RU2462450C2 - ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ - Google Patents
ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2462450C2 RU2462450C2 RU2008115512/04A RU2008115512A RU2462450C2 RU 2462450 C2 RU2462450 C2 RU 2462450C2 RU 2008115512/04 A RU2008115512/04 A RU 2008115512/04A RU 2008115512 A RU2008115512 A RU 2008115512A RU 2462450 C2 RU2462450 C2 RU 2462450C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- heterocycle
- Prior art date
Links
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 275
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 150
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 11
- -1 amino, guanidino group Chemical group 0.000 claims description 254
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 abstract description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 83
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 46
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- KKLBVJNMBJECIO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CC(C)C(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KKLBVJNMBJECIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- NMDADDUNOFFXIC-YPKPFQOOSA-N dimethyl (z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(O)C=C1 NMDADDUNOFFXIC-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 9
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 101710150697 Inositol monophosphatase 1 Proteins 0.000 description 8
- 101710126181 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100029083 Minor histocompatibility antigen H13 Human genes 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- HAHASQAKYSVXBE-WAYWQWQTSA-N (z)-2,3-diethylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C(/CC)C(O)=O HAHASQAKYSVXBE-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 7
- GXSBEXPOHDHVNY-YPKPFQOOSA-N 4-[(z)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-methylpent-2-enyl]benzoic acid Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GXSBEXPOHDHVNY-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 6
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940097413 isopropyl maleate Drugs 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 6
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 5
- FJAKCEHATXBFJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC FJAKCEHATXBFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- PHACJYWHIWLTSB-SEYXRHQNSA-N (Z)-3-methoxycarbonyl-4-methyl-2-(2-methylphenyl)pent-2-enoic acid Chemical compound C(C)(C)/C(/C(=O)OC)=C(/C(=O)O)\C1=C(C=CC=C1)C PHACJYWHIWLTSB-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 4
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBMXKZIDIGILNB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyclopentylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1CCCC1 QBMXKZIDIGILNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 4
- SXVGAGGVHONWSC-NXVVXOECSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(2-aminoethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(OCCN)C=C1 SXVGAGGVHONWSC-NXVVXOECSA-N 0.000 description 4
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 4
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ALSBSLYSTXSJQN-UHFFFAOYSA-N Aethyl-methyl-maleinsaeure-dimethylester Natural products COC(=O)C(CC)=C(C)C(=O)OC ALSBSLYSTXSJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUPYFPRQVRUMKI-UAPYVXQJSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCc2ccccc2)CC1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCc2ccccc2)CC1 IUPYFPRQVRUMKI-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- LOXDLABFTFRBHT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyclopentyl-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC1C(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LOXDLABFTFRBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 3
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- MYTQEVPBGAYPOS-QXMHVHEDSA-N diethyl (z)-2,3-dipropylbut-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)C(/CCC)=C(/CCC)C(=O)OCC MYTQEVPBGAYPOS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- MVGWOGZMCLDDCY-YPKPFQOOSA-N dimethyl (z)-2-[(4-carbamoylphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MVGWOGZMCLDDCY-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 3
- DQHBXFNTYSZGPU-LUAWRHEFSA-N dimethyl (z)-2-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]-3-methylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(C(=O)OC)\CN1CCC(O)CC1 DQHBXFNTYSZGPU-LUAWRHEFSA-N 0.000 description 3
- MZVUCNYISIYLEZ-PEZBUJJGSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 MZVUCNYISIYLEZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 description 3
- JJOZAZJRAOADHA-HNENSFHCSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 JJOZAZJRAOADHA-HNENSFHCSA-N 0.000 description 3
- IZJFTMNTQGNQRZ-ICFOKQHNSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C\C(C(=O)OC)=C(/C(C)C)C(=O)OC)C=C1 IZJFTMNTQGNQRZ-ICFOKQHNSA-N 0.000 description 3
- YSEYOXZHVFTTPB-MRCUWXFGSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(4-acetyloxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1CCC(OC(C)=O)CC1 YSEYOXZHVFTTPB-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 3
- UCGODGXJHYTPFC-PEZBUJJGSA-N dimethyl (z)-2-[[4-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(C(=O)NCC(N)=O)C=C1 UCGODGXJHYTPFC-PEZBUJJGSA-N 0.000 description 3
- POTRVNZKHBBBFN-YFKNTREVSA-N dimethyl (z)-2-[[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(OCCNC(N)=N)C=C1 POTRVNZKHBBBFN-YFKNTREVSA-N 0.000 description 3
- UCBVXBRNPPQHKC-BENRWUELSA-N dimethyl (z)-2-benzyl-3-methylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=CC=C1 UCBVXBRNPPQHKC-BENRWUELSA-N 0.000 description 3
- ALSBSLYSTXSJQN-SREVYHEPSA-N dimethyl (z)-2-ethyl-3-methylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(/CC)=C(/C)C(=O)OC ALSBSLYSTXSJQN-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- GZZBQVBUKURTOD-KHPPLWFESA-N dimethyl (z)-2-methyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(C(=O)OC)\CN1CCCCC1 GZZBQVBUKURTOD-KHPPLWFESA-N 0.000 description 3
- BFKRXCKZKUTZNA-ZCXUNETKSA-N dimethyl (z)-2-propan-2-yl-3-[(4-pyrrolidin-3-yloxyphenyl)methyl]but-2-enedioate Chemical compound C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OC1CNCC1 BFKRXCKZKUTZNA-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 3
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- UUTKSMWBUAJELT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzylbutanedioic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UUTKSMWBUAJELT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SZSYOHWAZKDEBM-OWBHPGMISA-N (Z)-2-[[4-(carboxymethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 SZSYOHWAZKDEBM-OWBHPGMISA-N 0.000 description 2
- LQTGOYASQVTAGO-PLNGDYQASA-N (Z)-2-ethyl-3-methyl-4-oxo-4-sulfanylbut-2-enoic acid Chemical compound C(C)/C(=C(/C(=S)O)C)/C(=O)O LQTGOYASQVTAGO-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- LHLHWDNRHALZNF-FPLPWBNLSA-N (z)-2,3-di(propan-2-yl)but-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(/C(C)C)C(O)=O LHLHWDNRHALZNF-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- IEMGYBWGXDIKHH-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-dibenzylbut-2-enedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C/C(C(O)=O)=C(C(=O)O)\CC1=CC=CC=C1 IEMGYBWGXDIKHH-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- SQNRMNAALJFATA-QXMHVHEDSA-N (z)-2,3-dicyclopentylbut-2-enedioic acid Chemical compound C1CCCC1/C(C(O)=O)=C(C(=O)O)\C1CCCC1 SQNRMNAALJFATA-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- HUTDPYXCLRDCMO-FPLPWBNLSA-N (z)-2,3-dipropylbut-2-enedioic acid Chemical compound CCC\C(C(O)=O)=C(C(O)=O)/CCC HUTDPYXCLRDCMO-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- BJZMKABKCOSWMH-ARJAWSKDSA-N (z)-2-(hydroxymethyl)-3-methylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(/CO)C(O)=O BJZMKABKCOSWMH-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- NPEICMAQEHCWIT-KTKRTIGZSA-N (z)-2-(oxan-4-yl)-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/C1CCOCC1 NPEICMAQEHCWIT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- BZMHPYMCWFNYRL-QXMHVHEDSA-N (z)-2-[(4-carbamoylphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 BZMHPYMCWFNYRL-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- KTSDBWMAEFTPED-SEYXRHQNSA-N (z)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C\C(C(O)=O)=C(/C(C)C)C(O)=O)C=C1 KTSDBWMAEFTPED-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 2
- IDYKTQRRAWLPAJ-OWBHPGMISA-N (z)-2-[[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 IDYKTQRRAWLPAJ-OWBHPGMISA-N 0.000 description 2
- VLLJRKYECHUQJR-OWBHPGMISA-N (z)-2-[[4-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(C(=O)NCC(N)=O)C=C1 VLLJRKYECHUQJR-OWBHPGMISA-N 0.000 description 2
- AMIVHWTXBJLHSR-YPKPFQOOSA-N (z)-2-[[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(OCCN=C(N)N)C=C1 AMIVHWTXBJLHSR-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 2
- AEYNMWMNDMRDAH-MSUUIHNZSA-N (z)-2-benzyl-3-(2-phenylethyl)but-2-enedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C/C(C(O)=O)=C(C(=O)O)\CCC1=CC=CC=C1 AEYNMWMNDMRDAH-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 2
- AROMXIGLHHIHBU-KHPPLWFESA-N (z)-2-benzyl-3-ethylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 AROMXIGLHHIHBU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- KNUCAIDHUJIKFG-NTMALXAHSA-N (z)-2-benzyl-3-methylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 KNUCAIDHUJIKFG-NTMALXAHSA-N 0.000 description 2
- RXPCLMFIGXECHV-QXMHVHEDSA-N (z)-2-benzyl-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 RXPCLMFIGXECHV-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- QDILMIQPVNXNPO-HJWRWDBZSA-N (z)-2-cyclopentyl-3-ethylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C(C(O)=O)/C1CCCC1 QDILMIQPVNXNPO-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- ASRVVHUJIGXLER-KTKRTIGZSA-N (z)-2-cyclopentyl-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/C1CCCC1 ASRVVHUJIGXLER-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- HVZKWAQLXHTHSG-PLNGDYQASA-N (z)-2-ethyl-3-methylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C(/C)C(O)=O HVZKWAQLXHTHSG-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- CSEBZYIJPKHLHZ-WAYWQWQTSA-N (z)-2-methyl-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(/C)C(O)=O CSEBZYIJPKHLHZ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLWWKYPCGCALQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(oxan-4-yl)-2-propan-2-ylbutanedioic acid Chemical compound CC(C)C(O)(C(O)=O)C(C(O)=O)C1CCOCC1 SFLWWKYPCGCALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVKGAVJPHFSBJO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-2-propan-2-ylbutanedioic acid Chemical compound CC(C)C(O)(C(O)=O)C(C)C(O)=O TVKGAVJPHFSBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDKIJDCCEJTBLH-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yl)furan-2,5-dione Chemical compound CC(C)C1=C(C(C)C)C(=O)OC1=O CDKIJDCCEJTBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWCKJYBIJIELLM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibenzylfuran-2,5-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(=O)OC(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 LWCKJYBIJIELLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZADAVBWCNRYDD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dicyclopentylfuran-2,5-dione Chemical compound C1CCCC1C=1C(=O)OC(=O)C=1C1CCCC1 DZADAVBWCNRYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAVAMFNWGVKXHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1C1CC2=CC=CC=C2C1 YAVAMFNWGVKXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCLKACFLUOXLDN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=C(CO)C(=O)OC1=O WCLKACFLUOXLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZFZNIZAJEDOD-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-4-yl)-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1C1CCOCC1 TVZFZNIZAJEDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIVVRMUZNKLRDO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(C)C)C(=O)OC1=O VIVVRMUZNKLRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKNFFGWDTYLQC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1CC1=CC=C(CO)C=C1 UMKNFFGWDTYLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFIXHOZLPVLXPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl]-2-ethyl-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 PFIXHOZLPVLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLOWSLWGLNNYJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl]-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 OLOWSLWGLNNYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAPQJGLYJDRJCK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-ethyl-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RAPQJGLYJDRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZHMRLMEAVGQAH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-hydroxy-2-(2-phenylethyl)butanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)(C(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 VZHMRLMEAVGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIYSGWURIRQVMH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-(2-phenylethyl)furan-2,5-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC=1C(=O)OC(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 JIYSGWURIRQVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZITMQWFEQHWZPJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-cyclopentylfuran-2,5-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(=O)OC(=O)C=1C1CCCC1 ZITMQWFEQHWZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSTMLYKZFLUYPR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-ethylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(CC)=C1CC1=CC=CC=C1 KSTMLYKZFLUYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKKVQYUHDRYZSI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1CC1=CC=CC=C1 NKKVQYUHDRYZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNNXTCWUKJAEX-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1C1CCCCC1 WSNNXTCWUKJAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZUMQIDCCAMQR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-4-ethylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(CC)=C1C1CCCC1 QNZUMQIDCCAMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSWJOHMGPQQEQO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1C1CCCC1 NSWJOHMGPQQEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFFCDJBEANINBV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methoxyfuran-2,5-dione Chemical compound CCC1=C(OC)C(=O)OC1=O VFFCDJBEANINBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOUTMQDKYGTHO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methyl-5-sulfanylidenefuran-2-one Chemical compound CCC1=C(C)C(=S)OC1=O QOOUTMQDKYGTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFWALWVNFZYTOK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-propan-2-yl-5-sulfanylidenefuran-2-one Chemical compound CCC1=C(C(C)C)C(=S)OC1=O KFWALWVNFZYTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKNCCIHUXKMRMW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound CCC1=C(C(C)C)C(=O)OC1=O LKNCCIHUXKMRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJIVVBEZVYYBQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound CC(C)C1=C(C)C(=O)OC1=O DXJIVVBEZVYYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFWZSXYLSKHNG-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-4-(pyridin-3-ylmethyl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1CC1=CC=CN=C1 HQFWZSXYLSKHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FTRUXVCBTUYDDQ-MQMHXKEQSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FTRUXVCBTUYDDQ-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 2
- GWFOFXDLKRLENJ-HDJSIYSDSA-N CC(C)C1=C([C@H]2CC[C@@H](CC2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OC1=O Chemical compound CC(C)C1=C([C@H]2CC[C@@H](CC2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OC1=O GWFOFXDLKRLENJ-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589589 Chryseobacterium indologenes Species 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSOSJUMQYJPIJV-DTORHVGOSA-N O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1[C@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1[C@H]1CC[C@@H](O)CC1 XSOSJUMQYJPIJV-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZVZOWHQUGGGB-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-ethyl-2,5-dioxofuran-3-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound O=C1OC(=O)C(CC)=C1CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 PIZVZOWHQUGGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQDAXHUGUXLHZ-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[Br+] Chemical compound [Cu+].[Br+] ZKQDAXHUGUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- FRMPMHCCVVMMAJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC(CC1)CCC21OCCO2 FRMPMHCCVVMMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAFVNPKAGRXHLC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1CCC(=O)CC1 YAFVNPKAGRXHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHDWZAXDHEXLD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(oxan-4-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1CCOCC1 HMHDWZAXDHEXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFDGTCGWUQUFU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyclopentyl-2-hydroxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)C1CCCC1 SHFDGTCGWUQUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXWTUFCSBOGAB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QOXWTUFCSBOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKGSFYCTPLYETD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1=CC=CN=C1 HKGSFYCTPLYETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LFFVOHUEOIMNAE-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-hydroxy-3-(oxan-4-yl)-2-propan-2-ylbutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)(C(C)C)C(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CCOCC1 LFFVOHUEOIMNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMLYGNBNHGRJNJ-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-hydroxy-3-methyl-2-propan-2-ylbutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)(C(C)C)C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WMLYGNBNHGRJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- SBHUNCVHDRZQSZ-VXPUYCOJSA-N diethyl (Z)-2-phenyl-3-(2-phenylethyl)but-2-enedioate Chemical compound C(C)OC(\C(=C(/C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)\CCC1=CC=CC=C1)=O SBHUNCVHDRZQSZ-VXPUYCOJSA-N 0.000 description 2
- IVNXZTPBYWYTLJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-[[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl]-2-ethyl-2-hydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(CC)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 IVNXZTPBYWYTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLMACQJXZWRLIT-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-benzyl-2-ethyl-2-hydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(CC)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 FLMACQJXZWRLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMGRJQSQXFOGRO-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-benzyl-2-hydroxy-2-(2-phenylethyl)butanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 HMGRJQSQXFOGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTDAZVLLSFSBHM-WAYWQWQTSA-N dimethyl (e)-2-(bromomethyl)-3-methylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(\CBr)C(=O)OC XTDAZVLLSFSBHM-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- OYJAKTNXALPBMX-WAYWQWQTSA-N dimethyl (z)-2,3-dimethylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(\C)C(=O)OC OYJAKTNXALPBMX-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- YLXADERMNCHBSC-PFONDFGASA-N dimethyl (z)-2-[(4-formylphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(C=O)C=C1 YLXADERMNCHBSC-PFONDFGASA-N 0.000 description 2
- XKGZMJQBXJSRDW-PFONDFGASA-N dimethyl (z)-2-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)C)=C(C(=O)OC)\CC1=CC=C(CO)C=C1 XKGZMJQBXJSRDW-PFONDFGASA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGGBSZJLDPYUOH-UHFFFAOYSA-N (1-benzylcyclohexyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OC(=O)C)CCCCC1 QGGBSZJLDPYUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKWQVULIHTWYPJ-HOTGVXAUSA-N (3s,4s)-3,4-dibenzyloxolane-2,5-dione Chemical compound C([C@@H]1C(=O)OC([C@H]1CC=1C=CC=CC=1)=O)C1=CC=CC=C1 RKWQVULIHTWYPJ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- XLDBFJIFFFXPHV-UITAMQMPSA-N (3z)-3-(2-bromoethylidene)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=C/CBr)/OC(=O)C2=C1 XLDBFJIFFFXPHV-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JDTYIHZDJAOIRG-YPKPFQOOSA-N (Z)-4-(1-hydroxy-2-methyltetradecan-3-yl)oxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(C(C)CO)OC(=O)\C=C/C(O)=O JDTYIHZDJAOIRG-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 1
- JNVMXKMHYZCYLX-PFONDFGASA-N (Z)-4-(3-methyltetradecan-2-yloxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(C)C(C)OC(=O)\C=C/C(O)=O JNVMXKMHYZCYLX-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- QTYDDQPLGFNPQM-QXMHVHEDSA-N (z)-2-[(4-carboxyphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QTYDDQPLGFNPQM-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- RONYBNNFIXFLAO-QXMHVHEDSA-N (z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC(C)C(\C(O)=O)=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(O)C=C1 RONYBNNFIXFLAO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- IHBUQFUJCQQYCK-SREVYHEPSA-N (z)-2-ethyl-3-propan-2-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C(/C(C)C)C(O)=O IHBUQFUJCQQYCK-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOZAFMRVNCGIH-JVHMLUBASA-N 1-chloroethyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)N1[C@@H](C)CCC[C@H]1C PXOZAFMRVNCGIH-JVHMLUBASA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKMCSMLJRXGFP-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC(C)I ILKMCSMLJRXGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOVXNVKXIPWMS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloropropane Chemical compound CC(C)(Cl)Cl ZEOVXNVKXIPWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINNIHUYTFHPOO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OCC(C)(C)C HINNIHUYTFHPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCOCC1 PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1Cl QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 2-methoxypropanoate Chemical compound COC(C)C([O-])=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQIKBSVHIBIPGY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethyl acetate Chemical compound CSCCOC(C)=O CQIKBSVHIBIPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLWEACRYXFIBR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylethyl acetate Chemical compound CC(C)SCCOC(C)=O WCLWEACRYXFIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOSJUMQYJPIJV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxycyclohexyl)-4-propan-2-ylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1C1CCC(O)CC1 XSOSJUMQYJPIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTAKKPVKDWUEY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=C(CBr)C(=O)OC1=O AVTAKKPVKDWUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRBKGCPJNDQBG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-methylheptane Chemical compound CCCCC(C)(Br)CC JXRBKGCPJNDQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBKWWUVPSYJONP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 XBKWWUVPSYJONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDGMIARADBGTN-UHFFFAOYSA-N 4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=C(C=O)C=C1 OFDGMIARADBGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical class CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENOKLOQCCSDAZ-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid;hydrochloride Chemical class Cl.NCCCCCC(O)=O AENOKLOQCCSDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJKZICIMIWFCP-UHFFFAOYSA-N Benzyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVJKZICIMIWFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLDIMBRQIAFKN-UHFFFAOYSA-N C(C)[Mg].O1CCCC1 Chemical compound C(C)[Mg].O1CCCC1 UBLDIMBRQIAFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWWUUBVBRJNJW-DYZMOWIZSA-N CC(C)C(O)(C([C@H]1CC[C@@H](CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OCc1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound CC(C)C(O)(C([C@H]1CC[C@@H](CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OCc1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 GGWWUUBVBRJNJW-DYZMOWIZSA-N 0.000 description 1
- PGJLBWZJVMLBCL-LPTKVHKJSA-N CC(C)C(O)(C([C@H]1CC[C@@H](CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(C)C(O)(C([C@H]1CC[C@@H](CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O)=O)C(O)=O PGJLBWZJVMLBCL-LPTKVHKJSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N Di-Et ester-Fumaric acid Natural products CCOC(=O)C=CC(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N Diethyl maleate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000589566 Elizabethkingia meningoseptica Species 0.000 description 1
- 241000589278 Fluoribacter gormanii Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOSJUMQYJPIJV-KYZUINATSA-N O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(C)C)=C1[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 XSOSJUMQYJPIJV-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241001240958 Pseudomonas aeruginosa PAO1 Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLDPNNUGKFSBZ-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCCC(C)[Mg+] Chemical compound [Br-].CCCCC(C)[Mg+] LVLDPNNUGKFSBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDUVXKTVUVOZAJ-UHFFFAOYSA-K [Mg+2].[Br-].C(C)[Mg+].[Br-].[Br-] Chemical compound [Mg+2].[Br-].C(C)[Mg+].[Br-].[Br-] RDUVXKTVUVOZAJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PVBVJMZRBCVVQZ-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Mg].[Mg] Chemical compound [Na].[Na].[Mg].[Mg] PVBVJMZRBCVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001278 adipic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ANTGQBPGYZDWAW-UHFFFAOYSA-N azane;1,4-dioxane Chemical compound N.C1COCCO1 ANTGQBPGYZDWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNIFMVBMKDXRR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LPNIFMVBMKDXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQOSZSIFSHVQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLQOSZSIFSHVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUMLGLEYCGKBJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 IGUMLGLEYCGKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CDSFSLUBRPPPRB-OCAPTIKFSA-N chloromethyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1C(=O)OCCl CDSFSLUBRPPPRB-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- TWDUTFYRSVKNHF-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n,n-bis(2-methylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(=O)OCCl TWDUTFYRSVKNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNMPOCDAFDCCP-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n,n-di(propan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)OCCl HYNMPOCDAFDCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSCFAOMRCSJRST-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n,n-dibutylcarbamate Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)OCCl JSCFAOMRCSJRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXYMYLSRJCQLI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n-(2-methylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)CNC(=O)OCCl AIXYMYLSRJCQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVNHPTHITHNPPB-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n-cyclohexyl-n-ethylcarbamate Chemical compound ClCOC(=O)N(CC)C1CCCCC1 AVNHPTHITHNPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQRTFRPVGWFMG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n-cyclohexyl-n-methylcarbamate Chemical compound ClCOC(=O)N(C)C1CCCCC1 OUQRTFRPVGWFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIGVEXVYYSCPS-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n-hexyl-n-methylcarbamate Chemical compound CCCCCCN(C)C(=O)OCCl LNIGVEXVYYSCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHPBRSAARDYPZ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n-pentylcarbamate Chemical compound CCCCCNC(=O)OCCl UZHPBRSAARDYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CDNRZMPTAQTBJD-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl (1-iodo-2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)C(I)OC(=O)OC1CCCCC1 CDNRZMPTAQTBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBLBPRJIBIRBP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OC1CCCCC1 WRBLBPRJIBIRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQIMGWTGQDDHZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OC1CCCC1 PAQIMGWTGQDDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHDNICXKYAEKK-UHFFFAOYSA-N diazomethyl(trimethyl)silane;hexane Chemical compound CCCCCC.C[Si](C)(C)C=[N+]=[N-] QZHDNICXKYAEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- QLOWJACUTHAHSK-KTKRTIGZSA-N diethyl (z)-2,3-diethylbut-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)C(\CC)=C(\CC)C(=O)OCC QLOWJACUTHAHSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- PNQOGOBPNNWLSC-ZCXUNETKSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 PNQOGOBPNNWLSC-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- DOIWKXNEUNQOLB-YBFBCAGJSA-N dimethyl (z)-2-[[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 DOIWKXNEUNQOLB-YBFBCAGJSA-N 0.000 description 1
- OCBDBHBPGSTQNG-MRCUWXFGSA-N dimethyl (z)-2-[[4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound C1=CC(C/C(C(=O)OC)=C(\C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OCBDBHBPGSTQNG-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DTEALUAYQKRHJZ-AQTVDGORSA-L disodium;(z)-2-ethyl-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CC\C(C([O-])=O)=C(/C(C)C)C([O-])=O DTEALUAYQKRHJZ-AQTVDGORSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)I BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUVIKZNQWNGIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 UTUVIKZNQWNGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMFPPAZUJDUMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 UFMFPPAZUJDUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKFUNUAQCOKEW-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 HYKFUNUAQCOKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KWIBRJGXWFDQNU-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCI KWIBRJGXWFDQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJSMICTNBOBIT-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCI JZJSMICTNBOBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIASMCNWCQFNGF-UHFFFAOYSA-N iodomethyl n,n-dipropylcarbamate Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)OCI LIASMCNWCQFNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPPPJAQUHFES-UHFFFAOYSA-N iodomethyl phenyl carbonate Chemical compound ICOC(=O)OC1=CC=CC=C1 YJQPPPJAQUHFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVQBMZOQOGFEQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound ICOC(=O)N1CCCCC1 FNVQBMZOQOGFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHEPIQOGGUAJGR-UHFFFAOYSA-N iodomethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCI DHEPIQOGGUAJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHFRLGXCNEKRX-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH-]C WSHFRLGXCNEKRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCC[CH2-] IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAXYNDJJWMSBJG-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentadecane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCCCCCCCCC[CH2-] FAXYNDJJWMSBJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical class O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229940101856 methampicillin Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXNGOJLCXBKDW-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C UKXNGOJLCXBKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSMCVVEFKCVIM-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1CCNCC1 UDSMCVVEFKCVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TUUVEPHKJPCZSB-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].OC([O-])=O TUUVEPHKJPCZSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAQDBCITRPZPBZ-UHFFFAOYSA-N potassium;bis(trimethylsilyl)azanide;toluene Chemical compound [K+].CC1=CC=CC=C1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NAQDBCITRPZPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-carbamimidoylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=CN(C(N)=N)N=1 GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPXRMAZBUZVLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OC(C)(C)C JDPXRMAZBUZVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IDEPYIMCBCALMR-ORWMXZIISA-K trisodium 4-[(Z)-2,3-dicarboxy-4-methylpent-2-enyl]phenolate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C1=CC=C(C/C(/C(=O)O)=C(/C(=O)O)C(C)C)C=C1.[O-]C1=CC=C(C/C(/C(=O)O)=C(/C(=O)O)C(C)C)C=C1.[O-]C1=CC=C(C/C(/C(=O)O)=C(/C(=O)O)C(C)C)C=C1 IDEPYIMCBCALMR-ORWMXZIISA-K 0.000 description 1
- ZQHQYFIBDMMFDD-XSMOKHOMSA-K trisodium;(z)-2-[(4-carboxylatophenyl)methyl]-3-propan-2-ylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC(C)C(\C([O-])=O)=C(C([O-])=O)/CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZQHQYFIBDMMFDD-XSMOKHOMSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому ингибитору металло-β-лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации β-лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей. Производные малеиновой кислоты, имеющие общую формулу (I), имеют металло-β-лактамаза-ингибирующую активность. Возможно восстанавливать антибактериальные активности β-лактамовых антибиотиков в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, комбинируя соединение общей формулы (I) с β-лактамовыми антибиотиками. Ингибитор металло-β-лактамазы представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R1 обозначает С2-6-алкил; С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; гидроксиметил; - С1-3-алкиленфенил, где указанная фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой, группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота; -С0-1-алкиленгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой; -О-С1-6-алкил; или -S-С1-6-алкил, R2 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; или -С1-3-алкиленфенил, каждый М1 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион.
11 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 98 пр.
Description
Предпосылки к созданию изобретения
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение малеиновой кислоты в качестве эффективного ингредиента, и, более конкретно, оно относится к фармацевтической композиции для улучшения эффективности против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками для терапии бактериальной инфекции у животного или человека, и к способу лечения бактериальных инфекций.
Уровень техники
β-Лактамаза играет важную роль в приобретении резистентности к β-лактамовым антибиотикам у бактерий. В частности, это относится к металло-β-лактамазам, которые содержат цинк в активном центре и демонстрируют широкие диапазоны специфичностей к субстратам, вследствие того, что металло-β-лактамазы также гидролизуют карбапенемовые антибиотики, которые являются относительно устойчивыми к серин-β-лактамазе. Фактически бактерии, продуцирующие металло-β-лактамазу, представляют собой угрозу клинически важным фармацевтическим β-лактамовым препаратам вследствие приобретения резистентности к таким фармацевтическим препаратам. Металло-β-лактамазы были подтверждены в различных бактериальных штаммах, таких как Bacillus cereus, Bacteriocides fragilis, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xylosoxidans, Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii и Enterobacter cloacae. В частности, Pseudomonas aeruginosa вызывает серьезную проблему из-за выраженной множественной лекарственной резистентности. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, которые используются в настоящее время как ингибиторы β-лактамазы, эффективны против серин-β-лактамазы, имеющей серин в качестве активного центра, но эти лекарственные средства не оказывают ингибирующего действия на металло-β-лактамазы.
Поэтому ингибиторы металло-β-лактамазы все более и более востребованы, чтобы восстановить эффективность β-лактамовых антибиотиков, таких как имипенем, против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу.
С тех пор как металло-β-лактамаза, кодируемая трансмиссивной плазмидой, была впервые упомянута в Pseudomonas aeruginosa, о многих соединениях сообщилось как об имеющих металло-β-лактамаза-ингибирующую активность. В WО 98/17639, WO 97/30027, WO 98/40056, WО 98/39311 и WO 97/10225 были описаны некоторые β-тиопропионил-аминокислотные производные вместе с их применениями в качестве ингибитора против металло-β-лактамазы. Кроме того, в нескольких источниках раскрыты тиолы и тиоэфиры как ингибиторы металло-β-лактамазы (Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1136; FEMS Microbiology Letters 1997, 157, 171; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 135; Chem. Commun. 1998, 1609; Biochem. J. 1998, 331, 703; WO 00/076962). Кроме того, раскрыты соединения янтарной кислоты как ингибиторы металло-β-лактамазы в WO 01/030148 и WO 01/030149. Кроме того, имеются литературные источники, в которых описаны общие ситуации на различных соединениях-ингибиторах металло-β-лактамазы и бактериях, продуцирующих металло-β-лактамазу (Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 306). Однако ни в одном из документов, описанных выше, не раскрыты и не предлагаются производные малеиновой кислоты как соединения согласно настоящему изобретению.
Для получения эффекта используемых в клинической практике ингибиторов металло-β-лактамазы против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, основным является восстановление эффективности в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Однако до настоящего времени не был описан такой комбинированный эффект против видов бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, которые являются важными в медицинской области. В настоящее время не существует ингибитора металло-β-лактамазы, который был бы эффективным в отношении инфекций человека и животных.
Относительно производных малеиновой кислоты, диметилмалеат был раскрыт в выложенной публикации патента Японии 57-207245, диметилмалеат и диэтилмалеат, то есть соединения, имеющие общую формулу (I), в которой M1 обозначает атом водорода, и т.п., были раскрыты в Acta Chem. Scand., 1964, 18, 1276, и 3-метил-2-тетрадеканилмалеат был раскрыт в патентной публикации Японии 7-91213. Однако соли или сложные эфиры, имеющие группу этих производных, которая может быть гидролизована in vivo, не были описаны.
Кроме того, в Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571, раскрыт 2-гидроксиметил-3-тетрадеканилмалеат, но не другой 2-гидроксиметил-3-(низший)алкилмалеат. Кроме того, в J. Chem. Soc., 1955, 77, 6702, раскрыта дикарбоновая кислота, имеющая циклическую алкильную группу в боковой цепи, которые являются монозамещенными производными фумарата, но не производными малеата. В J. Org. Chem., 1984, 49, 1985, раскрыты производные малеиновой кислоты, одно из которых имеет алкилтио заместитель, а другое имеет алкенильную группу. В WO 91/08775 и Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3869, описаны сложные эфиры малеиновой кислоты, монозамещенные алкоксигруппой, но соответствующая карбоновая кислота, то есть соединение, имеющее общую формулу (I), в которой M1 обозначает атом водорода, или ее соль не была раскрыта в этих источниках. В дополнение, соединение, имеющее дигидрофуранильную группу, было описано в Nord. Pulp Pap. Res. J., 1994, 9, 84, а соединение, имеющее пиридиниевую группу, было описано в Angew. Chem., 1990, 102, 1164, однако металло-β-лактамаза-ингибирующая активность там не указана.
Сущность изобретения
Соответственно объектом настоящего изобретения является новый ингибитор металло-β-лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации β-лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что малеатные производные и их фармакологически приемлемые соли имеют ингибирующее действие против металло-β-лактамазы. Кроме того, было обнаружено, что эти соединения эффективны для восстановления активностей β-лактамовых антибиотиков против бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу. Настоящее изобретение основано на таких открытиях.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, который включает соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль, или сольват:
в которой
R1 обозначает C2-6-алкил, C3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C1-3-алкиленфенил, -C0-1-алкиленгетероцикл, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
R2 обозначает C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C1-3-алкиленфенил, -C0-1-алкиленгетероцикл, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
каждый M1 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
β-Лактамовые антибиотики обычно вводят совместно или последовательно с соединением, представленным общей формулой (I), или его солью, или сольватом.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор металло-β-лактамазы, β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенного выше.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (II), или к его соли, или сольвату:
в которой
R3 обозначает C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены, при условии, что когда R3 обозначает прямой C1-2-алкил, он имеет по меньшей мере один заместитель,
R4 обозначает C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены,
каждый M2 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (III), или к его соли, или сольвату:
в которой
R5 обозначает этил,
R6 обозначает прямой C1-3-алкил,
каждый M3 независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (IV), или к его соли, или сольвату:
в которой
R7 обозначает C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, -C1-3-алкиленфенил, -C1-алкилен-кольцо A, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
R8 обозначает -C1-3-алкиленфенил, -C0-1-алкилен-кольцо A, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
кольцо A обозначает пяти-десятичленное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,
каждый M4 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что, когда R7 обозначает C1-6-алкил, R8 исключает дигидрофуран.
Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (V), или к его соли, или сольвату:
в которой
R9 обозначает C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, -C1-3-алкиленфенил, -C0-1-алкилен-кольцо B, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
R10 обозначает -C1-3-алкиленфенил, -C0-1-алкилен-кольцо B, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены,
кольцо B обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,
каждый M5 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что случай, когда R9 обозначает пиридиний, исключен.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, термины "C1-6", "C2-6", "C3-7", "C1-3", "C0-1", "C2-3", "C1" и т.п. обозначают число атомов углерода, и, например, "C1-6-алкил" обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Также C0 обозначает связь. «Низший» предпочтительно обозначает C1-6, и в случае циклической группы это предпочтительно означает C3-7.
Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Термин "гетероатом" обозначает атом азота, атом кислорода или атом серы.
В рамках изобретения термины "алкильная группа" или "алкоксигруппа" как группа или как часть группы предпочтительно означают прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п. Примеры "алкокси" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, нeoпентилокси, изопентилокси, трет-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и т.п. Кроме того, термин «низший алкил» предпочтительно означает C1-6-алкил, как определено выше.
В рамках изобретения термин "циклоалкильная группа" как группа или как часть группы предпочтительно означает моноциклическую алкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода. Примеры "циклоалкила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Кроме того, термин «низший циклоалкил» предпочтительно означает C3-7-циклоалкил, как определено выше.
В рамках изобретения термин "алкилен" как группа или часть группы предпочтительно означает алкилен, имеющий 1-3 атома углерода. Примеры "алкилена" включают метилен, этилен, пропилен и т.п.
В рамках изобретения термин "гетероциклическое кольцо" включает пяти-четырнадцатичленное моно- - трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, более предпочтительно пяти-десятичленное моно- - бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п.
Термин "арил" означает предпочтительно ароматические кольца, такие как фенил, замещенный фенил и т.п., а также конденсированные кольца, такие как нафтил, фенантренил, флуоренил, антрил и т.п. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и флуоренил.
В рамках изобретения термин "который может быть замещен" обозначает тот, который может быть замещен предпочтительно 1-6 заместителями, более предпочтительно 1-3 заместителя, и термин "заместители" включает гидроксильную группу, тиоловую группу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, S-C1-6-алкил, амино, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, замещенный фенил, C1-6-алкилкарбонил, гетероцикл, гетероциклическую карбонильную группу и т.п., и фенильные группы могут быть конденсированы. Предпочтительные замещенные группы включают гидроксильную группу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, который может быть конденсирован, замещенный фенил, C1-6-алкилкарбонил, гетероцикл и гетероциклическую карбонильную группу.
"Заместители", описанные выше, включая C1-6-алкил, C1-6-алкокси, S-C1-6-алкил и C1-6-алкилкарбонил, а также алкильная группа и алкоксигруппа как часть группы имеют те же самые значения, как описано выше. Кроме того, атом галогена имеет то же самое значение, как описано выше. C1-6-алкил, C1-6-алкокси, S-C1-6-алкил и C1-6-алкилкарбонил могут быть дополнительно замещены "заместителями", описанными выше. Прежде всего, C1-6-алкил и C1-6-алкокси могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, монозамещенной аминогруппой, дизамещенной аминогруппой, амидной группой, гуанидильной группой, N-замещенной амидной группой, N,N-дизамещенной амидной группой, карбоксильной группой, гетероциклом, фенильной группой, замещенной фенильной группой и т.п.
Когда "заместители", описанные выше, представляют собой карбоксильную группу или группу, имеющую карбоксильную группу как часть группы, карбоксильная группа может быть фармацевтически приемлемым катионом или фармацевтически приемлемой группой, которая может быть гидролизована in vivo, и предпочтительно включает соль натрия или соль калия.
Термин "замещенный" в монозамещенной аминогруппе, дизамещенной аминогруппе, амидной группе, N-замещенной амидной группе, N,N-дизамещенной амидной группе, замещенной фенильной группе и подобных "заместителях", описанных выше, означает, что эти группы предпочтительно имеют "заместители", описанные выше.
Гетероцикл и гетероцикл в гетероциклической карбонильной группе "заместителей" имеют те же самые значения, как "гетероцикл", описанный выше.
Предпочтительные примеры гетероциклической карбонильной группы включают морфолилкарбонил, пиперазилкарбонил, пиперидилкарбонил и т.п., предпочтительно морфолил-4-илкарбонил, пиперазин-4-илкарбонил, (4-гидроксипиперазин)-1-илкарбонил и т.п.
Ингибитор металло-β-лактамазы, включающий соединение, представленное общей формулой (I)
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение, представленное общей формулой (I), или к его соли, или сольвату.
Соединение, представленное общей формулой (I), имеет металло-β-лактамаза-ингибирующее действие, и это соединение также может использоваться как ингибитор металло-β-лактамазы.
Как описано выше, металло-β-лактамаза гидролизует многие β-лактамовые антибиотики и инактивирует их эффективность. Следовательно, активности β-лактамовых антибиотиков могут быть восстановлены комбинацией соединения, представленного общей формулой (I), с этими антибиотиками.
Соединение, представленное общей формулой (I), может использоваться как таковое в качестве ингибитора металло-β-лактамазы или может предпочтительно использоваться в форме фармацевтической композиции, описанной ниже, в комбинации с носителем и, кроме того, с β-лактамовыми антибиотиками.
Термин "C2-6-алкил", представленный R1, может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C2-4-алкильной группой, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкил может быть замещен, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.
Термин "C1-6-алкил", представленный R2, может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C1-4-алкильной группой, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Эти алкильные группы могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.
Термин "С3-7-циклоалкил", представленный R1 или R2, предпочтительно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., более предпочтительно циклопентил, циклогексил и циклогептил. С3-7-циклоалкил может быть замещен, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.
Кроме того, С3-7-циклоалкил может быть конденсирован с другими кольцами, такими как арил, предпочтительно фенил.
-C1-3-алкиленфенил, представленный R1 или R2, включает бензил, фенетил, фенилпропил и т.п. Фенильная группа -C1-3-алкиленфенила может быть замещена, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу; C1-6-алкильную группу; -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион; -СО-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, более предпочтительно C1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым R22 и R23 соединены, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой; -O-R24, где R24 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, причем алкил может быть замещен, и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол; пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; и гидроксиметил.
Термин "-C0-1-алкиленгетероцикл", представленный R1 или R2, означает -связь-гетероцикл или -метилен-гетероцикл, и "гетероцикл" имеет то же самое значение, как описано выше, и предпочтительно включает пяти-десятичленное моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, более предпочтительно пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий один атом азота или кислорода. Частные примеры "гетероцикла" включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п. Связь или метиленовая группа могут быть связаны с любыми атомами на гетероцикле. Один или более атомов водорода на гетероцикле -C0-1-алкиленгетероцикла могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.
Термин "-O-C1-6-алкил", представленный R1 или R2, означает прямой, разветвленный или циклический C1-6-алкокси, предпочтительно -O-C1-4-алкил, включая метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., более предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.
Термин "-S-C1-6-алкил", представленный R1 или R2, подразумевает прямую, разветвленную или циклическую C1-6-алкилтиогруппу, предпочтительно -S-C1-4-алкил, включая метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п., более предпочтительно метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, трет-бутилтио и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.
M1 обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
Термин "фармацевтически приемлемый катион" обозначает катион, который может образовывать соль с одним или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I), и включает, например, щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний, органические основания и т.п., предпочтительно литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и обозначает группу, которая может метаболизироваться in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.
"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу и включает обычно используемые группы, например низший алкил, низший алкенил, низший алкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметилкарбонилокси-низший алкил, низший алкенилкарбонилокси-низший алкил, арилкарбонилокси-низший алкил, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметил, низший алкокси-низший алкил, низший алкокси низший алкокси-низший алкил, арилметилокси-низший алкил, арилметилокси низший алкокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкокси, низший циклоалкоксикарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметоксикарбонилокси-низший алкил, арилокискарбонилокси-низший алкил, 3-фталидил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-(3-фталидилиден)этил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-оксотетрагидрофуран-5-ил, моно(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, ди(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, 2-оксо-5-(низший алкил)-1,3-диоксолен-4-илметил, пиперидинилкарбонилокси-низший алкил, который может быть замещен, низший алкил-низший циклоалкиламинокарбонилокси-низший алкил и т.п.
"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" предпочтительно включает метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I) R1 обозначает C2-6-алкил, С3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены, R2 обозначает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C1-6-алкил или -S-C1-6-алкил, которые могут быть замещены, M1, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
В этом варианте осуществления "заместитель" имеет то же самое значение, как описано выше, и более предпочтительно включает гидроксильную группу, C1-6-алкил, С1-6-алкокси, карбоксильную группу, амидную группу, фенил, который может быть конденсирован с кольцом, гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, например пиперидинeкарбонильную группу, ацилоксипиперидинкарбонильную группу, гидроксипиперидинкарбонильную группу, пиперазинкарбонильную группу, морфолинкарбонильную группу и т.п., гетероцикл-С1-6-алкокси, такой как имидазолил-С1-6-алкокси, гетероциклокси, такой как пирролидинокси, аминоксо-С1-6-алкилкарбамоил, карбоксильную группу, амино-С1-6-алкоксигруппу, гуанидильную группу, гуанидил-С1-6-алкил, гуанидил-С1-6-алкокси, С1-6-алкоксиоксо-С1-6-алкокси и т.п.
M1 могут быть одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
"Фармацевтически приемлемый катион" предпочтительно включает литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.
"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и представляет собой группу, которая может быть метаболизирована in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.
"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.
Предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению включает группу соединений, в которых R1 обозначает
С2-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксилом и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;
гидроксиметил;
C1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, C1-6-алкил, гидроксиметил, -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, более предпочтительно С1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым R22 и R23 связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксилом или C1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R24, где R24 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -СООМ, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;
-С0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;
-O-С1-6-алкил; или
-S-С1-6-алкил, и
R2 обозначает С1-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с арилом, предпочтительно фенилом;
гидроксиметил;
-С1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, С1-6-алкил, гидроксиметил, -COOM, где М обозначают атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, более предпочтительно C1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым R22 и R23 связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; -С0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой; -O-С1-6-алкил; или -S-С1-6-алкил.
Более предпочтительная группа соединений формулы (I) включает группу соединений, в которых
R1 обозначает
C2-6-алкил,
С3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксильной группой и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;
гидроксиметил;
-С1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, более предпочтительно C1-2-алкил, причем алкильная группа может быть дополнительно замещена аминокарбонильной группой, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым R22 и R23 связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;
С0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;
-O-С1-6-алкил; или
-S-С1-6-алкил, и
R2 обозначает
С1-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с арилом, предпочтительно фенилом; или
-C1-2-алкиленфенил.
Более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых
R1 обозначает
C2-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с фенилом;
гидроксиметил;
С1-2-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, предпочтительно C1-4-алкил, более предпочтительно C1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым R22 и R23 связаны, образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома кислорода или атома азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, причем гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R24, где R24 может быть замещен С1-6-алкильной группой, предпочтительно C1-4-алкильной группой, которая может быть замещена такими заместителями, как -COOM, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, или пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;
C0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пиридин, тетрагидрооксазин, пиперидин или тетрагидропиран и может быть замещен гидроксильной группой;
-O-C1-6-алкил, или
-S-C1-6-алкил,
R2 обозначает
С1-6-алкил, или
С3-7-циклоалкил.
Более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых
R1 обозначает
C2-4-алкил; или
С3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксильной группой и конденсирован с фенилом;
R2 обозначает
C1-4-алкил; или
С3-7-циклоалкил.
Предпочтительные примеры R1 или R2 предпочтительно включают этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, циклогексил, 2-(транс-4-гидроксициклогексил), 2-(цис-4-гидроксициклогексил), 2-(тетрагидропиран-4-ил), 2-[(пиперидин-1-ил)метил], (пиридин-3-ил)метил, (4-гидроксипиперидин-1-ил)метил, гидроксиметил, (2-метилфенил)метил, метокси, метилтио, изопропилтио, бензил, 2-(4-гидроксибензил), 4-метоксибензил, 4-карбоксибензил, 4-карбамоилбензил, 4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил), 4-гидроксибензил, 4-оксидобензил (натриевая соль), 4-(карбоксилатометокси)бензил, 4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-аминоэтокси)бензил, 4-(морфолин-1-карбонил)бензил, 4-(пиперазин-1-карбонил)бензил, 4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил, 4-(2-гуанидиноэтокси)бензил, 4-(пирролидин-3-илокси)бензил, фенетил и т.п., при условии, что R1 не обозначает метил.
В общей формуле (I) более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых R1 обозначает этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, циклогексил, 2-(транс-4-гидроксициклогексил), 2-(цис-4-гидроксициклогексил), 2-(тетрагидропиран-4-ил), 2-[(пиперидин-1-ил)метил], (4-гидроксипиперидин-1-ил)метил, гидроксиметил, метокси, метилтио, изопропилтио, бензил, 2-(4-гидроксибензил), 4-карбоксибензил, 4-карбамоилбензил, 4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил, 4-гидроксибензил, 4-оксидобензил (натриевая соль), 4-(карбоксилатометокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-аминоэтокси)бензил, 4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил, 4-(2-гуанидиноэтокси)бензил, фенетил и т.п., R2 обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, бензил, фенетил, (2-метилфенил)метил, (пиридин-3-ил)метил, 4-(морфолин-1-карбонил)бензил, 4-(пиперазин-1-карбонил)бензил, 4-метоксибензил, 4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил, 4-(пирролидин-3-илокси)бензил и т.п.
Кроме того, частные примеры соединений, представленных общей формулой (I), включают:
диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты,
диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,
двукалиевую соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,
диэтиловый эфир 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-этил-2-(4-гидроксибензил)малеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-дибензилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты,
диэтиловый эфир 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты,
диметиловый эфир 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил) метил]малеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
тринатриевую соль 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,
гирохлорид диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
тринатриевую соль 2-(4-оксидобензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты,
тринатриевую соль 2-[4-(карбоксилатометокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты,
двунатриевую соль 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты,
диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновый кислоты,
двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты,
гирохлорид диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты и
двунатриевую соль 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты.
Соединение общей формулы (I) предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль, которая включает соль присоединения с кислотой. Таким образом, соединение общей формулы (I) может использоваться в форме соли, полученной из неорганических кислот или органических солей, которые включают соль уксусной кислоты, соль адипиновой кислоты, соль альгиновой кислоты, соль аспарагиновой кислоты, соль бензойной кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, гидросульфатную соль, соль масляной кислоты, соль лимонной кислоты, соль камфорной кислоты, соль камфорсульфоновой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль диглюконовой кислоты, соль додецилсерной кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль глюкогептановой кислоты, соль глицерофосфорной кислоты, соль гемисерной кислоты, соль гептановой кислоты, соль гексановой кислоты, гидрохлоридную соль, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль молочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль никотиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль памовой кислоты, соль пектиновой кислоты, соль персерной кислоты, соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль пикриновой кислоты, соль пивалевой кислоты, соль пропионовой кислоты, соль янтарной кислоты, соль винной кислоты, соль тиоциановой кислоты, соль тозиловой кислоты и соль ундекановой кислоты.
Соединение общей формулы (I) может быть в форме сольвата.
Растворитель сольвата включает воду, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, этилацетат, хлороформ и т.п.
Соединение общей формулы (I) или его соль могут содержать асимметрический углерод в молекуле, и каждый из изомеров или все смеси изомеров включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединение общей формулы (I) может использоваться в форме пролекарства. Пролекарства могут быть гидролизованы in vivo и, таким образом, предпочтительно используются для перорального введения из-за их хорошей абсорбции через слизистую оболочку желудка или слизистую оболочку кишечника, резистентности к кислоте и других факторов.
Фармацевтические применения и фармацевтические композиции
Соединение общей формулы (I) имеет, как описано выше, металло-β-лактамаза-ингибирующее действие и, таким образом, может быть использовано для ингибирования металло-β-лактамазы. Как один из частных вариантов осуществления его применений, соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в комбинации с антибиотиками, которые инактивируются действием металло-β-лактамазы, среди других β-лактамовых антибиотиков, для восстановления активности этих антибиотиков для терапии инфекций.
Поэтому согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы и фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I) в качестве эффективного ингредиента, который используется в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Таким образом, ингибитор металло-β-лактамазы и фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят совместно или последовательно с β-лактамовыми антибиотиками.
β-Лактамовые антибиотики включают карбапенемы, пенициллины, цефемы или их пролекарства.
Частные примеры карбапенемов включают имипенем, меропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, тебипенем (пивалоилоксиметил(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-3-{[1-(1,3-тиазолин-2-ил)азетидин-3-ил]тио})-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат), CS-023 ((-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(S)-3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин-3-ил]тио]-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота) и ME1036 ((1S,5R,6S)-2-[7-(1-карбамоилметилпиридиний-3-ил)карбонилимидазо[5,1-b]тиазол-2-ил]-6-((1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат) и т.п. В частности, карбапенемом, который предпочтительно используется в комбинации с соединением общей формулы (I), является имипенем, меропенем, биапенем и дорипенем.
Примеры пенициллинов включают бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, азидоциллин, пропициллин, ампициллин, амоксициллин, эпициллин, тикарциллин, циклациллин, пирбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, сульбенициллин, пиперациллин и другие известные пенициллины. Эти пенициллины могут использоваться в форме их пролекарств, например как in vivo гидролизуемые сложные эфиры, такие как ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый и фталидиловый сложные эфиры ампициллина, бензилпенициллины и амоксициллин, как продукты присоединения альдегида или кетона и пенициллинов, имеющих 6-α-аминоацетамидную боковую цепь, включая, например, подобные производные гетациллина, метампициллина и амоксициллина, и также в форме сложных эфиров, таких как фениловый или инданиловый сложные эфиры пенициллинов, имеющих 6-α-карбоксиацетамидную боковую цепь, таких как карбенициллин и тикарциллин. Особенно предпочтительными пенициллинами, используемыми в комбинации с соединением общей формулы (I), являются ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин и тикарциллин. Эти пенициллины могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как натриевая соль. Как другая форма ампициллин или амоксициллин могут использоваться в форме суспензии для инъекции или амфотерных гранул для суспензии для инъекции (тригидрат ампициллина или тригидрат амоксициллина) в комбинации с соединением общей формулы (I).
Цефемы включают, например, цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефацетрил, цефапилин, цефандол нафат, цефрадин, 4-гидроксицефалексин, цефоперазон, латамоксеф, цефминокс, фломоксеф, цефсулодин, цефтадизим, цефуроксим, цефдиторен, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, цефпиром, цефозопран, а также другие известные цефемы, и эти цефемы могут также использоваться в форме их пролекарств. Особенно предпочтительными цефемами, используемыми в комбинации с соединением общей формулы (I), являются цефотаксим, цефтриаксон, цефтадизим и цефепим, которые могут использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как натриевая соль.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения также предпочтительно комбинировать соединение общей формулы (I) и карбапенемовые антибиотики в присутствии ингибитора дегидропептидазы (DHP), потому что многие карбапенемы имеют тенденцию гидролизоваться под действием DHP. Предпочтительный ингибитор DHP включает циластатин или его соль.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительно комбинировать также другой ингибитор серин-β-лактамазы в дополнение к соединению общей формулы (I), и предпочтительные примеры другого ингибитора серин-β-лактамазы включают клавулановую кислоту, сульбактам или тазобактам.
Штамм, продуцирующий металло-β-лактамазу, который предпочтительно используется в комбинации с антибиотиками и соединением общей формулы (I), включает, например, Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xylosoxidans, Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii и Enterobacter cloacae и т.п.
Дозы соединения общей формулы (I) и антибиотика могут варьировать в широких пределах, например обычно в соотношении 1:0,5-20 по весу, предпочтительно 1:1-8.
Соединение общей формулы (I) и β-лактамовый антибиотик могут также вводиться индивидуально или в форме единой композиции, содержащей оба эффективных ингредиента. В любом из вариантов осуществления соединение общей формулы (I) и/или антибиотик предпочтительно комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем, то есть добавкой для препарата, получая фармацевтическую композицию.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально. Можно использовать пути парентерального введения, включая внутриносовой, внутриглазной, внутриушной, чрескожный, эндотрахеальный, внутриректальный, внутриуретральный, подкожный, внутримышечный и внутривенный пути. Примеры препарата, подходящего для перорального введения, включают, например, таблетки, частицы, гранулы, порошки, сиропы, растворы, капсулы, жевательные формы или суспензии. Примеры препарата, подходящего для парентерального введения, включают, например, инъекции, капельки, ингаляционные препараты, распыляемые формы, суппозитории, вагинальные суппозитории, чрескожный абсорбент, чресслизистый абсорбент, глазные капли, ушные капли, капли для носа или пластыри. Жидкие препараты, такие как инъекции или капли, можно использовать, например, как фармацевтические композиции в форме лиофилизированного порошка, который может быть растворен или суспендирован в воде или других подходящих растворителях, таких как физиологический солевой раствор или раствор глюкозы для инфузии в момент использования.
Носители, то есть добавки для препаратов, могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с формой фармацевтической композиции и включают, но не ограничены ими, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, мягчители, лубриканты, солюбилизирующие средства, буферные средства, подсластители, основы, адсорбирующие вещества, вкусовые агенты, связующие, суспендирующие агенты, осветляющие агенты, средства покрытия, ароматизаторы, отдушки, увлажнители, модификаторы влажности, наполнители, противопенные агенты, средства для образования жевательных форм, хладагенты, красители, средства для создания сахарного покрытия, средства для придания изотоничности, модификаторы, пластификаторы, эмульгаторы, адгезивы, усилители адгезии, вязкие средства, загущающие агенты, пенообразователи, эксципиенты, диспергаторы, пропелленты, дезинтеграторы, ускорители разложения, ароматизаторы, антиувлажнители, асептические средства, консерванты, анальгезирующие средства, растворители, разжижающие средства, ускорители растворения, псевдоожижающие средства и т.п., и две или более из этих добавок могут быть скомбинированы. Частные примеры этих добавок к препаратам описаны, например, в "The Dictionary of Pharmaceutical Additives" (Ed. by Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo Limited); специалист может выбрать подходящую добавку к препарату в соответствии с формой фармацевтической композиции, чтобы получить желаемую форму фармацевтической композиции согласно способу, широко используемому в данной области. В целом фармацевтическая композиция может быть получена таким образом, чтобы вещество, используемое как эффективный ингредиент, находилось в диапазоне 1,0-100% (вес./вес.), предпочтительно 1,0-60% (вес./вес.).
Частные примеры носителя предпочтительно включают желатин, лактозу, очищенный сахар, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, алюминометасиликат магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, полиизобат, сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, светлую безводную кремневую кислоту, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуммиарабик, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин и гидроксипропилциклодекстрин. Однако добавки к фармацевтическим препаратам не ограничены этими примерами.
Дозы и частота введения лекарственных средств согласно настоящему изобретению особенно не ограничены, и подходящие дозы и частота введения могут быть определены в зависимости от различных факторов, таких как цель введения, тип заболевания, возраст, масса тела и симптомы пациента и т.п. В случае перорального введения лекарственное средство может вводиться от одного до нескольких раз в сутки в количестве 1-100 мг/кг в расчете на массу соединения общей формулы (I) как суточная доза для взрослого. В случае парентерального введения лекарственное средство может предпочтительно вводиться от одного до нескольких раз в сутки в количестве 0,1-100 мг/кг в расчете на массу соединения общей формулы (I) как суточная доза для взрослого.
Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к терапевтическому способу в отношении инфекции, включающему совместное или последовательное введение соединения общей формулы (I), β-лактамового антибиотика и в случае необходимости дополнительно ингибитора β-лактамазы или ингибитора дегидропептидазы (DHP) животным, включая человека.
Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции, особенно терапевтического средства для лечения инфекций, включающего β-лактамовый антибиотик, и в случае необходимости дополнительно ингибитор β-лактамазы или ингибитор дегидропептидазы (DHP).
Получение соединения
Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть предпочтительно получено способами, показанными в схемах А-Н или подобными способами.
В рамках изобретения Ме обозначает метил, Et обозначает этил, TBS обозначает трет-бутилдиметилсилил, TBDPS обозначает трет-бутилдифенилсилил группу, Ac обозначает ацетил и Bn обозначает бензил.
Схема А
Схема В
Схема С
Схема D
Схема Е
Схема F
Схема F'
Схема G
Схема Н
В указанных схемах А-Н R1, R2 и M1 имеют те же самые значения, что и R1, R2 и M1 в общей формуле (I). Соединения (I-a), (I-b) и (I-с) представляют собой соединения общей формулы (I), в которой M1 обозначает фармацевтически приемлемый катион. Кроме того, R11 обозначает гидроксильную группу, тиоловую группу, -O-С1-6-алкил, -S-C1-6-алкил, аминогруппу, N-моно-замещенную аминогруппу, N,N-ди-замещенную аминогруппу, гетероцикл, содержащий один атом азота. X1 обозначает атом галогена, P1 и P2 обозначают защитные группы карбоксильной группы.
В схемах А-Н можно при необходимости осуществить стадию отделения защитной группы, в случае, когда желаемый заместитель не соответствуют условию реакции используемого синтеза, причем сначала заместитель вводят в форме защищенного производного и после реакции отделяют защитную группу. Также при необходимости возможно преобразовать заместитель непосредственно через стадию отделения защитной группы.
Защитная группа может быть соответствующим образом определена со ссылкой на Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)) и т.п.
В настоящем изобретении нужной защитной группой является главным образом защитная группа гидроксильной группы, защитная группа аминогруппы или защитная группа карбоксильной группы.
Примеры защитной группы гидроксильной группы включают ацетильную группу, пивалоильную группу, силильные группы, такие как триэтилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная (TBS) группа и трет-бутилдифенилсилильная (TBDPS) группа, бензильная группа, тритильная группа, o-нитробензилоксикарбонильная группа, п-нитробензилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонильная группа и т.п.
Примеры защитной группы аминогруппы включают ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензолсульфонильную группу, о-нитробензолсульфонильную группу, п-нитробензолсульфонильную группу и т.п.
Примеры защитной группы карбоксильной группы включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензгидрильную группу, 2-нафтилметильную группу, бензильную группу, силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная (TBS) группа, фенацильную группу, п-метоксибензильную группу, o-нитробензильную группу, п-метоксифенильную группу, п-нитробензильную группу, 4-пиридилметильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, ацетоксиметильную группу, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, циклогексилоксикарбонилоксиметильную группу и т.п.
Схема A
Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если этот малеиновокислый диэфир, сырье А1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.
Преобразование соединения А1 в соединение (I-a) осуществляют, заменяя в случае необходимости M1 катионом металла, вводя в реакцию соединение А1 с двумя или более эквивалентами водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при 0°C-90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем концентрируя реакционную смесь при пониженном давлении и высушивая концентрат в вакууме. Таким образом может быть получено соединение (I-a).
Схема B
Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если этот малеиновый ангидрид, сырье В1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.
Соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца ангидрида кислоты, соединения В1, согласно обычным способам. В случае необходимости, после замены M1 катионом металла соединение В1 вводят в реакцию с двумя или более эквивалентами водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксида лития, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при 0°C-90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и концентрат высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема C
Преобразование соединения С1 в соединение C2 в этой схеме может быть выполнено на основе известного способа, описанного в литературе (E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), согласно следующим стадиям.
Эфир ацетилендикарбоновой кислоты, сырье С1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.
Соединение С1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком алкилгалогенида магния R1 (или R2) MgX1 в присутствии одного эквивалента или избытка бром(диметилсульфида)меди (I) в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 0°C в течение от 5 минут до 5 часов. Затем полученный анионный продукт в положении 2 вводят в реакцию с триамидом гексаметилфосфорной кислоты и алкилгалогенидом R1 (или R2) X1 при температуре от -80°C до 50°C в течение от 5 минут до 5 часов, получая соединение C2 после обычной обработки.
R1 (или R2) MgX1 включает, например, бензилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид, н-пропилмагнийхлорид, трет-бутилмагнийхлорид, втор-бутилмагнийбромид, втор-гексилмагнийбромид, втор-пентилмагнийбромид, этилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, н-гептилмагнийбромид, н-гексилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид, изопропилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, метилмагниййодид, н-октилмагнийбромид, н-пентадецилмагнийбромид, н-пентилмагнийбромид, фенилмагнийбромид, фенилмагнийхлорид, фенилмагниййодид, н-пропилмагнийбромид, н-тетрадецилмагнийхлорид, o-трилмагнийбромид, м-трилмагнийбромид, п-трилмагнийбромид и винилмагнийбромид.
Кроме того, R1 (или R2) X1 включает, например, метилйодид, этилйодид, н-пропилйодид, изопропилйодид, н-бутилйодид, втор-бутилйодид, изобутилйодид, метилбромид, этилбромид, н-пропилбромид, изопропилбромид, н-бутилбромид, втор-бутилбромид и изобутилбромид.
Затем преобразование соединения C2 в соединение (I-a) может быть выполнено согласно следующим стадиям. В этом случае после замены M1 катионом металла соединение C2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или более водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и концентрат высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема D
Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если производное янтарной кислоты, сырье D1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, патентная публикация Японии № 2003-513890). Преобразование соединения D1 в соединение D3 может быть выполнено на основе известного способа, описанного в литературе (M. J. Kates et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 4164). Таким образом, соединение D1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком галогенированного эфира муравьиной кислоты, такого как метилхлорформиат или этилхлорформиат, в присутствии одного эквивалента или избытка основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 80°C в течение от 5 минут до 8 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая соединение D2. Указанное основание включает, например, органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 2,6-диметилпиридин, пиридин, N-метилморфолин и т.п., и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.
Затем преобразование соединения D2 в соединение D3 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение D2 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком триметилсилил трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 5 часов, затем с каталитическим количеством или большим количеством тетрабутиламмоний бромида и одним эквивалентом или избытком брома при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 8 часов и затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение D3. Указанное основание включает, например, органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 2,6-диметилпиридин, пиридин, N-метилморфолин и т.п., и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.
Затем соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца соединения D3, ангидрида кислоты, согласно обычному способу. В случае необходимости, после замены M1 катионом металла соединение D3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема E
Преобразование соединения Е1 в соединение E2 может быть выполнено следующим способом на основе известного способа, описанного в литературе (H. Hagiwara et al., Synthetic Commun. 1984, 14, 1193). α-Галогенированное производное Е1 карбоновой кислоты коммерчески доступно из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники. Соединение Е1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком сильного основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., и каталитическим количеством или большим количеством галогенида меди (I), такого как хлорид меди (I), бромид меди (I) и йодид меди (I), в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение E2. Кроме того, эта схема основана на реакции димерного типа и, таким образом, является наиболее подходящей для синтеза симметрично 2,3-дизамещенных малеиновых кислот.
Затем преобразование соединения E2 в соединение (I-a) может быть выполнено следующим способом. После замены M1 катионом металла соединение E2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема F
Преобразование соединений F1 и F2 в соединение F5 может быть выполнено следующим способом на основе известного способа, описанного в литературе (S. B. Singh et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 571). Производное пировиноградной кислоты F1 и соединение F2 коммерчески доступны из коммерческого источника или могут быть легко получены различными способами, известными в уровне техники. Таким образом, один эквивалент или избыток соединения F2 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком сильного основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия или гидрид калия, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов. Полученный таким образом энолат вводят в реакцию с соединением F1 при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов, реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F3.
Затем преобразование соединения F3 в соединение F4 может быть выполнено следующим способом. Соединение F3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 70°C до 100°C в течение от 1 часа до 48 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F4.
Когда P1 в соединении F3 является защитной группой, такой как бензил, которая может быть удалена реакцией гидрирования, преобразование F3 в соединение F4 может быть выполнено следующим образом. Таким образом, соединение F3 гидрируют в условиях энергичного перемешивания в присутствии каталитического количества металлического катализатора, такого как никель или палладий, в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, гексане, толуоле, воде или смеси этих растворителей в токе водорода при температуре от 0°C до 50°C в течение от 1 часа до 48 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F4.
Затем преобразование соединения F4 в соединение F5 может быть выполнено следующим способом. Соединение F4 вводят в реакцию с избытком уксусного ангидрида при температуре от 70°C до 140°C в течение от 1 часа до 48 часов и затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F5.
Соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца соединения F5, ангидрида кислоты, получая соединение (I-a) согласно стандартному методу. После замены в случае необходимости M1 катионом металла соединение F4 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема F'
Преобразование соединений F1 и F2 в соединение F5 может быть выполнено способом, описанным в схеме F. R1' и R2' имеют те же самые значения, что и R1 и R2, или R2' или оба обозначают заместитель, отличный от R1 или R2.
Затем преобразование соединения F5 в соединение F6 может быть выполнено следующим способом. Соединение F5 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком триметилсилилдиазометана или подобного соединения в спирте, таком как метанол, при температуре от 0°C до 20°C в течение от 5 минут до 8 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение F6.
Преобразование соединения F6 в соединение F7 может быть выполнено различными способами, известными в уровне техники, в которых R1 и R2 в соединении F6 заменяют другими R1' и R2'.
Затем преобразование соединения F7 в соединение (I-a) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M1 катионом металла соединение F7 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).
Схема G
Преобразование соединения G1 в соединение G2 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение G1, которое является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком N-галогенированного сукцинимида, такого как N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, и каталитическим количеством или большим количеством радикального инициатора, такого как 2,2'-азо-бисизобутиронитрил, перекись бензоила и т.п., в тетрахлорметане при температуре от 0°C до 80°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение G2.
Затем преобразование соединения G2 в соединение G3 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение G2 вводят в реакцию с водой, сероводородом, спиртом, тиолом и т.п. в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей в присутствии первичного амина, вторичного амина, включая циклический амин, или основания при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение G3.
Затем преобразование соединения G3 в соединение (I-b) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M1 катионом металла соединение G3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-b).
Схема Н
Соединение Н1 в этой схеме легко коммерчески доступно из коммерческих источников или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, A. M. Despande et al., Synthesis, 2001, 5, 702). Преобразование соединения Н1 в соединение H2 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение Н1 вводят в реакцию с избытком воды в присутствии основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 100°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение H2.
Затем преобразование соединения H2 в соединение (I-с) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M1 катионом металла соединение H2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-с).
Как описано выше, соединения (I-a), (I-b) и (I-с), полученные в схемах А-Н, могут быть в случае необходимости очищены хроматографией с неионной пористой смолой, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой, кристаллизацией и другими способами.
Преобразование M
1
в общей формуле (I)
Соединение (I-a), (I-b) или (I-c) в форме соли щелочного металла, такой как натриевая соль или калиевая соль, вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством гидрохлорида амина, такого как аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин или триэтиламин, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соль аммония общей формулы (I).
Полученная таким образом соль аммония общей формулы (I) может также в случае необходимости быть очищена хроматографией с неионной пористой смолой, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой, кристаллизацией и другими способами.
Кроме того, соединение общей формулы (I), в которой M1 является in vivo гидролизуемой группой, может быть получено следующим способом.
Соединение, описанное выше, получают вводя в реакцию вышеописанное (I-a), (I-b) или (I-c) в форме соли щелочного металла, такой как натриевая соль или калиевая соль, в которой M1 обозначает катион металла, с галогенидом in vivo гидролизуемой группы M6-X2.
M6 имеет то же самое значение, как in vivo гидролизуемая группа общей формулы (I), описанной выше, X2 обозначает удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод, -OSO2CF3, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3 и т.п. Соединение общей формулы (I) может быть получено введением в реакцию (I-a), (I-b) или (I-c), в зависимости от случая, с двумя эквивалентами или большим количеством алкилгалогенида (M6-X2:) в присутствии каталитического количества или избытка основания при температуре от -70°C до 50°C, предпочтительно от -30°C до 30°C, в течение от 10 минут до 24 часов, с получением, таким образом, соединения общей формулы (I), в которой M1 является in vivo гидролизуемой группой. Основание, описанное выше, включает органические основания, такие как диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, 2,6-диметилпиридин и т.п., и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п. Алкилгалогенид, описанный выше, представлен M6-X2, где X2 обозначает атом галогена или удаляемую группу и включает предпочтительно йод, бром или хлор. Примеры включают метилйодид, этилйодид, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилйодид, уксусную кислоту, бромметил-1-(изопропилоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(этоксикарбонилокси)этилйодид, йодометилпивалат, циклогексилоксикарбонилоксиметилйодид, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-илйодид, изобутилоксикарбонилоксиметилйодид, изопропилоксикарбонилоксиметилйодид, изобутирилоксиметилйодид, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, изопентилоксикарбонилоксиметилйодид, (пропан-1-ил)оксиметилйодид, этоксикарбонилоксиметилйодид, неопентилоксикарбонилоксиметилйодид, метоксикарбонилоксиметилйодид, циклопентилоксикарбонилоксиметилйодид, трет-бутоксикарбонилоксиметилйодид, 3-бромфталид, 1-(метоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этилйодид, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этилйодид, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметилйодид, аллилйодид, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этилйодид, N,N-ди(пропан-1-ил)аминокарбонилоксиметилйодид, фенилоксикарбонилоксиметилйодид, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилбромид, (Z)-2-(3-фталидилиден)этилбромид, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметилхлорид, хлорметил-N,N-ди-н-бутилкарбамат, 1-йодогексан, хлорметил-N-н-гексил-N-метилкарбамат, хлорметил-N,N-диизобутилкарбамат, хлорметил-N,N-диизопропилкарбамат, хлорметил-N-циклогексил-N-метилкарбамат, хлорметил-N-пентан-1-илкарбамат, хлорметил-N-циклогексил-N-этилкарбамат, хлорметил-N-изобутил-N-изопропилкарбамат, хлорметил-N-трет-бутил-N-этилкарбамат, 1-хлорэтил-N,N-диизопропилкарбамат, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этилхлорид, хлорметил-N-этил-N-изоамилкарбамат и т.п. В единственном или смешанном инертном растворителе (например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, N,N-диэтилформамиде, N,N-диэтилацетамиде, N-метилпирролидиноне, N,N-диметилимидазолидиноне, диметилсульфоксиде, сульфолане, ацетонитриле, ацетоне, этилацетате, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, простом диэтиловом эфире, анизоле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, хлороформе, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, метаноле, этаноле и т.п.). Также возможно получить соединение общей формулы (I) предварительно вводя in vivo гидролизуемую группу в соответствующую часть к M1 в начальной стадии схем А-Н и проводя обработку согласно каждой из схем.
Полученное таким образом сложноэфирное соединение (I) может быть выделено и очищено осаждением, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой и т.п.
Новые соединения, представленные общими формулами (II),(III), (IV) и (V)
Группа соединений, представленных общей формулой (I), включает новые соединения. Таким образом, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к новым 2,3-дизамещенным производным малеиновой кислоты, в частности к новым соединениям, представленным общими формулами (II), (III), (IV) и (V).
Соединение общей формулы (II)
В формуле (II) R3 обозначает C2-6-алкил, C3-7-циклоалкил или гидроксиметил, которые могут быть замещены, и R4 обозначает С1-6-алкил или C3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены. В рамках изобретения термины "С1-6-алкил" или "C2-6-алкил", обозначаемые R3 или R4, могут иметь прямую или разветвленную цепь и предпочтительно представляют собой C1-4-алкил или C2-4-алкил, включая, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п. Термин, обозначаемый "C3-7-циклоалкил", представленный R3 или R4, включает предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., более предпочтительно циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Все эти группы могут быть замещены, как описано в отношении общей формулы (I), и их предпочтительные примеры такие же, как в общей формуле (I).
M2 обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.
Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M2, имеет то же самое значение, как в общей формуле (I).
Соединение общей формулы (III)
R5 обозначает этил, и R6 обозначает прямой C1-3-алкил, т.е. метил, этил и пропил.
M3 могут быть одинаковыми или разными и обозначают "фармацевтически приемлемый катион" и "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo". Иными словами, они обозначают соль или сложный эфир, который имеет in vivo гидролизуемую группу.
Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M3, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II).
Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленный M3, обозначает удаляемую группу, связанную с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (III), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).
Соединение общей формулы (IV)
Термины "С1-6-алкил", представленный R7, и "C3-7-циклоалкил", представленный R7, имеют те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и их предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термин "-C1-3-алкиленфенил", представленный R7 или R8, имеет те же самые значения, как в общей формуле (I), и его предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термины "-C1-алкилен-кольцо А", представленное R7, или "-C0-1-алкилен-кольцо А", представленное R8, означают, что алкилен связан с кольцом А через метилен или метилен/связь и кольцо A представляет собой пяти-десятичленное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, кислорода или серы, более предпочтительно пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или атом кислорода. Частные примеры "гетероцикла" включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п. Связь или метиленовая группа могут быть связаны с любым положением гетероцикла. Однако, если R7 является С1-6-алкилом, R8 не обозначает дигидрофуран.
Термины "-O-С1-6-алкил", представленный R7 или R8, и "-S-С1-6-алкил", представленный R7 или R8, имеют то же самое значение, как в общей формуле (I), и их предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Эти группы могут быть замещены, как описано выше.
M4, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, "фармацевтически приемлемый катион" или "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo".
Термин "фармацевтически приемлемый катион", обозначенный M4, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленная M4, обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (IV), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).
Соединение общей формулы (V)
Термины "С1-6-алкил", представленный R9, и "С3-7-циклоалкил", представленный R9, имеют те же самые значения, как в общей формуле (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термин "-C1-3-алкиленфенил", представленный R9 или R10, имеет те же самые значения, как в общей формуле (I), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термин "-C0-1-алкилен-кольцо B", представленное R9 или R10, означает, что алкилен связан с кольцом B через связь или метилен и кольцо B представляет собой пиридин, пиперидин или тетрагидропиран. Однако R9 и R10 не обозначают пиридиний, который является солью четвертичного основания, образованной в результате присоединения к атому азота на кольце пиридина.
Термины "-O-С1-6-алкил" или "-S-C1-6-алкил", представленные R9 или R10, имеют те же самые значения, как в общей формуле (I), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Эти группы могут быть замещены, как описано выше.
Заместители M5, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, "фармацевтически приемлемый катион" или "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo".
Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M4, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).
Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленная M4, обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (V), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).
Соединения общих формул (II)-(V) могут быть получены согласно вышеописанным способам получения соединения общей формулы (I).
Кроме того, соединения общих формул (II)-(V) могут быть также получены подобно соединению общей формулы (I) известными способами, или способами, описанными в схемах А-Н, или им подобными.
Примеры
Настоящее изобретение далее объясняется посредством нижеследующих примеров, но не ограничено этими примерами. Кроме того, структуры соединений, полученных в примерах, показаны в таблицах 1-1-5.
Пример 1
Диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты
К суспензии бром(диметилсульфида)меди (I) (1,08 г, 5,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляют по каплям при энергичном перемешивании при -50°C 1,06М раствор этилмагнийхлорид-тетрагидрофурана (4,8 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 2 часов и далее перемешивают при -78°C в течение 5 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор диметилацетилендикарбоксилата (563 мг, 3,96 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Через 40 минут по каплям добавляют раствор 4 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в тетрагидрофуране (4 мл) и далее добавляют по каплям метилйодид (1,44 г, 10,1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. При -20°C добавляют водный раствор насыщенного хлорида аммония (10 мл, рН 8, установленный водным аммиаком) и температуру снова повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и добавляют диэтиловый эфир и воду, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют три раза простым диэтиловым эфиром и объединенный органический слой промывают водным раствором насыщенного хлорида аммония, водой и солевым раствором. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 98,2 мг целевого соединения в форме сиропа (выход: 14%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,37 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).
Пример 2
Двунатриевая соль 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты
Диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты (86,5 мг, 0,465 ммоль) растворяют в (1,0 мл) 1,4-диоксане, добавляют при комнатной температуре 1М водный раствор гидроксида натрия (0,93 мл, 0,93 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный таким образом остаток высушивают в вакууме, получая 93,8 мг (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.
1H ЯМР (D2O) δ 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,64 (с, 3H), 2,08 (кв, J=7,6 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 203 [(М+H)+].
Пример 3
Диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновый кислоты
К раствору диизопропиламина (654 мг, 6,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (3,9 мл, 6,4 ммоль) при перемешивании при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и при температуре -90°C в течение 5 мин. К смеси по каплям добавляют раствор этил-2-бром-н-бутирата (1,00 г, 5,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (9,5 мл) при температуре -90°C, и смесь перемешивают в течение 30 мин. При той же самой температуре добавляют йодид меди (I) (489 мг, 2,56 ммоль) и смесь энергично перемешивают еще 5 мин. Температуру повышают до 0°C при перемешивании и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл). Реакционную смесь непосредственно фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом и объединенный органический слой промывают последовательно водой и солевым раствором и концентрируют. Полученный таким образом остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 368,4 мг целевого соединения в форме масла (выход: 63%).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1,07 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 2,37 (кв, J=7,5 Гц, 4Н), 4,22 (кв, J=7,1 Гц, 4Н); МС (ESI+) m/z 229 [(М+Н)+].
Пример 4
Двунатриевая соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты
К раствору диэтилового эфира 2,3-диэтилмалеиновой кислоты (368 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (3,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (3,2 мл, 3,2 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток высушивают в вакууме, получая 346 мг целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества (количественный выход).
1Н ЯМР (D2O) δ 0,83 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 2,11 (кв, J=7,5 Гц, 4Н); МС (FAB+) m/z 217 [(М+Н)+].
Пример 5
Двукалиевая соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты
Диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновой кислоты вводят в реакцию с 1М водным раствором гидроксида калия таким же образом, как в примере 4, получая целевое соединение в форме твердого вещества (количественный выход).
МС (FAB+) m/z 249 [(М+Н)+].
Пример 6
Диэтиловый эфир 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты
Целевое соединение было получено в форме масла (выход: 85%) из этила-2-бром-н-валерата таким же образом, как в примере 3.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (м, 4H), 2,33 (м, 4H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 4H).
Пример 7
Двунатриевая соль 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты
Целевое соединение было получено в форме твердого вещества (количественный выход) из диэтилового эфира 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты таким же образом, как в примере 2.
1H ЯМР (D2O) δ 0,74 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,20 (ткв, J=7,5, 7,8 Гц, 4H), 2,07 (т, J=7,8 Гц, 4H); MС (FAB+) m/z 245 [(М+Н)+].
Пример 8
Диметиловый эфир 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты
Диметилацетилендикарбоксилат вводят в реакцию с бензилмагнийхлоридом и метилйодидом таким же образом, как в примере 1, получая целевое соединение в форме масла (выход: 24%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,04 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 7,15-7,32 (м, 5H).
Пример 9
Двунатриевая соль 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты
Целевое соединение было получено в форме твердого вещества (количественный выход) из диметилового эфира 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты таким же образом, как в примере 2.
1H ЯМР (D2O) δ 1,75 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 7,09-7,23 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 265 [(M+H)+].
Пример 10 (пример синтеза)
Ангидрид 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты
a) К безводному тетрагидрофурану (5 мл) в токе азота добавляют диизопропиламин (759 мг, 7,5 ммоль) и раствор охлаждают до -78°C. К этому раствору добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (4,3 мл, 6,8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 5 минут и при 0°C в течение 15 мин. Полученный таким образом раствор литийдиизопропиламид тетрагидрофуран охлаждают до -78°C. К этому раствору по каплям добавляют за 1 час раствор этилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты (891 мг, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь далее перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Полученный таким образом холодный раствор энолата по каплям добавляют через канюлю к раствору этил-2-кетобутирата (781 мг, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь гасят 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1М соляной кислоты, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,12 г диэтилового эфира 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме масла в форме диастереомерной смеси (выход: 73%).
b) Полученный таким образом диэтиловый эфир 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), добавляли воду (5 мл) и 5М водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 1 с использованием 1М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой, промытый 1М соляной кислотой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 1,0 г (количественный выход) 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме твердого вещества.
c) Полученную 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарную кислоту растворяют в уксусном ангидриде (35 мл) и перемешивают при 110°C в течение 15 часов. Остаток, полученный выпариванием уксусного ангидрида из реакционной смеси при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-толуол-этилацетат 8:3:1), получая 619 мг целевого соединения в форме масла (выход: 79%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,13 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,49 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 7,18-7,49 (м, 5H); MС (EI) m/z 216 (М+).
Пример 11
Двунатриевая соль 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты
К раствору ангидрида 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты (619 мг, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (5,73 мл, 5,73 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток высушивают в вакууме, получая 800 мг (количественный выход) целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (D2O) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,20 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 7,08-7,31 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 279 [(М+Н)+].
Пример 12 (пример синтеза)
Этил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)пропионат
К раствору этил-3-(4-гидроксифенил)пропионата (940 мг, 4,84 ммоль) в безводном диметилформамиде (9,4 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,0 г, 6,6 ммоль) и имидазол (490 мг, 1,5 ммоль) и смесь оставляют при этой температуре на 14 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1 → 20:1), получая 1,49 г (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,18 (с, 6H), 0,97 (с, 9H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,57 (м, 2H), 6,87 (м, 2H).
Пример 13 (пример синтеза)
Ангидрид 2-(4-ацетоксибензил)-3-этилмалеиновой кислоты
a) В атмосфере аргона к раствору диизопропиламина (572 мг, 5,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) добавляют 1,54М раствор н-бутиллитий-гексана (3,5 мл, 5,4 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси при этой температуре за 6 минут по каплям добавляют раствор этил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)пропионата (1,47 г, 4,78 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученного таким образом, по каплям добавляют через канюлю в раствор этил-2-кетобутирата (518 мг, 3,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденный до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь гасят и доводят до рН 4 уксусной кислотой и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. Органический слой, промытый солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1 → 5:1), получая диэтил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилoксибензил)-2-этил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 433 мг (низкополярный диастереомер, выход: 25%) и 290 мг (высокополярный диастереомер, выход: 17%) соответственно.
b) К раствору диэтил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилoксибензил)-2-этил-2-гидроксисукцината 425 мг (0,968 ммоль) в 1,4-диоксане (3,9 мл) при комнатной температуре добавляют водный 1М раствор гидроксида лития (3,9 мл, 3,9 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 22 часов. Реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью 1М соляной кислоты при перемешивании и при охлаждении на льду. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая 343 мг (сырой продукт) 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме твердого вещества.
c) К сырой 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоте, полученной таким образом, добавляют уксусный ангидрид (5 мл) и смесь перемешивают в 115°C в течение 3 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 19:1 → 16:1), получая целевое соединение в форме масла в количестве 210 мг (выход за 2 стадии: 79%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,51 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,78 (с, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,50 (м, 2H).
Пример 14
Двунатриевая соль 3-этил-2-(4-гидроксибензил)малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(4-ацетоксибензил)-3-этилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,83 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,18 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,40 (с, 2H), 6,66 (м, 2H), 6,99 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 295 [(М+Н)+].
Пример 15 (пример синтеза)
Ангидрид 2,3-дибензилмалеиновой кислоты
a) К раствору (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты (252 мг, 0,845 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют N-метилморфолин (90 мг, 0,89 ммоль) и этилхлорформиат (97 мг, 0,89 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 340 мг ангидрида (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты (сырой продукт) в форме твердого вещества.
b) К суспензии ангидрида (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты, полученной таким образом, в безводном толуоле (3,5 мл) добавляют триэтиламин (361 мг, 2,54 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфоновую кислоту (565 мг, 2,54 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси при перемешивании и при охлаждении на льду по каплям добавляют раствор тетрабутиламмонийбромида (2,7 мг, 0,00845 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и бром (140 мг, 0,876 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 8:1), получая 59 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход за 2 стадии: 25%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,80 (с, 4H), 7,14 (м, 4H), 7,28 (м, 6H).
Пример 16
Двунатриевая соль 2,3-дибензилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-дибензилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 3,59 (с, 4H), 7,10-7,21 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 341 [(М+Н)+].
Пример 17 (пример синтеза)
Ангидрид 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты
a) Диизопропиламин (1,44 г, 14,3 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона и добавляют при перемешивании при охлаждении на льду 1,54М раствор н-бутиллитий-гексана (8,8 мл, 13,6 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси добавляют при той же самой температуре за 6 минут раствор этил-3-фенилпропионата (2,14 г, 12,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученного таким образом, по каплям добавляют через канюлю в раствор этил-2-оксо-4-фенилбутирата (2,05 г, 10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), охлажденный до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 уксусной кислотой и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. Органический слой, промытый солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая диэтил-3-бензил-2-фенетил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 806 мг (низкополярный диастереомер, выход: 21%) и 412 мг (высокополярный диастереомер, выход: 13%) соответственно.
b) К диэтил-3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилсукцинату (806 мг, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) при комнатной температуре добавляют водный 1М раствор гидроксида лития (8,4 мл, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 48 часов. Реакционную смесь гасят и доводят до рН 1 1М соляной кислотой при перемешивании и при охлаждении на льду. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая 651 мг (сырой продукт) 3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилянтарной кислоты.
c) К полученной сырой 3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилянтарной кислоте добавляют уксусный ангидрид (2,5 мл) и смесь перемешивают при 115°C в течение 3 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая 180 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход за 2 стадии: 81%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,73 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 7,09 (м, 4H), 7,22-7,32 (м, 6H).
Пример 18
Двунатриевая соль 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 2,44 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 3,44 (с, 2H), 7,07-7,23 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 355 [(М+Н)+].
Пример 19
Диэтиловый эфир 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 3, целевое соединение было получено из этил-2-бром-4-фенилбутирата в форме твердого вещества (выход: 70%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,32 (т, J=7,2 Гц, 6H), 2,51-2,67 (м, 8H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 7,14-7,30 (м, 10Н).
Пример 20
Двунатриевая соль 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диэтилового эфира 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 2,30 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 7,08-7,23 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 369 [(М+Н)+].
Пример 21 (пример синтеза)
Ангидрид 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты
a) К безводному тетрагидрофурану (5 мл) в токе азота добавляют диизопропиламин (759 мг, 7,5 ммоль) и смесь охлаждают до -78°C. К раствору добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (4,3 мл, 6,8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 5 минут и затем при 0°C в течение 15 мин. Раствор литий диизопропиламид тетрагидрофуран охлаждают до -78°C и по каплям за 1 час добавляют раствор бензилпропионата (821 мг, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь далее перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Энолат, полученный таким образом, добавляют через канюлю к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (1,24 г, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1М соляной кислотой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,22 г дибензил-2-изопропил-2-гидрокси-3-метилсукцината в форме масла (выход: 66%) в форме диастереомерной смеси.
b) Дибензил-2-изопропил-2-гидрокси-3-метилсукцинат, полученный таким образом, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и раствор перемешивают в присутствии 10% палладий/уголь (120 мг) в токе водорода при комнатной температуре в течение 15 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 748 мг 2-гидрокси-2-изопропил-3-метилянтарной кислоты в форме масла (количественный выход).
c) 2-Гидрокси-2-изопропил-3-метилянтарную кислоту, полученную таким образом, растворяют в уксусном ангидриде (30 мл) и перемешивают при 110°C в течение 15 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 19:1), получая 203 мг целевого соединения в форме масла (выход: 40%).
1H (CDCl3) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,10 (с, 3H), 2,92-3,03 (м, 1Н); MС (EI) m/z 154 (М+).
Пример 22
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,91 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,63 (с, 3H), 2,55-2,65 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 217 [(М+Н)+].
Пример 23 (пример синтеза)
Ангидрид 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 10, целевое соединение было получено из этилбутирата и этил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 50%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93-3,04 (м, 1Н); MС (EI) m/z 169 [(М+Н)+].
Пример 24
Двунатриевая соль 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 6H), 2,09 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,57-2,68 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 231 [(М+Н)+].
Пример 25 (пример синтеза)
Ангидрид 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-метилбутирата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме твердого вещества (выход: 68%).
ЯМР (CDCl3) δ 1,30 (д, J=6,9 Гц, 12Н), 2,98-3,09 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 183 [(М+Н)+].
Пример 26
Двунатриевая соль 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,68 (д, J=6,8 Гц, 12Н), 2,32-2,42 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 245 [(М+Н)+].
Пример 27 (пример синтеза)
Ангидрид 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 10, целевое соединение было получено из этилфенилпропионата и этил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 27%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 2H), 7,20-7,35 (м, 5H); MС (EI) m/z 231 [(М+Н)+].
Пример 28
Двунатриевая соль 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,91 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,65-2,76 (м, 1Н), 3,53 (с, 2H), 7,06-7,23 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 293 [(М+H)+].
Пример 29 (пример синтеза)
Ангидрид 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-(2-метил)фенилпропионата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 60%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,22 (д, J=6,1 Гц, 6H), 2,35 (с, 3H), 2,83-2,94 (м, 1Н), 3,79 (с, 2H), 7,00 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (м, 3H); MС (EI) m/z 244 (М+).
Пример 30
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,89 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,47 (с, 2H), 7,00-7,15 (м, 4H); MС (FAB+) m/z 307 [(М+Н)+].
Пример 31 (пример синтеза)
Ангидрид 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 63%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,65-1,95 (м, 8H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,92-3,03 (м, 1Н); MС (EI) m/z 195 [(М+Н)+].
Пример 32
Двунатриевая соль 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24-1,68 (м, 8H), 2,10 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,57-2,67 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 257 [(М+Н)+].
Пример 33 (пример синтеза)
Ангидрид 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 79%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,65-1,95 (м, 8H), 2,96-3,08 (м, 2H); MС (EI) m/z 208 (М+).
Пример 34
Двунатриевая соль 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,92 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,26-1,70 (м, 8H), 2,56-2,68 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 271 [(М+Н)+].
Пример 35 (пример синтеза)
Бензил-2-кето-2-циклопентилацетат
a) 0,5М раствор бистриметилсилиламид калия-толуол (67,2 мл, 33,6 ммоль) добавляют к безводному тетрагидрофурану (30 мл) и смесь охлаждают до -78°C в токе азота. К этой смеси за 1 час по каплям добавляют раствор бензилциклопентилацетата (6,11 г, 28 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). После перемешивания смеси при -78°C в течение 30 минут по каплям за 1 час добавляют раствор оксазиридинового реагента Дэвиса (8,78 г, 33,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органический растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 6,157 г бензил-2-циклопентил-2-гидроксиацетата (выход: 94%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,36-1,74 (м, 8H), 2,19-2,3 (м, 1Н), 2,70 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,17 (дд, J=4,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,19 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5H).
b) К раствору бензил-2-циклопентил-2-гидроксиацетата (1,76 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют реактив Десса-Мартина (5 г, 11,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют 10%-ным тиосульфатом натрия и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органический растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,383 г целевого соединения в форме масла (выход: 79%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,58-1,92 (м, 8H), 3,44-3,53 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 7,34-7,42 (м, 5H); MС (EI) m/z 232 (М+).
Пример 36 (пример синтеза)
Ангидрид 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-фенилпропионата и бензил-2-циклопентил-2-кетоацетата в форме масла (выход: 42%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,60-1,95 (м, 8H), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 5H); MС (EI) m/z 256 (М+).
Пример 37
Двунатриевая соль 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,28-1,66 (м, 8H), 2,64-2,74 (м, 1Н), 3,54 (с, 2H), 7,06-7,22 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 319 [(М+Н)+].
Пример 38 (пример синтеза)
Ангидрид 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-2-циклопентил-2-кетоацетата в форме твердого вещества (выход: 60%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,60-1,90 (м, 16Н), 2,97-3,07 (м, 2H); MС (EI) m/z 234 (М+).
Пример 39
Двунатриевая соль 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,26-1,68 (м, 16Н), 2,57-2,67 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 297 [(М+Н)+].
Пример 40 (пример синтеза)
Ангидрид 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 62%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=8,6, 15,1 Гц, 2H), 3,33 (дд, J=10,0, 15,1 Гц, 2H), 3,65-3,75 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 4H); MС (EI) m/z 256 (М+).
Пример 41
Двунатриевая соль 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,95 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,62-2,73 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 4H), 3,26-3,37 (м, 1Н), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,12-7,16 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 319 [(М+Н)+].
Пример 42 (пример синтеза)
Ангидрид 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклогексилацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 57%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,60-1,90 (м, 10Н), 2,62-2,72 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н); MС (EI) m/z 222 (М+).
Пример 43
Двунатриевая соль 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,96-1,28 (м, 5H), 1,47-1,59 (м, 5H), 2,15-2,26 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н); MС 35 (FAB+) m/z 285 [(М+Н)+].
Пример 44 (пример синтеза)
Транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан и цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан
a) К раствору 1,4-циклогександионмоноэтиленацеталя (5,02 г, 32,1 ммоль) в толуоле (150 мл) при комнатной температуре добавляют бензил(трифенилфосфоланилиден)ацетат (23,7 г, 57,8 ммоль) и бензойную кислоту (832,5 мг, 6,82 ммоль) и смесь энергично перемешивают при 95°C в течение 2 дней. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют гексаном (300 мл) и простым диэтиловым эфиром (150 мл) и энергично перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 6:1 → 4:1), получая 8,53 г 4-бензилоксикарбонилметилиденциклогексан-этиленацеталя в форме масла (выход: 92%).
b) К раствору 4-бензилоксикарбонилметилиденциклогексан-этиленацеталя (8,19 г, 28,4 ммоль) в метаноле добавляют дифенилсульфид (52 мг, 0,28 ммоль) и 10%-ный палладий/уголь (1,74 г) и смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 7,62 г 4-бензилоксикарбонилметилциклогексанон-этиленацеталя в форме масла (выход: 92%).
c) К раствору 4-бензилоксикарбонилметилциклогексанон-этиленацеталя (7,62 г, 26,2 ммоль) в ацетоне (235 мл)-воде (10 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (221 мг, 1,16 ммоль) и смесь перемешивают при 55°C в течение 10 часов. Реакционную смесь доводят до рН 5 с помощью гидрокарбоната натрия при перемешивании и при охлаждении на льду и концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный азеотропной дистилляцией с добавлением толуола, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 4:1), получая 5,57 г бензил-2-(4-оксоциклогексил)ацетата в форме масла (выход: 86%).
d) К раствору бензил-2-(4-оксоциклогексил)ацетата (2,64 г, 10,7 ммоль) в метаноле (50 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют боргидрид натрия (393 мг, 10,4 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 2 часов реакционную смесь доводят до рН 4 уксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, разбавляют этилацетатом и водой, чтобы отделить слои. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1 → 2:1 → 1:1), получая 2,20 г транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (выход: 82%) и 540 мг цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (выход: 20%) в форме масла.
e) К раствору транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (2,20 г, 8,86 ммоль) в диметилформамиде (31 мл) при комнатной температуре добавляют имидазол (953 мг, 14,0 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,60 г, 10,6 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (70 мл) и гексаном (200 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова гексаном и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 50:1), получая 2,96 г транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана в форме масла (выход: 92%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,04 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,01 (м, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,57-1,84 (м, 5H), 2,23 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,50 (м, 1Н), 5,11 (с, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H).
f) Таким же образом, как на стадии e), получают цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан в форме масла (выход: 89%) из цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,02 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 1,44-1,49 (м, 6H), 1,52-1,62 (м, 2H), 1,85 (м, 1Н), 2,28 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (м, 1Н), 5,11 (с, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H).
Пример 45 (пример синтеза)
Ангидрид 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К раствору диизопропиламина (418 мг, 4,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексан (2,5 мл, 5,4 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. При этой температуре за 7 минут по каплям добавляют раствор транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана (1,36 г, 3,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивают в течение 15 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через полую иглу к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (776 мг, 3,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы для экстракции. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 20:1), получая дибензил-3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилсукцинат в форме масла в количестве 629 мг (низкополярный диастереомер, выход: 29%) и 801 мг (высокополярный диастереомер, выход: 37%) соответственно.
b) К раствору дибензил-3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилсукцината (801 мг, 1,41 ммоль) в этаноле (13 мл) добавляют 10%-ный палладий/уголь (251 мг, 50% воды, содержащей продукт) и смесь перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 514 мг 3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилокси)-2-гидрокси-2-изопропилянтарной кислоты в форме масла (выход: 94%).
c) 3-(Транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилянтарную кислоту (510 мг, 1,31 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (5,5 мл) и раствор перемешивают при 120°C в течение 18 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 50:1), получая 293 мг ангидрида 2-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме масла (выход: 63%).
d) К раствору ангидрида 2-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (263 мг, 0,745 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (83 мг, 0,84 ммоль) и смесь оставляют при 50°C на 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:1), получая 179 мг (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (м, 2H), 1,55 (ушир.с, 1Н), 1,70 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,63 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н).
Пример 46
Двунатриевая соль 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,93 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,18 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 2,21 (м, 1Н), 2,60 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
Пример 47 (пример синтеза)
Ангидрид 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 45, целевое соединение было полученно из цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана в форме твердого вещества (выход: 42%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,40 (ушир.с, 1Н), 1,48 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,70 (м, 1Н), 3,11 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н).
Пример 48
Двунатриевая соль 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,92 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,32 (м, 2H), 1,42-1,60 (м, 4H), 1,65 (м, 2H), 2,28 (м, 1Н), 2,61 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,88 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
Пример 49 (пример синтеза)
Бензил-2-(тетрагидропиран-4-ил)ацетат
К раствору 2-(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты (325 мг, 2,26 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют бензиловый спирт (439 мг, 2,94 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламмонийпропил)карбодиимид гидрохлорид (564 мг, 2,94 ммоль) и триэтиламин (297 мг, 2,94 ммоль) и смесь перемешивают 12 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (1 мл), чтобы разделить фазы, и органический слой далее промывают водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 7:1), получая 172 мг целевого соединения в форме масла (выход: 32%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,34 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 2,02 (м, 1Н), 2,30 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,31-7,40 (м, 5H).
Пример 50 (пример синтеза)
Ангидрид 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты
a) К раствору диизопропиламина (122 мг, 1,21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду в атмосфере аргона добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (703 мкл, 1,11 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. При этой температуре по каплям за 6 минут добавляют раствор бензил-2-(тетрагидропиран-4-ил)ацетата (250 мг, 1,07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь далее перемешивают в течение 15 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через канюлю к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (191 мг, 0,928 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы для экстракции. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 7:1), получая дибензил-2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сукцинат в форме масла в количестве 115 мг (низкополярный диастереомер, выход: 29%) и 158 мг (высокополярный диастереомер, выход: 39%) соответственно.
b) К раствору дибензил-2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сукцината (112 мг, 0,255 ммоль) в этаноле (2,8 мл) добавляют 10%-ный палладий/уголь (44 мг, 50% влажный) и смесь перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 72 мг (количественный выход) 2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидропиран-4-ил)янтарной кислоты в форме пены.
c) 2-Гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидропиран-4-ил)янтарную кислоту (70 мг, 0,27 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (1 мл) и раствор оставляют при 120°C на 10 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 38 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 67%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,32 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,54 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,94 (м, 1Н), 3,10 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2H), 4,08 (м, 2H).
Пример 51
Двунатриевая соль 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,93 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,42 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 2,55 (м, 1Н), 2,62 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2H), 3,84 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 287 [(M+H)+].
Пример 52 (пример синтеза)
Бензил-3-(3-пиридил)пропионат
К суспензии гидрохлорида 3-(3-пиридил)пропионовой кислоты (1,51 г, 10,0 ммоль) в бензиловом спирте (3,1 мл, 30 ммоль) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (181,8 мг, 0,96 ммоль) и смесь перемешивают при 130°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:1 → 1:3), получая 1,69 г целевого соединения в форме масла (выход: 70%).
Пример 53 (пример синтеза)
Ангидрид 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-(3-пиридил)пропионата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла в количестве 122 мг (выход: 38%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,07 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2H), 7,28 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 8,53 (м, 2H).
Пример 54
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2H), 7,24 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 294 [(М+Н)+].
Пример 55
Диметил 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеат
a) К раствору диметил 2,3-диметилмалеата (500 мг, 2,90 ммоль) в тетрахлорметане (11 мл) при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (803 мг, 4,51 ммоль) и 2,2'-азо-бисизобутиронитрил (3,2 мг, 0,019 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Реакционную смесь непосредственно фильтруют и фильтрат промывают водой и солевым раствором. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 20:1 → 8:1), получая 191 мг диметил 2-бромметил-3-метилмалеата (выход: 26%).
b) К раствору диметил-2-бромметил-3-метилмалеата (32 мг, 0,13 ммоль) в безводном диметилформамиде (450 мкл) при комнатной температуре добавляют пиперидин (21 мг, 0,25 ммоль) и смесь оставляют при 50°C на 4 часа. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:2), получая 3 мг целевого соединения в форме масла (выход: 39%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,39 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 2,37 (м, 4H), 3,23 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76 (с, 3H).
Пример 56
Двунатриевая соль 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметил-3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеата в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,26 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,74 (с, 3H), 2,33 (м, 4H), 3,10 (с, 2H); MС (FAB+) m/z 272 [(М+Н)+].
Пример 57
Диметиловый эфир 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 55, целевое соединение было получено из диметил-2,3-диметилмалеата и 4-гидроксипиперидина в форме масла (выход: 43%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,35 (ушир.с, 1Н), 1,55 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 2,17 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,68 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).
Пример 58
Двунатриевая соль 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,34 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,72 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,54 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 288 [(М+Н)+].
Пример 59 (пример синтеза)
Ангидрид 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты
К ангидриду 2-бромметил-3-метилмалеиновой кислоты (1,25 г, 6,10 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5М водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивают 12 часов.
Реакционную смесь доводят до рН 1 5М соляной кислотой (5 мл), добавляют хлорид натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 227 мг целевого соединения в форме масла (выход: 26%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,21 (т, J=1,1 Гц, 3H), 4,63 (кв, J=1,1 Гц, 2H).
Пример 60
Двунатриевая соль 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,75 (с, 3H), 4,65 (с, 2H); MС (FAB+) m/z 205 [(М+Н)+].
Пример 61 (пример синтеза)
Ангидрид 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и метилметоксиацетата в форме масла (выход: 37%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,45 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H).
Пример 62
Двунатриевая соль 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,13 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H); MС (FAB+) m/z 219 [(М+Н)+].
Пример 63 (пример синтеза)
Ангидрид 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и метилтиоэтилацетата в форме масла (выход: 18%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H).
Пример 64
Двунатриевая соль 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,22 (кв, J=7,5 Гц, 2H); MС (ESI +) m/z 235 [(М+Н)+].
Пример 65 (пример синтеза)
Ангидрид 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и изопропилтиоэтилацетата в форме масла (выход: 26%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,38 (септет, J=6,8 Гц, 1Н).
Пример 66
Двунатриевая соль 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,38 (септет, J=6,8 Гц, 1Н); MС (FAB+) m/z 263 [(М+Н)+].
Пример 67 (пример синтеза)
Этил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}пропионат
a) К раствору 4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)бензальдегида (3,26 г, 8,71 ммоль) в бензоле (80 мл) при комнатной температуре добавляют этил(трифенилфосфоланилиден)ацетат (3,19 г, 9,14 ммоль) и бензойную кислоту (116,0 мг, 0,950 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, разбавляют гексаном (80 мл) и простым диэтиловым эфиром (40 мл) и перемешивают 8 часов. Осажденные твердые частицы отфильтровывают и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1), получая 13,47 г этил-(E)-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]фенил}акрилата в форме масла (выход: 90%).
b) К раствору этил-(E)-3-{[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]фенил}акрилата (3,47 г, 7,80 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляют дифенилсульфид (14 мг, 0,078 ммоль) и 10%-ный палладий/уголь (1,06 г) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1 → 10:1), получая 3,21 г целевого соединения в форме масла (выход: 92%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,09 (с, 9H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,62 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 6H), 7,69 (м, 4H).
Пример 68 (пример синтеза)
Ангидрид 2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К диизопропиламину (1,06 г, 0,763 ммоль), растворенному в безводном тетрагидрофуране (15 мл), при перемешивании и при охлаждении на льду в атмосфере аргона добавляют 1,60М раствор н-бутиллитий-гексана (4,5 мл, 7,16 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси при этой температуре за 15 минут по каплям добавляют этил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}пропионат (3,20 г, 7,16 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (20 мл), реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через канюлю к раствору этил-3-метил-2-кетобутирата (1,14 г, 7,88 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5,5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. После того как органический слой промывают солевым раствором, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая диэтил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}-2-изопропил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 962 мг (низкополярный диастереомер, выход: 23%) и 999 мг (высокополярный диастереомер, выход: 24%) соответственно.
b) К раствору диэтил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}-2-изопропил-2-гидроксисукцината (1,32 г, 1,59 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл) при комнатной температуре добавляют 1М раствор тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофурана (2,45 мл, 2,45 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1 → 1:1), получая 700 мг диэтил-2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксисукцината в форме масла (выход: 89%).
c) К раствору диэтил-2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксисукцината, полученному таким образом (700 мг, 1,99 ммоль), в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляют 1М водный раствор гидроксида лития (4,0 мл, 4,0 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Кроме того, добавляют 5М водный раствор гидроксида натрия (16,5 мл, 82,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси и ее перемешивания при охлаждении на льду вместе с 5н. соляной кислотой (19 мл), реакционную смесь концентрируют досуха, получая сырую 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарную кислоту.
d) К сырой 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоте, полученной на стадии c), описанной выше, добавляют уксусный ангидрид (20 мл) и смесь перемешивают при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь непосредственно фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 6:1), получая 302 мг ангидрида 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоты (выход за 2 стадии: 50%).
e) К раствору ангидрида 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоты (224 мг, 0,742 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляют серную кислоту (18 мг, 0,18 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 12 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-простой диэтиловый эфир 1:1), получая 101 мг целевого соединения в форме масла (выход: 52%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,07 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 2H), 4,68 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H).
Пример 69
Диметиловый эфир 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К раствору ангидрида 2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (101 мг, 0,388 ммоль) в смеси метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 2,0М раствора триметилсилилдиазометан-гексана (1,0 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и непосредственно концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 4:1 → 3:1), получая 96 мг диметил-2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 81%).
b) К раствору диметил-2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеата (96 мг, 0,31 ммоль) в бензоле (2,0 мл) добавляют активный диоксид марганца (602 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрируют досуха, получая 79 мг диметилового эфира 2-(4-формилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме бесцветного масла (выход: 83%).
c) К суспензии диметилового эфира 2-(4-формилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (79 мг, 0,259 ммоль) в смеси диоксана (3,0 мл) и воды (3,0 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют амидсульфат (38 мг, 0,39 ммоль) и хлорит натрия (35 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:2), получая 80 мг целевого соединения в форме масла (выход: 96%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,83 (с, 5H), 7,28 (м, 2H), 8,03 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 321 [(M+H)+].
Пример 70
Тринатриевая соль 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,89 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,67 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,61 (д, 2H); MС (FAB+) m/z 359 [(M+H)+].
Пример 71
Диметиловый эфир 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (7,8 мг, 0,024 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мкл) добавляют 0,5М раствор аммиак-диоксана (600 мкл) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (14,8 мг, 0,0535 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:4), получая 7,0 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 90%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 5,54 (ушир.с, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (ESI+) m/z 320 [(M+H)+].
Пример 72
Двунатриевая соль 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,66 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 336 [(M+H)+].
Пример 73
Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты
К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (9,7 мг, 0,030 ммоль) в дихлорметане (300 мкл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1-гидроксибензотриазол (14,1 мг, 0,104 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (18,8 мг, 0,0981 моль) и морфолин (12,9 мг, 0,151 ммоль). После перемешивания при охлаждении на льду в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение еще 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и хлороформом, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (этилацетат), получая 11,8 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,35-3,82, (м, 8H), 3,66 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,34 (м, 2H).
Пример 74
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,34 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 4H); MС (ESI+) m/z 362 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Пример 75
Гидрохлорид диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты
a) Таким же образом, как в примере 73, диметиловый эфир 2-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты был получен из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (количественный выход).
b) К раствору диметилового эфира 2-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты (11,8 мг, 0,0302 ммоль) в метаноле (200 мкл) при комнатной температуре добавляют 5н. соляную кислоту (200 мкл) и смесь оставляют на 5 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют досуха, получая 10,2 мг целевого соединения в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,92 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,09 (ушир.с, 2H), 3,16 (ушир.с, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,81 (ушир.с, 2H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 2H).
Пример 76
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,87 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,57-2,73 (м, 5H), 3,27 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 3H), 7,13-7,20 (м, 4H); MС (ESI-) m/z 359 {[(М-2Na+2H)-H]-}.
Пример 77
Диметиловый эфир 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (10,3 мг, 0,0322 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1-гидроксибензотриазол (13,3 мг, 0,0965 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (20,8 мг, 0,109 моль), пиперидин-4-илацетат гидрохлорид (28,8 мг, 0,161 ммоль) и триэтиламин (14,6 мг, 0,145 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:2), получая 11,1 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 78%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,61 (ушир.с, 1Н), 1,74 (ушир.с, 1Н), 1,86 (ушир.с, 1Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 2,08 (ушир.с, 3H), 2,96 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,31 (ушир.с, 1Н), 3,53 (ушир.с, 1H), 3,66 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 4,07 (ушир.с, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 7,21 (м, 2H), 7,33 (м, 2H).
Пример 78
Двунатриевая соль 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,28-1,44 (м, 2H), 1,65-1,91 (м, 2H), 2,69 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,55 (м, 1Н), 3,56 (с, 2H), 3,82 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 4H); MС (ESI+) m/z 376 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Пример 79
Диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 77, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и глицинамидгидрохлорида в форме твердого вещества (выход: 84%).
1H ЯМР (CD3OD) δ 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,03 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,84 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H).
Пример 80
Двунатриевая соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H); MС (ESI+) m/z 349 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Пример 81 (пример синтеза)
Ангидрид 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-метил-2-кетобутирата и бензил-3-(4-метоксифенил)пропионата в форме масла (выход: 51%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,05 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H).
Пример 82
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,85 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,41 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 6,74 (м, 2H), 7,04 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 323 [(М+Н)+].
Пример 83 (пример синтеза)
Бензил-3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]пропионат
a) К раствору 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (1,49 г, 8,96 ммоль) в диметилформамиде (21,5 мл) добавляют карбонат калия (1,30 г, 9,41 ммоль) и бензилбромид (1,69 г, 9,86 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Реакционную смесь разбавляют толуолом и водой, чтобы разделить фазы. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 5:1 → 3:1), получая 2,16 г бензил-3-(4-гидроксифенил)пропионата в форме масла (выход: 94%).
b) Таким же образом, как в примере 12, целевое соединение было получено из бензил-3-(4-гидроксифенил)пропионата в форме масла (выход: 93%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,18 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 2,65 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,73 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,26-7,40 (м, 5H).
Пример 84 (пример синтеза)
Ангидрид 2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-метил-2-кетобутирата и бензил-3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]пропионата в форме масла (выход: 58%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,18 (с, 6H), 0,97 (с, 9H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,02 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,06 (м, 2H).
Пример 85
Диметиловый эфир 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К раствору ангидрида 2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (823 мг, 2,28 ммоль) в метаноле (15 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 2,0М раствора триметилсилилдиазометан-гексана (8,5 мл, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1 → 8:1), получая 913 мг диметил-2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 98%).
b) К раствору диметил-2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеата (823 мг, 2,02 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) при комнатной температуре добавляют 1М раствор тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофурана (2,1 мл, 2,1 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 1 час. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 592 мг диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,98 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,98 (ушир.с, 1Н), 6,74 (м, 2H), 7,02 (м, 2H).
Пример 86
Тринатриевая соль 2-(4-oксидобензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,90 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,71 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,36 (с, 2H), 6,45 (м, J=8,5 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 331 [(M+H)+].
Пример 87
Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты
К раствору диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (44,1 мг, 0,151 ммоль) в (880 мкл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют карбонат калия (34,7 мг, 0,251 ммоль) и метилбромацетат (138,4 мг, 0,904 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов реакционную смесь разбавляют толуолом и водой, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова толуолом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 10:1), получая 45,2 мг целевого соединения в форме масла (выход: 82%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,97 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,09 (м, 2H).
Пример 88
Тринатриевая соль 2-[4-(карбоксилатометокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 389 [(M+H)+].
Пример 89
Диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 87, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и бромацетамида в форме масла (выход: 80%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,12 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,98 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 5,58 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,84 (м, 2H), 7,12 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 372 [(M+Na)+].
Пример 90
Двунатриевая соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 270 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,48 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 320 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Пример 91
Диметиловый эфир 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К раствору диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (204,5 мг, 0,6996 ммоль) в бензоле (6 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют N-(трет-бутоксикарбонил)этаноламин (343 мг, 2,13 моль), трибутилфосфин (853 мг, 4,20 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,05 г, 4,20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 287 мг диметил-2-{4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]бензил}-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 98%).
b) К раствору диметил-2-{4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]бензил}-3-изопропилмалеата (287 мг, 0,659 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 5М соляной кислоты (5,9 мл) при комнатной температуре и смесь оставляют при комнатной температуре на 20 часов. Остаток, полученный при концентрации смеси при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После разделения фаз концентрируют органический слой и остаток, полученный таким образом, подвергают LH-20 (дихлорметан-метанол 1:1), получая 222 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,99 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,96 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 7,08 (м, 2H).
Пример 92
Двунатриевая соль 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,91 (м, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,07 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 352 [(M+H)+].
Пример 93
Диметиловый эфир 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 91a, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и 1-(2-гидроксиэтил)имидазола в форме масла (выход: 52%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,97 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,01 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,18 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,32 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 4H), 7,60 (м, 1Н); MС (ESI+) m/z 387 [(M+H)+].
Пример 94
Двунатриевая соль 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,88 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,67 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 2H), 4,20 (м, 2H), 4,24 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,85 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н); MС (ESI+) m/z 403 [(M+H)+].
Пример 95
Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 91, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и N-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидина в форме масла (выход: 82%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,93 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,84-3,02 (м, 3H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,79 (м, 1Н), 6,77 (м, 2H), 7,06 (м, 2H).
Пример 96
Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,90 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,84-1,98 (м, 2H), 2,69 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 2,70-3,05 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 4,85 (м, 1Н), 6,78 (м, 2H), 7,08 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 334 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Пример 97
Гидрохлорид диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
a) К раствору диметилового эфира 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (30,2 мг, 0,0900 ммоль) в тетрагидрофуране (900 мкл) при комнатной температуре добавляют N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-гуанилпиразол (35,2 мг, 0,113 ммоль) и смесь оставляют на 20 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 47,6 мг диметил-2-[4-{2-[2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этокси}бензил]-3-изопропилмалеата в форме сиропа (выход: 92%).
b) К раствору диметил-2-[4-{2-[2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этокси}бензил]-3-изопропилмалеата (23,5 мг, 0,0407 ммоль) в метаноле (470 мкл) при комнатной температуре добавляют 5М соляной кислоты (407 мкл) и смесь оставляют на 4 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха, получая 17,6 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,91 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,94 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,43 (т, J=5,0 Гц, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,02 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,01 (м, 2H).
Пример 98
Двунатриевая соль 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты
Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из гидрохлорида диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).
1H ЯМР (D2O) δ 0,92 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,97 (м, 1Н), 2,79 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 2,79 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 4,04 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,07 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 350 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Соединения, полученные выше, имеют структуры, как показано в следующих таблицах.
Ингибирующая активность
Полноразмерный IMP-1 в качестве металло-β-лактамазы амплифицировали с помощью ПЦР с матрицей blaIMP-1 Pseudomonas aeruginosa MSC15369, который имеет IMP-1. Продукт ПЦР был интегрирован в вектор pTrcHis2 TOPO (Invitrogen) и затем введен в E. coli DH5a (TOYOBO) для культивирования в условиях индукции с использованием 0,5 мМ изопропил-β-D-(-)-тиогалактопиранoзида (Wako) при 37°C в течение 3 часов, для экспрессии IMP-1. После сбора бактериальных клеток периплазматическую фракцию экстрагировали осмотическим ударом с использованием сахарозы, чтобы очистить IMP-1 с помощью Ni-NTA Slurry (QIAGEN) с His-меткой на С-конце. Точно так же ген blaVIM-2 Pseudomonas putida MSC06534, который имеет VIM-2 в качестве металло-β-лактамазы, был интегрирован и экспрессирован в E. coli DH5a для очистки VIM-2.
Чтобы определить ингибирующую активность в отношении металло-β-лактамазы использовали 50 мМ буфера HEPES (рН 7,5) (далее "буфер") и нитроцефин (Oxoid) с конечной концентрацией 100 мкМ использовали как субстрат. Тестируемое лекарственное средство (тестируемый материал: соединение, имеющее номер примера в таблице 2) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета, в которую добавляют нитроцефин и смешивают. Затем к каждой лунке добавляют IMP-1 или VIM-2 в конечной концентрации 1 нм или 1,5 нм соответственно и осуществляют реакцию в смеси при комнатной температуре в течение 20 мин. В этом случае ZnSO4 добавляют в конечной концентрации 100 мкМ, чтобы исключить ингибирующее действие за счет хелатного эффекта. Фермент-ингибирующую активность определяли измеряя гидролитическую активность нитроцефина при длине волны 490 нм с микроспектрофотометром для чтения планшетов ARVOsx (Wallac). Реакционный раствор без металло-β-лактамазы использовали как контроль и концентрацию тестируемого лекарственного средства, которое показывает 50%-ное ингибирование, принимали за IC50. Результаты показаны в таблице 2.
(Ингибирующая активность)
Комбинированный эффект
Штамм Pseudomonas aeruginosa PAO1/pMS363, продуцирующий IMP-1 (FEMS Microbiology Letters, 1994, 121, 175), использовали, чтобы оценить ингибирующее действие производных малеиновой кислоты на резистентность к карбапенему, вызванную металло-β-лактамазой у бактерий. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема, CS-023, цефтриаксона, цефтадизима и цефепима против Pseudomonas aeruginosa, продуцирующей IMP-1, измеряли методом микрожидкостного разведения, который является стандартным методом Japanese Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 1981, 29, 76). Таким образом, штамм, который культивировали в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton, доводили до концентрации 104 КОЕ/лунка и добавляли к той же самой среде, содержащей соответствующие концентрации имипенема (IPM), меропенема (MEPM), биапенема (BIPM), дорипенема (DRPM) и CS-023. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли к каждой лунке в конечной концентрации 50 мкг/мл, чтобы подтвердить его эффект на основе MIC имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема и CS-023. Результаты показаны в таблице 3.
(Комбинированный эффект)
Как показано в таблице 2, было обнаружено, что фермент-ингибирующие активности как ингибиторы металло-β-лактамазы наблюдаются у производных малеиновой кислоты общей формулы (I), которые являются соединениями согласно настоящему изобретению, которые ингибируют оба фермента ряда IMP и VIM. Хотя было описано небольшое число ингибиторов металло-β-лактамазы, которые показывают комбинированный эффект с β-лактамовыми лекарственными средствами, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, как показано в таблице 3, имеют эффект восстановления активностей имипенема при комбинировании с имипенемом против Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, терапия в отношении которых до настоящего времени считалась трудной в медицинской области. Таким образом, соединение, представленное общей формулой (I), может быть использовано в качестве ингибитора металло-β-лактамазы для комбинации с β-лактамовыми лекарственными средствами и т.п.
Claims (18)
1. Ингибитор металло-β-лактамазы, который представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:
R1 обозначает
С2-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом;
гидроксиметил;
- С1-3-алкиленфенил, где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23 вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C0-1-алкиленгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;
- O-С1-6-алкил; или
- S-C1-6-алкил,
R2 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; или
- С1-3-алкиленфенил,
каждый М1 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион.
R1 обозначает
С2-6-алкил;
С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом;
гидроксиметил;
- С1-3-алкиленфенил, где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23 вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C0-1-алкиленгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;
- O-С1-6-алкил; или
- S-C1-6-алкил,
R2 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; или
- С1-3-алкиленфенил,
каждый М1 независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион.
2. Ингибитор металло-β-лактамазы, который представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:
R1 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH2, или группой -O-R24, где R24 обозначает щелочной металл, -C0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
- S-С1-6-алкил;
R обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,
- С1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH2, или группой -O-R24, где R24 обозначает щелочной металл или амино-С1-6-алкил,
- C0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
или -S-С1-6-алкил,
каждый М1 обозначает щелочной металл.
R1 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH2, или группой -O-R24, где R24 обозначает щелочной металл, -C0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
- S-С1-6-алкил;
R обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,
- С1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH2, или группой -O-R24, где R24 обозначает щелочной металл или амино-С1-6-алкил,
- C0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
или -S-С1-6-алкил,
каждый М1 обозначает щелочной металл.
3. Ингибитор металло-β-лактамазы по любому из пп.1 или 2, в котором R1 и R2 обозначают С2-4-алкил.
4. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), определенной в п.1 или 2, в качестве эффективного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая дополнительно включает β-лактамовый антибиотик.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой указанным β-лактамовым антибиотиком является карбапенемовый антибиотик.
7. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, содержащая ингибитор металло-β-лактамазы, определенный в п.1 или 2,
β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7 для использования в качестве антибиотика против бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу.
9. Способ лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенных в п.1 или 2.
10. Способ уменьшения резистентности к β-лактамовому антибиотику, вызванной металло-β-лактамазой, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенных в п.1 или 2.
11. Способ по одному из пп.9 или 10, где совместное введение осуществляется одновременно или последовательно.
12. Способ по любому одному из пп.9-11, в котором указанным β-лактамовым антибиотиком является карбапенемовый антибиотик.
15. Соединение, представленное следующей общей формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой R7 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М представляет собой атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C1-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил; или
- S-C1-6-алкил,
R8 обозначает -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, который необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С0-1-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил или - S-C1-6-алкил,
кольцо А обозначает пяти-шестичленное моногетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода,
каждый М4 независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион при условии, что, когда R7 обозначает С1-6-алкил, R8 исключает дигидрофуран.
в которой R7 обозначает С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М представляет собой атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C1-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил; или
- S-C1-6-алкил,
R8 обозначает -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, который необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С0-1-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил или - S-C1-6-алкил,
кольцо А обозначает пяти-шестичленное моногетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода,
каждый М4 независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион при условии, что, когда R7 обозначает С1-6-алкил, R8 исключает дигидрофуран.
16. Соединение по п.15, в котором кольцо А представляет собой тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, пиррол, оксазол, изоксазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, или соль такого соединения.
17. Соединение, представленное следующей общей формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой R9 обозначает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил или - S-С1-6-алкил,
R10 обозначает -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает C1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой, или пяти- или шестичленный насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- О-С1-6-алкил или - S-С1-6-алкил,
кольцо В обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,
каждый М5 независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион, при условии, что случай, когда R9 и R10 обозначают пиридиний, исключен.
в которой R9 обозначает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или С1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает С1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C1-6-алкил или - S-С1-6-алкил,
R10 обозначает -С1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR22R23, где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R22 и R23, вместе с атомом азота, с которым связаны R22 и R23, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R24, где R24 обозначает C1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой, или пяти- или шестичленный насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- О-С1-6-алкил или - S-С1-6-алкил,
кольцо В обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,
каждый М5 независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион, при условии, что случай, когда R9 и R10 обозначают пиридиний, исключен.
18. Применение соединения, определенного в любом из пп.13-17, в качестве ингибитора металло-β-лактамазы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-275487 | 2005-09-22 | ||
JP2005275487 | 2005-09-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008115512A RU2008115512A (ru) | 2009-10-27 |
RU2462450C2 true RU2462450C2 (ru) | 2012-09-27 |
Family
ID=37888966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008115512/04A RU2462450C2 (ru) | 2005-09-22 | 2006-09-22 | ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8093294B2 (ru) |
EP (1) | EP1941873A4 (ru) |
JP (2) | JP4122049B2 (ru) |
KR (3) | KR101420446B1 (ru) |
CN (2) | CN101267815B (ru) |
AU (1) | AU2006293023A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0616137A2 (ru) |
CA (1) | CA2620675C (ru) |
RU (1) | RU2462450C2 (ru) |
WO (1) | WO2007034924A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618433C2 (ru) * | 2015-08-10 | 2017-05-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | Антимикробная комбинация в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу |
RU2664434C2 (ru) * | 2016-12-01 | 2018-08-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА KLEBSIELLA PNEUMONIAE, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ |
RU2666619C2 (ru) * | 2016-12-01 | 2018-09-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА ACINETOBACTER BAUMANNII, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ |
RU2793587C1 (ru) * | 2022-07-05 | 2023-04-04 | Сергей Владимирович Сидоренко | Средство для лечения инфекций, вызванных множественно-устойчивыми бактериями, в том числе продуцирующими карбапенемазы |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006293023A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Metallo-beta-lactamase inhibitors |
JP5414985B2 (ja) * | 2005-09-22 | 2014-02-12 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
US20110046101A1 (en) * | 2008-03-17 | 2011-02-24 | Dmitrienko Gary I | Bate-lactamase inhibitors |
CA2757295A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method of identifying metallo-.beta.-lactamase-producing bacteria |
CA2825905C (en) | 2011-01-26 | 2019-06-04 | University Of Rochester | Small molecule rnase inhibitors and methods of use |
EP2737900A4 (en) * | 2011-07-26 | 2015-03-11 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | NDM INHIBITOR |
CN103159733B (zh) * | 2011-12-15 | 2016-07-13 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 具有ndm-1抑制活性的噻吩甲酰胺类化合物 |
CN103396471B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-01-14 | 武汉大学 | 一种金属β-内酰胺酶抑制肽及其应用 |
US9789097B2 (en) * | 2013-10-22 | 2017-10-17 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
WO2017156458A1 (en) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | University Of South Florida | Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof |
CN111548311B (zh) * | 2020-06-04 | 2021-04-23 | 山西医科大学 | 一种小分子glp-1r激动剂及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2089551C1 (ru) * | 1991-01-10 | 1997-09-10 | Эли Лилли Компани | Производные 3-трифторметил-1-карба-1-детиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и промежуточный продукт для их получения |
WO1998041521A1 (de) * | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-rezeptor-antagonisten |
RU2130457C1 (ru) * | 1993-03-16 | 1999-05-20 | Американ Цианамид Компани | 2-тиозамещенные карбапенемы, промежуточные соединения для получения, способы получения (варианты), фармацевтическая композиция |
CN1363271A (zh) * | 2002-01-19 | 2002-08-14 | 中国科学院新疆化学研究所 | 一种控制释放药物载体的合成技术 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2744098A (en) | 1951-10-25 | 1956-05-01 | Gen Aniline & Film Corp | Copolymers of vinyl compounds with alpha, beta-unsaturated dicarboxylic acids |
NL266053A (ru) * | 1960-06-17 | |||
US4145501A (en) * | 1973-11-01 | 1979-03-20 | Nippon Oil Co., Ltd. | Water-soluble coating composition |
US3995057A (en) * | 1974-04-19 | 1976-11-30 | Wilhelm Horrmann | Ophthalmological method |
JPS57207245A (en) | 1981-06-16 | 1982-12-18 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Heat developable photographic sensitive material |
US5140013A (en) | 1989-11-28 | 1992-08-18 | Universite Laval | Maleic anhydride derivatives used as conjugation agents of anti-tumor agents on desired carriers |
US5409917A (en) * | 1991-03-05 | 1995-04-25 | Marvin S. Towsend | Topical treatment of acne with cephalosporins |
GB9114950D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
US5260465A (en) | 1991-12-16 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5260479A (en) | 1991-12-16 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5420157A (en) | 1991-12-16 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase or prodrugs thereof |
US5245061A (en) | 1991-12-16 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
JPH05294952A (ja) | 1992-04-16 | 1993-11-09 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 抗生物質wap−4068および誘導体ならびにそれらの製造法 |
JPH0791213A (ja) | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Hisaka Works Ltd | バイナリー発電システム |
WO1997010225A1 (en) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties |
CA2245830A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Brian Charles Gasson | Beta-thiopropionyl-aminoacid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors |
GB9608180D0 (en) * | 1996-04-19 | 1996-06-26 | Cancer Res Campaign Tech | Phosphate analogues |
US6156774A (en) | 1996-10-17 | 2000-12-05 | Smithkline Beecham P.L.C. | Beta-thiopropionyl-amino acid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors |
GB9704522D0 (en) | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
CA2285446A1 (en) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties |
US6372943B1 (en) * | 1998-03-13 | 2002-04-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Polyenepolycarboxylic acids, derivatives thereof with respect to carboxyl groups, or salts of these |
JP2000143511A (ja) * | 1998-09-09 | 2000-05-23 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | メタロ―β―ラクタマ―ゼ阻害剤 |
AU779752B2 (en) * | 1999-05-19 | 2005-02-10 | Eppendorf Array Technologies S.A. | Method for the identification and/or the quantification of a target compound |
JP2003521476A (ja) | 1999-06-15 | 2003-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チオール誘導体、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
GB9917406D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2001028340A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial compositions comprising a dicarboxylic acid and a metal salt |
EP1227722A1 (en) | 1999-10-28 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
US6630510B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-10-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
JP2002363156A (ja) * | 2001-06-06 | 2002-12-18 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規ピロリジニルチオ誘導体 |
JP4536436B2 (ja) | 2004-06-29 | 2010-09-01 | 三洋化成工業株式会社 | 電解液およびそれを用いた電解コンデンサ |
AU2006293023A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Metallo-beta-lactamase inhibitors |
-
2006
- 2006-09-22 AU AU2006293023A patent/AU2006293023A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-22 RU RU2008115512/04A patent/RU2462450C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-22 BR BRPI0616137-5A patent/BRPI0616137A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-22 CN CN2006800348085A patent/CN101267815B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-22 CA CA2620675A patent/CA2620675C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-22 CN CN201210397840.7A patent/CN102964239B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-22 KR KR1020087007820A patent/KR101420446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-09-22 WO PCT/JP2006/318879 patent/WO2007034924A1/ja active Application Filing
- 2006-09-22 EP EP06798267A patent/EP1941873A4/en not_active Withdrawn
- 2006-09-22 JP JP2007536580A patent/JP4122049B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-22 KR KR1020147006984A patent/KR101590739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-09-22 KR KR1020157020631A patent/KR101713472B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-10 US US11/889,296 patent/US8093294B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-29 US US13/306,372 patent/US9260375B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-09-14 JP JP2012203316A patent/JP5646566B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-12-29 US US14/982,476 patent/US20160151322A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2089551C1 (ru) * | 1991-01-10 | 1997-09-10 | Эли Лилли Компани | Производные 3-трифторметил-1-карба-1-детиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и промежуточный продукт для их получения |
RU2130457C1 (ru) * | 1993-03-16 | 1999-05-20 | Американ Цианамид Компани | 2-тиозамещенные карбапенемы, промежуточные соединения для получения, способы получения (варианты), фармацевтическая композиция |
WO1998041521A1 (de) * | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-rezeptor-antagonisten |
CN1363271A (zh) * | 2002-01-19 | 2002-08-14 | 中国科学院新疆化学研究所 | 一种控制释放药物载体的合成技术 |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618433C2 (ru) * | 2015-08-10 | 2017-05-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | Антимикробная комбинация в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу |
RU2664434C2 (ru) * | 2016-12-01 | 2018-08-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА KLEBSIELLA PNEUMONIAE, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ |
RU2666619C2 (ru) * | 2016-12-01 | 2018-09-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА ACINETOBACTER BAUMANNII, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ |
EA033885B1 (ru) * | 2016-12-01 | 2019-12-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | АНТИМИКРОБНАЯ КОМБИНАЦИЯ В ОТНОШЕНИИ УСТОЙЧИВЫХ К КАРБАПЕНЕМАМ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ ВИДА ACINETOBACTER BAUMANNII, ПРОДУЦИРУЮЩИХ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗУ |
RU2793587C1 (ru) * | 2022-07-05 | 2023-04-04 | Сергей Владимирович Сидоренко | Средство для лечения инфекций, вызванных множественно-устойчивыми бактериями, в том числе продуцирующими карбапенемазы |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101590739B1 (ko) | 2016-02-01 |
US20080090825A1 (en) | 2008-04-17 |
US20120071457A1 (en) | 2012-03-22 |
JP4122049B2 (ja) | 2008-07-23 |
JP5646566B2 (ja) | 2014-12-24 |
EP1941873A1 (en) | 2008-07-09 |
KR20140146043A (ko) | 2014-12-24 |
CA2620675C (en) | 2015-04-14 |
US20160151322A1 (en) | 2016-06-02 |
CN101267815A (zh) | 2008-09-17 |
KR20080064818A (ko) | 2008-07-09 |
CN102964239A (zh) | 2013-03-13 |
EP1941873A4 (en) | 2012-09-26 |
AU2006293023A1 (en) | 2007-03-29 |
JP2013032361A (ja) | 2013-02-14 |
CA2620675A1 (en) | 2007-03-29 |
WO2007034924A1 (ja) | 2007-03-29 |
CN101267815B (zh) | 2013-11-06 |
BRPI0616137A2 (pt) | 2011-06-07 |
RU2008115512A (ru) | 2009-10-27 |
CN102964239B (zh) | 2016-01-20 |
JPWO2007034924A1 (ja) | 2009-04-02 |
US8093294B2 (en) | 2012-01-10 |
KR20150100933A (ko) | 2015-09-02 |
US9260375B2 (en) | 2016-02-16 |
KR101713472B1 (ko) | 2017-03-07 |
KR101420446B1 (ko) | 2014-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2462450C2 (ru) | ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ | |
JP5961177B2 (ja) | 化合物及びその使用 | |
JP2011518871A (ja) | アザビシクロ化合物、その調製及び医薬品、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用 | |
JP2003513890A (ja) | 新規なコハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬およびそれの細菌感染治療での使用 | |
EP1227721B1 (en) | Novel substituted succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections | |
US6022885A (en) | Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties | |
JP6017423B2 (ja) | Ndm阻害剤 | |
JP2009040743A (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
US6211212B1 (en) | Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties | |
JP5414985B2 (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
AU2012211390B2 (en) | Metallo-beta-lactamase inhibitors | |
JP2001515477A (ja) | 抗菌性複素環式アミノ酸誘導体 | |
JPH05194528A (ja) | 新規な1−オキサペネム−3−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途 | |
OA16437A (en) | Compounds and their use. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180923 |