DE19710831A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

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DE19710831A1
DE19710831A1 DE19710831A DE19710831A DE19710831A1 DE 19710831 A1 DE19710831 A1 DE 19710831A1 DE 19710831 A DE19710831 A DE 19710831A DE 19710831 A DE19710831 A DE 19710831A DE 19710831 A1 DE19710831 A1 DE 19710831A1
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Werner Dr Mederski
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Mathias Dr Oswald
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)mR6, SO3H, SO2NR4R4' oder Formyl,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2COAr, CH2COHet oder OAr
R2' zusätzlich auch H,
R3 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R5,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO3H, SO2NR4R4', S(O)mR6 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet,
sowie deren Salze.
Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus WO 94/27979 oder WO 95/03295, in der Endothelinrezeptor-Antagonisten mit Sulfonamid-Strukturen beschrieben sind, bekannt. Indan- und Inden-Derivate sind z. B. in der WO 93/08799 beschrieben.
Phenoxyphenylessigsäure-Derivate kennt man z. B. aus EP 617 001, N-(Benzofurazanyl)-Arylsulfonamide aus EP 733 626 und aromatische Essigsäurederivate z. B. aus EP 758 650.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigen­ schaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hyper­ tonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika­ tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 22 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank­ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    X, R1, R2, und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III
    R2-L III
    worin
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
    R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
    und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2, und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2, und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    ii) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt,
    iii) eine Nitrogruppe reduziert,
    iv) eine Aminogruppe acyliert
    und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter X, R1, R2, R2, und R3, die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugs­ weise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-,1,2-,1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Acyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyl­ amino, Acetamido, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl­ sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Methylsulfonylaminocarbonyl, Phenyl­ sulfonylaminocarbonyl, ferner auch Formyl.
Ar bedeutet unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon­ amido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido, Carboxy­ methoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonyl­ ethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl­ phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, in- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro­ phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di­ methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom­ phenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, in- oder p-(Phenylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methyl­ thiophenyl, o-, m- oder p-(Hydroxymethyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Methoxy­ methyl)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-(Difluormethoxy)-(carb­ oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Methoxy-(carb­ oxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Hydroxy- (carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor­ phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri­ methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chiorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl,
R2, bedeutet insbesondere auch H.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia­ diazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen­ den Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I ent­ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R1 H,
R2 CH2Ar, CH2Het, CH2COAr, CH2COHet oder OAr
R2' H,
R3 COOR4 oder CONHSO2R5,
R5 A oder Phenyl und
X O oder S
bedeutet;
in Ib
R1 H,
R2 CH2Ar, CH2Het, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' H,
R3 COOR4 oder CONHSO2R5,
R5 A oder Phenyl und
X S
bedeutet;
in Ic
R1 H,H,
R2 CH2Ar, CH2Het, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' H oder CH2Ar,
R3 COOR4 oder CONHSO2R5,
R5 A oder Phenyl und
X O oder S
bedeutet;
in Id
R1 H,
R2 CH2Ar, CH2Het, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' H oder CH2Ar,
R3 COOR4 oder CONHSO2R5,
R5 A oder Phenyl und
X S
bedeutet;
in Ie
R1 H,
R2 CH2Ar, CH2Het, CH2COAr, CH2COHet oder OAr
R2' H oder CH2Ar,
R3 COOR4 oder CONHSO2R5,
R5 A oder Phenyl und
X S
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN. Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2 substituiertes Phenyl, oder Naphthyl,
Het 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, Isoindol-5-yl oder Thiophen-2-yl, das unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hal und/oder =O substituiert sein kann
bedeutet;
wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge­ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den Ester spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base dient z. B. NaH, ein Kalium- oder Natriumalkoholat wie Kalium- oder Natriummethylat, -ethylat oder - tert.-butylat. Als Lösungsmittel sind besonders die zugrundeliegenden Alkohole bevorzugt.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl­ sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver­ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2' und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2' und/oder R3 umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NH-Acyl- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die statt dessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz­ mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper­ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge­ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei­ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 7,95 g 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethyl­ ester ("A") in 100 ml DMF gibt man 1,69 g NaH (60%ige Suspension in Paraffinöl) und rührt 20 Minuten. Anschließend werden 8,20 g 4-Brom­ methylbenzoesäuremethylester zugegeben und 18 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäureethylester als gelbliches Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl-methylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit 4-Methoxycarbonyl-2-propyl-benzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl­ benzyl)-essigsäureethylester;
mit 3-Nitro-benzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-essigsäureethylester;
mit 3-Phenylsulfonamido-benzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)- essigsäureethylester;
mit 1,3-Benzodioxol-5-yl-methylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit Isoindol-1,3-dion-5-yl-methylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit 4-Methoxybenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit p-Methoxy-phenacylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo­ butansäureethylester;
mit m-Fluor-p-methoxy-phenacylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo­ butansäureethylester;
mit Benzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-essigsäureethylester;
mit 4-Chlorbenzylchlorid 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-essigsäureethylester;
mit 2-Methylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 4-Cyanbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-essigsäureethylester;
mit 2-Naphthylmethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Methoxycarbonylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäureethylester;
mit 2,6-Difluorbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 4-Methylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Methoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 1-Naphthylmethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Phenoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Phenylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-6-chlor-5-yl)-methylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-essigsäureethylester;
mit 3,5-Dimethoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Trifluormethoxybenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester;
mit 3-Nitro-4-methoxy-benzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)- essigsäureethylester;
mit Propyliodid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-essigsäureethylester;
mit Phenethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-essigsäureethylester;
mit Thiophen-2-ylmethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-essigsäure­ ethylester.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch Alkylierung von 2-(2,1,3-Benzo­ thiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-essigsäureethylester in Gegenwart von Cäsiumcarbonat
mit 4-Methoxybenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester und
von 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester mit 4-Methoxybenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1,3-Benzothia­ diazol-5-yl)-2-brom-essigsäureethylester ("B")
mit 4-Methoxycarbonylphenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäureethylester;
mit 4-Methoxycarbonyl-2-propylphenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl­ phenoxy)-essigsäureethylester;
mit 2,6-Dipropyl-4-methoxycarbonyl-phenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl­ phenoxy)-essigsäureethylester;
mit 3-Methoxycarbonylphenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäureethylester;
mit 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-phenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)- phenoxy]-essigsäureethylester;
mit 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-propyl-phenol
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl­ phenoxy]-essigsäureethylester;
mit 4-Hydroxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)- essigsäureethylester und
mit 4-Hydroxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)- phenoxy]-essigsäureethylester
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 9,33 g 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxy­ carbonylbenzyl)-essigsäureethylester in 200 ml Methanol gibt man 2,34 ml 32%ige wäßrige Natronlauge und rührt 3 Stunden nach. Das Lösungs­ mittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2,1,3- Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-essigsäure, F. 145°.
Analog erhält man
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- essigsäure, F. 177°;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl-benzyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl­ benzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-essigsäureethylester- 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-essigsäure, F. 138°;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäure, F. 181°;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo- butansäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-essigsäureethylester 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-essigsäureethylester 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-essigsäureethylester 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-essigsäure­ ethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-butansäure, F 128°;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl- phenoxy)-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl- phenoxy)-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)- essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenoxy]- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)- phenoxy]-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl- phenoxy]-essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl- phenoxy]-essigsäure;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)- essigsäure und
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenoxy]- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)- phenoxy]-essigsäure.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl­ benzyl)-essigsäure und 2,03 g Carbonyldiimidazol (CDl) in 75 ml THF wird eine Stunde bei 60° gerührt. Anschließend werden 2,36 g 4-Isopropyl­ benzolsulfonamid ("C") und 1,75 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 600 gerührt. Das Lösungs­ mittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2,1,3- Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4-isopropylphenyl­ sulfonyl)-acetamid Natriumsalz, F. 286°.
Analog erhält man durch Umsetzung von "C" mit den unter Beispiel 4 erhaltenen Essigsäurederivaten die nachstehenden Verbindungen
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- benzyl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-N- (4-isopropylphenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-N-(4-isopropylphenyl­ sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-N-(4-isopropylphenyl­ sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-N-(4-isopropylphenyl­ sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxy­ phenyl)-4-oxo-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl- phenoxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)- phenoxy]-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl- phenoxy]-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid und
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)- phenoxy]-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-tert.-Butyl-benzolsulfonamid mit den unter Beispiel 4 erhaltenen Essigsäurederivaten die nach­ stehenden Verbindungen
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4- tert.-butyl phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- benzyl)-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-N- (4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-N-(4-tert.-butyl-phenyl- sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-N-(4-tert.-butyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-N-(4-tert.-butyl-phenyl­ sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-N-(4-tert.-butyl-phenyl­ sulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxy­ phenyl)-4-oxo-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl- phenoxy)-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)- phenoxy]-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl- phenoxy]-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid und
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)- phenoxy]-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzolsulfonamid mit den unter Beispiel 4 erhaltenen Essigsäurederivaten die nachstehenden Verbindungen
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- benzyl)-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(isoindol-1,3-dion-5-ylmethyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-N-phenyl­ sulfonyl-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)4-oxo-N- phenylsulfonyl-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-benzyl-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-chlorbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-methylbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-cyanbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2-naphthylmethyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-difluorbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methylbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxybenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenoxybenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylbenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[(1,3-benzodioxol-6-chlor-5-yl)- methyl]-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-trifluormethoxybenzyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-4-methoxy-benzyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-propyl-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-phenethyl-N-phenylsulfonyl- acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methoxybenzyl)-N-phenyl­ sulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxy­ phenyl)-4-oxo-N-phenylsulfonyl-butansäureamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl­ phenoxy)-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(2,6-dipropyl-4-methoxycarbonyl­ phenoxy)-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)- phenoxy]-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-propyl­ phenoxy]-N-phenylsulfonyl-acetamid;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-phenylsulfamoyl-phenoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid und
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-[4-(N,N-dimethylsulfamoyl)- phenoxy]-N-phenylsulfonyl-acetamid.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,1 g 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxy­ carbonylbenzyl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid Natriumsalz und 1 g NaOH in 50 ml Methanol wird 7 Stunden auf 550 erhitzt. Man arbeitet anschließend wie üblich auf und erhält 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4- carboxybenzyl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid, F. 222°.
Analog erhält man
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl-benzyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-benzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-carboxybenzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-phenoxy)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-phenoxy)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl-benzyl)- N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-benzyl)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N-(4-tert.- butyl-phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-carboxybenzyl)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-phenoxy)-N-(4-tert.-butyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-N-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-phenoxy)-N-(4- tert.-butyl-phenylsulfonyl)-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl-benzyl)- N-phenylsulfonyl-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-benzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-methoxycarbonylbenzyl)-N- phenylsulfonyl-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-carboxybenzyl)-N-phenylsulfonyl- acetamid;
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-phenoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid und
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonyl-2-propyl- phenoxy)-N-phenylsulfonyl-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxy-2-propyl-p henoxy)-N- phenylsulfonyl-acetamid.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-nitro-benzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3- amino-benzyl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid.
Beispiel 8
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-amino-benzyl)-N-(4-isopropyl­ phenylsulfonyl)-acetamid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-acetamido-benzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid.
Beispiel 9
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Phenylsulfonylchlorid in Pyridin erhält man
aus 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-amino-benzyl)- essigsäureethylester
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)- essigsäureethylester.
Durch anschließende Esterhydrolse erhält man 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5- yl)-2-(3-phenylsulfonamido-benzyl)-essigsäure.
Beispiel 10
Analog Beispiel 2 erhält man durch 2-malige Alkylierung von "A"
mit Benzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-dibenzyl-essigsäureethylester;
mit 4-Chlorbenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-chlorbenzyl)- essigsäureethylester;
mit 2-Methylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(2-methylbenzyl)- essigsäureethylester;
mit 4-Cyanbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-cyanbenzyl)- essigsäureethylester;
mit 2-Naphthylmethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(naphth-2-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-yl)-methylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit 4-Methylbenzylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methylbenzyl)- essigsäureethylester;
mit 3-Methoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-methoxybenzyl)- essigsäureethylester;
mit 1-Naphthylmethylbromid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(naphth-1-ylmethyl)- essigsäureethylester;
mit 3-Phenoxybenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-phenoxybenzyl)- essigsäureethylester und
mit 3-Phenylbenzylchlorid
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-phenylbenzyl)- essigsäureethylester.
Aus den so erhaltenen Essigsäureethylester-Derivaten erhält man durch Hydrolyse analog Beispiel 4 die nachstehenden Verbindungen
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-dibenzyl-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-chlorbenzyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(2-methylbenzyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-cyanbenzyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(naphth-2-ylmethyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(4-methylbenzyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-methoxybenzyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(naphth-1-ylmethyl)-essigsäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-phenoxybenzyl)-essigsäure und
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2,2-di-(3-phenylbenzyl)-essigsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel
worin
X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4 NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)mR6, SO3H, SO2NR4R4, oder Formyl,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2, zusätzlich auch H,
R3 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R5,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7,-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO3H, SO2NR4R4', S(O)mR6 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butansäure;
  • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-essigsäure;
  • c) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure;
  • d) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
  • e) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
  • f) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxybenzyl)- essigsäure;
  • g) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butansäure;
    sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    X, R1, R2, und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III
    R2-L III
    worin
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
    R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
    und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2' und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R2' und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    ii) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt,
    iii) eine Nitrogruppe reduziert,
    iv) eine Aminogruppe acyliert
    und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf­ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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