WO1998018793A1 - Benzoxazolderivat mit affinität zu bindungsstellen von aminosäurerezeptoren - Google Patents

Benzoxazolderivat mit affinität zu bindungsstellen von aminosäurerezeptoren Download PDF

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WO1998018793A1
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compound
acid
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acceptable salts
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Helmut Prücher
Rudolf Gottschlich
Joachim Leibrock
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Merck Patent Gmbh
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to the compound 6- ⁇ 3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl ⁇ -3H-benzoxazol-2-one of the formula I.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • the compound is suitable for the treatment of neurodegenerative diseases including cerebrovascular diseases.
  • the new active ingredient can also be used as an analgesic or anxiolytic and for the treatment of epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, cerebral ischemia or infarcts.
  • the [3H] -CGP-39653 binding test for the glutamate binding site of the NMDA receptor can be carried out, for example, according to the method of MAStills et al., Described in Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991).
  • the test for the glycine binding site of the NMDA receptor can be carried out according to the method of MB Baron et al., Described in Eur.
  • DOPA-induced contralateral turning in hemiparkinsonian rats is based on the method of U. Ungerstedt and G.W. Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970).
  • the compound is particularly suitable for the treatment or prophylaxis of strokes and for the protection against and for the treatment of cerebral edema and undersupply conditions of the central nervous system, especially hypoxia or anoxia.
  • Ifenprodil and Eliprodil interact with the polyamine binding site on the NMDA receptor, the antagonistic activity was determined in a spermine-stimulated fHJMK- ⁇ OI (dizocilpine) binding test. In the presence of saturation concentrations of glycine and NMDA, spermine can still increase the binding of MK-801, which is inhibited by Ifenprodil, Eliprodil and very particularly effectively by the compound according to the invention.
  • the three compounds were tested in a [ 3 H] GABA ( ⁇ -amino-butyric acid) release test, analogously to J. Dreijer, T. Honore and A. Schousboe, Neurosci. 7, 2910 (1987), which describes the antagonistic function in the cell as an in vitro model.
  • the compound according to the invention also shows the best activity here (Table I).
  • the invention accordingly relates to the compound of the formula I according to Claim 1 and / or its physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as an antagonist at receptors of excitatory amino acids, such as, for example, glutamic acid or salts thereof.
  • the invention relates in particular to the compound of the formula I according to Claim 1 and / or its harmless salts, for the preparation of a medicament for combating neurodegenerative diseases, including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases , cerebral ischemia, infarction or psychosis.
  • neurodegenerative diseases including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases , cerebral ischemia, infarction or psychosis.
  • the compound of formula I can be used as an active pharmaceutical ingredient in human and veterinary medicine.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula I according to claim 1 and its salts, characterized in that
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compound of the formula I.
  • the compound of formula I can preferably be obtained by reacting compounds of formula II with 4- (4-fluorobenzyl) piperidine.
  • the starting compounds of formula II are usually new. However, they can be produced by methods known per se.
  • X preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C-
  • Atoms preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy.
  • the compounds of the formula II are generally reacted in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 90 °, especially between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon -, Sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimeic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, methanoic acid, isonic - Acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, na
  • the invention further relates to the use of the compound of the formula I and / or its physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical preparations containing an effective amount of the compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols , Alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral use. for topical application of ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. B. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • Inhalation solutions
  • the compound of the formula I and its physiologically acceptable salts can be used as an excitatory amino acid antagonist for combating diseases, in particular for combating neurodegenerative diseases, including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, cerebral ischemia, infarction or psychosis can be used.
  • neurodegenerative diseases including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, cerebral ischemia, infarction or psychosis can be used.
  • the substance according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available compounds, preferably administered in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on
  • the product obtained in this way is suspended in 85 ml of isopropanol, mixed with 8.5 ml of HCl / diethyl ether (saturated) and stirred for one hour at room temperature.
  • the precipitated 6- ⁇ 3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl ⁇ -3H-benzoxazol-2-one, hydrochloride is separated off and dried (8.8 g; F. 198-202 °).
  • Cortex from Wistar rats was homogenized. The homogenate was then centrifuged (2,100 rpm, 20 min., 4 ° C., Sorvall SS-34 rotor) and the supernatant centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes. The pellet was resuspended in ice water and centrifuged. The process was repeated three times. The resuspension was then carried out in 5 mM Tris-HCl, pH 7.4. The pellet was resuspended in Tris buffer for use in the test.
  • the incubation solutions contained 8 nM [ 3 H] MK-801, 10 mg / ml original tissue, 100 ⁇ M NMDA, 50 ⁇ M glycine and 7.5 ⁇ M spermine, each with different concentrations of Ifenprodil, Eliprodil or 6- ⁇ 3- [4- ( 4- fluorobenzyl) piperidin-1-yl] -propionyl ⁇ -3H-benzoxazol-2-one and were incubated at 0 ° C for 1 hour. Incubation was stopped by rapid filtration (Whatman GF / C).
  • Non-specific binding was determined in the presence of 100 ⁇ M MK-801.
  • the pharmacological data demonstrate the surprisingly good antagonistic activity of the compound of the formula I according to the invention for the NMDA receptor.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of the active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of the active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of the active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg.

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Abstract

Die Verbindung 6-{3-[4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyl}-3H-benzoxazol-2-on der Formel (I) sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze kann als exzitatorischer Aminosäuren-Antagonist zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen eingesetzt werden.

Description

BENZOXAZOLDERIVAT MIT AFFINITÄT ZU BINDUNGSSTELLEN VON AMINOSÄUREREZEPTOREN
Die Erfindung betrifft die Verbindung 6-{3-[4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1- yl]-propionyl}-3H-benzoxazol-2-on der Formel I
Figure imgf000003_0001
sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze.
Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren sind aus der EP 0 709 384 A1 bekannt. In bezug auf dieses Schutzrecht ist die erfindungsgemäße Verbindung als Auswahlerfindung anzusehen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle und deutlich bessere pharmakologi- sche Eigenschaften im Vergleich zum Stand der Technik besitzt. Vor allem zeigt sie eine besonders hohe Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren, insbesondere zur Ifenprodil-Bindungsstelle am NMDA- Rezeptor (NMDA = N-Methyl-D-aspartat), die die Polyamin-Bindungsstelle allosterisch moduliert. Die Verbindung eignet sich zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten. Ebenso kann der neue Wirkstoff als Analgetikum oder Anxio- lytikum sowie zur Behandlung von Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien oder Infarkten verwendet werden. Ferner eignet sie sich zur Behandlung von Psychosen, bedingt durch überhöhte Aminosäurespiegel. Der [3H]-CGP-39653-Bindungstest für die Glutamat-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors kann beispielsweise nach der Methode von M.A.Stills et al., beschrieben in Eur. J. Pharmacol. 192. 19-24 (1991), durchgeführt werden. Der Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors ist durchführbar nach der Methode von M.B. Baron et al., beschrieben in Eur.
J. Pharmacol. 206. 149-154 (1991). Die in-vitro-Aminosäurefreisetzung ist gemäß der Methode von D. Lobner und P. Lipton (Neurosci. Lett. 117. 169-174 (1990)) nachweisbar.
Die Wirkung gegen Morbus Parkinson, d.h. die Potenzierung des L-
DOPA-induzierten kontralateralen Drehens bei hemiparkinsonischen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G.W. Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970) nachweisbar.
Besonders geeignet ist die Verbindung zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfällen sowie zum Schutz vor und zur Behandlung von Hirnödemen und Unterversorgungszuständen des Zentralnervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie.
Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nachgewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:
J.W. McDonald, F.S. Silverstein und M.V. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140, 359 (1987); R. Gill, A.C. Foster und G.N. Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987); S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Clark und
J.S. Soloman, Neurosci. 21, 73 (1987) oder M.P. Goldbert, P.-C. Pham und D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80, 11 (1987).
Aus den nachfolgend aufgeführten Literaturstellen sind verschiedene An- tagonisten bekannt, die verschiedene Bindungsstellen des NMDA-
Rezeptors blockieren können:
W. Danysz, CG. Parsons, I. Bresink und G. Quack, Drug, News & Per- spectives δ, 261 (1995), K.R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, 1021 (1994) und J.J. Kulagowski und L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37, 4053 (1994). Ifenprodil und Eliprodil der Formeln III bzw. IV können den NMDA- Rezeptor blockieren, indem sie eine Wechselwirkung mit der modulatorischen Polyamin-Bindungsstelle eingehen (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Ziv- kovic und B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 475 (1990)).
Figure imgf000005_0001
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich verbesserte Bindung im Vergleich zu Eliprodil und Ifenprodil aufweist. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Da Ifenprodil und Eliprodil mit der Polyamin-Bindungsstelle am NMDA- Rezeptor wechselwirken, wurde die antagonistische Aktivität in einem Spermin-stimulierten fHJMK-δOI (Dizocilpine) - Bindungstest ermittelt. In der Gegenwart von Sättigungskonzentrationen von Glycin und NMDA, kann Spermin noch die Bindung von MK-801 erhöhen, die durch Ifenprodil, Eliprodil und ganz besonders wirksam durch die erfindungsgemäße Verbindung inhibiert wird.
Zusätzlich wurden die drei Verbindungen in einem [3H]GABA (γ-Amino- buttersäure) - Freisetzungstest, analog J. Dreijer, T. Honore und A. Schousboe, Neurosci. 7, 2910 (1987), der als in-vitro-Modell die antagonistische Funktion in der Zelle beschreibt, miteinander verglichen. Auch hier zeigt die erf indungsgemäße Verbindung die beste Wirksamkeit (Tabelle I). Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Antagonist an Rezep- toren von exzitatorischen Aminosäuren, wie z.B. Glutaminsäure bzw. deren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen.
Die Verbindung der Formel I kann als Arzneimittelwirkstoff in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin X Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet,
mit 4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin
umsetzt,
und/oder b) daß man die Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
Die Verbindung der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu der Verbindung der Formel I umsetzt.
Die Verbindung der Formel I kann vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit 4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formel II in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet X vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-
Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calci- ums oder Cäsiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethy- lenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Ami- de wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aiiphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc- lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimeiinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- Schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabiiisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgator- en, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze kann als exzitatorische Aminosäure-Antagonist bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington- Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen verwendet werden.
Dabei kann die erfindungsgemäße Substanz in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körperge- wicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom
Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Beispiel 1
Eine Suspension von 5,5 g 6-(3-Chlorpropionyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2- on in 50 ml Ethanol wird mit 5,7 g 4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin Hydrochlorid und 7,2 ml Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach und arbeitet wie üblich auf und erhält 8,5 g 6-{3-[4-(4- Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, F. 162-170°.
Das so erhaltene Produkt wird in 85 ml Isopropanol suspendiert, mit 8,5 ml HCI/Diethy lether (gesättigt) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene 6-{3-[4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]- propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, Hydrochlorid wird abgetrennt und getrocknet (8,8 g; F. 198-202°).
Pharmakologische Tests
1. Radioligand-Bindungstest [ r3 H. ]MK-801
Cortex aus Wistar-Ratten wurde homogenisiert. Das Homogenat wurde anschließend zentrifugiert (2.100 rpm, 20 min., 4 °C, Sorvall SS-34 Rotor) und der Überstand bei 20.000 rpm 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wurde in Eiswasser resuspendiert und zentrifugiert. Der Vorgang wurde dreimal wiederholt. Anschließend erfolgte die Resuspension in 5 mM Tris- HCI, pH 7.4. Für die Verwendung im Test wurde das Pellet in Tris-Puffer resuspendiert.
Die Inkubationslösungen enthielten 8 nM [3H]MK-801, 10 mg/ml Originalgewebe, 100 μM NMDA, 50 μM Glycin und 7,5 μM Spermin, jeweils unterschiedliche Konzentrationen an Ifenprodil, Eliprodil oder 6-{3-[4-(4- Fluorobenzyl)-piperidin-1 -yl]-propionyl}-3H-benzoxazol-2-on und wurden bei 0 °C 1 Stunde lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch schnelle Filtration (Whatman GF/C) beendet.
Die nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 100 μM MK-801 bestimmt.
Die Testergebnisse der Bindungstests mit Ifenprodil, Eliprodil und 6-{3-[4-
(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyl}-3H-benzoxazol-2-on ("A") sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt. Für die Bindungstests sind die ICso-Werte angegeben, d.h. die Konzentrationen in nmol/Liter, die 50 % der Liganden-Bindung an dem entsprechenden Rezeptor inhibieren.
Zusätzlich angegeben ist das Ergebnis des [3H]GABA- Freisetzungstests, ebenfalls ausgedrückt in nmol/Liter.
Tabelle I
Bindung und Freisetzung von Ifenprodil, Eliprodil und "A" ICso-Werte in nMol/Liter, n = Zahl der Versuche.
Figure imgf000012_0001
Die pharmakologischen Daten beweisen die überraschend gute antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I für den NMDA-Rezeptor.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g des Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g des Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g des Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg des Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.
Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0, 1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0, 14 mg.

Claims

Patentansprüche
Die Verbindung 6-{3-[4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyϊ}- 3H-benzoxazol-2-on der Formel I
Figure imgf000015_0001
sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000015_0002
worin X Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte
OH-Gruppe bedeutet,
mit 4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin
umsetzt,
und/oder
b) die Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksa- men Gehalt der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als exzitatorische Aminosäuren-Antagonist zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen.
6. Verwendung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiolo- gisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung als exzitatorische Aminosäuren-Antagonist.
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