WO1998041521A1 - Endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents
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Definitions
- L denotes Cl, Br, I or a free or reactive, functionally modified OH group
- A denotes alkyl with 1-6 C atoms or benzyl
- Ar therefore preferably means, for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propyiphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o
- R 3 , R 3 ' each independently of one another OR 4 , NHSO 2 A, NHSO 2 phenyl, NH 2 , NHA or NAA',
- Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
- the compounds of the formulas X, XI and XII are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
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Abstract
Neue Verbindungen der Formel (I), worin Z, R?1, R2, R3 und R3'¿ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.
Description
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte
N
X - Gruppe,
N
R^ A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R1-(CH2)m,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3 zusammen auch -0-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2,
NHA, NAA', NO2, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7 A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, Hai, OR4, N02,
NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, S(0)kR4, S(0)kR6, S02NR4R4' oder Formyl,
R8, R8 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
CH, oder O,
D Carbonyl oder (CR4R4')n,
E und D zusammen auch CR4=R4',
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch
-CR8=CR8 -Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4,
NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hai, NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHS02R4, CONHS02R6, 0(CH2)nCOOR4, 0(CH2)nOR4, S02NR4R4', S(0)kR6 oder S(0)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =0 substituiert sein kann,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
k 0, 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Saize aller Isomeren.
Die Erfindung betrifft daher durch die Reste R1 und R2 substituierte Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Bernsteinsäure, -ester, -mono- und -diamid, -anhydrid, Maleinsäure, -ester, -mono- und -diamid, -an- hydrid, Fumarsäure, -ester, -mono- und -diamid.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind z.B. aus WO 93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94/14434, Pyrimi- dinderivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylver- bindungen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt. Andere Säurederivate sind z.B. in WO 95/05376 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hyper-
tonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika- tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 3Z, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden
Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 2Q, 1991 , Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin a) Z eine Einfachbindung und R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder
NAA' bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R3' OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
R'
R
O
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeutet,
umsetzt,
oder eine Verbindung der Formel IV
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel V
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeutet,
umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin b) Z eine Doppelbindung und R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2R5,NH2, NHA oder
NAA' bedeuten,
eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV, worin die Reste in II und IV die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin c) Z eine Doppelbindung und R3 und R3 zusammen -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeuten,
eine Verbindung der Formel VI
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VII
.L
R T VII o
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder eine Verbindung der Formel VIII
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IX
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin d) Z eine Doppelbindung,
R3 und R3 zusammen -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, und m 1 oder 2 bedeuten,
eine Verbindung der Formel III, worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 OR4 bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel X
L-CH2-COOA X
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe und
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel XI
und anschließend die Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII
R2-CHO XII
worin
R2 A, Ar-(CH2)m, Cycioalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder
R1-(CH2)m und m 0 oder 1 bedeuten,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3' in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine cyclische Anhydridstruktur zu einem offenkettigen Dicarbonsäurederivat öffnet,
iii) eine Nitrogruppe reduziert,
iv) eine Aminogruppe acyliert
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Z, R1, R2, R3 und R3 , die bei den Formeln I bis IX angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder Cyloheptyl.
Acyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyioxy, Phenethyloxy, Methylthio,
Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido,
Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxy- carbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl mono-, di- oder trisub- stituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propyiphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro- phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di- methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom- phenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methyl- thiophenyl, o-, m- oder p-(Hydroxymethyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Methoxy-
methyl)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-(Difluormethoxy)-(carb- oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Methoxy-(carb- oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Hydroxy- (carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,3-, 2,4-
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4,5- oder 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-FIuor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-,
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazoiinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetra hydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetra hydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl), weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
R1 bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hai, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte
oder eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hai, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte
- Gruppe,
worin X vorzugsweise S bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung, R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHSO2CH3, Hai, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN, CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hai, OH, OCH3, N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3, NHSO2Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituierte
- Gruppe,
R^ A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, 1 ,3-Benzodioxol-5- yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl, 1 ,3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-2-yimethyl,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2A, NHSO2Phenyl, NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3 zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeutet;
in lb Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung, R1 ein unsubstituiertes oder im Phenylteil einfach durch
A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN,
CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hai, OH, OCH3,
N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3,
NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituiertes
1 ,3-Benzodioxol-5-yl oder ein unsubstituiertes oder im Cyclohexadienylteil einfach durch A, COOH, COOCH3, COOC2H5, CN,
CONHS02Phenyl, CONHS02CH3, Hai, OH, OCH3,
N02, NH2, NHCOCH3, NHCOPhenyl, NHS02CH3,
NHS02Phenyl, S02CH3, S02Phenyl substituiertes
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl,
R A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, 1 ,3-Benzodioxol-5- yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl, 1 ,3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-2-ylmethyl,
R , R jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2A,
NHSO2Phenyl, NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3 zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeutet;
in Ic Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 ein unsubstituiertes oder im Phenylteil einfach durch
A oder Hai substituiertes 1 ,3-Benzodioxol-5-yl oder 1 ,4-Benzodioxan-6-yl oder ein unsubstituiertes 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl oder
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl,
R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, 1 ,3-Benzodioxol-5- yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl, 1 ,3-Benzodioxol-5- ylmethyl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl,
Thiophen-2-yl, Thiophen-2-ylmethyl,
R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2A,
NHSO2Phenyl, NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3 zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OCH3, NH2, NHA, NAA' oder Hai substituiertes
Phenyl oder Naphthyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, worin
Z eine Einfachbindung und R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II bzw. IV mit Verbindungen der Formel III bzw. V umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den oder die Ester bzw. Amide spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Verbindung der Formel III bzw. V oder des Alkylierungsderivates der Formel II bzw. IV kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen-
glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol;
Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin
Z eine Doppelbindung und R3, R3 jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der
Formel II mit Verbindungen der Formel IV umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den oder die Ester bzw. Amide spaltet. Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin
Z eine Doppelbindung und R3, R3 zusammen -O-, dabei ein cylisches Anhydrid bildend, bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI bzw. VIII mit Verbindungen der Formel VII bzw. IX umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei Temperaturen wie oben beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, VII, VIII und IX sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin
Z eine Doppelbindung, R3, R3 zusammen -O-, dabei ein cylisches Anhydrid bildend, und m 1 oder 2 bedeuten, können insbesondere auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel
XI, und diese anschließend mit Verbindungen der Formel XII, analog der bekannten Stobbe-Kondensation, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel X, XI und XII sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel X sind die gleichen wie für die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit denen der Formel II.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XI mit den Verbindungen der Formel XII erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz einer Base. Als Base dient z.B. ein Kalium- oder Natriumalkoholat wie Kalium- oder Natriummethylat, -ethylat oder -tert.-butylat.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -78° und 150°, normalerweise zwischen -20° und 50°.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3' in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3' umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ein Maleinsäureanhydrid-Derivat der Formel I kann z.B. durch Umsetzung mit einem Amin in einem inerten Lösungsmittel zu einem Maleinsäure- mono- oder -diamid umgesetzt werden.
Als inerte Lösungsmittel kommen die oben genannten in Frage. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NH-Acyl- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate,
können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- düngen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz-
mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, z.B. Bernsteinsäure- derivate, können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in zwei enantiomeren oder mehreren diastereomeren Formen auftreten. Sie können daher aufgrund von einem oder mehrerer chiraler Zentren in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Diastereomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen
von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Im Falle racemischer Säuren können in analoger Weise optisch aktive Basen, wie z.B. die R- und S-Form von 1-Phenylethylamin, 1-Naphthyl- ethylamin, Dihydroabietylamin, Cinchonin oder Cinchonidine verwendet werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,49 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethyl- ester ("A") in 50 ml DMF gibt man 3,0 g 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-brom- essigsäuremethylester und 3,60 g Cäsiumcarbonat. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-3-methoxycarbonyl-propionsäureethylester als farblose Kristalle (Diastereomerengemisch), El 414.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropion- säureethylester;
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester und
mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)- essigsäureethylester
mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropionsäure- ethylester;
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(Thiophen-2-yI)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonylpropion- säureethylester;
mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester und
mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)- essigsäureethylester
mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethyiester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropionsäure- ethylester;
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester und
mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)- essigsäureethylester
mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropion- säureethylester;
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester und
mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)- essigsäureethylester
mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-3- methoxycarbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Methoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethyIester 2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-Phenyl-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-3-methoxycarbonylpropion- säureethylester;
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(Thiophen-2-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-3-methoxycarbonyl- propionsäureethylester;
mit 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-bromessigsäuremethylester 2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester;
mit 2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-meth- oxycarbonylpropionsäureethylester und
mit 2-(4-Chlorphenyl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chIorphenyl)-3-methoxy- carbonylpropionsäureethylester.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothia- diazol-5-yl)-2-brom-essigsäuremethylester ("B") mit 2-(2,1 ,3- Benzothiadiazol-5-yl)-2-bromessigsäuremethylester
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-fumar- säure-dimethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-brom- essigsäuremethylester mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromessigsäure- methylester
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-fumarsäure- dimethylester.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 0,34 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-3-methoxycarbonyl-propionsäureethylester in 50 ml Methanol gibt man 2.0 ml 32 %ige wäßrige NaOH und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-bemsteinsäure, El 354.
Analog erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 1 und 2 erhaltenen 3- Methoxycarbonyl-propionsäureester- bzw. Fumarsäure-dimethylester- Derivaten die nachstehenden Verbindungen
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bem- steinsäure;
[Das Diastereomerengemisch der beiden 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol- 5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bemsteinsäuren wurde aufgrund unterschiedlicher Kristallisationseigenschaften der beiden Isomeren getrennt. Ein Diastereomer weist einen Schmelzpunkt von 259° auf.]
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-bem- steinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-3-(4-dimethylaminophenyl)- bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl) bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazoI-5-yl)-bem- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yI)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-bernsteinsäure:
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-bemsteinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bem- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bemsteinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bern- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bernsteinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-bem- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-bern- steinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-bem- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-bemsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-bem- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-bem- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-bernsteinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-bern- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-bern- steinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-bernsteinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazoI-5-yl)-fumar- säure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-fumarsäure.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5,0 g (1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-glyoxylsäure und 5,0 g 2- (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäure ("C") in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von "C"
mit (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-glyoxylsäure
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäureanhydrid;
mit (4-Methoxyphenyl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit Phenyl-glyoxylsäure 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
mit (3,4-Dimethoxyphenyl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit (Thiophen-2-yl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäureanhydrid;
mit (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid;
mit (2,4-Dimethoxyphenyl)-glyxoylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit (4-Chlorphenyl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und
mit (4-Dimethylaminophenyl)-glyoxylsäure
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-essig- säure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid, F. 148°;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyi-maleinsäureanhydrid, F. 244°;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-essig- säure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yI)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)- essigsäure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäureanhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäureanhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-BenzoxadiazoI-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäureanhydrid und
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure- anhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)- essigsäure mit den genannten Glyoxylsäuren die nachstehenden Verbindungen
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure- anhydrid und
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)- maleinsäureanhydrid.
Beispiel 5
Analog Beispiel 3 erfolgt die Ringöffnung der in Beispiel 4 erhaltenen Maleinsäureanhydridderivate mit NaOH, wobei die Dinatriumsalze der entsprechenden Maleinsäuren erhalten werden:
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure, FAB 401;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-phenyl-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-phenyl-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(thiophen-2-yl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-maleinsäure und
2-(1 ,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-3-(dimethylaminophenyl)- maleinsäure.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-malein- säureanhydrid in Toluol wird mit Dibutylamin versetzt und 2 Stunden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutyl-monoamid, Dibutylammon- iumsalz, FAB 597.
Analog erhält man aus 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-yl)-maleinsäureanhydrid
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)- maleinsäure-N,N-dibutyl-monoamid.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-nitrophenyl)- maleinsäure in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-aminophenyl)- maleinsäure.
Beispiel 8
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man
aus 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-aminophenyl)-maleinsäure
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-acetamidophenyl)-maleinsäure.
Beispiel 9
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Phenylsulfonylchlorid in Pyridin erhält man
aus 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-aminophenyl)-maleinsäure
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3-phenylsulfonamido-phenyl)- maleinsäure.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von "A" in DMF gibt man 2-Bromessigsäureethylester und NaH. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2,1 ,3- Benzothiadiazol-5-yl)-bemsteinsäure-diethylester ("D"). Die Verbindung wird zusammen mit Piperonal in Ether gelöst und zu einer auf -10° gekühlten Suspension von Natriumethylat in Ether gegeben. Man rührt 6 Stunden nach, arbeit wie üblich auf und erhält 2-(2,1 ,3-Benzothia- diazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäureanhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von "D"
mit (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-carbaldehyd
2-(2, 1 , 3-Benzothiad iazol-5-yl)-3-(2 , 1 , 3-benzoth iad iazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhydrid;
mit 4-Methoxybenzaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit 2,4-Dimethoxybenzaldehyd 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maieinsäure- anhydrid;
mit Thiophen-2-carbaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid;
mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyI)- maleinsäureanhydrid;
mit 4-Dimethylaminobenzaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)- maleinsäureanhydrid;
mit Benzaldehyd 2-(2, 1 ,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und
mit 4-Chlorbenzaldehyd
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-bem- steinsäure-diethylester [erhältlich aus 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-essigsäure- ethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen
2-(1 ,3-BenzodioxoI-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyi)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-bern- steinsäure-diethylester [erhältlich aus 2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)- essigsäureethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäureanhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)- bernsteinsäure-diethylester [erhältlich aus 2-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl)- essigsäureethylester und Bromessigsäureethylester] und den genannten Aldehyden die nachstehenden Verbindungen
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- Säureanhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäureanhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure- anhydrid;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäureanhydrid und
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäureanhydrid.
Beispiel 11
Analog Beispiel 3 erfolgt die Ringöffnung der in Beispiel 11 erhaltenen Maleinsäureanhydridderivate mit NaOH, wobei die Dinatriumsalze der entsprechenden Maleinsäuren erhalten werden:
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- maleinsäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure;
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-benzyl-maleinsäure
2-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-malein- säure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-methoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-BenzoxadiazoI-5-yl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(thiophen-2-ylmethyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-dimethylaminobenzyl)-maleinsäure;
2-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-benzyl-maleinsäure und
2-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorbenzyl)-maleinsäure.
Beispiel 12
Eine Lösung von 3,0 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester in 20 ml DMF wird mit 0,41 g NaH versetzt und 20 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,7 ml Brom dazu gegeben und es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bernsteinsäure- diethylester als Diastereomerengemisch.
Analog erhält man aus 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-essigsäureethylester 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-bemsteinsäure- diethylester als Diastereomerengemisch.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Claims
1. Verbindungen der Formel I
worin
eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe,
R^ A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R -(CH2)m,
R , R jeweils unabhängig voneinander OR , NHS02R , NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7 A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, Hai, OR4,
N02, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, S(0)kR4, S(0)kR6, S02NR4R4' oder Formyl,
R8, R8 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C
Atomen,
E CH2 oder 0,
D Carbonyl oder (CR4R4')n,
E und D zusammen auch CR4=R4 ,
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR8=CR8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR4, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hai, NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA,
CONAÄ, COR4, CONHS02R4, CONHS02R6,
0(CH2)nCOOR4, 0(CH2)nOR4, S02NR4R4', S(0)kR6 oder S(0)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, NH2, NHA, NAA', N02 und/oder =0 substituiert sein kann,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
k 0, 1 oder 2
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
2. Enantiomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bern- steinsäure; b) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure; c) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutyl- monoamid; d) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäureanhydrid; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin a) Z eine Einfachbindung und R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5,
NH2, NHA oder NAA' bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R3' OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
R'
R
0
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeutet,
umsetzt,
oder eine Verbindung der Formel IV
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel V
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R3 OR4, NHS02R5, NH2, NHA oder NAA' bedeutet,
umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin b) Z eine Doppelbindung und
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5,
NH2, NHA oder NAA' bedeuten,
eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV, worin die Reste in II und IV die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin
c) Z eine Doppelbindung und R R33 uunndd RR33' zusammen -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, bedeuten,
eine Verbindung der Formel VI
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VII
.L
R 1 Y VII o
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder eine Verbindung der Formel VIII
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IX
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin d) Z eine Doppelbindung,
R3 und R3 zusammen -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, und m 1 oder 2 bedeuten,
eine Verbindung der Formel III, worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R3 OR4 bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel X
L-CH2-COOA X
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe und
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel XI
und anschließend die Verbindung der Formel XI mit einer
Verbindung der Formel XII
R -CHO XII
worin
R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder
R1-(CH2)m und m 0 oder 1 bedeuten,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R3' umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ü) eine cyclische Anhydridstruktur zu einem offenkettigen
Dicarbonsäurederivat öffnet,
iii) eine Nitrogruppe reduziert,
iv) eine Aminogruppe acyliert
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,
Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
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