DD297162A5 - Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Indolderivate der Formel * in der R1 fuer eine C1-6 Alkylgruppe; R2 fuer ein Wasserstoffatom oder eine C1-3 Alkylgruppe; n fuer Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; sowie pharmazeutisch zulaessige Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von Migraene, Histaminkehalagie, chronischer paroxysmaler Hemizephalie und Kopfschmerzen bei Gefaeszerkrankungen von Nutzen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren und Zwischenverbindungen fuer ihre Herstellung pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind. Formel (I){Indolderivate; Migraenetherapie; Arzneimittel; Rezeptorantagonisten; 5H2T-artige; Kopfschmerzen; Zusammensetzungen, pharmazeutische}

Description

"η Ν /Ν Λ /^

lag W ι

• N

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3², sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Bindemitteln zusammen mit einem Indolderivat der Formel (I)

(D,

I i l • · ♦

• N

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenrtoffatomen und η ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen besteht.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Indolderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre medizinische Anwendung, insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei der Migräne-Therapie.

-3- 297 162 Bekannte technische Lösungen

Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß der Migräne-Schmerz möglicherweise mit einer exzessiven Erweiterung der Hirnblutgefäße in Verbindung zu bringen ist. Bekannte Migräne-Therapien schließon daher die Anwendung von Verbindungen wie z.B. Ergotamin ein, die vasokonstriktorische Eigenschaften aufweisen. Bei Ergotamin handelt es sich jedoch um einen nichtselektiven Vasokonstriktor, der die Blutgefäße im gesamten Körper verengt und unerwünschte sowie potentiell gefährliche Nebenwirkungen hervorruft. Migräne kann auch mit einem Analgetikum-gewöhnlich in Verbindunrj mit einem Antiemetikumbehandelt werden, doch derartige Therapien sind von begrenzter Wirkung.

Als nützlich bei der Migräne-Behandlung wurden von der Fachwelt in jüngster Zeit Indolderivate angesehen, bei denen es sich um selektive 5 HT|-artige, Rezeptoragonisten handelt, die eine selektive Vasokonstriktor-Aktivität aufweisen.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue wirksame Mittel, insbesondere der Migräne-Therapie, zu bereichern.

Wesen der Erfindung

Gefunden wurde nunmehr eine neuartige Gruppe von Indolderivaten, die eine 5HT,-artige Aktivität als Rezeptoragonisten aufweisen und eine selektive Vasokonstriktion hervorrufen

Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel (I):

R₁SO₂(CH₂)

• ι · < , I

• N H

R, für eine Ci-ie-Alkylgruppe,

R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine C,_₃-Alkylgruppe,

η für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;

sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindung.

Nach der vorliegenden Verwendung kann es sich bei der Alky!gruppe um eine geradkettige oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe handeln, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe. Die C,._le-Alkylgruppe ist am zweckmäßigsten eine C,.₃-Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl.

Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) steht Ri für eine C|-₃-Alkylgruppe, z. B. Methyl.

R₂ kann beispielsweise ein Wasserstoffatom sein, steht jedoch vorzugsweise für eine Methylgruppe.

Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) steht η für 2.

Eine alternative bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter Formel (I) fallen, sind die Verbindungen der Formel (la)

R₁ SO₂(CH₂) / ^N ' \_R.

•S! H

R,a für eine C,^(vorzugsweise (V₃) Alkylgruppe wie Methyl und

R₂a für ein Wasserstoffatom oder eine C,.₃-Alkylgruppe wie Methyl steht;

und deren pharmazeutisch zulässigen Salze.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 3-(1 -Methyl-4-piperidinyl)-5-|2-(methylsulphonyl)ethyl)-1 H-indol einschließlich seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.

Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze sind diejenigen Salze, die dem bekannten Stand der Technik entsprechen. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze sind Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, sowie mit organischen Säuren gebildete Salze wie Tartrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Sulfonate. Andere, pharmazeutisch jedoch nicht zulässige Salze, können bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein und bilden einen weiteren Teil der Erfindung.

Erfindungsgemäße Verbindungen können in Verbindung mit Lösungsmitteimolekülen entweder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfung eines solchen Lösungsmittels leicht isoliert werden. Es ist beabsichtigt, solche Solvate in den Rahmen der Erfindung einzubeziehen.

Daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität als selektive 5H,T-artige Rezeptoragonisten und selektive Vasokonstriktoren aufweisen, wurde in vitro demonstriert. Außerdem verengen die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv das Karotisverschlußbett beim anästhesierten Hund, während die Auswirkungen auf den Blutdruck kaum nennenswert sind.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen nützlich, die mit Kopfschmerz im Zusammenhang stehen. Zu empfehlen sind die Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Migräne, Histaminkephalgie, chronischer paroxysmaler Hemizephalie und Kopfschmerzen, die mit Gefäßerkrankungen im Zusammenhang stehon, sowie zur Milderung von damit einhergehenden Symptomen.

Demgemäß bietet die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, formuliert zur Verabreichung auf beliebigem Wege. Solche Zusammensetzungen weisen vorzugsweise eine zur Anwendung in der Medizin, insbesondere der Humanmedizin, geeignete Form auf und können problemlos auf herkömmliche Welse - unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Bindemitteln - formuliert werden.

Ein weiterer Aspekt besteht in einer Verbindung von Formel (I) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder Solvat dieser Verbindung zur therapeutischen Anwendung, insbesondere in der Humanmedizin. Obwohl die therapeutische Anwendung den Einsatz einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes dieser Verbindung als aktive therapeutische Substanz einschließt, ist sie natürlich nicht unbedingt darauf beschränkt.

Ein weiterer Aspekt der Erfindur _, ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit Kopfschmerzen einhergehen - insbesondere Migräne, Histaminkephalgie und chronische paroxysmale Hemizephalie sowie Kopfschmerzen bei Gefäßerkrankungen.

Ein alternativer oder weiterer Aspekt betrifft eine Methode zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die darin besteht, daß eine wirksame Menge einer Verbindung dnr Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verabreicht wird; und zwar insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, die mit Kopfschmerzen einhergehen, sowie zur Milderung von damit im Zusammenhang stehenden Symptomen.

Natürlich ist mit Behandlung sowohl die Prophylaxe als auch die Linderung von vorhandenen Beschwerden gemeint.

Erfindungsgemäße Verbindungen können als Rohchemikalie verabreicht werden, doch der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten.

Der aktive Bestandteil kann problemlos in Form einer Dosiereinheit angeboten werden. Bei einer günstigen Dosisformuliorung ist die Verbindung, die den aktiven Bestandteil ausmacht, in einer Menge von 0,1 mg bis 250mg enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise zur oralen, sublingualen, bukkalen, parenteralen, rektalen oder intranasalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation (entweder durch Mund oder Nase) geeigneten Form formuliert werden.

Bei der oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben, die auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch zulässiger Bindemittel (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxylprophylmethylcellulose), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Schmierstoffe (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Lösungsvermittler (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können mit Hilfe bekannter Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können z. B. in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt angeboten werden, das vor Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Bindemittel gemischt wird. Derartige Flüssigpräparate können auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch zulässiger Additive wie Suspendiermittel (z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder Speisehartfette), Emulgatoren (z. B. Lezithin oder Arabikum), nichtwäßrige Bindemittel (z. B. Mandelöl, ölhaltige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxyh enzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.

Bei der bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen - auf herkömmliche Art und Weise formuliert - haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, am zweckmäßigsten durch intravenöse oder subkutane Injektion - z. B. Bolusinjektion oder fortlaufende intravenöse Infusion - formuliert werden.

Injektionsformulierungen können in Form von Dosiereinheiten, z. B. von Ampullen oder Behältnissen für mehrere Dosen unter Beigabe eines Konservierungsmittels angeboten werden.

Bei den Präparaten kann es sich um Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Bindemitteln handeln, und sie können Zubereitungstoffe wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der aktive Bestandteil kann aber auch in Pulverform vorliegen und vor der Anwendung mit einem geeigneten Bindemittel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, gemischt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Präparaten zur rektalen Anwendung -wie Suppositorien oder Retentionseinläufe-formuliert werden, z.B. unter Verwendung von herkömmlichen Suppositoriumsgrundlagen wie Kakaobutter oder einem anderen Glycerid.

Tabletten zur sublingualen Verabreichung können in ähnlicher Weise wie Tabletten zur oralen Verabreichung formuliert werden.

Bei der intranasalen Verabreichung können dio erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in Form von Flüssigspray, Pulver oder Tropfen verwendet werden.

Zum Zwecke der Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Form eines Aerosolspraypräparats in Druckbehältern oder Zerstäubern angeboten, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Treibmitteln.wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiereinheit durch ein Ventil bestimmt werden, mit dessen Hilfe nine vorgegebene Menge« freigesetzt wird. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Anwendung in einem Inhalator oder Insufflator können eine Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose oder Stärke enthalten.

Natürlich muß die verabreichte Dosis präzi .e auf Alter und Zustand des Patienten, auf die verwendete Verbindung sowie die Häufigkeit und die Art der Einnahme abgestimmt werden. Die Verbindung kann in Einzel- odor geteilten Dosen se wie ein- bis mehrmals - beispielsweise ein- bis viermal - täglich verabreicht werden.

Ein Vorschlag im Hinblick auf die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen, sublingualen, pareniaralen, bukkalon, rektalen oder intranasalen Verabreichung beim Menschen (bei etwa 70kg Körpergewicht) zwecks Behandlung von Migräne lautet, daß eine Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte, 0,1 bis 250mg des aktiven Bestandteils enthält.

Bei der oralen Verabreichung wird eine Dosiereinheit vorzugsweise zwischen 2 und 200mg, beispielsweise 100mg, dos aktiven Bestandteils enthalten. Eine Dosiereinheit bei parenteraler Verabreichung wird vorzugsweise 0,2 bis 25mg des aktiven Bestandteils enthalten. Aerosolformulierungen sollten möglichst so aussehen, daß jede abgemessene Dosis bzw. jeder „Hub" eines Druckaerosols 0,2

bis 2mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält; während Kapseln und Patronen in einem Insufflator oder Inhalator 0,2bis 20mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die gesamte Tagesdosis bei Inhalation mit einem Aerosol wird im

Bereich zwischen 1 und 250mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z. B. 2 bis 8 Mal; wobei beispielsweise

jeweils 1,2 oder 3 Dosen verabreicht werden.

Die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei rektaler und sublingualer Verabreichung ähneln jenen bei oraler Verabreichung. Bei intranasaler Verabreichung enthält eine Dosiereinheit vorzugsweise zwischen 10 und 100mg des aktiven Bestandteils. Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen

therapeutischen Mittelnvvie z. B. Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln und Mitteln gegen Übelkeit verabreicht und dabeiauf herkömmliche Weise für beliebige Anwendungsarten formuliert werden. Welche Dosierungen angemessen sind, werden

Fachleute leicht einschätzen können. Verbindungen der Formel (I) können mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Verfahren, die einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden, hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind bei den folgenden Verfahren R,, R₂ und η wie in Formel (I) definiert. Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung dor Formel (II) gewonnen werden

v'\

R₁SO₂(CH₂) __." \ η I Ii

NHN=CHCH . NR,

• »

Das Verfahren wird möglichst in Gegenwart eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium ausgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthalten kann, und zwar vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder deren Mirchungen. Polyphosphatester ist eine Mischung von Estern, die aus Phosphorpentoxid, Diethylather und Chloroform nach der in „Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Methode hergestellt werden kann.

Die Cyclisierung kann aber auch in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium in Gegenwart eines Säurokatalysators durchgeführt werden. Wird ein wäßriges Medium eingesetzt, so kann es sich um ein wäßriges organisches Lösungsmittel wie wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol) oder einen wäßrigen Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel handeln, und der Säurekatalysator kann beispielsweise eine anorganische Säure wie konzentrierte Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Polyphosphorsäure sein. (In einigen Fällen kann der Säurekatalysator auch als Reaktionslösungsmittel fungieren.) Bei einem wasserfreien Reaktionsmedium, das aus einem oder mehreren Alkoholen oder Ethern (z.B. wie oben beschrieben) oder Estern (z.B. Essigsäureethylester) bestehen kann, wird der Säurekatalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure wie Bortrifluor'd, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid sein. Die Cyclisierungsreaktion kann bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 50 bis 12b°C, durchgeführt werden.

Gemäß einer spezifischen Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) direkt durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III)

¹V / \

N¹HNH₂ oder eines ihrer Sähe mit einer Verbindung der Formel (IV)

HCOCH₁ ^ NiR_{2 (|v)}

oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate (wie Acetal, das beispielsweise mit einem entsprechenden Alkylorthoformiat gebildet wird) unter den oben beschriebenen Voraussetzt ngen. Bei dieser Ausführungsform wird also eine Verbindung der Formel (II) a's Zwischenverbindung gebildet und kann in situ zur Reaktion gebracht werden, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erzeugen.

Falls gewünscht, können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Zwischenverbindungen während des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) isoliert werden, bei dem eine Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem ihrer Salzeodergeschützten Derivate in Wasseroder in einem geeigneten Lösungsmittel^ z.B. wäßrigem Alkohol (z.B. Methanol) bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100°C zur Reaktion gebracht wird. Bei Verwendung eines Acetals oder Ketals einer Verbindung der Formel (IV) kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z.B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch eine Reihe herkömmlicher Schritte aus Verbindungen der Formel (V)

hergestellt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (V) durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Holzkohle reduziert werden, wodurch ein Amin entsteht, das bei Verwendung von z. B. salpetriger Säure diazotiert

wird; und das Produkt dieser Reaktion kann dann unter Verwendung von z. B. Zinndichlorid reduziert werden, wodurch eine

Verbindung der Formel (III) entsteht. Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) bei der η 2 oder 3 ist, durch Reduzierung

einer Verbindung der Formel (Vl) hergestellt werden,

7 ,

• Y K'o

. N H

(in der W für die Gruppe (CH₂I_n oder eine C₂-3-Alkenylkomponente QCH=CH steht, wobei Q eine Bindung oder eine

Methylengruppe ist; und Y-Z für CH-CH₂ oder C=CH stehi). Das Reduktionsverfahren kann günstigerweise in Gegenwart von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator wie Palladium, Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder Rhodium, bei dem als Trägersubstanz beispielsweise Holzkohle dienen kann, durchgeführt

werden. Es kann aber auch ein homogener Katalysator wie Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid verwendet werden.

Das allgemeine Verfahren (B) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels ablaufen. Zur Anwendung kann ein wasserfreies oder ein

wäßriges Reaktionsmedium kommen, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthält. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie

Methanol oder Ethanol, Amide wie Dimethylformamid, Ether wie Dioxan oder Er.ter wie Ethylacetat. Die Reaktion kann

problemlos bei einer Temperatur von -1O⁰C bis +5O⁰C, vorzugsweise bei etwa 25⁰C, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (Vl) sind neuartig und bilden ein weiteres Charakteristikum der Erfindung. Verbindungen der Formel (Vl), bei denen W für eine Gruppe QCH=CH steht, können hergestellt werden, indem nan eine Verbindung der Formel (VII)

I β β * ' (νιο

(in der X für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Bromatom, steht) mit einem Alken

R₁SO₂QCH=CH₂ zur Reaktion bringt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eir.es 35 Palladium-Katalysators und einer Base vollzogen. Der Katalysator kann

beispielsweise Palladium auf Holzkohle oder ein Palladiumsalz sein. Zu den Palladiumsalzen, die als Katalysatoren eingesetztwerden können, gehören Salze organischer Säuren wie Acetate oder Salze anorganischer Säuren wie Chloride oder Bromide.

Die üase kann z. B. eine tertiäre Stickstoffbase wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin oder ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat sein. Die Reaktion kann wahlweise in Gegenwart eines Phosphins, z. B. eines Triarylphosphins wie Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, erfolgen. Ein Phosphin sollte zugegen sein, wenn das Verfahren mit einer Verbindung der Formel (VII), bei der X für ein Bromatom steht, durchgeführt wird. Verbindungen der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen analog zu

obiger Beschreibung hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (Vl), bei denen Y-Z für C=CH steht, können durch Kondensierung einer Verbindung der Formel (VIII)

R₁50,W ^{1 2} \ 7 \

w/ \

oder eines ihrer geschützten oder aktivierten Derivate mit einem Piperidin der Formel (IX):

I I ² (IX)

• ·

ο'' V

oder einem seiner Salze oder geschützten Derivate hergestellt werden.

Die Kondensationsreaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Säure oder Base, am günstigsten

bei einer Temperatur von 25⁰C bis 12O⁰C, herbeigeführt werden.

Zu den Säuren, die bei dem genannten Verfahren zur Anwendung kommen können, gehören organische und anorganische Säuren wie Sulfonsäuren (z. B. p-Toluensulfonsäure), Carbonsäuren (z. B. Essigsäure) und vorzugsweise starke anorganische Säuren wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind

inerte Lösungsmittel wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Alkohole (z. B. Ethanol) und Chlorkohlenwasserstoffe (z.B.

Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid). In einigen Fällen kann die Säure auch als Reaktionslösungsmittel fungieren. Zu den Basen, die bei dem genannten Verfahren zur Anwendung kommen können, gehören Alkalimetallhydroxide (z. B. Kaliumhydroxid), Alkalimetallalkoxide (z.B. Natrium· oder Kaliummethylat, -ethylat oder t-Butoxid), Alkalimetallhydride (z, B. Natriumhydrid) und Alkalimetallamide (z. B. Natriumamid). Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind auch Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) und Dimethylsulfoxid. Zwischenverbindungen der Formel (VIII), bei denen W für eine Gruppe QCH=CH steht, können durch Kondensierung eines

3-nichtsubstituierten Analogs von (VII) mit einem Alken RiSO₂QCH=CH₂ wie oben beschrieben hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (VIII), bei denen W für eine Gruppe (CH₂I_n steht, können mit herkömmlichen Methoden

hergestellt werden, z. B. durch Reaktion eines Salzes der Formel RiSO₂ ^-M⁺ (wobei M für ein Alkalimetall wie Natrium steht) miteiner Verbindung der Formel (X)

X(CH₂)

] ί η _(Χ)

\\ Λ ί '

(wobei X wie zuvor definiert ist und R3 für eine Schutzgruppe steht).

Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines wasserfreien, aprotischen Lösungsmittels - wie

trockenes Dimethylformamid - am günstigsten bei Raumtemperatur erfolgen.

Bei einer spezifischen Ausführungsform von Verfahren (B) wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduzierung einer Verbindung der Formel (Vl a) hergestellt:

R .50-0CH=CH . · . . (VIa)

I 5 Ii

Bei einer alternativen Ausführungsform von Verfahren (B) wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduzierung einer Verbindung der Formel (VIb) hergestellt:

.\'R, Ii I ²

R,SO.QCH=CH / \ 'J V (VIb)

I ä s

Nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) mittels herkömmlicher Methoden in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden.

Gemäß einer Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (C) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R; für ein Wasserstoffatom steht, mit herkömmlichen Methoden alkyliert werden. Die Reaktion kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie z. B. einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat herbeigeführt werden. Die Alkylierungsreaktion

wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Amid (ζ. Β. Dimethylformamid) oder einem

Ether (z. B. Tetrahydrofuran), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetllhydride

wie Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Alkalimetallalkoxide wie Natrium· oder Kaliummelhylal,-othylat oder t-Butoxid. Die Alkylierungsreaktion wird am besten bei einer Temperatur von 25⁰C bis 100⁰C durchgeführt.

Nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz dieser Verbindung hergestellt werden, indem ein geschütztes Derivat der Formel (I) oder ein Salz davon zur Reaktion gebracht wird, um

die Schutzgruppe(n) zu beseitigen.

In einem früheren Stadium der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze kann es unter Umständen

notwendig und/oder wünschenswert gewesen sein, eine oder mehrere sensitive Gruppen im Molekül zu schützen, umunerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.

Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise

angewendet werden. Verwiesen sei hier z. B. auf „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F.W. McOmie(Plenum Press 1973) oder „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).

In Verbindungen der Formel (I), bei denen R] für Wasserstoff steht, kann die NR₂-Gruppe beispielsweise durch Protonierung oder

mit Hilfe einer herkömmlichen Aminoschutzgruppe geschützt werden. Zu solchen Gruppen gehören z. B. Aralkylgruppen wie

Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen und Acylgruppen wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl. Der Indolstickstoff kann auch geschützt werden, z. B. durch eine Aralkylgruppe wie Benzyl. Die Entfernung vorhandener Amino-Schutzgruppen kann mit herkömmlichen Verfahren erfolgen. Dabei kann eine Aralkylgruppe

wie Benzyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium auf Holzkohle) aufgespalten werden; eine

Acylgruppe wie N-Benzyloxycarbonyl kann durch Hydrolyse, beispielsweise mit Bromwasserstoff in Essigsäure, oder durch Reduzierung, z. B. durch katalytische Hydrierung, beseitigt werden. Natürlich kann es in einigen der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) bis (C) notwendig oder erwünscht sein, sensitive Gruppen im Molekül-wie soeben dargelegt-zu schützen. Daher kann ein Reaktionsschritt, der die Entfernung des Schutzes bei

einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel (I) oder einem entsprechenden Salz einschließt, im Anschluß an eines deroben beschriebenen Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können somit die folgenden Reaktionen - falls erforderlich und/oder erwünscht -

in beliebiger geeigneter Reihenfolge im Anschluß an eines der Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden:

(I) Beseitigung von Schutzgruppen und

(II) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer ^calze in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) dieser Verbindung.

Soll eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, isoliert werden, so erreicht man dies durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten

Menge.

Die oben aufgezeigten allgemeinen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können der letzte Hauptschritt der präparation Folge sein, aber auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einem Zwischenstadium bei der Herstellung der gewünschten Verbindung genutzt werden. Daher ist zu beachten, daß bei derartigen mehrstufigen Verfahren die Abfolge der Reaktionen so gewählt werden muß, daß die Reaktionsbedingungen keine im Molekül vorhandenen Gruppen

beeinträchtigen, die im Endprodukt erwünscht sind.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, das keine Einschränkung darstellt, näher veranschaulicht. Alle Temperaturen

sind in ⁰C angegeben. Unter Ammoniak oder NH3 ist 0,88-Ammoniakwasser zu verstehen.

Beispiel 1 5-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperldlnyl)-1H-lndolhydrochlorid

(I) (E)-5-[2-(Ethylsulfonyl)ethenyi]-3-(1-methyl-4-plperidlnyl)-1H-lndol

Eine Mischung aus Ethylvinylsulfon (600mg), 5-Brom-3-(1-mothyl-4-piperidinyl)-1 H-indol (1,00g), Palladiumacetat (50mg), Tri-o-tolylphosphin (244 mg) und Triethylamin (700mg) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde gerührt und vier Stunden lang bei 100-110⁰C erhitzt. Das Dimethylformamid und das Triethylamin wurden im Vakuum entfernt. Der Gummirückstand wurde auf Siliciumdioxid (140g; Merck 9385) unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (80:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch ein Gummi entstand (750mg). Das Material wurde auf Siliciumdioxid (Merck 9385; 100g) unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel rechromatographiert. Fraktionen, die vorwiegend das Produkt enthielten, wurden verbunden und verdampft, wodurch ein Gummi entstand. Einige Fraktionen enthielten kleine Mengen des reinen Produkts. Diese wurde separat gehalten, verbunden und verdampft. Der Gummirückstand wurde aus einer geringen Menge einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan kristallisiert. Einige der Kristalle wurden dann verwendet, um die Kristallisation des Haupt-Batch des Produkts - ebenfalls aus einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan - zu impfen. Die beiden Batches des Festprodukts wurden verbunden und vakuumgetrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung (310mg) in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 98-102⁰C entstand

Dünnschichtchromatographie SiO₂ (CH₂CI₂:Et0H:NH₃,100:8:1) Rf-Wert des Produkts 0,3.

(II) S-U-tEthylsulfonyDethyll-a-d-methyM-piperldinyO-IH-indolhydrochlorid

Eine Lösung des Produkts von Stufe (I) (280 mg) in einer Mischung aus Ethanol (40 ml), 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) und Wasser (5ml; zugesetzt, um etwas niedergeschlagenes Hydrochlorid des Ausgangsmaterials aufzulösen) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, wobei 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% M/M mit H₂0,330mg) als Katalysator verwendet wurde. Nach einer Stunde, als 22 ml (0,92 mol) des Wasserstoffs absorbiert waren, wurde die Reaktion zum Stillstand gebracht. Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat verdampft, wodurch ein Schaum entstand (302 mg). Der Schaum wurde aus Ethanol kristallisiert (ca. 3ml), wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (196mg) in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 229-232⁰C entstand.

DC SiO₂ (CH₂CI₂:Et0H:NH₃,100:8:1) Rf-Wert des Produkts 0,25

Analyse gefunden: C 66,6; H 7,4; N 7,2; Cl 9,6

CtaHjjNAS· HCI · 0,45H_aO erfordert C 57,0; H 7,4; η 7,4; Cl 9,35%

Waoseranalyse enthält 1,72% H₂O Μ/Μ.

Beispiel 2 (3-(1-Methvl-4-plperldlnyl)-5-l2-(methyl8uUonyl)ethyl]-1H-lndol

(I) S-Brom-S-H^.e-tetrahydro-i-methyM-pyrldlnyD-IH-lndolhydrochlorld

1-Methyl-4-plperldon (4,0ml) wurde einer Lösung aus B-Brom-1 H-Indol (5,00g) In methanolischem Kbliumhydroxid (2M; 43ml) zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde 17 Stunden lang am Ruckflußkühler erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde abgefiltert, wodurch die In der Überschrift genannte freie Base in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (7,00g) entstand.

Eine Probe der Base (0,61 g) wurde in Methanol (8ml) suspendiert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die daraus resultierende Lösung wurde mit Ether (ca. 80 ml) vordünnt, wobei das Salz in Form eines grauweißen Feststoffs (0,64 g) ausgefällt wurde. Die Rekristatlisierung aus 2-Proponol ergab die in der Überschrift genannte Verbindung. DC (SiO₂ Ethylacetat:2-Proponol:Wasser:Ammoniakhydrat, 50:30:16:4) Rf 0,62.

Analyse gefunden: C 51,1; H 4,9; N 8,3; C₁₄H₁₆BrN₂ -HCI erfordert C 51,3; H 4,9; N 8,55%.

(II) (E)-S-[2-(Methylsulfonyl)-ethenyl]-3-(1,2,3,e-tetrahydro-1-methyl-4-pyrldinyl)-1 H-Indol

Eine Mischung aus dem Produkt von Stufe (I) (1,0g), Methylvinylsulfon (0,437g), Tri-o-tolylphosphin (0,21 g), Palladiumaceta» (0,046g) und Triethylamin (0,96ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurde 10 Stunden lang unter Stickstoff bei 100⁰C gerührt. Methylvinylsulfon (0,218g) wurde zugesetzt, und nach weiteren drei Stunden wurde Palladiumacetat (0,046g) zugesetzt. Das Rühren bei 100⁰C wurde weitere 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde noch eine Portion Palladiumacetat (0,046g) zugesetzt und 6 Stunden bei 100⁰C weitergerührt. Die dunkelbraune Suspension wurde bis zur Trockenform verdampft und der durch Chromatographie (Merck9385 Siliciumdioxid) gereinigte Rückstand mit Dichlormethan:Methanol:Triethylamin (100:8:1), eluiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines hellen grüngelben Pulvers (0,164g) entstand.

DC (SiO₂ Dichlormothan:Ethanol:0,880 Ammoniak, 100:8:1) Rf 0,15.

(III) 3-(1-Methyl-4-plperldlnyl)-5-[(2-methylsulfonyl)ethyl]-1 H-Indol

Eine Lösung des Produkts von Stufe (II) (0,42g) in Ethanol (50ml) und 2 N Chlorwasserstoffsäure (5ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (1,5g) einer 50%igen Paste in Wasser, vorreduziert in Ethanol (25ml) hydriert. Die Hydrierung wurde etwa 18 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Lösungsmittel verdampft, wodurch ein Schaum entstand. Dieses Material wurde durch Chromatographie (Merck 9385 Siliciumdioxid) Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/ Ammoniak (100/8/1) gereinigt, wodurch ein farbloser Gummi (0,2g) entstand. Weitere Chromatographie (Merck 9385 Siliciumdioxid) bei Elution mit D!chlormethan:Ethanol:Ammoniak (150:8:1) erbrachte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem Ether pulverisiert wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines weißen Pulvers (0,077 g) mit einem Schmelzpunkt von 120122°C entstand.

DC (SiO₂, Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak, 100:8:1) Rf 0,25. Beispiel 3

3-(1-Methyl-4-plperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethylMH-lndolhydrochlorid

Eine Lösung des Rohprodukts von Beispiel 2, Stufe (II), in Ethanol (80ml), die 2 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) enthielt, wurde in Gegenwart von 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (2,7 g) einer 50%igen Paste in Wasser, vorreduziurt in Ethanol (30 ml) hydriert. Die Hydrierung wurde 72 Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden auf normale Weise entfernt

und der braune Gummirückstand aus absolutem Alkohol kristallisiert, wodurch die In der Überschrift genannte Verbindung in

Form eines beigefarbenen Pulvers (0,42g) mit einem Schmelzpunkt von 245-250°C entstand. DC(SiO₂, Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak, 100:8:1) Rf 0,2. Beispiel 4

3-(1-Methyl-4-plperldlnyl)-5-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-lndol

(I) 4-[(Methylsulfonyl)methyl]benzenamln

Eine Lösung aus 1-((Methylsulfonyl)-4-nitrobenzen (4g) in Ethylacetat (300ml), die eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff (10%, vorhydriert, 0,5g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme

aufhörte (1400ml, 1 Stunde). Der Katalysator wurde abgefiltert und der Filterkuchen mit warmen Ethanol (2 χ 80 ml) gewaschen.

Die Filtrate wurden verbunden und unter Vakuum konzentriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (1,9g) in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 167-168⁰C entstand.

DC SiO₂ (EthanohChloroform, 5:95) Rf 0,2

Versuchsargebnis:C51,7; H 6,0; N 7,4

C₈H_nNO₃S erfordert: C 51,9; H 6,0; N 7,6%.

(II) 4-[(Methylsuifonyl)methyl)phenylhydrazlnhydrochlorld

Eine gerührte Lösung des Produkts von Stufe (I) (1,24g) in ve. iünntor Chlorwassorstoffsäure (5N, 20ml) wurdo auf -2⁰C abgekühlt, dannwurde über einen Zeltraum von 15 Minuten tropfenwoise eine Lösung aus Natriumnitrit (0,<l6g) In Wasser (5ml) zugesetzt. Nach weiterem Rühren bei -2⁰C für 15 Minuten wurde eine Lösung aus ZinnüO-cliloricl (6g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5ml) In einor Portion zu der kräftig gerührten gelben Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuton bei O⁰C konnte die resultierende cremige Suspention im Verlauf von 90 Minuten Umgebungstemperatur annehmen; dann wurde der Feststofl abgefiltert, mit Ether gewaschen (2x 50ml) und im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch dio in der Überschrift genannte Verbindung (0,82g) in Form eines weißen Feststoffe entstand.

DC SIO₂ (rvBulanol:Wasser:Esslgsäure, 4:2:1) Rf 0,G5.

(III) i-Methyl^-plperldinacetaldehyd^-H-KMethylsulfonyDmethylJphenvHhydrezon

Das Produkt voii Stufe (II) (freie Base) (118g) und 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-1-methylplperidin (1,33g) wurden in Wasser (100ml) verrührt und 2N Chlorwasserstoffsäure (6,6ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 N wäßrigem Natriumcarbonat basisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3x 100ml) extrahiert, die Extrakte mit Sole (200ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und verdampft, wodurch das rohe Hydrazon in Form eines orangeroten Öls (2,25g) entstand.

DC SiO₂ (50:8:1, Dichlormethan:Ethanol:Ammonlak) Rf 0,40.

(IV) 5-((Methylsulfonyl)methyl]-3-(1-methyl-4-plperldlnyl)-1H-lndol

Das Produkt von Stufe (III) (2,25g) wurde in Dichlormethan (100ml) mit Polyphosphatester (10g) am Rückflußkühler unter Stickstoff zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen (100ml), eine Stunde lang gerührt und mit Chloroform extrahiert (3x 50 ml). Die Extrakte wurden mit Sole (100ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und verdampft, wodurch ein orangefarbener Schaum (2,04g) entstand. Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (100g Merck 7729) gereinigt und mit DichlormethaniMethanoliTriethylamln im Verhältnis 75:8:1, dann 50:8:1 eluiert, wodurch das Indol in Form eines gelben Öls (514mg) entstand. Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (50g Merck 7729) weiter gereinigt und mit Dichlormethan:Methanol:Trlethylamin im Verhältnis 50:8:1 eluiert, wodurch das Produkt als weißer Schaum (453mg) entstand.

Wasserversuch gefunden 1,01% = 0,38molÄquiv. vorhanden

Analyse gefunden: C 57,8; H 6,6; N 8,1

Cu₁H₂₂NjS 0,22CHCI]0,38H₂OerfordertC 57,4; H 6,8; N 8,25%

DC SiO₂ (50:8:1, Dichlormethan:Methanol:Triethylam!n) Rf 0,33.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung eines Indolderivates der Formel (I)

. SiW₂(CHj)_n^

t ·

t N

H
dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ für eine C,_e-Alkylyrupp

R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine C,_₃-Alkylgruppe;

η für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und pharmazeutisch zulässiger Salze dieser

Verbindung, welches folgendes einschließt;
(A) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)

R₁SO₂(CHj)_n-. ;

\Λ /—\ ^m<

. NHN=CHCH_-;—· NR₂

in der R₁, R₂ und η wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (B) Reduzierung einer Verbindung der Formel (Vl)

• · · * (Vl)

\\ Λ ί

• N
H

in der R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, W für die Gruppe (CH₂)_n (wobei η wie in Anspruch 1 definiert ist) oder für eine C₂_₃-Alkenylgruppe, vertreten durch die Formel QCH=CH, steht und Y-Z für CH-CH₂ oder C=CH steht;
oder

(C) Herbeiführung einer Interkonversionsreaktion einer weiteren Verbindung der Formel (I) oder

(D) Herbeiführung einer Reaktion bei einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz dieser Verbindung zur Entfernung der Schutzgruppe(n); und-falls erforderlich oder erwünscht- Herbeiführung von ein oder zwei weiteren Reaktionen bei der aus einem der Schritte (A) bis (D) resultierenden Verbindung, was folgendes umfaßt:

I) Entfernung aller Schutzgruppen

II) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine C^-Alkylgruppe steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für eine C^-Alkylgruppe steht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für eine Methylgruppe steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 oder 2 ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 5-(2-(Methylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-indol oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (A) die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 200⁰C erfolgt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (B) die Reaktion in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator bei einer Temperatur zwischen -10 und+50⁰C erfolgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (C) eine Verbindung der Formel (I), bei der R₂ für eine Alkylgruppe steht, durch Alkylierung einer -intsprechenden Verbindung der Formel (I), bei der R₂ für ein Wasserstoffatom steht, hergestellt wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Bindemitteln vermischt wird.

12. Indolderivate der Formel (I)