JP2001512099A - 金属−β−ラクタマーゼ阻害剤としてのメルカプトアシルアミノ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物における感染治療に有用である金属−β−タクタマーゼ阻害特性を持つ、可変基は請求項１で定義されている式（Ｉ）：Ｒ₄Ｓ−Ｃ（Ｒ₅Ｒ₆）−Ｃ（＝ＣＨＲ₃）−ＣＯＮ（Ｒ₂）−ＣＨ（Ｒ₁）−ＣＯ₂Ｒのアミノ酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、金属−β−ラクタマーゼ阻害および抗菌特性を持つ化合物に関する
。本発明はまたかかる化合物の調製方法、それらを含有する医薬組成物およびそ
れらの使用にも関する。

【０００２】 金属−β−ラクタマーゼは、カルバペネムを含む非常に多くのβ−ラクタマー
ゼに基く療法に耐性を与え、かかるすべての薬剤の将来的使用を危険にさらして
いる。カルバペネムおよび他のβ−ラクタム抗生物質の使用が増加した結果とし
て、臨床環境は、金属-β−ラクタマーゼを産生する臨床株の生存に対してより 好都合になっており、金属-β−ラクタマーゼは、現在、バクテリオデス・フラ ギリス（Bacteroides fragilis）、クレブシラ（Klebsiella）、 シュードモナ ス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）およびセラチア・マルセッセン
ス（Serratia marcescens）のような一般的な病原体において同定されている。 新たな認識では、金属−β−ラクタマーゼが抗菌性化学治療に危機的状況をもた
らす可能性があることを強調している。

【０００３】 ＷＯ９７／３００２７（１９９７年８月２１日）およびＷＯ９８／１７６３９
（１９９８年４月３０日）は、特定のβ−チオプロピオニルアミノ酸誘導体およ
びβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのそれらの使用を開示している。 この度、金属−β−ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物における感染の治療に
有用である新規な一連のアミノ酸誘導体が見出された。 本発明によれば、式（Ｉ）： * R₄S-C(R₅R₆)-C(=CHR₃)-CON(R₂)-CH(R₁)-CO₂R （Ｉ） ［Ｒは水素、塩形成カオチンまたはインビボで加水分解可能なエステル形成基で
あり； Ｒ₁は水素、３個までのハロゲン原子によってまたは1個のメルカプト、（Ｃ_{1- 6} ）アルコキシ、ヒドロキシ、、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルキ
ルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6 ）アルキルカルボニル基によって置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7 ）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（Ｃ_2-6）ア ルケニル、（Ｃ_2-6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテ
ロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または

【化２】 ［式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｂは単環アリー
ル、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して、−Ｚ_p−（ＣＲ₈ ＣＲ₉）_q−または−（ＣＲ₈ＣＲ₉）_q−Ｚ_pであり、そのｐは０または１、ｑは０
ないし３、ただしＣ中のｐ＋ｑは０以外であり、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水
素または（Ｃ_1-6）アルキルまたは一緒になってオキソを示し、ＺはＯ、ＮＲ₁₀ またはＳ（Ｏ）ｘであり、ここでＲ₁₀は水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリー ル（Ｃ_1-6）アルキルであり、ｘが０−２である。また、ＣおよびＤは式（ｂ） の環ＡおよびＢの各々において相互にオルト位置で結合している］ から選択され； Ｒ₂は水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₃は水素、３個までのハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ_1-6）アル
キル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、縮合アリール（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ _3-7 ）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_2-6）アル
キニル、アリール、アリール−（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテ ロシクリル−（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₄は水素またはインビボで加水分解可能なアシル基であり； Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素および（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一 緒になって（ＣＨ₂）_rを示し、そのｒは２ないし５である。］ で示される化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分
解可能なエステルを提供する。。

【０００４】 式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異性体形態で存在してもよく、Ｅ−およびＺ
−幾何異性体およびラセミ体およびジアステレオ異性体を含め、そのすべてを本
発明の範囲に包含する。 ＊で標識された炭素原子の立体化学は、特にＲ₁がフェニル、（ａ）または（ ｂ）から選択される場合のＤ−体であることが好ましい。 「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルであって、各々が、ハロゲ
ン、メルカプト、１−３個のハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、フェ ニル、フェニル（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル（Ｃ_1-6）アルコキシ、１−３個の
ハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、
メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂またはＣＯ Ｎ（Ｒ₇）₂（ここで、Ｒ₇は独立して水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ_1-6） アルカノイルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオ
キシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、ホルミルおよび（Ｃ _1-6 ）アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基 で置換されてもよい。

【０００５】 各脂環式環は、適当には４ないし７個、より好ましくは５または６個の環炭素
原子を有する。 脂環式環は、置換されていないか、例えば上記のアリールにおける置換で示し
た基から選択された５個まで、好ましくは３個までの基で置換されてもよい。 本明細書中に用いられる「ヘテロシクリル」および「複素環式」なる用語は、
適当には、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までの環原子を各環に含有
する芳香族および非芳香族性、単環および縮合環を含む環であり、その環は、置
換されていないか、例えば、上記のアリールにおける置換で示した基から選択さ
れた３個までの基、非芳香族複素環の環の場合、酸素を含む基で置換されていて
もよい。各複素環の環は、適当には、４ないし７個の環原子、より好ましくは５
または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる用語は、適当には各環に
５または６個の環原子のあるヘテロ芳香族性複素環式環または環系をいう。縮合
複素環式環系は、脂環式環を含んでいてもよく、一つだけ複素環式環を含んでい
なければならない。複素環式系の例には、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、テトラ
ヒドロフラニル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルが挙げら
れる。複素環式系を含む本発明中の化合物は、複素環式系の性質によって二つ以
上の互変異性体の形態で生じていてもよく；かかるすべての互変異性体の形態が
本発明の範囲内に包含される。

【０００６】 「低級アルキル」「低級アルケニル」「低級アルキニル」および「アルコシキ
」なる用語は、本明細書中、それらはメチル、エチル、プロピルおよびブチルの
ような１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を包含する。特定の
アルキル基は、メチルである。 本明細書中にて用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素をいう。 一つの態様において、置換されてもよいアルキルのＲ₁の例は、メチル、イソ ブチル、カルボキシメチル、メルカプトメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包
含する。Ｒ₁アリールアルキルの例は置換されてもよいベンジルを包含する。Ｒ₁ アリールの例は、ハロゲン、メルカプト、１−３個のハロで置換されてもよい（
Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、１−３個のハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アル
コキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（ Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基
から選択される、５個までの基、好ましくは３個までの基で置換されてもよいフ
ェニル、好ましくは置換されていないフェニルを包含する。Ｒ₁ヘテロアリール の例は、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フリルおよび
ベンゾチエニルを包含し、２−チエニル、２−フリルまたは２−ベンゾチエニル
がより好ましい。 もう一つ別の好ましい態様において、Ｒ₁が式（ａ）であり、環Ａが、２,５−
チエニル、２,５−フリル、１,２−フェニル、１，３−フェニルおよび１,４− フェニルから選択され、環Ｂが、１個または２個のヒドロキシによって、または
メトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、ト
リフルオロメトキシまたはベンジルオキシによって置換されてもよいフェニル、
２−フリル、２−、３−または４−ピリジル、１−テトラゾリル、２−テトラゾ
リル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミダゾリン
−２,５−ジオン−１−イルから選択され、ＣがＣＨ₂、ＯまたはＯＣＨ₂から選 択される。より好ましい態様において、Ｒ₁はフェニルまたはナフチルについて 上記した置換基によって、ベンジル基中で３−または４−置換された４−ベンジ
ルオキシフェニルである。好ましい置換基はカルボキシまたはジメチルアミノで
ある。 さらに好ましい態様において、Ｒ₁が式（ｂ）の場合、環ＡおよびＢはいずれ もフェニルであり、ＣはＯ、ＣＨ₂またはＮＲ₁₀であり、およびＤは結合（ｐ＋ ｑ＝０）である。

【０００７】 Ｒ₁のより好ましい例は、フェニル、（５−ベンジル）チエン−２−イル、（ ５−ベンジル）フラン−２−イル、５−（１−テトラゾリルメチル）チエン−２
−イル、５−（２−テトラゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（イミダゾリ
ン−２，５−ジオン−１−イルメチル）チエン−２−イル、５−（１−トリアゾ
リルメチル）チエン−２−イル、５−（２−トリアゾリルメチル）チエン−２−
イル、３−フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェ
ニル、３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル、３−（４−メトキシベンジル
）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−チエニルメチルオキシ）
フェニル、１−フルオレニル、３−（Ｎ−エチルカルバゾリル）、４−ヒドロキ
シベンジルオキシ−４−フェニル、４−メトキシベンジルオキシ−４−フェニル
、４−ジメチルアミノベンジルオキシ−４−フェニル、４−カルボキシベンジル
オキシ−４−フェニル、３−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、（２−
ピリジル）−メトキシ−４−フェニル、（４−ピリジル）−メトキシ−４−フェ
ニル、５−［１−（４−カルバモイルトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−
イル、５−［１−（４−カルボキシトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イ
ル、（２−フリル）−メトキシ−４−フェニル、ジベンゾフラニル、４−（４−
アセトアミドベンジルオキシ）フェニル、３−（３−カルボキシベンジルオキシ
）フェニル、３−（４−カルボキシベンジルオキシ）フェニル、４−（３−アミ
ノベンジルオキシ）フェニル、４−（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）フェ
ニル、４−（４−ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニルおよび４−（４−ト
リフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニルを包含する。 適当なＲ₂の例は、水素、メチルおよびベンジルを包含する。 Ｒ₂が水素であることがより好ましい。 Ｒ₃の例は、メチル、イソブチル、フェニル−（ＣＨ₂）_1-5、１−インダニル 、３，４−ジヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシカルボニル−フェニルエチル
、２−トリフルオロメチルキノリン−６−イル、４−ジフルオロメトキシ−フェ
ニルエチル、３−ジフルオロメトキシフェニルエチルおよび３−メチル−２，４
，５−トリカルボニルイミダゾリジン-１−イルを包含する。 Ｒ₃はアリールまたはアリール−（Ｃ_1-6）アルキルであることがより好ましい
。Ｒ₃はフェニルであることが最も好ましい。 Ｒ₄の例は、水素、低級アルキルカルボニル、置換されてもよいベンゾイルま たは置換されてもよいフェニル低級アルキルカルボニル、より好ましくは水素お
よびアセチルを包含する。 Ｒ₄は、水素であることが好ましい。 Ｒ₅およびＲ₆は、独立して水素またはメチルであることが好ましい。

【０００８】 式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基の（または任意の置換基であってもよい他
のカルボキシル基の）適当な医薬上許容される塩は、Ｒが金属イオンである塩、
例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム、リチウム、また
はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩
）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えば２−ヒドロ
キシエチルアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、低級−シクロアルキルアミン（例えば、ジシクロヘ
キシル−アミン）との塩、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジル−エチレンジアミン、１−エフェンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチル
アミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミン、
ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン）および第四ア
ンモニウム塩である、または第四アンモニウム塩を形成するのに用いることので
きる他のアミンとの塩を包含する。

【０００９】 医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物に任意の置換基として存在してもよ
いアミノまたは置換されたアミノ基のいずれかの、または複素環式環窒素原子の
酸付加塩であってもよい。適当には塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、
酢酸塩、リン酸塩などを包含し、他の医薬上許容される塩は、当業者に明らかで
ある。適当な付加塩は塩酸塩および硫酸水素塩である。 好ましい塩は、ナトリウム塩である。

【００１０】 適当な医薬上許容される、インビボで加水分解可能なエステル形成基Ｒの例は
、体内で容易に分解し、親酸またはその塩が得られるエステルを形成する基を包
含する。 適当なかかる型の基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）およ
び（ｖ）：

【化３】 ［式中、 Ｒ^aは水素、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、メチルまたはフェ ニルであり、Ｒ^bは（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、フェニル、ベン ジル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_1-6） アルキル（Ｃ_3-7）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_1-6）アルキルまたは１−（
Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6）アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは一緒
になって、１個または２個のメトキシ基によって置換されてもよい１，２−フェ
ニレン基を形成し；Ｒ^cは、メチルまたはエチル基で置換されてもよい（Ｃ_1-6）
アルキレンを示し；Ｒ^dおよびＲ^eは独立して、（Ｃ_1-6）アルキルを示し；Ｒ^fは
（Ｃ_1-6）アルキルであり；Ｒ^gは、水素またはハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、 または（Ｃ_1-6）アルコキシから選択される３個までの基で置換されてもよいフ ェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^hは水素または（Ｃ_1-6）アルキル
であり；Ｒⁱは水素、ハロゲンで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6 ）アルケニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリー ルであるか；またはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって（Ｃ_1-6）アルキレンを形成し ；Ｒ^jは水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルを示し ；Ｒ^kは（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_1-8）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_{1- 6} ）アルコキシまたはアリールを示す。］ で示される基を包含する。

【００１１】 インビボで加水分解可能なエステル形成基の適当な例は、例えば、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトオキシエチル、α−ピバロイルオ
キシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび
（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基
；エトオキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルお
よびプロポキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチ
ルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にジ−低
級アルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エ
ニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（アルコ
キシカルボニル）−２−アルケニル基；およびフタリジルおよびジメトキシフタ
リジルのようなラクトン基を包含する。

【００１２】 より適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は式：

【化４】 ［式中 Ｒ^kは、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである。］ で示される。 Ｒは水素であることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物における任意の置換基として存在していてもよいいずれかの
カルボキシ基のインビボで加水分解可能なエステルを包含する医薬上許容される
塩および医薬上許容されるエステルもまた、本発明の範囲内に包含されることは
明らかであろう。

【００１３】 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結
晶化してもよい。かかる場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内
に、水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生じ得る可変量の水などの溶
媒を含有する化合物を包含する化学量論的な溶媒和物を包含する。式（Ｉ）の化
合物は、例えば、化合物を水に、好ましくは最少量の水に溶解し、次いで、該水
溶液を水混和性有機溶媒、例えば、ジ−（Ｃ_1-6）アルキルケトンのような低級 脂肪族ケトンまたはアセトンもしくはエタノールのような（Ｃ_1-6）アルコール と混合することによって、結晶形態で調製してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、金属−β−ラクタマーゼ阻害剤であって、医薬組成物に
おける使用を目的とする。したがって、それらが好ましくは、各々、実質上純粋
な形態、例えば少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度およ
び好ましくは少なくとも８５％純度、特別には少なくとも９５％純度、特に少な
くとも９８％純度（％はｗ／ｗである）で提供されることは、容易に理解されよ
う。化合物の不純調製物を医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製
するために使用してもよく；化合物のこれらの純粋でない調製物は、少なくとも
１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合
物あるいはその塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを含有す
べきである。

【００１４】 本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の調製であって、式（ＩＩ）
： Y-C(R₅’R₆’)-C(=CHR₃’)-CO-W （ＩＩ） で示される化合物と式（ＩＩＩ）： X¹-CH(R₁’)-CO₂R^x （ＩＩＩ） で示される化合物 ［式中、Ｗは脱離基であり、Ｙは、Ｒ₄’Ｓまたはそれに変換しうる基であり、 Ｒ^xはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ¹はＮ₃またはＮＨＲ₂’であり
、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₅’およびＲ₆’はＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆またはそれに変換可能な基である（ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１で定義したとおりである）］ を反応させ、その後、必要に応じて、ＹをＲ₄’Ｓに、Ｒ^x、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃ ’、Ｒ₄’、Ｒ₅’および／またはＲ₆’をＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／
またはＲ₆に、またＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／またはＲ₆を相互変換 させてもよいことからなる方法を提供する。

【００１５】 適当な、インビボで加水分解可能なエステル形成基以外のエステル形成カルボ
キシル−保護基Ｒ^xは、慣用的な条件下で除去される基である。Ｒ^xに関するかか
る基は、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル
、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、
２、２、２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４
−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピラン−２
−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、
メトキシメチル、シリル（例えばトリメチルシリル）、スズまたはリン−含有基
または式−Ｎ＝ＣＨＲ₁₂のオキシム基（ここで、Ｒ₁₂はアリールまたはヘテロシ
クリルである）、または上記したようなインビボで加水分解可能なエステル基を
包含する。

【００１６】 ある特定の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、保護されることのできる
アミノ基を有していてもよい。適当な、アミノ保護基は、当業者に周知であり、
その基は、必要ならば、分子の残りが破損されることがないように、慣用的な条
件下で除去することができる。 アミノ保護基の例は、（Ｃ_1-6）アルカノイル；ベンゾイル；フェニル環が、 （Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ま
たはニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されてもよいベンジル
；（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル；上記のベンジルと同様に置換されたベンジ ルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニルまたはクロロアセチルを包含する。

【００１７】 式（ＩＩＩ）の化合物におけるＸ¹がＮＨＲ₂’の場合、その化合物はそのアミ
ンをトリエチルアミン、ピリジンまたはモルホリンのような有機塩基と反応させ
て調整したアニオンとして提供されることがより好ましく、式（ＩＩ）の化合物
における脱離基Ｗの適当は例は、クロロなどのハロゲン、およびＷが混合スルホ
ン酸無水物中のメタンスルホニルオキシ、トルエン−ｐ−スルホニルオキシまた
はトリフルオロメタンスルホニルオキシであるような混合スルホン酸無水物を包
含する。式（ＩＩＩ）の化合物はトリメチルシリルメステル塩酸塩して提供する
ことができる。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、外界温度、例えば１５−２５
℃で、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアムドのような不活性な溶媒中でなされることが好ましい。 式（ＩＩＩ）の化合物におけるＸがＮ₃である場合、式（ＩＩ）の化合物にお ける脱離基ＷはＳＨであることが好ましく、反応は、トルエンのような不活性な
溶媒中、還流温度のような高い温度でなされる。 Ｒ₄’Ｓに変換可能なＹの例は、チオ安息香酸またはチオアセチル酸と置き換 えることのできる臭素のようなハロを包含する。

【００１８】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄基と変換可能なＲ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’およびＲ₄’基の
例は、カルボキシルまたはアミノ保護基により保護されたカルボキシルまたはア
ミノ基のＲ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’およびＲ₄’基を包含する。さらに、Ｒ₁に変換で きるＲ₁’の例は、連結基Ｃが−Ｏ−（ＣＲ₈Ｒ₉）_q−の形態であって、環Ｂが置
換されていてもよい芳香族環またはヘテロ環である式（ａ）のＲ₁基を得ること のできるヒドロキシによって置換された環Ａを含有する基を包含する。これは、
例えば、ベンジルブロミド誘導体またはヘテロシクリルアルキルブロミド誘導体
を用いるヒドロキシ置換基のアルキル化によって達成され得る。別法では、ヒド
ロキシ基を確立された方法、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびト
リフェニルホスフィンの存在下で（Mitsunoboら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967
, 40, 2380）、ベンジルアルコール誘導体またはヘテロシクリルアルキルアルコ
ール誘導体と結合させてもよい。 式（ＩＩ）の化合物におけるＲ₄’は、好ましくは、水素以外、例えば、カル ボキシ保護基について前記したようなアシル保護基、例えば、アセチルである。 式（ＩＩ）の酸誘導体は、好ましくは、対応する遊離酸を、水素化ナトリウム
のような強塩基で処理し、次いで、アニオン脱離基Ｗの供給源、例えば、ＷがＣ
ｌならば塩化オキサリル、またはＷがＳＨならば硫化水素で処理することによっ
て調製される。

【００１９】 式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の反応の最初の生成物は、式（ＩＶ）： Y-C(R5'R6')-C(=CHR3')-CON(R2')-CH(R1')-CO2R^X (IV) ［式中、可変基は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に記載のとおりである］ で示される化合物である。Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₅’およびＲ₆’がＲ ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆である場合、Ｒ^XがＲ以外である式（ＩＶ）の 新規な中間物質もまた、本発明の一部を形成する。一つの態様において、ＹはＲ ₄ ’Ｓである。 Ｒ₁’が−（Ａ）−ＯＨまたは−（Ａ）−ＣＨ₂ＯＨである式（ＩＶ）の化合物
は、各々、式（Ｂ’）−ＣＨ₂ＯＨまたは（Ｂ’）−ＯＨのアルコールを用いて 、ミツノブ（Mitsunobu）条件下で（Synthesis 1981,1）、トリフェニルホスフ ィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートのようなカップリング試薬を用いて
、Ｃが−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−である（ａ）に定義したようなＲ₁を有す る化合物に変換することができる。Ｂ’は、Ｂまたは例えば、Ｂにおけるカルボ
キシまたはアミノ置換基が保護されている場合、それに変換できる基である。 Ｒ^Xが水素以外である場合、カルボキシ基−ＣＯＯＲ^Xを脱保護してもよく、す
なわち、常法において、例えば、ＥＰ０２３２９６６Ａに記載のように、遊離の
カルボキシ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基−ＣＯＯＲに変換しても
よい。

【００２０】 −ＣＯＯＲ^XおよびＲ₄’ＳならびにＲ₁’におけるいずれかの保護基の同時に 起こる脱保護は、水／メタノール中における硫化ナトリウム９水和物での処理に
よって達成され得る。 異性体混合物から式（Ｉ）の好ましい異性体の遊離酸または塩を得ることが望
ましい場合、これは、生成物の異性体のクロマトグラフィー分離によって達成さ
れ得る。これがエステルである場合および／またはＲ₄’が水素以外である場合 、その場合、所望の異性体を脱保護して、対応する遊離酸または塩を得てもよい
。しかしながら、ある場合には、第一に、異性体混合物を脱保護して式（Ｉ）の
遊離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶化して所望の酸または
塩異性体を得ることが特に都合がよいことが見出された。式（Ｉ）の^*Ｄ異性体 が望ましい場合、式（ＩＩＩ）の中間体の対応する^*Ｄ異性体を使用することが 好ましい。

【００２１】 カルボキシル基は、特定のＲ^X基に適当な常法、例えば、酸および塩基触媒に よる加水分解によって、または酵素的に触媒される加水分解によって、または分
子の残りが実質的に影響を受けない条件下での加水分解によって、前記のエステ
ルのいずれかから再生し得る。例えば、アセトニルの場合、０．１Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液を用いるアセトニトリル中での加水分解による。 医薬上許容される塩は、必要ならば慣用的な後処理の後に塩基と反応させてか
かる酸から調製してもよい。適当な塩基は、ナトリウム塩を形成するための炭酸
水素ナトリウムを包含する。 Ｒが塩形成カチオンである式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、例えば、化合物（
Ｉ）を最少量の水中に、適当には外界温度で溶解させ、次いで、結晶化が起こり
、例えば、冷却またはトリチュレーションによって促進される、水混和性有機溶
媒、例えば、エタノールまたはアセトンのような（Ｃ_1-6）アルコールまたはケ トンを添加することによって調製してもよい。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、または先行技
術文献の記載と類似の方法によって調製してもよい。

【００２２】 式（ＩＩ）の化合物は、すぐに有効なα−置換された桂皮酸（ＩＩＡ）： R₃'CH=C(CR₅'R₆'H)-CO₂H （ＩＩＡ）、 を、例えば、α−メチル桂皮酸を、四塩化炭素中、タングステン照明下、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドを用いて臭素化し、式（ＩＩＢ）： R₃'CH=C(CR₅'R₆'Br)-CO₂H （ＩＩＢ） のα−ブロモメチル桂皮酸を得ることで調製してもよい。 ＹがＲ₄’Ｓである式（ＩＩ）の化合物は、Ｙがトリエチルアミンのようなア ミンの存在下で、チオ安息香酸またはチオ酢酸によって置換することのできる、
ハロゲンのようなＲ₄’Ｓに変換可能な基、例えば臭素である式（ＩＩ）の化合 物から調製してもよい。。

【００２３】 式（ＩＩＩ）の化合物は、上記した先行技術文献の記載と類似の方法によって
調製してもよい。 α−アミノ酸である式（ＩＩＩ）の新規な化合物は、いずれかの慣用的なアミ
ノ酸合成によって調製されてもよく、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を、慣用的
な経路によってオキシムエステルＲ₁’（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＯ₂Ｒ^Xを経て対応す るα−ケトエステルＲ₁’−ＣＯ−ＣＯ₂Ｒ^Xから調製してもよい（J. March、下 記参照）。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、シュトレッカー合成（J. Mar
chによるAdvanced Organic Chemistry; Mechanism and Structure、第四版、Sec
tion 6-50, p.965；1992, John Wiley and Sons Inc, ISBN 0-471-60180-2参照 ）またはMonianariらの方法（Synthesis 1979, 26）によって、アルデヒド中間 体Ｒ₁’−ＣＨＯから調製してもよい。本発明は、また、式（ＩＩＩ）の新規な 化合物に及ぶ。

【００２４】 式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能な
エステルは、医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で投与されてもよ
く、本発明はまた、かかる組成物にも関する。式（Ｉ）の化合物は、金属−β−
ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物、特にヒトを含む哺乳動物、とりわけ、ヒト
および飼育動物（家畜動物を含む）における感染の治療に有用である。化合物は
、例えば、特にヒトにおいて、とりわけ、呼吸器系、尿管、および軟組織ならび
に血液の感染の治療に用いてもよい。 従って、本発明はさらに、ヒトまたは動物の細菌感染の治療法であって、その
医薬上許容される塩、溶媒和物およびインビボで加水分解可能なエステルの治療
上有効量をβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて投与してなる方法を提供する。

【００２５】 抗菌スペクトルの抗生物質パートナーに包含される感染に加えて、金属−β−
ラクタマーゼ生産株によってもたらされる感染を治療するために、該化合物を抗
生物質パートナーと組み合わせて用いてもよい。金属−β−ラクタマーゼ生産株
は、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、クレブシエ
ラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、キサントモナス・マルトフィリ ア（Xanthomonas maltophilia）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides f
ragilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、バクテロイデ
ス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、シュードモナス・セパシア（Ps
eudomonas cepacia）、エアロモナス・ハイドロフィラ（Aeromonas hydrophila ）、エアロモナス・ソブリア（Aeromonas sobria）、エアロモナス・サルモニサ
イダ（Aeromonas salmonisida）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、レ
ジオネラ・ゴルマニイ（Legionella gormanii）およびフラボバクテリウム（Fla
vobacterium）種を包含する。 本発明の化合物の金属−β−ラクタマーゼ阻害特性のため、一般に、カルバペ
ネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質と混合し
てまたは一緒に本発明の化合物を使用することが有利であり、相乗効果を得るこ
とができる。かかる場合、式（Ｉ）の化合物およびβ−ラクタム抗生物質は、よ
り詳細に下記するように、別々にまたは両方の活性成分を含有する単一組成物の
形態で投与することができる。本発明の組成物は、経口、局部または非経口的使
用に適用された形態を包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療
に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、特に、非経口投与に適当である。

【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医学における使用のためのいずれかの好都
合な方法において投与するために、他の抗生物質および他のβ−ラクタム抗生物
質／β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせと同様に処方してもよい。 組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路による投与のため
に処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリー
ムあるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の形態で
あってもよい。 本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び点眼または点耳剤、含浸させた外傷用医薬材料およびエーロゾルとして投与さ
れてもよく、適当な慣用的な添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための
溶媒ならびに軟膏およびクリームにおける緩和薬を含有してもよい。 該処方は、また、融和性の慣用的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基材お
よびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい
。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％まで配合されてもよい。より一般的に
は、それらは処方の約８０％までを形成するであろう。

【００２７】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量投与形態であってもよく、結合
剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロ
コシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシ
リカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムの
ような湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬習
慣においてよく知られた方法にしたがって被覆させてもよい。経口液体製剤は、
例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシ
ルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元
するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例
えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソル
ビタンまたはアラビアガムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用油を
含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エステル
、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸および、慣用的なフレーバ
ーまたは着色料を含有してもよい。 坐剤は、慣用的な坐剤基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有す
るであろう。

【００２８】 非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクル、好まし
くは水を用いて調製する。用いられるビヒクルおよび濃度によって、化合物をビ
ヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の調製において、化合物を注射用の水中
に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し密封する前に、濾過滅菌で
きる。 有利には、局所麻酔薬、保存および緩衝化剤などの薬物をビヒクル中に溶かす
ことができる。安定性を向上させるために、バイアル中に充填した後に組成物を
凍結させ、インビボで水を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイ
アル中に密封し、使用前に液体を復元するための注射用水の添付バイアルを提供
してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、
濾過によって滅菌を行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製
される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露する
ことによって滅菌できる。化合物の均一な分散を容易にするために、表面活性剤
または湿潤剤を組成物に含めることが有利である。

【００２９】 組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の
活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましく
は、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人のヒトの治療に用い
られる投与量は、好ましくは、投与の経路および頻度にしたがって、、１日に１
００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日に１５００ｍｇであろう。かかる投与
量は、１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日に５
〜２０ｍｇ／ｋｇである。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記の投与量範囲で投与す
る場合、毒性効果は示されない。 本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはインビ
ボで加水分解可能なエステルを１またはそれ以上の付加的な活性成分または治療
薬、例えば、カルバペネム、ペニシリンまたはセファロスポリンのようなβ−ラ
クタム抗生物質あるいはそのプロドラッグと一緒に含んでもよい。式（Ｉ）の化
合物との同時投与、すなわち、別々に投与するかまたは本発明の組成物中に含め
るかのいずれかによる投与に適当なカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリ
ンおよび他のβ−ラクタム抗生物質は、金属−β−ラクタマーゼに対して不安定
であるかまたは他の点で感受性であることが知られている物質およびまた、金属
−β−ラクタマーゼに対してある程度の耐性を有することが知られている物質の
両方を包含する。

【００３１】 クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムのようなセリンβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、また、本発明の化合物およびβ−ラクタム抗生物質の一方、他方
または両方と別々に投与するか、あるいは一緒に処方することによって、本発明
の化合物およびβ−ラクタム抗生物質と同時に投与してもよい。 本発明の化合物と同時に投与することのできるカルバペネムの例は、イミペネ
ム、メロペネム、ビアペネム、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４アルファ，５
ベータ，６ベータ（Ｒ^*）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］ エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ^*，５Ｓ^*（Ｒ^*）］，４アルファ，５ ベータ，６ベータ（Ｒ^*）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５− ［１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ
］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸一塩酸塩）、ＥＲ３５７８６（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−
１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスル
ファニル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）お
よびＳ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルフ
ァモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペナ−２−エム−３−カルボン酸）を包含
する。 本発明の化合物と同時に投与するのに適当なペニシリンの例は、ベンジルペニ
シリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピ
シリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシ
リン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラ
シリンおよび他の既知ペニシリンを包含する。ペニシリンは、例えば、インビボ
で加水分解可能なエステル、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよび
アモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカ
ルボニルオキシエチルおよびフタリジルエステル；６−α−アミノアセトアミド
側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドまたはケトン添加物（例えば、ヘタシリ
ン、メタンピシリンおよびアモキシシリンの類似の誘導体）；およびカルベニシ
リンおよびチカルシリンのα−エステル、例えば、フェニルおよびインダニルα
−エステルのような、そのプロドラッグの形態で使用してもよい。

【００３２】 本発明の化合物と同時に投与することのできるセファロスポリンの例は、セフ
ァトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキン、セ
ファセトリル、セファピリン、セファマンドールナフエート（nafate）、セフラ
ジン、４−ヒドロキシセファレキン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフ
スロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セ
フトリアキソン、および他の既知セファロスポリンを包含し、その全ては、その
プロドラッグの形態で使用してもよい。 本発明の化合物と同時投与することのできるペニシリンおよびセファロスポリ
ン以外のβ−ラクタム抗生物質の例は、アズトレオナム、ラタモキセフ（Moxala
ctam登録商標）および他の既知β−ラクタム抗生物質を包含し、その全ては、そ
のプロドラッグの形態で使用してもよい。

【００３３】 本発明の化合物と同時投与するのに特に適当なペニシリンは、アンピシリン、
アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン
およびチカルシリンを包含する。かかるペニシリンは、それらの医薬上許容され
る塩、例えば、それらのナトリウム塩の形態で使用してもよい。別法で、アンピ
シリンまたはアモキシシリンは、例えば、本発明の化合物に関して前記した方法
において、注射可能なまたは点滴可能な懸濁液において使用するための両性イオ
ン形態（一般に、アンピシリン三水化物またはアモキシシリン三水化物として）
の微粒子の形態で用いてもよい。例えば、そのナトリウム塩または三水化物の形
態のアモキシシリンは、本発明の相乗組成物における使用に特に好ましい。 本発明の化合物と同時に投与するための特に適当なセファロスポリンは、セフ
ォタキシムおよびセフタジジムを包含し、それらは、それらの医薬上許容される
塩、例えば、それらのナトリウム塩の形態で使用してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、相乗的に有効な量のカルバペネム、ペニシリンまたはセ
ファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質と共に患者に投与してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、適当には、１日に０．７〜５０ｍｇ／ｋｇ体重で患者に
投与してもよい。成人のヒト（体重約７０ｋｇ）の場合、５０〜３０００ｍｇ、
好ましくは１００〜１０００ｍｇの本発明の化合物を１日に、適当には１〜６回
、好ましくは２〜４回、個々の投与量で投与してもよい。しかしながら、臨床的
慣習にしたがって、より高いかまたはより低い投与量を使用してもよい。

【００３４】 本発明の組成物が単位投与形態で提供される場合、各単位投与量は、適当には
、２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの本発明の化合物を含んで
もよい。各単位投与量は、例えば、６２．５、１００、１２５、１５０、２００
または２５０ｍｇの本発明の化合物であってもよい。 式（Ｉ）の化合物をペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムまたは他の
β−ラクタム抗生物質と同時投与する場合、他のβ−ラクタム抗生物質量に対す
る本発明の化合物量の比率を幅広い範囲内で変化させてもよい。該比率は、例え
ば、１００：１〜１：１００であってもよく、より詳細には、例えば、２：１〜
１：３０であってもよい。

【００３５】 本発明の相乗組成物中のカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは
他のβ−ラクタム抗生物質の量は、通常、慣用的にそれ自体で投与される量にお
よそ等しい量、例えば、単位投与量あたり約５０ｍｇ〜、有利には約６２．５ｍ
ｇ〜約３０００ｍｇ、より普通には単位投与量あたり約１２５、２５０、５００
または１０００ｍｇであろう。 本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒
和物またはインビボで加水分解可能なエステルを細菌感染の治療に使用するため
に提供する。 本発明は、また、細菌感染の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合
物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能
なエステルの使用も包含する。 本発明は、また、金属−β−ラクタマーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエ
ステルの使用も包含する。

【００３６】 前記の組成物および方法の全ては、前記のようなセリンβ−ラクタマーゼ阻害
剤を包含してもよい。 本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を包含する幅広い
範囲の微生物によって生産される金属−β−ラクタマーゼ酵素に対して活性であ
る。 以下の実施例は、本発明において有用な化合物およびそれらの調製における中
間体を例示するものである。（全ての温度は℃である）。

【００３７】 実施例 記載例１ （Ｅ）−α−ブロモメチル桂皮酸 α−メチル桂皮酸（Aldrich)（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ
スクシンイミド（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）中溶液
を照明下（１５０Ｗ；タングステンランプ）３０時間還流した。該溶液を室温ま
で冷却し、濾過、蒸発させて標記化合物（０．５５ｇ、２３％）を得た。；^δH(
CDCl₃)4.42(2H,s),7.40-7.70(5H,m),7.97(1H,s);m/z(ES-)239,241(M-H)

【００３８】 記載例２ （Ｅ）−α−アセチルチオメチル桂皮酸 （Ｅ）−α−ブロモメチル桂皮酸（５４０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中
溶液をエチルアミン（０．７４ｍｌ）およびチオ酢酸（０．１８ｍｌ）で処理し
た。室温で１時間後、溶液を１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）、水（３×１５ｍｌ）、ブラ
イン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて標記化合物（ ５９０ｍｇ、１００％）を得た。；^δH(CDCl₃)2.35(3H,s),4.09(2H,s),7.43(5H,
m),7.95(1H,s);m/z(ES-)235(M-H)

【００３９】 記載例３ メチルｐ−ヒドロキシ−［Ｄ］−フェニルグリシネート Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを、塩化水素ガスで予め飽和させたメタ
ノール中で、一夜攪拌して、標記化合物を調製した。メタノールを減圧下で除去
し、残渣を酢酸エチルと過剰量の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間に分配した。有機層 を水で洗浄し、乾燥させて溶媒を除去した。

【００４０】 記載例４ Ｎ−（Ｅ−α−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパ−２−エノイル）−
ｐ−ヒドロキシ−［Ｄ］−フェニルグリシネート （Ｅ）−α−アセチルチオメチル桂皮酸（記載例２、１ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）中溶液を室温で、塩化オキサリル（０．３ｍｌ）およびＮ，Ｎ
−ジメチル−ホルムアミド（１滴）で処理した。３０分後、該溶液を蒸発させ、
ついでジクロロメタン（２×５ｍｌ）から再蒸発させた。ジクロロメタン（５ｍ
ｌ）中の酸塩化物を氷冷却したメチルｐ−ヒドロキシ−［Ｄ］−フェニルグリシ
ネート（記載例３、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を室
温にまで加温し、２時間攪拌した。混合物を水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ヘキサン中の１０− ２５％酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフレッシュ−クロマトグラフィーを用
いて、標記化合物（０．５ｍｍｏｌ）を得た。m/z(ES⁺)400(MH⁺)

【００４１】 記載例５ Ｎ−（Ｅ−α−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパ−２−エノイル）−
ｐ−（ｍ−メトキシカルボニル）−ベンジルオキシフェニルグリシンメチルエス
テル 記載例４のｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（０．５ｍｍｏｌ）の燥テ
トラヒドロフラン中攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（０．６ｍｍｏｌ）およ
びｍ−メトキシカルボニルベンジルアルコール（０．６ｍｍｏｌ）を加え、つづ
いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６ｍｍｏｌ）を得た。該黄色溶液を室温で
１５分間攪拌し、ついで酢酸エチルで稀釈した。有機層を水で洗浄し乾燥させた
（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去してガム状物質を得、それをシリカゲル上のクロマ トクラフィーに付したゴム状物質を得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出
して、ガム状物質として標記化合物（２３５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
EIMS M⁺547

【００４２】 記載例６ Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル 塩化アセチル（４ｍｌ）を０℃で２分間にわたって、メタノール（２０ｍｌ）
に注意深く滴下した。滴下後、Ｄ−フェニルグリシン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、
Aldrich)を一度に加えた。該混合物を溶解するまで攪拌し、その後２４時間室温
で保存した。該溶媒和物を蒸発させ、ついでトルエンから２回蒸発させて、白色
結晶固体として計量可能な収率でＤ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（
定量）を得た。^δ H (CD₃OD) 3.80 (3H, s, MeO), 5.19 (1H, s, HCN), 7.42-7.50 (5H, m, Ar-H
) 標記化合物をトリエチルアミンで処理してその塩酸塩から得た。

【００４３】 記載例７ メチル[Ｄ]−Ｎ−（Ｅ−α−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパ−２−
エノイル）フェニルグリシネート （Ｅ）−α−アセチルチオメチル桂皮酸（記載例２）（２３６ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室温で塩化オキサリル（０．３ｍｌ）
およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１滴）で処理した。３０分後、該溶液
を蒸発させ、次いでジクロロメタン（２×５ｍｌ）から再蒸発させる。ジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の酸塩化物を氷冷却したメチルＤ−フェニルグリシネート（
記載例６）（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ
、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に滴下した。該反応混
合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を水（２×１０ｍｌ）、ブライ
ン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ヘキサン中の １０−２５％酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフレッシュ−クロマトグラフィ
ーを用いて、標記化合物（１９４ｇ、５１％）を得た。 δ[(CD₃)₂SO] 2.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.53 (1H, s, J=7.
0Hz), 7.38 (10H, m), 8.96 (1H, d, J=7Hz); m/z (ES+) 384 (MH⁺)

【００４４】 実施例１ Ｎ−（Ｅ−α−メルカプトメチル−３−フェニル−プロパ−２−エノイル）−
ｐ−（ｍ−カルボキシ）−ベンジルオキシ−[Ｄ]−フェニルグリシン 記載例５に示すメチルエステル（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）をメタノール
（３ｍｌ）に懸濁させ、硫化ナトリウ９水和物（２００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ
）の水（２ｍｌ）中溶液で処理した。該懸濁液をアルゴン下で3時間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層に５Ｍ塩酸溶液（１０滴）を加えて酸性
にし、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ₄）。溶媒を除去し、泡沫体（０．１ｍｍｏｌ）の標記化合物を得た。APCI[
M-H]^-476

【００４５】 実施例２ Ｎ−（Ｅ−α−メルカプトメチル−３−フェニルプロパ−２−エノイル）−［
Ｄ］−フェニルグリシン メチル［Ｄ］−Ｎ−（Ｅ−α−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパ−２
−エノイル）フェニルグリシネート（記載例７）（１８５ｍｇ）のメタノール（
５ｍｌ）中溶液を室温で硫化ナトリウム９水和物（３５０ｍｇ）の水（２．５ｍ
ｌ）中溶液で処理した。４０分後、該溶液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、
１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５％から１０％の勾配のメタノー ルで抽出する、シリカ上のフレッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（
１１４ｍｇ、７２％）を得た。δ[CD₃)₂SO] 3.53 (2H, s), 5.22 (1H, d, J 6.8
Hz), 7.05-7.55 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=6.8Hz); m/z (ES^-) 326 (M-H).

【００４６】 生物学的活性 Ｉ₅₀スクリーン 本発明の化合物の阻害活性を２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ７バッファー中におい
て１０種類の濃度（１０００、３３３、１１１、３７、１２．３、４．１、１．
４、０．４６、０．１５および０．０５μＭ）で３７℃にて、レポーター基質と
してニトロセフィン（最終濃度９１μＭ）を用いて測定する。アッセイは、酵素
および阻害剤を５分間プレインキュベーションし、硫酸亜鉛を加えて行う（Ｚｎ ²⁺ １００μM、最終濃度）。以下の参考文献に方法が詳細に記載されている。Pay
neら、(1991)，J. Antimicrob. Chemother., 28:255; Payneら、(1994), Antimi
crob. Agents and Chemother., 38:767。

【００４７】 結果 本発明の化合物は、バクテロイデスフラギリス（Bacteroides fragilis)Ｃｆ ｉＡ金属−β−ラクタマーゼを１０００μＭより小さなＩ₅₀値で阻害することが
判明した。 実施例２の化合物は、Ｂ．フラギリスＣｆｉＡ金属−β−ラクタマーゼに対し
て＜１ｕＭのＩ₅₀を示し、ステノトロホモナスマルトフィリアＬ−１（正式には
キサントモナスマルトフィリアＬ−１）およびバチルスセレウスＩＩ金属−β−
ラクタマーゼの有意な阻害を０．２−１４μＭの範囲のＩ₅₀値で示した。 ＣｆｉＡ金属−β−タクタマーゼを生産するバクテリオイデスフラギリス２６
２株に対するカルバペネム抗生物質、メロペネムを組み合わせた本発明の化合物
の抗菌活性：− ［ＭＩＣ＝最少阻害濃度（μｇ／ｍｌ）］ メロペネムの抗菌活性は次のように強化される：− メロペネム単独でのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）：＞１２８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 ジョン・ハーグリーブズ・ベイトソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 デズモンド・ジョン・ベスト イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 JA53 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC20 ZC75 4H006 AA01 AB29 TA04 TB53 TC34

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： * R₄S-C(R₅R₆)-C(=CHR₃)-CON(R₂)-CH(R₁)-CO₂R （Ｉ） ［式中、Ｒは水素、塩形成カオチンまたはインビボで加水分解可能なエステル形
   成基であり； Ｒ₁は水素、３個までのハロゲン原子によってまたは1個のメルカプト、（Ｃ_{1- 6} ）アルコキシ、ヒドロキシ、、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルキ
   ルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_1-6 ）アルキルカルボニル基によって置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7 ）シクロアルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（Ｃ_2-6）ア ルケニル、（Ｃ_2-6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテ
   ロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または 【化１】 ［式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｂは単環アリー
   ル、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して、−Ｚ_p−（ＣＲ₈ ＣＲ₉）_q−または−（ＣＲ₈ＣＲ₉）_q−Ｚ_pであり、そのｐは０または１、ｑは０
   ないし３、ただしＣ中のｐ＋ｑは０以外であり、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水
   素または（Ｃ_1-6）アルキルまたは一緒になってオキソを示し、ＺはＯ、ＮＲ₁₀ またはＳ（Ｏ）ｘであり、ここでＲ₁₀は水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリー ル（Ｃ_1-6）アルキルであり、ｘが０−２である。また、ＣおよびＤは式（ｂ） の環ＡおよびＢの各々において相互にオルト位置で結合している］ から選択され； Ｒ₂は水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₃は水素、３個までのハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ_1-6）アル
   キル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、縮合アリール（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ _3-7 ）シクロアルキル（Ｃ_2-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、（Ｃ_2-6）アル
   キニル、アリール、アリール−（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテ ロシクリル−（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ₄は水素またはインビボで加水分解可能なアシル基であり； Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素および（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一 緒になって（ＣＨ₂）_rを示し、そのｒは２ないし５である。］ で示される化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分
   解可能なエステル。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が式（ａ）であり、環Ａが、２,５−チエニル、２,５− フリル、１,２−フェニル、１，３−フェニルおよび１,４−フェニルから選択さ
   れ、環Ｂが、１個または２個のヒドロキシによって、またはメトキシ、ジメチル
   アミノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメトキシ
   またはベンジルオキシによって置換されてもよいフェニル、２−フリル、２−、
   ３−または４−ピリジル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、１−トリアゾ
   リル、２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミダゾリン−２,５−ジオン− １−イルから選択され、ＣがＣＨ₂、ＯまたはＯＣＨ₂から選択される請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が式（ｂ）であり、環ＡおよびＢがいずれもフェニルで あり、ＣがＯ、ＣＨ₂またはＮＲ₁₀であり、Ｄが結合（ｐ＋ｑ＝０）である請求 項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁がメチル；イソブチル；カルボキシメチル；メルカプト メチル；１−ヒドロキシエチル；置換されてもよいベンジル；ハロゲン、メルカ
   プト、１−３個のハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、１− ３個のハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アル
   キル、メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキ シ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、ホ
   ルミルまたは（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好まし くは３個までの基で置換されてもよいフェニル；インドリル；チエニル；イソイ
   ミダゾリル；チアゾリル；フリルおよびベンゾチエニルから選択される請求項１
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁がフェニル、（５−ベンジル）チエン−２−イル、（５ −ベンジル）フラン−２−イル、５−（１−テトラゾリルメチル）チエン−２−
   イル、５−（２−テトラゾリルメチル）チエン−２−イル、５−（イミダゾリン
   −２,５−ジオン−１−イルメチル）チエン−２−イル、５−（１−トリアゾリ ルメチル）チエン−２−イル、５−（２−トリアゾリルメチル）チエン−２−イ
   ル、３−フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニ
   ル、３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル、３−（４−メトキシベンジル）
   フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−チエニルメチルオキシ）フ
   ェニル、１−フルオレニル、３−（Ｎ−エチルカルバゾリル）４−ヒドロキシベ
   ンジルオキシ−４−フェニル、４−メトキシベンジルオキシ−４−フェニル、４
   −ジメチルアミノベンジルオキシ−４−フェニル、４−カルボキシベンジルオキ
   シ−４−フェニル、３−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、（２−ピリ
   ジル）−メトキシ−４−フェニル、（４−ピリジル）−メトキシ−４−フェニル
   、５−［１−（４−カルバモイルトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル
   、５−［１−（４−カルボキシトリアゾリル）−メチル］−チエン−２−イル、
   （２−フリル）−メトキシ−４−フェニルおよびジベンゾフラニルから選択され
   る請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁がハロゲン、メルカプト、１−３個のハロで置換されて もよい（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル（
   Ｃ_1-6）アルコキシ、１−３個のハロで置換されてもよい（Ｃ_1-6）アルコキシ、
   ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
   Ｏ₂Ｒ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂またはＣＯＮ（Ｒ₇）₂（ここで、各Ｒ₇は、独立して、水素 、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ_1-6）アルカノイルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニ トロ、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（
   Ｃ_1-6）アルキル、ホルミルおよび（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル基から選択され
   る１個の置換基によってベンジル基中で３−または４−置換された４−ベンジル
   オキシフェニルである請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₂が水素、メチルまたはベンジルである上記請求項のいず れかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₂が水素である上記請求項のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₃がアリールまたはアリール−（Ｃ_1-6）アルキルである上
   記請求項のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素またはメ チルである上記請求項のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＊で標識された炭素原子の立体化学がＤ−である上記請求
    項のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｎ−（Ｅ−α−メルカプトメチル−３−フェニル−プロパ
    −２−エノイル）−ｐ−（ｍ−カルボキシ）−ベンジルオキシ−［Ｄ］−フェニ
    ルグリシンまたは Ｎ−（Ｅ−α−メルカプトメチル−３−フェニルプロパ−２−エノイル）−［Ｄ
    ］−フェニルグリシンまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボ
    で加水分解可能なエステルである請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式（ＩＩ）： Y-C(R₅’R₆’)-C(=CHR₃’)-CO-W （ＩＩ） で示される化合物と式（ＩＩＩ）： X¹-CH(R₁’)-CO₂R^x （ＩＩＩ） で示される化合物 ［式中、Ｗは脱離基であり、Ｙは、Ｒ₄’Ｓまたはそれに変換しうる基であり、 Ｒ^xはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ¹はＮ₃またはＮＨＲ₂’であり
    、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₅’およびＲ₆’はＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆またはそれに変換可能な基である（ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１で定義したとおりである）］ を反応させ、その後、必要に応じて、ＹをＲ₄’Ｓに、Ｒ^x、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃ ’、Ｒ₄’、Ｒ₅’および／またはＲ₆’をＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／
    またはＲ₆に、またＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／またはＲ₆を相互変換 させることからなる請求項１記載の化合物の調製方法。
14. 【請求項１４】 医薬上許容される担体とともに請求項１ないし１２のいず
    れかに記載の化合物を含む医薬的組成物。
15. 【請求項１５】 付加的にβ−ラクタム抗生物質を含む請求項１４記載の医
    薬組成物。
16. 【請求項１６】 β−ラクタム抗生物質がイミペネム、メロペネム、ビアペ
    ネム、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ^* ）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−
    シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザ
    ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（
    ［４Ｒ−３［３Ｓ^*，５Ｓ^*（Ｒ^*）］，４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ^*）
    ］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１−ヒドロキシ−３−（
    メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキ
    ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸
    塩）、ＥＲ３５７８６（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメ
    チル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ
    ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−
    １−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）およびＳ４６６１（（１Ｒ，
    ５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピ
    ロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）から選択されるカルバペネムであ
    る請求項１５記載の組成物。
17. 【請求項１７】 細菌感染の治療における使用のための請求項１記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 細菌感染の治療のための医薬の調製における請求項１記載
    の化合物の使用。
19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物の治療上の有効量をβ−ラクタム抗
    生物質と組み合わせて投与してなる、ヒトまたは動物における細菌感染の治療方
    法。
20. 【請求項２０】 式（ＩＶ）： Y-C(R₅’R₆’)-C(=CHR₃’)-CON(R₂’)-CH(R₁’)-CO₂R^X （ＩＶ） ［式中、可変基は請求項１３に記載のとおりであり、但し、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃ ’、Ｒ₄’、Ｒ₅’およびＲ₆’がＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆である場合 、Ｒ^XはＲ以外である。］ で示される化合物。