JP2003513890A

JP2003513890A - 新規なコハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬およびそれの細菌感染治療での使用

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Publication number: JP2003513890A
Application number: JP2001532589A
Authority: JP
Inventors: バルコベツク，ジエイムズ・エム; ハモンド，ゲイル; グリーンリー，マーク・エル; オルソン，ステイーブン・エイチ; ルーアン，グレゴリー・ピー; エプスタイン−トニー，ジエフリイ・エイチ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-10-28
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2003-04-15
Also published as: CA2388077A1; WO2001030149A1; AU1353001A; EP1227722A1; AU762935B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、β−ラクタム系抗生物質の有用な強化剤である新規な置換コハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬に関するものである。従って本発明は、動物またはヒトにおける細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質とともに、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、無水物および溶媒和物を含めた治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有する化合物に関する。本発
明はさらに、その化合物の製造方法、医薬組成物および使用方法に関するもので
もある。

【０００２】（背景技術）メタロ−β−ラクタマーゼ類は、カルバペネム類などの実質的に全ての臨床的
に関連するβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性を提供し、そのような全ての薬
剤の今後の使用に悪影響を与える細菌酵素である。カルバペネム類および他のβ
−ラクタム系抗生物質による感染治療が増えると、メタロ−β−ラクタマーゼを
産生することで、β−ラクタム系抗生物質の効果に抵抗できる臨床細菌株の増殖
が生じる場合がある。実際、Bacillus cereus、Bacteroides fragilis、Aeromon
as hydrophila、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Serratia m
arcescens、Stenotrophomonas maltophilia、Shigella flexneri、Legionella g
ormanii、Chryseobacterium meningosepticum、Chryseobacterium indologenes
、Acinetobacter baumannii、Citrobacter freundiiおよびAeromonas veroniiな
どの多くの病原菌において、メタロ−β−ラクタマーゼが確認されている。

【０００３】従って、イミペネムなどのβ−ラクタム系抗生物質と併用すると、β−ラクタ
ム系抗生物質の有効性を回復させ、同時に望ましくない副作用が相対的にない薬
剤の必要性が次第に高まっている。

【０００４】ＷＯ９８／１７６３９、９７／３００２７、９８／４００５６、９８／３９３
１１および９７／１０２２５には、ある種のβ−チオプロピオニル−アミノ酸誘
導体ならびにそれのメタロ−β−ラクタマーゼ類に対する阻害薬としての使用が
記載されている。いくつかの文献（Goto et al., Biol. Pharm. Bull. 20, 1136
(1997), Payne et al., FEMS Microbiology Letters 157, 171 (1997), Payne
et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 135 (1997), Page et al., Chem.
Commun. 1609 (1998)およびPage et al., Biochem. J. 331, 703 (1998)）にも
、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としてのある種のチオール類およびチオエス
テル類が開示されている。さらに、別の文献（Toney et al., Chemistry and Bi
ology 5, 185 (1998), Fastrez et al., Tetrahedron Lett. 36, 9313 (1995),
Schofield et al., Tetrahedron 53, 7275 (1997), Schofield et al., Bioorg.
& Med. Chem. Lett. 6, 2455 (1996)およびWO 97/19681）には、他のメタロ−
β−ラクタマーゼ阻害薬が開示されている。しかしながら、上記の参考文献には
、本発明の化合物は記載されていない。

【０００５】当業界の全般的状況について開示した他の参考文献がいくつかある（Bush et
al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 223 (1997); Livermore, D. M. J. A
ntimicrob. Chemother. 1998, 41 (Suppl. D), 25; Bush, K. Clin. Infect. Di
s. 1998, 27 (Suppl 1), S48; Livermore, D. M. J. Antimicrob. Chemother. 1
997, 39, 673およびPayne, D. J. J. Med. Microbiol. 1993, 39, 93）。

【０００６】（発明の開示）本発明は、β−ラクタム系抗生物質の有用な強化剤である新規なコハク酸メタ
ロ−β−ラクタマーゼ阻害薬に関する。従って本発明は、動物またはヒトでの細
菌感染の治療方法において、β−ラクタム系抗生物質との併用で、医薬的に許容
される塩、プロドラッグ、無水物および溶媒和物を含む治療上有効量の下記式Ｉ
の化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法を提供する。

【０００７】

【化５５】式中、Ｍ^１およびＭ^２は独立に、（ａ）水素、（ｂ）医薬的に許容されるカチオンおよび（ｃ）医薬的に許容されるエステル形成基から選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立に、（ａ）水素（ただし、Ｒ^１とＲ^２は同時に水素ではない）；（ｂ）１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによって中断されて
いても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキル基；（ｃ）下記式の基

【０００８】

【化５６】（−Ａ−は単結合、１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ _２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによっ
て中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル基を表し
；

【０００９】

【化５７】は、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_１０脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１４ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１０複素環基を表す。）；（ｄ）下記式の基

【００１０】

【化５８】（−Ａ−は上記で定義の通りであり；Ａ′は単結合、Ｏ、Ｓあるいは１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−の基のうちの
いずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_６の直鎖、分岐または不飽和ア
ルキル基であり；

【００１１】

【化５９】は独立に、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_８脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_２〜Ｃ_９ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_８複素環基から選択される。）から選択され；各Ｒ_ｘは独立に、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＦ_３、（ｃ）ＯＲ^ｂ、（ｄ）ＣＮ、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｆ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｉ）−Ｓ−Ｒ^ｂ、（ｊ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、

【００１２】

【化６０】（ｑ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ、（ｒ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｔ）ＮＯ_２および（ｕ）上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されていても良い
Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル、（ｖ）アリールが上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されて
いても良い−ＣＨ_２−アリールからなる群から選択され；あるいは１個の芳香環上の２個の隣接するＲ_ｘ基が、２価の部分−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−か
らなるものであっても良い。）であり；Ｒ^ａはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｂはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２−アリー
ルまたはアリールであり；これらのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されてい
ても良く；Ｒ^ｃはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはア
リールであり；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立に、水素、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４アル
キルであり；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成する３〜５員のアル
キル基を表すことができ；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成するＯ
、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２によって中断された２〜４員のアルキル基を表すことが
でき；Ｒ^ｆは、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールであ
り；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣ
Ｈ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ
Ｈ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である。

【００１３】本発明は、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーなど、式Ｉの化
合物の全ての異性体を含むものである。

【００１４】本発明には、式Ｉの化合物を含む組成物ならびにそれを用いる治療方法も含ま
れる。

【００１５】（発明を実施するための最良の形態）以下、別段の断りがない限り下記に定義の用語を用いて、本発明について詳細
に説明する。

【００１６】「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、炭素数１〜１６の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖または分岐であって
も良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルおよびヘキシルなどがある。置換されている場合アルキル基は、可能な結
合箇所で、定義されているＲ_ｘから選択される３個以下の置換基で置換されてい
ても良い。アルキル基がアルキル基で置換されていると言う場合、その表現は「
分岐アルキル基」と互換的に用いられる。アルキル鎖がＯなどの基によって中断
されている場合、それはアルキル鎖のいずれか２個の飽和炭素間で起こり得るも
のである。

【００１７】不飽和アルキルという用語は「アルケニル」または「アルキニル」を指す。「
アルケニル」という用語は、炭素数２〜１６であって、１以上の炭素−炭素二重
結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基などの不飽和アルキルを指す。好ま
しいアルケニル基には、プロペニル、ヘキセニルおよびブテニルなどがある。「
アルキニル」という用語は、炭素数２〜１６であって、１以上の炭素−炭素三重
結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基などの不飽和アルキルを指す。好ま
しいアルキニル基には、プロピニル、ヘキシニルおよびブチニルなどがある。

【００１８】「脂環式」という用語は、０〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良い不飽和を
含む非芳香族系の単環式または二環式のＣ_３〜Ｃ_１０炭化水素を指す。その基の
例としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．２
］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエニルのようなシクロ
アルキルなどがある。

【００１９】「アルキリデン」という用語は、アルキル基の同一炭素原子上の２個の結合を
介して一つの結合原子に結合しているアルキル基を指す。そのような基の例とし
ては、メチレン、エチリデン、イソプロピリデンなどがある。

【００２０】Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが隣接する窒素原子と一体となって、環を形成する３〜５員の
アルキル基または環を形成するＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２によって中断された２〜４
員のアルキル基を表す場合の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニルなどがある。

【００２１】「複素環」という用語は、３〜８個の環原子を有する単環式非芳香族部分また
は６〜１０個の環原子を有する二環式非芳香族部分であって、環原子のうちの少
なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、もう１
個の環原子が酸素または硫黄であることができるものを指す。複素環基の例とし
ては、フラニル、ピラニル、モルホリニル、ジオキサニルおよびキヌクリジニル
などがある。

【００２２】

【化６１】

【００２３】アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニル、フルオレノニルなどの縮合環を指す。従って、アリール基には
、原子数６個以上の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含
まれる原子数は１４個以下であり；隣接する炭素原子間に交互の（共鳴）二重結
合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフルオレノンであ
る。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い。好ましい
置換アリールには、フェニル、フルオレノニルおよびナフチルなどがある。

【００２４】「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、環原子が５個もしくは６個の単
環式芳香族基、原子数８〜１０個の二環式芳香族基または環原子１２〜１４個を
有する三環式基であって、１以上のヘテロ原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素ま
たは窒素原子が結合箇所であり、１個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくは
Ｓから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、１〜３個の別の
炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換わっていても良い基を指し、そのヘテロアリ
ール基は前述のように置換されていても良い。このような種類の例としては、ピ
ロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオ
フェン、カルバゾール、フェナントレン、アントラセン、ジベンゾチオフェン・
スルホン、フルオレノン、キノリンおよびオキサジンがある。別の窒素原子が存
在して最初の窒素および酸素もしくは硫黄と一体となり、例えばチアジアゾール
を与えても良い。例を挙げると以下のものがある。

【００２５】

【化６２】

【００２６】「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。

【００２７】ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。

【００２８】「プロドラッグ」という用語は、式Ｉの化合物の一方または両方のカルボキシ
ル基に結合した脱離可能な基を有する化合物を指す（例：生体不安定性エステル
類）。プロドラッグを形成する上で有用な基については、製薬関係の化学者には
、本明細書の記載から明らかなはずである。例を挙げると、ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならび
に米国特許第４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどがある。これらは「
生体不安定性エステル」とも称される。

【００２９】「水和物」という用語は、従来の意味で、水と物理的に会合している式Ｉの化
合物を包含するのに使用される。

【００３０】ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜３個の置換基を有することを意味する。

【００３１】本明細書において末端が波線となっている結合は、置換基の結合箇所を示すの
に用いられる。その使用例を以下に示す。

【００３２】

【化６３】

【００３３】官能基が「保護されている」と言う場合それは、その基が修飾された形となっ
ていて、保護された部位で望ましくない副反応が起こらないようになっているこ
とを意味する。本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し
、グリーンらの著作（Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic S
ynthesis Wiley, New York(1991)）などの標準的な教科書を参照すれば、本願か
ら明らかになるものである。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある
。

【００３４】本発明の化合物の一部において、好適な保護基は、水酸基保護基またはカルボ
キシル保護基である。そのような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の
際に、水酸基もしくはカルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される基から
成るものである。それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、そ
れらの基は所望に応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法
によって脱離させることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加
水分解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触
媒および求核剤による処理、ならびに接触水素化などがある。

【００３５】カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。

【００３６】好適な水酸基保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなどがある。

【００３７】本発明の化合物はそれ自体で有用であり、医薬的に許容される塩およびエステ
ルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療を強化する薬剤である。
「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学者に
は明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、すな
わち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合物の
薬物動態特性に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重要であ
って比較的実務的な側面のある他の要素としては、得られる原薬の原料コスト、
結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便には
医薬組成物は、医薬的に許容される担体との組合せで有効成分から製剤すること
ができる。従って本発明は、式Ｉの新規なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬を有
効成分として利用する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもあ
る。

【００３８】上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよ
うな塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カン
ファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。

【００３９】式Ｉの化合物の一方または両方のカルボキシル基（ＣＯ_２Ｍ^１およびＣＯ_２Ｍ ^２）と塩を形成し得る医薬的に許容されるカチオンは当業者には公知である。例
を挙げると、Ｍ^１およびＭ^２が独立に、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、アンモニウムなどあるいは水素であることができるものがある。留意すべき
点として、本発明で特許請求の化合物は必要に応じて、当業者の知識に従って電
荷バランスを得ている。

【００４０】医薬的に許容されるエステル形成基としては、医薬化学者には容易に明らかで
あると考えられるようなものがあり、例えば米国特許第４３０９４３８号に詳細
に記載のものなどがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシ
メチルならびに米国特許第４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理
的条件下で加水分解されるものなどがある。それらは「生体不安定性エステル」
とも称される。

【００４１】生体不安定性エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適なものとなり得る。

【００４２】式Ｉの化合物の一部は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶させるこ
とができる。そのような場合、溶媒和物が形成される場合がある。本発明の範囲
には、凍結乾燥などのプロセスによって生成され得る水和物などの化学量論的溶
媒和物ならびに可変量の水などの溶媒を含む化合物が含まれる。式Ｉの化合物は
、例えばその化合物を水、好ましくは最小量の水に溶かし、次にその水溶液を、
アセトンもしくはエタノールのようなジ−（Ｃ_１−６）アルキルケトンなどの低
級脂肪族ケトンまたは（Ｃ_１−６）アルコールなどの水混和性有機溶媒と混合す
ることにより、結晶の形で製造することができる。

【００４３】興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｒ^１およびＲ^２が水素ではなく、他の変数が
いずれも上記の通りである化合物に関するものである。

【００４４】興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｒ^１およびＲ^２が同一ではなく、他の変数が
いずれも上記の通りである化合物に関するものである。

【００４５】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が１〜３個のＲ _ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_１ _６の直鎖、分岐または不飽和アルキル基を表し、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである化合物に関するものである。本発明のある小群は、Ｒ^１および／ま
たはＲ^２がＣ_５〜Ｃ_１６アルキル、好ましくはＣ_７〜Ｃ_１６アルキルであって同
一ではない場合に実現される。

【００４６】興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｍ^１およびＭ^２が独立に水素、ナトリウムも
しくはカリウムであり、他の変数がいずれも上記で記載の通りである化合物に関
するものである。

【００４７】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が１〜２個のＲ _ｘ基で置換されていても良いＣ_５−１６、好ましくはＣ_７−１６の直鎖、分岐ま
たは不飽和アルキル基を表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである化合
物に関するものである。

【００４８】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは
置換ベンジルであり、他の変数はいずれも最初に記載の通りである化合物に関す
るものである。本発明のさらに別の小群は、前記置換ベンジルが−ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ_３、ＯＣＨ_２フェニルまたはＯＣＨ_２Ｏで置換されている場合に実現される。

【００４９】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを
表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである化合物に関するものである。

【００５０】

【化６４】

【００５１】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを
表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである化合物に関するものである。

【００５２】

【化６５】

【００５３】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは
置換ベンジルであり；Ｒ^１およびＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はい
ずれも上記で記載の通りである化合物に関するものである。

【００５４】

【化６６】

【００５５】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、相対および絶対立体化学が下記のもので
ある化合物に関するものである。

【００５６】

【化６７】

【００５７】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式
の基を表す化合物に関するものである。

【００５８】

【化６８】式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−５であり、

【００５９】

【化６９】はフェニル、ナフチル、シクロヘキシルまたはジベンゾフラニルである。

【００６０】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式
の基を表す化合物に関するものである。

【００６１】

【化７０】式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−３であり；Ａ′は単結合、−Ｏ−または（ＣＨ_２） _１−２であり；

【００６２】

【化７１】は独立にフェニル、チエニル、ピリジル、フラニルまたはシクロヘキシルを表す
。

【００６３】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^１またはＲ^２のうちの一方が、
下記のものであり、他の変数はいずれも最初に定義の通りである化合物に関する
。

【００６４】

【化７２】

【００６５】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、下記の構造を有する化合物に関す
る。

【００６６】

【化７３】式中、Ｒ_ｘ、Ｍ^２およびＭ^１は最初に定義した通りである。

【００６７】興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ^１およびＲ^２が同一ではなく、いずれ
も水素ではない化合物に関する。

【００６８】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^１またはＲ^２の一方が下記式の
基であり；

【００６９】

【化７４】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；

【００７０】

【化７５】が、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ^１またはＲ^２の他方が下記式の
基であり；

【００７１】

【化７６】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；Ａ′が単結合であり；

【００７２】

【化７７】が、フェニルまたはシクロヘキシルであり；

【００７３】

【化７８】が、フェニル、チエニルまたはピリジルである化合物に関する。

【００７４】興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^１が０〜２個のＲ_ｘ基、

【００７５】

【化７９】で置換されたＣ_５−７アルキルであり；Ｒ^２が０〜２個のＲ_ｘ基、

【００７６】

【化８０】で置換されたＣ_７−１０アルキルであり；他の変数がいずれも上記で記載の通りである化合物に関するものである。

【００７７】Ｒ_ｘの好ましい小群はＲ^ｙである。

【００７８】コハク酸類またはそれの誘導体である本発明の化合物は、医薬的に許容される
担体とその化合物を組み合わせることで、医薬組成物に製剤することができる。
そのような担体の例は以下に示す。式Ｉの化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ
阻害特性を有し、β−ラクタム系抗生物質と併用すると、動物、特に人などの哺
乳動物における感染の治療に有用である。その化合物は例えば、特に呼吸器管、
尿路および軟組織ならびに血液の感染治療で用いることができる。

【００７９】本発明の化合物は、粉末もしくは結晶の形、溶液または懸濁液の形で使用する
ことができる。それらは各種手段によって投与することができ、特に重要なもの
としては、局所投与、経口投与および注射（静脈注射または筋肉注射）による非
経口投与などがある。

【００８０】好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位製剤で、あ
るいは複数用量容器に入れて製剤することができる。注射用組成物は、油性媒体
もしくは水性媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ
、各種製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分を粉末（凍結乾燥
品または非凍結乾燥品）の形態とし、それを投与時に無菌水などの好適な媒体で
再生することができる。注射用組成物では代表的には、担体は無菌水、生理食塩
水または例えば筋肉注射用の落花生油のような別の注射用液体からなる。さらに
、各種の緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。

【００８１】局所投与剤の製剤は、疎水性もしくは親水性基剤などの担体中で軟膏、クリー
ム、ローションを形成することで；水系、油系またはアルコール系液体中で塗布
剤を形成することで；あるいは乾燥希釈剤中で粉剤を形成することで行うことが
できる。

【００８２】経口投与組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口液剤などの形態を
取ることができる。経口投与組成物は、従来の製剤用薬剤などの担体を利用する
ことができ、徐放性を持たせたり、急速搬送性製剤とすることができる。

【００８３】本発明の化合物は、医薬組成物での使用のためのメタロ−β−ラクタマーゼ阻
害薬である。従って、そのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬は、実質的に純粋な
形、例えば少なくとも約６０％〜約７５％の純度、好ましくは約８５％〜約９５
％の純度、最も好ましくは約９８％以上の純度（この場合の％は重量基準である
）で提供されることが好ましい。これらの化合物の純度の低い製造品を、医薬組
成物で使用されるより純度の高いものの製造に用いることができる。

【００８４】投与する用量は、治療対象患者の状態および大きさ、投与の経路および頻度、
選択した特定化合物に対する病原体の感受性、感染の病原力ならびに他の要素に
よって大きく左右される。しかしながら、それらの事項については、抗菌の分野
で公知の投与基準に従って、医師の通常の裁量に委ねられるべきものである。感
染の性質および治療対象者の特異性（peculiar identity）は別として、詳細な
投与法に影響を与える別の因子としては、化合物の分子量がある。

【００８５】液体または固体を問わず、ヒト投与用の組成物は単位用量当たり、約０．０１
％から約９９％という高い割合までの範囲で活性物質を含むことができ、好まし
い範囲としては約１０〜６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２．
５ｇの有効成分を含むが、一般には、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与
量を用いることが好ましい。非経口投与では、単位用量には、純粋な化合物を無
菌水溶液で、あるいは液剤用の可溶性粉剤の形態で含有するのが普通であり、そ
れらは中性ｐＨおよび等張性に調節することができる。

【００８６】本明細書に記載の本発明は、処置を必要とする哺乳動物での細菌感染の治療方
法であって、有効な組合せでカルバペネム、ペニシリンまたはセファロスポリン
などのβ−ラクタム系抗生物質と併用して、式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与
する段階を有する方法を含むものである。

【００８７】式Ｉの化合物の好ましい投与方法には、経口投与および非経口投与があり、例
えば静脈内注入、静脈内ボーラスおよび筋肉注射などがある。

【００８８】式Ｉの化合物は好適には、０．７〜５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で患者に投与す
ることができる。成人の場合（体重約７０ｋｇ）、１日に本発明による化合物５
０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ／ｋｇを、１〜６回、好ま
しくは２〜４回の分割投与で投与することができる。しかしながら、臨床上の実
務に応じて、それより高い用量または低い用量を用いることができる。

【００８９】この化合物は、抗生物質と併用して、その抗生物質の抗菌スペクトラムに含ま
れる感染以外に、メタロ−β−ラクタマーゼ産生株によって生じる感染の治療に
用いることができる。メタロ−β−ラクタマーゼ産生株には、Bacillus cereus
、Bacteroides fragilis、Aeromonas hydrophila、Klebsiella pneumoniae、Pse
udomonas aeruginosa、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia、
Shigella flexneri、Legionella gormanii、Chryseobacterium meningosepticum
、Chryseobacterium indologenes、Acinetobacter baumannii、Citrobacter fre
undiiおよびAeromonas veroniiなどがある。

【００９０】本発明によれば、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンその他のβ−
ラクタム系抗生物質またはプロドラッグとの混合または併用で式Ｉの化合物を用
いることが有利である。メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有することから、
１以上のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、式Ｉの化合物を用いることも
有利である。その場合、式Ｉの化合物およびβ−ラクタム系抗生物質は、別個に
投与することができるか、あるいは両方の有効成分を含む単一組成物の形で投与
することができる。

【００９１】別個に投与するか本発明による組成物に含有させるかとは無関係に、式Ｉの化
合物と併用投与するのに好適なカルバペネム類、ペニシリン類、セファロスポリ
ン類および他のβ−ラクタム系抗生物質には、メタロ−β−ラクタマーゼ類に対
して不安定性を示すかそれ以外の形で感受性であることが知られているものなら
びにメタロ−β−ラクタマーゼに対してある程度の抵抗性を有することが知られ
ているものの両方が含まれる。

【００９２】式Ｉの化合物をカルバペネム系抗生物質と組み合わせる場合、デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬も組み合わせることができる。多くのカルバペネム類が
、ＤＨＰとして知られる腎臓酵素による攻撃を受けやすい。その攻撃すなわち分
解によって、カルバペネム系抗菌剤の効力が低下する場合がある。ＤＨＰ阻害薬
およびそれのカルバペネム類との使用は、例えば、１９７９年７月２４日出願の
欧州特許０００７６１４号および１９８２年８月９日出願の出願番号８２１０７
１７４．３号に開示されている。好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテン酸またはそれの有用な塩である。そこで、イミペネ
ムなどのカルバペネムおよびシラスタチンなどのＤＨＰ阻害薬と組み合わせた本
発明の化合物は、本発明の範囲に含まれることが想到される。

【００９３】クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタム（tazobactam）などのセリン
β−ラクタマーゼ阻害薬も、別個に投与して、あるいは本発明の化合物およびβ
−ラクタム系抗生物質の一方、他方もしくは両方との混合製剤で、本発明の化合
物およびβ−ラクタム系抗生物質と併用投与することができる。

【００９４】式Ｉの化合物と併用投与可能なカルバペネム類の例には、イミペネム、メロペ
ネム（meropenem）、ビアペネム（biapenem）、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［
３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３
−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメチル）−１，４−ジ
アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル（１，８−ナフト
スルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド、ＢＭＳ１８１１３９（［４
Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ^＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）ア
ミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ^＊，５Ｓ^＊（Ｒ^＊）］，４α，
５β，６β（Ｒ^＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１−
ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸モノ塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ
）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピ
ロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル
］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）およびＳ４
６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイル
アミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）、（１Ｓ，５Ｒ
，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４
−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］−メチル−フルオレ
ン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートクロライドなどがある。

【００９５】本発明による化合物と併用投与するのに好適なペニシリン類の例としては、ベ
ンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリ
ン（azidocillin）、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリ
ン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン（pirbenicillin）、アズロ
シリン（azloccillin）、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリンならび
に他の公知のペニシリン類などがある。それらのペニシリン類は、それのプロド
ラッグの形で、例えばアンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリン
のアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
−エチルおよびフタリジルエステル類のようなin vivoで加水分解可能なエステ
ルとして；６−α−アミノアセトアミド側鎖を有するペニシリン類のアルデヒド
もしくはケトン付加物（例：ヘタシリン、メタムピシリン（metampicillin）お
よびアモキシシリンの類似の誘導体）として；ならびに例えばフェニルおよびイ
ンダニルα−エステル類などのカルベニシリンおよびチカルシリンのａ−エステ
ル類（estsers）として用いることができる。

【００９６】本発明による化合物と併用投与可能なセファロスポリン類の例としては、セフ
ァトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、
セファセトリル、セファピリン、セファマンドール・ナフェート（cephamandole
nafate）、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン、
セフォペラゾン、セフスロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール
、セフォタキシム、セフトリアキソンならびに他の公知のセファロスポリン類な
どがあり、これらはいずれもそれのプロドラッグの形で用いることができる。

【００９７】本発明による化合物と併用投与可能なペニシリン類およびセファロスポリン類
以外のβ−ラクタム系抗生物質の例には、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標
名モキサラクタム）ならびにイミペネム、メロペネムまたは（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸などのカルバペネム類のような他の公知のβ−ラクタム系抗生物質などがあ
り、これらはいずれもそれのプロドラッグの形で用いることができる。

【００９８】好ましいカルバペネム類は、イミペネム、メロペネムおよび（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸である。

【００９９】本発明による化合物との併用投与に特に好適なペニシリン類には、アンピシリ
ン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシ
リンおよびチカルシリンなどがある。そのようなペニシリン類は、例えばナトリ
ウム塩のようなそれの医薬的に許容される塩の形で用いることができる。別の形
態として、アンピシリンまたはアモキシシリンは、注射用懸濁液もしくは注入用
懸濁液用の両性イオン型（通常は、アンピシリン・３水和物またはアモキシシリ
ン・３水和物）の微粒子の形で、例えば式Ｉの化合物に関して本明細書に記載の
形で使用することができる。例えばナトリウム塩または３水和物の形でのアモキ
シシリンが、本発明による組成物での使用に特に好ましい。

【０１００】本発明による化合物との併用投与に特に好適なセファロスポリン類には、セフ
ォタキシム、セフトリアキソンおよびセフタジジムなどがあり、それらはナトリ
ウム塩のような医薬的に許容される塩の形で用いることができる。

【０１０１】本発明による組成物が単位製剤で提供される場合、各単位製剤は好適には、本
発明による化合物約２５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約５００ｍｇを
含むことができる。例えば各単位用量は、本発明による化合物６２．５ｍｇ、１
００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇであることが
できる。

【０１０２】式Ｉの化合物をペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムその他のβ−ラ
クタム系抗生物質と併用投与する場合、式Iの化合物の他のβ−ラクタム系抗生
物質の量に対する比は広い範囲で変動し得る。その比は例えば、１００：１〜１
：１００であることができ、より詳細には例えば２：１〜１：３０であることが
できる。本発明によるカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンその他のβ
−ラクタム系抗生物質の量は通常、それが従来使用されている量とほぼ同様とす
る。

【０１０３】特許請求の発明は、細菌感染の治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物、
それの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、無水物または溶媒和物
の使用をも含むものである。

【０１０４】特許請求の発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としての式Ｉの化合物の
使用をも含むものである。

【０１０５】特許請求の発明は、ヒトまたは動物における細菌感染の治療方法であって、β
−ラクタム系抗生物質との併用で、治療上有効量の式Ｉのメタロ−β−ラクタマ
ーゼ阻害薬を投与する段階を有する方法をも含むものである。

【０１０６】特許請求の発明は、ヒトまたは動物における細菌感染の治療方法であって、カ
ルバペネム系抗生物質との併用で、治療上有効量の式Ｉのメタロ−β−ラクタマ
ーゼ阻害薬を投与する段階を有する方法をも含むものである。

【０１０７】特許請求の発明は、β−ラクタム系抗生物質および医薬的に許容される担体と
ともに式Ｉのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬を含む組成物をも含むものである
。

【０１０８】特許請求の発明は、カルバペネム系抗生物質および医薬的に許容される担体と
ともに式Ｉのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬を含む組成物をも含むものである
。

【０１０９】以上説明した組成物は場合により、上記のセリンβ−ラクタマーゼ阻害薬とＤ
ＨＰ阻害薬を含むことができる。

【０１１０】本発明の化合物は、添付のフローチャート（Ａ〜Ｅ）に示した一般的条件を用
いて合成される。

【０１１１】

【化８１】

【化８２】

【化８３】

【化８４】

【化８５】

【０１１２】本発明の２，３−ジ置換コハク酸化合物は、フローチャートＡ〜Ｅに記載の一
般的方法によって製造することができる。これらのフローチャートに従って合成
される化合物に１以上のＲ_ｘ置換基が存在する場合、それらは合成を通じて保護
体または前駆体の形で保持し、合成終了後または付近に脱保護または処理するこ
とが有利である場合がある。例えば所望のＲ_ｘ基が、使用する合成の反応条件と
不適合である場合、そのＲ_ｘ基を最初に保護体の形で導入し、合成終了後に脱保
護することができる。

【０１１３】フローチャートＡの合成は、公知の文献法に基づいたものである（M. J. Crim
min et al., SynLett 1993, 137）。フローチャートＡについて説明すると、Ｒ
^１置換酢酸原料Ａ１は、商業的入手先から容易に入手可能であるか、あるいは当
業界で公知の各種方法によって容易に製造される。すなわち、反応において立体
選択性を得るためのキラル補助基を用いて、原料Ａ１をブロモ酢酸のエステル誘
導体でアルキル化する。キラル部分を脱離させてＡ４を得た後、Ｒ^２−アルキル
基をアルキル化反応によって立体選択的に導入してＡ５を得る。Ａ５からのカル
ボキシル保護基の脱離を行って、最終化合物Ａ６を得る。

【０１１４】フローチャートＡの最初の段階はキラル補助部分の導入である。提案の方法は
次の通りである。−７８℃〜０℃などの低温で、テトラヒドロフランなどの好適
なエーテル系溶媒中、トリエチルアミンなどの３級アミンおよびピバロイルクロ
ライドでＡ１を処理することで、原料のカルボン酸Ａ１とピバリン酸との間で混
成無水物を形成する。３０分〜３時間などの好適な反応時間後、得られた活性中
間体を、−７８℃〜０℃などの低温で、調製したばかりのリチオ−（４Ｒ）−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノンのテトラヒドロフラン溶液と反応させる。従来の
単離および精製後、中間体Ａ２が得られる。中間体Ａ２について、−７８℃〜−
７０℃などの低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチ
ルジシラジドなどの強塩基による脱プロトンを行う。得られるエノレートを、Ｂ
ｒＣＨ_２ＣＯ_２Ｐ^１（Ｐ^１は脱離可能なカルボキシル保護基である）の付加によ
ってアルキル化する。１〜３時間などの適切な反応期間後、従来の単離および精
製法によって化合物Ａ３が得られる。このアルキル化反応におけるブロモ酢酸の
好適な脱離可能エステルは、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸アリルまたはブ
ロモ酢酸ベンジルである。

【０１１５】Ａ３のオキサゾリジノンキラル補助基を、加水分解反応によって脱離させる。
この反応には、テトラヒドロフランなどの有機共溶媒とともに、水酸化リチウム
水溶液および過酸化水素水を用いる。この反応は、３０分〜４時間の反応時間に
わたり、０℃〜３０℃の温度で行う。酸性とした後、従来の単離および精製によ
って、中間体Ａ４が得られる。

【０１１６】前記キラル補助部分脱離の別法は、リチウムベンジルオキサイド（ＬｉＯＣＨ _２Ｐｈ）とＡ３との反応と、それに続く得られたベンジルエステルの開裂による
Ａ４の取得からなる。リチウムベンジルオキサイドとＡ３の反応は、３０分〜４
時間の反応時間にわたり、−７８℃〜３０℃の温度で、溶媒としてのテトラヒド
ロフラン中で行う。得られたベンジルエステルの開裂は、従来のように、例えば
１〜２気圧の水素下、エタノールなどの適切な溶媒中、パラジウム／炭素などの
好適な触媒を用いる水素化によって行う。従来の単離および精製後、化合物Ａ４
が得られる。

【０１１７】Ａ４のアルキル化によるＡ５の取得は、＞２当量の立体障害強塩基でＡ４の脱
プロトンを行ってジアニオンを得て、それをアルキル化剤Ｒ^２Ｘと反応させてＡ
５を得ることで行い、その場合にＲ^２は上記で定義の通りであり、Ｘはヨウ素、
臭素またはトリフルオロメタンスルホネートなどの置き換え可能な脱離基である
。この反応は高い立体選択性で進行して、フローチャートＡに示した立体異性体
を支配的に与える。この脱プロトン反応は、３０分〜３時間の反応時間にわたり
、−７８℃〜−７０℃の温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行う
。この反応に好ましい塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび
リチウムジイソプロピルアミドである。アルキル化剤を加えた後、１時間〜１２
時間の反応時間にわたり、−７８℃〜２５℃の温度で反応を進行させる。反応の
進行は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣなどの従来の分析方法によってモニタリングする
ことができる。この反応に好ましいアルキル化剤は、ヨウ化アルキル類および臭
化アルキル類である。他の好適なアルキル化剤は当業界では公知であり、トリフ
ルオロメタンスルホン酸アルキル類、メタンスルホン酸アルキル類およびトシル
酸アルキル類などがある。従来の単離および精製後、中間体Ａ５が得られる。こ
の反応で生成する少量成分の立体異性体は、この段階で従来のクロマトグラフィ
ー法によって分離できる場合が多い。しかしながら、下記に記載のカルボキシル
保護基の脱離後に、Ａ６の段階でこの分離を行うのが好ましい場合が多い。

【０１１８】標準的な方法によるＡ５のカルボキシル保護基の脱離によって、最終化合物Ａ
６が得られる。Ｐ^１がｔ−ブチルである場合、それは塩化メチレンなどの好適な
溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸でＡ５を処理することで行う。この反応は
、１〜８時間の反応時間にわたり、０℃〜３０℃の温度で行う。次に、従来の方
法によって最終化合物Ａ６を単離する。ｔｅｒｔ−ブチルエステル基脱離の他の
方法は当業界で公知であり、それも用いることができる（例えば、Greene, T. W
. et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Inc.
, 1991参照）。

【０１１９】反対の絶対配置のキラル補助部分［例：リチオ−（４Ｓ）−ベンジル−２−オ
キサゾリジノン］をフローチャートＡの最初の段階で用いることで、新たに生じ
る立体中心で別の立体化学を有する化合物Ａ３の合成が可能となることは、当業
者には明らかであろう。次にそれによって、反対の絶対配置を有するフローチャ
ートＡの最終化合物の合成が可能となる。他のキラル補助基は当業界では公知で
あり、それを用いることもできる。

【０１２０】フローチャートＢには、例えばＡｒ^１がピリジルなどのヘテロアリール基であ
る場合のような特定の場合に好ましい、フローチャートＡの変法を示してある。
この合成では、コハク酸上の第２の置換基を、アルキル化反応ではなくアルドー
ル反応によって導入する。この合成は、フローチャートＡに示した方法に従って
製造される化合物Ａ４を出発原料とする。＞２当量の立体障害強塩基で化合物Ａ
４の脱プロトンを行ってジアニオンを得て、それをアルデヒドＡｒ^１ＣＨＯと反
応させてＢ１５を得るが、その場合にＡｒ^１は置換されていても良いアリールも
しくはヘテロアリール基（これらの用語は上記で定義の通りである）である。こ
の脱プロトン反応は、３０分〜３時間の反応時間にわたり、−７８℃〜−７０℃
の温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行う。この反応に好ましい
塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピ
ルアミドである。アルデヒドを加えた後、１時間〜１２時間の反応時間にわたり
、−７８℃〜２５℃の温度で反応を進行させる。従来の単離および精製後に、中
間体Ｂ１が得られる。

【０１２１】次に化合物Ｂ１を環化させて、ラクトンＢ２とする。この環化反応に好適な条
件は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中での無水酢酸およびトリエチルアミンへ
のＢ１の曝露であると考えられる。メタノールなどの好適な溶媒中パラジウム／
炭素での水素化のようなラクトンＢ２の還元的開環によって、化合物Ｂ３が得ら
れる。次に、従来の方法によるＢ３のカルボキシル保護基の脱離によって、最終
化合物Ｂ４が得られる。

【０１２２】フローチャートＣには、フローチャートＡの合成を発展させたものであって、
各種の好ましいビアリール型Ｒ^２置換基の導入が可能となるものを示してある。
すなわち、フローチャートＡからの化合物Ａ４を原料として、フローチャートＡ
に記載の方法によってＫ−Ａｒ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘでアルキル化することで、
中間体Ｃ１を得る。その場合に、Ｘはヨウ素、臭素またはトリフルオロメタンス
ルホネートなどの置き換え可能な脱離基であり、ｎは１、２、３または４であり
、Ａｒ^２は上記で定義の置換されていても良いアリールもしくはヘテロアリール
であり、Ｙはヨウ素、臭素、塩素または公知の方法によってトリフルオロメタン
スルホネート基に変換可能な保護水酸基である。Ｃ１の遊離カルボキシル基を脱
離可能な保護基Ｐ^２で保護することでＣ２を得る。Ｙが保護水酸基である場合、
それをこの時点で脱保護し、トリフルオロメタンスルホネート基に変換する。Ｃ
２と有機金属試薬Ｒ^３−Ｍｅｔの間のパラジウム触媒有機金属交差カップリング
反応によって化合物Ｃ３を得る。その場合のＭｅｔはボロン酸またはトリアルキ
ルスズ部分であり、Ｒ^３は上記で定義の置換されていても良いアルケニル、アル
キニル、アリールまたはヘテロアリールである。次に、Ｃ３の２個のカルボキシ
ル保護基の脱離によって、最終化合物Ｃ４を得る。

【０１２３】従来の方法で、Ｐ^２カルボキシル保護基を導入する。好ましいＰ^２基はｐ−メ
トキシベンジルであり、それは塩化メチレンなどの好適な不活性溶媒中、ｐ−メ
トキシベンジルアルコール、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドなどのカル
ボジイミド試薬およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン触媒を用いて導入するこ
とができる。当業界で公知の他の好適なエステル保護基も用いることができると
考えられる（例えば、Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Sy nthesis , John Wiley & Sons. Inc., 1991参照）。

【０１２４】Ｃ２とＲ^３−Ｍｅｔの間のパラジウム触媒交差カップリング反応は、科学文献
および特許文献で公知の手順によって行われる。Ｍｅｔがボロン酸部分［−Ｂ（
ＯＨ）_２］である場合、反応は一般にスズキ（Suzuki）反応として知られる（Su
zuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457参照）。炭酸ナトリウムなどの塩基およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒と
ともに、場合により共溶媒としての水を加えて、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどのカップリング溶媒中、化合物
Ｃ２をボロン酸Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２と混合する。この反応は、１〜４８時間の反
応時間にわたり、２０℃〜１２５℃の温度で行う。次に、従来の方法によって、
カップリング生成物Ｃ３を単離する。Ｍｅｔがトリアルキルスズ部分である場合
、この反応は一般にスティル反応として知られ、交差カップリングは文献で公知
の手順によって行う（T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803）。

【０１２５】Ｃ３のカルボキシル保護基の標準法による脱離によって、最終化合物Ｃ４が得
られる。保護基Ｐ１およびＰ２を、それらが両方とも同じ反応条件下で脱離可能
となるように選択することが簡便である場合が多い。例えば、Ｐ^１がｔｅｒｔ−
ブチルであり、Ｐ^２がｐ−メトキシベンジルである場合、Ｃ３の両方のエステル
を、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸でＣ３を処
理することで１段階で脱離させることができる。反応混合物に、トリエチルシラ
ンまたはアニソールなどの捕捉剤を含有させることが有利である場合がある。こ
の反応は、１〜８時間の反応時間にわたり、０℃〜３０℃の温度で行う。次に従
来の方法によって、最終化合物Ｃ４を単離する。ｔｅｒｔ−ブチルエステル基お
よびｐ−メトキシベンジルエステル基脱離の他の方法は当業界で公知であり、そ
れも用いることができる（例えば、Greene, T. W. et al. Protective Groups i n Organic Synthesis , John Wiley & Sons. Inc., 1991参照）。フローチャート
Ｄには、本発明の化合物の別途合成を示してある。Ｒ^１置換酢酸原料Ｄ１（Ｍ＝
Ｈ）およびそれのエステル化誘導体（Ｍ＝エステル形成基）は、商業的入手先か
ら容易に入手可能であるか、あるいは当業界で公知の各種方法によって容易に製
造される。フローチャートＤの合成は、公知の文献法に基づいたものである（例
えば、J. L. Belletire and D. F. Fry, J. Org. Chem. 1987, 52, 2549参照）
。すなわち、原料Ｄ１を強塩基で脱プロトン化し、得られるジアニオン（Ｍ＝Ｈ
）またはアニオン（Ｍ＝エステル形成基）を、好適な酸化試薬と酸化的にカップ
リングさせる。Ｍ＝Ｈの場合、酸性後処理と従来の単離および精製によって、最
終化合物Ｄ２が得られる。Ｍ＝エステル形成基の場合、追加の脱保護段階がさら
に必要である。この脱プロトン反応に好ましい強塩基はリチウムジイソプロピル
アミドである。フローチャートＤの合成に好適な酸化剤には、ヨウ素、ＣｕＢｒ _２などの銅（ＩＩ）塩および四塩化チタンなどがある。

【０１２６】フローチャートＤの合成は二量化型反応に基づいたものであることから、対称
に２，３−ジ置換されたコハク酸類の合成に最も適している。そのため、概して
フローチャートＡ、ＢおよびＣの合成ほど好ましいものではない。フローチャー
トＤの合成はまた、立体異性体のラセミ混合物を生じる。しかしながら、フロー
チャートＤの合成においてキラル補助部分を用いて、高い立体選択性および光学
純度を得ることができる（例えば、N. Kise et al., J. Org. Chem., 1995, 60,
1110参照）。そのようなキラル補助部分の使用についてはフローチャートＥに
示してある。

【０１２７】以下の実施例によって本発明についてさらに説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。

【０１２８】製造例１

【０１２９】

【化８６】化合物１（４Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．４４ｇ、１３．７７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７０℃とし、ｎ−ブチルリチウム
の２．５Ｍヘキサン溶液（５．５２ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）を滴下すること
で金属化した。２０分後、無希釈のヒドロシンナモイルクロライド（２．０５ｍ
Ｌ、１３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を氷浴に入れること
で昇温させ、０℃で１時間維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで反応
液を加水分解し、ほとんどのＴＨＦをロータリーエバポレータによって留去した
。残留物を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、減圧下に溶媒留去して固体を得た。シリカゲル５００ｇでのフラッシュクロ
マトグラフィー（５０：４０：１０ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によ
って、標題化合物３．８９ｇを白色固体として得た。

【０１３０】

【化８７】

【０１３１】製造例２

【０１３２】

【化８８】化合物２化合物１（３．２８３ｇ、１０．６１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液
を撹拌しながら冷却して−７８℃とし、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２の１．０ＭＴＨＦ
溶液（１１．６７ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。３０
分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．０４ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、氷浴を
外して撹拌を１時間続けた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで反応液を加水
分解し、ほとんどのＴＨＦをロータリーエバポレータによって留去した。残留物
を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を水およびブライ
ンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して固体を得
た。シリカゲル４１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（３５：６０：５ヘ
キサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物２．８６ｇを白色泡
状物として得た。

【０１３３】

【化８９】

【０１３４】製造例３

【０１３５】

【化９０】化合物３化合物２（２．８６０ｇ、６．７５３ｍｍｏｌ）の４：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（７
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら冷却して０℃とし、３０％過酸化水素水（２．８ｍ
Ｌ、２７．０１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。５分後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ
の１．０ＭＨ_２Ｏ溶液（１３．５１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を１０分間か
けて滴下した。反応液を０℃で１．７５時間維持し、次にＮａ_２ＳＯ_３の１．５
ＭＨ_２Ｏ溶液（１８．０ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、
反応混合物を３０分間かけて昇温させて室温とした。反応混合物がｐＨ試験紙に
よってｐＨ＝９となるまで、ＮａＨＣＯ_３の１．０ＮＨ_２Ｏ溶液を加えた（約
５ｍＬ）。ロータリーエバポレータによってほとんどのＴＨＦを留去し、残留物
をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄し、
ｐＨ試験紙でｐＨ＝３となるまで２ＮＨＣｌで酸性とした。水層をＣＨ_２Ｃｌ _２で４回抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留
去して油状物を得た。シリカゲル１００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（
９４：６ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＋０．５％ＨＯＡｃ）によって、標題化合物１
．７４ｇを白色固体として得た。

【０１３６】

【化９１】

【０１３７】製造例４

【０１３８】

【化９２】化合物４３−（４−ビフェニル）−プロピオン酸（１．８０５ｇ、７．９７７ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（１．２８ｍＬ、
９．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して−７０℃とした。無希釈のピバロイ
ルクロライド（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、濃厚白色懸濁液を得た。
１５分後、反応混合物を氷浴に入れることで昇温させ、０℃で４０分間維持した
。混合物を再度冷却して−７０℃とした。別のフラスコ中で、（４Ｒ）−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノン（１．４４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍ
Ｌ）溶液を冷却して−７０℃とし、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液
（３．２５ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴下することで金属化した。得られたア
ニオン溶液をカニューレを用いて上記の再冷却懸濁液に加え、追加のＴＨＦ３ｍ
Ｌで洗浄した。１５分後、反応混合物を氷浴に入れることで昇温させ、０℃で３
０分間維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで反応液を加水分解し、ほ
とんどのＴＨＦをロータリーエバポレータによって留去した。残留物を酢酸エチ
ルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、
水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留
去して固体を得た。シリカゲル２４０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）によって、標題化合物２．４５ｇを白色固体として得た。

【０１３９】

【化９３】

【０１４０】製造例５

【０１４１】

【化９４】化合物５化合物４（１．０００ｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を
撹拌しながら冷却して−７８℃とし、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２の１．０ＭＴＨＦ溶
液（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３０分後、ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５００ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）
溶液を５分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ
水溶液を加えることで反応液を加水分解した。反応混合物を酢酸エチルと飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して固体を得た。シリカゲル１５０
ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（６５：３０：５ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物１．１２ｇを白色固体として得た。

【０１４２】

【化９５】

【０１４３】製造例６

【０１４４】

【化９６】化合物６化合物５（０．９０７ｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を
撹拌しながら冷却して−７０℃とし、調製したばかりのＬｉＯＢｎの０．２７Ｍ
ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液
を２時間かけて徐々に昇温させて−１０℃とし、氷浴に入れ、０℃で５０分間維
持した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機
相を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶
媒留去して油状物を得た。シリカゲル１２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（７５：２０：５ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合
物０．６９６ｇを白色固体として得た。

【０１４５】

【化９７】

【０１４６】製造例７

【０１４７】

【化９８】

【０１４８】化合物７化合物６（０．６９６ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およ
びＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、大気圧下室温にて、１０％Ｐｄ／Ｃ７０ｍｇで水素
化した。２０時間後、混合物を濾過し、溶媒留去して固体を得た。シリカゲル５
０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（５：２：２：１ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ _２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＯＡｃ）によって、標題化合物０．５
４０ｇを白色固体として得た。

【０１４９】

【化９９】

【０１５０】実施例１

【０１５１】

【化１００】化合物９段階Ａ製造例３からの化合物３（１．０１１ｇ、３．８２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら冷却して−７０℃とし、ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２の
１．０Ｍヘキサン溶液（８．４２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１
時間後、調製したばかりのｐ−ヨードベンジルヨージドの１．１４ＭＴＨＦ溶
液（６．０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７０℃で３０分間撹
拌し、９０分間かけて徐々に昇温させて１０℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を
加えることで反応液を加水分解し、ロータリーエバポレータによってほとんどの
ＴＨＦを留去した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し
、有機相を水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に
溶媒留去して固体を得た。シリカゲル４５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（９８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＯＡｃ）によって、化合物８
１．７８ｇを（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの約６：１混合物として得
た（化学式には主要な異性体を示してある）。

【０１５２】

【化１０１】

【０１５３】段階Ｂ化合物８（１８２．０ｍｇ、０．３７８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６
ｍＬ）溶液に、無希釈のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を室温
で４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。ＲＰ−１８での逆相中圧
クロマトグラフィーによる分離（４０：６０ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）
によって、凍結乾燥後に標題化合物１０３．７ｍｇを白色固体として得た。

【０１５４】

【化１０２】

【０１５５】実施例２

【０１５６】

【化１０３】化合物１１および１２段階Ａ化合物７（２６．２ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶
液を撹拌しながら冷却して−７０℃とし、調製したばかりのＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ） _２の１．０ＭＴＨＦ溶液（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。１
時間後、無希釈の臭化ベンジル（０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。溶液を−７０℃で２０分間撹拌し、９０分間かけて徐々に昇温させて１０℃
とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで反応液を加水分解した。反応混合
物を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を水およびブラ
インで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して油状物
を得た。シリカゲルでの分取液体クロマトグラフィー精製（９３：７ＣＨ_２Ｃｌ _２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＯＡｃ）によって、化合物１０２８ｍｇを（Ｓ，Ｓ
：Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの約８：１混合物として得た（化学式には主要異性
体のみ示してある）。

【０１５７】

【化１０４】

【０１５８】段階Ｂ段階Ａからの化合物１０（１０．３ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（０．３ｍＬ）溶液に、無希釈のトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた
。溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。ＲＰ−１８
での逆相中圧クロマトグラフィーによる分離（４５：５５ＭｅＣＮ／０．１％Ｔ
ＦＡ水溶液）によって、凍結乾燥後に化合物１１５．０ｍｇおよび化合物１２０．７ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。

【０１５９】化合物１１

【０１６０】

【化１０５】

【０１６１】化合物１２

【０１６２】

【化１０６】

【０１６３】実施例３

【０１６４】

【化１０７】

【０１６５】化合物１５段階Ａ化合物８（８３０．１ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジ
ルアルコール（０．５４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）
溶液を撹拌しながら冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの１．
０ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（０．２５９ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、次に
無希釈の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５４１ｍＬ、３．４６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を外した。反応混合物をさらに１８０分間
撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで加水分解した。反応混合物を酢酸
エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機相を水およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して半固体を得た。
この粗取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで磨砕し、焼結ガラス漏斗で濾過した。濾
液を減圧下に溶媒留去することで油状物を得た。シリカゲル１６０ｇでのフラッ
シュクロマトグラフィー（７３：２０：７ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ
）によって、化合物１３９２１．６ｍｇを白色固体として得た。

【０１６６】

【化１０８】

【０１６７】段階Ｂ化合物１３（７６．６ｍｇ、０．１２７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）
のＤＭＥ（１．１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに４−メトキシベンゼンボロ
ン酸（２９．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．２ｍＬ）溶液を加え
た。１０分後、Ｎａ_２ＣＯ_３の２．０ＭＨ_２Ｏ溶液（０．１３０ｍＬ、０．２
６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで加熱して３．５時間経過させ
た。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで加水
分解した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有
機相を飽和ＮａＳ_２Ｏ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。シリカゲル１８ｇでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（７３：２０：７ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯ
Ａｃ）によって、化合物１４３７．１ｍｇを白色固体として得た。

【０１６８】

【化１０９】

【０１６９】段階Ｃ化合物１４（３７．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍ
Ｌ）溶液に、無希釈のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で
４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。ＲＰ−１８での逆相中圧ク
ロマトグラフィーによる分離（４５：５５ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）に
よって、凍結乾燥後に標題化合物９．２ｍｇを白色固体として得た。

【０１７０】

【化１１０】

【０１７１】実施例４〜１４１本明細書に記載の方法を用いて、本発明の別の化合物を製造した。特性決定デ
ータも含めて、本発明の代表的化合物の別の例を以下の表１〜５に示してある。

【０１７２】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【０１７３】生理活性推定ペリプラスムシグナル配列をコードするＮ末端の１８個の疎水性アミノ酸
を持たないＩＭＰ−１メタロ−β−ラクタマーゼ（ＥＭＢＬ参照コードＰＡＣＡ
ＴＡＡＣ６）を、Pseudomonas aeruginosaのカルバペネム耐性株（ＣＬ５６７３
）から得たプラスミドＤＮＡからＰＣＲ増幅した。得られたＰＣＲ産物をｐＥＴ
３０ａ＋（Novegen）にクローニングし、カザミノ酸および３４８μＭＺｎＳ
Ｏ_４を補給した最小培地にて室温で２０時間にわたり０．５ｍＭＩＰＴＧで誘
発することで、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現させた。ＳＰ−セファロース（
Pharmacia）イオン交換クロマトグラフィーおよびスーパーデックス（Superdex
）７５（Pharmacia）サイズ排除クロマトグラフィーにより、細胞抽出物から可
溶性ＩＭＰ−１を精製した。

【０１７４】ＩＭＰ−１（５０ｍＭＭＯＰＳ中０．７５ｎＭ、ｐＨ７）とともに３７℃で
１５分間インキュベートした後、式Ｉのコハク酸誘導体のＩＣ_５０を測定した。
活性の尺度として初期速度を用い、ほぼＫ_ｍ濃度（６０μＭ）のレポーター基質
としてニトロセフィン（nitrocefin）を用い、モレキュラーデバイス社（Molecu
lar Devices）ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ（商標名）２５０９６ウェルプレート読
取装置において４９０ｎｍで、阻害を分光測光的にモニタリングした。

【０１７５】ＩＭＰ−１を発現するよう操作された大腸菌の研究室株を用いて、式Ｉのコハ
ク酸誘導体が細菌におけるメタロ−β−ラクタマーゼ介在カルバペネム耐性を解
消する能力を評価した。Ｎ末端ペリプラスムシグナル配列を有する天然ＩＭＰ−
１を、カルバペネム耐性P. aeruginosa臨床株ＣＬ５６６７３から単離したＣＮ
ＡからＰＣＲ増幅し、ｐＥＴ３０ａベクターにクローニングした。ｐＥＴ３０ａ
−ＩＭＰ−１を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に導入した時に発現されるＩＭＰ−１
の基底線（未誘発）レベルは、イムペネム（impenem）、メロペネムまたは（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）
−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］メチル−フ
ルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド（Merck Research Laboratorie
sで合成されたカルバペネム）に対する感受性でそれぞれ４倍、６４倍または５
００倍の低下を示した。例えば（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−
［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２
）オクタン−１−イル］メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１
Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロラ
イドの最低抑制濃度（ＭＩＣ）は代表的には、ＩＭＰ−１の発現によって０．０
６〜０．１２μｇ／ｍＬから１６〜３２μｇ／ｍＬまで上昇した。ＩＭＰ−１阻
害薬を評価するため、カナマイシン（５０μＭ／ｍＬ）を補給したＬＢ肉汁（Di
fco）またはミュラー−ヒントン肉汁（ＢＢＬ）中３５℃で成長させた大腸菌Ｂ
Ｌ２（ＤＥ３）／ｐＥＴ３０ａ−ＩＭＰ−１の終夜培養液を、阻害濃度以下の（
ＭＩＣの０．２５倍）カルバペネム化合物（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−
２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（
２．２．２）オクタン−１−イル］メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝
−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートクロライドを含むミュラー−ヒントン肉汁（ＢＢＬ）で細胞約１０^５個／ｍ
Ｌの最終濃度まで希釈した。細菌成長培地に各種濃度の式Ｉの化合物を加え、カ
ルバペネム化合物に対する感度における４倍以上の上昇を起こす能力をモニタリ
ングした。抗細菌活性についての読取値では、３５℃で２０時間インキュベート
した後に、肉眼で認められる成長は示されなかった。

【０１７６】式Ｉの代表的化合物を、精製ＩＭＰ−１メタロ−β−ラクタマーゼに対する阻
害薬として調べたところ、約０．２ｎＭ〜約５００μＭのＩＣ_５０範囲で活性で
あることが認められた。式Ｉの代表的化合物がＩＭＰ−１産生性研究室株大腸菌
ＢＬ２１（ＤＥ３）／ｐＥＴ３０ａ−ＩＭＰ−１に対するカルバペネム系抗生物
質（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメ
チル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］−メ
チル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライドの活性を強化する能力
を調べた。約０．００２μＭ〜約１００μＭの濃度範囲の式Ｉの化合物が、ＩＭ
Ｐ−１産生性研究室株大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）／ｐＥＴ３０ａ−ＩＭＰ−１に
おいて、カルバペネム系抗生物質（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７
−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．
２）オクタン−１−イル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−
（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートク
ロライドに対する感度を４倍上昇させることが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/225 Ａ６１Ｋ 31/225 ４Ｃ２０４ 31/245 31/245 ４Ｃ２０６ 31/277 31/277 ４Ｈ００６ 31/341 31/341 31/343 31/343 31/36 31/36 31/381 31/381 31/403 31/403 31/407 31/407 31/424 31/424 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 57/40 Ｃ０７Ｃ 57/40 57/42 57/42 57/46 57/46 57/50 57/50 57/58 57/58 59/48 59/48 59/52 59/52 59/64 59/64 59/66 59/66 59/84 59/84 69/007 69/007 Ｂ 69/63 69/63 69/76 69/76 Ａ 233/11 233/11 233/65 233/65 255/57 255/57 Ｃ０７Ｄ 209/86 Ｃ０７Ｄ 209/86 213/55 213/55 307/16 307/16 307/54 307/54 307/91 307/91 317/60 317/60 333/24 333/24 333/76 333/76 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハモンド，ゲイルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者グリーンリー，マーク・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者オルソン，ステイーブン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルーアン，グレゴリー・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エプスタイン−トニー，ジエフリイ・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C022 DA05 4C023 EA11 EA15 4C037 AA02 SA10 4C055 AA01 BA01 BA02 BA08 BA33 CA01 CA02 CA08 CA33 DA01 DA33 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA05 BA13 BB02 BB03 BC12 BC17 CC07 CC08 GA02 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA35 MA37 MA43 MA44 MA52 MA63 MA66 NA14 ZB35 ZC20 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB25 DB01 EB01 FB01 GB17 4C206 AA01 AA02 AA03 DA35 DA37 DB03 DB27 DB43 DB54 GA11 GA22 HA14 MA01 MA02 MA03 MA04 MA13 MA14 MA18 MA37 MA42 MA43 MA48 MA55 MA57 MA63 MA64 MA72 MA83 MA86 NA14 ZB35 ZC20 ZC75 4H006 AA01 AA03 AB29 BJ20 BJ30 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM74 BN10 BN30 BP10 BP30 BR70 BS10 BV21 BV71 KC14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬的に許容される塩、プロドラッグ、無水物および溶媒和
物を含む下記式Ｉによって表される化合物。【化１】［式中、Ｍ^１およびＭ^２は独立に、（ａ）水素、（ｂ）医薬的に許容されるカチオンおよび（ｃ）医薬的に許容されるエステル形成基から選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立に、（ａ）水素（ただし、Ｒ^１とＲ^２は同時に水素ではない）；（ｃ）１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く；Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによって中断されて
いても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキル基；（ｃ）下記式の基【化２】（−Ａ−は単結合、１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ _２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによっ
て中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル基を表し
；【化３】は、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_１０脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１４ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１０複素環基を表す。）；（ｄ）下記式の基【化４】（−Ａ−は上記で定義の通りであり；Ａ′は単結合、Ｏ、Ｓあるいは１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−の基のうちの
いずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_６の直鎖、分岐または不飽和ア
ルキル基であり；【化５】は独立に、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_８脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_２〜Ｃ_９ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_８複素環基から選択される。）から選択され；各Ｒ_ｘは独立に、（ｆ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｇ）ＣＦ_３、（ｈ）ＯＲ^ｂ、（ｉ）ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｆ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｉ）−Ｓ−Ｒ^ｂ、（ｊ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、【化６】（ｑ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ、（ｒ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｔ）ＮＯ_２および（ｕ）上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されていても良い
Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル、（ｖ）アリールが上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されて
いても良い−ＣＨ_２−アリールからなる群から選択され；あるいは１個の芳香環上の２個の隣接するＲ_ｘ基が、２価の部分−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−か
らなるものであっても良い。）であり；Ｒ^ａはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｂはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２−アリー
ルまたはアリールであり；これらのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されてい
ても良く；Ｒ^ｃはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはア
リールであり；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立に、水素、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４アル
キルであり；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成する３〜５員のアル
キル基を表すことができ；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成するＯ
、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２によって中断された２〜４員のアルキル基を表すことが
でき；Ｒ^ｆは、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールであ
り；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣ
Ｈ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ
Ｈ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である。］
【請求項２】Ｒ^１およびＲ^２が水素であることができない請求項１に記載
の化合物。
【請求項３】Ｒ^１および／またはＲ^２が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されて
いても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２ −のうちのいずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐ま
たは不飽和アルキルを表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである請求項
２に記載の化合物。
【請求項４】前記アルキルがＣ_５〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一では
ない請求項３に記載の化合物。
【請求項５】前記アルキルがＣ_７〜Ｃ_１６である請求項４に記載の化合物
。
【請求項６】Ｍ^１およびＭ^２が独立に水素、ナトリウムもしくはカリウム
であり、他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し；他の変数がい
ずれも上記で記載の通りである請求項２に記載の化合物。【化７】
【請求項８】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項７に記載
の化合物。
【請求項９】Ｒ^１およびＲ^２の両方が置換ベンジルであることができず、
他の変数がいずれも最初に記載の通りである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ^１およびＲ^２の両方が、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニルまたはＯＣＨ_２Ｏで置換されたベンジルであることができない請求項８
に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のいずれかによ
って中断されていても良いＣ_５〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキルであ
る請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニル、ＯＣＨ_２Ｏ、ＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉま
たはＣＦ_３である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである請求項８に記載の化合物。【化８】
【請求項１４】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し、他の変数は
いずれも上記で記載の通りである請求項２に記載の化合物。【化９】
【請求項１５】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項１４に
記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項１５に記
載の化合物。
【請求項１７】相対および絶対立体化学が下記のものである請求項２に記
載の化合物。【化１０】
【請求項１８】Ｒ^１および／またはＲ^２が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換され
ていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ _２ −のうちのいずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐
または不飽和アルキルを表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである請求
項１７に記載の化合物。
【請求項１９】前記アルキルがＣ_５〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一で
はない請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】前記アルキルがＣ_７〜Ｃ_１６である請求項１９に記載の化
合物。
【請求項２１】Ｍ^１およびＭ^２が独立に水素、ナトリウムもしくはカリウ
ムであり、他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項１９に記載の化合
物。
【請求項２２】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し；他の変数が
いずれも上記で記載の通りである請求項１９に記載の化合物。【化１１】
【請求項２３】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項２２に
記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ^１およびＲ^２の両方が置換ベンジルであることができず
、他の変数がいずれも最初に記載の通りである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ^１およびＲ^２の両方が、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニルまたはＯＣＨ_２Ｏで置換されたベンジルであることができない請求項２
３に記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のいずれかによ
って中断されていても良いＣ_５〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキルであ
る請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニル、ＯＣＨ_２Ｏ、ＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉま
たはＣＦ_３である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである請求項２３に記載の化合物。【化１２】
【請求項２９】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し、他の変数は
いずれも上記で記載の通りである請求項１７に記載の化合物。【化１３】
【請求項３０】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項２９に
記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項３０に記
載の化合物。
【請求項３２】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式の基を表し；他の変数が
いずれも最初に定義の通りである請求項１７に記載の化合物。【化１４】［式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−５であり、【化１５】はフェニル、ナフチル、シクロヘキシルまたはジベンゾフラニルである。］
【請求項３３】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項３２に
記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項３３に記
載の化合物。
【請求項３５】Ｒ^１およびＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである請求項３２に記載の化合物。【化１６】
【請求項３６】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項３５に記
載の化合物。
【請求項３７】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式の基を表す請求項１７に
記載の化合物。【化１７】［式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−３であり；Ａ′は単結合、−Ｏ−または（ＣＨ_２）_１−２であり；【化１８】は独立にフェニル、チエニル、ピリジル、フラニルまたはシクロヘキシルを表す
。］
【請求項３８】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項３７に
記載の化合物。
【請求項３９】Ｒ^１またはＲ^２のうちの一方が、下記のものであり、他の
変数はいずれも最初に定義の通りである請求項１７に記載の化合物。【化１９】
【請求項４０】Ｒ^１またはＲ^２が下記式の基であり；【化２０】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；【化２１】が、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ^１またはＲ^２の他方が下記式の
基であり；【化２２】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；Ａ′が単結合であり；【化２３】が、フェニルまたはシクロヘキシルであり；【化２４】が、フェニル、チエニルまたはピリジルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項４１】Ｒ^１が０〜２個のＲ_ｘ基、【化２５】で置換されたＣ_５−７アルキルであり；Ｒ^２が０〜２個のＲ_ｘ基、【化２６】で置換されたＣ_７−１０アルキルであり；他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項１７に記載の化合物。
【請求項４２】下記の構造を有する請求項１７に記載の化合物。【化２７】［式中、Ｒ_ｘ、Ｍ^２およびＭ^１は最初に定義した通りである。］
【請求項４３】下記構造式の化合物。【化２８】
【請求項４４】下記表１〜５によって表される化合物。【表１】【表２】【表３】【表４】【表５】
【請求項４５】医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の
化合物を含む医薬組成物。
【請求項４６】細菌感染治療用の医薬品製造で使用される請求項４５に記
載の医薬組成物。
【請求項４７】 β−ラクタム系抗生物質をさらに含む請求項４５に記載の
医薬組成物。
【請求項４８】前記β−ラクタムがカルバペネム系抗生物質である請求項
４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】セリンβ−ラクタマーゼ阻害薬をさらに含む請求項４５に
記載の組成物。
【請求項５０】ＤＨＰ阻害薬をさらに含む請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】細菌感染の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物患者に対して、医薬的に許容されるβ−ラクタム系抗生物質と併用し
て、細菌感染を治療する上で有効な量で請求項１に記載のメタロ−β−ラクタマ
ーゼ阻害薬化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項５２】前記β−ラクタムがカルバペネム系抗生物質である請求項
５１に記載の方法。
【請求項５３】ＤＨＰ阻害薬をさらに含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】前記ＤＨＰ阻害薬がシラスタチンである請求項５１に記載
の方法。
【請求項５５】セリンβ−ラクタマーゼ阻害薬をさらに含む請求項５１に
記載の方法。
【請求項５６】細菌感染の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物患者に対して、細菌感染治療に有効な量、すなわち、医薬的に許容さ
れる塩、プロドラッグ、無水物および溶媒和物を含む下記式のメタロ−β−ラク
タマーゼ阻害薬化合物との併用で、有効量の医薬的に許容されるβ−ラクタム系
抗生物質を投与する段階を有することを特徴とする方法。【化２９】［式中、Ｍ^１およびＭ^２は独立に、（ａ）水素、（ｂ）医薬的に許容されるカチオンおよび（ｃ）医薬的に許容されるエステル形成基から選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立に、（ａ）水素（ただし、Ｒ^１とＲ^２は同時に水素ではない）；（ｄ）１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く；Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによって中断されて
いても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキル基；（ｃ）下記式の基【化３０】（−Ａ−は単結合、１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ _２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のうちのいずれかによっ
て中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル基を表し
；【化３１】は、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_１０脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１４ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_１０複素環基を表す。）；（ｄ）下記式の基【化３２】（−Ａ−は上記で定義の通りであり；Ａ′は単結合、Ｏ、Ｓあるいは１〜２個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−の基のうちの
いずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_６の直鎖、分岐または不飽和ア
ルキル基であり；【化３３】は独立に、（１）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基；（２）Ｃ_３〜Ｃ_８脂環式基；（３）１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜３個が窒素
であり、０〜１個が酸素または硫黄であるＣ_２〜Ｃ_９ヘテロアリール基；（４）１〜２個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの０〜１個が窒素
であり、０〜２個が酸素または硫黄であるＣ_３〜Ｃ_８複素環基から選択される。）から選択され；各Ｒ_ｘは独立に、（ｋ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｌ）ＣＦ_３、（ｍ）ＯＲ^ｂ、（ｎ）ＣＮ、（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｆ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、（ｉ）−Ｓ−Ｒ^ｂ、（ｊ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、【化３４】（ｑ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ、（ｒ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ^ｆ、（ｔ）ＮＯ_２および（ｕ）上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されていても良い
Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖、分岐または不飽和アルキル、（ｖ）アリールが上記の置換基（ａ）〜（ｔ）のいずれかによって置換されて
いても良い−ＣＨ_２−アリールからなる群から選択され；あるいは１個の芳香環上の２個の隣接するＲ_ｘ基が、２価の部分−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−か
らなるものであっても良い。）であり；Ｒ^ａはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｂはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２−アリー
ルまたはアリールであり；これらのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されてい
ても良く；Ｒ^ｃはＨ、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはア
リールであり；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立に、水素、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４アル
キルであり；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成する３〜５員のアル
キル基を表すことができ；あるいはＲ^ｄとＲ^ｅが一体となって、環を形成するＯ
、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２によって中断された２〜４員のアルキル基を表すことが
でき；Ｒ^ｆは、Ｒ^ｙで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールであ
り；そのアリールは１〜２個のＲ^ｙ基で置換されていても良く；Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣ
Ｈ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ
Ｈ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である。］
【請求項５７】Ｒ^１およびＲ^２が水素であることができない請求項５６に
記載の方法。
【請求項５８】Ｒ^１および／またはＲ^２が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換され
ていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ _２ −のうちのいずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐
または不飽和アルキルを表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである請求
項５６に記載の方法。
【請求項５９】前記アルキルがＣ_５〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一で
はない請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】前記アルキルがＣ_７〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一で
はない請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】Ｍ^１およびＭ^２が独立に水素、ナトリウムもしくはカリウ
ムであり、他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項５７に記載の方法
。
【請求項６２】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し；他の変数が
いずれも上記で記載の通りである請求項５７に記載の方法。【化３５】
【請求項６３】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項６２に
記載の方法。
【請求項６４】Ｒ^１およびＲ^２の両方が置換ベンジルであることができず
、他の変数がいずれも最初に記載の通りである請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】Ｒ^１およびＲ^２の両方が、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニルまたはＯＣＨ_２Ｏで置換されたベンジルであることができない請求項６
３に記載の方法。
【請求項６６】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のいずれかによ
って中断されていても良いＣ_５〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキルであ
る請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニル、ＯＣＨ_２Ｏ、ＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉま
たはＣＦ_３である請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１またはＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである請求項６２に記載の方法。【化３６】
【請求項６９】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し、他の変数は
いずれも上記で記載の通りである請求項５７に記載の方法。【化３７】
【請求項７０】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項６９に
記載の方法。
【請求項７１】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項７０に記
載の方法。
【請求項７２】相対および絶対立体化学が下記のものである請求項５６に
記載の方法。【化３８】
【請求項７３】Ｒ^１および／またはＲ^２が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換され
ていても良く、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ _２ −のうちのいずれかによって中断されていても良いＣ_１〜Ｃ_１６の直鎖、分岐
または不飽和アルキルを表し、他の変数はいずれも上記で記載の通りである請求
項７２に記載の方法。
【請求項７４】前記アルキルがＣ_５〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一で
はない請求項７４に記載の方法。
【請求項７５】前記アルキルがＣ_７〜Ｃ_１６であり；Ｒ^１がＲ^２と同一で
はない請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】Ｍ^１およびＭ^２が独立に水素、ナトリウムもしくはカリウ
ムであり、他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項７２に記載の方法
。
【請求項７７】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記のものを表し；他の変数が
いずれも上記で記載の通りである請求項７２に記載の方法。【化３９】
【請求項７８】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項７７に
記載の方法。
【請求項７９】Ｒ^１およびＲ^２の両方が置換ベンジルであることができず
、他の変数がいずれも最初に記載の通りである請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】Ｒ^１およびＲ^２の両方が、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニルまたはＯＣＨ_２Ｏで置換されたベンジルであることができない請求項７
９に記載の方法。
【請求項８１】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のいずれかによ
って中断されていても良いＣ_５〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキルであ
る請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニル、ＯＣＨ_２Ｏ、ＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉま
たはＣＦ_３である請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式の基を表し；他の変数が
いずれも最初に定義の通りである請求項７２に記載の方法。【化４０】［式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−５であり、【化４１】はフェニル、ナフチル、シクロヘキシルまたはジベンゾフラニルである。］
【請求項８４】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項８３に
記載の方法。
【請求項８５】Ｒ^１またはＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が、１〜３個のＲ_ｘ基で置換されていても良く、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、−ＣＯ_２−のいずれかによ
って中断されていても良いＣ_５〜Ｃ_１６の直鎖、分岐または不飽和アルキルであ
る請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項８５に記
載の方法。
【請求項８７】Ｒ^１およびＲ^２の一方がベンジルまたは置換ベンジルであ
り；Ｒ^１およびＲ^２の他方が下記のものであり、他の変数はいずれも上記で記載
の通りである請求項８４に記載の方法。【化４２】
【請求項８８】Ｒ_ｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＣＨ_３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３である請求項８７に記
載の方法。
【請求項８９】Ｒ^１および／またはＲ^２が下記式の基を表す請求項７２に
記載の方法。【化４３】［式中、Ａは（ＣＨ_２）_１−３であり；Ａ′は単結合、−Ｏ−または（ＣＨ_２）_１−２であり；【化４４】は独立にフェニル、チエニル、ピリジル、フラニルまたはシクロヘキシルを表す
。］
【請求項９０】Ｒ^１およびＲ^２が同一であることができない請求項８９に
記載の方法。
【請求項９１】Ｒ^１またはＲ^２のうちの一方が、下記のものであり、他の
変数はいずれも最初に定義の通りである請求項７２に記載の方法。【化４５】
【請求項９２】Ｒ^１またはＲ^２が下記式の基であり；【化４６】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；【化４７】が、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ^１またはＲ^２の他方が下記式の
基であり；【化４８】上記式において、Ａが（ＣＨ_２）_１−２であり；Ａ′が単結合であり；【化４９】が、フェニルまたはシクロヘキシルであり；【化５０】が、フェニル、チエニルまたはピリジルである請求項７２に記載の方法。
【請求項９３】Ｒ^１が０〜２個のＲ_ｘ基、【化５１】で置換されたＣ_５−７アルキルであり；Ｒ^２が０〜２個のＲ_ｘ基、【化５２】で置換されたＣ_７−１０アルキルであり；他の変数がいずれも上記で記載の通りである請求項７２に記載の方法。
【請求項９４】下記の構造を有する請求項７２に記載の方法。【化５３】［式中、Ｒ_ｘ、Ｍ^２およびＭ^１は最初に定義した通りである。］
【請求項９５】前記化合物が下記構造式のものである請求項７２に記載の
方法。【化５４】
【請求項９６】前記化合物が、下記表１〜５によって表される請求項７２
に記載の方法。【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】