DE3740352A1

DE3740352A1 - 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolone und ihre analogen

Info

Publication number: DE3740352A1
Application number: DE19873740352
Authority: DE
Inventors: Ian Harold Coates; John Bradshaw; James Angus Bell; David Cedric Humber; George Blanch Ewan; William Leonard Mitchell
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 1988-06-09
Also published as: CZ404591A3; IT8748642A0; SE8704746D0; IT1211936B; SG46591G; HK51591A; IE61510B1; AT396933B; IL84635A; SE8704746L; IL84635A0; ES2008360A6; DK624887D0; FI875235A0; FI875235A; CH676120A5; NO874959L; BE1001004A4; NZ222725A; GB8727835D0

Description

Die Erfindung betrifft tricyclische Ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharma zeutische Präparate und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin. Die Erfindung betrifft insbesondere Ver bindungen, die auf 5-Hydroxytryptamin-(5-HT)-Rezeptoren des Typs einwirken, der auf Terminalen bzw. Enden von pri mären Empfindungsnerven einwirkt.

Verbindungen mit antagonistischer Aktivität auf "neurona le" 5-HT-Rezeptoren des Typs, der auf primären Empfindungs nerven angeordnet ist, sind bereits bekannt.

So werden z. B. in der GB-PS 21 53 821 und der EP-PS 1 91 562 Tetrahydrocarbazolone der allgemeinen Formel

worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Alke nyl-, C_3-10-Alkinyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe steht und eine der durch R², R³ und R⁴ angegebenen Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-16-Alkylgruppe ist, beschrieben.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sich hinsichtlich der Struktur von den bereits be schriebenen Verbindungen unterscheiden und die potente Antagonisten des Effekts von 5-HT bei "neuronalen" 5-HT- Rezeptoren sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher tricyclische Ketone der allgemeinen Formel (I):

worin Im für eine Imidazolylgruppe der Formel:

steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausge wählt aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-10-Alkinyl, C_3-7- Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl- C_1-3-alkyl, -CO₂R⁵, -COR⁵, -CONR⁵R⁶ oder -SO₂R⁵, steht (worin R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C_1-4- alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxy gruppen oder Halogenatome substituiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß R⁵ kein Wasserstoffatom ist, wenn R¹ eine Gruppe -CO₂R⁵ oder -SO₂R⁵ bedeutet);
eine der durch R², R³ und R⁴ angegebenen Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder ver schieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht;
Q für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_1-6-Al kylgruppe oder eine Gruppe -NR⁷R⁸ oder -CONR⁷R⁸ steht;
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Ring bilden;
n den Wert 1, 2 oder 3 hat; und
A-B die Gruppe CH-CH₂ oder C=CH darstellt,
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind z. B. Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (wie Methansulfonate oder p-Toluolsul fonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können z. B. Hydrate sein.

Wenn A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt, dann ist das Kohlenstoffatom A asymmetrisch und kann in der R- oder S-Kon figuration vorliegen. Weiterhin können, in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten A-B, R¹, R², R³, R⁴ und Q, Zentren von optischer und geometrischer Isomerie auch an anderen Stellen des Moleküls vorliegen. Alle optischen Iso meren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische mit Einschluß der racemischen Gemische sowie alle geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) sollen von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.

In der allgemeinen Formel (I) können die durch R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und Q angegebenen Alkylgruppen gerad kettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein. Beispiele hierfür sind die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl oder 2-Methylprop-2-yl und, im Falle von R¹-R⁶ und Q, Pentyl, Pent-3-yl oder Hexyl. Beispiele für die Alkenylgruppe sind die Propenyl- oder Butenylgruppe. Beispiele für die Alkinylgruppe sind die Prop-2-inyl- oder Oct-2-inylgruppe.

Wenn R¹ oder R³ für eine C_3-6-Alkenylgruppe steht oder R¹ für eine C_3-10-Alkinylgruppe steht oder R⁷ oder R⁸ für eine C_3-4-Alkenylgruppe steht, dann darf die Doppel- oder Drei fachbindung nicht an das Stickstoffatom angrenzen.

Beispiele für Phenyl-C_1-3-alkylgruppen (entweder als solche oder als Teil einer Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe) sind die Benzyl-, Phenethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe. Beispiele für Cycloalkylgruppen (als solche oder als Teil einer Cycloalkylalkylgruppe) sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. Wenn R¹ für eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe steht, dann kann die Alkylgruppierung z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2-yl oder Butylgruppe sein. Wenn Q für eine C_1-4- Alkoxygruppe steht, dann kann diese Gruppe z. B. eine Me thoxygruppe sein. Wenn Q für ein Halogenatom steht, dann kann dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom sein. Der Substituent Q kann in a-, b-, c- oder d-Position der Indolgruppierung vorliegen:

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-), C_3-4-Alkenyl- (z. B. Prop-2-enyl-), C_3-4-Alkinyl- (z. B. Prop-2-inyl-), C_5-6-Cyclo alkyl- (z. B. Cyclopentyl-), C_5-6-Cycloalkylmethyl- (z. B. Cyclopentylmethyl-), Phenyl-C_1-2-alkyl- (z. B. Benzyl-), C_1-3-Alkoxycarbonyl- (z. B. Methoxycarbonyl-), N,N-Di-C_1-3- alkylcarboxamido (z. B. N,N-Dimethylcarboxamido-) oder Phe nylsulfonylgruppe steht. Mehr bevorzugt wird R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-), C_3-4-Alkenyl- (z. B. Prop-2-enyl-), C_3-4-Alkinyl- (z. B. Prop- 2-inyl-), C_5-6-Cycloalkylmethyl- (z. B. Cyclopentylmethyl-), Phenyl-C_1-2-alkyl- (z. B. Benzyl-), C_1-3-Alkoxycarbonyl- (z. B. Methoxycarbonyl-) oder N,N-Di-C_1-3-alkylcarboxamido- (z. B. N,N-Dimethylcarboxamido-)gruppe stehen. Am meisten wird bevorzugt, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-), C_3-4-Alkenyl- (z. B. Prop-2-enyl-), C_3-4-Alkinyl- (z. B. Prop-2-inyl-), C_5-6-Cycloalkylmethyl- (z. B. Cyclopentylmethyl-), Phenyl-C_1-2-alkyl- (z. B. Benzyl-), oder N,N-Di-C_1-3-alkylcarboxamido- (z. B. N,N-Dimethylcar boxamido-)gruppe steht.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der For mel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasser stoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, steht.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der For mel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R³ für ein Wasser stoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, steht.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der For mel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für ein Wasser stoffatom oder eine C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-)gruppe steht. Am meisten wird bevorzugt, daß R⁴ für eine Methylgruppe steht.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß Q für ein Wasserstoff atom, ein Halogen-(z. B. Fluor-)atom oder eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- (z. B. Methoxy-) oder C_1-3-Alkyl- (z. B. Methyl-) gruppe steht. Es wird mehr bevorzugt, daß Q für ein Wasser stoffatom, ein Halogen- (z. B. Fluor-)atom oder eine Hydroxygruppe steht. Es wird am meisten bevorzugt, daß Q für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht.

Wenn Q für einen anderen Substituenten als ein Wasserstoff atom steht, dann ist Q vorzugsweise in b- oder c-Position der Indolgruppierung angeordnet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 oder 3, insbesondere 2, hat.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_3-4-Alkenyl-, C_3-4-Alkinyl-, C_5-6-Cycloalkylmethyl-, Phenyl-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxy carbonyl- oder N,N-Di-C_1-3-alkylcarboxamidogruppe steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht, Q für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe steht, A-B für die Gruppierung CH-CH₂ oder C=CH steht und n den Wert 2 oder 3 hat.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der For mel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasser stoffatom oder eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl- oder N,N-Dimethylcarboxamido gruppe steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R⁴ für eine Methylgruppe steht, Q für ein Wasser stoff- oder Fluoratom steht, A-B für die Gruppierung CH-CH₂ steht und n den Wert 2 oder 3 hat.

Innerhalb der oben angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 hat.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die fol genden:

6-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on;
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)me thyl]-4H-carbazol-4-on;
9-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on;
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)me thyl]-9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on.

Eine weiter bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist die Verbindung 6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfin dung ist die Verbindung 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.

Bevorzugte Formen dieser Verbindung sind das Hydrochlorid und das Maleat. Eine besonders bevorzugte Form ist das Hydrochloridmonohydrat.

Die Erfindung erstreckt sich naturgemäß auch auf andere physiologisch annehmbare Äquivalente der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. auf physiologisch annehmbare Verbindun gen, die in vivo in die Stammverbindung der Formel (I) um gewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selek tive Antagonisten der 5-HT-induzierten Antworten der iso lierten Vagusnerv-Zubereitung der Ratte. Sie wirken daher als potente und selektive Antagonisten des "neuronalen" 5-HT-Rezeptortyps, der an den primären Empfindungsnerven angeordnet ist. Rezeptoren dieses Typs werden nun auch als 5-HT₃-Rezeptoren bezeichnet. Solche Rezeptoren sind auch im zentralen Nervensystem vorhanden. 5-HT tritt im weiten Umfang in den neuronalen Pfaden des zentralen Ner vensystems auf, und es ist bekannt, daß eine Störung die ser 5-HT enthaltenden Pfade Verhaltenssyndrome, z. B. die Stimmung, die psychomotorische Aktivität, den Appetit und das Gedächtnis, verändern.

Verbindungen der Formel (I), die den Effekt von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoren antagonisieren, sind zur Behandlung von Zuständen, wie psychotischen Störungen (z. B. Schizophre nie und Manie), Angstzuständen und Nausea und Erbre chen, insbesondere solchen Zuständen, die mit einer Krebs- Chemotherapie und -Radiotherapie einhergeben, geeignet. Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von gastrischer Stase, der Symptome von gastrointestinaler Dysfunktion, wie sie z. B. mit Dyspepsie, peptischen Ge schwüren, Rückflußoesophagitis, Flatulenz und Reiz- Dickdarmsyndromen einhergehen, sowie von Migräne und Schmerzzuständen geeignet. Die Verbindungen der Formel (I) können auch zur Behandlung einer Abhängigkeit von Dro gen und mißbräuchlich angewendeter Substanzen, von Depres sionen und Demenz und anderen Wahrnehmungsstörungen ver wendet werden.

Im Gegensatz zu bereits vorliegenden Arzneimittelbehandlun gen von bestimmten der obigen Krankheitszuständen ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer hohen Selektivität für 5-HT₃-Rezeptoren keine uner wünschten Nebenwirkungen zeigen. So können z. B. neurolep tische Arzneimittel extrapyramidale Effekte, wie tardive Dyskinese, zeigen, und Benzodiazepine können eine Abhängig keit bewirken.

Durch die Erfindung wird daher auch ein Verfahren zur Be handlung von Menschen oder Tieren, die an psychotischen Störungen, wie Schizophrenie oder Manien oder Angstzustän den, Nauseazuständen oder Erbrechungszuständen, insbe sondere an solchen Zuständen, die mit einer Krebs-Chemo therapie und -Radiotherapie einhergehen, an gastrischer Stase, an Symptomen von gastrointestinaler Dysfunktion, wie Dyspepsie, Rückflußoesophagitis, peptischen Geschwüren, Flatulenz und störenden Dickdarmsyndromen, Migräne oder Schmerzzuständen, leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Sol vats davon verabreicht.

Durch die Erfindung wird daher weiterhin ein pharmazeuti sches Präparat zur Verfügung gestellt, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung, ausge wählt aus den tricyclischen Ketonderivaten der allgemeinen Formel (I), ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten (z. B. Hydraten), enthält. Dieses Präparat ist für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin und zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg formuliert.

Solche Präparate können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale, rektale oder transdermale Ver abreichung formuliert werden oder sie können in eine Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalie rung oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kap seln einnehmen, die auf herkömmliche Weise unter Verwen dung von pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Poly vinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füll stoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Schmiermitteln (z. B. Magnesium stearat, Talk oder Kieselsäure), Sprengmitteln (z. B. Kar toffelstärke oder Natriumstärkeglykollat) oder Befeuchtungs mitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt worden sind. Die Tabletten können durch an sich bekannte Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können auch als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch formu liert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Verfahren und unter Verwendung von pharmazeu tisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten eß baren Fetten), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi Acacia), nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Ethyl alkohol oder fraktionierten Pflanzenölen) und Konservie rungsmitteln (z. B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate kön nen auch Puffer-Salze, Aromatisierungs-, Färbe- und Süß mittel, wie erforderlich, enthalten.

Zubereitungen für die orale Verabreichung können in geeig neter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Frei setzung des Wirkstoffs zu erhalten.

Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabeletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind, einnehmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die pa renterale Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolus- Injektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert wer den. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheits form, z. B. in Ampullen oder vieldosigen Behältern, unter Zusatz von Konservierungsmitteln, präsentiert werden. Die Präparate können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungs mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vor liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Präparaten, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, welche beispielsweise herkömmliche Sup positoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyce ride, enthalten.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche langwirkenden Präparate können durch Implantation (z. B. subkutane, transkutane oder intra muskuläre) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder mit Ionen austauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliche Salze, formuliert werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungs gemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aero solsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder eines Zerstäubers zur Verfügung gestellt. Dabei können geeigne te Treibmittel, wie Dichlordifluorethan, Trichlorfluor methan, Dichlortetrafluormethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, verwendet werden. Im Falle von Druckaero solen kann die Dosiseinheit dadurch festgelegt werden, daß man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorsieht. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalations- oder Insufflationsappa rat können formuliert werden, und sie enthalten ein pulver förmiges Gemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbase, wie Lactose oder Stärke.

Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsge mäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung mittels einer geeignet dosierten oder Dosiseinheitsvorrichtung oder alternativ als Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger für die Verabreichung und unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. So können sie z. B. bei der Behandlung von gastrischer Stase, von Symptomen von gastrointestinaler Dysfunktion und von Schwindel und Erbrechen in Kombination mit antisekretori schen Mitteln, wie Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ranitidin, Sulfotidin oder Loxtidin) oder in Kombination mit H⁺K⁺ATPase-Inhibitoren (z. B. Omeprazol) verabreicht werden.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindun gen für die Verabreichung an den Menschen (mit einem Kör pergewicht von ungefähr 70 kg) ist 0,001 bis 100 mg, z. B. 0,01 bis 50 mg, mehr bevorzugt 0,1 bis 20 mg, Wirkstoff pro Dosiseinheit. Diese kann z. B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Dosis hängt vom Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand ab. Naturgemäß kann es erforderlich sein, Routinevariationen der Dosierung je nach dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Zustands vorzunehmen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die physiolo gisch annehmbaren Salze oder Solvate davon können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden.

Nachstehend sind - wenn nichts anderes angegeben ist - die Gruppen R¹, R², R³, R⁴, A, B, Q, n und Im entsprechend wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definiert.

Nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine Ver bindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppe C=CH darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):

oder ein geschütztes Derivat davon dehydratisiert und er forderlichenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.

Der Dehydratisierungsprozeß kann unter Verwendung von her kömmlichen Methoden, z. B. unter Verwendung von organischen oder Mineralsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfon säure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure) in einem geeig neten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofu ran), einem Alkohol (z. B. Methanol) oder Eisessig, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100°C durchgeführt wer den.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Prozesses kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt, direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):

oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbin dung der Formel (IV):

OHC-Im (IV)

oder eines geschützten Derivats davon in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallamids (z. B. Lithiumdiisopropyl amid), in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), hergestellt werden. Die Dehydrati sierung wird sodann in situ unter Anwendung von geeigneten Bedingungen, wie oben beschrieben, durchgeführt. Danach erfolgt erforderlichenfalls eine Abspaltung der Schutzgrup pe. Verbindungen der Formel (II) können als Zwischenpro dukte bei dieser besonderen Ausführungsform des Prozesses (A) isoliert werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Prozesses kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt, dadurch hergestellt wer den, daß man die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (II) in eine Austrittsgruppe, wie ein Hydrocarbylsulfonat (z. B. ein Mesylat oder ein Trifluormethansulfonat), unter Verwendung von herkömmlichen Methoden und in Gegenwart ei ner Base (z. B. von Triethylamin oder von wäßriger Natrium hydroxidlösung) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Alkohol (z. B. Methanol), umwandelt.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (B) kann eine Ver bindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbin dung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Techniken umgewandelt werden. Solche herkömmlichen Techni ken sind z. B. die Hydrierung, die Alkylierung, die Acylie rung und die säurekatalysierte Spaltung, wobei erforder lichenfalls die Einführung und die Abspaltung einer Schutzgruppe bzw. von Schutzgruppen angewendet wird.

Somit können gemäß einer Ausführungsform des Interumwand lungsprozesses (B) Verbindungen der Formel (I), bei denen A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt und R¹ eine andere Bedeutung als eine C_3-6-Alkenyl- oder eine C_3-10-Alkinyl gruppe hat und/oder Q eine andere Bedeutung als eine Benzyloxygruppe hat, dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen, bei denen A-B die Gruppie rung C=CH darstellt, hydriert. Die Hydrierung kann auch dazu angewendet werden, um einen Alkenyl- oder einen Alki nyl-Substituenten in einen Alkyl-Substituenten oder einen Alkinyl-Substituenten in einen Alkenyl-Substituenten oder einen Benzyloxy-Substituenten in eine Hydroxylgruppe umzu wandeln.

Die Hydrierung gemäß dem allgemeinen Prozeß (B) kann unter Anwendung von herkömmlichen Verfahrensweisen bewirkt wer den, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z. B. Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Rhodium). Der Katalysator kann beispielsweise auf Holzkohle, Aluminiumoxid aufgetragen sein, oder im Alternativfall kann auch ein homogener Kata lysator, z. B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid ver wendet werden. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Etha nol), einem Ether (z. B. Dioxan), einem halogenierten Koh lenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder in Gemischen davon, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, durchgeführt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Interumwandlungs prozesses (B) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ für eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-10-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe steht, oder eine Verbindung, bei der min destens einer der Substituenten R² und R³ für eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe steht, oder eine Verbindung, bei der Q für eine C_1-4-Alkoxy- oder eine Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe steht, oder eine Verbindung, bei der R⁷ und/oder R⁸ für eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der einer oder mehrere der Substituenten R¹, R², R³, R⁷ und R⁸ für ein Wasserstoffatom steht oder Q für eine Hydroxylgruppe steht, alkyliert.

Die im Zusammenhang mit dem allgemeinen Prozeß (B) verwen dete Bezeichnung "Alkylierung" schließt somit auch die Einführung von anderen Gruppen, z. B. von Cycloalkyl-, Al kenyl- oder Phenalkylgruppen, ein.

Die obigen Alkylierungsreaktionen können unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, ausgewählt aus Ver bindungen der Formel R⁹Z, worin R⁹ für eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-10-Alkinyl-, C_3-7- Cycloalkyl-C_1-4-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe steht und Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod), eine Acyloxy gruppe (z. B. Trifluoracetyloxy oder Acetoxy) oder eine Sulfonyloxygruppe (z. B. Trifluormethansulfonyloxy, p-To luolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy), oder ein Sulfat der Formel (R⁹)₂SO₄ steht, durchgeführt werden.

Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem in erten organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Ether (z. B. Tetrahydro furan) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), und vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchge führt. Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetallhydride (z. B. Natriumhydrid), Alkalimetallamide (z. B. Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat) oder Alkalimetallalkoxide (wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid). Die Reak tion kann geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +100°C, vorzugsweise -80 bis +50°C, durchge führt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des allgemeinen Pro zesses (B) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ für -CO₂R⁵, -COR⁵, CONR⁵R⁶ oder -SO₂R⁵ steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, acyliert. Die Acylierungsreaktionen können unter Verwendung eines geeig neten Acylierungsmittels entsprechend herkömmlichen Ver fahrensweisen durchgeführt werden.

Geeignete Acylierungsmittel schließen Acylhalogenide (z. B. ein Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylchlorid, -bro mid oder -jodid), gemischte und symmetrische Anhydride (z. B. ein symmetrisches Anhydrid der Formel (R⁵CO)₂O, Niedrigalkylhalogenoformiate (z. B. Niedrigalkylchlorofor miate), Sulfonate (z. B. Hydrocarbylsulfonate, wie p-Toluol sulfonat), Carbamoylhalogenide (z. B. Carbamoylchloride der Formel R⁵R⁶NCOCl), Carbonate und Isocyanate (z. B. Iso cyanate der Formel R⁵NCO) ein.

Die Reaktion kann geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natrium- oder Kalium hydrid), eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), eines Alkalimetallalkoxids (z. B. Kalium- t-butoxid), von Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder einem organischen tertiären Amin (z. B. Triethylamin oder Pyridin), durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel, die bei der Acylierung des allge meinen Prozesses (B) verwendet werden können, schließen Amide (z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), halogenierte Kohlen wasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Nitrile (z. B. Aceto nitril) und Ester (z. B. Ethylacetat) ein. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +150°C durchgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des allgemeinen Pro zesses (B) kann eine Verbindung der Formel (I), bei der Q für eine Hydroxylgruppe steht, aus der entsprechenden Verbindung, bei der Q für eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe steht, durch säurekatalysierte Spaltung hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie von Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, in einem Lösungs mittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), durchgeführt werden. Die Reaktionstempera tur kann geeigneterweise im Bereich von -80 bis +100°C lie gen.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (C) kann eine Ver bindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Grup pierung CH-CH₂ darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (III) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V):

LCH₂-Im (V)

worin L für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acyloxy- oder Sulfonyloxy gruppe, wie vorstehend für Z definiert, steht, oder ein geschütztes Derivat davon in Gegenwart einer Base umsetzt. Danach kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Geeignete Basen schließen Alkalimetallhydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid), Alkalimetallalkoxide (z. B. Kalium-t- butoxid) oder Alkalimetallamide (z. B. Lithiumdiisopropyl amid) ein. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem in erten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), einem substituierten Amid (z. B. Dimethylformamid) oder ei nem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), und bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +50°C durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (D) kann eine Ver bindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Grup pierung CH-CH₂ darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VI):

worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon oxidiert. Daran kann sich erforderlichenfalls eine Entfer nung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen an schließen.

Der Oxidationsprozeß kann unter Anwendung von herkömmlichen Methoden durchgeführt werden. Die Reagenzien und die Reak tionsbedingungen sollten so ausgewählt werden, daß sie keine Oxidation der Indolgruppierung oder von anderen funktionellen Gruppen bewirken. Somit wird der Oxidations prozeß vorzugsweise unter Verwendung eines milden Oxida tionsmittels durchgeführt.

Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel (VI), bei der A für ein Wasserstoffatom steht, sind geeignete Oxi dationsmittel z. B. Chinone in Gegenwart von Wasser (z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Te trachlor-1,4-benzochinon), Selendioxid, Cer-(IV)-Oxida tionsmittel (z. B. Cerammoniumnitrat) und Chrom-(VI)-Oxida tionsmittel (z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton, wie Jones-Reagens, oder Chromtrioxid in Pyridin).

Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel (VI), bei der A für eine Hydroxylgruppe steht, sind geeignete Oxida tionsmittel z. B. Chinone in Gegenwart von Wasser (z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetra chlor-1,4-benzochinon), Ketone (z. B. Aceton, Methylethyl keton oder Cyclohexanon) in Gegenwart einer Base (z. B. Aluminium-t-butoxid), Chrom-(VI)-Oxidationsmittel (z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton, wie Jones-Reagens, oder Chromtrioxid in Pyridin), N-Halogensuccinimide (z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid), Dialkylsulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid) in Gegenwart eines Aktivierungs mittels, wie von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Acylhalogenids (z. B. Oxalylchlorid oder Tosylchlorid), eines Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes und eines Dehydrie rungskatalysators (z. B. Kupferchromit, Zinkoxid, Kupfer oder Silber).

Geeignete Lösungsmittel können aus Ketonen (z. B. Aceton oder Butanon), Ethern (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amiden (z. B. Dimethylformamid), Alkoholen (z. B. Methanol), Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol oder Toluol), halogenier ten Kohlenwasserstoffen (z. B. Dichlormethan) und Wasser oder Gemischen davon ausgewählt werden.

Der Prozeß wird geeigneterweise bei einer Temperatur von -70 bis +50°C durchgeführt. Naturgemäß wird die Auswahl des Oxidationsmittels die bevorzugte Reaktionstemperatur beeinflussen.

Die Verbindungen der Formeln (II) und (VI) sind neue Ver bindungen, und sie stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.

Gemäß einem weitere allgemeinen Prozeß (E) kann eine Ver bindung der allgemeinen Formel (I), bei der A-B die Grup pierung CH-CH₂ darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VII):

oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon cycli siert. Daran kann sich erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen.

Die Verbindungen der Formel (VII) können naturgemäß in der entsprechenden tautomeren Enol-Hydrazon-Form vorliegen.

Die Cyclisierung kann in wäßrigen oder nichtwäßrigen Me dien und in Gegenwart eines Säure-Katalysators durchge führt werden. Bei Verwendung eines wäßrigen Mediums kann dieses Wasser oder ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Iso propanol) oder ein wäßriger Ether (z. B. Dioxan oder Tetra hydrofuran) sowie ein Gemisch von solchen Lösungsmitteln, sein. Beispiele für den Säure-Katalysator sind anorgani sche Säuren, wie konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure (in einigen Fällen kann der Säure-Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken). In einem wasserfreien Reak tionsmedium, das ein oder mehrere Alkohole oder Ether (z. B. wie oben beschrieben), Carbonsäure (z. B. Essigsäure) oder Ester (z. B. Ethylacetat) enthalten kann, ist der Säure-Katalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid. Die Cyclisierungsreaktion kann geeigneterweise bei Temperatu ren im Bereich von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C, durchgeführt werden.

Alternativ kann der Prozeß auch in Gegenwart eines Poly phosphatesters in einem Reaktionsmedium, das ein oder meh rere organische Lösungsmittel, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlor ethan, Dichlordifluormethan der Gemische davon, enthalten kann, durchgeführt. Das Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, das aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform nach der in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Methode hergestellt werden kann.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des Prozesses (E) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (IX):

oder einem geschützten Derivat davon und unter Verwendung der oben beschriebenen geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Auch daran kann sich erforderlichen falls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen anschließen. Bei dieser besonderen Ausfüh rungsform können Verbindungen der Formel (VII) als Zwi schenprodukte isoliert werden.

Ein geschütztes Derivat der Formel (IX) kann z. B. ein sol ches sein, bei dem eine oder beide Carbonylgruppen ge schützt sind (z. B. als ein Enolether). Wenn eine Verbin dung der Formel (IX) verwendet wird, bei der die Carbonyl gruppe in 3-Position geschützt ist, dann kann es naturge mäß erforderlich sein, die Schutzgruppe zu entfernen, damit die Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIII) statt finden kann. Die Entfernung der Schutzgruppe kann durch herkömmliche Methoden, wie nachstehend beschrieben, durch geführt werden. Gewünschtenfalls kann die Entfernung der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen auch in situ bewirkt werden.

Bei den obigen Umwandlungen kann es erforderlich oder zweck mäßig sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül der betreffenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es z. B. notwendig sein, die Ketogruppe beispielsweise als ein Ketal oder ein Thioketal oder als einen Enolether zu schützen. Es kann auch notwendig sein, die Carbazolon- und/oder Imidazol- Stickstoffatome zu schützen, und zwar z. B. mit einer Aryl methyl- (z. B. Benzyl- oder Trityl-), Alkyl- (z. B. t-Butyl-), Alkoxymethyl- (z. B. Methoxymethyl-), Acyl- (z. B. Benzyl oxycarbonyl-) oder einer Sulfonyl- (z. B. N,N-Dimethylami nosulfonyl- oder p-Toluolsulfonyl-)gruppe. Wenn Q eine Hydroxylgruppe ist, dann kann es erforderlich sein, die Hydroxylgruppe zu schützen, und zwar z. B. mit einer Aryl methyl- (z. B. Benzyl- oder Trityl-)gruppe.

Somit kann gemäß einem weiteren allgemeinen Prozeß (F) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen kann unter Anwendung von herkömmlichen Techniken durchgeführt werden, wie sie z. B. in "Protective Groups in Organic Syn thesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) beschrieben werden.

So kann z. B. eine Ketal-, wie eine Alkylenketalgruppe, durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, entfernt werden. Eine Thioketalgruppe kann durch Behandlung mit einem Quecksilber(II)-salz (z. B. Quecksilber(II)-chlo rid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, abge spalten werden. Ein Enolether kann in Gegenwart einer wäß rigen Säure (z. B. verdünnter Schwefel- oder Salzsäure) hydrolisiert werden. Eine Arylmethyl-N-Schutzgruppe kann durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Holzkohle) abgespalten werden, und eine Tri tylgruppe kann auch durch saure Hydrolyse (z. B. unter Ver wendung von verdünnter Salzsäure oder Essigsäure) abgespal ten werden. Eine Alkoxyalkylgruppe kann unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Bortribromid, entfernt werden. Eine Acylgruppe kann durch Hydrolyse unter sauren oder basi schen Bedingungen (z. B. unter Verwendung von Bromwasser stoff oder Natriumhydroxid) entfernt werden. Eine Sulfonyl gruppe kann durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Eine Arylmethyl-OH-Schutzgruppe kann unter sauren Bedin gungen (z. B. mit verdünnter Essigsäure, Bromwasserstoff säure oder Bortribromid) oder durch Hydrogenolyse in Gegen wart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Holzkohle) ab gespalten werden.

Verbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (III) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem geschützten Derivat davon in Gegenwart ei ner Base, wie eines Alkalimetallamids (z. B. Lithiumdiiso propylamid), in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), kondensiert.

Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch Methoden, wie sie von Oikawa und Yonemitsu in J. Org. Chem., 1977, 42, 1213, beschrieben werden, oder durch dazu ana loge Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise durch Oxidation des entsprechenden Hydroxymethylimidazols der Formel (XI):

HOCH₂-Im (XI)

oder eines geschützten Derivats davon mit einem Oxidations mittel, wie Mangandioxid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (V), bei denen L für ein Halogen atom steht, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel (XI) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortrihalogenid (z. B. Phosphortrichlorid), um setzt. Verbindungen der Formel (V), bei denen L für eine Acyloxygruppe oder eine Sulfonyloxygruppe steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XI) mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfo nierungsmittel, wie einem Anhydrid oder einem Sulfonylha logenid (z. B. Methansulfonylchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin oder Pyridin), um setzt.

Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt. Somit kann eine Verbindung der Formel (VI), bei der A für ein Was serstoffatom steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem Hydrid-Reduktions mittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbor hydrid, umsetzt. Bei Verwendung von Diisobutylaluminium hydrid kann es notwendig sein, an die Reaktion eine weite re Hydrierungsstufe anschließen zu lassen.

Die Hydrierung kann unter Anwendung von herkömmlichen Ver fahrensweisen, wie sie z. B. im Zusammenhang mit dem Pro zeß (B) beschrieben worden sind, durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (VI), bei der A für eine Hydroxyl gruppe steht, kann beispielsweise dadurch hergestellt wer den, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit einem Al kalimetallhydrid (z. B. Lithiumhydrid) umsetzt.

Verbindungen der Formel (VII) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (IX) oder einem geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lö sungsmittel, wie einem Alkohol, und bei einer Temperatur von beispielsweise im Bereich von 20 bis 100°C hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IX) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (V) oder ein geschütztes Derivat davon mit dem entsprechenden 1,3-Dike ton oder einem geschützten Derivat davon bei den oben im Zusammenhang mit dem Prozeß (C) beschriebenen Bedingungen umsetzt.

Verbindungen der Formeln (VIII) und (XI) sind entweder bekannt oder sie können aus bekannten Verbindungen nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung gemäß der Erfin dung als Salz, z. B. als physiologisch annehmbares Salz, zu isolieren, dann kann dies in der Weise erreicht werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Base mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmit tel, wie einem Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol), ei nem wäßrigen Alkohol (z. B. wäßrigem Ethanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), umsetzt.

Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Sal zen mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Individuelle Enantiomere der Verbindungen der Erfindung können durch Auflösung eines Gemisches von Enantiomeren (z. B. eines racemischen Gemisches) unter Verwendung von herkömmlichen Verfahrensmaßnahmen, beispielsweise unter An wendung einer optisch aktiven Auflösungssäure (resolving acid) erhalten werden (vgl. hierzu z. B. "Stereochemistry of Carbon Com pounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen).

Beispiele für optisch aktive Auflösungssäuren, die dazu verwendet werden können, um mit den racemischen Verbindun gen Salze zu bilden, sind die (R)- und (S)-Formen von or ganischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Weinsäure, Di-p- toluolweinsäure, Camphersulfonsäure und Milchsäure. Das resultierende Gemisch der isomeren Salze kann beispiels weise durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereo isomeren aufgetrennt werden. Gewünschtenfalls kann das angestrebte optisch aktive Isomere in die freie Base um gewandelt werden.

Die oben zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun gen angewendeten Methoden können in der präparativen Se quenz auch als letzte Hauptstufe angewendet werden. Die gleichen allgemeinen Methoden können zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei einer stu fenweise erfolgenden Bildung der angestrebten Verbindung angewendet werden. Naturgemäß können diese allgemeinen Me thoden in verschiedener Weise in solchen Vielstufenverfah ren kombiniert werden. Die Sequenz der Reaktionen in viel stufigen Verfahren sollte naturgemäß so ausgewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen Gruppen in dem Molekül, die in dem Endprodukt gewünscht werden, nicht beeinträchtigen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Tem peraturen sind in °C ausgedrückt. Die Dünnschichtchromato graphie (t. l. c.) wurde auf Kieselsäure durchgeführt. Die Flash-Säulenchromatographie (FCC) und die Kurzweg-Säulen chromatographie (SPCC) wurde auf Kieselsäure (Merck 9385 bzw. Merck 7747) durchgeführt. Das Lösungsmittelsystem A, das für die Chromatographie verwendet wurde, stellte eine Dichlormethan : Ethanol : 0,88-Ammoniak-Lösung dar. ¹H-NMR- Spektren wurden bei 250 MHz (Integrierung, Multiplizität) erhalten.
Multiplizitätslegende: s = Singlett, d = Dublett, t = Trip lett, m = Multiplett, br = breit. Organische Extrakte wur den über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
THF - Tetrahydrofuran; DMF - Dimethylformamid; IMS - tech nischer methylierter Sprit.

Zwischenprodukt 1 5-Methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-methanol

Eine Lösung von Triphenylchlormethan (13,1 g) in trockenem DMF (80 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-5-imidazolmethanol hydrochlorid (7,0 g) und Triethylamin (9,52 g) in trocke nem DMF (75 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gege ben. Es wurde 2,5 Stunden lang weitergerührt. Die Suspen sion wurde auf Eis (600 ml) gegossen, 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Der resultierende Feststoff (12,0 g) wurde zweimal mit Aceton (2 × 250 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (8,4 g) erhalten wurde. t. l. c. (System A 94,5 : 5 : 0,5), Rf 0,19.

Zwischenprodukt 2 5-Methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-carboxaldehyd

Ein Gemisch aus 5-Methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol- 4-methanol (4,0 g), Mangandioxid (aktiviert) (40 g) und Dioxan (225 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit heißem Chloroform (1 l) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Fest stoff (4,0 g) zurückblieb, der durch FCC unter Eluierung mit Chloroform gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff er halten wurde, der mit Hexan (ca. 50 ml) verrührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,99 g), Fp. 184 bis 188° (Zers.), erhalten.

Zwischenprodukt 3 1,2,3,9-Tetrahydro-3-{hydroxy[5-methyl-1-(triphenylmethyl)- 1H-imidazol-4-yl]methyl}-9-methyl-4H-carbazol-4-on

n-Butyllithium (1,57 M; 1,08 ml) wurde bei -78° unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Lösung von Diisopro pylamin (0,24 ml) in trockenem THF (7 ml) gegeben und bei 0° 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -78° ab gekühlt und mittels einer Kanüle zu 1,2,3,9-Tetrahydro-9- methyl-4H-carbazol-4-on (282 mg) bei -78° unter Stickstoff und unter Rühren gegeben. Nach 1 Stunde bei -78° und an schließend 1 Stunde bei 0° wurde das Gemisch auf -78° ab gekühlt und mit Zwischenprodukt 2 (500 mg) in THF (6 ml) behandelt. Nach 4 Stunden bei -78° wurde das Gemisch auf 23° erwärmen gelassen und 14 Stunden gerührt. Der resul tierende Feststoff (das Reaktionsgemisch war eingedampft worden) wurde auf -78° abgekühlt und mit THF (10 ml) und anschließend Essigsäure (1 ml) behandelt. Danach wurde das Gemisch auf 0° erwärmt und in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Das Gemisch wur de mit Dichlormethan (2 × 60 ml) extrahiert und sodann kombiniert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch SPCC unter Eluie rung mit dem System A (967 : 30 : 3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (280 mg), Fp. 141 bis 147°, erthalten wur de.

Zwischenprodukt 4 3-(3-Fluorphenylhydrazono)-1-cyclohexan-1-ol

3-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (9,35 g) in Wasser (100 ml) wurde mit wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung (29 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von Cyclohexan-1,3-dion (6,65 g) in Wasser (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, und der resultierende Niederschlag wurde abfil triert und sodann mit Wasser (150 ml) gerührt. Der Fest stoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch ein Pulver (9,90 g) erhalten wurde. Dieses wurde mit Hexan (2×200 ml) gewaschen, und der Feststoff wurde gesammelt, wodurch die Titelverbindung (5,3 g), Fp. 142 bis 144°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 5 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on

Ein Gemisch aus Eisessig (25 ml), 3-(3-Fluorphenylhydra zono)-1-cyclohexen-1-ol (1,1 g) und geschmolzenem Zinkchlorid (1,0 g) wurde 20 Stunden auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser (35 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2×30 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch SPCC unter Eluieren mit Ethylacetat : Hexan (3 : 2) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,15 g) als Pulver, Fp. 231 bis 233°, erhalten.

Zwischenprodukt 6 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on (1,0 g) in trockenem DMF (8 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von vorgewaschenem (Hexan: 2×10 ml) Natriumhydrid (78%ige Dispersion in Öl; 175 mg) in trockenem DMF (5 ml) unter Stickstoff gegeben. Bei Raumtemperatur wurde 1,5 Stunden lang weiter gerührt. Die Lösung wurde auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit Jodmethan (0,35 ml) versetzt. Es wurde bei 0° 2 Stunden lang weiter gerührt. Die Suspension wurde in 8%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (30 ml) gegossen, mit Dichlormethan (2×30 ml) extrahiert, und die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und im Vakuum bei 100° 18 Stunden lang getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,03 g) als Feststoff, Fp. 174 bis 175°, erhalten.

Zwischenprodukt 7 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von Triphenylchlormethan (4,2 g) in trockenem DMF (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,2,3,9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (3,5 g) und Triethylamin (1,75 ml) in trockenem DMF (35 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde das Gemisch in Wasser (300 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3×100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 9 g) erhalten wurde. Dieses wurde durch FCC unter Eluieren mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,57 g) als Schaum, t.l.c. (System A 200 : 10 : 1), Rf 0,32, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 8 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol

Eine Lösung von Thionylchlorid (1,3 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 5-Methyl-1-(triphenylmethyl)- 1H-imidazol-4-methanol (5,0 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (100 ml) und trockenem DMF (2 ml) bei 0° gegeben. Das Gemisch wurde bei 0° 30 Minuten lang gerührt und nacheinander mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (2×50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum unterhalb 40° eingedampft, wodurch ein Öl (5 g) erhalten wurde. Dieses wurde in Ether (100 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde durch ein Kieselsäurekissen filtriert, welches mit Ether (2×100 ml) weiter eluiert wurde. Die kombinierten Filtrate wurden unterhalb 40° eingedampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der mit kaltem Hexan verrührt und filtriert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,2 g) als Feststoff, Fp. 133 bis 135°, erhalten.

Zwischenprodukt 9 3-Methoxy-6-[[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4- yl]methyl]-2-cycohexen-1-on

n-Butyllithium (1,58 M in Hexan; 21 ml) wurde bei -78° unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (4,6 ml) in trockenem THF (75 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 0° 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -78° abgekühlt und zu einer Lösung von 3-Methoxy- 2-cyclohexen-1-on (3,4 g) in trockenem THF (25 ml) bei -78° unter Stickstoff und unter Rühren gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei -78° und 30minütigem Rühren bei 0° wurde die Lösung auf -78° abgekühlt und mit einer Lösung von 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (10 g) in trockenem THF (100 ml) tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Die Lösung wurde bei -78° 3 Stunden lang und bei 0° 30 Minuten lang gerührt, mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2×300 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 13 g) erhalten wurde, das durch SPCC und unter Eluieren mit dem System A (967 : 30 : 3) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,28 g), Fp. 145 bis 148°, erhalten.

Zwischenprodukt 10 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl]methyl]-9-(phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-1-(triphe nylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 38 mg) in trockenem DMF (1 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Minuten wurde Benzylbromid (0,14 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3×25 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 850 mg) erhalten wurde, das durch FCC (die Säule war in Ethylacetat : Hexan : Triethylamin, 79 : 20 : 1, zusammengesetzt worden) und unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (265 mg) als Feststoff, Fp. 78 bis 80°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 11 9-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-3-[[5-methyl-1- (triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on

Unter Anwendung der oben für das Zwischenprodukt 10 beschriebenen Verfahrensweisen wurde 1,2,3,9-Tetrahydro-3- [[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]- 4H-carbazol-4-on (500 mg) mit Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 38 mg) behandelt und sodann mit Cyclopentanmethanol (p-Toluolsulfonat) (292 mg) 24 Stunden lang gerührt. Die Aufarbeitung und die FCC auf die oben beschriebene Weise lieferten die Titelverbindung (283 mg), Fp. 177 bis 179°.

Zwischenprodukt 12 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl]methyl]-9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on

Propargylbromid (0,086 ml) wurde zu einer Suspension von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) und Kaliumcarbonat (265 mg) in Aceton (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 60 Stunden lang gerührt. Weiteres Propargylbromid (0,086 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang und sodann am Rückfluß 6 Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3×25 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (650 mg) erhalten wurde, der durch FCC (die Säule war in Ethylacetat : Hexan : Triethylamin, 80 : 19 : 1, zusammengesetzt worden) und unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (95 mg) als Schaum erhalten wurde. t.l.c. auf Et₃N-imprägniertem SiO₂ (Ethylacetat : Hexan, 4 : 1), Rf 0,30.

Zwischenprodukt 13 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazolmaleat

Eine Suspension von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imi dazol-4-yl)methyl)-9-methyl-4H-carbazol-4-on (0,5 g) in trockenem Dichlormethan (150 ml) bei -57° unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Cyclohexan; 6 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Erwärmen auf 5° gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt und sodann filtriert. Der gelatineartige Niederschlag wurde weiter mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückgebliebene Öl (ca. 0,55 g) wurde durch FCC und unter Elution mit dem System A (95 : 5 : 0,5) gereinigt, wodurch ein Feststoff (198 mg) erhalten wurde. Ein Gemisch aus diesem Feststoff (175 mg) in Ethanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspension von vorreduziertem 10%igen Palladium-auf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 20 mg) in Ethanol (10 ml) 4 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde abfiltriert, im Vakuum eingedampft, und der zurückgebliebene Gummi wurde zwischen 0,2 N Salzsäure (20 ml) und Dichlormethan (20 ml; verworfen) aufgeteilt. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht (2 N Natriumhydroxid) und mit Chloroform (3×20 ml) extrahiert. Diese letztgenannten Chloroformschichten wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Gummi (155 mg) zurückblieb, der in Dichlormethan : Methanol (1 : 1) (15 ml) aufgelöst wurde und mit einer Lösung von Maleinsäure (65 mg) in Methanol (0,3 ml) behandelt wurde. Das Einengen im Vakuum auf ca. 2 ml und das Verdünnen mit trockenem Ether lieferte die Titelverbindung (176 mg) als Feststoff, Fp. 175 bis 179° (Zers.).

Zwischenprodukt 14 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3[[5-methyl-1-(triphenylmethyl)- 1H-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von Triphenylchlormethan (286 mg) in trockenem DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (292 mg) und Triethylamin (101 mg) in trockenem DMF (20 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser (100 ml) gegossen, und die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (3×50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden auf FCC-Kieselsäure adsorbiert, die sodann auf eine Säule aufgebracht wurde. Die FCC unter Elution mit dem System A (150 : 8 : 1) lieferte einen Feststoff, der durch Kristallisation aus Dichlormethan : Hexan (2 : 1) weiter gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (304 mg), Fp. 193 bis 195°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 15 N,N,5-Trimethyl-4-[(2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1H- carbazol-3-yl)methyl]-1H-imidazol-1-sulfonamid

Eine Lösung von Dimethylsulfamoylchlorid (0,16 ml) in trockenem Dichlormethan wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (438 mg) und Triethylamin (0,25 ml) in trockenem Dichlormethan (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf FCC-Kieselsäure adsorbiert, die sodann auf eine Säule aufgebracht wurde. Die FCC unter Elution mit dem System A (150 : 8 : 1) lieferte ein Öl, das sich beim Verrühren mit trockenem Hexan (30 ml) zu einem Pulver verfestigte. Dieses Pulver wurde sodann durch Auflösen in trockenem Dichlormethan (30 ml) und Kristallisation durch Zugabe von trockenem Hexan (10 ml) weiter gereinigt, wodurch die Titelverbindung (518 mg), Fp. 122 bis 124°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 16 1,2,3,9-Tetrahydro-3[[1-(methoxymethyl)-5-methyl-1H-imida zol-4-yl]methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on und 1,2,3,9- Tetrahydro-3-[[1-(methoxymethyl)-4-methyl-1H-imidazol-5- yl]methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (4 : 1)

Eine Lösung von Chlormethylmethylether (0,22 ml) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on (0,44 g) und Triethylamin (0,5 ml) in Chloroform (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 20° 2 Stunden lang gerührt und zwischen Chloroform (25 ml) und 2 N Natriumbicarbonatlösung (2×30 ml) aufgeteilt. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft, und der Rückstand (0,45 g) wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (200 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,25 g) als Gummi erhalten wurde. t.l.c. (System A 75 : 8 : 1), Rf 0,5. Das NMR (CDCl₃) zeigte, daß die Titelverbindungen im Verhältnis von 4 : 1 vorlagen.

Zwischenprodukt 17 Phenylmethyl-5-methyl-4[(2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4- oxo-1H-carbazol-4-yl)methyl]-1H-imidazol-1-carboxylat und Phenylmethyl-4-methyl-5-[(2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4- oxo-1H-carbazol-3-yl)methyl]-1H-imidazol-1-carboxylat (97 : 3)

Eine Lösung von Carbobenzoxychlorid (0,26 ml) in Chloroform (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl- 4H-carbazol-4-on (0,44 g) und Triethylamin (0,25 ml) in Chloroform (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 20° 2 Stunden lang gerührt und zwischen Chloroform (25 ml) und 2 N Natriumbicarbonatlösung (2×30 ml) aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Gummi (0,8 g) zurückblieb, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (200 : 8 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff (0,64 g) erhalten, der aus Ethanol (3 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindungen (0,62 g) erhalten wurden. t.l.c. (System A 200 : 8 : 1), Rf 0,47. Das NMR (CDCl₃) zeigte, daß die Titelverbindungen im Verhältnis von 97 : 3 vorlagen.

Beispiel 1 (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[hydroxy[5-methyl-1- (triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]-9-methyl-4H- carbazol-4-on (2,70 g) in Eisessig (100 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10,80 g) behandelt, und die gerührte Lösung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die kühle dunkle Flüssigkeit wurde eingedampft, mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) behandelt und in Ethylacetat (4×250 ml) hineinextrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und durch SPCC gereinigt. Die Elution mit System A (978 : 20 : 2→945 : 50 : 5) lieferte die freie Base der Titelverbindung als hellgelb-braunen Feststoff (488 mg). Eine heiße Lösung der freien Base (87 mg) in Ethanol ca. 16 ml) wurde mit einer heißen Lösung von Maleinsäure (38 mg) in Ethanol (1 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag gesammelt, wodurch die Titelverbindung (81 mg), Fp. 205 bis 209°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 65,1; H: 5,2; N: 10,2; C₁₈H₁₇N₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 64,9; H: 5,2; N: 10,3%.

Beispiel 2 (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)me thylen]-4H-carbazol-4-on

Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran) (1,5 M in Cyclohexan; 45 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-4H-carbazol-4-on (5,0 g) in trockenem THF (500 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde bei -70° 1 Stunde lang gerührt, worauf das Zwischenprodukt 2 (10 g) zugegeben wurde und das Gemisch im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Sodann wurde es auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (80 ml) und anschließend mit p-Toluolsulfonsäure (51,4 g) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (2 l) behandelt und mit Dichlormethan (3×1 l) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Estrakte wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (ca. 20,8 g) erhalten wurde, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (100 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (5,2 g) erhalten wurde. t.l.c. (System A 100 : 10 : 1), Rf 0,35.

¹H-NMR (d₄-Methanol) δ 2,39(3H, s); 3,09(2H, t); 3,50(2H, brt); 7,15-7,25(2H, m); 7,33-7,43(1H, m); 7,53(1H, brs); 7,69(1H, s); 8,10-8,18(1H, m).

Beispiel 3 (E)-7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on

Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran) (1,5 M in Cyclohexan; 3,3 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten bei -70° unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (975 mg) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde eine Suspension des Zwischenproduktes 2 (1,74 g) in trockenem THF (10 ml) zugegeben, und die Suspension wurde 2 Stunden bei -10° gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (12 ml) versetzt. Die Lösung wurde sodann auf -10° erwärmen gelassen und mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,8 g) versetzt. Die Lösung wurde dann 20 Stunden am Rückfluß gerührt. Sie wurde hierauf abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (70 ml) aufgeteilt. Die Suspension wurde filtriert, und der resultierende Feststoff (1,02 g) wurde aus Methanol (100 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (366 mg), Fp. 290 bis 295°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 69,9; H: 5,2; N: 13,2; C₁₈H₁₆FN₃O
theoretische Werte:C: 69,9; H: 5,2; N: 13,6%.

Beispiel 4 (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on

n-Butyllithium (1,39 M in Hexan; 5,0 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,98 ml) in trockenem THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde bei 0° 30 Minuten lang gerührt, auf -70° abgekühlt und tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl- 4H-carbazol-4-on (640 mg) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0° erwärmen gelassen. Sie wurde sodann auf -70° abgekühlt und tropfenweise mit einer Suspension des Zwischenprodukts 2 (985 mg) in trockenem THF (10 ml) versetzt. Das gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde sodann auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (8 ml) und anschließend mit p-Toluolsulfonsäure (5,3 g) behandelt. Sodann wurde es 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) behandelt und mit Dichlormethan (4×50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (ca. 2 g) erhalten wurde, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (220 mg) als Feststoff, Fp. 133 bis 135°, erhalten wurde. t.l.c. (System A 200 : 10 : 1), Rf 0,24.

Beispiel 5 (Z)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methylen]cyclohept[b]indol-10(5H)-on-maleat

Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 M in Cyclohexan; 3,2 ml) wurde zu einer kalten (-70°) gerührten Suspension von 5-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohept[b]indol-10(5H)-on (0,96 g) in trockenem THF (30 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei -70° 15 Minuten lang und sodann bei 20° 30 Minuten lang gerührt, auf -70° abgekühlt und mit einer Lösung des Zwischenprodukts 2 (1,6 g) in THF (30 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei -70° 30 Minuten lang, bei 20° 1 Stunde lang gerührt, auf -70° abgekühlt und mit Essigsäure (25 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt und im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt und schließlich zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung (90 ml) und Ethylacetat (3×40 ml) aufgeteilt. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (ca. 2 g) zurückblieb, der in THF (100 ml) aufgelöst und mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (8,5 g) bei 100° 3 Stunden lang behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und zwischen Ethylacetat (3×90 ml) und gesättigter Kaliumcarbonatlösung (90 ml) aufgeteilt. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (ca. 2 g) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (200 : 8 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein Gummi (ca. 0,75 g) erhalten wurde. Dieser wurde zwischen 2 N Salzsäure (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgeteilt. Der resultierende Niederschlag, von dem die Flüssigkeit sorgfältig dekantiert worden war, wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (3×30 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (ca. 260 mg) erhalten wurde, der aus absolutem Ethanol (15 ml) kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (0,15 g) erhalten. Dieser Feststoff wurde in heißem Ethanol (30 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (57 mg) in Ethanol (2 ml) behandelt, um beim Abkühlen die Titelverbindung (90 mg), Fp. 175 bis 176°, zur Ausfällung zu bringen.

Analyse gefunden:C: 65,2; H: 5,4; N: 9,8; C₁₉H₁₉N₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 65,5; H: 5,5; N: 10,0%.

Beispiel 6 (E)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methylen]cyclohept[b]indol-10(5H)-on

Die Elution der FCC-Säule des Beispiels 5 lieferte auch einen Halbfeststoff (ca. 0,45 g), der aus absolutem Ethanol (25 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 230 bis 232°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 74,3; H: 6,3; N: 13,6; C₁₉H₁₉N₃O
theoretische Werte:C: 74,7; H: 6,3; N: 13,8%.

Beispiel 7 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methylen]- 4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von Diisopropylamin (1,54 ml) in trockenem THF (20 ml) von -78° wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (1,32 M in Hexan; 8,3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0° erwärmen gelassen und auf -78° wieder abgekühlt. Es wurde sodann im Verlauf von 3 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (2,0 g) in trockenem THF (80 ml) von -78° gegeben. Die resultierende Suspension wurde hierauf bei -78° 2 Stunden lang gerührt und sodann mit 1-(Triphenylmethyl)-1H-imida zol-4-carboxaldehyd (3,72 g) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, während dieser Zeit es langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Sodann wurde es auf -78° abgekühlt und mit Essigsäure (2 ml) abgeschreckt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (600 ml) gegossen.

Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3×150 ml) extrahiert, und die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Eine Lösung dieses Schaums und von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (18 g) in einem Gemisch aus Eisessig (25 ml) und trockenem THF (150 ml) wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde sorgfältig zu einer 8%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (650 ml) gegeben und mit Dichlormethan (3×150 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (100 : 10 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,42 g), Fp. 225 bis 232°, erhalten.

Analyse gefunden:C: 73,3; H: 5,6; N: 14,7; C₁₇H₁₅N₃O
theoretische Werte:C: 73,6; H: 5,5; N: 15,1%.

Beispiel 8 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (3,50 g) in DMF (85 ml) und Ethanol (50 ml) wurde zu einer vorreduzierten Suspension von 10% Palladiumoxid-auf-Kohle (3,4 g) in Ethanol (50 ml) gegeben und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (270 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol (170 ml) auf SPCC-Kieselsäure adsorbiert und auf eine FCC-Säule aufgebracht. Eine Gradientenelution mit dem System A (967 : 30 : 3→912 : 80 : 8) lieferte die freie Base der Titelverbindung als Feststoff (2,32 g). Ein Teil dieses Feststoffs (500 mg) in heißem Ethanol (15 ml) wurde mit einer heißen Lösung von Maleinsäure (224 mg) in Ethanol (2 ml) behandelt. Beim Abkühlen wurde ein Niederschlag gesammelt, der die Titelverbindung (415 mg), Fp. 130,5 bis 137°, ergab. t.l.c. (System A 200 : 10 : 1) 0,30.

Analyse gefunden:C: 63,2; H: 5,5; N: 9,7; C₁₈H₁₉N₃O · C₄H₄O₄ · 0,33 H₂O
theoretische Werte:C: 63,6; H: 5,7; N: 10,1%. Wasserprobe gefunden:1,55% Gew./Gew. H₂O≡0,33 Mol.

¹H-NMR (d⁶-DMSO) δ 1,8-1,98(1H, m); 2,1-2,25(1H, m); 2,25(3H, s); 2,68-2,84(2H, m); 2,85-3,3(3H, m); 3,75(3H, s); 6,0(2H, s-Maleat); 7,18-7,32(2H, m); 7,57(1H, brd); 8,03(1H, brd), 8,88(1H, s).

Beispiel 9 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imida zol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (5,2 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspension von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 1,0 g) in Ethanol (30 ml) 4,5 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde sodann abfiltriert und eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 5 g) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (100 : 10 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (3,96 g) als Öl erhalten. Eine Probe (400 mg) wurde in Ethanol (4 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (170 mg) in Ethanol (1,25 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (3×25 ml) verrührt, wodurch ein Feststoff (555 mg) erhalten wurde. Dieser Feststoff (ca. 500 mg) wurde in heißem Methanol (5 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (15 ml) versetzt. Die Lösung wurde zu einem Volumen von 10 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Nach 1 Stunde wurde der ausgefällte Feststoff gesammelt, wodurch die Titelverbindung (314 mg), Fp. 160 bis 162°, erhalten wurde.

Wasseranalyse gefunden:0,36% Gew./Gew.≡0,06 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 63,3; H: 5,3; N: 10,2; C₁₇H₁₇N₃O · C₄H₄O₄ · 0,06 H₂O
theoretische Werte:C: 63,6; H: 5,4; N: 10,6%.

Beispiel 10 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imi dazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (315 mg) in Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 300 mg) 2 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (912 : 80 : 8) gereinigt wurde, wodurch die freie Base der Titelverbindung (230 mg) als Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in heißem Ethanol (30 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (85 mg) in warmem Ethanol (3 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde eingedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde mit Ether (40 ml) verrührt, wodurch ein Pulver (210 mg) erhalten wurde. Dieses wurde mit den Mutterlaugen kombiniert, eingedampft, mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der in heißem Ethanol (20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (86 mg) in Ethanol (3 ml) verdünnt wurde. Die Lösung wurde eingedampft, und der zurückgebliebene Feststoff kristallisierte aus Ethanol (5 ml). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (202 mg), Fp. 153 bis 156, erhalten.

Analyse gefunden:C: 61,6; H: 5,2; N: 9,6; C₁₈H₁₈FN₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 61,8; H: 5,2; N: 9,8%.

Beispiel 11 1,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imi dazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl- 3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (200 mg) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde bei Raumtem peratur und Atmosphärendruck über einer gerührten Suspen sion von 10% Palladiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 100 mg) in absolutem Ethanol (5 ml) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Schaum (ca. 200 mg) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde, wo durch die Titelverbindung (154 mg) als Feststoff, Fp. 227 bis 229°, erhalten wurde. t. l. c. (System A 200 : 10 : 1), Rf 0,26.

Beispiel 12 6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]cyclohept[b]indol-10(5H)-on-maleat

Eine Lösung von (E)- und (Z)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl- 9-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]cyclohept[b]indol- 10(5H)-on (0,4 g) in Ethanol (250 ml) wurde bei Raumtempe ratur und Atmosphärendruck über 10%igem Palladiumoxid-auf- Kohle (100 mg) über einen Zeitraum von ca. 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer weiteren Menge von Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Filtra te wurden kombiniert und eingedampft, wodurch ein Gummi (0,4 g) zurückblieb, der durch FCC und unter Elution mit dem System A (100 : 8 :1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Öl (0,32 g) erhalten. Dieses wurde in absolutem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Malein säure (120 mg) in Ethanol (5 ml) behandelt. Die resultie rende Lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit trocke nem Ether (5 ml) verdünnt, wodurch die Titelverbindung (0,41 g), Fp. 160 bis 162°, ausgefällt wurde.

Analyse gefunden:C: 64,9; H: 6,0; N: 9,8; C₁₉H₂₁N₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 65,2; H: 6,0; H: 9,9%.

Beispiel 13 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]- 4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1H-imida zol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (1,37 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 10% Palladium-auf Holzkohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 130 mg) hydriert. Nach ca. 30 Minuten wurde ein Niederschlag gebildet und THF (ca. 30 ml) wurde zugegeben, um den Niederschlag wieder zur Auflösung zu bringen. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden gerührt und sodann fil triert. Das Filtrat wurde mit Maleinsäure (569 mg) behan delt, und die resultierende Lösung wurde eingedampft, wo durch ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,35 g), Fp. 175 bis 177°, erhalten.

Analyse gefunden:C: 64,2; H: 5,5; N: 10,6; C₁₇H₁₇N₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 63,8; H: 5,4; N: 10,6%.

Beispiel 14 1,2,3,4-Tetrahydro-N,N-dimethyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4-oxo-9H-carbazol-9-carboxamidmal 42169 00070 552 001000280000000200012000285914205800040 0002003740352 00004 42050eat

Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (500 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (52%ige Dispersion in Öl; 53 mg) in trockenem DMF (1 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Mi nuten wurde Dimethylcarbamylchlorid (0,11 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlorme than (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, woduch ein Öl (ca. 800 mg) erhalten wurde, das in einem Gemisch aus THF (10 ml), Essigsäure (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß er hitzt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte Kaliumcarbonat lösung (60 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Ex trakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 800 mg) er halten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein Schaum (188 mg) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (64 mg) in Ethanol (0,5 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent fernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5 × 5 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (195 mg), Fp. 157 bis 158°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 61,4; H: 5,7; N: 11,8; C₂₀H₂₂N₄O₂ · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 61,8; H: 5,6; N: 12,0%.

Die Beispiele 15 und 16 wurden in ähnlicher Weise wie das Beispiel 14 durchgeführt.

Beispiel 15 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(phenylsulfonyl)-4H-carbazol-4-on maleat

Das Zwischenprodukt 7 (500 mg) wurde mit Benzolsulfonyl chlorid (0,15 ml) umgesetzt, wodurch die Titelverbindung (215 mg), Fp. 154 bis 156°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 60,3; H: 4,7; N: 7,5; C₂₃H₂₁N₃O₃S · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 60,6; H: 4,7; N: 7,9%.

Beispiel 16 Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4-oxo-9H-carbazol-9-acetatmaleat

Das Zwischenprodukt 7 (500 mg) wurde mit Methylchlorfor miat (0,09 ml) umgesetzt, wodurch die Titelverbindung (155 mg), Fp. 167 bis 168°, erhalten wurde.

Analyse gefunden:C: 60,8; H: 5,0; N: 9,1; C₁₉H₁₉N₃O₃ · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 60,9; H: 5,1; N: 9,3%.

Beispiel 17 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(2-propenyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (500 mg) in trockenem DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspen sion von Natriumhydrid (73%ige ölige Dispersion; 36 mg) in trockenem DMF unter Stickstoff gegeben. Die resultieren de Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Sodann wurde eine Lösung von Allylbromid (121 mg) in trockenem DMF (1 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser (500 ml) ge gossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in einem Gemisch aus THF (5 ml), Wasser (5 ml) und Essigsäure (5 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 2 N Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und sodann mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Ex trakte wurden eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (150 : 8 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (151 mg) als Feststoff erhalten. Dieser wurde in trockenem Methanol (20 ml) aufgelöst und mit Ma leinsäure (35 mg) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wurde die Lösung abgekühlt und mit Ether (10 ml) versetzt, wo durch die Titelverbindung (174 mg), Fp. 194 bis 196°, aus gefällt wurde.

Analyse gefunden:C: 65,7; H: 6,0; N: 9,3; C₂₀H₂₁N₃O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 66,1; H: 5,8; N: 9,65%.

Beispiel 18 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(cyclopentyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (750 mg) in trockenem DMF (30 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Na triumhydrid (73%ige ölige Dispersion; 50 mg) in trockenem DMF (5 ml) unter Stickstoff gegeben. Das resultierende Ge misch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Bromcyclopentan (223 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 8 Stunden lang und sodann bei 100 bis 110° weitere 18 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses in Wasser (500 ml) gegossen, und die resultierende Suspen sion wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das auf FCC-Kieselsäure adsorbiert wur de. Die FCC unter Elution mit dem System A (100 : 8 : 1) lie ferte die freie Base der Titelverbindung als Öl (77 mg). Dieses wurde in trockenem Methanol (10 ml) aufgelöst und mit Maleinsäure (26 mg) versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ether (10 ml) versetzt, wo durch die Titelverbindung (82 mg), Fp. 194 bis 196°, aus gefällt wurde. t. l. c. (System A 100 : 8 : 1), Rf 0,35.

Beispiel 19 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]- 4H-carbazol-4-on-maleat (600 mg) wurde mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (70 ml) behandelt und mit Dichlor methan (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockne ten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Schaum (483 mg) erhalten wurde, der in trockenem DMF (25 ml) bei 5° aufgelöst und mit Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 59 mg) behandelt wurde. Das Gemisch wur de bei 5° 20 Minuten lang gerührt und mit Methyljodid (0,95 ml) behandelt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt und mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) behandelt. Die Suspension wurde mit Wasser (120 ml) ver dünnt und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden ein gedampft, wodurch ein Feststoff (641 mg) erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde. Die Gradientenelution mit dem System A (100 : 3 : 0,3 → 100 : 10 : 1) lieferte ein Wachs (432 mg), das durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatogra phie (h. p. l. c.) (Spherisorb 5 sw Säule 25 cm × 20 mm) ge reinigt wurde. Die Elution mit Chloroform : Hexan : Methanol : Wasser, 200 : 80 : 15 : 1, bei 20 ml min^-1 lieferte als erste und UV-aktive Komponente in Öl (110 mg). Eine Lösung die ses Öls und von Maleinsäure (44 mg) in Ethanol (15 ml) wurde zur Trockene eingedampft, wodurch die Titelverbin dung (154 mg) als Feststoff, Fp. 138 bis 141°, erhalten wurde. t. l. c. (System A 100 : 10 : 1) Rf. 0,4

Beispiel 20 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(3-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Die weitere Elution der h. p. l. c.-Säule des Beispiels 19 lieferte einen Feststoff (50 mg). Eine Lösung dieses Fest stoffs und von Maleinsäure (20 mg) in Ethanol (10 ml) wurde zur Trockene eingedampft, wodurch die Titelverbindung (70 mg), Fp. 122 bis 125°, erhalten wurde. t. l. c. (System A 100 : 10 : 1), Rf. 0,4.

Beispiel 21 1,2,3,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imi dazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Bortribromid (1 M in Dichlormethan; 1,4 ml) wurde tropfen weise zu einer kalten (0°) gerührten Lösung von 1,2,3,9- Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (150 mg) in trockenem Di chlormethan (15 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stun de wurde Methanol (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (100 : 10 : 1) gereinigt, wodurch ein Fest stoff (83 mg) erhalten wurde, der in Ethanol (ca. 20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (32 mg) in Ethanol (ca. 2 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wur de im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trocke nem Ether (3 × 25 ml) verrührt, wodurch die Titelverbin dung (90 mg), Fp. 197 bis 199°, erhalten wurde. t. l. c. (System A 100 : 10 : 1), Rf. 0,33.

Beispiel 22 3,4-Dihydro-4-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- cyclopent[b]indol-1(2H)-on-maleat und -hemimaleat

Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 M in Cyclo hexan; 6 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) ge rührten Suspension von 3,4-Dihydro-4-methyl-cyclopent[b]- 1(2H)-on (1,5 g) in trockenem THF (90 ml) unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei -70° 15 Mi nuten lang und bei 20° 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde sodann auf -70° wieder abgekühlt und mit 4-(Chlormethyl)-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (3,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei -70° 2 Stunden lang und sodann bei 20° 2 Stunden lang gerührt und schließlich mit Essigsäure (30 ml) und Wasser (30 ml) abgeschreckt. Das re sultierende Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und sodann auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Es wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (200 ml; verworfen) und 2N Salzsäure (2 × 100 ml) aufgeteilt. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat (zu einem pH von 9) alka lisch gemacht und mit einem Gemisch aus Ethylacetat : Etha nol (20 : 1; 3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten ge trockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wo durch ein Schaum (ca. 2 g) zurückblieb, der durch FCC unter Elution mit dem System A (150 : 8 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (0,72 g) erhalten wurde, der mit ab solutem Ethanol (5 ml) verrührt wurde. Dieser Feststoff (0,45 g) wurde in heißem absoluten Ethanol (20 ml) aufge löst und mit einer Lösung von Maleinsäure (187 mg) in Etha nol (5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit trockenem Ether (10 ml) ver dünnt, wodurch ein Feststoff (0,6 g) ausgefällt wurde, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat : Methanol (15 : 1; ca. 15 ml) umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelver bindung (Hemimaleat; 0,2 g), Fp. 207 bis 208°, erhalten.

Wasseranalyse gefunden:0,211% Gew./Gew. ≡ 0,04 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 67,1; H: 5,7; N: 12,2; C₁₇H₁₇N₃O · 0,5 C₄H₄O₄ · 0,04 H₂O
theoretische Werte:C: 67,5; H: 5,7; N: 12,4%.

Eine zweite Ausbeutemenge der Titelverbindung (Vollmaleatsalz; 0,3 g) wurde gleichfalls erhalten, Fp. 143 bis 145°. t. l. c. (System A 75 : 8 : 1) Rf. 0,26.

Beispiel 23 6-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imi dazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 3-Methoxy-6-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)- 1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-cyclohexen-1-on (1,2 g) in einem Gemisch aus Wasser (15 ml) und 2 N Salzsäure (2,7 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. 1-Methyl- 1-(4-fluorphenyl)hydrazin (378 mg) wurde zugegeben, und die Suspension wurde unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (60 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 1,2 g) erhalten wurde, das durch SPCC unter Elution mit dem System A (923 : 70 : 7) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (240 mg) als Pulver erhalten. Dieses wurde in heißem Ethanol (15 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (99 mg) in warmen Ethanol (2 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol (6 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (175 mg), Fp. 148 bis 150°, erhalten wurde.

Wasseranalyse gefunden:2,17% Gew./Gew. ≡ 0,53 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 60,5; H: 5,2; N: 9,4; C₁₈H₁₇FN₃O · C₄H₄O₄ · 0,53 H₂O
theoretische Werte:C: 60,5; H: 5,3; N: 9,6%.

Beispiel 24 1,2,3,9-Tetrahydro-6,9-dimethyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 23 beschrieben wurde 3-Methoxy-6-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4- yl)methyl]-2-cyclohexen-1-on (1,14 g) mit 1-Methyl-1-(4- methylphenyl)hydrazin (350 mg) umgesetzt. Die Reinigung durch SPCC unter Elution mit dem System A (934 : 60 : 6) lieferte die freie Base der Titelverbindung (350 mg) als Feststoff. Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (205 mg), Fp. 150 bis 152°.

Analyse gefunden:C: 64,8; H: 5,8; N: 9,7; C₁₉H₂₁N₂O · C₄H₄O₄
theoretische Werte:C: 65,2; H: 6,0; N: 9,9%.

Beispiel 25 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1-(triphenyl methyl)-1H-imidazol-4-yl)methyl]-9-(phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on (240 mg) in einem Gemisch aus Essigsäure (7 ml), Wasser (7 ml) und THF (7 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (40 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (256 mg) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (99 mg) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (33 mg) in Ethanol (1 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrührt, wodurch die Titelverbindung (128 mg), Fp. 142 bis 144°, erhalten wurde.

Wasseranalyse gefunden:0,27% Gew./Gew. ≡ 0,07 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 68,7; H: 5,6; N: 8,5; C₂₄H₂₃N₃O · C₄H₄O₄ · 0,07 H₂O
theoretische Werte:C: 69,1; H: 5,6; N: 8,6%.

Die Verbindungen der Beispiele 26 und 27 wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 25 aus dem entsprechend geschützten Zwischenprodukt hergestellt.

Beispiel 26 9-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Die Abspaltung der Schutzgruppe von 1,2,3,9-Tetrahydro-9- (cyclopentylmethyl)-3-[5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl]methyl-4H-carbazol-4-on (255 mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (127 mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (144 mg), Fp. 178 bis 180°.

Wasseranalyse gefunden:0,37% Gew./Gew. ≡ 0,1 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 67,3; H: 6,2; N: 8,9; C₂₃H₂₇N₃O · C₄H₄O₄ · 0,1 H₂O
theoretische Werte:C: 67,7; H: 6,6; N: 8,8%.

Beispiel 27 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Die Abspaltung der Schutzgruppe von 1,2,3,9-Tetrahydro-3- [(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on (90 mg) und die Reinigung durch FCC lieferte die freie Base der Titelverbindung (30 mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (40 mg), Fp. 189 bis 191°.

Wasseranalyse gefunden:1,4% Gew./Gew.≡0,34 Mol H₂O. Analyse gefunden:C: 65,0; H: 5,4; N: 9,1; C₂₀H₁₉N₃O · C₄H₄O₄ · 0,34 H₂O · 0,125 C₂H₅OH
theoretische Werte:C: 65,4; H: 5,5; N: 9,4%.

Beispiel 28 (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on-methansulfonat

Lithiumdiisopropylamid (aus n-Butyllithium, 1,55 M in Hexan; 57,3 ml) und Diisopropylamin (11,64 ml) in THF (45 ml) wurden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten bei -5° unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (15 g) in THF (510 ml) gegeben. Nach 45 Minuten wurde das Zwischenprodukt 2 (26,5 g) in einer Portion zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei -5 bis +5° 1,75 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure unterhalb 20° behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Methansulfonsäure (34 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf 5° abgekühlt, unterhalb 5° eine Stunde lang gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Produkt wurde mit THF (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet, wodurch ein Feststoff (28,5 g) erhalten wurde, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (17 g), Fp. 264,5 bis 267°, erhalten wurde.
Analyse gefunden:C: 54,5; H: 5,3; N: 9,75; C₁₈H₁₇N₃O · 1,4 CH₄O₃S
theoretische Werte:C: 54,7; H: 5,35; N: 9,9%.

Beispiel 29 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von (E)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-me thyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]-methansulfonat (10 g) in Methanol (150 ml) und Triethylamin (3,6 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über einer Suspension von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid-auf-Kohle-Katalysator (wäßrige Paste; 1 g) in Methanol (10 ml) hydriert. Das Gemisch wurde sodann filtriert, auf ca. 100 ml eingeengt und zum Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde auf 0° abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (ca. 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 5° getrocknet, wodurch die Titelverbindung (3,80 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR und die t. l. c. dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Beispiel 30 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochloridmonohydrat

Eine Suspension von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (20 g) in IMS (200 ml) wurde zum Sieden erhitzt und mit 2 N Salzsäure (50 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf 20° abkühlen gelassen, und die resultierende Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt und 2 Stunden lang auf 4° abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 55° getrocknet, wodurch die Titelverbindung (20,8 g) erhalten wurde. Fp. 290° (Zers.).

Analyse gefunden:C: 62,1; H: 6,25; N: 12,05; Cl: 9,85; C₁₈H₁₉N₃O · HCl · H₂O
theoretische Werte:C: 62,5; H: 6,4; N: 12,15; Cl: 10,25%.

Beispiel 31 (+)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von (±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-me thyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) in warmem Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von (+)-2,3-Bis-[[(4-methylphenyl)carbonyl]oxy]-butandisäure (690 mg) in Methanol (10 ml) behandelt, und die Lösung wurde 3 Tage lang bei 0° stehengelassen. Sie wurde sodann filtriert, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch das gewünschte Salz (195 mg), Fp. 146 bis 148°, erhalten wurde. Ein Teil dieses Salzes (186 mg) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert und mit Kaliumcarbonatlösung (79,2 mg) versetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (79,2 mg) als Feststoff, Fp. 230 bis 232°, zurückblieb. [α] = 49,7° (c = 0,41%, CHCl₃).

Beispiel 32 (-)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von (±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-me thyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) in warmem Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von (-)-2,3-Bis-[[(4-methylphenyl)carbonyl]oxy]-butandisäure (690 mg) in Methanol (10 ml) behandelt, und die Lösung wurde bei 0° 3 Tage lang stehengelassen. Sie wurde filtriert, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch das gewünschte Salz (162 mg), Fp. 147 bis 148°, erhalten wurde. Dieses wurde in Wasser (15 ml) suspendiert und mit einer Kaliumcarbonatlösung (1 g in 10 ml Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (72,5 mg) als Feststoff, Fp. 230 bis 232°, zurückblieb. [α] = 48,4° (c = 0,44%, CHCl₃).

Beispiel 33 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (190 mg) in trockenem DMF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (52%ige Dispersion in Öl; 20 mg) in trockenem DMF (0,4 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten wurde Jodmethan (0,027 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde (ca. 300 mg), das in einem Gemisch aus THF (4 ml), Essigsäure (4 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (20 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Halbfeststoff (ca. 255 mg) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7 mg) erhalten. Die ¹H-NMR- und t. l. c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Beispiel 34 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on

n-Butyllithium (1,45 M in Hexan; 2,07 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,42 ml) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 0° erwärmen gelassen, auf -70° abgekühlt und zu einer kalten (-70°) gerührten Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl- 4H-carbazol-4-on (500 mg) in trockenem THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Hexamethylphosphoramid (0,44 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0° erwärmen gelassen. Die Lösung wurde auf -70° abgekühlt und mit einer Suspension von 4-(Chlormethyl)-5- methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (936 mg) in trockenem THF (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 2,5 Stunden auf ca. 20° erwärmen gelassen. Es wurde weitere 18 Stunden gerührt, in eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Halbfeststoff erhalten wurde, der mit einem Gemisch aus Essigsäure (10 ml), Wasser (10 ml) und THF (10 ml) behandelt und 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (ca. 1,8 g) erhalten wurde, der durch SPCC unter Elution mit dem System A (200 : 10 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (17 mg) erhalten. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit denjenigen des Produkts des Beispiels 8.

Beispiel 35 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-maleat (37 mg) wurde zwischen 2 N Bicarbonatlösung (10 ml) und Chloroform (3 × 15 ml) aufgeteilt. Die kombinierten getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft, wodurch die freie Base (26 mg) erhalten wurde, die in 10%igem wäßrigen THF (4 ml) bei -10° unter Stickstoff aufgelöst wurde. Zu dieser gerührten Lösung wurde eine Lösung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (49 mg) in trockenem THF (1,6 ml) tropfenweise gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 3 Stunden auf 0° erwärmen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und durch FCC unter Elution mit dem System A (94,5 : 5 : 0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (10 mg) als Feststoff erhalten wurde. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8.

Beispiel 36 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on

3-Methoxy-6-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4- yl)methyl]-2-cyclohexen-1-on (203 mg) wurde mit einem Gemisch aus Wasser (5 ml) und 2N Salzsäure (0,45 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. 1-Methyl-1-phenylhydrazin (0,05 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und es wurde 7 Stunden lang weiter gerührt. Weiteres 1-Methyl-1-phenylhydrazin (0,05 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Die Suspension wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 240 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (189 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff (55 mg) erhalten wurde. Ein Teil dieses Feststoffs (40 mg) wurde auf 85° mit geschmolzenem Zinkchlorid (450 mg) in Eisessig (3 ml) 5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 20 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit dem System A (89 : 10 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5 mg) erhalten. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen im Einklang mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8.

Beispiel 37 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-{[5-methyl- (triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-methyl]}-carbazol-4-on (268 mg) in einem Gemisch aus Eisessig (5 ml), THF (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 8 Stunden lang auf 100 bis 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 2N Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben, und die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit dem System A (100 : 8 : 1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (144 mg) als Feststoff erhalten. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Beispiel 38 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von N,N,5-Trimethyl-4-[(2,3,4,9-tetrahydro-9- methyl-4-oxo-1H-carbazol-3-yl)methyl]-1H-imidazol-1-sulfonamid (400 mg) in 2 N Salzsäure (30 ml) und absolutem Ethanol (5 ml) wurde unter 8 Stunden auf 100 bis 110° erhitzt. Die Aufarbeitung und die FCC gemäß Beispiel 32 lieferten die Titelverbindung (261 mg) als Feststoff. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen mit den ent sprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Beispiel 39 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung der Produkte aus dem Zwischenprodukt 16 (0,2 g) in 49%iger Bromwasserstoffsäure (3 ml) wurde 30 Minuten lang bei 20° gerührt. Das Gemisch wurde sodann auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und 1,5 Stunden lang mäßig am Rückfluß gekocht (bei ca. 150°). Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml; verworfen) gewaschen. Die saure wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat (auf pH von 9) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat : Ethanol (20 : 1; 2 × 30 ml) ex trahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Ex trakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff zurück blieb, der mit trockenem Ether (5 ml) verrührt wurde, wo durch die Titelverbindung (0,09 g) als Feststoff erhalten wurde. Die ¹H-NM- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen mit den entsprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Beispiel 40 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung der Produkte des Zwischenprodukts 17 (0,5 g) in einem Gemisch aus absolutem Ethanol (20 ml) und 2N Salzsäure (10 ml) wurde 1 Stunde lang am Dampfbad erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml; verworfen) gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht (auf einen pH-Wert von 9) und mit Ethylacetat : Ethanol (20 : 1; 2 ×50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten orga nischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch die Titelver bindung (0,34 g) als Feststoff erhalten wurde. Die ¹H-NMR- und t.l.c.-Werte dieses Materials standen mit den ent sprechenden Werten des Produkts des Beispiels 8 im Einklang.

Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung, die 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl- 3-[(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on als Wirkstoff enthalten. Physiologisch annehmbare Salze und/oder Solvate dieser Verbindung sowie andere Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und/oder Solvate können in ähnlicher Weise formuliert werden.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können durch die normalen Methoden, wie Direkt verpressung oder Naßregulierung, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

Direktverpressung

Tablettemg/Tablette Wirkstoff 0,50 Calciumhydrogenphosphat BP*)87,25 Croscarmellose-Natrium NF 1,80 Magnesiumstearat BP 0,45 Kompressionsgewicht90,00

*) für die Direktverpressung geeignete Sorte.

Der Wirkstoff wurde durch ein 16-mesh-Sieb hindurchgeleitet, mit Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermengt. Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung einer Manesty-F3-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die Tablettiermaschine war mit 5,5-mm-Stempeln mit flachem abgeschrägtem Rand versehen.

Sublinguale Tablettemg/Tablette

Wirkstoff 0,5 verpreßbarer Zucker NF64,5 Magnesiumstearat BP 0,5 Kompressionsgewicht65,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsmitteln vermengt und unter Verwendung ge eigneter Stempel verpreßt. Tabletten anderer Stärken kön nen hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von Wirkstoff zu Verdünnungsmitteln oder das Kompressions gewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet.

Naßgranulierung

herkömmliche Tablettemg/Tablette

Wirkstoff 0,5 Lactose BP153,5 Stärke BP 30,0 pregelatinisierte Maisstärke BP 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Kompressionsgewicht200,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinisierten Maisstärke vermengt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Die Granulate werden sodann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.

Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Kom pressionsgewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet.

Sublinguale Tablettemg/Tablette

Wirkstoff 0,5 Mannit BP58,5 Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 Magnesiumstearat BP 1,0 Kompressionsgewicht65,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit dem Mannit und der Hydroxypropylmethylcellulose vermengt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und zu Tabletten unter Anwendung geeigneter Stempel vermischt.

Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Mannit oder das Kom pressionsgewicht verändert und entsprechend angepaßte Stempel verwendet.

Kapseln

mg/Tablette

Wirkstoff 0,5

*Stärke 1500 98,5

Magnesiumstearat BP 1,0

Füllgewicht100,0

*) Form einer direktverpreßbaren Stärke.

Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Verdünnungsmitteln vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapsel größe anpaßt.

Sirup

Dieser kann entweder ein Saccharose enthaltendes oder saccharosefreies Präparat sein.

A. Saccharosesirup

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst, und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird erhitzt, um die Saccharose aufzulösen, und sodann abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.

B. Saccharosefrei

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und sodann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten des Präparats enthalten. Die resultierende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.

Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder von Alkali auf denjenigen der optimalen Stabi lität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirk stoffs eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze zugesetzt werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und im Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Au toklaven unter Anwendung eines der annehmbaren Zyklen ste rilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden, und sie kann unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Druckaerosol mit abgemessener Dosis

Der Wirkstoff wird in einer Fluidmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15° vermischt, und der mikronisierte Wirkstoff wird in die Lösung mit einem Hochschermischer eingemischt. Die Sus pension wird in Aluminium-Aerosoldosen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Dosen durch die Ventile einge füllt.

Ölsäure BP, auf einem geeigneten oberflächenaktiven Mittel, z. B. Span 85 (Sorbittrioleat), kann gleichfalls zuge setzt werden.

Der Wirkstoff wird in dem Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder dem Netzmittel, wenn verwendet, aufgelöst. Die alko holische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter eindo siert. Danach wird das Trichlorfluormethan zugesetzt. Ge eignete Dosierungsventile werden auf die Behälter aufge bördelt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in die se durch Ventile eingefüllt.

Inhalationspatronen

mg/Patrone

Wirkstoff (mikronisiert) 0,05

Lactose BP25,00

Der Wirkstoff wird in einer Fluidmühle zu einem feinen Teil chengrößenbereich mikronisiert und sodann mit der Lactose (normale Sorte für die Tablettierung) in einem Hochenergie mischer vermengt. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatine kapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsapparates verabreicht.

Suppositorien

Wirkstoff0,5 mg *) Witepsol H15 auf1,0 g

*) Witepsol H15 ist eine Sorte von Adeps Solidus Ph. Eur.

Eine Suspension des Wirkstoffs wird in dem geschmolzenen Witepsol hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienform mit einer Größe von 1 g eingefüllt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin Im für eine Imidazolylgruppe der Formel: steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausge wählt aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-10-Alkinyl, C_3-7- Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl- C_1-3-alkyl, -CO₂R⁵, -COR⁵, -CONR⁵R⁶ und -SO₂R⁵, steht;
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenyl-C_1-4- alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Hydroxy gruppen oder Halogenatome substituiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß R⁵ kein Wasserstoffatom ist, wenn R¹ eine Gruppe -CO₂R⁵ oder -SO₂R⁵ bedeutet;
eine der durch R², R³ und R⁴ angegebenen Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ist und jede der anderen zwei Gruppen, die gleich oder verschie den sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6- Alkylgruppe steht;
Q für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_1-6-Al kylgruppe oder eine Gruppe -NR⁷R⁸ oder -CONR⁷R⁸ steht;
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Ring bilden;
n den Wert 1, 2 oder 3 hat; und
A-B die Gruppe CH-CH₂ oder C=CH darstellt,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate da von.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_3-4-Alkenyl-, C_3-4-Alkinyl-, C_5-6-Cyclo alkyl-, C_5-6-Cycloalkylmethyl-, Phenyl-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, N, N-Di-C_1-3-alkylcarboxamido- oder Phenylsulfonylgruppe steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß R³ für ein Was serstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, daß R⁴ für ein Was serstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R⁴ für eine Methylgruppe steht.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß Q für ein Was serstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, C_1-3- Alkoxy- oder C_1-3-Alkylgruppe steht.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da durch gekennzeichnet, daß A-B die Gruppie rung CH-CH₂ darstellt.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 oder 3 hat.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_3-4-Alkenyl-, C_3-4-Alkinyl-, C_5-6-Cyclo alkylmethyl-, Phenyl-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl oder N,N-Di-C_1-3-alkylcarboxamidogruppe steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R⁴ für eine C_1-3- Alkylgruppe steht, Q für ein Wasserstoff- oder ein Halogen atom oder eine Hydroxylgruppe steht, A-B die Gruppierung CH-CH₂ oder C=CH darstellt und n den Wert 2 oder 3 hat.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, Cyclopentylme thyl-, Benzyl- oder N,N-Dimethylcarboxamidogruppe steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R⁴ für eine Methylgruppe steht, Q für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt und n den Wert 2 oder 3 hat.

12. Verbindungen nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 hat.

13. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imida zol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

14. Verbindung nach Anspruch 13 in Form ihres Hydrochlo rids.

15. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloridmonohydrat.

16. 6-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on;
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)me thyl]-4-H-carbazol-4-on;
9-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-me thyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on;
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)me thyl]-9-(2-propinyl)-4H-carbazol-4-on;
6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder der physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der A-B die Gruppierung C=CH darstellt, eine Verbin dung der Formel (II) oder ein geschütztes Derivat davon dehydratisiert und er forderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vor handenen Schutzgruppen durchführt; oder
(B) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmli chen Techniken umwandelt; oder
(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt, eine Ver bindung der Formel (III) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V)LCH₂-Im (V)
worin L für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe steht, oder ein geschütztes Derivat davon in Gegenwart einer Base umsetzt und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder
(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt, eine Verbin dung der Formel (VI) worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon oxidiert und erforderlichenfalls eine Entfernung von gege benenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder
(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der A-B die Gruppierung CH-CH₂ darstellt, eine Ver bindung der Formel (VII) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon cycli siert und erforderlichenfalls eine Entfernung von gegebe nenfalls vorhandenen Schutzgruppen durchführt; oder
(F) von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) eine Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt und, wenn die Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls das Gemisch zum Erhalt des gewünschten Enantiomeren auftrennt;
und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in der Form einer freien Base vorliegt, die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.

18. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekenn zeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiolo gisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit min destens einem physiologisch annehmbaren Träger oder Ver dünnungsmittel enthält.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel (II): worin Im, R¹, Q und n wie in den Ansprüchen 1 bis 11 defi niert sind.

20. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI): worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und Im, R¹, Q und n wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert sind.

21. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch Störung der "neuronalen" 5-HT- Funktion hervorgerufen sind.

22. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von Angstzuständen.

23. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Störungen bzw. Leiden.

24. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Zustän den, die durch Störungen der "neuronalen" 5-HT-Funktion hervorgerufen sind, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der all gemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon ent hält.

25. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Angst zuständen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält.

26. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von psycho tischen Störungen bzw. Leiden, dadurch gekenn zeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der An sprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält.

27. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Zuständen, die durch Störungen der "neuronalen" 5-HT-Funktion hervor gerufen sind, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemei nen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält.

28. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Angstzu ständen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält.

29. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von psychoti schen Störungen bzw. Leiden, dadurch gekenn zeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der An sprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthält.