物エーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧
下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、
（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メタリ
ルエステル408mg（81％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.73（s,3H） 3.76（s,2H） 3.89（s,1H） 4.87（dr.d,J＝7.2Hz,2H） 5.63（s,2H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例24 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸シクロ
ヘキシルエステルの合成 シクロヘキサノール1.04mlとトリエチルアミン1.67ml
をジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌
した。
反応混合液をセライトで濾過し、不溶物を除去した
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸シクロヘキシルエステル1.98gを得た。この物はこ
のまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,10H） 3.84（c,2H） 3.92（br.,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン309mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸シクロヘキシルエステル1.04gを加え、室温
で12時間撹拌した。
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸シクロヘキシルエステル1.98gを得た。この物はこ
のまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,10H） 3.84（c,2H） 3.92（br.,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン309mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸シクロヘキシルエステル1.04gを加え、室温
で12時間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸シ
クロヘキシルエステル406mg（76％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,10H）.3.72（s,2H） 3.82（dr.,1H） 5.63（s,2H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例25 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸（3,7−
ジメチル）−６−オクテニルエステルの合成 シトロネロール1.82mlとトリエチルアミン1.67mlをジ
クロロメタン30mlに溶解した。この溶液に０℃でブロモ
アセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌し
た。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸シ
クロヘキシルエステル406mg（76％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,10H）.3.72（s,2H） 3.82（dr.,1H） 5.63（s,2H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例25 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸（3,7−
ジメチル）−６−オクテニルエステルの合成 シトロネロール1.82mlとトリエチルアミン1.67mlをジ
クロロメタン30mlに溶解した。この溶液に０℃でブロモ
アセチルクロライド0.82ml加え、０℃で４時間撹拌し
た。
反応混合液をセライトで濾過し、不溶物を除去した
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル2.47g
を得た。この物はこのまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.92（d,J＝5.1Hz,3H） 1.1〜2.1（m,7H） 1.60（s,3H） 1.69（s,3H） 3.81（s,2H） 4.22（t,J＝6.6Hz,2H） 5.08（t,J＝5.7Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン306mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステ
ル1.47gを加え、室温で12時間撹拌した。
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル2.47g
を得た。この物はこのまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.92（d,J＝5.1Hz,3H） 1.1〜2.1（m,7H） 1.60（s,3H） 1.69（s,3H） 3.81（s,2H） 4.22（t,J＝6.6Hz,2H） 5.08（t,J＝5.7Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン306mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステ
ル1.47gを加え、室温で12時間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸
（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル431mg（70
％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.84（d,J＝5.7Hz,3H） 1.2〜2.1（m,7H） 1.54（s,3H） 1.59（s,3H） 3.67（s,2H） 4.13（t,J＝6.6Hz,2H） 5.08（t,J＝5.7Hz,1H） 5.64（s,2H） 7.11（d,J＝3.3Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例26 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸（５−
フェニル）ペンチルエステルの合成 ５−フェニル−１−ペンタノール1.68mlとトリエチル
アミン1.67mlをジクロロメタン30mlに溶解した。その溶
液に０℃でブロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃
で４時間撹拌した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸
（3,7−ジメチル）−６−オクテニルエステル431mg（70
％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 0.84（d,J＝5.7Hz,3H） 1.2〜2.1（m,7H） 1.54（s,3H） 1.59（s,3H） 3.67（s,2H） 4.13（t,J＝6.6Hz,2H） 5.08（t,J＝5.7Hz,1H） 5.64（s,2H） 7.11（d,J＝3.3Hz,2H） 7.3〜7.7（m,3H） 実施例26 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸（５−
フェニル）ペンチルエステルの合成 ５−フェニル−１−ペンタノール1.68mlとトリエチル
アミン1.67mlをジクロロメタン30mlに溶解した。その溶
液に０℃でブロモアセチルクロライド0.82ml加え、０℃
で４時間撹拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、不溶物を除去した
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル2.53gを得た。
この物はこのまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,6H） 2.62（t,J＝7.7Hz,2H） 3.82（s,2H） 4.16（t,J＝6.6Hz,2H） 7.1〜7.3（m,5H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン313mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル1.53gを
加え、室温で12時間撹拌した。
後、その溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。粗精製のブロモ
酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル2.53gを得た。
この物はこのまま次の反応に用いた。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜2.1（m,6H） 2.62（t,J＝7.7Hz,2H） 3.82（s,2H） 4.16（t,J＝6.6Hz,2H） 7.1〜7.3（m,5H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン313mg
をピリジン20mlに溶解した。その溶液に０℃で上で得た
ブロモ酢酸（５−フェニル）ペンチルエステル1.53gを
加え、室温で12時間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸
（５−フェニル）ペンチルエステル457mg（71％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.2〜2.2（m,6H） 2.62（t,J＝7.7Hz,2H） 3.70（s,2H） 4.07（t,J＝6.6Hz,2H） 5.64（s,2H） 7.1〜7.7（m,10H） 実施例27 Ｎ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフ
チルチオ）アセトアミドの合成 ５−アミノテトラゾール１水塩1.03gとトリエチルア
ミン2.1mlをジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液
に０℃でブロモアセチルクロライド1.25ml加え、室温で
15時間撹拌した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製
し、（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸
（５−フェニル）ペンチルエステル457mg（71％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.2〜2.2（m,6H） 2.62（t,J＝7.7Hz,2H） 3.70（s,2H） 4.07（t,J＝6.6Hz,2H） 5.64（s,2H） 7.1〜7.7（m,10H） 実施例27 Ｎ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフ
チルチオ）アセトアミドの合成 ５−アミノテトラゾール１水塩1.03gとトリエチルア
ミン2.1mlをジクロロメタン30mlに溶解した。その溶液
に０℃でブロモアセチルクロライド1.25ml加え、室温で
15時間撹拌した。
反応混合液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。そ
の溶液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで
再結晶し、５−（ブロモアセチルアミノ）テトラゾール
767mg（37％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−DMSO）； 4.17（ｓ）,4.40（ｓ）……total 2H 12.43（br.s,1
H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン769mg
を５−（ブロモアセチルアミノ）テトラゾール754mgを
ピリジン12mlに溶解した。その溶液を室温で20時間撹拌
した。
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。そ
の溶液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで
再結晶し、５−（ブロモアセチルアミノ）テトラゾール
767mg（37％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−DMSO）； 4.17（ｓ）,4.40（ｓ）……total 2H 12.43（br.s,1
H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン769mg
を５−（ブロモアセチルアミノ）テトラゾール754mgを
ピリジン12mlに溶解した。その溶液を室温で20時間撹拌
した。
反応混合液から氷冷後、6N塩酸で中和した。そこから
目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶
液を減圧下濃縮した。得られた結晶をクロロホルムと酢
酸エチルで洗浄しＮ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒド
ロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド692mg（52
％、m.p.227〜229℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.00（s,2H） 7.1〜7.9（m,5H） 8.1〜8.9（m,3H） 11.26（br.s,1H） 11.94（br.s,1H） 実施例28 Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−ジヒドロキシ
−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニル酸547mgとトリエチルアミン0.7mlをジク
ロロメタン12mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモア
セチルクロライド0.4ml加え、室温で12時間撹拌した。
目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶
液を減圧下濃縮した。得られた結晶をクロロホルムと酢
酸エチルで洗浄しＮ−５−テトラゾリル（6,7−ジヒド
ロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド692mg（52
％、m.p.227〜229℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.00（s,2H） 7.1〜7.9（m,5H） 8.1〜8.9（m,3H） 11.26（br.s,1H） 11.94（br.s,1H） 実施例28 Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−ジヒドロキシ
−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニル酸547mgとトリエチルアミン0.7mlをジク
ロロメタン12mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモア
セチルクロライド0.4ml加え、室温で12時間撹拌した。
反応混合液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その
溶液を減圧下濃縮し２−（ブロモアセチルアミノ）安息
香酸1.02g（99％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.15（s,1H） 4.32（s,1H） 7.20（dd,J＝7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 7.62（ddd,J＝2.1,7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 8.13（dd,J＝2.1 ＆ 7.5Hz,1H） 8.66（d,J＝7.5Hz）,8.70（d,J＝7.5Hz）……total 1
H 11.95（dr.s,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン481mg
と２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸968mgをピリ
ジン10mlに溶解した。その溶液を室温で6.5時間撹拌し
た。
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その
溶液を減圧下濃縮し２−（ブロモアセチルアミノ）安息
香酸1.02g（99％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.15（s,1H） 4.32（s,1H） 7.20（dd,J＝7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 7.62（ddd,J＝2.1,7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 8.13（dd,J＝2.1 ＆ 7.5Hz,1H） 8.66（d,J＝7.5Hz）,8.70（d,J＝7.5Hz）……total 1
H 11.95（dr.s,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン481mg
と２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸968mgをピリ
ジン10mlに溶解した。その溶液を室温で6.5時間撹拌し
た。
反応混合液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。アセトンで結晶化さ
せ、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−ジヒドロ
キシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド859mg（93％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.96（s,2H） 6.9〜8.1（m,8H） 8.3〜8.7（m,3H） 9.50（br.s,1H） 11.94（br.s,1H） 実施例29 Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニル酸メチル153mgとトリエチルアミン0.17m
lをジクロロメタン3mlに溶解した。その溶液は室温でブ
ロモアセチルクロライド185mg加え、室温で２時間撹拌
した。
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。アセトンで結晶化さ
せ、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）（6,7−ジヒドロ
キシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド859mg（93％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.96（s,2H） 6.9〜8.1（m,8H） 8.3〜8.7（m,3H） 9.50（br.s,1H） 11.94（br.s,1H） 実施例29 Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニル酸メチル153mgとトリエチルアミン0.17m
lをジクロロメタン3mlに溶解した。その溶液は室温でブ
ロモアセチルクロライド185mg加え、室温で２時間撹拌
した。
反応混合液に飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた
後、減圧下、ジクロロメタンを除去した。得られた液体
から目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その
溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸メチ
ルエステル244mg（90％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.95（s,3H） 4.02（s,1H） 4.20（s,1H） 7.13（dd,J＝7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 7.56（ddd,J＝1.8,7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 8.05（dd,J＝1.8 ＆ 7.5Hz,1H） 8.66（d,J＝7.5Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン203mg
を２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸メチルエステ
ル206mgをピリジン4mlに溶解した。その溶液を室温で４
時間撹拌した。
後、減圧下、ジクロロメタンを除去した。得られた液体
から目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その
溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸メチ
ルエステル244mg（90％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.95（s,3H） 4.02（s,1H） 4.20（s,1H） 7.13（dd,J＝7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 7.56（ddd,J＝1.8,7.5 ＆ 7.5Hz,1H） 8.05（dd,J＝1.8 ＆ 7.5Hz,1H） 8.66（d,J＝7.5Hz,1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン203mg
を２−（ブロモアセチルアミノ）安息香酸メチルエステ
ル206mgをピリジン4mlに溶解した。その溶液を室温で４
時間撹拌した。
反応混合液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製しＮ−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセ
トアミド195mg（67％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.91（s,3H） 3.92（s,2H） 7.0〜7.6（m,7H） 7.99（dd.J＝1.8 ＆ 7.5Hz,1H） 8.45（br.s,2H） 8.65（d.J＝8.5Hz,1H） 実施例30 Ｎ−〔２−（５−テトラゾリル）フェニル〕（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニロニトリル1.79gとトリエチルアミン2.5ml
をジクロロメタン45mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド1.5ml加え、室温で12時間撹拌
した。
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製しＮ−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセ
トアミド195mg（67％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.91（s,3H） 3.92（s,2H） 7.0〜7.6（m,7H） 7.99（dd.J＝1.8 ＆ 7.5Hz,1H） 8.45（br.s,2H） 8.65（d.J＝8.5Hz,1H） 実施例30 Ｎ−〔２−（５−テトラゾリル）フェニル〕（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミドの合成 アントラニロニトリル1.79gとトリエチルアミン2.5ml
をジクロロメタン45mlに溶解した。その溶液に０℃でブ
ロモアセチルクロライド1.5ml加え、室温で12時間撹拌
した。
反応混合液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物をエーテルと酢酸エチルで抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。その溶液を減圧下濃縮した。得られた液体をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−シア
ノフェニル）ブロモアセトアミド1.79g（49％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.07（ｓ）,4.24（ｓ）……total 2H 7.1〜7.4（m,1H） 7.4〜7.8（m,2H） 8.37（d,J＝9.0Hz,1H） 8.5〜9.0（br.1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.19g
とＮ−（２−シアノフェニル）ブロモアセトアミド1.78
gをピリジン25mlに溶解した。その溶液を室温で12時間
撹拌した。
後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた液体
から目的物をエーテルと酢酸エチルで抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。その溶液を減圧下濃縮した。得られた液体をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−シア
ノフェニル）ブロモアセトアミド1.79g（49％）を得
た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 4.07（ｓ）,4.24（ｓ）……total 2H 7.1〜7.4（m,1H） 7.4〜7.8（m,2H） 8.37（d,J＝9.0Hz,1H） 8.5〜9.0（br.1H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.19g
とＮ−（２−シアノフェニル）ブロモアセトアミド1.78
gをピリジン25mlに溶解した。その溶液を室温で12時間
撹拌した。
反応混合液を氷冷後、6N塩酸で中和した。そのから目
的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液
を減圧下濃縮した。得られた液体をクロロホルムで結晶
化し、Ｎ−（２−シアノフェニル）（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）アセトアミド1.80g（83％）を
得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.99（s,2H） 7.0〜8.2（m,9H） 8.3〜8.8（br.,2H） 9.3〜9.6（br.,1H） Ｎ−（２−シアノフェニル）（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）アセトアミド646mgとアジ化ナトリ
ウム649mgと塩化アンモニウム646mgをジメチルホルムア
ミド4mlに溶解した。その溶液を120℃で16時間撹拌し
た。
的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液
を減圧下濃縮した。得られた液体をクロロホルムで結晶
化し、Ｎ−（２−シアノフェニル）（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）アセトアミド1.80g（83％）を
得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 3.99（s,2H） 7.0〜8.2（m,9H） 8.3〜8.8（br.,2H） 9.3〜9.6（br.,1H） Ｎ−（２−シアノフェニル）（6,7−ジヒドロキシ−
２−ナフチルチオ）アセトアミド646mgとアジ化ナトリ
ウム649mgと塩化アンモニウム646mgをジメチルホルムア
ミド4mlに溶解した。その溶液を120℃で16時間撹拌し
た。
反応混合液を室温まで冷却後、2N塩酸で中和した。そ
こから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。得られた液体をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔２−（５−テトラ
ゾリル）フェニル〕（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチ
ルチオ）アセトアミド139mg（95％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.02（s,2H） 6.9〜7.8（m,8H） 7.9〜8.1（m,1H） 8.67（s,1H） 8.75（s,1H） 11.60（br.s,1H） 実施例31 １−〔４−（（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセチルアミノ）ブチル〕−４−〔ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジンの合成 1,4−ジブロモブタン16.2gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解したその溶液に室温でフタルイミドカリウム4.
63g加え、２時間撹拌した。さらに、80℃で30分間撹拌
した。
こから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。得られた液体をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔２−（５−テトラ
ゾリル）フェニル〕（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチ
ルチオ）アセトアミド139mg（95％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.02（s,2H） 6.9〜7.8（m,8H） 7.9〜8.1（m,1H） 8.67（s,1H） 8.75（s,1H） 11.60（br.s,1H） 実施例31 １−〔４−（（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセチルアミノ）ブチル〕−４−〔ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジンの合成 1,4−ジブロモブタン16.2gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解したその溶液に室温でフタルイミドカリウム4.
63g加え、２時間撹拌した。さらに、80℃で30分間撹拌
した。
室温まで冷却後、反応混合液に水を加えた。そこから
目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液
を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精
製し、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド6.13g（8
7％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.6〜2.1（m,4H） 3.2〜3.6（m,2H） 3.5〜3.9（m,2H） 7.5〜8.0（m,4H） Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド2.27gと１−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.
31gと炭酸カリウム1.66gとヨウ化ナトリウム1.87gを２
−ブタノン40mlに溶解した。その溶液を６時間還流し
た。
目的物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液
を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精
製し、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド6.13g（8
7％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.6〜2.1（m,4H） 3.2〜3.6（m,2H） 3.5〜3.9（m,2H） 7.5〜8.0（m,4H） Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド2.27gと１−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.
31gと炭酸カリウム1.66gとヨウ化ナトリウム1.87gを２
−ブタノン40mlに溶解した。その溶液を６時間還流し
た。
室温まで冷却後、反応混合液を濾過し、不溶物を除去
した。不溶物はクロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧下濃縮した。得られた液体をクロロホルム
に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により精製し、１−（４−サクシンイミドブチル）−４
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
3.79g（96％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.2〜2.0（m,4H） 2.0〜2.7（m,2H） 3.69（t,J＝6.6Hz,2H） 4.19（s,1H） 6.7〜7.1（m,4H） 7.1〜7.5（m,4H） 7.6〜8.0（m,4H） １−（４−サクシンイミドブチル）−４−〔ビス（４
−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン3.76gと飽水
ヒドラジン0.794gをエタノール25mlに溶解した。その溶
液を２時間環流した。
した。不溶物はクロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧下濃縮した。得られた液体をクロロホルム
に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により精製し、１−（４−サクシンイミドブチル）−４
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
3.79g（96％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.2〜2.0（m,4H） 2.0〜2.7（m,2H） 3.69（t,J＝6.6Hz,2H） 4.19（s,1H） 6.7〜7.1（m,4H） 7.1〜7.5（m,4H） 7.6〜8.0（m,4H） １−（４−サクシンイミドブチル）−４−〔ビス（４
−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン3.76gと飽水
ヒドラジン0.794gをエタノール25mlに溶解した。その溶
液を２時間環流した。
室温まで冷却後、反応混合液を濾過し、不溶物を除去
した。得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた液体にク
ロロホルムを加えた。クロロホルムに不溶な物をセライ
トで濾過した。得られた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したその溶液を減圧下濃縮し、１−（４−
アミノブチル）−４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
メチル〕ピペラジン2.44g（93％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜1.9（m,4H） 2.2〜3.1（m,14H） 4.22（s,1H） 6.7〜7.2（m,4H） 7.1〜7.3（m,4H） １−（４−アミノブチル）４−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル〕ピペラジン2.42gをジクロロメタン2
2mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモアセチルクロ
ライド0.88ml加え、室温で20時間撹拌した。
した。得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた液体にク
ロロホルムを加えた。クロロホルムに不溶な物をセライ
トで濾過した。得られた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したその溶液を減圧下濃縮し、１−（４−
アミノブチル）−４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
メチル〕ピペラジン2.44g（93％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜1.9（m,4H） 2.2〜3.1（m,14H） 4.22（s,1H） 6.7〜7.2（m,4H） 7.1〜7.3（m,4H） １−（４−アミノブチル）４−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル〕ピペラジン2.42gをジクロロメタン2
2mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモアセチルクロ
ライド0.88ml加え、室温で20時間撹拌した。
反応混合液に水を加えた後、減圧下、ジクロロメタン
を除去した。得られた液体に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、pH9とした。そこから目的物を酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーにより精製し１−〔４−
（ブロモアセチルアミノ）ブチル〕−４−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.41g（74％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.4〜2.3（m,4H） 2.5〜3.6（m,12H） 3.89（ｓ）,4.02（ｓ）……total 2H 4.37（s,1H） 6.6〜7.7（m,8H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン0.91g
と１−〔４−（ブロモアセチルアミノ）ブチル〕−４−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.
40gをピリジン20mlに溶解した。その溶液を室温で40時
間撹拌した。
を除去した。得られた液体に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、pH9とした。そこから目的物を酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーにより精製し１−〔４−
（ブロモアセチルアミノ）ブチル〕−４−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.41g（74％）
を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.4〜2.3（m,4H） 2.5〜3.6（m,12H） 3.89（ｓ）,4.02（ｓ）……total 2H 4.37（s,1H） 6.6〜7.7（m,8H） 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン0.91g
と１−〔４−（ブロモアセチルアミノ）ブチル〕−４−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン2.
40gをピリジン20mlに溶解した。その溶液を室温で40時
間撹拌した。
反応混合液を6N塩酸で中和した。そこから目的物を酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーにより精製し１−〔４−（（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）アセチルアミノ）ブチ
ル〕−４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジン0.40g（14％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜1.7（m,4H） 1.9〜2.9（m,10H） 2.9〜3.4（m,2H） 3.59（s,2H） 4.27（s,1H） 6.7〜7.6（m,13H） 実施例32 （6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエ
ステルの合成 6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタレン1g（4.5
mmol）の10ml乾燥DMFにNaH（60％ in oil）200mg（5mmo
l）を０℃にて加えた。この混合物をブロモ酢酸メチル4
74ml（765mg、5mmol）の4ml乾燥DMF溶液に０℃にて加
え、そのまま０℃にて４時間撹拌した。反応系に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾別後、溶媒
を減圧下留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に
供し、（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メ
チル1.04g（78％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.8（s,5H） 4.0（s,6H） 7.0（s like 2H） 7.33（dd,1H,J＝10.0,2.5Hz） 7.60（d,1H,J＝10.0Hz） 7.73（s like 1H）1 H−NMR（90MHz,δppm,C6D6） 3.3（s,3H） 3.46（s,8H） 6.8（s,2H） 7.45（s,1H） 7.46（s,1H） 7.84（s,1H） 実施例33 （6,7−ジアセトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル135mg（0.51mmol）のピリジン（2ml）溶液を
０℃に冷却し、アセチルクロライド（80μ 1.1mmol）
を加えそのまま１時間さらに室温にて４時間撹拌した。
反応を硫酸水素カリウム水溶液を加えて終結させ、エー
テルにて抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸＝5:1→3:1）に供し（6,7−ジア
セトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル156m
g（87％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 2.33（s,6H） 3.70（s,3H） 3.73（s,2H） 7.3〜7.83（m,5H） 実施例34 （6,7−ジメトキシカルボニルオキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル175mg（0.66mmol）のピリジン（2ml）溶液を
０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（123μ 1.46mmol）
を加えそのまま１時間さらに室温にて４時間撹拌した。
反応を硫酸水素カリウム水溶液を加えて終結させ、エー
テルにて抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸＝5:1→3:1）に供し（6,7−ジメ
トキシカルボニルオキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル203mg（80％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.70（s,5H） 3.93（s,6H） 7.2〜7.85（m,5H） 実施例35 （6,7−ジイソプロポキシカルボニルオキシ−２−ナフ
チルチオ）酢酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ酢酸メチルエ
ステル216mg（0.82mmol）の2mlピリジン溶液にクロロギ
酸イソプロピル204μ（1.80mmol）を０℃にて加え、
そのまま１時間撹拌した。
酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーにより精製し１−〔４−（（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）アセチルアミノ）ブチ
ル〕−４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジン0.40g（14％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.1〜1.7（m,4H） 1.9〜2.9（m,10H） 2.9〜3.4（m,2H） 3.59（s,2H） 4.27（s,1H） 6.7〜7.6（m,13H） 実施例32 （6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエ
ステルの合成 6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタレン1g（4.5
mmol）の10ml乾燥DMFにNaH（60％ in oil）200mg（5mmo
l）を０℃にて加えた。この混合物をブロモ酢酸メチル4
74ml（765mg、5mmol）の4ml乾燥DMF溶液に０℃にて加
え、そのまま０℃にて４時間撹拌した。反応系に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾別後、溶媒
を減圧下留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に
供し、（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メ
チル1.04g（78％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.8（s,5H） 4.0（s,6H） 7.0（s like 2H） 7.33（dd,1H,J＝10.0,2.5Hz） 7.60（d,1H,J＝10.0Hz） 7.73（s like 1H）1 H−NMR（90MHz,δppm,C6D6） 3.3（s,3H） 3.46（s,8H） 6.8（s,2H） 7.45（s,1H） 7.46（s,1H） 7.84（s,1H） 実施例33 （6,7−ジアセトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチル
エステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル135mg（0.51mmol）のピリジン（2ml）溶液を
０℃に冷却し、アセチルクロライド（80μ 1.1mmol）
を加えそのまま１時間さらに室温にて４時間撹拌した。
反応を硫酸水素カリウム水溶液を加えて終結させ、エー
テルにて抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸＝5:1→3:1）に供し（6,7−ジア
セトキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチルエステル156m
g（87％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 2.33（s,6H） 3.70（s,3H） 3.73（s,2H） 7.3〜7.83（m,5H） 実施例34 （6,7−ジメトキシカルボニルオキシ−２−ナフチルチ
オ）酢酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル175mg（0.66mmol）のピリジン（2ml）溶液を
０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（123μ 1.46mmol）
を加えそのまま１時間さらに室温にて４時間撹拌した。
反応を硫酸水素カリウム水溶液を加えて終結させ、エー
テルにて抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸＝5:1→3:1）に供し（6,7−ジメ
トキシカルボニルオキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル203mg（80％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.70（s,5H） 3.93（s,6H） 7.2〜7.85（m,5H） 実施例35 （6,7−ジイソプロポキシカルボニルオキシ−２−ナフ
チルチオ）酢酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ酢酸メチルエ
ステル216mg（0.82mmol）の2mlピリジン溶液にクロロギ
酸イソプロピル204μ（1.80mmol）を０℃にて加え、
そのまま１時間撹拌した。
反応系にエーテルと飽和硫酸水素カリウム水溶液を加
えて反応を終結させ、エーテルにて抽出した。有機層を
飽和硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別した。溶
媒を減圧下留去し、無色結晶349mg（98％）を得た。
えて反応を終結させ、エーテルにて抽出した。有機層を
飽和硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別した。溶
媒を減圧下留去し、無色結晶349mg（98％）を得た。
mp;75〜77℃1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.38（d,12H,J＝7.0Hz） 3.71（s,3H） 3.73（s,2H） 4.96（q,1H,J＝7.0Hz） 5.03（q,1H,J＝7.0Hz） 7.4〜7.8（m,5H） 実施例36 〔6,7−ビス（ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ナ
フチルチオ〕酢酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル223mgをピリジン1mlに溶解し、その溶液に室
温でジメチルカルバミルクロライド0.32ml加え、5.5時
間撹拌した。
フチルチオ〕酢酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル223mgをピリジン1mlに溶解し、その溶液に室
温でジメチルカルバミルクロライド0.32ml加え、5.5時
間撹拌した。
反応混合液に3N塩酸を加え、ピリジンを中和した。酢
酸エチルで生成物を抽出し、得られた有機層を飽和塩化
アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、〔6,7−
ビス（ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ナフチルチ
オ〕酢酸メチルエステル222mg（64％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.04（s,6H） 3.10（s,6H） 3.70（s,5H） 7.42（dd,J＝1.8 ＆ 8.6Hz,1H） 7.5〜7.8（m,4H） 実施例37 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プロピ
オン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.00g
をピリジン50mlに溶解した。その溶液に０℃でdl−２−
ブロモプロピオン酸メチルを加え、室温で12時間撹拌し
た。
酸エチルで生成物を抽出し、得られた有機層を飽和塩化
アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、〔6,7−
ビス（ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ナフチルチ
オ〕酢酸メチルエステル222mg（64％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.04（s,6H） 3.10（s,6H） 3.70（s,5H） 7.42（dd,J＝1.8 ＆ 8.6Hz,1H） 7.5〜7.8（m,4H） 実施例37 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プロピ
オン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.00g
をピリジン50mlに溶解した。その溶液に０℃でdl−２−
ブロモプロピオン酸メチルを加え、室温で12時間撹拌し
た。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物
を分離し、さらに、エーテルとクロロホルムで結晶化さ
せ、２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル952mg（66％、m.p.112〜114
℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.50（d,J＝7.0Hz,3H） 3.66（s,3H） 3.83（q,J＝7.0Hz,1H） 5.64（s,1H） 5.67（s,1H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例38 ２−メチル−２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン240mg
（1.25mmol）の10mlピリジン溶液に０℃で２−ブロモプ
ロピオン酸メチルエステル209mg（1.25mmol）の2ml塩化
メチレン溶液を加えて、室温にて12時間撹拌した。硫酸
水素マグネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、２−メチ
ル−２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル222mg（64％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.70（s,6H） 3.65（s,3H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例39 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）フェニ
ル酢酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン241mg
（1.25mmol）の10mlピリジン溶液にα−ブロモフェニル
酢酸メチルエステル286mg（1.25mmol）の3ml塩化メチレ
ン溶液を加え、室温にて24時間撹拌した。硫酸水素マグ
ネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、２−（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）フェニル酢酸メチルエス
テル208mg（49％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.65（s,3H） 4.85（s,1H） 7.10〜7.70（m,10H） 実施例40 ２−（ベンジルスルホニル）−6,7−ジヒドロキシナフ
タレンの合成 ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレ
ン16mgをジクロロメタン2mlに溶解した。その溶液に室
温でメタクロル過安息香酸45mg加え、12時間撹拌した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより目的物
を分離し、さらに、エーテルとクロロホルムで結晶化さ
せ、２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル952mg（66％、m.p.112〜114
℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.50（d,J＝7.0Hz,3H） 3.66（s,3H） 3.83（q,J＝7.0Hz,1H） 5.64（s,1H） 5.67（s,1H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例38 ２−メチル−２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチル
チオ）プロピオン酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン240mg
（1.25mmol）の10mlピリジン溶液に０℃で２−ブロモプ
ロピオン酸メチルエステル209mg（1.25mmol）の2ml塩化
メチレン溶液を加えて、室温にて12時間撹拌した。硫酸
水素マグネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、２−メチ
ル−２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル222mg（64％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 1.70（s,6H） 3.65（s,3H） 7.1〜7.8（m,5H） 実施例39 ２−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）フェニ
ル酢酸メチルエステルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン241mg
（1.25mmol）の10mlピリジン溶液にα−ブロモフェニル
酢酸メチルエステル286mg（1.25mmol）の3ml塩化メチレ
ン溶液を加え、室温にて24時間撹拌した。硫酸水素マグ
ネシウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、２−（6,7−ジヒ
ドロキシ−２−ナフチルチオ）フェニル酢酸メチルエス
テル208mg（49％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,CDCl3）； 3.65（s,3H） 4.85（s,1H） 7.10〜7.70（m,10H） 実施例40 ２−（ベンジルスルホニル）−6,7−ジヒドロキシナフ
タレンの合成 ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレ
ン16mgをジクロロメタン2mlに溶解した。その溶液に室
温でメタクロル過安息香酸45mg加え、12時間撹拌した。
反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製し、２−（ベンジルスルホニル）−6,
7−ジヒドロキシナフタレン10mg（58％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.44（s,2H） 7.2〜8.1（m,10H） 実施例41 ２−（ベンジルスルフィニル）−6,7−ジヒドロキシナ
フタレンの合成 ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレ
ン13mgをアセトン1mlに溶解した。その溶液に室温で30
％過酸化水素水95μ加え、12時間撹拌した。
た。そこから目的物を酢酸エチルで抽出した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その溶液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製し、２−（ベンジルスルホニル）−6,
7−ジヒドロキシナフタレン10mg（58％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.44（s,2H） 7.2〜8.1（m,10H） 実施例41 ２−（ベンジルスルフィニル）−6,7−ジヒドロキシナ
フタレンの合成 ２−（ベンジルチオ）−6,7−ジヒドロキシナフタレ
ン13mgをアセトン1mlに溶解した。その溶液に室温で30
％過酸化水素水95μ加え、12時間撹拌した。
反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチ
ルを加え、２層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにより精製し、２−（ベンジルスル
フィニル）−6,7−ジヒドロキシナフタレン11mg（79
％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.11（ｓ）,4.14（ｓ）……total 2H 7.1〜7.9（m,10H） 実施例42 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルスルフィニル）酢
酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル264mgをアセトン1mlに溶解した。その溶液に
室温で30％過酸化水素水0.12ml加え、12時間撹拌した。
ルを加え、２層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにより精製し、２−（ベンジルスル
フィニル）−6,7−ジヒドロキシナフタレン11mg（79
％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 4.11（ｓ）,4.14（ｓ）……total 2H 7.1〜7.9（m,10H） 実施例42 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルスルフィニル）酢
酸メチルエステルの合成 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）酢酸メチ
ルエステル264mgをアセトン1mlに溶解した。その溶液に
室温で30％過酸化水素水0.12ml加え、12時間撹拌した。
反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチ
ルを加え、２層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルスルフィニル）酢酸メチルエスエル17
6mg（63％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−DMSO）； 3.62（s,3H） 3.91（d,J＝14.1Hz,1H） 4.11（d,J＝14.1Hz,1H） 7.20（s,1H） 7.25（s,1H） 7.43（dd,J＝8.6 ＆ 1.8Hz,1H） 7.76（d,J＝8.6Hz,1H） 7.93（d,J＝1.8Hz,1H） 実施例43 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトニト
リルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.00g
をピリジン50mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモア
セトニトリル0.72mlを加えて、室温で12時間撹拌した。
ルを加え、２層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮した。カラム
クロマトグラフィーにより精製し、（6,7−ジヒドロキ
シ−２−ナフチルスルフィニル）酢酸メチルエスエル17
6mg（63％）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−DMSO）； 3.62（s,3H） 3.91（d,J＝14.1Hz,1H） 4.11（d,J＝14.1Hz,1H） 7.20（s,1H） 7.25（s,1H） 7.43（dd,J＝8.6 ＆ 1.8Hz,1H） 7.76（d,J＝8.6Hz,1H） 7.93（d,J＝1.8Hz,1H） 実施例43 （6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトニト
リルの合成 6,7−ジヒドロキシ−２−メルカプトナフタレン1.00g
をピリジン50mlに溶解した。その溶液に０℃でブロモア
セトニトリル0.72mlを加えて、室温で12時間撹拌した。
反応混合液から減圧下ピリジンを除去し、その溶液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。クロロホルムで結晶化させ、（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトニトリル794mg
（66％m.p.143〜146℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 2.75（s,2H） 3.94（s,2H） 7.3〜8.0（m,4H） 8.54（s,1H） 実施例44 合成化合物のIgE抗体産生抑制効果 ８週齢のBALB/Cマウス（♀）にTNP−KLH（トリニトロ
フェニル−キーホールリンペットヘモシアニン）10μｇ
と水酸化アルミニウムゲル2mgを腹腔注射することによ
り免疫した。３週間後、１μｇのTNP−KLHと2mgの水酸
化アルミニウムゲルで追加免疫し、その４週後に脾臓を
摘出した。
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和した。そこから目的
物をエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減
圧下濃縮した。クロロホルムで結晶化させ、（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトニトリル794mg
（66％m.p.143〜146℃）を得た。1 H−NMR（90MHz,δppm,d6−Acetone）； 2.75（s,2H） 3.94（s,2H） 7.3〜8.0（m,4H） 8.54（s,1H） 実施例44 合成化合物のIgE抗体産生抑制効果 ８週齢のBALB/Cマウス（♀）にTNP−KLH（トリニトロ
フェニル−キーホールリンペットヘモシアニン）10μｇ
と水酸化アルミニウムゲル2mgを腹腔注射することによ
り免疫した。３週間後、１μｇのTNP−KLHと2mgの水酸
化アルミニウムゲルで追加免疫し、その４週後に脾臓を
摘出した。
脾細胞６×106個を10ng/mlのTNP−KLHと共に、本発明
化合物（10-5〜10-7M）存在下または非存在下に、1mlの
RPMI−1640培地（10％の牛退治血清を含有）中で２日間
培養した後、洗浄し抗原および薬物を除去した。洗浄し
た細胞を抗原を含まない新鮮な培地に再浮遊しさらに５
日間培養した。全ての培養は５％CO2下37℃で行った。
培養終了後、上清を回収し、その中に含まれる抗TNP Ig
Eまたは抗TNP IgG抗体の濃度を、抗原およびイソタイプ
特異的酵素免疫測定法により定量した。表１に示すよう
に6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ酢酸メチルエ
ステル（例示化合物IV（１））は用量依存的に抗TNP Ig
E抗体産生を抑制したが、抗TNP IgGの産生に対してはほ
とんど抑制効果を示さなかった。抗原無添加の時見られ
る自発的IgE産生の値を差引いた抗原依存性のIgE産生で
比較した場合、化合物（IV−（１））において70〜90％
の抑制率が観察された。以下詳細データを表１に示す。
化合物（10-5〜10-7M）存在下または非存在下に、1mlの
RPMI−1640培地（10％の牛退治血清を含有）中で２日間
培養した後、洗浄し抗原および薬物を除去した。洗浄し
た細胞を抗原を含まない新鮮な培地に再浮遊しさらに５
日間培養した。全ての培養は５％CO2下37℃で行った。
培養終了後、上清を回収し、その中に含まれる抗TNP Ig
Eまたは抗TNP IgG抗体の濃度を、抗原およびイソタイプ
特異的酵素免疫測定法により定量した。表１に示すよう
に6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ酢酸メチルエ
ステル（例示化合物IV（１））は用量依存的に抗TNP Ig
E抗体産生を抑制したが、抗TNP IgGの産生に対してはほ
とんど抑制効果を示さなかった。抗原無添加の時見られ
る自発的IgE産生の値を差引いた抗原依存性のIgE産生で
比較した場合、化合物（IV−（１））において70〜90％
の抑制率が観察された。以下詳細データを表１に示す。
同様の実験法により下記に示す化合物についてもIgE
抗体産生抑制効果を評価した。この場合もIgGの産生に
対してはほとんど抑制効果を示さなかった。結果を表２
にまとめた。
抗体産生抑制効果を評価した。この場合もIgGの産生に
対してはほとんど抑制効果を示さなかった。結果を表２
にまとめた。
（例示化合物VI−（１））：（6,7−ジメトキシ−２−
ナフチルチオ）酢酸メチルエステル （例示化合物Ｖ−（４））:N−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセトアミド （例示化合物Ｖ−（２））:N−テトラゾリル（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド 実施例45 ラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離 Spyague−Dawley系雄性ラット（10周令以上）に希釈
したラット抗DNP−As IgE血清を、2ml/kgで、エーテル
麻酔下腹腔内投与した。16時間後、0.5％ヘパリンを含
むTyrode液（Ca++,Mg++,free）で腹腔内を洗浄し、細胞
を回収した。30％Ficoll/Tyrode液に重層・遠心して分
離した肥満細胞５×104個を、Tyrode液（Ca++,Mg++）に
再遊離し、表３−１記載の薬物液を添加して10分間イン
キュベートした後、DNP−Asとホスファチジルセリンを
それぞれfinal conc,20μg/ml、25μg/mlとなるように
添加してさらに10分間インキュベートした。氷冷して反
応を止め、上清中に遊離したヒスタミンを蛍光法にて定
量した。
ナフチルチオ）酢酸メチルエステル （例示化合物Ｖ−（４））:N−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチ
オ）アセトアミド （例示化合物Ｖ−（２））:N−テトラゾリル（6,7−ジ
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）アセトアミド 実施例45 ラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離 Spyague−Dawley系雄性ラット（10周令以上）に希釈
したラット抗DNP−As IgE血清を、2ml/kgで、エーテル
麻酔下腹腔内投与した。16時間後、0.5％ヘパリンを含
むTyrode液（Ca++,Mg++,free）で腹腔内を洗浄し、細胞
を回収した。30％Ficoll/Tyrode液に重層・遠心して分
離した肥満細胞５×104個を、Tyrode液（Ca++,Mg++）に
再遊離し、表３−１記載の薬物液を添加して10分間イン
キュベートした後、DNP−Asとホスファチジルセリンを
それぞれfinal conc,20μg/ml、25μg/mlとなるように
添加してさらに10分間インキュベートした。氷冷して反
応を止め、上清中に遊離したヒスタミンを蛍光法にて定
量した。
非アレルギー性遊離については、肥満細胞５×104個
を、表３−２記載の薬物液を添加後0.5μg/mlのCompoun
d 48/80と10分間インキュベートして検討した。結果を
表３−１及び３−２に示す。
を、表３−２記載の薬物液を添加後0.5μg/mlのCompoun
d 48/80と10分間インキュベートして検討した。結果を
表３−１及び３−２に示す。
以上の結果から、本発明の化合物、例えば例示化合物
IV−（１）,IV−（２）,IV−（３）等は、主にアレルギ
ー性のヒスタミン遊離に対し抑制作用を示し、非アレル
ギー性のヒスタミン遊離には弱い抑制作用を示し、従っ
て、選択性のある化合物といえる。
IV−（１）,IV−（２）,IV−（３）等は、主にアレルギ
ー性のヒスタミン遊離に対し抑制作用を示し、非アレル
ギー性のヒスタミン遊離には弱い抑制作用を示し、従っ
て、選択性のある化合物といえる。
実施例46 ラット同種PCA反応 Sprague−Dawley系雄性ラット（６〜8w）の背部を剪
毛し、両側１ケ所ずつに、生理食塩水で希釈したラット
抗ovalbumin IgE血清を、エーテル麻酔下にて0.1ml皮内
注射した。48時間後、ovalbumin 25mg/kg、Evans Blue
25mg/kgを静脈内投与してPCA反応を誘発した。30分後に
皮膚を剥離し、0.3％Na2SO4・10H2O/Acetate（3:7）混
合液に浸漬し、浸出した色素量を620nmにおける吸光度
で定量した。
毛し、両側１ケ所ずつに、生理食塩水で希釈したラット
抗ovalbumin IgE血清を、エーテル麻酔下にて0.1ml皮内
注射した。48時間後、ovalbumin 25mg/kg、Evans Blue
25mg/kgを静脈内投与してPCA反応を誘発した。30分後に
皮膚を剥離し、0.3％Na2SO4・10H2O/Acetate（3:7）混
合液に浸漬し、浸出した色素量を620nmにおける吸光度
で定量した。
尚、第４表記載の薬物を５％アラビアゴム液に懸濁し
て、抗原投与１時間前に経口投与した。結果を表４に示
す。
て、抗原投与１時間前に経口投与した。結果を表４に示
す。
実施例47 リポキシゲナーゼ阻害活性評価 投薬していない健常人のヘパリン処理静脈血1mlに、
表５記載の薬物検体のDMOS溶液１μを加え（final 10
-5M）、37℃で５分間処理した後、A23187のDMSO溶液５
μを加え（final 25μＭ）、37℃で15分間処理し、氷
冷した。定量用内部標準物質として15−HETE 100ngのDM
SO溶液10μを加えた後、アセトニトリル0.8mlを加
え、生じた沈澱を遠心分離して除いた。上清中のLTB4,5
−HETEをHPLC分離・定量した。（ref.F.J.Sweeney,et a
l.,Prostaglandins Leukotrienes ＆ Med.,28,73（198
7））結果を表５に示す。
表５記載の薬物検体のDMOS溶液１μを加え（final 10
-5M）、37℃で５分間処理した後、A23187のDMSO溶液５
μを加え（final 25μＭ）、37℃で15分間処理し、氷
冷した。定量用内部標準物質として15−HETE 100ngのDM
SO溶液10μを加えた後、アセトニトリル0.8mlを加
え、生じた沈澱を遠心分離して除いた。上清中のLTB4,5
−HETEをHPLC分離・定量した。（ref.F.J.Sweeney,et a
l.,Prostaglandins Leukotrienes ＆ Med.,28,73（198
7））結果を表５に示す。
実施例48 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分 1mg又は5mg 乳糖 280mg ジャガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 377mg又は381mg 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、
これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、20mmメッシュのフルイを通し、45℃にて
乾燥させ、かつ再び15mmのメッシュのフルイを通した。
こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムを混和
し、錠剤に圧縮した。
これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、20mmメッシュのフルイを通し、45℃にて
乾燥させ、かつ再び15mmのメッシュのフルイを通した。
こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムを混和
し、錠剤に圧縮した。
活性成分として、代表的に例示化合物（IV−（１））
を用いた。
を用いた。
実施例49 １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。
を製造した。
活性成分 1mg又は5mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 5mg 201mg又は205mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロースおよ
び末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチン
カプセルに詰めた。
び末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチン
カプセルに詰めた。
活性成分として、代表的に例示化合物（VI−（２））
を用いた。
を用いた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/265 Ａ６１Ｋ 31/265 31/27 31/27 31/33 31/33 Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 323/21 323/21 323/22 323/22 323/52 323/52 323/56 323/56 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 213/32 213/32 213/50 213/50 241/12 241/12 257/04 257/04 277/26 277/26 295/12 295/12 333/22 333/22 521/00 521/00 (72)発明者 長田 良雄 東京都日野市多摩平３―５―18 (72)発明者 永田 郁雄 東京都日野市神明２―７―12―201 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都八王子市打越町1532―117 (56)参考文献 特開 昭57−114569（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−270634（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（1974），30 （16），ｐ．2653−2660 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 317/00 - 317/50 C07C 323/00 - 323/67 C07D 207/00 - 207/50 C07D 213/00 - 213/90 C07D 241/00 - 241/54 C07D 257/00 - 257/12 C07D 277/26 - 277/84 C07D 295/00 - 295/32 C07D 333/00 - 333/80 C07D 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは置換（ここで置換基はハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリ
ル基、カルボキシル基又はC1〜C5アルコキシカルボキシ
ル基である）、もしくは非置換の環内にヘテロ原子を含
んでも良いアリール基、 〔ここでR4は置換｛ここで置換基はヒドロキシ基、基CO
OR92、環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基（こ
こでアリール基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、カルボキ
シル基、C1〜C5アルコキシカルボキシル基で置換されて
いても良い）を表し、R92は水素原子、C1〜C10の置換も
しくは非置換のアルキル基、C3〜C10の置換もしくは非
置換のアルケニル基、C5〜C7の置換もしくは非置換のシ
クロアルキル基を表し、いずれも置換基としては以下の
R5におけるC1〜C10アルキル基、C3〜C10アルケニル基ま
たはC5〜C7シクロアルキル基の置換基と同じである｝も
しくは非置換のC1〜C5アルキル基または置換もしくは非
置換の環内にヘテロ原子を含んでも良いアリール基を表
す｛ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、基COOR93
を表す（R93は以下のR5で表される置換基と同
じ）｝〕、 ｛ここでR5は水素原子、置換（ここで置換基は、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基で置換され
て良いアリール基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、メトキシ基で置換されて良いフェニル基で一つない
し二つ以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−
１−ピペラジニル基、ジアルキルカルバモイル基であ
る）もしくは非置換のC1〜C10アルキル基、置換（ここ
で置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、アルコキシ基である）もしくは非置換のC3〜C10
アルケニル基、または置換（ここで置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アルコキシ基であ
る）もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル基を表す｝ 〔ここでR6は置換（ここで置換基は、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、メトキシ基で置換されて良いアリ
ール基またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メ
トキシ基で置換されて良いフェニル基で一つないし二つ
以上アルキル基が置換されて良い４−アルキル−１−ピ
ペラジニル基である）もしくは非置換のC1〜C5アルキル
基、置換｛ここで置換基はハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、メトキシ基、シアノ基、テトラゾリル基、 を表す（ここでR93は前述に同じ）｝もしくは非置換の
環内に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール基
を表す〕 又はシアノ基を表し、 R1及びR2は独立に水素原子、C1〜C5アルキル基またはフ
ェニル基を表し、 R3は水素原子、C1〜C5アルキル基又は （ここでR7は基OR81、基R82、基NR2 83を表し、R81,R82
及びR83はそれぞれC1〜C4アルキル基を表す）を表し、 ｎは０〜２の整数を表す〕 で表されるチオナフタレン誘導体または非毒性塩。 - 【請求項２】式〔Ｉ〕においてＲが （ここでR4はC1〜C5アルキル基又はC6〜C10アリール基
を示す）、 （ここでR5は水素原子、フェニル基で置換されていても
よいC1〜C6アルキル基、C3〜C10アルケニル基又はC5〜C
6シクロアルキル基を示す）である請求の範囲１記載の
チオナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項３】式〔Ｉ〕においてR1及びR2が独立に水素原
子又はC1〜C4アルキル基である請求の範囲１記載のチオ
ナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項４】式〔Ｉ〕においてR3が水素原子又は （ここでR7はC1〜C4アルキル基を示す）である請求の範
囲１記載のチオナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項５】式〔Ｉ〕においてｎが０である請求の範囲
１記載のチオナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項６】式〔Ｉ〕において、R1及びR2が独立に水素
原子又はC1〜C4アルキル基であり、R3が水素原子又は （ここでR7はC1〜C4アルキル基を示す）である請求の範
囲２記載のチオナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項７】式〔Ｉ〕において、Ｒが （ここでR5は水素原子又はフェニル基で置換されていて
もよいC1〜C5アルキル基を示す）である請求の範囲６記
載のチオナフタレン誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項８】前記式〔Ｉ〕で表わされる請求の範囲第１
項に記載されるチオナフタレン誘導体又はその非毒性塩
を活性成分として含有する抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2505361A JP2856548B2 (ja) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7673089 | 1989-03-30 | ||
| JP1-76730 | 1989-03-30 | ||
| JP2505361A JP2856548B2 (ja) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2856548B2 true JP2856548B2 (ja) | 1999-02-10 |
Family
ID=13613694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2505361A Expired - Fee Related JP2856548B2 (ja) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0419676B1 (ja) |
| JP (1) | JP2856548B2 (ja) |
| AT (1) | ATE115124T1 (ja) |
| CA (1) | CA2030534A1 (ja) |
| DE (1) | DE69014798T2 (ja) |
| DK (1) | DK0419676T3 (ja) |
| WO (1) | WO1990012001A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010095714A1 (ja) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | 富士通株式会社 | 新規化合物、並びに、結合阻害剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤 |
| JP5370472B2 (ja) * | 2009-02-19 | 2013-12-18 | 富士通株式会社 | 新規化合物、並びに、結合阻害剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2000005198A1 (fr) | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Teijin Limited | Derives d'acide anthranilique |
| WO2005009427A1 (ja) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Cell Signals Inc. | アレルギー疾患の治療薬 |
| US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| DK2892540T3 (en) * | 2012-09-06 | 2018-11-19 | Mcpharma Biotech Inc | TREATMENT OF DIARRES AND DRAWN DIARRES WITH RESISTANT POTATO STARCH |
| GB201919214D0 (en) * | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamide derivatives useful as IGE modulators |
| GB201919210D0 (en) * | 2019-12-23 | 2020-02-05 | UCB Biopharma SRL | Dihydro-cyclopenta-isoquinoline derivatives |
| GB201919212D0 (en) * | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Dihydro-cyclopenta-isoquinoline sulfonamides derivatives |
| GB201919216D0 (en) * | 2019-12-23 | 2020-02-05 | UCB Biopharma SRL | Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamides derivative compounds |
| GB201919213D0 (en) * | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3143327A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| JP2705937B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
-
1990
- 1990-03-30 AT AT90905649T patent/ATE115124T1/de not_active IP Right Cessation
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Non-Patent Citations (1)
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| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７４），３０（１６），ｐ．２６５３−２６６０ |
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