JP2001515477A

JP2001515477A - 抗菌性複素環式アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JP2001515477A
Application number: JP53816798A
Authority: JP
Inventors: ベイトソン，ジョン・ハーグリーブズ; ギルピン，マーティン・レナード
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1998-02-25
Publication date: 2001-09-18
Also published as: WO1998039311A1; EP0968199A1; CA2282691A1; GB9704522D0

Abstract

(57)【要約】 β-ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量の式（ｉ）または（ii）：［式中:ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)_pまたはＣＨ₂（ここで、ｐは１または２である）であり；Ｒは水素、塩を形成するカチオンまたはイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基であり；Ｒ₁およびＲ₂はハロゲン、メルカプト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ(Ｒ₇)₂またはＣＯＮ(Ｒ₇)₂（ここで、Ｒ₇は、各々、独立して、水素または(Ｃ_1-6)アルキルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、(Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1-6)アルキル、ホルミルまたは(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル基であり；Ｒ₃は水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル(Ｃ_2-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、アリール−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n（ここで、ｍは０ないし３であり、ｎは１ないし３であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各々、独立して、水素または(Ｃ_1-4)アルキルであり、Ｘ₁はＯ、Ｓ(Ｏ)_x（ここで、ｘは０−２である）または結合手である）であり；Ｒ₄は水素またはイン・ビボにて加水分解できるアシル基であり;およびＲ₅およびＲ₆は、独立して、水素および(Ｃ_1-6)アルキルであるかまたは一緒になって(ＣＨ₂)_q（ここで、ｑは２ないし５である）を意味する］で示されるアミノ酸誘導体あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを投与することからなる、ヒトまたは動物の細菌感染の治療法。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌性複素環式アミノ酸誘導体本発明は、メタロ-β-ラクタマーゼ阻害および抗菌特性を有する化合物に関する。本発明はさらにかかる化合物の製法、該化合物を含有する医薬組成物およびその使用に関する。メタロ-β-ラクタマーゼは、カルバペネムを含む、β-ラクタムをベースとする極めて多数の治療薬に対して耐性を付与し、そのようなすべての薬剤の将来における使用を危うくしている。カルバペネムおよび他のβ-ラクタム抗生物質の使用が増加した結果、その臨床的環境はメタロ-β-ラクタマーゼを産生する臨床菌株が生存するのにより好ましくなっており、メタロ-β-ラクタマーゼは、今では、バシラス・フラギリス（Bacillus fragilis）、クレブシエラ（Klebsiella ）、シュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）およびセラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）などの一般病原菌において同定されている。新たな知見によればメタロ-β-ラクタマーゼが抗菌的化学療法を危機的状況に落としいれる可能性があると指摘されている。 Stantonらは、J.Med.Chem.1983,26,1267にて、ＡＣＥ阻害剤としてテトラヒドロイソキノリンカルボン酸を開示する。さらに、ＷＯ９２／１４４５３およびＥＰ０３１１３６２は交感神経遮断作用剤としてのピペコリン酸誘導体を開示する。ＷＯ９１／０１７２４はさらにはチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤としてのアミノ酸誘導体を開示する。この度、メタロ-β-ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物における感染の治療に有用な、一連の新規なアミノ酸誘導体が見出された。本発明によれば、ヒトまたは動物における細菌感染の治療法であって、β-ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）：［式中：ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)_pまたはＣＨ₂（ここで、ｐは１または２である）であり；Ｒは水素、塩を形成するカチオンまたはイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基であり；Ｒ₁およびＲ₂はハロゲン、メルカプト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ(Ｒ₇)₂またはＣＯＮ(Ｒ₇)₂（ここで、Ｒ₇は、各々、独立して、水素または(Ｃ_1-6)アルキルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、( Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1-6)アルキル、ホルミルまたは(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル基であり；Ｒ₃は水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル(Ｃ_2-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、アリール−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n（ここで、ｍは０ないし３であり、ｎは１ないし３であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各々、独立して、水素または( Ｃ_1-4)アルキルであり、Ｘ₁はＯ、Ｓ(Ｏ)_x（ここで、ｘは０−２である）または結合手である）であり；Ｒ₄は水素またはイン・ビボにて加水分解できるアシル基であり；およびＲ₅およびＲ₆は、独立して、水素および(Ｃ_1-6)アルキルであるかまたは一緒になって(ＣＨ₂)_q（ここで、ｑは２ないし５である）を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを投与することからなる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物は多くの異性体の形態で存在してもよく、ラセミ体およびジアステレオマーの形態を含め、そのすべてが本発明の範囲内に含まれる。（*）を付した炭素原子での立体化学はＤ−形態であることが好ましい。式（Ｉ）の公知化合物のラセミ体ならびに他の（*）Ｄ-およびＬ−ジアステレオマーの混合物が記載されているが、該化合物の抗高血圧活性は優勢的にＬ−異性体にあることが知られているため、本明細書に記載されている純粋なＤ−異性体を単離しようとする試みはほとんどまたは全くなされていない。（＋）を付した炭素原子での好ましい立体化学はＳ形態である。式（Ｉ）（ｉ）（式中、ＸはＳまたはＳ(Ｏ)_pである）または式（Ｉ）（ｉｉ）(式中、Ｒ₃はアリール-(ＣＨＲ₁₀)_m-Ｘ₁-(ＣＨＲ₁₁)_nである)の化合物を含め、式(Ｉ)の特定の化合物（以下、式（ＩＡ）の化合物という）、Ｒ₅およびＲ₆が水素以外の基である化合物（以下、式（ＩＢ）の化合物という）および（*）を付した炭素の立体化学がＤ−形である式（Ｉ）の化合物（以下、式（ＩＣ）の化合物という）は新規であり、それ自体が本発明の一部を形成する。Ｘ₁がＳ(Ｏ)_xである場合、ｘはＯであることが好ましい。一の態様において、Ｘ₁はＯ、Ｓまたは結合手であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各々、水素である。好ましい態様において、ＸはＳまたはＣＨ₂である。Ｒ₁およびＲ₂は、共に水素であることが好ましい。Ｒ₃は、例えば、メチル、イソブチル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-5、フェノキシエチル、１-インダニル、３,４−ジヒドロキシベンジル、４-ヒドロキシカルボニル- フェニルエチル、２-トリフルオロメチルキノリン-６-イル、４-ジフルオロメトキシ-フェニルエチルおよび３-メチル-２,４,５-トリカルボニルイミダゾリジン -１-イルを包含する。好ましくはＲ₃はアリール-(ＣＨ₂)_m-Ｘ₁-(ＣＨ₂)_nであり、さらに好ましくは置換されていてもよいベンジル、２-フェネチルまたは３-フェニルプロピルであり、最も好ましくはベンジルまたは２-フェネチルである。Ｒ₄は、例えば、水素、低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイルまたは置換されていてもよいフェニル低級アルキルカルボニルを包含する。さらに好ましくは、水素およびアセチルである。Ｒ₄は水素であることが好ましい。Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素またはメチルであることが好ましい。式（Ｉ）の化合物のカルボン酸基の(または任意の置換基として存在してもよい他のカルボン酸基の)適当な医薬上許容される塩は、Ｒが金属イオンである塩、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例えば、低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン(例えば、２−ヒドロキシエチルアミン)、ビス(２−ヒドロキシエチル)アミン、トリス−( ２−ヒドロキシエチル)アミン、低級シクロアルキルアミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン）との塩、あるいはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル-エチレンジアミン、１−エフェナミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン）および第４級アンモニウム塩であるかまたは該アンモニウム塩を形成するのに用いることのできる他のアミンとの塩を包含する。医薬上許容される塩はまた、任意の置換基として式（Ｉ）の化合物上に存在してもよいアミノ基または置換アミノ基の、あるいは複素環基の環窒素原子の酸付加塩であってもよい。適当な塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩などを包含するものであり、他の医薬上許容される塩は当業者に明らかである。適当な付加塩は塩酸塩および硫酸水素塩である。好ましい塩はナトリウム塩である。適当な医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基Ｒは、例えば、体内で容易に分解し、親塩またはその塩を遊離させるエステルを形成する基を包含する。この型の適当な基として、部分式(i)、(ii)、(iii)、（iv）および（ｖ）：［式中、Ｒ^aは水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^bは(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１-アミノ(Ｃ_1-6)アルキルまたは１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい1,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^c はメチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンであり；Ｒ^d およびＲ^eは、独立して、(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒ^fは(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒ^gは水素あるいはハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキルまたは(Ｃ_1-6)アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^hは水素または(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒⁱは水素、ハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって(Ｃ_1-6)アルキレンを形成し；Ｒ^jは水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたは( Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルであり；およびＲ^kは(Ｃ_1-8)アルキル、(Ｃ_1-8)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルコキシまたはアリールを意味する］で示される基が挙げられる。適当なイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基は、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ-１−イルおよび(１− アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特にジ−低級アルキルアミノアルキル；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブト−２−エニルなどの２−(アルコキシカルボニル)−２− アルケニル基；およびフタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基を包含する。さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基は、式：［式中、Ｒ^kは水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルを意味する］で示される基である。Ｒは水素であることが好ましい。本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語はフェニルおよびナフチルを包含し、各々、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、メルカプト、１− ３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、(Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ(Ｒ₇)₂またはＣＯＮ(Ｒ₇)₂（ここで、Ｒ₇は、各々、独立して水素または(Ｃ_1-6)アルキルである）、ＯＣＯＮＨ₂または(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1-6)アルキル基から選択される基で置換されていてもよい。本明細書にて用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、適当には、各環が、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を包含する。これらの環は置換されていなくても、あるいは、例えばアリールの置換について前記した基より選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、非芳香族の複素環式環ではオキソ基で置換されていてもよい。複素環式環は、各々、適当には、４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる語は、適当には、各環が５または６個の環原子を有する、ヘテロ芳香族複素環式環または環系をいう。縮合した複素環式環系は、炭素環式環を有していてもよく、最低限、１つの複素環式環があればよい。ヘテロサイクリル基は、例えば、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フリル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルを包含する。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内にある化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて、２またはそれ以上の互変異性体の形態で存在してもよく；そのような互変異性体はすべて本発明の範囲内にある。本明細書にて用いる場合、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」および「アルコキシ」なる語は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を包含する。特定のアルキル基はメチルである。本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。式（Ｉ）の化合物の任意の置換基として存在してもよいカルボキシ基の、医薬上許容される塩、およびイン・ビボにて加水分解できるエステルを含め、医薬上許容されるエステルもまた、本発明の範囲内にあることは明らかであろう。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で示される化合物のいくつかは結晶化または有機溶媒などの溶媒から再結晶させることができる。そのような場合には溶媒和物を形成するかもしれない。本発明は、水和物を含め、化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法により製造することのできる可変量の溶媒、例えば、水を含有する化合物もその範囲内に含むものである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物は、例えば、化合物を好ましくは最低量の水に溶かし、つづいてこの水溶液を水混和性溶媒、例えば低級脂肪族ケトン、例えばジ-(Ｃ_1-6)アルキルケトンまたは(Ｃ_1-6)アルコール、例えばアセトンまたはエタノールと混合することにより結晶形態にて製造することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤であり、医薬組成物に用いることを意図とするものである。したがって、該化合物は、実質的に純粋な形態にて、例えば、少なくとも６０％の純度、さらに適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量を基準とする）にて提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物も医薬組成物に用いられるさらに純粋な形態を調製するのに用いることができ；これらのあまり純粋でない該化合物の調製物は、少なくとも１％、さらに適当には少なくとも５％および好ましくは１０ないし５９％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを含有していなければならない。式（Ｉ）の化合物は、一般に、上記した先行文献に記載されている方法に類似する方法で製造することができる。本発明はさらに上記した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の製法であって、式（II）：Ｙ-Ｃ(Ｒ5'Ｒ6')-ＣＲ7(Ｒ3')-ＣＯ-Ｗ（II）で示される化合物を、式（III）：で示される化合物［式中、Ｗは離脱基であって、ＹはＹ'（ここで、Ｙ'はＲ₄'Ｓまたはそれに変換できる基である）であり、Ｒ₇はＨであるか、またはＹおよびＲ₇は一緒になって結合手を形成し、Ｒ^xはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ、Ｒ₁'、Ｒ₂ '、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'はＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆またはそれに変換できる基であり、ここでＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の記載と同意義である］と反応させ、その後、ＹおよびＲ₇が一緒になって結合手を形成するならば、その生成物を求核硫黄試薬Ｙ'Ｈと反応させ、要すればＹ'をＲ₄'Ｓに、Ｒ^X、Ｒ₁' 、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'および／またはＲ₆'をＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ および／またはＲ₆に変換し、所望によりＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／またはＲ₆を相互変換してもよい、ことからなる方法を提供する。イン・ビボにて加水分解できるエステル形成基を除く、適当なエステル形成のカルボキシル保護基Ｒ^xは、一般的な条件下で除去できる基である。そのようなＲ^xに関する基として、メチル、エチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、p−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、t−ブチル、t−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２-ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、p−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル(例えば、トリメチルシリル)、スズまたはリン含有基または式：−Ｎ=ＣＨＲ^y（式中、Ｒ^yはアリールまたはヘテロサイクリルである）で示されるオキシム基、または後記するようなイン・ビボにて加水分解できるエステル基が挙げられる。式（II）および（III）の特定の化合物は、アミノ基を有しており、それは保護されていてもよい。適当なアミノ保護基は当該分野にて周知の基であり、要すれば、残りの分子を破壊することなく、一般的条件下で除去することができる。アミノ保護基は、例えば、(Ｃ_1-6)アルカノイル；ベンゾイル；フェニル環が( Ｃ_1-4)アルキル、(Ｃ_1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンジル；( Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル；上記したベンジルと同様に置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルを包含する。式（III）の化合物は、好ましくは、アミンをトリエチルアミン、ピリジンまたはモルホリンと反応させることで得られるアニオンとして提供され、式（II）の化合物の離脱基Ｗの適当な例として、クロロなどのハロゲン、および混合無水スルホン酸中Ｗがメタンスルホニルオキシ、トルエン−ｐ−スルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであるような混合無水スルホン酸が挙げられる。式（II）および（III）の化合物の反応は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、外界温度、例えば１５−２５℃で行うことが好ましい。Ｒ₄'Ｓに変換できるＹとして、例えば、チオ安息香酸またはチオ酢酸により置換することのできる、ブロモなどのハロゲンが挙げられる。Ｒ₇およびＹが一緒になって結合手を形成する場合、求核硫黄試薬Ｙ'Ｈを添加することによりＲ₄'Ｓ基を導入することもできる。Ｙ'はＲ₄'Ｓまたはそれに変換できる基である。チオール酢酸が適当な硫黄試薬である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄に変換できるＲ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'基として、例えば、カルボキシまたはアミノ基がカルボキシまたはアミノ保護基で保護されている基が挙げられる。式（II）の化合物のＲ₄'は、水素以外の基、例えば、アセチルであることが好ましい。式（II）の酸誘導体は、対応する遊離酸を、水素化ナトリウムなどの強塩基と反応させ、つづいてＷが塩素である塩化オキサリルなどのアニオン離脱基Ｗの供給源と反応させることにより製造することが好ましい。式（II）および（III）の化合物の反応の初期生成物は、式（IV）：［式中、可変基は式（II）および（III）の記載と同意義である］で示される化合物である。Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'がＲ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆である場合、Ｒ^xがＲ以外の基である、式（IV）の新規な中間体もまた、本発明の一部を形成する。一の態様にて、ＹはＲ₄'Ｓであり、Ｒ₇はＨである。Ｒ^xが水素以外の基である場合、カルボキシ基-ＣＯＯＲ^xは脱保護されていてもよく、すなわち、ＥＰ０２３２９６６Ａに記載されるように、一般的方法にて、遊離カルボキシ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基-ＣＯＯＲに変換されていてもよい。 −ＣＯＯＲ^xとＲ₄'Ｓの同時脱保護は、水／メタノール中、硫化ナトリウム無水和物と反応させることで達成することができる。異性体混合物から式（Ｉ）の好ましい異性体の遊離酸または塩を得ようとする場合、生成物のジアステレオマーをクロマトグラフィー分離に付すことで行うことができる。これがエステルおよび／またはＲ₄'が水素以外の基である場合には、所望の異性体を脱保護し、対応する遊離酸または塩を得てもよい。しかし、ある場合には、まず異性体混合物を脱保護し、式（Ｉ）の遊離酸または塩の異性体混合物を得、つづいて分別再結晶に付し、所望の酸またた塩の異性体を得ることが特に都合がよいことがわかった。式（Ｉ）の*Ｄ異性体が望ましい場合、式（I II）の中間体の対応する*Ｄ異性体を用いることが好ましい。エナンチオマーとして純粋な形態の式（III）の化合物を式（Ｉ）の化合物の製造に使用する場合、（Ｉ）の（＋）部位の好ましいジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離することもできる。エナンチオマーとして純粋な形態の (II)を用いてもよいＲ^x基に適する一般的方法、例えば、残りの分子が実質的に影響を受けない条件下、酸−および塩基−触媒加水分解、または酵素的触媒加水分解、または水素化分解により、上記したいずれかのエステルからカルボキシル基を再生してもよい。例えば、アセトニルの場合には、アセトニトリル中、０.１Ｍ水酸化カリウム水溶液で加水分解することで行うことができる。医薬上許容される塩は、要すれば一般的な後処理を行った後、そのような酸を塩基と反応させることで製造することができる。適当な塩基には、ナトリウム塩を形成する炭酸水素ナトリウムが包含される。Ｒが塩を形成するカチオンである式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、適当には外界温度で、最小限の水に溶かし、ついで水混和性有機溶媒、例えば(Ｃ_1-6)アルコールまたはケトン、例えばエタノールまたはアセトンを加えて結晶化を生じさせ、例えば、冷却またはトリチュレーションすることで結晶化を促進させることで調製することができる。式（II）および（III）の化合物は既知化合物であるか、または上記した先行文献に記載の操作に類似する操作により製造してもよい。ＹがＹ'であり、Ｒ₇がＨである式（II）のＲ₅'／Ｒ₆'置換の化合物は、一般に、求核硫黄試薬Ｙ'Ｈを添加することで、式（Ｖ）：［式中、ＺはＨまたは加水分解できるエステル形成基であり、残りの可変基は前記したとおりである］で示されるアクリル酸、クロトン酸、β−置換アクリル酸またはβ,β−二置換アクリル酸またはエステルから製造することができる。Ｙ'はＲ₄'Ｓまたはその基に変換できる基である。チオール酢酸が適当な硫黄試薬である。その後、カルボキレート基ＣＯ₂Ｚを反応性酸離脱基ＣＯＷに変換し、構造式（II）の化合物を得る。ＹおよびＲ₇が結合手である式（II）の化合物は、酸基を離脱基ＣＯＷに変換することにより式（Ｖ）の化合物より得ることができる。式（Ｖ）の化合物は、慣用的には、例えば、カルボニル化合物Ｒ₅'ＣＯＲ₆'をホスホランＲ₃'Ｃ(ＰＰｈ₃)ＣＯ₂Ｚと反応させることにより製造する。環状α−アミノ酸である式（III）の新規な化合物は、慣用的な合成法により調製することができ、例えば：ピペコリン酸誘導体である式（III）（iii）の化合物（Ｘ＝ＣＨ₂）は、Fujii ら、Bull.Chem.Soc.Japan,1975,48,1341に記載されている方法によりリジン誘導体から合成してもよく；式（III）（iii）の化合物(Ｘ＝Ｓ)は、Heterocycles,1985,23,889に記載されているように調製してもよく；式（III）(iv)の化合物（Ｘ＝ＣＨ₂）は、Adamsら、Org.Syn.,Coll.Vol.1,193 2,463に記載されるように、アダムス触媒の存在下、置換１−イソキノリンカルボン酸／カルボキシレート誘導体を水素添加することで得ることができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステルは、医薬組成物の形態にて、医薬上許容される担体と一緒に投与することができ、本発明はそのような組成物にも関する。式（Ｉ）の化合物は、メタロ-β−ラクタマーゼ阻害活性を有し、動物、とりわけヒトを含む哺乳動物、特にヒトおよび家畜動物（飼育動物を含む）の感染の治療に有用である。該化合物は、例えば、特にヒトにおける、とりわけ、気道、尿道および軟組織および血液の感染の治療に用いることができる。該化合物は、抗菌域の抗生物質パートナーの範囲内に包摂される感染に加えて、メタロ-β−ラクタマーゼ産生菌により惹起される感染の治療に、抗生物質パートナーと組み合わせて用いることができる。メタロ-β−ラクタマーゼ産生菌は、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、ザルトモナス・マルトフィリア（Xan thomonas maltophilia）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis ）、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、エロモナス．ヒドロフィラ（Aeromonas hydrophila）、エロモナス・ソブリア（Aeromonas sobria）、エロモナス・サルモニサイダ(Aeromonas salm onicida)、バシラス・セレウス(Bacillus cereus)、レジオネラ・ゴーマニイ（Le gionella gormanii）およびフラボバクテリウム（Flavobacterium）種を包含する。カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質と混合してまたは組み合わせて本発明の化合物を使用することが一般に有利であり、本発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性のため、共同作用的効果を得ることができる。そのような場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物およびβ−ラクタム抗生物質は別々にまたは以下により詳細に説明するような両方の活性成分を含有する単一の組成物の形態にて投与することができる。本発明の組成物は経口、局所または非経口的使用に適する形態の組成物を包含し、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染の治療に用いることができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、特に、非経口的投与に適する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、他の抗生物質および他のβ−ラクタム抗生物質／β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせと同様、ヒトまたは獣医用医薬に用いるいずれか都合のよい方法で投与するように処方することができる。該組成物は、経口、局所または非経口などの経路による投与用に処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供することができ、軟膏およびクリーム中に保存剤、薬剤浸透を補助するための溶媒および皮膚軟化剤などの適当な従来の添加剤を含んでいてもよい。処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの混和する一般の担体を含んでいてもよい。かかる担体は、処方の約１％から約９８％までで配合されていてもよい。該担体は処方の約８０％までを形成するのがより一般的である。経口投与用の錠剤またはカプセルは単位用量の投与形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテト澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤等の慣用的な賦形剤を含んでいていもよい。錠剤は通常の製薬慣習において周知の方法に従って被覆することができる。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、落花生油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および所望により、慣用的なフレーバ一剤または着色剤を含んでいていもよい。坐剤には、慣用的な坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを配合する。非経口投与の場合、流体単位投与形は該化合物と滅菌ビヒクルを用いて調製される。滅菌ビヒクルとして水が好ましい。その使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクルに懸濁させるか、溶解させるかすることができる。溶液の調製においては、該化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの試薬をビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させて真空下で水を除去する。ついで凍結乾燥した粉末をバイアルに密封し、添付したバイアルの注射用水を供給し、使用前に液体を復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を促進する。該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％からの、好ましくは、１０−６０重量％からの活性成分を含有してもよい。該組成物が投与量単位を有してなる場合、各単位は、好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、一日に１００から３０００ｍｇの範囲にあり、例えば、投与経路および頻度に応じて１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は１.５ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、該投与量は５ないし２０ｍｇ／ｋｇ／日である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩を上記した投与量範囲で投与した場合、どのような毒性作用も現れない。本発明の組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを、１またはそれ以上の付加的な活性成分または治療薬、例えば、カルバペネム、ペニシリンまたはセファロスポリンあるいはそのプロドラッグなどのβ−ラクタム抗生物質と一緒に含んでいてもよい。別々に投与するか、または本発明の組成物に配合するかのいずれかで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物と一緒に投与するのに適するカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム抗生物質は、メタロ-β−ラクタマーゼに対して安定性を欠くか、さもなければメタロ-β−ラクタマーゼに対して敏感であることが知られているもの、およびメタロ-β−ラクタマーゼに対してある程度の耐性を有することがわかっているもの、その両方を包含する。クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムなどのセリンβ-ラクタマーゼ阻害剤もまた、別々に投与することにより、あるいは本発明の化合物およびβ −ラクタム抗生物質の一方と、他方とまたはその両方と一緒に処方して、本発明の化合物およびβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与してもよい。本発明の化合物と一緒に投与してもよいカルバペネムは、例えば、イミペネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、ビアペネム（biapenem）、ＢＭＳ１８１１３９([４Ｒ-[４α,５β,６β(Ｒ*)]]-４-[２-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]-３-[(２-シアノエチル)チオ]-６-(１-ヒドロキシエチル)-７-オキソ -１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-２-カルボン酸)、ＢＯ２７２７（[ ４Ｒ-３[３Ｓ*,５Ｓ*(Ｒ*)],４α,５β,６β(Ｒ*)]]-６-(１-ヒドロキシエチル) -３-[[５-[１-ヒドロキシ-３-(メチルアミノ)プロピル]-３-ピロリジニル]チオ] -４-メチル-７-オキソ-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-２-カルボン酸・一塩酸塩）、ＥＲ３５７８６（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-６-[１(Ｒ)-ヒドロキシメチル]-２-[２(Ｓ)-[１(Ｒ)-ヒドロキシ-１-[ピロリジン-３(Ｒ)-イル]メチル]ピロリジン-４(Ｓ)- イルスルファニル]-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸・塩酸塩）およびＳ４６６１（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-２-[(３Ｓ,５Ｓ)-５-（スルファモイルアミノメチル)ピロリジン-３-イル]チオ-６-[(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル]-１-メチルカルバペン-２-エム-３-カルボン酸）を包含する。本発明の化合物と一緒に投与するのに適するペニシリンは、例えば、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン（carbenicillin）、アジドシリン(azidocillin)、プロピシリン(propicillin)、アンピシリン(amp icillin)、アモキシシリン(amoxycillin)、エピシリン(epicillin)、チカルシリン(ticarcillin)、サイクラシリン（cyclacillin）、ピルベニシリン（pirbenic illin）、アズロシリン(azlocillin)、メズロシリン(mezlocillin)、スルベニシリン(sulbenicillin)、ピペラシリン（piperacillin）および他の公知ペニシリンを包含する。ペニシリンは、例えば、イン・ビボにて加水分解できるエステル、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびフタリジルエステルとして；６−α−アミノアセトアミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドおよびケトン付加物（例えば、ヘタシリン（hetacillin）、メタムピシリン（metampicillin）およびアモキシシリンの類似誘導体）として；およびカルベニシリンおよびチカルシリンのα−エステル、例えば、フェニルおよびインダニルα−エステルとして、そのプロドラッグの形態にて用いてもよい。本発明の化合物と一緒に投与してもよいセファロスポリンは、例えば、セファトリジン(cefatrizine)、セファロリジン(cephaloridine)、セファロチン(cepha lothin)、セファゾリン（cefazolin）、セファレキシン（cephalexin）、セファセトリル（cephacetrile）、セファピリン（cephapirin）、ヤファマンドール・ナフェート（cephamandole nafate）、セフラジン（cephradine）、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン（cephaloglycin）、セホペラゾン（cef operazone）、セフスロジン（cefsulodin）、セフタジダイム（ceftazidime）、セフロキシム（cefuroxime）、セフメタゾール（cefmetazole）、セホタキシム（cefotaxime）、セフトリアゾン（ceftriaxone）および他の公知セファロスポリンを包含し、そのすべてをプロドラッグの形態にて用いることができる。本発明に係る組成物と一緒に投与してもよいペニシリンおよびセファロスポリン以外のβ−ラクタム抗生物質は、例えば、アズトレオナム（aztreonam）、ラタモキセフ（latamoxef）(商品名：モキサラクタム（Moxalactam）)および他の公知β−ラクタム抗生物質を包含し、そのすべてをプロドラッグの形態にて用いることができる。本発明の化合物と一緒に投与するのに特に適するペニシリンは、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびチカルシリンを包含する。かかるペニシリンは、その医薬上許容される塩、例えばそのナトリウム塩の形態にて用いることができる。また、アンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば、本発明の化合物に関連して前記したように、注射用または注入用懸濁液に用いるための、微粒子の両性イオンの形態（一般に、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水和物として）にて用いてもよい。例えば、ナトリウム塩または三水和物の形態のアモキシシリンは、本発明の共同作用性組成物において用いるのに特に好ましい。本発明の化合物と一緒に投与するのに特に適しているセファロスポリンは、その医薬上許容される塩、例えばそのナトリウム塩の形態にて用いてもよい、セホタキシムおよびセフタジダイムを包含する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、共同作用に効果的な量の、β−ラクタム抗生物質、例えばカルバペネム、ペニシリンまたはセファロスポリンと組み合わせて患者に投与してもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、適当には、体重１ｋｇ当たり０.７ないし５０ｍｇの日用量にて患者に投与してもよい。成人（体重が約７０ｋｇ）の場合、５０ないし３０００ｍｇ、好ましくは１００ないし１０００ｍｇの本発明の化合物を、一日に、１ないし６回、好ましくは２ないし４回、その用量を分割して投与してもよい。しかしながら、その臨床例に従って、より多くのまたは少ない用量を用いることもできる。本発明の組成物を単位投与形にて投与する場合、各単位投与量には、適当には、２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇの本発明の化合物が含まれていてもよい。各単位用量には、例えば、６２.５、１００、１２５、１５０、２００または２５０ｍｇの本発明の化合物が含まれていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物をペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムまたは他のβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与する場合、本発明の化合物の他のβ−ラクタム抗生物質に対する投与量の割合は広範囲に変化してもよい。その割合は、例えば、１００：１ないし１：１００とすることができ、さらに詳しくは、例えば、２：１から１：３０であってもよい。本発明の共同作用性組成物中に配合されるカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質の量は、通常、その化合物がそれだけで慣用的に使用される量とほとんど同じであり、例えば、単位投与量当たり、約５０ｍｇから、有利には、約６２.５ｍｇから約３０００ｍｇまで、さらに一般的には、単位投与量当たり、約１２５、２５０、５００または１０００ｍｇである。本発明はさらには、細菌感染の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステル、特に式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物を提供する。本発明はまた、細菌感染の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステルの使用も包含する。本発明はまた、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステルの使用も包含する。上記したすべての組成物および方法は、所望により、上記したごとき、セリン −β−ラクタマーゼ阻害剤を包含してもよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を含む、広範囲に及ぶ生物により産生されるメタロ−β−ラクタマーゼ酵素に対して活性である。以下の実施例は本発明における有用な化合物およびその製造における中間体を説明するものである。（温度はすべて℃である）。実施例実施例１：３-[２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４(ＲＳ)-カルボキシ-テトラヒドロ-１,３-チアジン（Ｅ１） (ａ)３-[Ｓ-アセチル-２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４( ＲＳ)-カルボキシ-テトラヒドロ-１,３-チアジン乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）を含有する、Ｓ-アセチル-２-ベンジル-３ -メルカプトプロピオン酸（ＥＰ０３６１３６５）（２３８ｍｇ、１.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液４４ｍｇ、１.０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にし、攪拌をさらに１５分間続けた。ついで懸濁液を再び冷却（０℃）し、塩化オキサリル（１０５μl、１.２ミリモル）と反応させ、室温で３０分間攪拌した。ついで、得られた混合物を真空下で蒸発させて残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させた。濾液をもう一度乾固させて、酸塩化物を油状物として得た。ＤＬ-４-カルボキシテトラヒドロ-１,３-チアジン(１.０ミリモル)(Heterocyc les 1985,23,889に従って調製)の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中攪拌冷却（０℃）懸濁液をトリエチルアミン（２７８μl、２.０ミリモル）と反応させ、つづいて上記した酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたって加えた。混合物を外界温度で３時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸の間に分配した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製生成物を油状物として得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。０.１％酢酸を含有する、クロロホルム中４％メタノールで溶出し、置換されたプロピオン酸出発物質を回収し、つづいて標記したジアステレオマー混合物（１：１）を脆い泡沫体（１１９ｍｇ、３０％）として得た。（ｂ）標記化合物（ａ）のＳ-アセチル誘導体（１１９ｍｇ、０.３２ミリモル）を水(０.６ｍｌ )および濃アンモニア水溶液（０.４ｍｌ、比重０.８８）に溶かし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、十分に希釈した塩酸で洗浄し、水相を酸性にした。２相系を飽和ブラインで処理し、有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０.１％酢酸含有の、クロロホルム中４％メタノールで溶出し、脆い泡沫体として標記ジアステレオマー混合物(５０ｍｇ)を得た。実施例２：Ｎ-[２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-ＤＬ-ピペコリン酸（Ｅ２）（ａ）Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-ＤＬ-ピペコリン酸メチルエステル乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）含有の、Ｓ-アセチル-２-ベンジル-３-メルカプトプロピオン酸（ＥＰＯ３６１３６５）（２３８ｍｇ、１.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中冷却（０℃）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液４４ｍｇ、１.０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にまで加温し、攪拌をさらに１５分間続けた。ついで懸濁液を再び冷却（０ ℃）し、塩化オキサリル（１０５μl、１.２ミリモル）と反応させ、室温で３０分間攪拌した。ついで、得られた混合物を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させた。濾液をもう一度乾固させて油状物の酸塩化物を得た。ＤＬ-ピペコリン酸メチルエステル（１.０ミリモル）（遊離酸をメタノール中で塩酸と反応させることで製造）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中攪拌冷却（０℃）懸濁液をトリエチルアミン（２７８μｌ、２．０ミリモル）と反応させ、つづいて上記した酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたって加えた。混合物を外界温度で３時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸の間に分配した。有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製生成物を油状物として得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出し、標記したジアステレオマー混合物（１：１）を油状物（１８３ｍｇ、５０％）として得た。（ｂ）標記化合物（ａ）のＳ-アセチル誘導体(１８３ｍｇ、０．５０ミリモル)を水（０.６ｍｌ）および濃アンモニア水溶液（０.４ｍｌ、比重０.８８）に溶かし、室温で０. ７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、十分に希釈した塩酸で洗浄し、水相を酸性にした。２相系を飽和ブラインで処理し、有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０.１％酢酸含有の、クロロホルム中４％メタノールで溶出し、脆い泡沫体として標記ジアステレオマー混合物( ６４ｍｇ)を得た。実施例３および４：Ｎ-[２'(ＲまたＳ）-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル ]-Ｄ-ピペコリン酸（Ｅ３）およびＮ-[２'(ＳまたはＲ)-ベンジル-3'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸（Ｅ４）（ａ）Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'(ＲまたはＳ)-ベンジル-3’-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸メチルエステル(異性体Ａ)およびＮ-[Ｓ-アセチル-２'(Ｓまたは)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸メチルエステル（異性体Ｂ）乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）含有の、Ｓ-アセチル-２-ベンジル-３-メルカプトプロピオン酸（ＥＰ０３６１３６５）（４８０ｍｇ、２.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中冷却（０℃）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液８８ｍｇ、２.０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にまで加温し、攪拌をさらに１５分間続けた。ついで懸濁液を再び却(０℃) し、塩化オキサリル（２１０μｌ、２.４ミリモル）と反応させ、室温で３０分間攪拌した。ついで、得られた混合物を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させた。濾液をもう一度乾固させて油状物の酸塩化物を得た。Ｄ-ピペコリン酸メチルエステル塩酸塩（０.３２ｇ、１.７８ミリモル）(遊離酸をメタノール中で塩酸と反応させることで製造)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中攪拌冷却（０℃）懸濁液をトリエチルアミン（５６０μl、４.０ミリモル）と反応させ、つづいて上記した酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたって加えた。混合物を外界温度で３時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸の間に分配した。有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製生成物を油状物として得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／トルエン（１：９）で溶出し、油状物の異性体Ａ（１６０ｍｇ、２５％）を得た。（ｂ）Ｎ-[２'(ＲまたはＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸（Ｅ３）（ａ）のＳ-アセチル誘導体の異性体Ａ（１６０ｍｇ、０.４４ミリモル）を０ .１Ｍ水酸化カリウム溶液（８.８ｍｌ、０.８８ミリモル）およびアセトニトリル（９ｍｌ）に溶かし、室温で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を捨てた。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、つづいて飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて脆い泡沫体のＥ３（５３ｍｇ）を得た。（ｃ）Ｎ-[２'(ＳまたはＲ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸（Ｅ４）（ａ）のＳ-アセチル誘導体の異性体Ｂ（１９４ｍｇ、０.５３ミリモル）を０ .１Ｍ水酸化カリウム溶液（１０.６ｍｌ、１.０６ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を捨てた。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、つづいて飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて脆い泡沫体のＥ４（６０ｍｇ）を得た。実施例５：Ｎ-(２-ベンジル-３-メルカプトプロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボン酸（Ｅ５）（ａ）１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボン酸１-イソキノリンカルボン酸（２.０ｇ；アルドリッチ）の酢酸（３０ｍｌ）中溶液を、アダムス触媒［ＰtＯ₂；R.Adamsら、0rg.Syn.Coll．Vo1.1932,1,463. を参照のこと］（３２０ｍｇ）の存在下、６０ｐｓｉおよび室温で７時間水素処理した。触媒を濾去し、さらに別の酢酸で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣を水から再結晶し、標記した酸（１.０２ｇ）を得た。（ｂ）１,２,３,４-テトラヒドロisoキノリン-１-カルボン酸メチル・塩酸塩水浴で冷却しながら、塩化水素気体を、（ａ）由来の酸（７３０ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）中攪拌懸濁液に該溶液が飽和するまで通気した。混合物を室温で４０時間放置し、溶媒を蒸発させて残渣を得、それを水とエーテルの間に分配させた。水相を炭酸カリウムで中和し、エーテル相を分離した。水相をさらに２回エーテルで抽出し、合したエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで２０ｍｌにまで蒸発させた。溶液を塩化水素気体で飽和させ、生成物が油状物として沈降した。エーテルをデカンテーションして、残渣をメタノール、つづいてエーテルで処理し、４８時間放置して結晶化させた。固体を濾過し、少量のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて標記塩酸塩（３３４ｍｇ）を得た。（ｃ）Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-１,２,３, ４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボン酸メチル塩化オキサリルを、Ｓ-アセチル-２-ベンジル-３-メルカプトプロピオン酸(ＥＰ０３６１３６５)（２３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、混合物を１.５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を新たなジクロロメタンでトリチュレーションし、蒸発させて（ｘ２）酸塩化物を得た。（ｂ）からの塩酸塩（２２８ｍｇ）を、攪拌しながら、水とエーテルの間に分配し、過剰な炭酸カリウムを少しずっ加えた。エーテル層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して蒸発させた。このジクロロメタン（１０ｍｌ）中の残渣に、前に調製した酸塩化物のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、つづいてトリエチルアミン（０.２８ｍｌ）を加えた。この混合物をクエン酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）して蒸発させ、残渣をキーゼルゲル（Kieselgel）上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出し、ガム状のラセミ化合物のジアステレオマー混合物（２：１）である、標記したエステル（３６９ｍｇ、８９％）を得た。（ｄ）標記化合物水（５ｍｌ）を（ｃ）からのエステル（３６９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。硫化ナトリウム・Ｈ₂Ｏ（６４５ｍｇ）を加え、混合物を１時間３５分攪拌した。希塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で、つづいてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。蒸発させ、つづいて残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル；クロロホルム中５％メタノールで溶出）に付し、標記したメルカプトカルボン酸（Ｅ５）（１５６ｍｇ）をラセミ化合物のジアステレオマーの混合物（２：１）として得た。生物学的活性１５０スクリーン:- 本発明の化合物の阻害活性を、２５mM ＰＩＰＥＳ(ｐＨ７)緩衝液中、３７℃ で、１０種の濃度（１０００、３３３、１１１、３７、１２.３、４.１、１.４、０.４６、０.１５および０.０５μＭ）で、レセプター基質としてニトロセフィン（９１μＭ、最終濃度）を用いて測定した。該アッセイは酵素と阻害剤を５分間予備インキュベーションし、硫酸亜鉛（Ｚｎ²⁺１００μＭ、最終濃度）を添加して行った。その方法論は次の文献に詳細に記載されている：Payneら(1991) ，JAntimicrob．Chemother.，28:255：Payneら（1994），Antimicrob．Agents a nd Chemother.，38:767。結果:- 実施例の化合物は、バクテロイデス・フラジリスＣｆｉＡメタロ-β-ラクタマーゼに対して０.５と２１μＭの間のＩ₅₀値を示し、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonasmaltophilia）Ｌ１メタロ-β-ラクタマーゼに対して０.０７と２μＭの間のＩ₅₀値を示ず。バクテロイデス・フラジリスのメタロ-β−ラクタマーゼ産生菌に対する本発明の化合物のメロペネムと組み合わせた抗菌活性：- メロペネムの抗菌活性は次のように強化された：- ８μｇ／ｍｌの濃度の化合物Ｅ３およびＥ５は、各々、バクテロイデス・フラジリス２６２に対するメロペネムのＭＩＣを＞１２８μｇ／ｍｌから３２μｇ／ｍｌにまで減少させた。［ＭＩＣ=最小阻害濃度（minimuminhibitory concentration）（μｇ／ｍｌ）］

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １２１Ａ６１Ｐ 43/00 １２１Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 279/06 279/06 279/08 279/08 (72)発明者ギルピン，マーティン・レナードイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】加水分解できるアシル基であり;およびＲ₅およびＲ₆ は、独立して、水素および(Ｃ_1-6)アルキルであるかまたは一緒になって(ＣＨ₂)_q（ここで、ｑは２ないし５である）を意味する］で示されるアミノ酸誘導体あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを投与することからなる、ヒトまたは動物の細菌感染の治療法。

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトまたは動物における細菌感染の治療法であって、β-ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）：［式中：ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)_pまたはＣＨ₂（ここで、ｐは１または２である）であり；Ｒは水素、塩を形成するカチオンまたはイン・ビボにて加水分解できるエステル形成基であり；Ｒ₁およびＲ₂はハロゲン、メルカプト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｎ(Ｒ₇)₂またはＣＯＮ(Ｒ₇)₂（ここで、Ｒ₇は、各々、独立して、水素または(Ｃ_1-6)アルキルである）、ＯＣＯＮＨ₂、ニトロ、( Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1-6)アルキル、ホルミルまたは(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル基であり；Ｒ₃は水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル(Ｃ_2-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_2-6)アルキニル、アリール、アリール−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−(ＣＨＲ₁₀)_m−Ｘ₁−(ＣＨＲ₁₁)_n（ここで、ｍは０ないし３であり、ｎは１ないし３であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各々、独立して、水素または( Ｃ_1-4)アルキルであり、Ｘ₁はＯ、Ｓ(Ｏ)_x（ここで、ｘは０−２である）または結合手である）であり；Ｒ₄は水素またはイン・ビボにて加水分解できるアシル基であり；およびＲ₅およびＲ₆は、独立して、水素および(Ｃ_1-6)アルキルであるかまたは一緒になって(ＣＨ₂)_q（ここで、ｑは２ないし５である）を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボにて加水分解できるエステルを投与することからなる方法。２．請求項１に記載される、式（Ｉ）（ｉ）（式中、ＸはＳまたはＳ(Ｏ)_pである）あるいは式（Ｉ）（ii）（式中、Ｒ₃はアリール-(ＣＨＲ₁₀)_m-Ｘ₁-(ＣＨＲ₁₁)_nである）で示される化合物である、式（ＩＡ）の化合物。３．請求項１に記載される、式（Ｉ）（式中、Ｒ₅およびＲ₆は水素以外の基である）で示される化合物である、式（ＩＢ）の化合物。４．請求項１に記載される、式（Ｉ）（式中、（*）を付した炭素の立体化学がＤ−形である）で示される化合物である、式（ＩＣ）の化合物。５．Ｘ₁がＯ、Ｓまたは結合手であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、各々、水素である請求項１記載の方法。６．ＸがＳまたはＣＨ₂である請求項１または５記載の方法。７．Ｒ₁およびＲ₂が共に水素である請求項１、５または６のいずれか１つに記載の方法。８．Ｒ₃がベンジルまたは２-フェネチルである請求項１または５ないし７のいずれか１つに記載の方法。９．Ｒ₄が水素である請求項１または５ないし８のいずれか１つに記載の方法。１０．Ｒ₅およびＲ₆が、独立して、水素またはメチルである請求項１または５ないし９のいずれか１つに記載の方法。１１．（＋）を付した炭素原子での立体化学がＳ形である請求項１または５ないし１０のいずれか１つに記載の方法。１２．３-[２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-(ＲＳ)-カルボキシ- テトラヒドロ-１,３-チアジン；Ｎ-[２'(ＲＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-ＤＬ-ピペコリン酸；Ｎ-[２'(ＲまたはＳ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸 ; Ｎ-[２'(ＳまたはＲ)-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-ピペコリン酸 ; およびＮ-(２-ベンジル-３-メルカプトプロピオニル)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボン酸から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステル。１３．式（II）：Ｙ-Ｃ(Ｒ₅'Ｒ₆')-ＣＲ₇(Ｒ₃')-ＣＯ-Ｗ（II）で示される化合物を、式（III）：で示される化合物［式中、Ｗは離脱基であって、ＹはＹ'（ここで、Ｙ'はＲ₄'Ｓまたはそれに変換できる基である）であり、Ｒ₇はＨであるか、またはＹおよびＲ₇は一緒になって結合手を形成し、Ｒ^xはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ、Ｒ₁'、Ｒ₂ '、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'はＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆またはそれに変換できる基であり、ここでＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の記載と同意義である］と反応させ、その後、ＹおよびＲ₇が一緒になって結合手を形成するならば、その生成物を求核硫黄試薬Ｙ'Ｈと反応させ、要すればＹ'をＲ₄'Ｓに、Ｒ^X、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'および／またはＲ₆'をＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／またはＲ₆に変換し、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および／またはＲ₆を相互変換してもよい、ことからなる請求項２，３または４に記載の化合物の製法。１４．共同作用に効果的な量のβ−ラクタム抗生物質と一緒に、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステル、および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。１５．請求項２、３，４または１２に記載の化合物、および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。１６．共同作用に効果的な量のβ−ラクタム抗生物質を付加的に有してなる請求項１５記載の医薬組成物。１７．β−ラクタム抗生物質が、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ＢＭＳ１８１１３９（[４Ｒ-[４α,５β,６β(Ｒ*)]]-４-[２-[(アミノイミノメチル )アミノ]エチル]-３-[(２-シアノエチル)チオ]-６-(１-ヒドロキシエチル)-７- オキソ-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-２-カルボン酸）、ＢＯ２７２７（[４Ｒ-３[３Ｓ*,５Ｓ*(Ｒ*)],４α,５β,６β(Ｒ*)]]-６-(１-ヒドロキシエチル)-３-[[５-[１-ヒドロキシ-３-(メチルアミノ)プロピル]-３-ピロリジニル]チオ]-４-メチル-７-オキソ-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-２- カルボン酸・一塩酸塩）、ＥＲ３５７８６（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-６-[１(Ｒ)-ヒドロキシメチル]-２-[２(Ｓ)-[１(Ｒ)-ヒドロキシ-１-[ピロリジン-３(Ｒ)-イル] メチル]ピロリジン-４(Ｓ)-イルスルファニル]-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム -３-カルボン酸・塩酸塩）およびＳ４６６１（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-２-[(３Ｓ,５Ｓ)-５-(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン-３-イル]チオ-６-[(１Ｒ)-１ -ヒドロキシエチル]-１-メチルカルバペン-２-エム-３-カルボン酸）より選択されるカルバペネムである請求項１４または１６記載の組成物。１８．細菌感染の治療にて用いるための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステル。１９．細菌感染の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボにて加水分解できるエステルの使用。