KR960009433B1 - 트리시클릭 케톤 및 그의 제조 방법 - Google Patents

트리시클릭 케톤 및 그의 제조 방법 Download PDF

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글락소 그룹 리미티드
배리 안토니 뉴샘
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Abstract

내용없음.

Description

트리시클릭 케톤 및 그의 제조 방법
본 발명은 트리시클릭 케톤, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 일차 구심성 신경의 말단부에 위치한 형태의 5-히드록시트립타민(5-HT) 수용기에 대하여 작용하는 화합물에 관한 것이다.
일차 구심성 신경에 위치한 형태의 뉴로날 5-HT 수용기에 대한 길항 작용을 가진 화합물들은 이미 공지되어 있다.
따라서, 공개된 영국 특허 명세서 제2153821A호 유럽 특허 명세서 제191562호에는 다음 일반식으로 표시되는 테트라히드로카르바졸론이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
상기 식 중, R1은 수소원자, 또는 C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬, C1-C4알킬, C3-C10알키닐, 페닐 또는 페닐 C1-C3알킬기이고, R2, R3및 R4로 표시되는 기들 중 하나는 수소원자, 또는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐 또는 페닐 C1-C3알킬기이며, 다른 두개의 기는 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 수소원자 또는 C1-C6알케기를 나타낸다.
본 발명자들은 앞서 기재된 화합물들과 구조적으로 상이하며, 5-HT 뉴로날 수용기에서 5-HT의 작용에 대한 강력한 길항제인 신규 화합물군을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일면은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 트리시클릭 케톤, 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00002
상기 식중, 1m은 하기 일반식
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
으로 표시되는 이미다졸기이며, R1은 수소원자, 또는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C10알티닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬, 페닐, C1-C3알킬, -CO2R5, -COR5, -CONR5R6또는 -SO2R5[여기서, R5및 R6은 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬기, 페닐 또는 페닐 C1-C4알킬기 (여기서, 페닐기는 1개 이상의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의하여 임의로 치환된 것임)이나, 단 R1이 -CO2R5또는 SO2R5기를 나타낼 경우 R5는 수소 원자가 아님] 중에서 선택된 기이며; R2, R3및 R4로 표시되는 기들 중 한 기는 수소원자, 또는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, 페닐 또는 C1-C3알킬기이고, 다른 두개의 기들은 각각 서로 같거나 상이한 것으로서 수소원자, 또는 C1-C6알킬기이며; Q는 수소 또는 할로겐원자, 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 페닐 C1-C3알콕시 또는 C3-C6알킬기 또는 -NR7R8또는 -CONR7R8기 (여기서, R7또는 R8은 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 수소원자, 또는 C1-C4알킬 또는 C3-C4알케닐기이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 포화 5원 내지 7원 고리를 형성함)이고; n은 1, 2 또는 3이며; A-B는 CH-CH2 또는 C=CH기이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학상 허용되는 적합한 염에는 유기 또는 무기산을 사용하여 형성시킨 산부가염이 포함되며, 이들의 예로서는 염산염, 브롬화수산염, 황산염, 알킬- 또는 아릴술포네이트(예, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트), 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염 및 말레산염을 들 수 있다. 용매화물의 예로서는 수산화물을 들 수 있다.
A-B가 CH-CH2를 나타낼 경우, 탄소원자 A는 비대칭이므로 R- 또는 S- 배열로 존재할 수 있다. 또한, 치환제 A-B, R1, R2, R3, R4및 Q에 따라서 광학 및 기하 이성질체의 중심은 분자내의 그밖의 다른 곳에서도 존재할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 이성질체 모두 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 이성질체 혼합물 및 일반식(Ⅰ)의 화합물의 기하 이성질체 모두가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Q로 표시되는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-일, 부틸, 부트-2-일 또는 2-메틸프로프-2일이고, R1-R6및 Q에 있어서 펜틸, 펜트-3-일 또는 헥실이다. 알케닐기의 예로는 프로페닐 또는 부테닐기를 들 수 있으며, 알키닐기의 예로는 프로프-2-이닐 또는 옥트-2-이닐기를 들 수 있다.
R1또는 R3이 C3-C6알케닐이거나 R1이 C3-C10알키닐이거나 또는 R7또는 R8이 C3-C4알케닐기일 경우, 이중 또는 삼중 결합은 질소 원자에 인접할 수 없다.
페닐 C1-C3알킬기는 그 자체로서 또는 C1-C3알콕시기의 일부분으로서, 벤질, 페네틸 또는 3-페닐프로필기일 수 있다. 시클로알킬기는 그 자체로서 또는 시클로알킬알킬기의 일부분으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있다. R1이 C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬기를 나타낼 경우, 알킬 부분은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-일 또는 부틸기일 수 있다. Q가 C1-C4알콕시기를 나타낼 경우, 이것은 예를 들면 메톡시기일 수 있다. Q가 할로겐 원자를 나타낼 경우, 이것은 예를 들면 불소, 염소 또는 브롬 원자일 수 있다. 치환제 Q는 다음 인돌 부분의 a, b, c 또는 d 지점에 위치 할 수 있다.
Figure kpo00005
일반식(Ⅰ)의 화합물의 적합한 부류는 R1이 수소원자, 또는 C1-C3알킬(예, 메틸), C3-C4알케닐(예, 프로프-2-에닐), C3-C4알키닐(예, 프로프-2-이닐), C5-C6시클로알킬(예, 시클로페틸), C5-C6시클로알킬메틸(예, 시클로펜틸메틸), 페닐 C1-C2알킬(예, 벤질), C1-C3알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐), N, N-디 C1-C3알킬카르복스 아미도(예, N, N-디메카르복스아미도) 또는 페닐술포닐기슬 나타내는 부류이다. 더욱 적합하기로는, R1이 수소원자, 또는 C1-C3알킬(예, 메틸), C3-C4알케닐(예, 프로프-2-에닐), C3-C4알킬(예, 프로프-2-이닐), C5-C6시클로알킬메틸(예, 시클로펜틸메틸), 페닐 C1-C2알킬(예, 벤질), C1-C3알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐), 또는 N, N-디 C1-C3알킬카르복스 아미도(예, N, N-디메카르복스아미도)기를 나타내는 부류이다. 가장 적합하기로는, R1이 수소원자 C1-C3알킬(예, 메틸), C3-C4알케닐(예, 프로프-2-에닐), C3-C4알키닐(예, 프로프-2-이닐), C5-C6시클로알킬메틸(예, 시클로펜틸메틸), 페닐 C1-C2알킬(예, 벤질), 또는 N, N-디 C1-C3알킬카르복스 아미도(예, N, N-디메카르복스아미도)기를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 적합한 부류는 R2가 수소원자, 또는 C1-C3알킬(예, 메틸)기, 더욱 적합하기로는 수소원자를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 적합한 부류는 R3이 수소원자, 또는 C1-C3알킬(예, 메틸)기, 더욱 적합하기로는 수소원자를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 더욱 적합한 부류는 R4가 수소원자, 또는 C1-C3알킬(예, 메틸)기, 가장 적합하기로는 메틸기를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 적합한 부류는 Q가 수소원자, 할로겐(예, 불소) 원자 또는 히드록시, C1-C3알콕시(예, 메톡시) 또는 C1-C3알킬(예, 메틸)기를 나타내고, 더욱 적합하기로는 Q가 수소원자, 할로겐(예, 불소) 원자 또는 히드록시기를 나타내며, 가장 적합하기로는 Q가 수소 또는 불소원자를 나타내는 부류이다.
Q가 수소원자가 아닌 치환제를 나타낼 경우, Q는 인돌부분의 b- 또는 c- 지점에 위치하는 것이 적합하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 적합한 부류는 A-B가 CH-CH2를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 적합한 부류는 n이 2 또는 3, 더욱 적합하기로는 2를 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 적합한 군은 R1이 수소원자, 또는 C1-C3알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, C5-C6시클로알킬메틸, 페닐 C1-C2알킬, C1-C3알콕시카르보닐 또는 N, N-디 C1-C3알킬카르복스 아미도기를 나타내고; R2및 R3이 각각 수소원자를 나타내며; R4가 수소원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고, Q가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시기를 나타내며; A-B가 CH-CH2또는 C-CH를 나타내고; n이 2 또는 3을 나타내는 부류이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특히 적합한 군은 R1이 수소원자, 또는 메틸, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 벤질 또는 N, N-디메틸카르복스아미도기를 나타내고; R2및 R3이 각각 수소원자를 나타내며; R4가 메틸기를 나타내고; Q가 수소 또는 불소원자를 나타내며; A-B가 CH-CH2를 나타내고; n이 2 또는 3을 나타내는 부류이다.
상기 적합한 화합물군의 범위내에서 특히 중요한 화합물군은 n이 2를 나타내는 것이다.
본 발명의 적합한 화합물은 다음 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 용매화물이다. 즉, 6-플루오르-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸]-4H-카르바졸-4-온; 1,2,3,9-테트라히드로-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온; 9-(시클로펜틸메틸)-1,2,3,9-테트라히드로-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온; 1,2,3,9-테트라히드로-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(2-프로피닐)-4H-카르바졸-4-온; 및 더욱 적합하기로는 6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-시클로헵트[b]인돌-10(5H)-온.
본 발명에 의한 특히 적합한 화합물은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 용매화물(예, 수화물)이다.
상기 화합물의 적합한 형태는 염산염 및 말레산염이다. 특히 적합한 형태는 염산염 일수화물이다.
본 발명에는 또한 본 발명에 의한 화합물의 또 다른 생리학상 허용되는 등가물 즉, 생체내에서 일반식(Ⅰ)의 모화합물로 전환되는 생리학상 허용되는 화합물이 포함됨이 자명해질 것이다.
본 발명의 화합물은 쥐의 단리된 미주 신경 제제물의 5-HT 유도 응답에 대한 강력하고 선택적인 길항제이므로, 일차 구심성 신경에 위치한 뉴로날 5-HT 수용기 형태에 대하여 강력하고 선택적인 길항제로 작용한다. 이와 같은 형태의 수용기는 현재 5-HT3 수용기로 표시된다. 이와 같은 수용기는 또한 중추 신경계에도 존재한다. 5-HT는 중추 신경계의 뉴로날 경로에 광범위하게 분포되어 있으며, 이들 5-HT가 함유된 경로의 장해는 기분, 수의 운동작용, 식욕 및 기억력과 같은 행동 증후군을 변경시키는 것으로 공지되어 있다.
5-HT3 수용기에서 5-HT의 작용에 대한 길항 작용을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 정신질환(예, 정신분열증 및 조병), 불안증, 오심 및 구토증과 같은 증상, 특히 암의 화학치료 및 방사선치료에 관련된 증상의 치료에 유용하다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 위 울혈; 소화불량, 위궤양, 역류성 식도염, 고창 및 감응성 장증후군과 같은 증상이 수반되는 위장관 이기능 증상; 편두통; 및 동통의 치료에 유용하다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 과용성 약품 및 물질에 대한 약물의존 상태, 억울증, 치매 및 기타 인식장해 증상의 치료에 유용하다.
상기 증상중 특정 증상에 대한 기존의 약품 치료와 달리, 본 발명의 화합물은 그들의 5-HT3 수용기에 대한 높은 선택성으로 인하여 부적합한 부작용을 야기시키지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 예를 들자면 신경 이완 약품은 만발성 운동장해와 같은 추체외로 효과를 나타내며 벤조디아제핀은 약품 의존 상태를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 일면은 정신분열증 또는 조병과 같은 수의운동 장해; 또는 불안증; 오심 또는 구토증; 특히 암의 화학요법 및 방사선 요법과 관련된 증상; 위울혈; 소화불량, 역류성 식도염, 위궤양, 고창 및 감응성 장증후군과 같은 위장관 이기능 증상; 편두통; 또는 동통에 걸린 인간 또는 동물의 치료방법을 제공하며; 이 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 트리시클릭 케톤 유도체중에서 선택되는 화합물 1종 이상, 생리학상 허용되는 그의 염 및 용매화물(예, 수화물)로 이상으로 이루어지며 어떠한 용이한 경로로도 투여할 수 있도록 제제된 인간 및 수의 약품에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
이와 같은 조성물은 1개 이상의 생리학상 허용되는 담체 및(또는) 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물은 경구, 구강, 비경구, 직장 또는 경피 투여용으로 제제하거나 입 또는 코를 통한 흡입 또는 취입 투여에 적합한 형태로 제제할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 통상적인 방법으로 결합제(예, 미리 젤라틴화시킨 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예, 락토오스, 미세결정질 셀로로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예, 감자전분 또는 글리콜산전분 나트륨); 또는 습윤제(예, 나트륨라우릴술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 정제 또는 켑술제 형태로 제제할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 피복시킬 수 있다. 경구 투여용 액상 제제물은 용액제, 시럽제 또는 현탁액제 형태로 제제하거나, 또는 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성시킬 수 있는 건조제품 형태로 제제할 수 있다. 이와 같은 액상 제제물은 통상의 방법에 의하여 현탁화제(예, 소르비톨시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소 첨가 식용 지방); 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분류 식물성유); 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필 -p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 제제할 수 있다. 상기 제제물에는 또한 필요에 따라서 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유시킬 수 있다.
경구 투여용 제제물은 유효 화합물을 서서히 방출시킬 수 있도록 적합하게 제제할 수 있다.
구강내 투여시 조성물은 통상의 방법으로 제제한 정제 또는 로젠지제 형태로 제제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들면 대량 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제할 수 있다. 주사용 제제물은 방부제가 첨가된 단위 복용 형태, 예를 들면, 앰플제 또는 다회 복용 용기 형태로 제조할 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀전제 형태를 취할 수 있으며, 여기에는 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제용 약품을 함유시킬 수 있다. 또 다른 방법으로서, 유효성분은 발열질이 함유되지 않은 뮤균수와 같은 적합한 비히클로 사용 전 재구성시킬 수 있는 분말 형태로 제제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기재가 함유된 좌약 또는 체류성 관장제와 같은 직장내 투여용 조성물로 제제할 수 있다.
상기 제제물 이외에도, 본 발명의 화합물은 축적질 제제물로 제제할 수 있다. 이와 같이 장시간 유효한 제제물은 주입(예, 피하 주입, 경피성 주입 또는 근육내 주입) 또는 근육내 주사에 의하여 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예, 허용되는 오일중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제하거나, 또는 소량씩 용해되는 유도체 예를 들면, 소량씩 용해되는 염으로서 제제할 수 있다.
흡입 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 분무기로부터 적합한 포사제(예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스)를 사용하여 에어로졸 분무 제제물 형태로 용이하게 투여할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 복용 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴 캡술 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말기재의 분말상 혼합물이 함유된 형태로 제제할 수 있다.
비강내 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 적합하게 계량되는 장치 또는 단위 복용 장치를 통하여 투여하기 위한 용해제로 제제하거나, 또는 다른 방법으로서 적합한 전달 장치를 사용하여 투여하기 위한 적합한 담체가 함유된 분말상 혼합물로 제제할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기타 치료 약품과 함께 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 위 울혈, 위장관 이기능 증상, 오심 및 구통증의 치료에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 히스타민 H2-수용기 길항질(예, 라니티딘, 수포티딘 또는 록스티딘) 또는 H+K+ATP아제 억제제(예, 오메프라졸)와 같은 분비 억제제와 함께 투여할 수 있다.
체중이 약 70kg인 사람에게 투여함에 있어서, 본 발명의 화합물은 투여 가능한 단위 복용량 당 0.001-100mg, 예를 들면 0.01-50mg, 더욱 적합하기로는 0.1-20mg의 유효 성분을 예를 들면 매일 1-4회 투여하는 것이 적합하다. 복용량은 투여 경로 및 치료 증상에 의존한다. 복용량은 환자의 연령, 체중 및 치료증상의 심도에 의존하여 통상적으로 변화시킬 필요가 있음에 유의해야 한다.
본 발명의 또 다른 일면은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 다음에 일반적으로 기재된 바와 같이 제조하는 방법이다.
다음에 기재된 R1, R2, R3, R4, A, B, Q, n 및 Im기는 달리 정의하지 않는 한, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
일반적인 방법(A)에 있어서, A-B가 C=CH기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 탈수시키고, 이어서 필요에 따라 임의의 보호기를 제거시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
탈수 공정은 통상의 방법에 의하여, 예를 들면 0°-100℃에서 에테르(예, 테트라히드로푸란), 알코올(예, 메탄올) 또는 빙초산과 같은 적합한 용매 중에서 유기 또는 무기산(예, p-툴루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하여 행할 수 있다.
상기 방법의 특정 실시 태양에 따르면, A-B가 C=CH기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 에테르(예, 테트라히드로푸란)와 같은 불활성 용매 중에서 알카리 금속 아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드)와 같은 염기 존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체와 반응시켜 직접 제조할 수 있다. 이어서, 탈수반응은 반응기 자체내에서 상기 적합한 조건을 사용하여 행하고, 이어서 필요에 따라 보호기를 제거시킬 수 있다.
Figure kpo00007
OHC-Im (Ⅳ)
일반식(Ⅱ)의 화합물은 상기 방법(A)의 특정 실시 태양에서 중간체로서 단리시킬 수 있다.
본 방법이 또 다른 실시 태양에 따르면, A-B가 C=CH기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 알코올(예, 메탄올)과 같은 용매 중에서 염기(예, 트리에틸아민 또는 수산화나트륨 수용액) 존재하에 통상의 방법에 의하여 일반식(Ⅱ)의 화합물의 히드록시기를 히드로카르빌술포네이트(예, 메실레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트)와 같은 이탈기로 전환시켜 제조할 수 있다.
또 다른 일반적인 방법(B)에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 통상의 기술에는 필요에 따라 보호 및 보호기 제거 방법을 사용하는 수소 첨가, 알킬화, 아실화 및 산 촉매 분열 반응이 포함된다.
따라서, 상호 전환 방법(B)의 한 실시 태양에 따르면, A-B가 C=CH2기를 나타내고, R1이 C3-C6알케닐, 또는 C3-C10알키닐기가 아니며 (또는) Q가 벤질옥시기가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A-B가 C=CH를 나타내는 대응하는 화합물은 수소 첨가시켜 제조할 수 있다. 수소첨가 반응은 또한 알케닐 또는 알키닐 치환제를 알킬 치환제로 전환시키거나, 또는 알키닐 치환제를 알케닐 치환제로 전환시키거나, 또는 벤질옥시 치환제를 히드록실기로 전환시키는데 사용될 수 있다.
일반적인 방법(B)에 의한 수소 첨가반응은 통상의 방법에 의하여, 예를 들면 귀금속 촉매(예, 팔라듐, 라니 니겔, 백금 또는 로듐)의 존재하에 수소를 사용하여 행할 수 있다. 상기 촉매는 목탄, 알루미나 상에 지지시키거나, 또는 이와 달리 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드와 같은 균질 촉매를 이용할 수 있다. 수소 첨가반응은 일반적으로 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예, 디욱산), 할로겐호탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에스테르(예, 에틸 아세테이트) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -20℃ 내지 100℃ 적합하기로는 0°내지 50℃에서 행할 수 있다.
상호 전환 방법(B)의 또 다른 실시 태양에 따르면, R1이 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C10알키닐, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬 또는 페닐 C1-C3알킬기이거나, R2및 R3중 적어도 하나가 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐 또는 페닐 C1-C3알콕시기이거나, R7및 (또는) R8이 C1-C4알킬 또는 C3-C4알케닐기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8중 하나 이상이 수소원자를 나타내거나 Q가 히드록실기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다.
따라서, 일반적인 방법(B)에 있어서의 알킬화란 용어는 시클로알킬, 알케닐 또는 펜알킬기와 같은 다와 같은 다른 기를 도입시키는 것을 의미한다.
상기 알킬화 반응은 일반식 R9Z[여기서, R9는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C10알키닐, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬 또는 페닐 C1-C3알킬기이고, Z는 할로겐 원자(예, 염소, 브롬 또는 요오드), 아실옥시기(예, 트리플루오로아세틸옥시 또는 아세톡시기), 또는 술포닐옥시기(예, 트리플루오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시)와 같은 이탈 원자 또는 이탈기임]의 화합물, 또는 일반식(R9)2SO4의 황산염 중에서 선택된 적합한 알킬화제를 사용하여 행할 수 있다.
알킬화 반응은 치환 아미드(예, 디메틸포름아미드), 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소(예, 톨루엔) 같은 불활성 유기 용매중에서, 적합하기로는 염기 존재하에 용이하게 행할 수 있다. 적합한 염기에는 알카리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨), 알칼리 금속 아미드(예, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨) 또는 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 또는 칼륨의 메톡시드, 에톡시드 또는 t-부톡시드)가 포함된다. 상기 반응은 -80°내지 100℃, 적합하기로는 -80°내지 50℃에서 용이하게 행할 수 있다.
일반적 방법(B)의 또 다른 실시 태양에 따르면, R1이 -CO2R5, -COR5, -CONR5R6또는 -SO2R5인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다. 아실화 반응은 통상의 방법에 의하여 적합한 아실화제를 사용하여 행할 수 있다.
적합한 아실화제에는 아실 할라이드(예, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 혼합된 대칭형 무수물(예, 일반식 (R5CO)2O의 대칭형 무수물), 저급 알킬 할로포르 메이트(예, 저급 알킬 클로로포르메이트), 술포네이트(예, p-톨루엔 술포네이트와 같은 히드로카르빌술포네이트), 카르바모일 할라이드(예, 일반식 R5R6NOCl의 카르바모일 클로라이드), 탄산엽 및 이소시아네이트(예, 일반식 R5NCO의 이소시아네이트)가 포함된다.
상기 반응은 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 금속 알콕시드(예, 포타슘 t-부톡시드), 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 유기 사급 아민(예, 트리에틸아민 또는 피리딘)같은 염기 존재하에 용이하게 행할 수 있다.
일반적 방법(B)의 아실화 반응에 사용하기에 적합한 용매로는 아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예, 염화메틸렌), 니트릴(예, 아세토니트릴) 및 에스테르(예, 에틸 아세테이트)를 들 수 있다. 상기 반응은 -10°내지 150℃에서 용이하게 행할 수 있다.
일반적 방법(B)의 다른 실시 태양에 따르면, Q가 히드록실기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Q가 알콕시 또는 벤질옥시기를 나타내는 대응하는 화합물로부터 산촉매 분열 반응에 의하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄)와 같은 용매중에서 삼브롬화붕소 또는 삼염화알루미늄과 같은 루이스 산을 사용하여 행할 수 있다. 반응 온도는 -80°내지 100℃가 적합하다.
또 다른 일반적인 방법(C)에 따르면, A-B가 CH-CH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체와 반응시키고, 이어서 필요에 따라 임의의 보호기를 제거시켜 제조할 수 있다.
LCH2-Im (Ⅴ)
(식중, L은 Z에 대하여 앞서 정의한 바와 같은 할로겐 원자, 또는 아실옥시 또는 술포닐옥시기와 같은 이탈 원자 또는 이탈기임)
적합한 염기에는 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 금속 알콕시드(예, 포타슘-t-부톡시드) 또는 알칼리 금속 아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드)가 포함된다. 상기 반응은 에테르(예, 테트라히드로푸란), 치환 아미드(예, 디메틸포름 아미드), 또는 방향족 탄화수소(예, 툴루엔)와 같은 불활성 용매 중에서 -80°내지 50℃에서 용이하게 행할 수 있다.
또 다른 일반적인 방법(D)에 있어서, A-B가 C=CH2기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호시킨 유도체를 산화시키고, 이어서 필요에 따라 임의의 보호기를 제거시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
(식 중, A는 수소원자 또는 히드록실기임)
산화 공정은 통상의 방법 및 시약을 사용하여 행할 수 있고, 반응 조건은 인돌부분 또는 기타 관능기를 산화시키지 않도록 선택해야 한다. 따라서, 산화 공정은 온화한 산화제를 사용하여 적합하게 행할 수 있다.
A가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 산화시킬 경우, 적합한 산화제에는 물 존재하의 퀴논(예, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 또는 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논), 이산화셀레늄, 세롬(Ⅵ) 산화제(예, 질산제이세륨암모늄) 및 크롬(Ⅵ) 산화제 [예, 아세톤 중의 크롬산 용액(예, 존스 시약), 피리딘 중의 삼산화크롬]가 포함된다.
A가 히드록실기인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 산화시킬 경우, 적합한 산화제에는 물 존재하의 퀴논(예, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 또는 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논), 염기(예, 알루미늄 t-부톡시드) 존재하의 케톤(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 시클로헥사논), 크롬(Ⅵ) 산화제[예, 아세톤 중의 크롬산 용액(예, 존스 시약) 또는 피리딘 중의 삼산화크롬], N-할로숙신이미드(예, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드), N,N'-디시클로헥실 카르보디이므드 또는 아실 할라이드(예, 염화옥살릴 또는 염화토실)와 같은 활성화제 존재하의 디알킬술폭시드(예, 디메틸술폭시드), 피리딘-삼산화황 착물 및 수소제거 촉매(예, 아크롬산구리, 산화아연, 구리 또는 은)가 포함된다.
용매로는 케톤(예, 아세톤 또는 부타논), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아미드(예, 디메틸포름아미드), 알코올(예, 메탄올), 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 및 물 또는 이들의 혼합물중에서 선택된 것이 적합하다.
상기 방법은 -70°내지 50℃에서 용이하게 행한다. 산화제의 선택은 적합한 반응 온도에 영향을 미친다는 것이 자명해질 것이다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 신규 화합물로서 본 발명의 또 다른 일면을 구성한다.
일반적 방법(E)에 따르면, A-B가 C=CH2기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호시킨 유도체를 고리화시키고, 이어서 필요에 따라 임의의 보호기를 제거시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
일반식(Ⅶ)의 화합물은 대응하는 에놀 히드라존 호변 이성질체 형태로 존재한다는 점을 인식할 것이다.
고리화 반응은 수성 또는 비수성 매질 중에서, 산 촉매 존재하에 행할 수 있다. 수성매질을 사용할 경우, 이 매질은 물, 또는 수성 알코올(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 수성 에테르(예, 디옥산 또는 테트라 히드로푸란) 및 이들의 용매의 혼합물과 같은 수성 유기 용매일 수 있고, 산 촉매는 예를 들면 진한 염산 또는 황산과 같은 무기 산일 수 있다. (몇몇 경우에서는, 산 촉매도 반응 용매로 작용할 수 있다). 하나 이상의 알코올 또는 에테르(상기한 바와 같음), 카르복실산(예, 아세트산) 또는 에스테르(예, 에틸 아세테이트)로 구성된 무수반응 매질에 있어서, 산 촉매는 일반적으로 삼불화붕소, 염화아연 또는 염화마그네슘과 같은 루이스 산이다. 고리화 반응은 20-200℃, 적합하기로는 50-125℃의 온도에서 용이하게 행할 수 있다.
별법으로, 상기 방법으로 1개 이상의 유기 용매, 적합하기로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로디플루오로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 할로겐화 탄화수소로 구성된 반응 매질 중에서 폴리포스페이트 에스테르 존재하에 행할 수 있다. 폴리포스페이트 에스테르는 'Reagents for Organic Synthesis'(Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967)에 기재된 방법에 따라 오산화인, 디에틸에테르 및 클로로포름으로부터 제조할 수 있는 에스테르들의 혼합물이다.
방법(E)의 특정 실시 태양에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 염을 상기한 바와 같은 적합한 조건을 사용하여 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체와 반응시키고, 이어서 필요에 따라 임의의 보호기를 제거시켜 직접 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
일반식(Ⅶ)의 화합물은 상기 특정 실시 태양에 있어서 중간체로서 단리시킬 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 보호시킨 유도체는 예를 들면 카르보닐기 1개 또는 2개 모두가 보호된 것일 수 있다(예, 엔올 에테르). 제3위치의 카르보닐기가 보호된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 사용할 경우, 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응을 진행시키기 위해서 보호기를 제거시킬 필요가 있음을 이해할 수 있을 것이다. 보호기 제거 반응은 이하 기재된 바와 같은 통상의 방법에 의하여 행할 수 있다. 필요에 따라서, 보호기 제거반응을 반응기 자체내에서 행할 수 있다.
상기 변행 반응에 있어서, 화합물 분자중 임의의 민감성기를 보호시켜 부적합한 부반응을 방지할 필요가 있음에 유의해야 한다. 예를 들면, 케토기를 케탈, 티오케탈 또는 엔올 에테르로서 보호시킬 필요가 있다. 또한, 카르바졸론 및 (또는) 이미다졸 질소원자를 예를 들면 아릴메틸(예, 벤질 또는 트리틸), 알킬(예, t-부틸), 알콕시메틸(예, 메톡시메틸), 아실(예, 벤졸옥시카르보닐) 또는 술포닐(예, N,N-디메틸아미노술포닐 또는 p-톨루엔술포닐) 기로 보호시킬 필요가 있다. Q가 히드록실기일 경우, 히드록실기를 예를 들면 아릴메틸(예, 벤질 또는 트리틸)기로 보호시킬 필요가 있다.
따라서, 또 다른 일반적인 방법(F)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 보호된 형태로부터 임의의 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 보호기 제거 반응은 그린(Theodora W. Greene)에 의한 Protective Grous in Organic Synthesis(John Wiley and Sons, 1981)에 기재된 바와 같은 통상의 기술을 사용하여 행할 수 있다.
알킬렌케탈기와 같은 케탈은 염산과 무기산으로 처리하여 제거시킬 수 있다. 티오케탈기는 에탄올과 같은 적합한 용매중에서 수은염(예, 염화수은)으로 처리하여 분열시킬 수 있다. 엔올 에테르는 수성 산(예, 묽은 황산 또는 염산) 존재하에 가수분해 시킬 수 있다. 아릴메틸 N-보호기는 촉매(예, 목탄 기재팔라듐) 존재하에 수소 첨가 분해시키켜 분열시키고, 트리틸기는 묽은 염산 또는 아세트산을 사용하는 산 가수분해에 의하여 분열시킬 수 있다. 알콕시알킬기는 삼브롬화붕소와 같은 루이스 산을 사용하여 제거시킬 수 있다. 아실기는 산성 또는 염기성 조건(예, 브롬화수소 또는 수산화나트륨을 사용하여)하에서 제거시킬 수 있다. 술포닐기는 알칼리성 가수분해에 의하여 제거시킬 수 있다. 아릴메틸 OH-보호기는 산성 조건하에 예를 들면, 묽은 아세트산, 브롬화수소산 또는 삼브롬화붕소를 사용하여 분열시키거나, 목탄 기재 팔라듐과 같은 촉매 존재하에 수소 첨가 분해에 의하여 분열시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 에테르(예, 테트라히드로푸판)와 같은 불활성 용매중에서 알칼리 금속 아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드)와 같은 염기 존재하에 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체와 함께 축합시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 오이가와(Oikawa) 및 요네미쓰(Yonemitsu)의 문헌(J. Org. Chem., 1977, 42, 1213 참조)에 기재된 바와 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 예를 들면 일반식(?)의 대응하는 히드록시메틸이미다졸 또는 그의 보호시킨 유도체를 이산화망간과 같은 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다.
HOCH2-Im (?)
L이 할로겐 원자인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(?)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 염화티오닐 또는 삼할로겐화인(예, 삼염화인)과 같은 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. L이 아실옥시기 또는 술포닐옥시기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(?)의 화합물을 무수물 또는 할로겐화술포닐(예, 염화메탄 술포닐)과 같은 적합한 아실화제 또는 술포닐화제와 임의로 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 예를 들면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 따라서, A가 수소원자인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수소화디이소부틸 알루미늄 또는 수소화붕소나트륨과 같은 수소화물 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 수소화디이소부틸알루미늄을 사용할 경우, 상기 반응 후에 추가의 수소 첨가 반응을 행할 수 있다.
수소 첨가 반응은 방법(B)에 기재된 바와 같은 통상의 방법을 사용하여 행할 수 있다. A가 히드록실기인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 예를 들면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화리튬)과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 염을 알코올과 같은 적합한 용매 존재하에 예를 들면 20-100℃의 온도에서 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 보호시킨 유도체를 상기 방법(C)에 기재된 조건하에서 적합한 1,3-디케톤 또는 그의 보호시킨 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷ) 및 (?)의 화합물은 공지된 것이거나, 또는 통상의 방법에 의하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 염, 예를 들면 생리학상 허용되는 염으로 단리시킬 필요가 있는 경우, 단리 공정은 유리 염기 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알코올(예, 에탄올 또는 메탄올), 수성 알코올(예, 수성 에탄올), 에스테르(예, 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)와 같은 적합한 용매 중에서 적합하기로는 동일량의 적합한 산과 반응시켜 성취할 수 있다.
또한, 생리학상 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 기타의 생리학상 허용되는 염을 포함한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 기타 다른 염으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 개개의 에난티오머는 광학 활성 분할산과 같은 통상의 방법을 사용하여 에난티오머 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 분할시켜 얻을 수 있다. 엘리엘(E.L.Fliel)의 Stereo-chemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill 1962) 및 웰렌(S.H.Wilen)의 Tables of Resolving Agents 참조.
라세미 화합물과 염을 형성하는데 사용될 수 있는 광학 활성 분활산의 예로는 타르타르산, 디-t-톨루오닐타르타르산, 캄포르술폰산 및 락트산과 같은 유기 카르복실산 및 술폰산의 (R) 및 (S) 형태를 들 수 있다. 생성된 이성질체염의 혼합물은 예를 들면 분별 결정화에 의하여 부분 일체 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라서는, 요구되는 광학 활성 이성질체를 유기 염기로 전환시킬 수 있다.
상기 본 발명의 화합물의 제조 방법은 제조 서열에 있어서 최종 주요 단계로 사용될 수 있다. 이와 동일한 일반적인 방법은 목적 화합물의 단계적인 생성 과정에 있어서 중간 단계에서, 목적하는 기를 도입시키는데 사용될 수 있으며, 이들 일반적인 방법들은 이와 같은 다단계 공정에서 다양한 방식으로 연결되어 사용될 수 있음이 자명해질 것이다. 물론, 다단계 공정에 있어서의 반응 서열은 사용된 반응 조건이 최종 생성물에 요구되는 분자의 기에 영향을 미치지 않도록 선택되어야 한다.
다음 실시예로써 본 발명을 더욱 구제척으로 설명한다. 여기서 온도는 모두 ℃로 나타내었다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 상에서 행하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(FCC) 및 단컬럼(Short-path column) 크로마토그래피(SPCC)도 실리카(각각 Merck 8385 및 Merck 7747) 상에서 행하였다. 크로마토그래피에 사용된 용매계 A는 디클로로메탄: 에탄올: 0.88 암모니아 용액이다. 1H-NMR 스펙트럼은 250MHz에서 얻었다(통합성, 다중성). 다중성: s=단일 피이크, +=삼중 피이크, m=다중 피이크, d=이중 피이크, br=브롬 유기 추출물은 황산 마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시켰다. 다음 약자를 사용하였다. THF-테트라히드로푸란, DMF-디메틸포름 아미드, IMS-공업적으로 메틸화시킨 주정.
[중간체 1]
5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-메탄올
무수 DMF 80ml중에 용해시킨 트리페닐클로로메탄 13.1g을 실온의 질소 분위기 하에서 무수 DMF 75ml중에 용해시킨 4-메틸-5-이미다졸메탄을 염산염 7.0g 및 트리에틸아민 9.52g의 교반 용액에 30분 동안 적가하고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 얼음 600ml에 붓고, 30분 동안 교반시켰고, 여과시켰다. 생성된 고상물 12.0g을 아세톤(250ml×2회)으로 처리하여 표제 화합물 8.4g을 얻었다.
TLC(계 A 94.5:5:0.5) Rf 0.19.
[중간체 2]
5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-카르복스알데히드
5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-메탄올 4.0g, 활성 이산화망간 40g 및 디옥산 225ml의 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 현탁액을 여과시키고 고상물을 뜨거운 클로로포름 1:1로 세척하였다. 모아진 여액을 진공중에서 증발시켜 고상물 4.0g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 클로로포름으로 용출 정제시켜 고상물을 얻고, 이것을 헥산 약 50ml로 처리하여 표제 화합물 2.99g을 얻었다.
융점 : 184°-188℃(분해)
[중간체 3]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[히드록시[5-HT-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온
n-부틸리툼(1.57M) 1.08ml를 -78℃의 질소 분위기하에서 무수 THF 7ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 0.24ml의 용액에 교반시키며 첨가하고, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 -78℃의 질소 분위기하에서 교반시키며 캐뉼러(cannula)를 통하여 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 282mg에 첨가하였다. -78℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 1시간 경과시킨 후, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 6ml중의 중간체 2 500mg으로 처리하였다. -78℃에서 4시간 경과시킨 후, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 생성된 고상물을 -78℃로 냉각시키고, THF 10ml, 이어서 아세트산 1ml로 처리하고, 0℃로 가온시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 50ml 중에 부었다. 이 혼합물을 디클로로메탄(60ml×2회)으로 추출시키고, 유기 추출물을 모아서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 SPCC에 의하여 계 A(967:30:3)로 용출 정제시켜 표제 화합물 280mg을 얻었다.
융점 : 141℃-147℃.
[중간체 4]
3-(3-플루오로페닐히드라조노)-1-시클로헥산-1-올
물 100ml중의 3-플루오로페닐히드라진 염산염 9.35g을 2N 수성 수산화나트륨 29ml로 처리하고, 생성된 용액을 질소분위기 하에서 물 100ml중에 용해시킨 시클로헥산-1,3-디온 6.65g의 교반 용액에 2시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반시켰고, 생성된 침전물을 여과시켜 제거하고, 이어서 물 150ml와 함께 교반시켰다. 이 고상물을 다시 여과시켜 제거하고, 물 50ml로 세척하고, 건조시켜 분말 9.90g을 얻었다. 이것을 헥산(200ml×2회)으로 세척하고, 고상물을 모아 표제 화합물 5.3g을 얻었다.
융점 : 142°-144℃.
[중간체 5]
7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
빙초산 25ml, 3-(3-플루오로페닐히드라조노)-1-시클로헥산-1-올 1.1g 및 용융 염화아연 1.0g의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 35ml에 붓고, 디클로로메탄(30ml×2회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 SPCCF에 의하여 에틸 아세테이트: 헥산(3:2)으로 요출 정제시켜 분말상의 표제 화합물 0.15g을 얻었다.
융점 : 231°-233℃.
[중간체 6]
7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온
무수 DMF 8ml중에 용해시킨 7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 1.0g의 용액을 질소분위기 하에서 무수 DMF 5ml 중에 헥산(10ml×2회)으로 미리 세척한 수소화나트륨(오일중의 78% 분산물) 175mg을 교반 빙냉시킨 현탁액에 적가하고, 실온에서 1.5시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 요오드메탄 0.35ml를 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이 현탁액을 8% 중탄산나트륨 수용액 30ml중에 붓고, 디클로로메탄(30ml×2회)으로 추출시키고, 유기 추출물을 모아서, 건조시킨 후, 100℃의 진공중에서 18시간 동안 증발 건조시켜 고상의 표제 화합물 1.03g을 얻었다.
융점 : 174°-175℃.
[중간체 7]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
무수 DMF 40ml중에 용해시킨 트리페닐클로로메탄 4.2g의 용액을 질소 분위기하에서 무수 DMF 35ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 3.5g 및 트리에틸아민 1.75ml의 용액에 적가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 300ml에 붓고, 디클로로메탄(100ml×3회)으로 추출시켰다. 모아진 추출물을 물 200ml로 세척하고, 건조 증발시켜 오일 약 9g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 포말상의 표제 화합물 4.57g을 얻었다.
TLC (계 A 200:10:1) Rf 0.32.
[중간체 8]
4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸
건조 디클로로메탄 10ml중에 용해시킨 염화티오닐 1.3ml의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 100ml 및 무수 DMF 2ml의 혼합물 중에 교반시킨 5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸-4-메탄올 5.0g의 현탁액을 5분동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시키고, 8% 중탄산나트륨(50ml×2회), 물 50ml로 계속해서 세척하고, 건조시켰고, 40℃ 미만의 진공 중에서 증발시켜 오일 5g을 얻었다. 이것을 에테르 100ml중에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카 패드를 통하여 여과시키고, 다시 이것을 에테르(100ml×2회)로 용출시켰다. 모아진 여액을 40℃ 미만에서 증발시켜 포말상 물질을 얻고, 이것을 차가운 헥산으로 처리하고 여과시켜 고상의 표제 화합물 4.2g을 얻었다.
융점 : 133°-135℃.
[중간체 9]
3-메톡시-6-[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-시클로헥센-1-온
헥산 중의 n-부틸리튬(1.58M) 21ml를 -78℃의 질소 분위기 하에서 무수 THF 75ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 4.6ml의 교반 용액에 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰고, -78℃의 질소 분위기 하에서 교반시키면서 무수 THF 25ml 중의 3-메톡시-2-시클로헥센-1-온 3.4g의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 무수 THF 100ml중에 용해시킨 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-아미다졸 10g의 용액을 질소 분위기 하에서 교반시키며 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 3시간, 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 8% 중탄산나트륨 수용액 400ml로 처리하고, 에틸아세테이트(300ml×2회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 13g을 얻고, 이것을 SPCC에 의하여 계 A(967:30:3)으로 용출 정제시켜 표제 화합물 3.28g을 얻었다.
융점 : 145°-148℃.
[중간체 10]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(페닐메틸)-4H-카르바졸-4-온
무수 DMF 3ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 500mg의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 1ml 중에 교반시킨 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산물) 38mg의 현탁액에 적가하였다. 20분후, 벤질 브로마이드 0.14ml를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 물 50ml를 첨가하고, 현탁액을 디클로로메탄(25ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 850mg을 얻고, 이것을 FCC(에틸 아세테이트:헥산:트리에틸아민 79:20:1로 구성된 컬럼)에 의하여 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용출 정제시켜 고상의 표제 화합물 265mg을 얻었다.
융점 : 78°-80℃.
[중간체 11]
9-(시클로펜틸메틸)-1,2,3,9-테트라히드로-3[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4H-카르바졸-4-온
중간체 10에 대한 상기 방법을 사용하여 1,2,3,9-테트라히드로-3[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4H-카르바졸-4-온 500mg을 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산물) 38mg으로 처리하고, 이어서 시클로펜탄메탄올(p-톨루엔술포네이트) 292mg과 함께 24시간 동안 교반시켰다. 상기한 바와 같이 처리하고 FCC를 행하여 표제 화합물 283mg을 얻었다.
융점 : 177°-179℃.
[중간체 12]
1,2,3,9-테트라히드로-3[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-9-(2프로피닐)-4H-카르바졸-4-온
프로파르길 브로마이드 0.086ml를 아세톤 10ml 중의 1,2,3,9-테트라히드로-3-[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4H-카르바졸-4-온 500mg 및 탄산칼륨 265mg의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 60시간 동안 교반시켰다. 프로파르길 브로마이드 0.086ml를 더 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 이어서 6시간 동안 환류하에 교반시켰다. 물 50ml를 첨가하고, 이 현탁액을 디클로로메탄(25ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 유출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고무상 물질 650mg을 얻고, 이것을 FCC(에틸 아세테이트:헥산:트리에틸아민 80:19:1로 구성된 컬럼)에 의하여 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용출 정제시켜 포말상의 표제 화합물 95mg을 얻었다. TLC는 Et3N이 침지된 Sio2 상에서 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용출시켜서 행하였다. Rf 0.30
[중간체 13]
1,2,3,9,-테트라히드로-9-메틸-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸 말레이트
무수 디클로로메탄 150ml중의 1,2,3,9-테트라히드로-3[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 0.5g의 현탁액을 -57℃의 질소분위기 하에서 수소화디이소부틸알루미늄 용액(시클로헥산 중의 1.0M) 6ml로 처리하고, 이 혼합물을 5℃로 가온시키며 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 젤라틴상 침전물을 디클로로메탄 50ml로 더 세척하고, 모아진 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 오일 약 0.55g을 FCC에 의하여 계 A(95:5:0.5)로 용출 정제시켜 고상물 198mg을 얻었다. 에탄올 15ml중의 상기 고상물 175mg의 혼합물을 실온의 대기압하에 에탄올 10ml중의 미리 환원시킨 10% 탄소상 팔라듐(50% 수성 페이스트) 20mg의 교반 현탁액 상에서 4시간 동안 수소 첨가시켰다). 이 혼합물을 여과시키고, 진공중에서 증발시키고, 잔류 고무상 물질을 0.2N 염산 20ml 및 디클로로메탄 20ml 사이에 분배시키고 디클로로메탄층은 버렸다. 산성 층을 2N 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 클로로포름(20ml×3회)으로 추출시켰다. 이들 클로로포름 층을 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 고무상 물질 155mg을 얻고, 이것을 디클로로메탄:메탄올(1:1) 15ml중에 용해시키고, 메탄올 0.3ml중의 말레산 65mg의 용액으로 처리하였다. 진공중에서 약 2ml로 농축시키고, 건조 에테르로 희석시켜 고상의 표제 화합물 176mg을 얻었다.
융점 : 175°-179℃(분해).
[중간체 14]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4H-카르바졸-4-온
무수 DMF 10ml중의 트리페닐클로로메탄 286mg의 용액을 무수 DMF 20ml중의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 292mg 및 트리에틸아민 101mg의 교반시킨 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(50ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서 건조시키고, FCC 실리카 상에 흡착시키고, 이어서 이것을 컬럼에 넣고, FCC에 의해 계 A(150:8:1)로 용출시키고 고상물을 얻고, 이것을 디클로로메탄:헥산(2:1)으로부터 결정화시켜 더 정제하에 표제 화합물 304mg을 얻었다.
융점 : 193°-195℃.
[중간체 15]
N,N,5-트리메틸-4-[(2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-옥소-1H-카르바졸-3-일)메틸]-1-이미다졸-1-술폰아미드
건조 디클로로메탄 중에서 용해시킨 디메틸술파모일 클로라이드 0.16ml의 용액을 무수 디클로로메탄 30ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 438mg 및 트리에틸아민 0.25ml의 교반 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 이 혼합물을 FCC 실리카 상에 흡착시키고, 이어서 이것을 컬럼에 넣고, FCC에 의해 계 A(150:8:1)로 용출시켜 오일을 얻고, 오일을 무수 헥산 30ml로 처리하여 고상화시켜 분말을 얻었다. 이어서,이 분말을 무수 디클로로메탄 30ml중에 용해시켜 더 정제시키고, 무수 헥산 10ml를 첨가하여 결정화시켜 표제 화합물 519mg을 얻었다.
융점 : 122°-124℃.
[중간체 16]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[[1-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 및 1,2,3,9-테트라히드로-3-[[1-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 (4:1)
클로로포름 10ml중에 용해시킨 클로로메틸 메틸 에테르 0.22ml의 용액을 질소 분위기 하에서 클로로포름 30ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[[5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 0.44g 및 트리에틸아민 0.5ml의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 클로로포름 25ml와 2N 중탄산나트륨 용액(30ml×2회) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물 0.45g을 FCC에 의하여 계 A(200:8:1)로 정제시켜 고무상의 표제 화합물 0.25g을 얻었다.
TLC (계 A 75:8:1) Rf 0.5.
NMR(CDCl3) 데이타는 표제 화합물이 4:1의 비로 존재함을 나타내었다.
[중간체 17]
페닐메틸 5-메틸-4-[(2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-옥소-1H-카르바졸-3-일)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 및 페닐메틸-4-메틸-5-[(2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-옥소-1H-카르바졸-3-일)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(97:3)
클로로포름 10ml중에 용해시킨 카르보벤즈옥시 클로라이드 0.26ml의 용액을 질소 분위기 하에서 클로로포름 30ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 0.44g 및 트리에틸아민 0.25ml의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 클로로포름 25ml 및 2N 중탄산나트륨 용액(30ml×2회) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 고무상 물질 0.8g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:8:1)로 용출 정제시켜 고상물 0.64g을 얻고, 이것을 에탄올 3ml로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.62g을 얻었다. TLC (계 A 200:8:1) Rf 0.47.
NMR(CDCl3) 데이타는 표제 화합물이 97:3의 비로 존재함을 나타내었다.
[실시예 1]
(E)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온-말레이트
빙초산 100ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[히드록시[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 2.70g의 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 10.80g으로 처리하고, 교반 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 차가운 암색 액상물을 증발시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 250ml로 처리하고 에틸 아세테이트(250ml×4회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시키고, SPCC로 정제하였다. 계 A(978:20:2→945:50:5)로 용출시켜 담황갈색 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기 488mg을 얻었다. 에탄올 약 161ml 중의 유리 염기 87mg의 뜨거운 용액을 에탄올 1ml 중의 말레산 38mg의 뜨거운 용액으로 처리하고, 냉각시킨 후 침전물을 모아 표제 화합물 81mg을 얻었다.
융점 : 205°-209℃.
C18H17N3O. C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 65.1, H 5.2, N 10.2
이론치(%) : C 64.9, H 5.2, N 10.2
[실시예 2]
(E)-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온
리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로푸란) (시클로헥산 중의 1.5M) 45ml를 질소분위기 하에서 무수 THF 500ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 5.0g의 차가운 용액(-70℃)에 적가하였다. 이 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 중간체 2(10g)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 아세트산 80ml, 이어서 p-톨루엔술포산 51.4g을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 8% 중탄산나트륨 용액 2ℓ로 처리하고, 디클로로메탄(1ℓ×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고무상 물질 약 20.8g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(100:10:1)로 용출시켜 표제 화합물 5.2g을 얻었다.
TLC (계 A 100:10:1) Rf 0.35.
1H-NMR. (d4-메탄올) δ2.39(3H,s), 3.09(2H.t), 3.50(2H.brt), 7.15-7.25(2H,m), 7.33-7.43(1H.m), 7.53(1H,brs), 7.69(1H,s), 8.10-8.18(1H,m).
[실시예 3]
(E)-7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온
리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로푸란)(시클로헥산 중의 1.5M) 3.3ml를 -70℃의 질소 분위기 하에서 무수 THF 30ml중에 교반시킨 7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 976mg의 현탁액에 10분동안 적가하였다. 1.5시간 후 여기에 무수 THF 10ml 중의 중간체 2(1.74g)의 현탁액을 첨가하고, 이 현탁액을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 -70℃로 냉각시키고, 아세트산 12ml를 첨가하였다. 이어서, 용액을 -10℃로 가온시키고, p-톨루엔술포산 일수화물 5.8g을 첨가하고, 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 냉각 및 증발시키고, 잔류물을 8% 중탄산나트륨 수용액 100ml와 디클로로메탄 70ml 사이에 분배시켰다. 이 현탁액을 여과시키고 생성된 고상물 1.02g을 메탄올 100ml로부터 결정화시켜 표제 화합물 366mg을 얻었다.
융점 : 290-295℃.
C18H16FN3O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 69.9, H 5.2, N 13.2
이론치(%) : C 69.9, H 5.2, N 13.6
[실시예 4]
(E)-1,2,3,9-테트라히드로-6-메톡시-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온
n-부틸리튬(헥산 중의 1.39M) 5.0ml를 질소분위기 하에서 무수 THF 10ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 0.98ml의 차가운(-70℃) 교반 용액에 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, -70℃로 냉각시키고, 이것을 질소 분위기 하에서 무수 THF 20ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-6-메톡시-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 640mg의 차가운 교반 용액(-70℃)에서 적가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 0℃로 가온시켰다. 이어서, 이 용액을 -70℃로 냉각시키고, 여기에 무수 THF 10ml중의 중간체 2(985mg)의 현탁액을 적가하고, 교반시켜서, 이 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 아세트산 8ml, 이어서 p-톨루엔술포산 5.3g으로 처리하고, 환류 하에 16시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 8% 중탄산나트륨 용액 150ml로 처리하고, 디클로로메탄(50ml×4회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을, 모아서 건조시키고, 증발시켜 고무상 물질 약 2g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 고상의 표제 화합물 220mg을 얻었다.
융점 : 133-135℃.
TLC (계 A 200:10:1) Rf 0.24.
[실시예 5]
(Z)-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]시클로헵트[b]D인돌-10(5H)-온-말레이트
리튬 디이소프로필아미드(시클로헥산 중의 1.5M) 3.2ml의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 THF 30ml중에 교반시킨 5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로시클로헵트[b]인돌-10(5H)-온- 0.96g의 차가운(-70℃) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 15분 동안, 이어서 20℃에서 30분 동안 교반시켰고, -70℃로 냉각시키고, THF 30ml 중에 용해시킨 중간체 2(1.6g)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분, 20℃에서 1시간 동안 교반시켰고, -70℃로 냉각시키고, 아세트산 25ml로 처리하였다. 생성된 용액을 증기조 내에서 1시간 동안 가열시키고, 진공중에서 약 10ml로 농축시키고, 탄산칼륨 포화 용액 90ml와 에틸 아세테이트(90ml×3회) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고무상 물질 약 2g을 얻고, 이것을 THF 100ml중에 용해시키고, 100℃에서 p-톨루엔술포산 일수화물 8.5g으로 3시간 동안 처리하였다. 생성된 용액을 진공중에서 약 5ml로 농축시키고, 에틸 아세테이트(90ml×3회)와 탄산칼륨 포화 용액 90ml 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고 증발시켜 고무상 물질 약 2g을 얻고 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:8:1)로 용출 정제시켜 고무상 물질 약 0.75g을 얻고, 이것을 2N 염산 30ml와 에틸 아세테이트 30ml 사이에 분배시켰다. 생성된 침전물로부터 액체를 조심스럽게 따라내고, 이것을 탄산칼륨 포화 용액 30ml와 에틸 아세테이트(30ml×3회) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 모아서, 증발시켜 고상물 약 260mg을 얻고, 이것을 무수 에탄올 15ml로부터 결정화시켜 표제 화합물의 유리 염기 0.15g을 얻었다. 이 고상물을 뜨거운 에탄올 30ml 중에 용해시키고, 에탄올 2ml중에 용해시킨 말레산 57mg의 용액으로 처리하고 냉각시키며 표제 화합물 90mg을 석출시켰다.
융점 : 175-176℃.
C19H19N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 65.2, H 5.4, N 9.8
이론치(%) : C 65.5, H 5.5, N 10.0
[실시예 6]
(E)-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]시클로헵트[b]인돌-10(5H)-온
또한, 실시예 5의 생성물을 FCC 컬럼을 통해 용출시켜 반고상물 약 0.45g을 얻고, 이것을 무수 에탄올 25ml로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.3g을 얻었다.
융점 : 230-232℃.
C19H19N3O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 75.3, H 6.3, N 13.6
이론치(%) : C 74.7, H 6.3, N 13.8
[실시예 7]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온
-78℃의 무수 THF 20ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 1.54ml의 용액을 n-부틸리튬(헥산 중의 1.32M) 8.3ml로 적하 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 가온시키고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 -78℃의 무수 THF 80ml중에 교반시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 2.0g의 현탁액에 3분 동안 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 1-(트리페닐메-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드 3.72g으로 처리하였다. 이 혼합물을 다시 2시간 동안 교반시키며, 서서히 실온으로 가온시키고, 이어서 -78℃로 냉각시키고, 아세트산 2ml로 급냉시켰다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 8% 중탄산나트륨 수용액 600ml에 부었다.
이 혼합물을 디클로로메탄(150ml×3회)으로 추출시키고, 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 포말상 물질을 얻었다. 아세트산 25ml 및 무수 THF 150ml의 혼합물중에 용해시킨 상기 포말상 물질관 p-톨루엔술폰산 일수화물 18g의 용액을 환류 하에 5시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액 650ml에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄(150ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(100:10:1)로 용출시켜 표제 화합물 1.42g을 얻었다.
융점 : 225-232℃.
C17H15N3O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 73.3, H 5.6, N 14.7
이론치(%) : C 73.6, H 5.5, N 15.1
[실시예 8]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸] 4H-카르바졸-4-온 말레이트
DMF 85ml 및 에탄올 50ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-4H-카르바졸-4-온 3.50g의 용액을 에탄올 50ml중의 10% 탄소상 산화팔라듐 3.4g의 미리 환원시킨 현탁액에 첨가하고, 실온의 대기압 하에서 용해가 멈출 때가지 수소첨가(270ml)시켰다. 이 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 170ml로부터 SPCC 실리카상에 흡착시키고, 이것을 FCC 컬럼에 넣었다. 계 A(967:30:3→912:80:8)로 구배 용출시켜 고상의 표제 화합물의 유리 염기 2.32g을 얻었다. 뜨거운 에탄올15ml 중의 상기 고상물의 일부분 500mg을 에탄올 2ml중에 용해시킨 말레산 224mg의 뜨거운 용액으로 처리하고 냉각시킨 후, 침전물을 모아 표제 화합물 415mg을 얻었다.
융점 : 130.5-137℃.
TLC (계 A 200:10:1) Rf 0.30
C17H19N3O·C4H4O40.33H2O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 63.2, H 5.5, N 9.7
이론치(%) : C 63.6, H 5.7, N 10.1
물 분석치 (실측치) : 1.55 중량% 0.33몰 H2O
1H-NMR. (d4-DNSO) δ1.8-1.98(1H, m), 2.1-2.25(2H, m), 2.25(3H, s), 2.68-2.84(2H, m), 2.85-3.3(3H, m), 3.75(3H, s), 6.0(2H, s-말레이트), 7.18-7.32(2H, m), 7.57(1H, 브로드), 8.03(1H,브로드), 8.88(1H, s).
[실시예 9]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]4H-카르바졸-4-온 말레이트
에탄올 100ml중의 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-4H-카르바졸-4-온 5.2g을 실온의 대기압 하에서 에탄올 30ml중의 미리 환원시킨 10% 탄소상 산화 팔라듐 촉매(50% 수성 페이스트) 1.0g의 교반 현탁액 상에서 4.5시간 동안 수소 첨가시켰다. 이어서, 혼합물을 여과 증발시켜 오일 약 5g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(100:10:1)로 용출 정제시켜 오일상의 표제 화합물의 유리 염기 3.96g을 얻었다. 시료 400mg을 에탄올 4ml 중에 용해시키고, 에탄올 1.25ml중에 용해시킨 말레산 170mg의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 무수 에테르(25ml×5회)로 처리하여 고상물 555mg을 얻었다. 이 고상물 약 500mg을 뜨거운 메탄올 5ml 중에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트 15ml를 첨가하였다. 이 용액을 10ml로 농축시키고 냉각시켰다. 1시간 후, 석출된 고상물을 모아 표제 화합물 314mg을 얻었다.
융점 : 160-612℃.
C17H17N3O·C4H4O40.06H2O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 63.3, H 5.3, N 10.2
이론치(%) : C 63.6, H 5.4, N 10.6
물 분석치 (실측치) : 0.36 중량% 0.06몰 H2O
[실시예 10]
7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]4H-카르바졸-4-온 말레이트
에탄올 2㎖중에 용해시킨 7-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온 315mg의 용액을 실온의 대기압 하에서 미리 환원시킨 10% 탄소상 산화팔라듐 (50% 수성 페이스트) 300mg 상에서 2시간 동안 수소 첨가시켰다. 이어서, 혼합물을 여과 증발시켜 포말상 물질을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(912:80:8)로 용출 정제시켜 고상의 표제 화합물의 유리 염기 230mg을 얻었다. 이것을 뜨거운 에탄올 30ml중에 용해시키고, 따뜻한 에탄올 3ml 중에 용해시킨 말레산 85mg의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔류 오일을 에테르 40ml로 처리하여 분말 210mg을 얻었다. 이 분말을 모액과 합치고, 증발시키고, 8% 수성 중탄산나트륨 25ml로 처리하고, 에틸 아세테이트(20ml×3회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물을 얻고, 이것을 뜨거운 에탄올 20ml중에 용해시키고 에탄올 3ml중에 용해시킨 말레산 86mg의 용액으로 희석시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류 고상물을 에탄올 5ml로부터 결정화시켜 표제 화합물 202mg을 얻었다.
융점 : 153-156℃.
C18H18N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 61.6, H 5.2, N 9.6
이론치(%) : C 61.8, H 5.2, N 9.8
[실시예 11]
1,2,3,9-테트라히드로-6-메톡시-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]4H-카르바졸-4-온
무수 에탄올 15ml중에 용해시킨 (E)-1,2,3,9-테트라히드로-6-메톡시-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]4H-카르바졸-4-온 200mg의 용액을 실온의 대기압 하에서 무수 에탄올 5ml 중에 교반시킨 10% 탄소상 산화 팔라듐 촉매(50% 수성 페이스트) 100mg의 현탁액 상에서 수소 첨가시켰다. 이 혼합물을 여과 증발시켜 포말상 물질 약 200mg을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 고상의 표제 화합물 154mg을 얻었다.
융점 : 227-229℃.
TLC (계 A 200:10:1) Rf 0.26.
[실시예 12]
6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]시클로헵트[b]인돌-10(5H)-온-말레이트
에탄올 250ml중에 용해시킨 (E)-및 (Z)-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]시클로헵트[b]인돌-10(5H)-온 0.4g의 용액을 실온의 대기압 하에서 10% 탄소상 산화 팔라듐 100mg 상에서 약 5시간 동안 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 추가로 에탄올 100ml를 사용하여 세척시켰다. 여액을 모으고, 증발시켜 고무상 물질 0.4g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 오일 0.32g을 얻었다. 이것을 무수 에탄올 15ml중에 용해시키고, 에탄올 5ml중에 용해시킨 말레산 120mg의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 약 5ml로 농축시키고, 건조 에테르 5ml로 희석시켜 표제 화합물 0.41g을 석출시켰다.
융점 : 160-162℃.
C19H21N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 64.9, H 6.0, N 9.8
이론치(%) : C 65.2, H 6.0, N 9.9
[실시예 13]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
에탄올 100ml중에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-4H-카르바졸-4-온 1.37g의 용액을 실온의 대기압 하에서 10% 목탄기재 팔라듐 촉매(50% 수성 페이스트) 130mg 상에서 수소 첨가시켰다. 약 30분후, 침전물이 형성되는데, 여기에 THF 약 30ml를 첨가하여 침전물을 다시 용해시켰다. 혼합물을 다시 4시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 여액을 말레산 569mg으로 처리하고, 생성된 용액을 증발시켜 고상물을 얻고, 이것을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.35g을 얻었다.
융점 : 175-177℃.
C17H17N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 64.2, H 5.5, N 10.6
이론치(%) : C 63.8, H 5.4, N 10.6
[실시예 14]
1,2,3,9-테트라히드로-N,N-디메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-옥소-9H-카르바졸-9-카르복스아미드 말레이트
무수 DMF 3ml중에 용해시킨 중간체 7(500mg)의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 1ml 중에 교반시킨 수소화나트륨(오일 중의 52% 분산물) 53mg의 현탁액에 적가하였다. 20분 후, 여기에 디메틸 카르바닐 클로라이드 0.11ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 여기에 물 50ml를 첨가하고, 현탁액을 디클로로메탄(25ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 800mg을 얻고, 이것을 THF 10ml, 아세트산 10ml 및 물 10ml 혼합물에 용해시키고, 환류 하에 1.5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 탄산칼륨 포화 용액 60ml에 붓고 디클로로메탄(30ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 800mg을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출시켜 포말상 물질 188mg을 얻었다. 이것을 에탄올 3ml중에 용해시키고, 에탄올 0.5ml중에 용해시킨 말레산 64mg의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거시키고, 잔류물을 무수 에테르(5ml×5회)로 처리하여 표제 화합물 195mg을 얻었다.
융점 : 157-157℃.
C20H22N4O2·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 61.4, H 5.7, N 11.8
이론치(%) : C 61.8, H 5.6, N 12.0
실시예 15 및 16의 화합물을 실시예 14와 유사한 방법으로 얻었다.
[실시예 15]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(페닐술포닐)-4H-카르바졸-4-온 말레이트
중간체 7(560mg)을 벤젠술포닐 클로라이드 0.15ml와 반응시켜 표제 화합물 215mg을 얻었다.
융점 : 154-156℃.
C23H21N3O3·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 60.3, H 4.7, N 7.5
이론치(%) : C 60.6, H 4.7, N 7.9
[실시예 16]
메틸 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-옥소-9H-카르바졸-4-9-아세테이트 말레이트
중간체 7(500mg)을 메틸 클로로포르메틸 0.09ml와 반응시켜 표제 화합물 155mg을 얻었다.
융점 : 167-168℃.
C19H19N3O3·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 60.8, H 5.0, N 9.1
이론치(%) : C 60.9, H 5.1, N 9.3
[실시예 17]
메틸 1,2,3,4-트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(2-프로페닐)-4H-카르바졸-4-온 말레이트
무수 DMF 10ml중에 용해시킨 중간체 7(500mg)의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 중에 교반시킨 수소화나트륨(73% 오일 분산물) 36mg의 현탁액에 적하하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분동안 교반시키고, 이어서 무수 DMF 1ml중에 용해시킨 알릴 브로마이드 121mg의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 500ml에 붓고, 디클로로메탄(100ml×4회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 물(250ml×3회)로 세척하고, 건조 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 THF 5ml, 물 5ml 및 아세트산 5ml의 혼합물에 용해시키고, 환류하에 1.5시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 이것을 2N 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄(50ml×2회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(150:8:1)로 용출시켜 고상물로써 표제 화합물의 유리 염기 151mg을 얻었다. 이것을 무수 메탄올 20ml중에 용해시키고, 말레산 55mg을 첨가하고, 생성된 용액을 증기조 내에서 10분 동안 가열시켰다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 에테르 10ml를 첨가하여 표제 화합물 174mg을 석출시켰다.
융점 : 194-196℃.
C20H21N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 65.7, H 6.0, N 9.3
이론치(%) : C 66.1, H 5.8, N 9.65
[실시예 18]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(시클로펜틸)-4H-카르바졸-4-온 말레이트
무수 DMF 30ml중에 용해시킨 중간체 7(750mg)의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 5ml중에 교반시킨 수소화나트륨(73% 오일 분산물) 50mg의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 무수 DMF 5ml중에 용해시킨 브로모시클로펜탄 223g의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 100°-110℃에서 18시간 동안 추가 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 이것을 물 500ml에 붓고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(100ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 물(500ml×2회)로 세척하고, 건조 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 FCC 실리카상에 흡착시켰다. FCC에 의하여 계 A(100:8:1)로 용출시켜 오일상의 표제 화합물의 유리 염기 77mg을 얻었다. 이것을 무수 메탄올 10ml 중에 용해시키고, 말레산 26mg을 첨가하고, 생성된 용액을 증기조 내에서 10분 동안 가열시켰다. 이 용액을 냉각시키고 여기에 10ml를 첨가하여 표제 화합물 82mg을 석출시켰다.
융점 : 194-196℃.
TLC (계 A 100:8:1) Rf 0.35.
[실시예 19]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트 600mg을 8% 수성 중탄산나트륨 70ml로 처리하고, 디클로로메탄(25ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 포말상 물질 483mg을 얻고, 이것을 5℃에서 무수 DMF 25ml중에 용해시키고, 수소화나트륨(오일 중의 73% 분산물) 59mg으로 처리하였다. 이 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반시키고, 메틸 요오다이드 0.95ml로 처리하였다. 이 용액을 1시간 동안 추가 교반시키고, 8% 수성 중탄산나트륨 10ml로 처리하였다. 이 현탁액을 물 120ml로 희석시키고, 디클로로메탄(40ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물 641mg을 얻고, 이것을 FCC로 정제시켰다. 계 A(100:3:0.3→100:10:1)로 구배 용출시켜 왁스상 물질 432mg을 얻고, 이것을 고성능 액체 크로마트그래피(HPLC)(Spheridsorb 5 sw 컬럼 25cm×20mm)에 의하여 클로로포름:헥산:메탄올:물(200:80:15:1)로 20ml/분의 속도로 용출 정제시켜 제1 용출물로서 u.v. 활성 성분인 오일 110mg을 얻었다. 에탄올 15ml중에 용해시킨 상기 오일과 말레산 44mg의 용액을 증발 건조시켜 고상물의 표제 화합물 154mg을 얻었다.
융점 : 138-141℃.
TLC (계 A 100:10:1) Rf 0.4
[실시예 20]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
실시예 19의 HPLC 컬럼을 더 용출시켜 고상물 50mg을 얻었다. 에탄올 10ml중에 용해시킨 상기 고상물 및 말레산 20mg의 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물 70mg을 얻었다.
융점 : 122-125℃.
TLC (계 A 100:10:1) Rf 0.4.
[실시예 21]
1,2,3,9-테트라히드로-6-히드록시-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1M) 1.4ml를 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 15ml 중에 교반시킨 1,2,3,9-테트라히드로-6-히드록시-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H
-카르바졸-4-온 150mg의 차가운(0℃) 용액에 적가하였다. 1시간 후, 메탄올 10ml를 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 FCC에 의하여 계 A(100:10:1)로 용출 정제시켜 고상물 83mg을 얻고, 이것을 에탄올 약 20ml중에 용해시켰고, 에탄올 약 2ml중에 용해시킨 말레산 32mg의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거시키고, 잔류물을 무수 에테르(25ml×3회)로 처리하여 표제 화합물 90mg을 얻었다.
융점 : 197-199℃.
TLC (계 A 100:10:1) Rf 0.33.
[실시예 22]
3.4-디히드로-4-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]시클로펜트[b]인돌-1(2H)-온 말레이트 및 헤미말레이트
리튬 디이소프로필아미드(시클로헥산 중의 1.5M) 용액 6ml를 질소 분위기 하에서 무수 THF 90ml중에 교반시킨 3.4-디히드로-4-메틸-시클로펜트[b]인돌-1(2H)-온 1.5g의 차가운(-70℃) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 -70℃로 다시 냉각시키고, 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 3.0g으로 처리하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안, 이어서 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 아세트산 30ml 및 물 30ml로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 철야 방치시키고, 이어서 증기조 내에서 1시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 200ml와 2N 염산(100ml×2회) 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 층은 제거하였다. 산성 수성층을 탄산칼륨을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트: 에탄올(20:1, 150ml×3회) 혼합물로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 포말상 물질 약 2g을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(150:8:1)로 용출 정제시켜 고상물 0.72g을 얻고, 이것을 무수 에탄올 5ml로 처리하였다. 이 고상물 0.45g을 뜨거운 무수 에탄올 20ml중에 용해시키고, 에탄올 5ml 중에 용해시킨 말레산 187mg의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 약 5ml로 농축시키고, 건조 에테르 10ml로 희석시켜 고상물 0.6g을 석출시키고, 이것을 에틸 아세테이트:메탄올(15:1) 혼합물 약 15ml로부터 재결정시켜 표제 화합물(헤미말레이트) 0.2g을 얻었다.
융점 : 207-208℃.
C17H17N3O·0.5 C4H4O40.04H2o에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 67.1, H 5.7, N 12.2
이론치(%) : C 67.5, H 5.7, N 12.4
물 분석치 (실측치) : 0.211 중량% 0.04몰 H2O
또한, 제2 수득물인 표제 화합물(완전한 말레산염) 0.3g을 얻었다.
융점 : 143-145℃.
TLC (계 A 75:8:1) Rf 0.26
[실시예 23]
6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
물 15ml와 2N 염산 2.7ml의 혼합물중에 용해시킨 3-메톡시-6-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-시클로헥펜-1-온 1.2g의 용액을 질소 분위기 하에서 18시간동안 교반시켰다. 여기에, 1-메틸-1-(4-플루오로페닐)히드라진 378mg을 첨가하고, 현탁액을 질소 분위기 하에서 환류 하에 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 혼합물을 8% 수성 중탄산나트륨 60ml에 붓고, 에틸 아세테이트(50ml×2회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 1.2g을 얻고, 이것을 SPCC에 의하여 계 A(923:70:7)로 용출 정제시켜 분말상의 표제 화합물의 유리 염기 240mg을 얻었다. 이것을 뜨거운 에탄올 15ml중에 용해시키고, 여기에 따뜻한 에탄올 2ml중에 용해시킨 말레산 99mg의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 증발시켰다. 고상 잔류물을 에탄올 6ml로부터 결정화시켜 표제 화합물 175mg을 얻었다.
융점 : 148-150℃.
C18H18FN3O·C4H4O4에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 60.5, H 5.2, N 9.4
이론치(%) : C 60.5, H 5.3, N 9.6
물 분석치 (실측치) : 2.71 중량% 0.53몰 H2O
[실시예 24]
1,2,3,9-테트라히드로-6,9-디메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
실시예 23에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-메톡시-6-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-시클로헥센-1-온 1.14g을 1-메틸-1-(메틸페닐) 히드라진 350mg과 반응시켰다. 용출제로서 계 A(934:60:6)을 사용하여 SPCC로 정제한 결과, 고상물로서 표제 화합물의 유리 염기 350mg을 얻었다. 말레산염 형성 반응에 의해 표제 화합물 205mg을 얻었다.
융점 : 150-152℃.
C19H21N2O·C4H4O40.53H2o에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 64.8, H 5.8, N 9.7
이론치(%) : C 65.2, H 6.0, N 9.9
[실시예 25]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(페닐메틸)-4H-카르바졸-4-온 말레이트
아세트산 7ml, 물 7ml 및 THF 7ml의 혼합물중에서 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(페닐메틸)-4H-카르바졸-4-온 240mg의 용액을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨 포화용액 40ml중에 붓고, 디클로로메탄(20ml×3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물 256mg을 얻고, 이것을 용출제로서 계 A(200:10:1)을 사용하여 SPCC로 정제한 결과 고상물 99mg을 얻었다. 이것을 에탄올 3ml중에 용해시키고, 에탄올 1ml중에 용해시킨 말레산 33mg의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 무수 에테르로 처리하여 표제 화합물 128mg으로 얻었다.
융점 : 142-144℃.
C24H23N3O·C4H4O40.07H2o에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 68.7, H 5.6, N 8.5
이론치(%) : C 69.1, H 5.6, N 8.6
물 분석치 (실측치) : 0.27 중량% 0.07몰 H2O.
실시예 25와 유사한 방법으로 보호시킨 적당한 중간체로부터 실시예 26 및 27을 제조하였다.
[실시예 26]
9-(시클로펜틸메틸)-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 말레이트
1,2,3,9-테트라히드로-9-(시클로펜틸메틸)-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-메틸-4H-카르바졸-4-온 225mg의 보호기를 제거시켜 표제 화합물의 유리 염기 127mg을 얻었다. 말레산염 형성 반응에 의해 표제 화합물 144mg을 얻었다.
융점 : 178-180℃.
C23H27N3O·C4H4O4·0.1H2o에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 67.3, H 6.2, N 8.9
이론치(%) : C 67.7, H 6.6, N 8.8
물 분석치 (실측치) : 0.37 중량% 0.1몰 H2O.
[실시예 27]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(2-프로피닐)-4H-카르바졸-4-온 말레이트
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(2-프로피닐)-4H-카르바졸-4-온 90mg의 보호기를 제거하고, FCC로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 30mg을 얻었다. 말레산염 형성 반응에 의해 표제 화합물 40mg을 얻었다.
융점 : 189-191℃.
C20H19N3O·C4H4O4·0.34H2o·0.125C2H5OH에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 65.0, H 5.4, N 9.1
이론치(%) : C 65.4, H 5.5, N 9.4
물 분석치 (실측치) : 1.4 중량% 0.34몰 H2O.
[실시예 28]
(E)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-4H-카르바졸-4-온 메탄술포네이트
THF 45ml중의 리튬 디이소프로필아미드(n-부틸리튬으로부터 얻음. 헥산 중의 1.55몰 용액) 57.3ml 및 디이소프로필아민 11.64ml를 -5℃의 질소 분위기 하에서 THF 510ml중에 교반시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 15g의 현탁액에 15분 동안 적가하였다. 45분 후, 중간체 2(26.5g)을 소량씩 첨가하고, 생성된 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 1.75시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 20℃ 미만의 온도에서 아세트산으로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 여기서 메탄술폰산 34ml를 첨가하고, 이 혼합물을 교반시키고, 환류하에 16시간 동안 가열시켰다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 5℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 고상물을 여과시켜 제거하였다. 생성물을 THF(50ml×2회)로 세척하고, 50℃의 진공중에서 건조시켜 고상물 28.5g을 얻고, 이것을 메탄올부터 재결정시켜 포제 화합물 17g을 얻었다.
융점 : 264.5-267℃.
C18H17N3O·1.4C4H4O3S에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 54.5, H 5.3, N 9.75
이론치(%) : C 54.7, H 5.35, N 9.9
[실시예 29]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
메탄올 150ml 및 트리메틸아민 3.6ml중에 용해시킨 (E)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-4H-카르바졸-4-온 메탄술포네이트 10g의 용액을 실온의 대기압 하에서 메탄올 10ml중에 미리 환원시킨 10% 탄소상 산화팔라듐 촉매(수성 페이스트) 1g의 현탁액 상에서 수소 첨가시켰다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 약 100ml로 농축시키고, 가열 환류시켰다. 여기에 물 50ml를 첨가하고, 용액을 9℃로 냉각시켰다. 생성된 고상물을 여과시켜 제거하고, 물약 50ml로 세척하고, 50℃의 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 3.80g을 얻었다. 생성된 물질의1H-NMR 및 TLC 결과는 실시예 8의 생성물에 대하여 얻은 것과 일치하였다.
[실시예 30]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염 일수화물
IMS 200ml 중의 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 20g의 현탁액을 가열 비등 시키고, 여기에 2N 염산 5ml를 첨가하였다. 생성된 용액 203℃로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 4℃에서 2시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 제거하고, 55℃의 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 20.8g을 얻었다.
융점 : 290℃(분해)
C18H19N3O·HCI·H2O에 대한 원소 분석치 :
실측치(%) : C 62.1, H 6.25, N 12.5, CI 9.85
이론치(%) : C 62.5, H 6.4, N 12.15, CI 10.25
[실시예 31]
(+)-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
따뜻한 메탄올 30ml 중에 용해시킨 (±)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 500ml의 용액을 메탄올 10ml중에 용해시킨 (+)-2,3.비스-[[(4-메틸페닐)카르보닐]옥시]부탄이산 690ml의 용액으로 처리하고, 이 용액을 0℃에서 3일 동안 방치시켰다. 이어서 용액을 여과시켜 고상물을 얻고, 이 고상물을 메탄올로부터 재결정시켜 목적 염(융점 : 146-148℃) 195mg을 얻었다. 상기 염의 일부분 186mg을 물 10ml중에 현탁시키고, 여기에 탄산칼륨 용액(물 15ml 중의 1g)을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄(40ml×2회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 진공중에 증발시켜 고상의 표제 화합물 79.2mg을 얻었다.
융점 : 230-232℃
[α]D20= +49.7°(c,=0.41g, CHCl3)
[실시예 32]
(-)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
따뜻한 메탄올 30ml 중에 용해시킨 (±)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 500mg의 용액을 메탄올 10ml중에 용해시킨 (-)-2,3.비스-[[(4-메틸페닐)카르보닐]옥시]부탄이산 690mg의 용액으로 처리하고, 이 용액을 0℃에서 3일 동안 방치시켰다. 이어서 용액을 여과시켜 고상물을 얻고, 이 고상물을 메탄올로부터 재결정시켜 목적 염(융점 : 147-149℃) 162mg을 얻었다. 이 염을 물 15ml중에 현탁시키고, 여기에 탄산칼륨 용액(물 10ml 중의 1g)을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄(30ml×2회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 진공중에 증발시켜 고상의 표제 화합물 72.5mg을 얻었다.
융점 : 230-232℃
[α]D20= +48.4°(c,=0.44g, CHCl3)
[실시예 33]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
무수 DMF 1ml중에서 용해시킨 중간체 7(190mg)의 용액을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 0.4ml 중에 교반시킨 수소화나트륨(오일 중의 52% 분산물) 20mg의 현탁액에 적가하였다. 15분 후, 요오도메난 0.027ml를 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 여기에 물 20ml를 첨가하고, 현탁액을 디클로로메탄(10ml×3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 300mg을 얻고, 이것을 THF 4ml, 아세트산 4ml 및 물 4ml의 혼합물에 용해시키고, 환류하에 1.5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 탄산칼륨 포화 용액 20ml에 붓고, 디클로로메탄(10ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 반고상물 약 255mg을 얻고, 이것을 SPCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 표제 화합물 7mg을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대하여 얻은 결과와 일치하였다.
[실시예 34]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
n-부틸리튬(헥산 중의 1.45M) 2.07ml를 질소 분위기 하에서 무수 THF 20ml 중에 교반시킨 디이소프로필아민 0.42ml의 차가운(-70℃) 용액에 적가하였다. 이 용액을 0℃로 30분 동안 가온시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 무수 THF 10ml중에 교반시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 500mg의 차가운 (-70℃) 용액에 첨가하였다. 여기에 헥사메틸포스포르아미드 0.44ml를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온시켰다. 이 용액을 -70℃로 냉각시키고, 여기에 무수 THF15ml 중의 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 936mg의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 약 20℃로 2.5시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반시키고, 8% 중탄산나트륨 용액 10ml에 붓고, 디클로로메탄(50ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 반고상물을 얻고, 이것을 아세트산 10ml, 물 10ml 및 THF 10ml의 혼합물로 처리하고, 환류하에 1.5시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 탄산칼륨 포화 용액 100ml에 붓고, 디클로로메탄(50ml×3회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물 약 1.8g을 얻고, 이것을 SPCC에 의하여 계 A(200:10:1)로 용출 정제시켜 표제 화합물 17mg을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대하여 얻은 결과와 일치하였다.
[실시예 35]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸 말레이트 37mg을 2N 중탄산염 10ml와 클로로포름(15ml×3회) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 유리 염기 26mg을 얻고, 이것을 -10℃ 질소 분위기 하에서 10% 수성 THF 4ml 중에 용해시켰다. 이 교반 용액에 무수 THF 1.6ml중에 용해시킨 2,3-디클로로-5,6-디시이노-1,4-벤조퀴논 49mg의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃로 가온시켰다. 이 용액을 진공 중에서 증발시켰고, FCC에 의하여 계 A(94.5:5:05)로 용출 정제시키며 고상의 표제 화합물 10mg을 얻었다. 상기 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대하여 얻은 결과와 일치하였다.
[실시예 36]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온
3-메톡시-6-[(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-시클로헥센-1-온 203mg의 물 5ml와 2N 염산 0.45ml의 혼합물로 처리하고, 생성된 용액을 실온의 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 여기에 1-메틸-1-페닐히드라진 0.05ml를 적가하고, 7시간 동안 계속해서 교반시켰다. 여기에, 1-메틸-1-페닐히드라진 0.05ml를 추가로 첨가하고, 실온에서 5일 동안 계속해서 교반시켰다. 이 현탁액을 8% 수성 중탄산나트륨 10ml에 붓고, 에틸 아세테이트(15ml×3회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 240mg을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 a(189:10:1)로 용출 정제시켜 고상물 55mg을 얻었다. 상기 고상물의 일부분 40mg을 85℃에서, 빙초산 3ml 중의 용융 염화아연 450mg과 함께 5시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 2N 수성 수산화나트륨 20ml에 붓고 에틸 아세테이트(15ml×3회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 오일 약 20mg을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(89:10:1)로 용출 정제시켜 표제 화합물 5mg을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대한 결과와 일치하였다.
[실시예 37]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온
빙초산 5ml, THF 5ml 및 물 5ml의 혼합물에 용해시킨 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]카르바졸-4-온 268ml의 용액을 100°-110℃에서 8시간동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 여기에 2N 수산화나트륨 용액 50ml를 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(50ml×2회)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 농축시켜 포말상 물질을 얻고, 이것을 FCC에 의하여 계 A(100:8:1)로 용출 정제시켜 고상의 표제 화합물 114mg을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대한 결과와 일치하였다.
[실시예 38]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
2N 염산 30ml 및 무수 에탄올 5ml중에 용해시킨 N,N 5-트리메틸-4-[(2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-옥소-1H-카르바졸-3-일)메틸]-1H-아미다졸-1-술폰아미드 400mg의 용액을 100°-110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이후의 처리 및 FCC는 실시예 37에 기재된 바와 같이 행하여 고상의 표제 화합물 261mg을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대한 결과와 일치하였다.
[실시예 39]
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
49% 브롬화수소산 3ml중에 용해시킨 중간체 16으로부터 얻은 생성물 0.2g의 용액을 20℃에서 30분동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증기조 내에서 30분 동안 가열시키고, 약 150℃에서 1.5시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이 혼합물을 물 20ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20ml×2회)로 세척하여, 에틸 아세테이트층을 제거하였다. 산성 수성 상을 탄산칼륨을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트:에탄올(20:1, 30ml×2회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상물을 얻고, 이것을 무수 에테르 5ml로 처리하여 고상의 표제 화합물 0.09g을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대한 결과와 일치하였다.
[실시예 40]
1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-메틸-4H-카르바졸-4-온
무수 에탄올 20ml와 2M 염산 10ml의 혼합물중에 용해시킨 중간체 17로부터 얻은 생성물 0.5g의 용액을 증기조 내에서 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 진공중에서 약 20ml로 농축시키고, 물 40ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40ml×2회)로 세척하여, 에틸 아세테이트층을 제거하였다. 산성 수성 층을 탄산칼륨을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 : 에탄올(20:1, 50ml×2회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 모아서, 건조시키고, 증발시켜 고상의 표제 화합물 0.34g을 얻었다. 이 물질의1H-NMR 및 TLC는 실시예 8의 생성물에 대한 결과와 일치하였다.
다음 실시예는 유효 성분으로서 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온이 함유된 본 발명의 제약 제제를 구체적으로 나타낸 것이다. 이 화합물의 생리학상 허용되는 염 및(또는) 용매화물 및 일반식(Ⅰ)의 기타 다른 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 및(또는) 용매화물도 이와 유사한 방법으로 제제할 수 있다.
[경구 투여용 정제]
정제는 직접 압착 또는 습식 과립화와 같은 일반적인 방법에 의하여 제조하였다.
정제는 표준 기술에 의하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 적합한 막 형성 물질을 사용하여 제막시켰다. 별법으로, 정제는 당으로 피복시킬 수 있다.
[직접 압착]
정 제 mg/정제
유효성분 0.50
인산수소칼슘 BP※ 87.25
크로스카르멜로스 나트륨 NF 1.80
스테아르산마그네슘 BP 0.45
압착 중량 90.00
※ 직접 압착에 적합한 등급임.
유효 성분을 60 메쉬 체에 통과시키고 인산수소칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합시켰다. 얻어진 혼합물을 5.5mm 평면 사각 모서리 펀치가 장착된 매네스티(Manesty) F3 타정기를 사용하여 압착 타정시켰다.
설하정제 mg/정제
유효성분 0.5
압착성 당 NF 64.55
스테아르산마그네슘 BP 0.5
압착 중량 65.5
부형제와 혼합된 유효성분으로 적당한 체로 체질하고, 적당한 펀치로 타정시켰다. 농도가 다른 정제도 유효 성분 대 부형제의 비 또는 압착 중량을 변화시키고 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.
[습식 과립화]
통상의 정제 mg/정제
유효성분 0.5
락토오스 BP 153.5
전분 BP 30.0
미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분 BP 15.0
스테아린산마그네슘 BP 1.55
압착 중량 200.5
유효 성분을 적합한 체로 체질하고, 락토오스, 전분 및 미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분과 혼합시켰다. 여기에 적합한 용적의 정제수를 첨가하고, 분말을 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후, 스크린시키고 스테아린산마그네슘과 혼합시켰다. 이어서, 과립을 직경 7mm의 펀치를 사용하여 압착 타정시켰다. 농도가 다른 정제도 유효 성분 대 락토오스의 비 또는 압착 중량을 변화시키고 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.
설하정제 mg/정제
유효성분 0.5
만니톨 BP 58.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5.0
스테아린산마그네슘 BP 1.0
압착 중량 65.0
유효 성분을 적합한 체로 체질하고, 만니톨 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 혼합시켰다. 적당한 용적의 정제수를 첨가하고 분말을 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후, 스크린시키고, 스테아린산 마그네슘과 혼합시키고, 적당한 펀치를 사용하여 압착 타정시켰다.
농도가 다른 정제도 유효 성분 대 만니톨의 비 또는 압착 중량을 변화시키고 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.
캡슐제 mg/캡슐제
유효성분 0.5
※ 전분 1500 98.5
스테아린산마그네슘 BP 1.0
충전 중량 100.0
※ 직접 압착성 전분 형태임.
유효 성분을 체질하고, 부형제와 혼합시켰다. 이 혼합물을 적당한 기기를 사용하여 제2호 경질 젤라틴 캡슐 중에 충전시켰다. 농도가 다른 캡슐제도 충전 중량을 변화시키고, 필요에 따라서 캡슐 크기를 적당하게 변화시켜 제조할 수 있다.
[시럽제]
시럽제는 수크로오스 제제물 또는 수크로오스 미함유 제제물이 가능하다.
A. 수크로오스 시럽제 mg/5ml 시럽제
유효성분 0.5
수크로오스 BP 2750.0
글리세린 BP 500.0
완충액 필요량
향미제 필요량
착색제 필요량
방부제 필요량
정제수 BP 최종 용적 5.0ml가 되게 하는 양
유효 성분, 완충액, 향미제, 착색제 및 방부제를 소량의 물에 용해시키고, 여기에 글리세린을 첨가하였다. 나머지 물을 가열하여 수크로오스를 용해시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 2개의 용액을 모으고, 용적을 조절하여 혼합시켰다. 이 시럽제를 여과에 의하여 정화시켰다.
B. 수크로오스 미함유 시럽제 mg/5ml 시럽제
유효성분 0.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스
USP (점도형 4000) 22.5
완충액 필요량
향미제 필요량
착색제 필요량
방부제 필요량
감미제 필요량
정제수 BP 최종 용적 5.0ml가 되게 하는 양
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 뜨거운 물 중에 분산시키고, 냉각시킨 후 이것을 본 제제물의 유효 성분 및 기타 성분이 함유된 수용액과 혼합시켰다. 얻어진 용액의 용적을 조절하고 혼합시켰다. 상기 시럽제를 여과 정화시켰다.
[정맥제 투여용 주사제]
mg/ml
유효성분 0.05 0.5
염화나트륨 BP 필요량 필요량
주사용 물 BP 최종 용적 1.0ml가 되게 하는 양 최종 용적 1.0ml가 되게 하는 양
염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절하고, 산 또는 알칼리를 사용하여 pH를 최적의 안정성을 가지며 (또는) 유효 성분의 용해를 촉진시킬 수 있도록 조절하였다. 이와 달리, 적합한 완충염도 사용될 수 있다.
용액을 제조하고 정화시킨 후, 유리를 융해시킨 봉입한 적합한 크기의 앰플에 충전시켰다. 주사제는 적합한 싸이클을 사용하여 오토클라브 내에서 가열하여 멸균시켰다. 이와 달리, 용액제는 여과에 의해 멸균시켜서, 멸균 조건 하에서 멸균 앰플 내에 충전시켰다. 용액제는 질소 또는 기타 적합한 가스의 불활성 분위기 하에서 충전시켰다.
[계량된 복용량의 가압 에어로졸제]
현탁 에어로졸 mg/계량된 복용량 캔 1개당 함량
미분화 유효 성분 0.050 12.0mg
올레산 BP 0.020 4.80mg
트리클로로 플루오로메탄 BP 23.64 5.67mg
디클로로 디플루오로메탄 BP 61.25 14.70g
유효성분을 유체 에너지 밀 내에서 미립자 크기로 미분화시켰다. 올레산을 10°-15℃에서 트리클로로플루오로메탄과 혼합시키고, 미분화 약품을 고전단응력 믹서를 사용하여 용액제 중에 혼합시켰다. 이 현탁액을 알루미늄 에어로졸 캔에 계량하여 넣고 현탁액 85mg을 전달하는 적합한 계량 밸브를 캔 위에 크림프(crimp)시키고, 디클로로디플루오로메탄을 밸브를 통하여 캔 내에 가압 충전시켰다.
[용액 에어로졸제]
mg/계량된 복용량 캔 1개당 함량
유효 성분 0.050 12.0mg
올레산 BP 7.500 1.80mg
트리클로로 플루오로메탄 BP 18.875 4.53mg
디클로로 디플루오로메탄 BP 48.525 11.65g
적합한 계면 활성제 예를 들면, Span 85(소르비탄 트리올레이트) 상의 올레산 BP도 포함시킬 수 있다.
이 유효 성분을 에탄올중에 용해시키고, 올레산 또는 계면 활성제가 사용되는 경우에는 이들도 함께 에탄올중에 용해시켰다. 알코올성 용액을 계량하에 적합한 에어로졸 용기에 넣고, 이어서 트리클로로 플루오로메탄을 계량해서 넣었다. 적합한 계량 밸브를 용기 위에 크림프시키고, 디클로로 디플루오로메탄을 밸브를 통하여 이 용기에 가압 충전시켰다.
[흡입 카트리지]
mg/카트리지
유효 성분 (미분화) 0.05
락토오스 BP 최종 중량 25.00이 되게 하는 양
유효 성분을 유체 에너지 밀 내에서 미립자 크기로 미분화시킨 후, 고에너지 믹서 내에서 일반적인 타정급 락토오스와 혼합시켰다. 분말 혼합물을 적합한 캡슐제조기 상에서 제3호 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시켰다. 카트리지의 함유물을 분말 흡입기를 이용하여 투여하였다.
[좌약]
유효성분 0.5mg
※ 위텝솔(Witepsol) H15 최종 중량 1.0g이 되게 하는 양
※ 위텝솔 H15는 Adeps Solidus Ph. Eur. 의 특허 상품임
용융 위텝솔 중에서 유효 성분의 현탁액을 제조하고, 적합한 기기를 사용하여 이 현탁액을 1g 크기의 좌약틀에 층전시켰다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 수화물.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기 식 중, Im은 하기 일반식
    Figure kpo00014
    또는
    Figure kpo00015
    으로 표시되는 이미다졸기이며, R1은 수소원자 또는 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C10알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬, 페닐, 페닐C1-C3알킬, -CO2R5, -COR5, -CONR5R6또는 -SO2R5[여기서, R5및 R6은 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬기, 페닐 또는 페닐C1-C4알킬기(여기서, 페닐기는 1개 이상의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의하여 임의로 치환된 것임)이나, 단 R1이 -CO2R5또는 -SO2R5기를 나타낼 경우 R5는 수소원자가 아님] 중에서 선택된 기이며: R2, R3및 R4로 표시되는 기들 중 한 기는 수소원자, 또는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, 페닐 또는 페닐 C1-C3알킬기이고, 다른 두 개의 기들은 각각 서로 같거나 상이한 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기이며: Q는 수소 또는 할로겐원자, 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 페닐C1-C3알콕시 또는 C1-C6알킬기 또는 -NR7R8또는 -CONR7R8기 (여기서, R7및 R8은 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 수소원자, 또는 C1-C4알킬 또는 C3-C4알케닐기이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 포화 5원 내지 7원 고리를 형성함)이고: n은 1, 2 또는 3이며: A-B는 CH-CH2또는 C=CH기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 또는 C1-C3알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, C5-C6시클로알킬, C5-C6시클로알킬메틸, 페닐 C1-C|2알킬, C1-C3알콕시카르보닐, N,N-디C1-C3알킬카르복스아미도 또는 페닐술포닐기인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R4가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, R2및 R3가 각각 수소원자이고, R4가 메틸기인 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, Q가 수소원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, A-B가 CH-CH2인 화합물.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 또는 C1-C3알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, C5-C6시클로알킬메틸, 페닐 C1-C2알킬, C1-C3알콕시카르보닐 또는 N,N-디C1-C3알킬카르복스아미도기이고, R2및 R3가 각각 수소원자이며, R4가 C1-C3알킬기이고, Q가 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록실기이며, A-B가 CH-CH2또는 C=CH이고, n이 2 또는 3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 또는 메틸, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 시클로펜틸메틸, 벤질 또는 N,N-디메틸카르복스아미도기이고, R2및 R3가 각각 수소원자이며, R4가 메틸기이고, Q가 수소 또는 불소 원자이며, A-B가 CH-CH2이고, n이 2 또는 3인 화합물.
  12. 제10항 또는 11항에 있어서, n이 2인 화합물.
  13. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 수화물.
  14. 제13항에 있어서, 염산염 형태의 화합물.
  15. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 일수화물.
  16. 6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온: 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온: 9-(시클로펜틸메틸)-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온: 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9-(2-프로피닐)-4H-카르바졸-4-온: 6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-9-메틸-9-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-시클로헵트[b]인 둘-10(5H)-온 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 수화물.
  17. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 탈수시키고, 보호기가 존재하는 경우 이 보호기를 제거하거나, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 기술을 사용하여 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 에난티오머의 혼합물로서 수득될 경우 이 혼합물을 분할시켜 목적 에난티오머를 얻거나 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리 염기의 형태일 경우 이 유리 염기를 염으로 전환시킴을 포함하는 제1항 내지 7항, 9항, 10항 및 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A-B가 C=CH기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기 식 중, Im, R1, Q 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  18. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기 식 중, Im, R1, Q 및 n은 제1항 내지 11항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기 식 중, A는 수소원자 또는 히드록실기이고, Im, R1, Q 및 n은 제1항 내지 11항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같다.
  20. (+)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온: (-1)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온: 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 수화물.
  21. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 염기의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 반응시키고, 보호기가 존재하는 경우, 이 보호기를 제거하거나, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 기술을 사용하여 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 에난티오머의 혼합물로서 수득될 경우 이 혼합물을 분할시켜 목적 에난티오머를 얻거나 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리 염기의 형태일 경우 이 유리 염기를 염으로 전환시킴을 포함하는 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A-B가 CH-CH2기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    LCH2-Im (Ⅴ)
    상기 식 중, R1, Q, n 및 1m은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, L은 이탈 원자 또는 이탈기이다.
  22. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호 유도체를 산화시키고, 보호기가 존재하는 경우, 이 보호기를 제거하거나, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 기술을 사용하여 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 에난티오머의 혼합물로서 수득될 경우 이 혼합물을 분할시켜 목적 에난티오머를 얻거나 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리 염기의 형태일 경우 이 유리 염기를 염으로 전환시킴을 포함하는 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A-B가 CH-CH2기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기 식 중, 1m, R1, Q 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, A는 수소원자 또는 히드록실기이다.
  23. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호 유도체를 고리화시키고, 보호기가 존재하는 경우, 이 보호기를 제거하거나, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 기술을 사용하여 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 에난티오머의 혼합물로서 수득될 경우 이 혼합물을 분할시켜 목적 에난티오머를 얻거나 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리 염기의 형태일 경우 이 유리 염기를 염으로 전환시킴을 포함하는 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A-B가 CH-CH2기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학상 허용되는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기 식 중, Im, R1, Q 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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