KR20080050431A - 아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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겐스케 고바야시
히로카쓰 이토
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사토시 오자키
히사시 오타
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하며, 탄소원자 또는 질소원자이고, 단, A1, A2 및 A3 중의 1개 또는 2개는 탄소원자이고,
R1은 저급 알킬 그룹 등이고,
R2는 경우에 따라 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 그룹 등이고,
R3은 수소원자, 저급 알킬 그룹 등이고,
R4는 저급 알킬 그룹 등이다.
당해 화합물은 노시셉틴 수용체 길항제로서 작용하며, 노시셉틴 수용체가 관련하는 질환의 의약으로서 유용하다.
아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물, 노시셉틴 수용체 길항제, 의약 조성물.

Description

아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 {Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound}
본 발명은 노시셉틴 수용체 ORL1(Opioid receptor like-1 수용체)로의 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용을 갖는 물질에 관한 것이다. 노시셉틴 수용체 ORL1로의 노시셉틴의 결합을 저해하는 화합물은, 암성 동통, 술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 동반하는 질환에 대한 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령(加齡), 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 저혈압 치료약 등으로서 유용하다.
노시셉틴(orphanin FQ와 동일 물질)은 오피오이드 펩타이드와 유사한 구조를 갖는 17개의 아미노산 단위로 이루어진 펩타이드이다. 노시셉틴은 침해 자극에 대한 반응성의 증강 활성, 식욕 증진 활성, 공간 학습 능력을 저하시키는 활성, 고전적 오피에이트 작동약의 진통 작용에 대한 길항 작용, 도파민 방출 억제 작용, 수 이뇨 작용, 혈관 확장 작용, 전신 혈압 강하 작용 등을 가지며, 뇌내에서 노시셉틴 수용체 ORL1를 통해 통증이나 식욕의 조절 또는 기억·학습 등에 관여하고 있다고 생각되고 있다[참조: Nature, vol.377, p.532(1995); Society for Neuroscience, vol.22, p.455(1996); Neuro Report, vol.8, p.423(1997); Eur. J. Neuroscience, vol.9, p.194(1997); Neuroscience, vol.75, p.1(1996): ibid., p.333(1996); Life science, vol.60, p.PL15(1997); ibid., p.PL141(1997); Proceedings for National academy of sciences, vol.94, p.14858(1997)].
또한, 노시셉틴 수용체 ORL1의 발현이 저지된 녹아웃·마우스에 있어서는, 모르핀 내성이 감약되는 것 또는 기억·학습 능력이 향상되는 것이 알려져 있다[참조: Neuroscience Letters, vol.237, p.136(1997); Nature, vol.394, p.577(1998)].
또한, 노시셉틴 자신은 모르핀 퇴약시에 나타나는 금단 증상과 유사한 증상을 야기하는 것 및 비펩타이드성의 노시셉틴 수용체 길항제는 모르핀 내성, 의존성, 퇴약 증후군과 유사한 증상을 개선하는 것이 보고되어 있다[참조: Psychopharmacology, vol.151, p.344-350(2000), Journal of Neuroscience, vol.20, p.7640(2000))].
한편, 노시셉틴 전구 단백질의 결손 마우스에 있어서는, 불안 유사 작용 및 스트레스에 대한 반응의 변화가 나타나고 있다[참조: Proceedings for National academy of sciences, vol.96, p.10444(1999)].
따라서, 노시셉틴 수용체 ORL1로의 노시셉틴의 결합을 특이적으로 저해하는 물질은, 암성 동통, 술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 동반하는 질환에 대한 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령, 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 저혈압 치료약 등으로서 유용하다.
일본 공개특허공보 제(평)6-73014호에는, 칸나비노이드 수용체 리간드로서 본 발명의 화합물과 유사한 피라졸 화합물이 개시되어 있다. 또한, 국제 공개공보 제WO2003/40107호에서는, 본 발명의 화합물과 유사한 이미다졸 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 명세서에 개시되어 있는 화합물에서는 본 발명의 화학식 I에 상당하는 R3의 부분으로서 구체적으로 개시되어 있는 것이 알킬페닐인데 반하여, 본 발명에서는 R3이 페닐 그룹이 아니므로, 본 발명과는 상이한 것이다.
특허문헌 1 일본 공개특허공보 제(평)6-73014호
특허문헌 2 국제 공개공보 제WO2003/40107호 팜플렛
발명자들은 노시셉틴 수용체 ORL1로의 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용을 갖는 화합물로서 아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물에 관해서 검토를 하여, 특정한 치환 그룹을 갖는 화합물이 노시셉틴 수용체 ORL1로의 노시셉틴의 결합을 길항하는 작용을 갖는 것을 밝혀내고, 이러한 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 화학식 I의 아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008021549340-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하며, 탄소원자 또는 질소원자이고, 단, A1, A2 및 A3 중의 1개 또는 2개는 탄소원자이고, 나머지는 질소원자이며,
R1은 할로겐 원자, 경우에 따라 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹이고,
R2는 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 피리디닐 그룹; 또는 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 티아졸릴 그룹이고,
R3은 수소원자; 경우에 따라 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; 또는 경우에 따라 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹이고,
R4는 저급 알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬-저급 알킬 그룹; 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일 그룹이다.
또한, 본 발명은
(2) 상기 항목 (1)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는, 노시셉틴 수용체 길항제,
(3) 약학적으로 허용되는 첨가제 및 유효량의 상기 항목 (1)에 따르는 화합 물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 의약 조성물,
(4) 상기 항목 (1)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로서 함유하는, 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령, 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 또는 저혈압 치료약.
이하, 본 발명에 관해서 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서,
「할로겐 원자」로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다.
「저급 알킬 그룹」에는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄의 알킬 그룹이 포함되고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급-아밀 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, 1-에틸프로필 그룹, n-헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「저급 사이클로알킬 그룹」에는, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이 포함되며, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹을 들 수 있다.
「저급 알콕시 그룹」에는, 산소원자에 저급 알킬 그룹이 결합한 그룹이 포함되며, 구체적으로는, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로필옥시 그룹, 이소프로필옥시 그룹, n-부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「저급 사이클로알킬-저급 알킬 그룹」는, 저급 알킬 그룹의 1개의 수소원자가 저급 사이클로알킬 그룹와 치환한 그룹을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필메틸 그룹, 2-사이클로프로필에틸 그룹, 사이클로부틸메틸 그룹, 2-사이클로부틸에틸 그룹, 사이클로펜틸메틸 그룹, 2-사이클로펜틸에틸 그룹, 사이클로헥실메틸 그룹, 2-사이클로헥실에틸 그룹 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 의약으로서 허용될 수 있는 통상적인 염이 포함되며, 화학식 I의 화합물의 질소 함유 헤테로사이클릭에 있어서의 산부가염이 예시된다.
당해 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 아세트산, 브롬화수소염, 인산염 등의 무기산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염; 메탄설폰산염 등의 설폰산염 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물에 관해서, 구체예를 들어 상세하게 설명한다.
화학식 I에 있어서, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하며, 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, 단, A1, A2 및 A3 중의 1개 또는 2개는 탄소원자이고, 나머지는 질소원자이다.
구체적인 A1, A2 및 A3의 조합으로서는,
A1이 질소원자이고, A2 및 A3이 탄소원자,
A2가 질소원자이고, A1 및 A3이 탄소원자,
A3이 질소원자이고, A1 및 A2가 탄소원자,
A1이 탄소원자이고, A2 및 A3이 질소원자,
A2가 탄소원자이고, A1 및 A3이 질소원자,
A3이 탄소원자이고, A1 및 A2가 질소원자인 것을 들 수 있다.
이 중에서도, A1, A2 및 A3중 질소원자가 2개인 것이 바람직하고, 특히
1) A2 및 A3이 질소원자이고, A1이 탄소원자이며,
2) A1 및 A3이 질소원자이고, A2가 탄소원자인 것이 보다 바람직하다.
R1로서는, 할로겐 원자, 경우에 따라 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
R1로서 구체적으로는, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자; 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 메톡시에틸 그룹, 에톡시메틸 그룹, 에톡시에틸 그룹 등의 경우에 따라 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; o-플루오로페닐 그룹, o,p-디플루오로페닐 그룹, o-클로로페닐 그룹, o,p-디클로로페닐 그룹 등의 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹이 예시되며, 보다 바람직하게는, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 메톡시에틸 그룹 등이 예시된다.
R2로서는, 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 피리디닐 그룹; 또는 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 티아졸릴 그룹을 나타낸다.
R2로서 구체적으로는, 페닐 그룹, 3-클로로페닐 그룹, 4-클로로페닐 그룹, 3-플루오로페닐 그룹, 4-플루오로페닐 그룹, 3-메틸페닐 그룹, 4-메틸페닐 그룹, 3-에틸페닐 그룹, 4-에틸페닐 그룹, 3,5-디클로로페닐 그룹, 3,4-디플루오로페닐 그룹, 3,5-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-5-플루오로페닐 그룹, 3,4,5-트리플루오로페닐 그룹, 4-클로로-3,5-디플루오로페닐 그룹, 5-플루오로-3-메틸페닐 그룹, 피리딘-3-일 그룹, 2-클로로피리딘-5-일 그룹, 3-클로로피리딘-5-일 그룹, 2-메틸피리딘-5-일 그룹, 3-플루오로-2-메틸피리딘-5-일 그룹, 6-플루오로-2-메틸피리딘-5- 일 그룹, 3-클로로-2-메틸피리딘-5-일 그룹, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일 그룹, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 그룹, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일 그룹 등이 예시되고, 바람직하게는, 4-플루오로페닐 그룹, 3,5-디플루오로페닐 그룹, 3,4,5-트리플루오로페닐 그룹, 4-클로로-3,5-디플루오로페닐 그룹, 3-플루오로-2-메틸피리딘-5-일 그룹, 2-메틸피리딘-5-일 그룹, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일 그룹이 예시된다.
R3으로서는, 수소원자; 경우에 따라 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; 또는 경우에 따라 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
R3으로서 구체적으로는, 수소원자 이외에 메틸 그룹, 에틸 그룹, 2-플루오로에틸 그룹, 2-시아노에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 3급-부틸 그룹 등의 경우에 따라 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 등의 경우에 따라 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹이 예시된다.
R3으로서 바람직하게는, 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹, 2-시아노에틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 등이 추장된다.
R4로서는, 저급 알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬-저급 알킬 그룹; 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일 그룹이 예시된다.
R4로서 구체적으로는, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 3급-부틸 그룹 등의 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 3-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 2-플루오로사이클로펜틸 그룹, 3-플루오로사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 4-메톡시사이클로헥실 그룹, 4-플루오로사이클로헥실 그룹 등의 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕실 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹; 테트라하이드로-2H-피란-4-일 그룹이 예시되고, 보다 바람직하게는 3-플루오로사이클로펜틸 그룹, 3-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 4-메톡시사이클로헥실 그룹, 4-플루오로사이클로헥실 그룹, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 그룹 등이 예시된다.
화학식 I의 화합물군으로서 바람직하게는 다음의 화합물이 예시된다;
(a) 화학식 I-a의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염,
[화학식 I-a]
Figure 112008021549340-PCT00002
위의 화학식 I-a에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(b) 화학식 I-b의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염,
[화학식 I-b]
Figure 112008021549340-PCT00003
위의 화학식 I-b에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(c) 화학식 I-c의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염,
[화학식 I-c]
Figure 112008021549340-PCT00004
위의 화학식 I-c에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물로서 바람직하게는,
1) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸,
2) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
3) 1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
4) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸,
5) 1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-이미다졸,
6) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸- 4-메톡시메틸-1H-피라졸,
7) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
8) 1-사이클로프로필-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
9) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(사이클로펜틸아미노)메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
10) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-피라졸,
11) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸 및
12) 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-5-에틸-2-메틸-1H-이미다졸 등이 예시되고, 보다 바람직하게는,
a) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸,
b) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
c) 1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
d) 1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜 틸아미노]메틸-1H-이미다졸,
e) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
f) 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-5-에틸-2-메틸-1H-이미다졸 등이 예시된다.
화학식 I의 화합물의 제조방법
제조방법 1-1
화학식 I의 화합물에 있어서, A1이 탄소원자이고, A2와 A3이 질소원자인 화합물, 즉, 화학식 I-a의 화합물은 이하의 제조방법에 의해 제조 가능하다.
Figure 112008021549340-PCT00005
위의 반응식 1에서,
R1a는 경우에 따라 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또 는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고,
R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 II의 화합물과 화합물 1을 유기 용매 속에서 염기의 존재하에 축합시켜, 화학식 III의 화합물을 수득한다.
화합물 1의 사용량으로서는, 화학식 II의 화합물 1mol당 1 내지 2mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 1.5mol이 예시된다.
염기로서는, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등이 예시되며, 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실라지드가 예시된다.
염기의 사용량으로서는, 화학식 II의 화합물 1mol당 1 내지 3mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 2mol이 예시된다.
유기 용매로서는, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(이하, 「THF」라고 한다), 1,4-디옥산(이하, 「디옥산」이라고 한다) 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 한다), 디메틸 설폭사이드(이하, 「DMSO」라고 한다) 등이 예시된다.
반응 온도로서는, -78 내지 20℃가 예시되고, 바람직하게는 -78 내지 0℃가 예시되며, 통상적으로 1 내지 2시간으로 반응이 완결된다.
바람직한 형태로서는, 화학식 II의 화합물을 -78℃에서 염기와 반응시키고, 계속해서 반응 혼합액에 화합물 1을 가하여 축합 반응을 실시하여, 화학식 III의 화합물을 수득한다.
상기한 방법으로 수득된 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액은 잔존하는 시약, 부생성물 등을 포함하기 때문에, 종래 공지의 방법에 의해 추출, 정제함으로써 화학식 III의 화합물을 단리할 수 있다(이하의 제조방법에 있어서 동일하다).
계속해서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 유기 용매 속에서 또는 염산 산성 유기 용매 속에서 축합시키고, 수득된 화합물의 아세틸 그룹을 가수분해하여, 화학식 V의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물의 사용량으로서는, 화학식 III의 화합물 1mol당 1 내지 4mol이 예시되며, 바람직하게는 1 내지 2mol이 예시된다.
유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매; 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류; DMF, DMSO 등이 예시된다.
또한, 염산 산성 유기 용매로서는, 예를 들면, 4M-염산/디옥산, 4M-염산/메탄올 등이 예시된다.
반응 온도로서는 0 내지 150℃가 예시되며, 바람직하게는 20 내지 90℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 24시간으로 반응이 완결된다.
그리고 아세틸 그룹의 가수분해는, 종래 공지의 방법에 의해 실시할 수 있다.
계속해서, 화학식 V의 화합물을 유기 용매 속에서 산화시켜, 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
산화제로서는, 이산화망간, 데스마틴 시약(Dess-Martin periodinane: 이하, 「DMP」라고 한다)이 예시된다.
산화제의 사용량으로서는,
1) DMP를 사용하는 경우, 화학식 V의 화합물 1mol당 1 내지 4mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 2mol이 예시된다.
2) 이산화망간을 사용하는 경우, 화학식 V의 화합물 100중량부당 100 내지 600중량부가 예시되고, 바람직하게는 200 내지 400중량부가 예시된다.
유기 용매로서는, 어느 산화제에 있어서도 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; DMF, DMSO 등이 예시된다.
반응 온도로서는,
1) DMP를 사용하는 경우, 0 내지 100℃가 예시되고, 바람직하게는 0 내지 30℃가 예시되고, 통상적으로 0.5 내지 2시간으로 반응이 완결된다.
2) 이산화망간을 사용하는 경우, 0 내지 50℃가 예시되고, 바람직하게는 10 내지 30℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 24시간으로 반응이 완결된다.
그리고, 화학식 VI의 화합물을 유기 용매 속에서 환원제의 존재하에 화학식 VIIa의 화합물을 사용하여 환원적 아미노화를 실시하여, 화학식 I-a의 화합물을 수득한다.
화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물의 사용량으로서는, 통상적으로 양자를 등몰 또는 어느 한쪽을 소과잉몰 사용하여 이루어진다.
환원제로서는, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 비 스시아노수소화붕소아연, 비스시아노수소화붕소니켈 등이 예시된다.
환원제의 사용량으로서는, 화학식 VI의 화합물 1mol에 대하여 1mol 내지 과잉몰이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 5mol이 예시된다.
유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류; 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; DMF, 아세토니트릴 등의 용매, 또는 이의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도로서는, 통상적으로 -20 내지 100℃가 예시되고, 바람직하게는 0 내지 실온이 예시되고, 또한, 반응 시간으로서는, 통상적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
화학식 II의 화합물로서는, 예를 들면, 이하의 것이 예시된다.
Figure 112008021549340-PCT00006
화학식 IV의 화합물로서는, 예를 들면 하이드라진, 메틸하이드라진, 에틸하이드라진, n-프로필하이드라진, 이소프로필하이드라진, 3급-부틸하이드라진, 사이클로프로필하이드라진, 2-시아노에틸하이드라진 등이 예시된다.
화학식 VIIa의 화합물로서는 이하의 것이 예시된다.
Figure 112008021549340-PCT00007
제조방법 I-2
화학식 III의 화합물은 하기의 방법에 의해서도 제조 가능하다.
Figure 112008021549340-PCT00008
위의 반응식 2에서,
X는 불소원자, 염소원자 등의 할로겐이고,
R1a, R2 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 화학식 IIa의 화합물과 화합물 1을 제조방법 1에 준하여 축합시켜, 화학식 IIIa의 화합물로 한다. 계속해서, 화학식 IIIa의 화합물을 유기 용매 속에서 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드(n-TBAF)에 가하고, 온도 O 내지 30℃에서 1 내지 30분간 반응시킨 후, 당해 반응 혼합액에 화학식 IVa의 화합물을 가하여 축합시켜, 화학식 IIIb의 화합물을 수득한다[참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1977, 1743-1745].
n-TBAF의 사용량으로서는, 화학식 IIIa의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 5mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 1.5mol이 예시된다.
반응 용매로서는, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류 등이 예시된다.
화학식 IVa의 화합물의 사용량으로서는, 화학식 IIIa의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 10mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 5mol이 예시된다.
반응 온도로서는, 30 내지 100℃가 예시되고, 바람직하게는 30 내지 80℃가 예시되며, 통상적으로 1 내지 24시간으로 반응이 완결된다.
계속해서, 화학식 IIIb의 화합물을 사용하여 제조방법 1에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 I-a의 화합물로 한다.
화학식 IIa의 화합물 및 화학식 IVa의 화합물로서는, 3,5-디플루오로아세트페논, 3,4,5-트리플루오로아세트페논, 5-아세틸-2-피콜린 등이 예시되고, 또는 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
제조방법 1-3
제조방법 1-3은, R1이 할로겐인 경우의 화학식 I-a의 화합물, 즉, 화학식 I- a'의 화합물의 제조방법이다.
Figure 112008021549340-PCT00009
위의 반응식 3에서,
R1b는 할로겐 원자이고,
R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 화학식 IIIa의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 제조방법 1-1에 준하여 축합시켜, 화학식 Va의 화합물을 수득하고, 화학식 Va의 화합물을 N-클로로석신산이미드, N-브로모석신산이미드 또는 N-요오드석신산이미드 등의 할로겐화제와 반응을 실시하여, 화학식 Vb의 화합물을 수득한다. 할로겐화는 종래 공지의 방법에 의해 실시하는 것이 가능하다.
계속해서, 화학식 Vb의 화합물의 아세틸 그룹을 가수분해한 후, 수득된 알콜을 제조방법 1에 준하여 산화를 실시하여, 화학식 VIa의 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 VIa의 화합물을 사용하여 제조방법 1에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 I-a'의 화합물을 수득한다.
화학식 IIIa의 화합물로서는, 실시예에 기재된 것 또는 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
제조방법 1-4
제조방법 1-4는 화학식 I-a의 화합물의 별도의 합성방법이다.
Figure 112008021549340-PCT00010
위의 반응식 4에서,
R은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고,
R1d는 R1a, 비닐 그룹 또는 이소프로페닐 그룹이고,
X, R1b, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 IIa의 화합물과 화합물 2를 제조방법 1에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 IIIb의 화합물을 수득한다. 계속해서, 화학식 IIIb의 화합물을 제조방법 1-3에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 VIc의 화합물을 수득한다.
그리고, 화학식 VIc의 화합물을 할로겐-금속 교환 반응을 실시한 후, 수득된 생성물에 화학식 IVa의 화합물을 사용하여 알킬화(루트 A)하거나, 또는 화학식 VIc의 화합물과 화학식 IVa1의 화합물을 Pd를 사용하여 커플링 반응을 실시하여(루트 B), 화학식 VId의 화합물을 수득한다.
루트 A
화학식 VIc의 화합물의 할로겐-금속 교환 반응은 유기 용매 속에서 알킬 금속 시약의 존재하에 이루어진다.
알킬 금속 시약으로서는, n-부틸리튬, 2급-부틸리튬, 3급-부틸리튬 등이 예시된다.
알킬 유기 금속의 사용량으로서는, 화학식 VIc의 화합물 1mol당 1 내지 3mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 1.5mol이 예시된다.
유기 용매로서는, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류가 예시된다.
반응 온도로서는 -100 내지 50℃가 예시되고, 바람직하게는 -78 내지 20℃가 예시되고, 통상적으로 0.5 내지 2시간 반응으로 반응이 완결된다.
계속해서, 상기 반응 혼합물에, 바람직하게는 -78℃에서 화학식 IVa의 화합물을 가하여 알킬화 반응을 실시한다.
화학식 IVa의 화합물의 사용량으로서는, 화학식 VIc의 화합물 1mol당 1 내지 3mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 1.5mol이 예시된다.
반응 온도로서는 -100 내지 50℃가 예시되고, 바람직하게는 -78 내지 20℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 2시간으로 반응이 완결된다.
루트 B
화학식 VIc의 화합물과 화학식 IVa1의 화합물의 커플링 반응은 유기 용매 속에서 촉매량의 팔라듐 존재하에 이루어진다.
화학식 IVa1의 화합물의 사용량으로서는, 화학식 VIc의 화합물 1mol당 1 내지 3mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 1.5mol이 예시된다.
반응 온도로서는 50 내지 200℃가 예시되고, 바람직하게는 70 내지 150℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 24시간으로 반응이 완결된다.
그리고, 상기에서 수득된 화학식 VId의 화합물은 에스테르 부위를 수소화알루미늄리튬으로 환원시킨 후 이산화망간으로 산화시켜, 화학식 VIa의 화합물로 한다.
여기에서, R1d는 수소 첨가함으로써, 비닐 그룹의 경우는 에틸 그룹으로, 이소프로페닐 그룹의 경우는 이소프로필 그룹으로 변환 가능하다.
화학식 IVa1의 화합물로서는, 트리부틸(비닐)주석, 트리부틸(이소프로페닐)주석 등이 예시되고, 이들은 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
제조방법 1-5
화합물 2 대신에 하기의 화합물 3을 사용하여, 제조방법 1-4와 동일하게 반응을 실시하여, 화학식 IVa의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008021549340-PCT00011
위의 반응식 5에서,
R, R1a, R1b, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 화학식 IIa의 화합물과 화합물 3을 제조방법 1-4에 준하여 순차 반응을 실시하여, 화학식 VId1의 화합물을 수득한다. 그리고, 수득된 화학식 VId1의 화합물은, 트리플루오로아세트산(이하,「TFA」라고 한다)/물의 혼합 용매 속에서 온도 0 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화학식 VIa의 화합물로 할 수 있다.
또한, 화학식 IV의 화합물에 있어서, R3이 수소원자인 경우는, 화학식 Vb1의 화합물의 아미노 그룹을 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹(이하,「SEM 그룹」이라고 한다)로 보호한 후, 각종 축합 반응을 실시하여, 화학식 VId1의 화합물을 TFA로 처리할 때에 SEM의 제거가 가능하다.
또한, 보호 그룹의 도입 및 제거는 보호 그룹의 종류나 목적 화합물의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981년)] 또는 이에 준하는 방법에 따라, 예를 들면, 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들면 0.01mol 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법; 수소화 금속 착체 등을 사용하는 화학적 환원; 팔라듐-탄소 촉매, 라니 니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 실시할 수 있다.
제조방법 2
화학식 I의 화합물에 있어서, A2가 탄소원자이고, A1와 A3이 질소원자인 화합물, 즉, 화학식 I-b의 화합물은 이하의 제조방법에 의해 제조 가능하다.
Figure 112008021549340-PCT00012
위의 반응식 6에서,
R1d, R1a, R1b, R2, R3 및 R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 IIb의 화합물과 니트로아세트산에틸(화합물 4)을 아세트산 속에서 화합물 5의 존재하에 축합시켜, 화학식 IIIc의 화합물을 수득한다[참조: An. Quim, C, 81, 139(1985)].
니트로아세트산에틸의 사용량으로서는, 화학식 IIb의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 5mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 2mol이 예시된다. 또한, 화합물 5의 사용량으로서는, 화학식 IIb의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 5mol이 예시된다.
반응 온도로서는 80 내지 200℃가 예시되고, 바람직하게는 100 내지 120℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 4시간으로 반응이 완결된다.
계속해서, 화학식 IIIc의 화합물과 화합물 6을 유기 용매 속에서 알루미늄 및 염화수은의 존재하에서 축합을 실시하여, 화학식 Vd1의 화합물을 수득한다[참조: J. Heterocyclic Chem., 24, 1757(1987)].
화합물 6의 사용량으로서는, 화학식 IIIc의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 10mol이 예시되고, 바람직하게는 2 내지 3mol이 예시된다.
염화수은의 사용량으로서는, 화학식 IIIc의 화합물 1mol에 대하여 0.01 내지 0.2mol이 예시되고, 바람직하게는 0.01 내지 0.05mol이 예시된다. 또한, 알루미늄의 사용량으로서는, 화학식 IIIc의 화합물 1mol에 대하여 1 내지 10mol이 예시되고, 바람직하게는 2 내지 4mol이 예시된다.
반응 온도로서는 50 내지 100℃가 예시되고, 바람직하게는 60 내지 80℃가 예시되고, 통상적으로 1 내지 5시간으로 반응이 완결된다.
계속해서, 화학식 Vd1의 화합물을 제조방법 1-4에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 I-b의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IIb의 화합물로서는, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4,5-트리플루오로아닐린 등이 예시되고, 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 화학식 IVa2의 화합물 및 화학식 IVa3의 화합물로서는, 실시예에 기재된 것 또는 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
제조방법 3
화학식 I의 화합물에 있어서, A2 및 A3이 탄소원자이고, A1가 질소원자인 화합물, 즉, 화학식 I-c의 화합물은 이하의 제조방법에 의해 제조 가능하다.
Figure 112008021549340-PCT00013
위의 반응식 7에서,
R1a, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 화학식 IIc의 화합물과 화학식 IIb의 화합물을 아세트산 속에서 축합시켜, 화학식 Ve1의 화합물을 수득한다.
화학식 IIb의 화합물의 사용량으로서는, 화학식 IIc의 화합물 1mol당 1 내지 5mol이 예시되고, 바람직하게는 1 내지 2mol이 예시된다.
반응 온도로서는, 50 내지 100℃가 예시되고, 바람직하게는 60 내지 90℃가 예시되고, 통상적으로 10분 내지 24시간으로 반응이 완결된다.
계속해서, 화학식 Ve1의 화합물의 에스테르 부위를 수소화알루미늄리튬으로 환원시킨 후, 이산화망간으로 산화하여, 화학식 Ve2의 화합물로 하고, 또한 화학식 Ve2의 화합물을 제조방법 1에 준하여 반응을 실시하여, 화학식 I-c의 화합물을 수득한다.
화학식 IIc의 화합물로서는, 실시예에 기재된 것 또는 시장에서 이용 가능한 시약을 사용할 수 있는 것 이외에, 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, A1, A2 및 A3이 상기 이외의 조합을 갖는 화합물에 관해서도, 제조방법 1 내지 3에 준하여 반응을 실시할 수 있다.
상기 방법으로 수득된 화학식 I의 화합물은, 종래 공지의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들면, 용매 추출, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등이 예시된다.
본 발명의 화합물은, 이의 치환 그룹의 형태에 따라, 광학이성체, 부분입체이성체, 기하이성체 등의 입체이성체 또는 호변이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 화합물은 이러한 모든 입체이성체, 호변이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
약리 시험예 1(노시셉틴 수용체 결합 저해 실험)
인간 노시셉틴 수용체 유전자를 암호화하는 cDNA를 발현 벡터 pCR3[참조: Invitrogen사 제조]에 편입하고, pCR3/ORL1을 제작하였다. 다음에, pCR3/ORL1를 트랜스펙텀[참조: Nippongene사 제조]을 사용하여 CHO 세포에 도입하여, 1mg/ml G418에 내성인 안정 발현주(CHO/ORL1 세포)을 수득하였다. 이러한 안정 발현주로부터 막 분획을 제조하여, 수용체 결합 실험을 하였다. 막 분획 11㎍, 50pM[125I] Tyr14-Nociceptin[참조: Amersham Pharmacia사 제조], 1mg의 Wheatgerm agglutinin SPA beads(PVT 베이스의 것; Amersham Pharmacia사 제조) 및 피험 화합물을 NC buffer(50mM Hepes, 10mM 염화나트륨, 1mM 염화마그네슘, 2.5mM 염화칼슘, 0.1% BSA, 0.025% 바시트라신, pH 7.4)에 현탁시키고, 37℃에서 60분간 인큐베이션한 후, 방사 활성을 측정하였다. 노시셉틴 수용체에 대한 결합 활성은, 피시험 화합물에 의한 [125I]Tyr14-Nociceptin 결합의 50% 저해 농도(IC50값)로 표시한다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 IC50(nM)
2 0.92
8 7.5
13 8.2
19 0.62
34 1.1
38 6.8
약리 시험예 2(노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 길항 작용)
노시셉틴 수용체 ORL1를 안정 발현한 CHO 세포를 사용하여, 노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 피험 화합물의 작용을 검토하였다. CHO/ORL1 세포로부터 제조한 막 분획, 50nM 노시셉틴, 200pM GTPγ[35S][참조: NEN사 제조], 1.5mg의 Wheatgerm agglutinin SPA beads[참조: Amersham Pharmacia사 제조] 및 피험 화합물을 GDP buffer(20mM Hepes, 100mM 염화나트륨, 10mM 염화마그네슘, 1mM EDTA, 5μM GDP, pH 7.4) 중에서 혼합하여, 25℃에서 150분간 인큐베이트한 후, 방사 활성을 측정하였다. 노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 길항 작용은, 피시험 화합물에 의한 GTPγ[35S] 결합의 50% 저해 농도(IC50값)로 표시한다. 그 결과를 표 2에 기재한다.
실시예 IC50(nM)
2 0.61
8 7.5
13 4.6
19 0.47
34 0.6
38 6
화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어진 의약 조성물
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 이의 투여에 적합한 형태로 제제화함으로써, 암성 동통, 술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 동반하는 질환에 대한 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령, 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 저혈압 치료약 등으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 실제로 임상적으로 사용하는 경우, 통상적으로 이의 투여 형태에 맞추어 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 각종 제형으로 제제화한 후 투여할 수 있다. 이 때의 첨가제로서는, 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 각종 첨가제를 사용할 수 있고, 구체적으로는 예를 들면, 젤라틴, 유당, 백당, 산화티탄, 전분, 결정 셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 옥수수 전분, 미세결정성 왁스, 백색 바세린, 메타규산 알루민산 마그네슘, 무수 인산칼슘, 시트르산, 시트르산3나트륨, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 소르비톨, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리솔베이트, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 활석, 식물유, 벤질알콜, 아라비아고무, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 하이드록시 프로필 사이클로덱스트린 등을 들 수 있다.
이러한 첨가제를 사용하여 제제화되는 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 좌제 등의 고형 제제; 예를 들면 시럽제, 에릭실제, 주사제 등의 액체 제제 등을 들 수 있으며, 이들은 제제 분야에서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 액체 제제로서는, 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시키는 형이라도 양호하다. 또한, 특히 주사제의 경우, 필요에 따라 생리 식염수 또는 포도당액에 용해 또는 현탁시켜도 양호하며, 또한 완충제나 보존제를 첨가해도 양호하다.
이러한 제제는 본 발명의 화합물을 의약 조성물을 기준으로 하여 1 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 60중량%의 비율로 함유할 수 있다. 이러한 제제는, 또한 치료상 유효한 다른 화합물을 포함하고 있어도 양호하다.
본 발명의 화합물을 암성 동통, 술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 동반하는 질환에 대한 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령, 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 저혈압 치료약 등으로서 사용하는 경우, 이의 투여량 및 투여 회수는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도 및 목적으로 하는 치료 효과의 종류나 범위 등에 따라 변할 수 있지만, 투여량은 통상적으로 1일 체중 1kg당 0.001 내지 50mg이고, 단회 또는 복수회로 투여할 수 있다. 투여량은 1일 약 0.01 내지 약 25mg/kg인 것이 바람직하고, 1일 약 0.05 내지 약 10mg/kg인 것이 보다 바람직하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것이 아니다. 또한, 실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한, 시판품을 사용하였다. 또한, 칼럼용 실리카 겔로서는 WakogelTM C-200[참조: 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤 제조], WakogelTM C-300[참조: 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤 제조], chromatorex NH[참조: 후지시리시아가가쿠 가부시키가이샤 제조]를 사용하고, 분취용 박층 크로마토그래피로서는 Kieselgel60 F254[참조: 머크사 제조]를 사용하였다. 키랄 칼럼은 키랄팩 AD[참조: 다이셀가가쿠고교 가부시키가이샤 제조]를 사용하였다. 1H-NMR는 JEOL사 제조, AL-400-2(400MHz)를 사용하여, 테트라메틸실란을 표준 물질로서 사용하여 측정하였다. 또한, 질량 스펙트럼은 Waters사 제조 micromass ZQ를 사용하여, 전기 분무 이온화법(ESI) 또는 대기압 화학 이온화법(APCI)으로 측정하였다.
제조예 1
2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-2-옥소에틸아세트산에스테르
질소분위기하 1,2,3-벤조트리아졸(122g)의 염화메틸렌 용액(1.2ℓ)에 염화티오닐(185ml)을 실온에서 가하였다. 15분간 교반한 후에 반응 용액에 아세톡시아세트산(30g)을 가하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 글래스 필터에 의해 여별하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1 내지 7/3 내지 6/4)에 의해 정제함으로써 표제 화합물(53g)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2
1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온
1) 3급-부틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(24.5g)의 피리딘(100ml) 및 3급-부탄올(300ml) 용액에 p-톨루엔설포닐클로라이드(53.5g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응액을 10% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 표제 화합물(29.5g)을 수득하였다.
2) 디3급-부틸[5-(3급-부톡시카보닐)-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일]말로네이트
60% 수소화나트륨(오일 분산액)(3.34g)을 디메틸포름아미드(400ml)에 현탁하고, 0℃에서 말론산 디3급-부틸(28.8g)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1)에서 수득된 화합물(29.5g)의 디메틸포름아미드(100ml) 용액을 가하고, 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃에서 10% 시트르산 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
3) 디3급-부틸[5-(3급-부톡시카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일]말로네이트
2)에서 수득된 화합물의 에탄올(500ml) 용액에 트리에틸아민(23.2ml) 및 활성탄 담지 수산화팔라듐(6.0g)을 가하고, 1기압(101.3KPa)의 수소분위기하, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
4) 5-플루오로-6-메틸니코틴산
진한 염산(200ml)에 3)에서 수득된 화합물을 가하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
5) 5-플루오로-N-메톡시-N,6-디메틸니코틴산아미드
4)에서 수득된 화합물 및 N,O-디메틸하이드록실아민염산염(13.0g)의 클로로포름(400ml) 및 피리딘(130ml) 용액에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(31.9g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 2/3)로 정제하여, 표제 화합물(17.5g)을 수득하였다.
6) 1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온
5)에서 수득된 화합물(17.5g)의 테트라하이드로푸란(400ml) 용액에 0℃에서 1N 브롬화에틸마그네슘-테트라하이드로푸란 용액(100ml)을 가하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(11.7g)을 수득하였다.
제조예 3
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트
제조예 2에서 수득된 화합물(3.16g)의 테트라하이드로푸란(60ml) 용액에 질소분위기하, -78℃에서 리튬헥사메틸디실라지드(1.0M 테트라하이드로푸란 용액, 22.8ml)를 가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 제조예 1에서 합성한 화합물(5.39g)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여 무색 오일상물로서 표제 화합물(2.77g)을 수득하였다.
제조예 4
4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트
1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온 대신에 1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온을 사용하고 제조예 3의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 적색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 5
1-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온
1) 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1,3-디옥소란
1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온(1.06g)의 톨루엔(20ml) 용액에 에틸렌글리콜(773mg)과 촉매량의 토실산 1수화물을 가하였다. 딘 스타크 관을 장착하여, 반응액을 가열 환류하에 하룻밤 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(1.31g)을 수득하였다.
2) 2-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1,3-디옥소란
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1,3-디옥소란(1.01g)의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액에 질소분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬(1.56M 헥산 용액, 4.84ml)을 가하였다. 반응액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클 로로에탄(3.07g)의 테트라하이드로푸란(10ml) 용액을 가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/1)로 정제하여, 담황색 오일상물로서 표제 화합물(1.20g)을 수득하였다.
3) 1-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온
2-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1,3-디옥소란(1.20g)을 1N 염산/테트라하이드로푸란/아세트산(1/1/1, 30ml)에 용해하였다. 반응액을 가열 환류하에 하룻밤 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 담황색 오일상물로서 표제 화합물(806mg)을 수득하였다.
제조예 6
4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트
1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온 대신에 제조예 5에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 3의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 7
4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트
1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온 대신에 1-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-온을 사용하고 제조예 3의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 8
4-(3,5-디플루오로페닐)-2,4-디옥소부틸아세테이트
1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)프로판-1-온 대신에 3,5-디플루오로아세트페논을 사용하고 제조예 3의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 9
4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소부틸아세테이트
제조예 8에서 수득된 화합물(110mg)의 테트라하이드로푸란(3ml) 용액에, 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(0.5ml)을 가하고, 당해 반응액을 감압하 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름(3ml)에 용해하고, 요오드화에틸(52㎕)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래 피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(36mg)을 수득하였다.
제조예 10
4-(3,5-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소부틸아세테이트
요오드화에틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하고 제조예 9의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 11
에틸4-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소부틸레이트
1N 리튬헥사메틸디실라지드-테트라하이드로푸란 용액(5.2ml)의 테트라하이드로푸란(15ml) 용액에, -78℃에서 5-아세틸-2-피콜린(583mg)의 테트라하이드로푸란(5ml) 용액을 가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응액에 -78℃에서 옥살산디에틸(701㎕)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 4N 염산-디옥산 용액(4ml)을 가하고, 감압하 농축하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
제조예 12
에틸 4-(3,5-디플루오로페닐)-2,4-디옥소부틸레이트
5-아세틸-2-피콜린 대신에 3,5-디플루오로아세트페논을 사용하고, 제조예 11의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 13
1-(3,5-디플루오로페닐)-4,4-디에톡시부탄-1,3-디온
1N 리튬헥사메틸디실라지드-테트라하이드로푸란 용액(68ml)의 테트라하이드로푸란(180ml) 용액에, -78℃에서 3,5-디플루오로아세트페논(8.86g)의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액을 가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응액에 -78℃에서 디에톡시아세트산에틸(12.2ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 0℃에서 2N 염산(60ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(16.5g)을 수득하였다.
제조예 14
1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디에톡시부탄-1,3-디온
3,5-디플루오로아세트페논 대신에 3,4,5-트리플루오로아세트페논을 사용하고, 제조예 13의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 15
1-3급-부틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
1) 1-3급-부틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-하이드록시메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 3에서 수득된 화합물(79mg)의 에탄올(5ml) 용액에 3급-부틸하이드라진 염산염(45mg)을 가하였다. 반응액을 가열 환류하에 9.5시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(34mg)을 수득하였다.
2) 1-3급-부틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(34mg)의 클로로포름(5ml) 용액에 데스마틴 시약(154mg)을 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(30mg)을 수득하였다.
제조예 16
5-(5- 플루오로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-3-포밀-1-이소프로필-4- 메틸 -1H- 피라졸
3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 이소프로필하이드라진 염산염을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 17
1,4-디메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-1H-피라졸
3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 메틸하이드라진 및 1N 염산을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 18
1-에틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 에틸하이드라진을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 19
5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1-프로필-1H-피라졸
3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 n-프로필하이드라진-옥사졸레이트를 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 20
1-사이클로프로필-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-1-메틸-1H-피라졸
3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 사이클로프로필하이드라진 염산염을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 21
1-벤질-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
1) 1-벤질-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-하이드록시메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 3에서 수득된 화합물(316mg)의 아세트산(5ml) 용액에 벤질하이드라진 염산염(225mg)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여, 메탄올/1N 수산화나트륨 수용액(1/1.5ml)에 용해하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 반응액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(373mg)을 수득하였다.
2) 1-벤질-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 15의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 22
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트 대신에 제조예 4에서 수득된 화합물, 3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 하이드라진 1수화물 및 4N 염산-디옥산을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
제조예 23
5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디메틸-3-포밀-1H-피라졸
제조예 3에서 수득된 화합물 대신에 제조예 4에서 수득된 화합물, 벤질하이드라진 염산염 대신에 메틸하이드라진을 사용하고 제조예 21의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 24
1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
메틸하이드라진 대신에 2-시아노에틸하이드라진을 사용하고 제조예 23의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 25
5-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
하이드라진 1수화물 대신에 에틸하이드라진을 사용하고 제조예 22의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 26
1-사이클로프로필-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
하이드라진 1수화물 대신에 사이클로프로필하이드라진 염산염을 사용하고 제조예 22의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 27
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트 대신에 제조예 4에서 수득된 화합물, 3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 이소프로필하이드라진 염산염을 사용하고 제조예 15의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 28
5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
1) 5-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-하이드록시메틸-4-메틸-1H-피라졸
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트 대신에 제조예 6에서 수득된 화합물, 3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 에틸하이드라진 및 4N 염산-디옥산을 사용하고 제조예 15의 1)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
2) 5-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-4-메틸-3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(154mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에 3급-부틸클로로디메틸실란(140mg), 이미다졸(127mg)을 가하였다. 80℃에서 90분간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하여, 표제 화합물(212mg)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
3) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-4-메틸-3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물(207mg)의 테트라하이드로푸란(5ml) 용액에 질소분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬(1.56M 헥산 용액, 0.39ml)을 가하였다. 반응액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 헥사클로로에탄(165mg)의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액을 가하였다. 또한 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용 액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여, 표제 화합물(173mg)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
4) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-하이드록시메틸-4-메틸-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물(173mg)의 테트라하이드로푸란(5ml) 용액에 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(863㎕)을 가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 용매를 증류 제거하고, NH-실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(113mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
5) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-포밀-4-메틸-1H-피라졸
5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-하이드록시메틸-4-메틸-1-3급-부틸-1H-피라졸 대신에 4)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 15-2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물(115mg)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 29
1,4-디메틸-3-포밀-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-피라졸
제조예 4에서 수득된 화합물 대신에 제조예 7에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 23의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 30
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-포밀-1-메틸-1H-피라졸
1) 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트 대신에 제조예 9에서 수득된 화합물, 3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 메틸하이드라진 및 4N 염산-디옥산을 사용하고 제조예 15의 1)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 5-(3,5-디플루오로페닐)-1-디메틸-4-에틸-3-포밀-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(22mg)의 클로로포름(2ml) 용액에 이산화망간(100mg)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
제조예 31
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸
제조예 9에서 수득된 화합물 대신에 제조예 10에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 30의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 32
4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-1-메틸-1H-피라졸
1) 3-아세톡시메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸
제조예 8에서 수득된 화합물(322mg) 및 메틸하이드라진(74㎕)을 아세트산(3ml)에 용해하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 당해 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1 내지 2/1)로 정제하여, 표제 화합물(144mg)을 수득하였다.
2) 3-아세톡시메틸-4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(39mg) 및 N-클로로석신산이미드(30mg)를 아세토니트릴(1ml)에 용해하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 N-클로로석신산이미드(10mg)를 가하고, 80℃에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물(42mg)을 수득하였다.
3) 4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물(42mg)의 메탄올(2ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1ml)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로 로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
4) 4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-1-메틸-1H-피라졸
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸 대신에 3)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 30의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 33
4-에틸-3-포밀-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
1) 3-에톡시카보닐-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소부틸아세테이트 대신에 제조예 11에서 수득된 화합물, 3급-부틸하이드라진 염산염 대신에 메틸하이드라진을 사용하고 제조예 15의 1)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 4-브로모-3-에톡시카보닐-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(283mg) 및 N-브로모석신산이미드(411mg)를 아세토니트릴(4ml)에 용해하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 0/100)로 정제하여, 표제 화합물(331mg)을 수득하였다.
3) 3-에톡시카보닐-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4-비닐-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물(160mg)의 톨루엔(3ml) 용액에 트리부틸(비닐)주석(216㎕) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(28mg)을 가하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 10% 플루오르화칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 0/100)로 정제하여, 표제 화합물(119mg)을 수득하였다.
4) 3-에톡시카보닐-4-에틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물(119mg) 및 활성탄 담지 팔라듐(30mg)을 에탄올(3ml)에 현탁하고, 1기압(101.3KPa)의 수소분위기하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
5) 4-에틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
4)에서 수득된 화합물의 테트라하이드로푸란(3ml) 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(25mg)을 가하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 황산나트륨 10수화물을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
6) 4-에틸-3-포밀-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸 대신에 5)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 30의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 34
4-비닐-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-1-메틸-1H-피라졸
제조예 11에서 수득된 화합물 대신에 제조예 12에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 33의 1) 내지 3), 5), 6)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 35
3-포밀-4-메톡시메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
1) 4-비닐-3-하이드록시메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
제조예 33의 3)에서 수득된 화합물(152mg)의 테트라하이드로푸란(4ml) 용액 에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(32mg)을 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 황산나트륨 10수화물을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
2) 3-{[3-3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4-비닐-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물의 디메틸포름아미드(2ml) 용액에 3급-부틸디메틸클로로실란(101mg) 및 이미다졸(91mg)을 가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물(143mg)을 수득하였다.
3) 3-{[3-3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4-포밀-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물(143mg) 및 과요오드산나트륨(225mg)의 테트라하이드로푸란(3ml) 및 물(3ml) 현탁액에 1% 사산화오스뮴 수용액(3방울)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 아황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥 산/아세트산에틸=9/1 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물(97mg)을 수득하였다.
4) 3-{[3-3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4-하이드록시메틸-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물(71mg)의 메탄올(2ml) 용액에 수소화붕소나트륨(12mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
5) 3-{[3-3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4-하이드록시메틸-1H-피라졸
4)에서 수득된 조 생성물의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(13mg)을 가하고, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 요오드화메틸(14㎕)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물(17mg)을 수득하였다.
6) 3-하이드록시메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
5)에서 수득된 화합물(17mg)의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(0.1ml)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(7mg)을 수득하였다.
7) 3-포밀-4-메톡시메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸 대신에 6)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 30의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 36
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
1) 3-디에톡시메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸
제조예 13에서 수득된 화합물(16.5g)의 에탄올(100ml) 용액에 하이드라진 1수화물(3.03ml)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 당해 용액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실 리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물(14.0g)을 수득하였다.
2) 3-디에톡시메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(14.0g)의 테트라하이드로푸란(250ml) 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(2.39g)을 가하고, 동일 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 0℃에서 염화 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(10.5ml)을 가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
3) 4-브로모-3-디에톡시메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
3-에톡시카보닐-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸 대신에 2)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 33의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
4) 3-디에톡시메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물(13.9g)의 디에틸에테르(120ml) 용액에, -78℃에서 1.58M n-부틸리튬-헥산 용액(17.9ml)을 가하고, 동일 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 클로로메틸메틸에테르(2.3ml)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1 내지 7/1)로 정제하여, 표제 화합물(7.59g)을 수득하였다.
5) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
4)에서 수득된 화합물(7.59g) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(158mg)을 아세톤(80ml) 및 물(20ml)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(5.12g)을 수득하였다.
제조예 37
5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-포밀-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
1) 4-브로모-3-디에톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
제조예 13에서 수득된 화합물 대신에 제조예 14에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 36의 1) 내지 3)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
2) 4-비닐-3-디에톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 33의 3)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 박황색 오일상물로서 수득하였다.
3) 4-메톡시메틸-3-디에톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 35의 3) 내지 5)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 박황색 오일상물로서 수득하였다.
4) 4-메톡시메틸-3-포밀-5-(3,4,5-트리플루오로페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 36의 5)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 아모르파스로서 수득하였다.
제조예 38
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-4-포밀-2-메틸-이미다졸
1) 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-에톡시카보닐-2-메틸-이미다졸
3,5-디플루오로아닐린(6.75g), 니트로아세트산에틸에스테르(5.85ml), 오르토포름산에틸(9.56ml), 아세트산(1.2ml)을 혼합하고, 120℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 방랭하여 석출된 고체를 헥산-에탄올(1:1)을 사용하여 여과에 의해 모았다. 수득된 고체(14.3g)에 에탄올(140ml), 오르토아세트산에틸(19.1ml),염화수은(II)(714mg)을 가하였다. 또한 교반하면서 알루미늄박(2.84g)을 조금씩 가하였다. 모든 알루미늄박이 녹은 후, 추가로 80℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 아세트산에틸과 물의 혼합물에 부어 석출된 고체를 세라이트 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제하고, 담갈색 고체로서 표제 화합물(8.50g)을 수득하였다.
2) 5-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)-4-에톡시카보닐-2-메틸-이미다졸
1)에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 33의 2)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
3) 1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-4-포밀-2-메틸-이미다졸
2)에서 수득된 화합물을 사용하고, 제조예 33의 3) 내지 6)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 39
1-(3,5-디플루오로페닐)-4-포밀-5-이소프로필-2-메틸-이미다졸
제조예 38의 2)에서 수득된 화합물 및 트리부틸(비닐)주석 대신에 트리부틸(이소프로페닐)주석을 사용하고 제조예 33의 3)의 공정을 실시한 후, 제조예 33의 4) 내지 6)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 40
5-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-4-포밀-2-메틸-이미다졸
1) 5-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-4-에톡시카보닐-2-메틸-이미다졸
제조예 38의 2)에서 수득된 화합물(270mg)을 디옥산(4ml)에 용해시키고, 2,4-디클로로페닐보론산(150mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(40mg)과 0.8M 탄산나트륨 수용액(1.6ml)을 가하고, 질소기류하, 100℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 방랭후, 물과 아세트산에틸 중에 붓고, 유기층을 나누고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3/1)로 정제하여, 표제 화합물(80mg)을 담황 색 오일상물로서 수득하였다.
2) 5-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-4-포밀-2-메틸-이미다졸
1)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 33의 5), 6)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 41
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-5-메틸-3-포밀-1H-피롤
1) 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에톡시카보닐-2-에틸-5-메틸-1H-피롤
에틸 3-옥소-2-(2-옥소프로필)펜타노에이트(200mg) 및 3,5-디플루오로아닐린(380mg)을 아세트산(10mL)에 용해하고, 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(287mg)을 담황색 오일상물로서 수득하였다.
2) 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-5-메틸-3-포밀-1H-피롤
1)에서 수득된 화합물을 사용하고 제조예 33의 5), 6)의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물로서 수득하였다.
제조예 42
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시메틸-5-메틸-3-포밀-1H-피롤
에틸 3-옥소-2-(2-옥소프로필)펜타노에이트 대신에 메틸-2-메톡시아세틸-4-옥소펜타노에이트를 사용하고 제조예 41의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 43
(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아민염산염
1) (1R,4R)-4-아세톡시-1-프탈이미드-2-사이클로펜텐
(1R,4S)-(+)-2-사이클로펜텐-1,4-디올 1-아세테이트(190g), 프탈이미드(220g) 및 트리페닐포스핀(393g)의 테트라하이드로푸란(6.8ℓ) 용액에, 0 내지 5℃에서 디에틸아조디카복실레이트(261g)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사에 디에틸에테르(1ℓ) 및 헥산(2ℓ)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 헥산으로 세정후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(307g)을 수득하였다.
2) (1S,3S)-3-아세톡시-1-프탈이미드사이클로펜탄
1)에서 수득된 화합물(297g) 및 활성탄 담지 수산화팔라듐(29.7g)을 메탄 올(4ℓ)에 현탁하고, 1기압(101.3KPa)의 수소분위기하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하여 표제 화합물(287g)을 수득하였다.
3) (1S,3S)-3-아세톡시-1-아미노사이클로펜탄
2)에서 수득된 화합물(287g) 및 하이드라진 1수화물(78.9g)을 에탄올(5.8ℓ)에 용해하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔사에 디클로로메탄(8.6ℓ)을 가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(122g)을 수득하였다.
4) (1S,3S)-3-아세톡시-1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}사이클로펜탄
3)에서 수득된 화합물(122g), 클로로포름산벤질(218g) 및 탄산수소나트륨(143g)을 물(2.44ℓ) 및 디옥산(2.44ℓ)에 현탁하고, 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
5) (1S,3S)-1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-하이드록시사이클로펜탄
4)에서 수득된 화합물의 에탄올(3.45ℓ) 용액에 물(1.15ℓ) 및 수산화리튬 1 수화물(53.6g)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 당해 용액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(183g)을 수득하였다.
6) (1S,3S)-1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-[(메틸설포닐)옥시]사이클로펜탄
5)에서 수득된 화합물(183g) 및 트리에틸아민(118g)의 디클로로메탄(2.8ℓ) 용액에 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(107g)를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 감압하 농축하여, 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 당해 용액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(200g)을 수득하였다.
7) (1S,3R)-1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-플루오로-사이클로펜탄
6)에서 수득된 화합물(200g) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(334g)을 아세토니트릴(4.4ℓ)에 용해하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여, 표제 화합물(98.8g)을 수득하였다.
8) (1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아민염산염
7)에서 수득된 화합물(98.8g) 및 활성탄 담지 수산화팔라듐(29.7g)을 메탄올(4ℓ)에 현탁하고, 1기압(101.3KPa)의 수소분위기하, 실온에서 20시간 동안 교반 하였다. 불용물을 여과 제거후, 여과액에 4N 염산-디옥산 용액(126ml)을 가하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(50.2g)을 수득하였다.
제조예 44
(1S,2R)-2-플루오로사이클로펜틸아민염산염
1) 트랜스-2-플루오로사이클로펜탄올
트리에틸아민(166ml)과 6-옥소비사이클로[3.1.0]헥산(25g)의 혼합물에 트리에틸아민·트리하이드로플루오라이드(95.8g)를 가하고, 100℃로 승온하여, 동일 온도에서 3일 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물에 빙냉하, 물(200ml)을 가하고, 디에틸에테르(400ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 3회, 1N 염산으로 2회 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여별하고, 여과액을 감압하 농축함으로써 표제 화합물의 조 정제물(24.8g)을 담황색 오일상물로서 수득하였다.
2) (1S,2R)-2-플루오로-1-프탈이미드사이클로펜탄
1)에서 수득된 화합물(24.8g)의 테트라하이드로푸란 용액(500ml)에 트리페닐포스핀(93.6g) 및 프탈이미드(52.6g)를 가하였다. 당해 반응 용액에 빙냉하 디이소프로필 아자디카복실레이트(70.8ml)를 가한 후, 실온으로 승온하였다. 동일 온도에서 3시간 동안 교반후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 아세트산에틸에 의해 2회 추출한 후, 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여별후, 여과액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 85/15)에 의해 정제함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 라세미체(38.6g)를 수득하였다. 당해 라세미의 생성물을 키랄 칼럼(키랄팩 AD, 헥산/에탄올=9/1 + 0.1% 디에틸아민)에 의해 광학 분할함으로써 키랄한 표제 화합물(15.9g, >99.9%ee)을 담황색 고체로서 수득하였다.
3) (1S,2R)-2-플루오로사이클로펜틸아민염산염
2)에서 수득된 화합물(15.9g)에 짙은 염산(300ml)을 가하고, 120℃로 가열하여, 밤새 교반하였다. 당해 반응 용액을 빙냉하여 2시간 동안 교반한 후, 생성되는 침전물을 여별하고, 여과액을 클로로포름(300ml)으로 3회 세정하였다. 수층을 감압하 농축하고, 수득된 잔사를 메탄올(80ml)에 용해한 후, 당해 용액에 디에틸에테르(320ml)를 천천히 가하였다. 생성되는 침전물을 디이소프로필에테르로 세정하면서 여별함으로써 표제 화합물(6.94g)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 45
시스-4-플루오로사이클로헥실아민염산염
1) 벤질(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아민(23g)을 1,4-디옥산(360ml) 및 물(360ml)에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응액에, 5N 수산화나트륨 수용액(160ml) 및 클로로포름산벤질(72ml)을 순차 가하고, 실온으로 되돌려 64시간 동안 교반하였다. 반응계에 생성된 백색 고체를 여별하여, 물, 아세트산에틸로 순차 세정한 후, 50℃, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물(32.3g)을 백색 고체로서 수득하였다.
2) 벤질(시스-4-플루오로사이클로헥실)카바메이트
1)에서 수득된 화합물(13.7g)을 질소분위기하에서 클로로포름(140ml)에 현탁시키고, 반응액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설파트리플루오라이드(11.6ml)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(1.30g)을 백색 고체로서 수득하였다.
3) 시스-4-플루오로사이클로헥실아민염산염
2)에서 수득된 화합물(1.30g)을 메탄올(40ml)에 용해하고, 10% 수산화팔라 듐(II)/탄소(300mg)를 가하고, 수소분위기하, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여, 10% 염산메탄올 용액(10ml)을 가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 생성된 잔사를 에탄올/헵탄 혼합액을 사용하여 고화시켜 표제 화합물(307mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 46
5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메톡시메틸-1H-피라졸
1) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-디에톡시메틸-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
제조예 36의 4)에서 수득된 화합물(216mg)의 THF(8ml) 용액에, -78℃에서 1.58M n-부틸리튬-헥산 용액(0.39ml)을 가하고, 동일 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 헥사클로로에탄(224mg)의 THF(2ml)를 가하고, 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물(232mg)을 수득하였다.
2) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-포밀-4-메톡시메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산(4.5ml) 및 물(0.5ml)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액을 가하 고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(136mg)을 수득하였다.
실시예 1
1-3급-부틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물(30mg)의 메탄올(1ml) 용액에 제조예 43에서 수득된 화합물(18mg), 비스시아노수소화붕소아연(0.3M 메탄올 용액, 1.09ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(29mg)을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00014
실시예 2
3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 16에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00015
실시예 3
1,4-디메틸-3-[(1S,3R)-3- 플루오로사이클로펜틸아미노 ] 메틸 -5-(5- 플루오로 -6- 메틸피리딘-3 -일)-1H- 피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 17에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00016
실시예 4
1-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 18에서 수득된 화합물을 사용하 고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00017
실시예 5
3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1-프로필-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 19에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00018
실시예 6
1-사이클로프로필-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 20에서 수득된 화합물을 사용하 고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00019
실시예 7
3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
1) 1-벤질-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 21에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물(45mg)을 메탄올(5ml)에 용해하고, 활성탄 담지 팔라듐(25mg), 1N 염산-메탄올(1ml)을 가하고, 1기압(101.3KPa)의 수소분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 세라이트로 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제 하여, 무색 오일상물로서 표제 화합물(4mg)을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00020
실시예 8
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 22에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00021
실시예 9
5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디메틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 23에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00022
실시예 10
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 30에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00023
실시예 11
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 31에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00024
실시예 12
4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 32에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00025
실시예 13
1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 24에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00026
실시예 14
4-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 33에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00027
실시예 15
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸
1) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1-메틸-4-비닐-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 34에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 3-({(3급-부톡시카보닐)[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-4-비닐-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물 및 이탄산 디-3급-부틸(244mg)을 클로로포름(4ml)에 용해하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(163mg)을 수득하였다.
3) 3-({(3급-부톡시카보닐)[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4-포밀-1-메틸-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물(146mg) 및 과요오드산나트륨(215mg)의 테트라하이드로푸란(3ml) 및 물(3ml) 현탁액에 1% 사산화오스뮴 수용액(3방울)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 아황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(98mg)을 수득하였다.
4) 3-({(3급-부톡시카보닐)[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}메틸)-5-(3,5- 디플루오로페닐)-4-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸
3)에서 수득된 화합물(98mg)의 메탄올(2ml) 용액에 수소화붕소나트륨(10mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
5) 3-({(3급-부톡시카보닐)[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸
4)에서 수득된 화합물의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(4mg)을 가하고, 동일 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 0℃에서 요오드화메틸(12㎕)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
6) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸
5)에서 수득된 화합물을 메탄올(0.5ml) 및 4N 염산-디옥산 용액(0.5ml)에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아수 =150/10/1)로 정제하여, 표제 화합물(15mg)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00028
실시예 16
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-이미다졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 38에서 수득된 화합물을 사용하고, 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00029
실시예 17
3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1-메틸-4-메톡시메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 35에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00030
실시예 18
5-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 25에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00031
실시예 19
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸
1) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 36에서 수득된 화합물을 사용하 고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산(11.7ml) 및 물(1.3ml)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1 내지 30/1 내지 20/1)로 정제하여, 표제 화합물(928mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00032
실시예 20
5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디메틸-3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸아미노]메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 23에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 (1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸아민(절대 배치 는 미결정이기 때문에 가정하여 1S, 3R로 하였다)을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00033
실시예 21
5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디메틸-3-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 23에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 45에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00034
실시예 22
5-(3,5-디플루오로페닐)-1,4-디메틸-3-(시스-4-메톡시사이클로헥실아미노]메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 23에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 시스-4-메톡시사이클로헥실아민을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00035
실시예 23
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸
제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 44에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 19의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00036
실시예 24
5-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이 클로펜틸아미노]메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 40에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00037
실시예 25
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-메틸-1H-피롤
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 41에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00038
실시예 26
1-사이클로프로필-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미 노]메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 26에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00039
실시예 27
5-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-4-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 25에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-일아민을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00040
실시예 28
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-3-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-1H-피 라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 22에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 45에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00041
실시예 29
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-2-메틸-1H-이미다졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 38에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 45에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00042
실시예 30
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(사이클로펜틸아미노)메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸
제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 사이클로펜틸아민을 사용하고 실시예 19의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00043
실시예 31
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-이소프로필-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-이미다졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 39에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00044
실시예 32
1,4-디메틸-3-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노]메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 29에서 수득된 화합물 및 제조 예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 45에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00045
실시예 33
1-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[(1S,3R)-3- 플루오로사이클로펜틸아미노 ] 메틸 -2- 메톡시메틸 -5- 메틸 -1H-피롤 타르타르산염
1) 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-2-메톡시메틸-5-메틸-1H-피롤
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 42에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2) 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-2-메톡시메틸-5-메틸-1H-피롤 타르타르산염
1)에서 수득된 화합물(15mg)과 L-타르타르산(6.5mg)을 메탄올(1ml)에 용해하여, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물(21mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00046
실시예 34
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(시스-4-메톡시사이클로헥실아미노))메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸
제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 시스-4-메톡시사이클로헥실아민을 사용하고 실시예 19의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00047
실시예 35
5-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소프로필-4-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 27에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-일아민을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00048
실시예 36
3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-피라졸
제조예 36에서 수득된 화합물 대신에 제조예 37에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 19의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00049
실시예 37
5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 28에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00050
실시예 38
1-(3,5-디플루오로페닐)-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-5-에틸-2-메틸-1H-이미다졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 38에서 수득된 화합물 및 제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 제조예 45에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00051
실시예 39
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸-1H-피라졸
제조예 43에서 수득된 화합물 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-일아민을 사용하고 실시예 19의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 오일상물 로서 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00052
실시예 40
5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸-1H-피라졸
1) 3-{(3급-부톡시카보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노}메틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-1H-피라졸
실시예 39에서 수득된 화합물(36mg) 및 이탄산 디-3급-부틸(28mg)을 클로로포름(2ml)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(40mg)을 수득하였다.
2) 3-{(3급-부톡시카보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노}메틸-5-(3,5-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸
1)에서 수득된 화합물의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(12mg)을 가하고, 동일 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반 응액에 O℃에서 요오드화메틸(30㎕)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물(29mg)을 수득하였다.
3) 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시메틸-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸-1H-피라졸
2)에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산(0.5ml)에 용해하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아수=100/10/1)로 정제하여, 표제 화합물(20mg)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00053
실시예 41
5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸
제조예 15에서 수득된 화합물 대신에 제조예 46에서 수득된 화합물을 사용하고 실시예 1의 공정에 준하여 반응을 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008021549340-PCT00054
당해 화합물은 노시셉틴 수용체 ORL1(Opioid receptor like-1 수용체)로의 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용을 가지며, 암성 동통, 술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 동반하는 질환에 대한 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령, 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 저혈압 치료약 등으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 아릴-치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008021549340-PCT00055
    위의 화학식 I에서,
    A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하며, 탄소원자 또는 질소원자이고, 단, A1, A2 및 A3 중의 1개 또는 2개는 탄소원자이고, 나머지는 질소원자이며,
    R1은 할로겐 원자, 경우에 따라 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2는 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 피리디닐 그룹; 또는 경우에 따라 할로겐 원자 및/또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 티아졸릴 그룹이고,
    R3은 수소원자; 경우에 따라 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; 또는 경우에 따라 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹이고,
    R4는 저급 알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬 그룹; 경우에 따라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 저급 사이클로알킬-저급 알킬 그룹; 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A1, A2 및 A3 중의 1개만이 탄소원자이고, 나머지 2개는 질소원자인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 화학식 I-a의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-a
    Figure 112008021549340-PCT00056
    위의 화학식 I-a에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 화학식 I-b의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-b
    Figure 112008021549340-PCT00057
    위의 화학식 I-b에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 화학식 I-c의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-c
    Figure 112008021549340-PCT00058
    위의 화학식 I-c에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹 또는 메톡시에틸 그룹인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 4-플루오로페닐 그룹, 3,5-디플루오로페닐 그룹, 3,4,5-트리플루오로페닐 그룹, 4-클로로-3,5-디플루오로페닐 그룹, 2-메틸피리딘-5-일 그룹, 3-플루오로-2-메틸피리딘-5-일 그룹 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일 그룹인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자, 메틸 그룹, 2-시아노에틸 그룹, 3급-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 3-플루오로사이클로펜틸 그룹, 3-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 4-메톡시사이클로헥실 그룹 또는 4-플루오로사이클로헥실 그룹인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,
    1) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸,
    2) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
    3) 1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
    4) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸,
    5) 1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-이미다졸,
    6) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
    7) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
    8) 1-사이클로프로필-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸,
    9) 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(사이클로펜틸아미노)메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸,
    10) 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-피라졸,
    11) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸 및
    12) 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-5-에틸-2-메틸-1H-이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-5-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1-(2-시아노에틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메틸-1H-피라졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-2-메틸-4-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-1H-이미다졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸아미노]메틸-4-메톡시메틸-1H-피라졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-(시스-4-플루오로사이클로헥실아미노)메틸-5-에틸-2-메틸-1H-이미다졸인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 노시셉틴 수용체 길항약.
  18. 약학적으로 허용되는 첨가제 및 유효량의 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로서 함유하는, 진통약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진 통약 내성 극복약; 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약에 의한 의존성 또는 퇴약성 증후군 극복약; 진통 작용 증강약; 항비만약 또는 식욕 조절약; 가령(加齡), 뇌혈관 장해 및 알츠하이머병으로 대표되는 학습 기억력 저하 또는 치매 증상의 개선약 또는 예방약; 주의 결함 다동성 장해 및 학습 장해로 대표되는 발달기 인지 기능 개선약; 정신 분열증 치료약; 파킨슨병 및 무도병으로 대표되는 퇴행성 신경 변성 질환 치료약; 항우울증약 또는 감정 조절약; 요붕증 치료약 또는 예방약; 다뇨증 치료약 또는 예방약; 또는 저혈압 치료약.
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