JP2000505063A - アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 - Google Patents
アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I):
[式中、R0は、CR4R5−X1−Y1、CR4R5−X2−Y2または(CH2)pX3(CH2)qY3であり;R1およびR2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたはC(1-8)アルキルから選択され;R4およびR5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびC(1-6)アルキルから選択されるか、または、R4およびR5は、一緒に結合してC(3-7)シクロアルキル環の残基を形成してよく;X1は、連結基であり、Y1は、所望により置換されていてもよいC(1-12)アルキルC(2-12)アルケニル、C(2-12)アルキニル、C(3-7)シクロアルキルC(1-8)アルキルであり;X2は、連結基であり、Y2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;X3は、ヘテロアリール基であり、Y3は、所望により置換されていてもよいアリール基であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0または1〜6の整数であり;Zは、Oであり、R3は、C(1-8)アルキル、アリールC(1-4)アルキルまたはアリール(ここで、各々、所望により置換されていてもよい)であるか、またはZは、S(O)n(ここで、nは、0、1または2である)であり、R3は、C(1-8)アルキル、C(3-8)シクロアルキル、C(3-8)シクロアルキルC(1-6)アルキル、アリール、アリールC(1-4)アルキルまたはヘテロアリールC(1-4)アルキル(ここで、各々、所望により置換されていてもよい)である]で示される化合物は、ホスホリパーゼA2酵素Lp−PLA2の阻害薬であり、治療、例えばアテローム性動脈硬化症の治療において有用なものである。
Description
【発明の詳細な説明】
アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
本発明は、ある種の新規な単環式β−ラクタム化合物、その製造方法、その製
造における有用な中間体、それを含有する医薬組成物、および、治療、特にアテ
ローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。
特許出願WO 95/00649(SmithKline Beecham plc)には、ホスホリパーゼA2
酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)、その配列、単離お
よび精製、該酵素をコードしている単離核酸、該酵素をコードしているDNAで
形質転換された組換え宿主細胞が開示されている。該酵素の阻害薬について示唆
された治療用途としては、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ
、発作、心筋梗塞、再灌流損傷ならびに急性および慢性炎症が挙げられていた。
同グループからのその後の刊行物には、さらに、LDL−PLA2と記されてい
るこの酵素が開示されていた(Tew D et al.,Arterioscler Thromb Vas Biol199
6:16;591-9)。後の特許出願(WO 95/09921,Icos Corporation)およびNature(
Tjoelker et al.,vol 374,6April 1995,549)における関連文献には、Lp−
PLA2と同一の配列を本質的に有する酵素PAF−AHが開示されており、病
理学的炎症事象を調節するための治療用タンパク質としての能力を有することが
示唆されている。
Lp−PLA2は、低密度リポタンパク質(LDL)のその酸化形態への転換
の間のホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの転換の原因である
。該酵素は、酸化ホスフアチジルコリンのsn−2エステルを加水分解して、リゾ
ホスファチジルコリンおよび酸化的修飾脂肪酸が得られることが知られている。
Lp−PLA2作用の両方の生成物は、単球を循環させるために有効な化学誘因
物質であることが知られている、酸化LDLの成分であるリゾホスファチジルコ
リンについて生物学的に活性である。そのままで、リゾホスファチジルコリンは
、動脈中でのコレステロールエステルを負荷した細胞の蓄積の原因であることに
よ
り、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられる。したが
って、Lp−PLA2酵素の阻害は、(リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離
脂肪酸の形成の阻害により)これらのマクロファージ富化病変の確立を停止させ
ることが予想され、そこで、アテローム性動脈硬化症の治療において有用である
。
酸化的修飾LDLの増加したリゾホスファチジルコリン含量は、また、アテロ
ーム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全の原因であるとも考えら
れる。したがって、Lp−PLA2の阻害薬は、この現象の治療において有益で
あることを証明することができる。Lp−PLA2阻害薬は、糖尿病、高血圧症
、狭心症を含む内皮機能不全を示す他の病状において、ならびに虚血および再灌
流後において有用性を見出すこともできる。
さらに、Lp−PLA2阻害薬は、また、活性単球、マクロファージまたはリ
ンパ球に関係するいずれの障害においても一般的な用途を有する。というのは、
これらの細胞型の全ては、Lp−PLA2を発現するからである。かかる障害の
例としては、乾癬が挙げられる。
さらにまた、Lp−PLA2阻害薬は、また、2つの有害な生成物、すなわち
リゾホスファチジルコリンおよび酸化的修飾脂肪酸を生成するためのLp−PL
A2活性に関連する脂質過酸化に関係するいずれの障害においても一般的な用途
を有する。かかる症状としては、前記症状、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、
慢性関節リウマチ、発作、心筋梗塞、再灌流損傷ならびに急性および慢性炎症が
挙げられる。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病
が挙げられる(Psychopharmacology Bulletin,31,159-165,1995を参照)。
国際特許出願WO 96/13484、WO 96/19451およびPCT/EP96/02765(SmithKline B
eecham plc)には、Lp−PLA2の阻害薬である一連のアゼチジノン誘導体が
開示されている。
本発明者らは、今、環窒素の置換基による従来のシリーズとは区別され、かつ
、Lp−PLA2の阻害薬として作用する別のシリーズのアゼチジノン化合物を
同定した。
したがって、本発明は、式(I):[式中、
R0は、CR4R5−X1−Y1、CR4R5−X2−Y2または
(CH2)pX3(CH2)qY3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたは
C(1-8)アルキルから選択され;
R4およびR5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびC(1-6)ア
ルキルから選択されるか、または、R4およびR5は、一緒に結合してC(3-7)シ
クロアルキル環の残基を形成してよく;
X1は、連結基であり、Y1は、所望により置換されていてもよいC(1-2)アル
キルC(2-12)アルケニル、C(2-12)アルキニル、C(3-7)シクロアルキルC(1-8)
アルキルであり;
X2は、連結基であり、Y2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリー
ル基であり;
X3は、ヘテロアリール基であり、Y3は、所望により置換されていてもよいア
リール基であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0または1〜6の整数であ
り;
Zは、Oであり、R3は、C(1-8)アルキル、アリールC(1-4)アルキルまたは
アリール(ここで、各々、所望により置換されていてもよい)であるか、または
Zは、S(O)n(ここで、nは、0、1または2である)であり、R3は、C(1 -8)
アルキル、C(3-8)シクロアルキル、C(3-8)シクロアルキルC(1-6)アルキル
、アリール、アリールC(1-4)アルキルまたはヘテロアリールC(1-4)アルキル(
ここで、各々、所望により置換されていてもよい)である]
で示される化合物を提供するものである。
式(I)で示される化合物は、Lp−PLA2の阻害薬であり、そのままで、ア
テローム性動脈硬化症および他の病状の治療において有用なものであると子想さ
れる。
R1およびR2の代表的な例年手は、水素、ブロモ、メチルおよびエチルが挙げ
られる。好適には、R1およびR2は、各々、水素であるか、または、R1および
R2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は、メチルである(trans-メチル
が得られる)。好ましくは、R1およびR2は、各々、水素である。
R3についてのC(1-8)アルキルの代表的な例としては、メチル、n−ブチル、
t−ブチルおよびn−ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルが
挙げられ、好適には、メチル、n−ブチル、t−ブチルまたはn−ヘキシルが挙
げられる。アルキルまたはシクロアルキル基についての好適な置換基としては、
ハロ、ヒドロキシならびにカルボキシおよびそのエステルが挙げられる。
R3についてのアリールC(1-4)アルキルの代表的な例としては、アリール
C(1-3)アルキルが挙げられ、好ましくは、アリールCH2が挙げられる。アリー
ル基の代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましくは、
フェニルである。適切な例としては、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−
フェニルプロピル(ここで、各々、フェニル環は、所望により、置換基2個まで
により置換されていてもよい)が挙げられる。適切な置換基としては、ハロ、ヒ
ドロキシ、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、アリールC(1-6)アルコキシ
、カルボキシおよびそのエステル、(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキルスル
フィニル、および(C1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
R3についてのアリールの代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙
げられる。好ましくは、該アリール基は、所望により置換されていてもよいフェ
ニルである。フェニル環またはナフチル環についての適切な置換基としては、ハ
ロ、ヒドロキシ、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、アリールC(1-6)アル
コキシ、カルボキシおよびそのエステル、(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキ
ルスルフィニル、および(C1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
R3への一体化についてのヘテロアリール基の代表的な例としては、ピリジン
、ピリジルN−オキシド、フラニル、チエニルおよびチアゾリルが挙げられる。
好
適には、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールC(1-3)アルキルであり
、より好適には、ヘテロアリールメチルである。好ましい意義としては、所望に
より置換されていてもよいピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチルま
たはチアゾリルメチルが挙げられる。ヘテロアリール環についての好適な置換基
としては、ハロ、ヒドロキシ、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、アリール
C(1-6)アルコキシ、カルボキシおよびそのエステル、(C1-6)アルキルチオ、(
C1-6)アルキルスルフィニルおよび(C1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
好ましくは、ZがS(O)nである場合、nは、1または2、より好ましくは1
である。
好ましくは、Zは、SOであり、R3は、アリールメチルまたはヘテロアリー
ルメチルであり、特に、ベンジルまたはフラニルメチル、特にベンジルである。
R3への一体化についての好適なエステルとしては、式CO2Rの医薬的に許容
されるエステルが挙げられる。かかるエステルは、それ独自で活性であり、およ
び/または、人体中でin vivo条件下で加水分解可能である。Rにおける一体化
についての好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基として
は、人体中で素早く分解して親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
Rについての好適な意義の例としては、(C1-6)アルキル、例えば、メチル、
エチルおよびプロピル、(C2-6)アルケニル、例えば、アリルが挙げられる。
Rについての好適な意義のさらなる例としては、以下のものが挙げられる:
−CH(Ra)O.CO.Rb;
−CH(Ra)O.CO.ORc;
−CH(Ra)CO.NReRf;
−RdNReRf;
−CH2ORg;
CH(Ra)O.CO.C6H4Y3COCH(Ri)NH2、
ここで、
Raは、水素、(C1-6)アルキル、特にメチル、(C3-7)シクロアルキル、また
はフェニルであり;
Rbは、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、フェニル、ベ
ンジル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル(C3-7)シクロアルキル、1
−アミノ(C1-6)アルキル、または1−(C1-6アルキル)アミノ(C1-6)アルキル
であるか;あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、所望によりメトキシ基1または2個により置
換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し;
RCは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル(C3-7)
シクロアルキルであり;
Rdは、所望によりメチル基またはエチル基で置換されていてもよい(C1-6)ア
ルキレンであり;
ReおよびRfは、同一または異なっていてよく、各々、所望により例えばヒド
ロキシで置換されていてもよい、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-4)アルキ
ルであり;
Rgは、(C1-6)アルキルであり;
Rhは、水素、(C1-6)アルキルまたはフェニルであり;
R1は、水素、または所望によりハロゲン、(C1-6)アルキルもしくは(C1-6)
アルコキシから選択される基3個までにより置換されていてもよいフェニルであ
り;
Y3は、酸素またはNHであり;
例えば、
(a)アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、イソブチリルオキ
メチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエ
チル、α−ピバロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エ
チル、および(1−アミノエチル)カルボニルオキシメチル;
(b)アルコキシ/シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エ
トキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
およびα−エトキシカルボニルオキシエチル;
(c)ジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アルキルアミノアルキル基、
例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル
またはジエチルアミノエチル;
(d)アセトアミド基、例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、N
,N−(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチル;
(e)ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル;および
(f)(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル。
他の例の群における意義としてアンピシリンなどの種々のペニシリン抗生物質
についてのプロドラッグエステルとしての使用について以前に提案されたものが
挙げられることは、当業者に明らかであろう。
アルキル基の場合のR4およびR5の代表的な例としては、メチルが挙げられる
。(C3-7)シクロアルキル環の代表的な例としては、シクロプロピルが挙げられ
る。好適には、R4およびR5が共に水素であるか、または、R4が水素であり、
R5がメチルである。
好適には、X1は、直接結合または基(CH2)xX4であり、ここで、X4は、
CH2O、CO、COO、CONR6、CONR6CO、またはCONHOであり
、ここで、R6は、水素またはC(1-6)アルキルであり、Xは、0(X4=COO
を除く)または1〜6の整数である。好適には、X4は、CONHである。好適
には、Xは、0である。好ましくは、X1は、CONHである。
好適には、Y1において、アルキル鎖は、非分枝鎖状である。Y1の有用なかか
る意義は、C(6-10)アルキル、好ましくはC(8-10)アルキル、または
C(3-7)シクロアルキルC(5-7)アルキル、好ましくはシクロヘキシルC(5-7)ア
ルキルが挙げられる。Y1の代表的な例としては、ノニルおよびシクロヘキシル
ヘキシルが挙げられる。
好適には、X2は、
(a)直接結合;
(b)基X5(CH2)y(ここで、X5は、CO、CONR6、COO、
CONR6COまたはCONHOであり、ここで、R6は、水素またはC(1-6)ア
ルキルであり、yは、0または1〜12の整数である);
(c)所望によりX5により中断されていてもよいC(1-12)アルキレン鎖;
(d)基A−B(ここで、Aは、直接結合またはX5であり、Bは、O、
S(O)n、NR6、アルケンまたはアルキンから選択される1個以上の基Mにより
中断されているかおよび/またはAから遠位の末端で終わっているC(1-12)アル
キレン鎖であり、ここで、R6は、水素またはC(1-6)アルキルであり、nは、0
、1または2である)
である。
X2の代表的な例としては、CO(CH2)y、CONH(CH2)y、
CO0(CH2)y、CONHCO(CH2)y、CONHO(CH2)yおよび
C(1-12)アルキレンが挙げられる。好ましくは、X3は、COまたはCONR6で
あり、より好ましくは、CONHである。好ましくは、yは、1、2、5、6、
7または9であり、好ましくは、6である。好ましくは、X2は、
CONH(CH2)6である。
Y2への一体化についてのヘテロアリール環の代表的な例としては、ピリジル
およびピリジルN−オキシドが挙げられる。ヘテロアリール環についての好適な
置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、C(1-8)アルキルおよびC(1-8)アルコキシ
が挙げられる。好適には、Y2は、好ましくはCONH(CH2)6であるX1と組
み合わせた、2−ピリジルまたは4−ピリジルである。
X3の代表的な例としては、チアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられ、特に
、
である。
好適には、pは、1である。qの代表的な意義としては、0および5が挙げら
れる。
Y3への一体化についてのアリール環の代表的な例としては、フェニルおよび
ナフチルが挙げられる。アリール環についての好適な置換基としては、ハロ、ヒ
ドロキシ、C(1-8)アルキルおよびC(1-8)アルコキシが挙げられる。好適には、
Y3は、フェニルである。
X3−Y3の代表的な例としては、
が挙げられる。
好適には、R0は、CH2CONHY1であり、ここで、Y1は、C(8-10)アルキ
ルまたはシクロヘキシルC(5-7)アルキルであり、特に、ノニルまたはシクロヘ
キシルヘキシルである。
β−ラクタム環のC−4が、立体異性体の存在を生じるであろうキラル中心で
あることは、当業者には容易に明らかであろう。本発明は、全てのかかる立体異
性体を包含する。さらなるキラル中心は、Z1がSOである式(I)で示される化
合物において導入されるであろう。本発明は、全てのかかる立体異性体を包含す
る。さらなるキラル中心は、R4およびR5が同一ではない場合に導入されるであ
ろう。これは、特別立体異性体の存在を生じるであろう。本発明は、全てのかか
る立体異性体を包含する。式(I)で示される好ましい化合物において、C−4お
よびSO部分での絶対配置は、各々、RおよびSである。R4=H、R5=Meの
場合の式(I)で示される好ましい化合物において、α−炭素(R5を結合してい
る)での絶対配置は、Sである。
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語および「アルコキシ」などの類
似の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、
メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、is
o−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。
アルキル基についての好適な置換基としては、例えば、他に定義しない限り、
ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、(C1-6)アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1-6)アルキルカルバモイル、スルホ
、スルファモイル、モノ−もしくはジ−(C1-6)アルキルスルファモイル、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−(C1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、(C1-6
)アルコキシカルボニルアミノ、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ、アリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アシル
オキシ、オキソ、アシル、2−チエノイル、(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アル
キルスルフィニル、(C1-6)アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、(C1-6)ア
ルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジ
ノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語としては、他に定義しない限り、
所望により5個まで、好ましくは3個までの置換基で置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチルが挙げられる。
アリール基について好適な置換基としては、例えば、他に定義しない限り、ハ
ロン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルコキシ
、ハロ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1-6)アル
キルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1-6)アルコキシカルボニ
ル、(C1-6)アルケニルオキシカルボニル、(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-6
)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニルオキシ、
カルボキシ(C1-6)アルキルオキシ、(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-6)アル
コキシ、(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキルスルフィニル、(C1-6)アルキ
ルスルホニル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−(C1-6)アルキルスルファ
モイル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(C1-6)アルキルカ
ルバモイル、およびヘテロサイクリルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語としては、環中に酸素、
窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子4個までを含有してなり、所望により
3個までの置換基で置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環または縮
合環が挙げられる。好適には、該複素環式環は、4〜7個、好ましくは5〜6個
の環原子を含有してなる。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてもよく
、1個の複素環式環を含むことのみを必要とする。
置換されている場合、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、3個まで
の置換基を有してよい。適切なかかる置換基としては、アリール基について前記
したものおよびオキソが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語としては、各々
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードが挙げられる。
式(I)で示される好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる:
N−(6−N−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−
オキソアゼチジン−1−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2);
N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルホニル−2−オキソ
アゼチジン−1−イル)アセトアミド;
N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジン−1−イ
ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2);および
N−(ノニル)−(4−ベンジルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イル)
アセトアミド。
R0においてY2がヘテロアリールである式(I)で示される化合物としては、以
下のものが挙げられる:
N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキサ
ソアゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体2);および
N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ
アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体2)。
R0が(CH2)pX3(CH2)qY3である式(I)で示される好ましい化合物として
は、以下のものが挙げられる:
(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)−4−ベンジルス
ルフィニル−2−オキソアゼチジン。
本発明化合物、特に、式(I)で示される化合物は、医薬組成物における使用に
関するので、それらは、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度
50%、より好適には、少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度95
%で提供されると解されるであろう(%は、wt/wtに基づく)。式(I)で示さ
れる化合物の不純物を含有する調製物は、医薬組成物において用いられるより純
粋な形態を調製するために用いてもよい。本発明の中間化合物の純度は、あまり
重要ではないが、式(I)で示される化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好
ましいことは、容易に理解されるであろう。好ましくは、可能な場合はいつでも
、本発明化合物は、結晶形で得られる。
本発明化合物のいくつかが結晶化させられるかまたは有機溶媒から再結晶する
場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、その範囲内
にかかる溶媒和物を含む。同様に、本発明化合物のいくつかは、結晶化されるか
、または水を含有する溶媒から再結晶されてよい。かかる場合、水和物の水が形
成されてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物および凍結乾燥など
のプロセスにより生成される可変量の水を含有する化合物を含む。さらに、異な
る結晶化条件により、結晶生成物の異なる多形体を形成する。本発明は、その範
囲内に式(I)で示される化合物の全ての多形体を含む。
本発明化合物は、酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)
の阻害薬であり、そのままで、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におい
て有用なものであると予想される。したがって、さらなる態様では、本発明は、
治療において用いるための式(I)で示される化合物を提供するものである。式(
I)で示される化合物は、Lp−PLA2によるリゾホスファチジルコリン生産の
阻害薬であり、したがって、内皮機能不全に関係するいずれの障害、例えば、ア
テローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症においても、ならびに虚血
および再灌流後に一般的な用途を有する。さらに、式(I)で示される化合物は、
酵素活性に関連する脂質過酸化に関係するいずれの障害、例えば、アテローム性
動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、慢性関節リウマチ、発作、アルツ
ハイマー病などの脳の炎症症状、心筋梗塞、再灌流損傷、敗血症、ならびに急性
および慢性炎症などの他の症状においても一般的な用途を有する。さらに、かか
る症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病が挙げられる
(Psychopharmacology Bulletin,31,159-165,1995を参照)。
さらなる用途としては、活性単球、マクロファージまたはリンパ球(これらの
細胞型の全ては、Lp−PLA2を発現する)に関連するいずれの障害をも挙げ
られる。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられる。
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者を該酵素の
阻害薬の治療上有効量で処置することを含む酵素Lp−PLA2の活性に関連す
る病状の治療方法を提供するものである。該病状は、単球、マクロファージまた
はリンパ球の増加する関係;リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の
形成;Lp−PLA2活性に関連する脂質過酸化;または内皮機能不全に関連する
。
本発明化合物は、また、抗高脂血症薬または抗アテローム性動脈硬化症薬また
は抗糖尿病薬または抗アンギナ薬または抗炎症薬または抗高血圧症薬と組み合わ
せて前記病状を治療する際に有用なものでもある。上記の例としては、スタチン
などのコレステロール合成阻害薬、プロブコルなどの抗酸化剤、インスリン感作
物質、カルシウムチャネル拮抗薬、およびNSAIDなどの抗炎症薬が挙げられ
る。
治療的使用においては、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与さ
れる。したがって、本発明は、さらなる態様では、式(I)で示される化合物およ
び医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
好適な医薬組成物としては、経口もしくは非経口投与について適しているもの
または座剤として適しているものが挙げられる。
経口投与する場合に活性である式(I)で示される化合物は、液剤、例えば、シ
ロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤
化することができる。
液体製剤は、一般に、該化合物または医薬的に許容される塩の、例えば、懸濁
化剤、保存剤、フレーバリング剤または着色料を含有するエタノール、グリセリ
ン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または水などの適切な液
体担体中懸濁液または溶液からなるであろう。
錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に用いられるいずれ
の適切な医薬担体を用いても製造することができる。かかる担体の例としては、
ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロー
スが挙げられる。
カプセルの形態の組成物は、慣用の被包化方法を用いて調製することができる
。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで
、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる;別法としては、分散液または
懸濁液を好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油
を用いて調製し、次いで、該分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填
することができる。
典型的な非経口組成物は、式(I)で示される化合物の、無菌水性担体または非
経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レチシン、落花生油またはゴマ油中の溶液または懸濁液からなる。別法とし
ては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適切な溶媒で復元することが
できる。
典型的な坐剤は、この方法で投与する場合に活性である式(I)で示される化合
物を、高分子グリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂または他の低融点植物もし
くは合成ワックスまたは脂質などの結合剤および/または滑沢剤と一緒に含有し
てなる。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位投与形態である。
経口投与のための各投与単位は、式(I)で示される化合物1〜500mgを含有
するのが好ましい(非経口投与のためには、0.1〜25mgを含有するのが好
ましい)。
成人患者のための日用量方針は、例えば、式(I)で示される化合物1mg〜10
00mg、好ましくは、1mg〜500mgの経口投与量、または0.1mg〜100mg
、好ましくは、0.1mg〜25mgの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量であり、
該化合物は、1日1〜4回投与される。好適には、該化合物は、連続治療の間、
例えば、1週間以上投与されるであろう。
式(I)で示される化合物は、国際特許出願WO 96/13484、WO 96/19451およびPC
T/EP96/02765(SmithKline Beecham plc)において類似の化合物について以前に開
示された方法を適用することにより製造してもよい。かかる方法は、以下の工程
を含む:アルキル化条件下、式(II):
[式中、
R1、R2、R3およびZは、前記定義と同じである]
で示されるアゼチジンを式(III):
R7R0 (III)
[式中、R7は、ハロゲンまたはトリフラートなどの好適な離脱基であり;
R0は、前記定義と同じである]
で示されるアルキル化剤で処理する。
好適なアルキル化条件は、当該技術分野でよく知られており、所望により臭化
テトラブチルアンモニウムなどの第四アンモニウム塩を用いて、テトラヒドロフ
ラン(THF)などの好適なアルキル化溶媒中、−10〜0℃の範囲の温度で、
水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下で該反応を行
うことを含む。
都合のよいことには、ZがS(O)nである式(I)で示される化合物において、
nが0である化合物に対して、前記アルキル化反応が行われる。
nが1または2である式(I)で示される化合物は、m−クロロ過安息香酸など
の好適な酸化剤でnが0である式(I)で示される化合物を処理することにより、
nが0である式(I)で示される化合物から容易に製造することができる。(+)−
または(−)−1,1’−ビ−2−ナフトール/チタンイソプロボキシドなどのキ
ラル酸化剤の使用(N Komatsu et al,J Org Chem,1993,58,7624-7626)は、キ
ラル的に純粋な化合物ではない場合、ジアステレオ異性体選択性を提供すること
ができる。
R4およびR5の一方がアルキルである式(I)で示される化合物は、また、R4
およびR5の両方が水素である式(I)で示される対応する化合物を、前記条件下
、アルキル化剤で処理することによりR4およびR5の両方が水素である式(I)で
示される対応する化合物から製造することもできる。かかる化合物は、R4およ
びR5の両方が水素である式(II)で示される化合物を、前記アルキル化条件下
、式(III)で示されるアルキル化剤で処理することにより得られてもよい。
R4/R5についての第2のアルキル基は、水素化ナトリウム、水酸化カリウム
またはリチウムヘキサメチルジシルアジドなどの好適な塩基の存在下、テトラヒ
ドメフラン(THF)などの好適なアルキル化溶媒中、−80〜0℃の範囲の温
度で、R4およびR5の両方が水素である式(I)で示される最初に得られた化合物
をアルキル化剤で処理することにより導入される。
Zが0である式(II)で示される化合物は、カリウムt−ブトキシドなどの塩
基の存在下、THFなどの好適な溶媒中、0〜5℃の範囲の温度で、4−アセト
キシアゼチジノン、4−ベンゾイルオキシアゼチジノンまたは4−フェニルスル
ホニルアゼチジノンをフェノール/アルコールHOR3で処理することにより得
られる。ZがSである式(IV)で示される化合物は、ナトリウムエトキシドなど
の塩基の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中、0〜5℃の範囲の温度で、4
−アセトキシアゼチジノンをチオールHSR3で処理することにより得られる。
式(III)で示される化合物は、X1/2の比価(specific value)に従って、公
知の合成方法を適用することにより容易に製造してよい。好都合な出発物質は、
適切に置換されたアリール化合物であり、次いで、側鎖R7CR4R5X1/2を導入
するように合成される。
好都合には、X1が基CONR6またはCONR6Oである式(I)で示される化
合物は、クロロギ酸エチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)な
どの活性化剤の存在下、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの好適な
溶媒中、−10〜20℃の範囲の温度で、式(1V):[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびZは、前記定義と同じである]
で示される酸を式(V):
NHR6Y1 (V)
で示されるアミンまたは式(VI):
NH2OY1 (VI)
[式中、R6およびY1は、前記定義と同じである]
で示されるヒドロキシルアミンで処理することにより製造してもよい。
X2が基CONR6(CH2)yまたはCONR6O(CH2)yである式(I)で示され
る化合物の製造のために、アミンNHR6(CH2)yY1またはヒドロキシルアミン
NH2O(CH2)yY1を用いる以外は同様の方法が用いられる。
R4およびR5の一方が水素である式(IV)で示される酸は、前記アルキル化条
件下、式(II)で示される化合物を対応する(C1-7)アルカン酸2−ブロモエス
テルで処理し、次いで、標準的な条件下、形成された中間エステルを加水分解す
ることにより得られる。第2のアルキル基は、最初に形成されたモノアルキルエ
ステルのアルキル化により導入される。
X1が基(CH2)xCOOであり、Xが1〜6の整数である式(I)で示される化
合物は、好都合には、かかる反応についての技術分野でよく知られている条件を
用いて、例えば、触媒量のナトリウムメトキシドおよびアルコールの存在下、ト
ルエン中で加熱して、式(VII):
[式中、
R7は、メチルであり、
x、R1、R2、R3、R4、R5およびZは、前記定義と同じである]
で示される化合物をトランスエステル化することにより製造される。
R4およびR5の一方が水素である式(VII)で示される化合物は、前記アルキ
ル化条件下、式(II)で示される化合物を2−ブロモアルカン酸メチルで処理す
ることにより得られる。
別法としては、X1が基(CH2)xCOOであり、Xが1〜6の整数である式(I
)で示される化合物は、R7が水素である式(IV)で示される化合物をアルコール
Y1OHまたはその活性誘導体、例えば、トシラートで処理することにより製造
される。
X1がCH2Oである式(I)で示される化合物は、好適なエーテル結合反応によ
り、例えば、式(VIII):
[式中、R8は、ハロゲンまたはトリフラートもしくはトシラートなどの他の好
適な離脱基であり、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびZは、前記定義と同じ
である]
で示される化合物をアルコールY1OHまたはその好適な塩で処理することによ
り製造される。
ZがS(O)nであり、nが0である式(I)で示される化合物は、好適なアルキ
ル化条件下、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、25℃の温度で、式(IX)
:[式中、R0、R1、R2、X1およびY1は、前記定義と同じである]
で示される化合物を式(X):
R8R3 (X)
で示されるアルキル化剤で処理することからなる方法により製造される。
式(IX)で示される化合物は、メタノールなどの好適な溶媒中、硝酸銀および
塩基での処理により対応する4−アセチルチオアゼチジノンから得られる。
式(I)で示されるジアステレオ異性体化合物の混合物は、所望により、当該技
術分野でよく知られている方法に従って、分割される。例えば、スルホキシド(
n=1)は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離される。キラ
ル的に純粋な化合物は、キラル的に純粋な中間体からキラルクロマトグラフィー
により、または、キラル試薬を用いるキラル合成もしくは触媒作用により製造さ
れる。好適なキラル中間体は、当業者によく知られている方法に従って、分割も
しくはキラル誘発により、または、キラル試薬、特に、天然キラル分子を用いて
得られる。キラル合成については、好都合なキラル出発物質は、β−ラクタム環
のC−4で好ましい配座を有するペニシリン誘導体である。これは、以下のスキ
ームで説明される:出発物質(4−メトキシベンジル−6−ブロモペニシリネート−1−オキシド)
の製造は、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,179-188に開示されている。
本発明は、以下の実施例により説明されるであろう。これらの実施例では、「
ジアステレオ異性体1」および「ジアステレオ異性体2」なる用語は、スルホキ
シド化合物のために用いられ、各々、R,R/S,SおよびR,S/S,R配座
を有するジアステレオ異性体を表す。かかる配座は、まず、限定された数の化合
物のX線分析により得られ、次いで、それらの1H nmrスペクトルに基づいて
残りの化合物について推定した。他に特記しない限り、全ての化合物は、ラセミ
化合物である。キラル化合物は、4がアゼチジノンにおけるC4位の中心を示す
場合、4RまたはS、SRまたはSで記載する。
製造例1 (4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸メチル
a. 4−(ベンジルチオ)アゼチジン−2−オン
エタノール(250ml)にナトリウム(8.1g、0.35mol)を溶解し、該混
合物に窒素を通気させつつ、温度を20℃〜25℃に維持しつつ、ベンジルメル
カプタン(45.2g、0.37mol)を20分間かけて滴下した。15分後、該
反応を5℃に冷却し、温度を5℃に維持しつつ、4−アセトキシアゼチジン−2
−オン(45.0g、0.35mol)のエタノール(50ml)中溶液を15分間か
けて滴下した。該混合物を室温で60分間撹拌し、減圧下、蒸発乾固させた。水
(4
00ml)を添加し、該混合物をジクロロメタン(2×300ml)で抽出し、該抽
出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下、油状物に蒸発させた。該油状物を−20
℃に冷却し、エーテル(400ml)と一緒に摩砕して、白色固体を得、これを濾
過により単離した(50.2g、79%)。融点50−51.0℃。
b.(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸メチル
4−(ベンジルチオ)アゼチジン−2-オン(5.0g、25mmol)、ブロモ酢酸メ
チル(4.6g、30mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.9g、
0.28mmol)の乾燥THF(150ml)中溶液に水酸化カリウム粉末(1.7g、
30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、水(50ml
)を添加した。該溶液を酢酸エチル(3×150ml)で抽出し、合わせた抽出物
を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を石油エーテル60°−80°:
酢酸エチル(4:1)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
に付すことにより精製して、黄色油状物として(4−ベンジルチオ−2−オキソ
製造例2 4−(ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸
0℃で、(4−ベンジルチオ−2−オキソーアゼチジン−1−イル)酢酸メチル
(2.5g、9.4mmol)のメタノール(80ml)中溶液に1N水酸化ナトリウム
の溶液(9.9ml、9.9mmol)を滴下した。該反応を1時間撹拌し、蒸発乾固さ
せた。水(50ml)を添加し、該溶液を希塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル
(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ
、残留物を再結晶(ヘキサン/エーテル)により精製して、白色固体として(4
−ベンジルチオ−2−オキソーアゼチジン−1−イル)酢酸を得た(1.3g、5
製造例3 (4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸
a. 4−(ベンジルチオ)アゼチジン−2−オン
エタノール(250ml)にナトリウム(8.1g、0.35mol)を溶解させ、該
混合物に窒素を通気しつつ、温度を20℃〜25℃に維持しつつ、ベンジルメル
カプタン(45.2g、0.37mol)を20分間かけて滴下した。15分後、該反
応を5℃に冷却し、温度を5℃に維持しつつ、4−アセトキシアゼチジン−2−
オン(45.0g、0.35mol)のエタノール(50ml)中溶液を15分間かけて
滴下した。該混合物を室温で60分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。水(4
00ml)を添加し、該混合物をジクロロメタン(2×300ml)で抽出し、該抽
出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下、油状物に蒸発させた。該油状物を−20℃
に冷却し、エーテル(400ml)と一緒に摩砕して、白色固体を得、これを濾過
により単離した(50,2g、79%)。融点50−51.0℃。
b. (4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸メチル
4−(ベンジルチオ)アゼチジン−2−オン(5.0g、25mmol)、ブロモ酢酸
メチル(4.6g、30mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.9g
、0.28mmol)の乾燥THF(150ml)中溶液に水酸化カリウム粉末(1.7g
、30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、水(50
ml)を添加した。該溶液を酢酸エチル(3×150ml)で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、石油エーテル60°−80°
:酢酸エチル(4:1)で溶離したシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーに付すことにより精製して、黄色油状物として(4−ベンジルチオ−2−オキ
ソアゼチジン−1−イル)酢酸メチルを得た(5g、70%)。1H NMR δ c.(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸
0℃で、(4−ベンジルチオ−2−オキソーアゼチジン−1−イル)酢酸メチル
(2.5g、9.4mmol)のメタノール(80ml)中溶液に1N水酸化ナトリウムの
溶液(9.9ml、9.9mmol)を滴下した。該反応を1時間撹拌し、蒸発乾固させ
た。水(50ml)を添加し、該溶液を希塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(
3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、
残留物を再結晶(ヘキサン/エーテル)により精製して、白色固体として(4−
ベンジルチオ−2−オキソ−アゼチジン−1−イル)酢酸を得た(1.3g、5
製造例4 6−(4−ピリジル)ヘキシルアミン
液体アンモニウム(100ml)にソーダミド(6.63g)を懸濁させ、カード
アイス(cardice)/アセトン浴中で冷却させた。4−ピコリン(7.3ml)を添
加し、冷却浴を取り外し、該混合物を還流させながら2時間撹拌した。該混合物
を再度冷却し、5−ブロモペンチルアミン・臭化水素酸塩(18.53g)を添
加し、該混合物を5時間還流させた。該混合物を再度冷却し、塩かアンモニウム
(10g)で急冷し、溶媒を一夜蒸発させた。残留物を水(100ml)に溶解さ
せ。NaOHで強アルカリ性にし、CH2Cl2(2×100ml)で抽出した。合
わせた有機物をpH7で水に分配させ、水性相をCH2Cl2(100ml)で洗浄
し、NaOHで塩基性化し、CH2Cl2で抽出し(2×100ml)、K2CO3で乾
燥させ、橙色の油状物に蒸発させた。これを真空蒸留により精製して、無色油状
物と
して標記化合物を得た(4.94g、収率37%;沸点110−120℃/0.5mm)。
製造例5 6−(2−ピリジル)ヘキシルアミン
6−(4−ピリジル)ヘキシルアミンについての方法を用いて、2−ピコリンを
液体アンモニア中でソーダアミドで処理し、次いで、5−ブロモペンチルアミン
で処理して、標記化合物を収率38%で得た。0.3mmHgでの沸点250℃。
製造例4 2−ブロモメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール
a. 2−ベンゾイルオキシ−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール
ベンゾイルオキシチオアセトアミド(CA8923f)(2.0g、0.010
2mol)および1−ブロモ−6−フェニル−2−ヘキサノン(2.5g、0.00
929mol)の無水アルコール(2.5ml)中混合物を還流させながら15分間撹
拌した。該反応を冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)中に注ぎ、酢酸エチル(
2×500ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、橙色の油状物に蒸発させた。P.E.:酢酸エチル(20:1〜10
:1)で溶離したカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、無色油
状物として2−ベンゾイルオキシ−4−(5−フェニルペンチル)チアゾールを得
た(2.39g、71%)。
b. 2−ヒドロキシメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール
2−ベンゾイルオキシ−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール(2.29g、
0.00627mol)を5%エタノール性水酸化カリウム(100ml)で処理し、
該混合物を蒸気浴上で10分間加熱した。減圧下、該混合物の体積を25mlに減
少させ、水(100ml)を添加し、次いで、減圧下、該混合物の体積を50mlに
減少させた。残留物を希HClでpH7に酸性化し、ジエチルエーテル(×2)
で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、黄色油状物に蒸発させた。P.E.:酢酸エチル(1:1)で溶離し
たカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、黄色油状物として
2−ヒドロキシメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾールを得た(1.55
g、94%)。
c. 2−ブロモメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール
2−ヒドロキシメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾール(1.47g、
0.00562mol)およびトリフェニルホスフィン(1.59g、0.00606mol
)の乾燥CH2Cl2(25ml)中混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しつつ
、固体N−ブロモスクシンイミド(1.08g、0.0060mol)で数回に別けて
10分間処理した。冷却浴を取り外し、該反応を1時間撹拌した。P.E.:酢酸
エチル(10:1〜5:1)で溶離したカラムクロマトグラフィーに付すことに
より精製して、無色油状物として生成物を得た。該油状物をジエチルエーテルに
溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)、食塩水で洗浄市、乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させて、無色油状物として2−ブロモメチル−4−(5−フェニルペンチル)チ
アゾール(1.52g、83%)を得た。
実施例1 N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4-ベンジルチオ−2−オキ
ソアゼチジン−1−イル)アセトアミド
(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)酢酸(2.06g)、6
−(シクロヘキシル)ヘキシルアミン(1.50g)、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(1.69g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.11g)の乾燥
ジメチルホルムアミド(DMF)(20ml)中混合物を20℃で3時間撹拌した
。酢酸エチル(50ml)を添加し、該混合物を濾過し、濾液を油状物に蒸発させ
た。この油状物を酢酸エチル中に取り、NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し
、
MgSO4で乾燥させ、油状物に蒸発させ、これをシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(40−60石油エーテル/酢酸エチル)に付すことにより精製して、無色
油状物として標記化合物(2.89g、収率85%)を得た。
実施例2 N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−
2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1)
N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジ
ン−1−イルアセトアミド(2.76g)をジクロロメタン(60ml)に溶解させ
、−60℃に冷却し、ジクロロメタン(80ml)中55−60%m−クロロ過安
息香酸(mCPBA)(1.84g;約6.62mM)溶液を15分間かけて滴下し
、次いで、該混合物を20℃で3時間撹拌した。該溶液をNaHCO3水溶液/N
a2SO3、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、無色固体に蒸発させた。これを(
20℃に冷却しつつ)EtOAcから3回再結晶させて、無色固体として標記化
合物(735mg、26%)を得た。融点150−1℃。
測定値:C,66.4;H,8.1;N,6.6%;C24H36N2O3Sの理論値:C
,66.6;H,8.4;N,6.5%。
実施例3 N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルフィニル
−2−オキソアゼチジン−1−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2)
前記実施例2における最初の2回の再結晶による母液を合わせ、固体に蒸発さ
せ、これをEtOAcから再結晶させ、室温に冷却させ、濾過して、最初に形成
された固体を除去し、冷凍して、固体を得、これを再度EtOAcから再結晶さ
せて、無色固体として標記化合物(1.32g、46%)を得た。融点135−7℃
。 測定値:C,66.2;H,8.2;N,6.5%;C24H36N2O3Sの理論値:C
,66.6;H,8.4;N,6.5%。
実施例4 N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルホニル−
2−オキソアゼチジン−1−イル)アセトアミド
N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキ
ソアゼチジン−1−イル)アセトアミド(0.95g)をジクロロメタン(40ml
)に溶解させ、ジクロロメタン(40ml)中55−60%mCPBA(0.83g)
溶液を添加し、20℃で1.5時間撹拌した。該溶液をNaHCO3水溶液/
Na2SO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、固体に蒸発させた。こ
れをシリカゲル上でクロマトグラフィー(40−60石油エーテル/Et0Ac
)に付すことにより精製して、無色固体として標記化合物を得た(630mg、6
4%)。融点129−30℃。
測定値:C,64.2;H,7.9;N,6.4%;C24H36N2O4Sの理論値:
C,64.3;H,8.1;N,6.2%。
実施例5 N−(ノニル)−(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−
イル)アセトアミド
実施例1について記載した条件下、(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジ
ン−1−イル)酢酸をノニルアミンで処理して、無色固体として標記化合物を得
た。融点64−65℃。収率88%。
測定値:C,67.0;H,8.4;N,7.6%;C21H32N2O2Sの理論値:C
,67.0;H,8.6;N,7.4%。
実施例2および3について記載したとおり、N−(ノニル)−(4−ベンジルチ
オ−2−オキソアゼチジン−1−イル)アセトアミドをmCPBAで処理し、結
晶化による分離後、以下の2つの化合物(実施例6および7)を得た。
実施例6 N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジ
ン−1−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体1)
無色固体。融点162−164℃。収率22%。
測定値:C,64.0;H,7.8;N,7.4%;C21H32N2O3Sの理論値:
C,64.3;H,8.2;N,7.1%。
実施例7 N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジ
ン−1−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2)
無色固体。融点107−108℃。収率34%。
測定値:C,63.9;H,8.0:N,7.2%;C21H32N2O3Sの理論値:
C,64.3;H,8.2;N,7.1%。
実施例8 N−(ノニル)−(4−ベンジルスルホニル−2−オキソアゼチジン
−1−イル)アセトアミド
実施例4について記載したとおり、N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニ
ル−2−オキソアゼチジン−1−イル)アセトアミドをmCPBAで処理して、
無色固体として標記化合物を得た。融点125−126℃。収率76%。
測定値:C,61.4;H,7.6;N,7.0%;C21H32N2O4Sの理論値:C
,61.7;H,7.9;N,6.9%。
実施例11 N−(6−(4−ビリジル)ヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オ
キソアゼチジン−1−イルアセトアミド
4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル酢酸(2.26g)、6−(
4−ピリジル)ヘキシルアミン(1.60g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(
1.86g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.22g)の乾燥ジメ
チルホルムアミド(20ml)中混合物を20−25℃で3時間撹拌した、酢酸エ
チル(50ml)を添加し、該混合物を濾過し、濾液を油状物に蒸発させた。この
油状物をEtOAc中に取り、NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、橙色の油状物に蒸発させ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー
(EtOAc/EtOH)に付すことにより精製して、無色油状物として標記化
合物(3.22g、収率87%)を得た。
実施例12 N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル
−2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1)
N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジ
ン−1−イルアセトアミド(3.04g)をCH2Cl2(50ml)に溶解させ、−
60℃に冷却し、CH2Cl2(100ml)中55−60%m−クロロ過安息香酸
(mCPBA)(2.11g)溶液を15分間かけて滴下した。該溶液を20−2
5℃で3時間撹拌し、次いで、NaHCO3水溶液/Na2SO3、食塩水で洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、粘着性固体に蒸発させた。これを酢酸エチルから2回再
結晶して、無色固体として標記化合物を得た(0.90g;30%)。融点167−
8℃。
測定値:C,64.4;H,6.7;N,9.8%;C23H29N3O3Sの理論値:C,
64.6;H,6.8;N,9.8%。
実施例13 N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4-ベンジルスルフィニル
−2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド(95%ジアステレオ異性体2)
実施例12における上記再結晶による母液を固体に蒸発させ、これを酢酸エチ
ルから2回再結晶させて、無色固体として標記化合物(1.41g、収率46%
)を得た。融点109−10℃。
測定値:C,64.3;H,6.6;N,9.8%;C23H29N3O3Sの理論値:C,
64.6;H,6.8;N,9.8%。
実施例14 N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−
2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド
N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ
アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1)(1.15g)を
CH2Cl2(50ml)に溶解させ、CH2Cl2(50ml)中55−60%mCP
BA(1.10g;約3.5mM)溶液を添加し、20−25℃で3時間撹拌し、2
0−25℃で16時間静置した。mCPBA(0.13g)を添加し、該溶液をさ
らに3時間撹拌し、次いで、NaHCO3水溶液/Na2SO3、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、油状物に蒸発させた。この油状物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー(EtOAc/EtOH)に付して、固体として標記化合物を得、
これをEtOAc/Et2Oから再結晶させて、無色固体(0.38g、31%)を
得た。融点106−8℃。
測定値:C,62.0;H,6.5;N,9.5%;C23H29N3O4Sの理論値:C
,62.3;H,6.6;N,9.5%。
実施例15 N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4-ベンジルスルホニル−
2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミドN−(ピリルジル)オキシド
N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ
アゼチジン−1−イルアセトアミドのmCPBA(前記実施例14において詳述
した)での酸化において、N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルス
ルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミドN−(ピリジル)オキシ
ドもまた製造され、クロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの再結晶の後無色
固体(0.44g、35%)を得た。融点132−4℃。 測定値:C,59.6;H,6.2;N,9.1%;C23H29N3O5Sの理論値:
C,60.1;H,6.4;N,9.1%。
実施例16 N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オ
キソアゼチジン−1−イルアセトアミド
実施例11について記載したとおり、乾燥ジメチルホルムアミド中で4−ベン
ジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル酢酸を6−(2−ビリジル)ヘキシル
アミン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ルを処理して、収率90%で無色固体として標記化合物を得た。
実施例12および13について記載した方法により実施例17および18を製
造し、実施例14および15について記載した方法により実施例19および20
を製造した。
実施例17 N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル
−2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1)
無色固体。融点126−30℃収率30%。 測定値:C,64.5;H,6.6;N,9.8%;C23H29N3O3Sの理論値:C
,64.6;H,6.8;N,9.8%。
実施例18 N−(6−(2−ピリル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−
2-オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド(92%ジアステレオ異性体)
無色固体。融点93−6℃。収率20%。
実施例19 N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−
2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミド
無色固体。融点116−8℃。収率9%。 測定値:C,62.2;H,6.5;N,9.4%;C23H28N3O4Sの理論値:C
,62.3;H,6.6;N,9.5%。
実施例20 N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−
2−オキソアゼチジン−1−イルアセトアミドN−(ビリジル)オキシド
無色固体。融点153−4℃。収率61%。
測定値:C,60.0;H,6.3;N,9.1%;C23H29N3O5Sの理論値:C,
60.1;H,6.4;N,9.1%。
実施例21 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)
−4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン
10℃に冷却した、2−ブロモメチル−4−(5−フェニルペンチル)チアゾ−
ル(0.5g)、4−ベンジルチオアゼチジン−2−オン(0.3g)およびテト
ラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(0.05g)の乾燥テトラヒドロフラン(
THF)中混合物に水酸化カリウム粉末(0.096g)を添加した。該混合物を
20℃に加温し、4時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を添加し、有機溶液
を分離し、洗浄し、蒸発させて、茶色の油状物を得た。石油エーテル/酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、薄黄色油状物として
標記化合物(0.48g、収率68%)を得た。
実施例22 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)
−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジン(ジアステレオ異性体1:
ジアステレオ異性体2 22:78)
1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)−4−ベンジ
ルチオ−2−オキソアゼチジン(1.1当量)をCH2Cl2(50ml)に溶解さ
せ、−60℃に冷却し、CH2Cl2(50ml)中55−60%m−クロロ過安息
香酸(mCPBA)(2.11g)溶液を15分間かけて滴下した。該溶液を20
−25℃で3時間撹拌し、次いで、NaHCO3水溶液/Na2SO3、食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下、溶媒を除去して、収率87%で無色油状物
の形態でジアステレオ異性体の混合物として標記化合物を得た。νC=O1785c
m-1。
測定値:C,66.2;H,6.2;N,5.9%;C25H28N2O2Sの理論値:C,
66.3;H,6.2;N,6.2%。
実施例23 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)
−4−ベンジルスルホニル−2−オキソアゼチジン
実施例2について記載した条件下、1−(4−(5−フェニルベンチル)チアゾ
ール−2−イルメチル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジンを
mCPBA(1.1当量)で処理して、収率91%で無色油状物の形態で標記化
合物を得た。
測定値:C,64.1;H,6.2;N,6.0%;C25H28N2O3Sの理論値:C
,64.1;H,6.0;N,6.0%。
実施例24 4−メチルチオ−1−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)
メチル)アゼチジン−2−オン
−70℃で、THF中、リチウムヘキサメチルジシルアジドの存在下、4−メ
チルチオアゼチジン−2−オンを2−ブロモメチル−5−フェニルオキサゾール
で処理して、黄色のガム状物として標記化合物を得た。
測定値:C,61.3;H,5.2;N,10.2%;C14H14N2O2Sの理論値
:C,61.3;H,5.1;N,10.2%。
実施例25 4−メチルスルフィニル−1−((5−フェニルオキサゾール−2
−イル)メチル)アゼチジン−2−オン
実施例2の方法に従って、−78℃で、ジクロロメタン中、4−メチルチオ−
1−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチル)アゼチジン−2−オンをm
CPBAで処理して、黄色のガム状物としてジアステレオ異性体の混合物として
標記化合物を得た。m/z 290(M+)、227、158、103、77。
測定値:C,56.3;H,4.9;N,9.5%;C14H14N2O3S(+0.4H2
O+0.02CH2Cl2)の理論値:C,56.2;H,5.0;N,9.4%(溶媒
は、nmrにより同定した)。
実施例26 4−メチルスルフィニル-1−((5−フェニルオキサゾール−2
−イル)メチル)アゼチジン−2−オン
20℃で、ジクロロメタン中、4−メチルチオ−1−((5−フェニルオキサゾ
ール−2−イル)メチル)アゼチジン−2−オンをmCPBA(2当量)で処理し
て、クリーム色の固体として標記化合物を得た。
測定値:C,54.8;H,4.7;N,9.2%;C14H14N2O4Sの理論値:C
,54.9;H,4.6;N,9.1%。
生物学的データ
Lp−PLA2阻害についてのスクリーン
150mM NaClを含有する50mM HEPES(N−2−ヒトセロキシエ
チルピペリジン−N'−2−エタンスルホン酸)緩衝液(pH7.4)中、37℃で
、人工基質(A)のターンオーバ一率を測定することにより、酵素活性を判定し
た。
アッセイは、96ウエルタイタープレート中で行った。
ヒト血漿の密度勾配遠心分離により、Lp−PLA2を部分精製した。活性な
フラクシヨンをプールし、Lp−PLA2の供給源として用いた。該酵素を、全
体積180μlで、10分間、ビヒクルまたは試験化合物と一緒に37℃でプレ
インキュベートした。次いで、最終基質濃度20μMが得られるように10x基
質(A)20μlを添加することにより、該反応を開始させた。該反応を、自動
的に混合させつつ、プレートリーダーを用いて405mnで20分間追跡した。吸
光度の変化率として反応速度を測定した。
結果:
実施例3、7、8、13、18および22の化合物は、5〜200nMの範囲
のIC50値を有した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 25/00 A61K 31/00 625
25/04 626
29/00 629
43/00 643D
A61K 31/397 31/395 602
31/422 31/42 602
31/427 31/425 602
31/4427 31/44 609
C07D 401/12 C07D 401/12
401/14 401/14
413/06 413/06
417/06 417/06
(31)優先権主張番号 9525150.0
(32)優先日 平成7年12月8日(1995.12.8)
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),JP,US
(72)発明者 ヒッキー,ディアードレ・メアリー・ベル
ナデット
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ダナック,ダシュヤント
アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ
ア州 カレッジビル、ポスト・オフィス・
ボックス5089、サウス・カレッジビル・ロ
ード1250番、スミスクライン・ビーチャ
ム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 イフェ,ロバート・ジョン
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 リーチ,コリン・アンドリュー
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 テュー,デイビッド・グラハム
イギリス、エイエル6・9エイアール、ハ
ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・
フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式(I): [式中、 R0は、CR4R5−X1−Y1、CR4R5−X2−Y2または (CH2)pX3(CH2)qY3であり; R1およびR2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたは C(1-8)アルキルから選択され; R4およびR5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびC(1-6)ア ルキルから選択されるか、または、R4およびR5は、一緒に結合してC(3-7)シ クロアルキル環の残基を形成してよく; X1は、連結基であり、Y1は、所望により置換されていてもよいC(1-12)アル キルC(2-12)アルケニル、C(2-12)アルキニル、C(3-7)シクロアルキルC(1-8) アルキルであり; X2は、連結基であり、Y2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル基であり; X3は、ヘテロアリール基であり、Y3は、所望により置換されていてもよいア リール基であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0または1〜6の整数であ り; Zは、Oであり、R3は、C(1-8)アルキル、アリールC(1-4)アルキルまたは アリール(ここで、各々、所望により置換されていてもよい)であるか、または Zは、S(O)n(ここで、nは、0、1または2である)であり、R3は、C(1 -8) アルキル、C(3-8)シクロアルキル、C(3-8)シクロアルキルC(1-6)アルキル 、アリール、アリールC(1-4)アルキルまたはヘテロアリールC(1-4)アルキ ル(ここで、各々、所望により置換されていてもよい)である] で示される化合物。 2. R1およびR2が各々水素である請求項1記載の式(I)で示される化合物 。 3. ZがSOであり、R3がアリールメチルまたはヘテロアリールメチルで ある請求項1または2記載の式(I)で示される化合物。 4. R3がベンジルまたはフラニルメチルである請求項3記載の化合物。 5. R3がカルボキシまたはエステル置換基を含む請求項4記載の化合物。 6. R4およびR5が共に水素であるか、または、R4が水素であり、R5がメ チルである請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 7. X1が直接結合または基(CH2)xX4であるか(ここで、X4は、 CH2O、CO、COO、CONR6、CONR6CO、またはCONHOであり 、ここで、R6は、水素またはC(1-6)アルキルであり、xは、0(X4=COO を除く)または1〜6の整数である);または (ii)X2が、 (a)直接結合; (b)基X5(CH2)y(ここで、X5は、CO、CONR6、COO、 CONR6COまたはCONHOであり、ここで、R6は、水素またはC(1-6)ア ルキルであり、yは、0または1〜12の整数である); (c)所望によりX5により中断されていてもよいC(1-12)アルキレン鎖; (d)基A−B(ここで、Aは、直接結合またはX5であり、Bは、O、 S(O)n、NR6、アルケンまたはアルキンから選択される1個以上の基Mにより 中断されているかおよび/またはAから遠位の末端で終わっているC(1-12)アル キレン鎖であり、ここで、R6は、水素またはC(1-6)アルキルであり、nは、0 、1または2である)である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 8. X1がCONHであるか、またはX2がCONH(CH2)6である請求項7 記載の化合物。 9. Y1が、C(6-10)アルキルまたはC(3-7)シクロアルキルC(5-7)アルキ ルであるか、Y2がピリジルまたはピリジルN−オキシドである請求項1〜8の いずれか1項記載の化合物。 10. X3が であり、pが1であり、qが0または5であり、Y3が所望により置換されてい てもよいフェニルおよびナフチルである請求項1〜9のいずれか1項記載の化合 物。 11. N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルチオ−2−オキ ソアゼチジン−1−イル)アセトアミド; N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1); N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキ ソアゼチジン−1−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2); N−(6−シクロヘキシルヘキシル)−(4−ベンジルスルホニル−2−オキソ アゼチジン−1−イル)アセトアミド; N−(ノニル)−(4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル)アセト アミド; N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジン−1−イ ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体1); N−(ノニル)−(4−ベンジルスルフィニル−2−オキソアゼチジン−1−イ ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体2); N−(ノニル)−(4−ベンジルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イル) アセトアミド; N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジ ン−1−イルアセトアミド; N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフイニル−2−オキソ アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1); N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体2); N−(6−(4−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−2−オキソア ゼチジン−1−イルアセトアミド; N−(6−(4−ビリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−2−オキソア ゼチジン−1−イルアセトアミドN−(ピリジル)オキシド; N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルチオ−2−オキソアゼチジ ン−1−イルアセトアミド; N−(6−(2−ビリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体1); N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルフィニル−2−オキソ アゼチジン−1−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体2); N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−2−オキソア ゼチジン−1−イルアセトアミド; N−(6−(2−ピリジル)ヘキシル)−4−ベンジルスルホニル−2−オキソア ゼチジン−1−イルアセトアミドN−(ピリジル)オキシド; 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)−4−ベン ジルチオ−2−オキソアゼチジン; 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)−4−ベンジ ルスルフィニル−2−オキソアゼチジン; 1−(4−(5−フェニルペンチル)チアゾール−2−イルメチル)−4−ベンジ ルスルホニル−2−オキソアゼチジン; 4−メチルチオ−1−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチル)アゼチ ジン−2−オン; 4−メチルスルフィニル−1−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチ ル)アゼチジン−2−オン;および 4−メチルスルフィニル−1−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチ ル)アゼチジン−2−オン から選択される式(I)で示される化合物。 12. 式(I)で示される化合物および医薬的に許容される担体を含有してな る医薬組成物。 13. 治療用の式(I)で示される化合物。 14. アテローム性動脈硬化症の治療薬の製造における請求項1記載の式( I)で示される化合物の使用。 15. 糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血後、再灌流、慢性関節リウマチ、発 作、心筋梗塞、再灌流損傷、敗血症、ならびに急性および慢性炎症、アルツハイ マー病などの脳の炎症症状、精神分裂病などの神経精神病、および乾癬の治療薬 の製造における請求項1記載の式(I)で示される化合物の使用。 16. 処置を必要とする患者を酵素Lp−PLA2の阻害薬の治療上有効量 で処置することを特徴とする、酵素Lp−PLA2の活性に関連する病状の治療 方法。 17. 病状が (a) 単球、マクロファージまたはリンパ球の増加した関係; (b) リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成; (c) Lp−PLA2活性に関連する脂質過酸化;または (d) 内皮機能不全 に関連する請求項15記載の方法。 18. アルキル化条件下、式(II): [式中、 R1、R2、R3およびZは、前記定義と同じである] で示されるアゼチドンを式(III): R7R0 (III) [式中、R7は、ハロゲンまたはトリフラートなどの好適な離脱基であり;R0は 、前記定義と同じである] で示されるアルキル化剤で処理することを特徴とする、請求項1記載の式(I)で 示される化合物の製造方法。
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-
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