DE19606980A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents
Endothelin-Rezeptor-AntagonistenInfo
- Publication number
- DE19606980A1 DE19606980A1 DE19606980A DE19606980A DE19606980A1 DE 19606980 A1 DE19606980 A1 DE 19606980A1 DE 19606980 A DE19606980 A DE 19606980A DE 19606980 A DE19606980 A DE 19606980A DE 19606980 A1 DE19606980 A1 DE 19606980A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- thiophene
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, CO-(CH₂)n-, -CH=CH-, (CH₂)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze.
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, CO-(CH₂)n-, -CH=CH-, (CH₂)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus EP 0 558 258 A1,
EP 0 569 193 A1 und WO 94/27979 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert
vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel
lung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische
Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie
Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale
und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi
dale Hämarrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen,
Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika
tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin,
sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten
eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin-
Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in
vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von
P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden
Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc.
Pharmacol 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal
20, 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank
heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II
worin
-A=B-C=D-, R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIHet-SO₂-E IIIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder - (b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
X S bedeutet
eine Verbindung der Formel IV worin
-A=B-C=D-, Het, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder - c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
X O bedeutet,
eine Verbindung der Formel V worin
-A=B-C=D-, Het, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Reste R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man- i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
- ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,
- iii) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- iv) eine Carboxygruppe verestert,
- v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter -A=B-C=D-, Het,
R¹ bis R⁹, A, X, Z, Hal, m und n die bei den Formeln I bis V angegebenen
Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat A 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder
4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso
propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder
3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder
3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-
2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Het ist unsubstituiertes, vorzugsweise durch -Z-R⁶ substituiertes 2- oder
3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4- oder 5-Imidazolyl,
1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder
-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder
-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl,
1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder
6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3- oder
4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder
7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder
5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder
7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder
7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-
2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Chinazolinyl, 1,3-Benzodioxol-4-, -5-, -6- oder -7-yl, 1,4-Benzodioxan-
5-, -6-, -7- oder -8-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder
vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo
lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli
dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-
1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl,
1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder
-4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-
1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder
3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder
-8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Der Rest -A=B-C=D- steht bevorzugt für -CH=CH-CH=N-, ferner für
-CH=N-CH=CH- oder -CH=N-CH=N-, besonders bevorzugt ist
-CH=CH-CH=CH-.
Die Reste R¹, R² und R³ bedeuten jeweils unabhängig voneinander
vorzugsweise H, A (insbesondere CH₃), Hal (insbesondere Chlor oder
Brom), ferner bevorzugt NO₂ oder CF₃.
R⁴ und R⁵ bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H,
Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, zusammen auch
-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-(CH₂)₂-CH₂ oder -CH₂-(CH₂)₃-CH₂-.
R⁶ ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituier
tes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder
p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl,
o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder
p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl,
o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl
phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl,
o-, m- oder p-Propionylphenyl, o-, m- oder p-Butyrylphenyl, o-, m- oder
p-Pentanoylphenyl,
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl- 2-Chlor-6-methyl-, 2-ethyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl- 4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl- 4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butyl phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor- 3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Di chlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, 1,3-Benzo dioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl.
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl- 2-Chlor-6-methyl-, 2-ethyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl- 4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl- 4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butyl phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor- 3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Di chlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, 1,3-Benzo dioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl.
R⁷, R⁸ und R⁹ bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise
Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, CN, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Fluor, Chlor, Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, R⁷ und R⁸ zusammen
auch -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-.
Z bedeutet vorzugsweise -CO-, -CONH-, -CO-CH₂-, -CO-(CH₂)₂-,
-CO-(CH₂)₃-, (E)- oder (Z)- -CH=CH-, Methylen, Ethylen, Propylen,
-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -CO-O- oder
-O-CO-.
Der Parameter n ist vorzugsweise 1 oder 2, ferner bevorzugt 3.
Der Parameter m ist vorzugsweise 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen
den Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I ent
sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel
I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden
hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart; insbesondere aber in der EP 0569 193 A1 und WO 94/27979)
beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden,
indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III
umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder
eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6
C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10
C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären
Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin vorgenommen,
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise
zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als
Lösungsmittel dienen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono
methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen
glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide
wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der
genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie
können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So
kann z. B. 5-Amino-6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol durch Hydrierung an
Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol aus 5-Nitro-
6-methyl-2,1,3-benzothiadiazol hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig
bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man
zwischen 30 und 80°.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind in der Regel neu. Sie
können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So
sind z. B. 3-Chlorsulfonyl-2-methoxycarbonylthiophene bekannt. In
analoger Weise zur Herstellung der Ester mit Methanol, werden die Amide
z. B. mit 6-Methyl-benzo-1,3-dioxol-5-yl-amin erhalten.
Verbindungen der Formel I, worin X S bedeutet, können weiterhin erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel IV, die in der Regel neu
sind, mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser
Verbindung wie z. B. Thionylanilin, analog bekannter Verfahren, wie sie in
der Literatur (z. B. J. Heterocycl. Chem. 7, 629 (1970)) beschrieben sind, in
einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n),
vorzugsweise eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethyl
aminopyridin umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und
150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann
auch als Lösungsmittel dienen.
Verbindungen der Formel I, worin X O bedeutet, können weiterhin erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel V, die in der Regel neu
sind, mit reduzierenden Verbindungen wie Cl-SO-N=C=O, POCl₃, PCl₃,
Na₂S₂O₄, Ph₃P oder P(OC₂H₅)₃ analog bekannter Verfahren, wie sie in der
Literatur (z. B. Tetrahedron 44, 5209 (1988), Tetrahedron 48, 8199 (1992),
Z. Chem. 20, 257 (1980), J. Org. Chem. 47, 1774 (1982), J. Org. Chem. 28,
1656 (1963) oder J. Med. Chem. 11, 305 (1968)) beschrieben sind,
umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden. So kann z. B. 4-tert.-Butyl-N-(2,1,3-benzoxa
diazol-1-N-oxid-5-yl)-benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Natriumazid
unter Phasentransferkatalyse aus 4-tert.-Butyl-N-(4-chlor-3-nitro)-benzol
sulfonamid über 4-tert.-Butyl-N-(4-azido-3-nitro)-benzolsulfonamid und
anschließender Cyclisierung in Eisessig hergestellt werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver
bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere andere Reste R¹, R²
und/oder R³ umwandelt, z. B. indem man
Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder
Bromsubstituenten durch Umsetzung mit z. B. Kupfercyanid in Cyan gruppen umwandelt und/oder
Cyangruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Nitrogruppen unter hydrogenolytischen Bedingungen alkyliert, wobei alkylierte Amine erhalten werden.
Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder
Bromsubstituenten durch Umsetzung mit z. B. Kupfercyanid in Cyan gruppen umwandelt und/oder
Cyangruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Nitrogruppen unter hydrogenolytischen Bedingungen alkyliert, wobei alkylierte Amine erhalten werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem
Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten
oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Bindung der Formel I eine funktionell
abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder
Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So
kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR⁴- oder eine
COOR⁴-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I
umgewandelt werden, die statt dessen eine NH₂- oder eine HOOC-Gruppe
enthält. COOR⁴-Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°
verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung
kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor
wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsauren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe
sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder
heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel
säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar
säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon
säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk
lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-,
insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entspre
chenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur
Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht
chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und
gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische
oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat.
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur
rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun
gen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes
oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die
erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten
verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert
sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von
Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere
zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper
gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den
verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der
eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge
meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei
chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution
des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel;
Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Zu einer Lösung von 1,52 g 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol (dunkelgrüner
Feststoff, F. 148°; erhältlich durch Hydrierung von 5-Nitro-2,1,3-benzothia
diazol an Raney-Nickel in Methanol; 5-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol, F. 130°
ist erhältlich durch Umsetzung von 2,3,5-Diaminonitrobenzol mit Thionyl
chlorid in Toluol und Triethylamin) in 15 ml Pyridin gibt man eine Lösung
von 4 g 3-Chlorsulfonyl-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-
2-carbonsäureamid ("A") in 10 ml Pyridin, rührt das Gemisch 24 Stunden bei
60°, gibt es anschließend auf 75 ml 2N Salzsäure und arbeitet wie üblich
auf. Man erhält 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-
1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid als Feststoff.
Analog erhält man aus folgenden mQ-5-Amino-2,1,3-benzothiadiazolen,
worin mZ
4-Methyl
6-Methyl
7-Methyl
4,6-Dimethyl
4,7-Dimethyl
6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl
6-Trifluormethyl
7-Trifluormethyl
4-Brom
6-Brom
7-Brom
4,6-Dibrom
4,7-Dibrom
6,7-Dibrom
4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl
6-Brom-7-methyl
4-Methyl-6-brom
4-Methyl-7-brom
6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl
4-Brom-7-ethyl
6-Brom-7-ethyl
4-Ethyl-6-brom
4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom
4-Brom-6-trifluormethyl
4-Brom-7-trifluormethyl
6-Brom-7-trifluormethyl
4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormeth yl-7-brom
6-Trifluormethyl-7-brom
4-Chlor
6-Chlor
7-Chlor
4-Nitro
6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl
6-Brom-7-tert.-butyl
4-tert.-Butyl-6-brom
4-tert.-Butyl-7-brom
6-tert.-Butyl-7-brom
4-Chlor-6-methyl
4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl
4-Methyl-6-chlor
4-Methyl-7-chlor
6-Methyl-7-chlor
4-Dimethylamino
6-Dimethylamino
7-Dimethylamino
4-Cyan
6-Cyan
7-Cyan
4-Methoxycarbonyl
6-Methoxycarbonyl
7-Methoxycarbonyl
4-Ethoxycarbonyl
6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl
4-Acetamido
6-Acetamido
7-Acetamido
bedeutet
mit "A" die nachstehenden 3-(mQ-2,1,3-Benzothiazol-5-aminosulfonyl)- N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamide, worin mZ
4-Methyl
6-Methyl
7-Methyl
4,6-Dimethyl
4,7-Dimethyl
6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl
6-Trifluormethyl
7-Trifluormethyl
4-Brom
6-Brom
7-Brom
4,6-Dibrom
4,7-Dibrom
6,7-Dibrom
4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl
6-Brom-7-methyl
4-Methyl-6-brom
4-Methyl-7-brom
6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl
4-Brom-7-ethyl
6-Brom-7-ethyl
4-Ethyl-6-brom
4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom
4-Brom-6-trifluormethyl
4-Brom-7-trifluormethyl
6-Brom-7-trifluormethyl
4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormethyl-7-brom
6-Trifluormethyl-7-brom
4-Chlor
6-Chlor
7-Chlor
4-Nitro
6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl
6-Brom-7-tert.-butyl
4-tert.-Butyl-6-brom
4-tert.-Butyl-7-brom
6-tert.-Butyl-7-brom
4-Chlor-6-methyl
4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl
4-Methyl-6-chlor
4-Methyl-7-chlor
6-Methyl-7-chlor
4-Dimethylamino
6-Dimethylamino
7-Dimethylamino
4-Cyan
6-Cyan
7-Cyan
4-Methoxycarbonyl
6-Methoxycarbonyl
7-Methoxycarbonyl
4-Ethoxycarbonyl
6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl
4-Acetamido
6-Acetamido
7-Acetamido
bedeutet.
4-Methyl
6-Methyl
7-Methyl
4,6-Dimethyl
4,7-Dimethyl
6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl
6-Trifluormethyl
7-Trifluormethyl
4-Brom
6-Brom
7-Brom
4,6-Dibrom
4,7-Dibrom
6,7-Dibrom
4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl
6-Brom-7-methyl
4-Methyl-6-brom
4-Methyl-7-brom
6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl
4-Brom-7-ethyl
6-Brom-7-ethyl
4-Ethyl-6-brom
4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom
4-Brom-6-trifluormethyl
4-Brom-7-trifluormethyl
6-Brom-7-trifluormethyl
4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormeth yl-7-brom
6-Trifluormethyl-7-brom
4-Chlor
6-Chlor
7-Chlor
4-Nitro
6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl
6-Brom-7-tert.-butyl
4-tert.-Butyl-6-brom
4-tert.-Butyl-7-brom
6-tert.-Butyl-7-brom
4-Chlor-6-methyl
4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl
4-Methyl-6-chlor
4-Methyl-7-chlor
6-Methyl-7-chlor
4-Dimethylamino
6-Dimethylamino
7-Dimethylamino
4-Cyan
6-Cyan
7-Cyan
4-Methoxycarbonyl
6-Methoxycarbonyl
7-Methoxycarbonyl
4-Ethoxycarbonyl
6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl
4-Acetamido
6-Acetamido
7-Acetamido
bedeutet
mit "A" die nachstehenden 3-(mQ-2,1,3-Benzothiazol-5-aminosulfonyl)- N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamide, worin mZ
4-Methyl
6-Methyl
7-Methyl
4,6-Dimethyl
4,7-Dimethyl
6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl
6-Trifluormethyl
7-Trifluormethyl
4-Brom
6-Brom
7-Brom
4,6-Dibrom
4,7-Dibrom
6,7-Dibrom
4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl
6-Brom-7-methyl
4-Methyl-6-brom
4-Methyl-7-brom
6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl
4-Brom-7-ethyl
6-Brom-7-ethyl
4-Ethyl-6-brom
4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom
4-Brom-6-trifluormethyl
4-Brom-7-trifluormethyl
6-Brom-7-trifluormethyl
4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormethyl-7-brom
6-Trifluormethyl-7-brom
4-Chlor
6-Chlor
7-Chlor
4-Nitro
6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl
6-Brom-7-tert.-butyl
4-tert.-Butyl-6-brom
4-tert.-Butyl-7-brom
6-tert.-Butyl-7-brom
4-Chlor-6-methyl
4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl
4-Methyl-6-chlor
4-Methyl-7-chlor
6-Methyl-7-chlor
4-Dimethylamino
6-Dimethylamino
7-Dimethylamino
4-Cyan
6-Cyan
7-Cyan
4-Methoxycarbonyl
6-Methoxycarbonyl
7-Methoxycarbonyl
4-Ethoxycarbonyl
6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl
4-Acetamido
6-Acetamido
7-Acetamido
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-cyan-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)- thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-tolyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-tolyl)-thiophen- 2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxyphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxyphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-cyanphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-cyanphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxycarbonylphenyl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxycarbonyl- phenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-chlorphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-chlorphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)- thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-cyan-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)- thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-tolyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-tolyl)-thiophen- 2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxyphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxyphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-cyanphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-cyanphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxycarbonylphenyl)-thiophen- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxycarbonyl- phenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-chlorphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-chlorphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)- thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-- 2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Zu einer Lösung von 3 g 3-(1,2-Diamino-4-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-
1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 4,1 g Triethylamin in
100 ml Toluol gibt man eine Lösung von 3 g Thionylchlorid in 15 ml Toluol,
erhitzt das Gemisch eine Stunde bei 110°, arbeitet wie üblich auf und
erhält 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-
1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Eine Lösung von 1 g 3-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-aminosulfonyl-1- oder
3-N-oxid)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäuream-id
(erhältlich durch Erhitzen von 3-(1-azido-2-nitro-phenyl-4-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in
Eisessig) und 5 ml Triethylphosphit in 50 ml absolutem Ethanol wird 30
Minuten bei 75° erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher
Aufarbeitung erhält man 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in 25 ml
Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-
Nickel hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-Amino-2,1,3-
benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-
thiophen-2-carbonsäureamid.
Ein Gemisch von 4,6 g 3-(4-Brom-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 1,3 g
Kupfercyanid in 30 ml Pyridin wird 8 Stunden bei 120° erhitzt. Man gießt
auf wäßrige Ammoniaklösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Cyan-
2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzo
dioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Cyan-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,7 g
Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser wird 8 Stunden unter
Rühren gekocht. Man entfernt die Lösungsmittel, löst in Wasser und
versetzt mit Salzsäure und erhält 3-(4-Carboxy-2,1,3-benzothiadiazol-
5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbon-säure
amid.
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Carboxy-2,1,3-benzothiadiazol-5-amino
sulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäuream-id,
0,5 ml konz. Schwefelsäure und 30 ml Ethanol wird 6 Stunden bei 80°
erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält
3-(4-Ethoxycarbonyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-meth-yl-
1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Eine Lösung von 6 3-(4-Amino-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-
N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,5 g
Titantetrachlorid in 100 ml Methanol wird mit 1 ml frisch destilliertem
Acetaldehyd versetzt. Anschließend gibt man 4 g Natriumcyanborhydrid
dazu und rührt 30 Stunden. Man gibt kalte halbkonzentrierte Salzsäure
dazu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Ethylamino-2,1,3-benzothia
diazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-
2-carbonsäureamid.
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-[1,2,5]-thia
diazolo-[3,4-b]-pyridin mit "A"
3-([1,2,5]-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und
von 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,1,3-benzo thiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,1,3-benzo thiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
3-([1,2,5]-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und
von 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,1,3-benzo thiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,1,3-benzo thiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt
erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH₂PO₄ 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ · 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg
Wirkstoff.
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂(CH₂)n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)n-, -CH=CH-, (CH₂)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze.
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂(CH₂)n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)n-, -CH=CH-, (CH₂)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2.
- a) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
- b) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
- c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan- 1,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
- d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II
worin
-A=B-C=D-, R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIHet-SO₂-E IIIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder - (b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
X S bedeutet
eine Verbindung der Formel IV worin
-A=B-C=D-, Het, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder - c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
X O bedeutet,
eine Verbindung der Formel V worin
-A=B-C=D-, Het, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Reste R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man- i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
- ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,
- iii) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- iv) eine Carboxygruppe verestert,
- v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt
- und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb
flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf
fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung,
renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler
Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,
Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und
myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie,
Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19606980A DE19606980A1 (de) | 1996-02-24 | 1996-02-24 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
CN97193775A CN1216045A (zh) | 1996-02-24 | 1997-02-20 | 具有内皮素受体拮抗效应的n-(2,1,3-苯并噻(噁)二唑基)磺酰胺 |
EP97905064A EP0885219A1 (de) | 1996-02-24 | 1997-02-20 | N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulfonamide mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung |
PCT/EP1997/000817 WO1997030996A1 (de) | 1996-02-24 | 1997-02-20 | N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulfonamide mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung |
AU18756/97A AU1875697A (en) | 1996-02-24 | 1997-02-20 | N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulphonamides having an endothelin receptor antagonistic effect |
ZA9701474A ZA971474B (en) | 1996-02-24 | 1997-02-20 | Endothelin-receptor-antagonists. |
ARP970100702A AR005946A1 (es) | 1996-02-24 | 1997-02-21 | Antagonistas del receptor endotelial, un procedimiento para su preparacion, el empleo de los mismos para preparar un medicamento, las preparacionesfarmaceuticas que los contienen y un procedimiento para obtener estas preparaciones farmaceuticas. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19606980A DE19606980A1 (de) | 1996-02-24 | 1996-02-24 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19606980A1 true DE19606980A1 (de) | 1997-08-28 |
Family
ID=7786338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19606980A Withdrawn DE19606980A1 (de) | 1996-02-24 | 1996-02-24 | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0885219A1 (de) |
CN (1) | CN1216045A (de) |
AR (1) | AR005946A1 (de) |
AU (1) | AU1875697A (de) |
DE (1) | DE19606980A1 (de) |
WO (1) | WO1997030996A1 (de) |
ZA (1) | ZA971474B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6678669B2 (en) | 1996-02-09 | 2004-01-13 | Adeza Biomedical Corporation | Method for selecting medical and biochemical diagnostic tests using neural network-related applications |
DE10155076A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
DE19509950A1 (de) * | 1995-03-18 | 1996-09-19 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
-
1996
- 1996-02-24 DE DE19606980A patent/DE19606980A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-20 WO PCT/EP1997/000817 patent/WO1997030996A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-02-20 AU AU18756/97A patent/AU1875697A/en not_active Abandoned
- 1997-02-20 CN CN97193775A patent/CN1216045A/zh active Pending
- 1997-02-20 ZA ZA9701474A patent/ZA971474B/xx unknown
- 1997-02-20 EP EP97905064A patent/EP0885219A1/de not_active Withdrawn
- 1997-02-21 AR ARP970100702A patent/AR005946A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1216045A (zh) | 1999-05-05 |
AU1875697A (en) | 1997-09-10 |
WO1997030996A1 (de) | 1997-08-28 |
ZA971474B (en) | 1997-08-28 |
AR005946A1 (es) | 1999-07-21 |
EP0885219A1 (de) | 1998-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0733626B1 (de) | N-(Benzofurazanyl)-Arylsulfonamide und ihre Analoge verwendbar als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
EP1198453B9 (de) | N-(indolcarbonyl-)piperazinderivate als 5-ht2a-rezeptor liganden | |
DE19642451A1 (de) | Aminothiophencarbonsäureamide | |
WO1997019077A1 (de) | Endothelin-rezeptor-antagonisten | |
WO2001051469A1 (de) | Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten | |
DE10112151A1 (de) | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide | |
EP1228041B1 (de) | Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden | |
DE19537548A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE3907974A1 (de) | Indolderivate | |
EP1202966B1 (de) | Piperidinalkohole | |
DE19527568A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE19606980A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE60113300T2 (de) | Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline | |
EP1499591A1 (de) | Carbonsäureamide als inhibitoren des koagulationsfaktors xa | |
DE19530032A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE19915364A1 (de) | Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen | |
WO1998041521A1 (de) | Endothelin-rezeptor-antagonisten | |
DE19710831A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE19653024A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE19612101A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
WO1998027077A1 (de) | 2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten | |
DE19731571A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE19609597A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE10218974A1 (de) | Carnonsäureamide | |
DE10236868A1 (de) | Carbonsäureamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |