DE19609597A1

DE19609597A1 - Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

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Publication number: DE19609597A1
Application number: DE1996109597
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Mederski; Mathias Dr Oswald; Dieter Dr Dorsch; Claus J Dr Schmitges; Claudia Dr Wilm; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-03-12
Filing date: 1996-03-12
Publication date: 1997-09-18

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Ähnliche Verbindungen sind aus EP 0 558 258 A1, EP 0 569 193 A1 und WO 94/27979 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formell und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P. D. Stein et al., J. Med. Chem 37 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird beschrieben von M. K. Bazil et al. in J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab. Animal 20 1991, Appl. Note 1016.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) n-Amino-2,1,3-benzothiadiazol, wobei n die Position der Amino gruppe am sechsgliedrigen Ring angibt und 4 oder 5 sein kann,
mit einer Verbindung der Formel II Ar-SO₂-E IIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähige, funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
oder,
(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
eine Verbindung der Formel III worin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder
c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
eine Aminogruppe am Ar-Substituenten alkyliert
gegebenenfalls zuvor eine Nitrogruppe an dieser Position zu einer Aminogruppe reduziert,
eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
eine Acetylamidogruppe oder eine Acylaminogruppe durch Deacetylierung in eine freie Aminogruppe überführt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste Ar und A die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln hat A 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

Ar ist monosubstituiertes Naphthyl, im einzelnen bevorzugt 5-Amino naphthyl, 5-N,N-Di-propylaminonaphthyl, 5-N-Isopropylaminonaphthyl, 5- N-Propylaminonaphthyl, 5-N-tert.-Butylaminonaphthyl, 5-N-Ethylamino naphthyl, 5-N,N-Di-ethylaminonaphthyl, 5-N-Methylaminonaphthyl, 5-N,N- Di-isopropylaminonaphthyl oder 5-N-Butylaminonaphthyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der formell, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige besonders bevorzugte Verbindungen sind:
N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-isopropylamino-1-naphthalinsulfo-n amid;
N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N-methylamino-1-naphthalinsulfonami-d;
N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-Nethylamino-1-naphthalinsulfonamid;-
N-(2,1,3-Benzothi adiazol-5-yl)-5-N-propylamino-1-naphthalinsulfonamid;
N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N-butylamino-1-naphthalinsulfonamid-.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der EP 0569 193 A1 und WO 94/27979) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 16 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin vorgenommen, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z. B. 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol durch Hydrierung an Raney- Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol aus 5-Nitro-2,1,3- benzothiadiazol hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°.

Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III, die in der Regel neu sind, mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung wie z. B. Thionyl anilin, analog bekannter Verfahren, wie sie in der Literatur, beispielsweise in J. Heterocycl. Chem. 7 629 (1970)) beschrieben sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugs weise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver bindung der Formel I umzuwandeln, indem man beispielsweise eine am Naphthylrest befindliche Aminogruppe alkyliert, wobei gegebenenfalls zuvor eine Nitrogruppe, z. B. durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu einer Aminogruppe reduziert werden kann, und/oder Nitrogruppen unter hydro genolytischen Bedingungen alkyliert, wobei alkylierte Amine erhalten werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Alkylchlorid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Gewünschtenfalls kann in einer Bindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entspre chenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun gen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,23 g 5-Amino-2,1,3-benzothiadiazol ("A") [F. 1480; erhältlich durch Hydrierung von 5-Nitro-2,1,3-benzothladiazol an Raney- Nickel in Methanol; 5-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol, F. 130° ist erhältlich durch Umsetzung von 2,3,5-Diaminonitrobenzol mit Thionylchlorid in Toluol und Triethylamin] in 15 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 4,63 g 5-N-Isopropyl-amino-naphthalin-1-sulfonylchlorid in 10 ml Pyridin, rührt das Gemisch 24 Stunden bei 60°, gibt es anschließend auf 75 ml 2N Salzsäure und arbeitet wie üblich auf. Man erhält N-(2,1,3-Benzothiadia zol-5-yl)-5-N-isopropylamino-1-naphthalinsulfonamid, F. 145-147°.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-N-Prnpylamino-naphthalin-1-sulfonylchlorid das N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-propylamino-1-naphthalin sulfonamid;
mit 5-N-Methylamino-naphthalin-1-sulfonylchlorid das N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-methylamino-1-naphthalin sulfonamid, F. 185-187°;
mit 5-N-Ethylamino-naphthalin-1-sulfonylchlorid das N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-ethylamino-1-naphthalin sulfonamid;
mit 5-N-Butyl-amino-naphthalin-1-sulfonylchlorid das N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-butylamino-1-naphthalin sulfonamid.

Beispiel 2

0,5 g N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-amino-1-naphthalinsulfonamid [F. 243-245°; erhältlich durch Hydrierung von 5-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol an Raney-Nickel in Methanol und anschließende Umsetzung mit 5-Amino naphthalin-1-sulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin], 25 ml Aceton und 0,76 g Titan-IV-isopropoxid werden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 10 ml Ethanol aufgenommen, mit 57,5 mg Natriumcyanbor hydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak tionslösung wird danach in 150 ml Wasser eingerührt, mit Essigsäure ethylester extrahiert, über MGSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels wird durch Chromatographie über Kieselgel (Eluent: Pentan- Essigsäureethylester-gradient 8 : 2 bis 6 : 4) gereinigt. Man erhält N- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N-isopropylamino-1-naphthalinsulfonam-id, F. 145-147°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄·2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄·12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel E Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Oberzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel F Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel G Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel °I worin
Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

2. a) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-isoprnpylamino-1- naphthalinsulfonamid;
b) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-propylamino-1- naphtalinsulfonamid;
c) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-methylamino-1- naphthalinsulfonamid;
d) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-ethylamino-1- naphthalinsulfonamid;
e) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N′-butylamino-1- naphthalinsulfonamid.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) n-Amino-2,1,3-benzothiadiazol, wobei n die Position der Aminogruppe am sechsgliedrigen Ring angibt und 4 oder 5 sein kann,
mit einer Verbindung der Formel II Ar-SO₂-E IIworin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähige, funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder,
(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
eine Verbindung der Formel III worin
Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder
c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
eine Aminogruppe am Ar-Substituenten alkyliert
gegebenenfalls zuvor eine Nitrogruppe an dieser Position zu einer Aminogruppe reduziert,
eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
eine Acetylamidogruppe oder eine Acylaminogruppe durch Deacetylierung in eine freie Aminogruppe überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.

7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.