EA025086B1 - Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний - Google Patents

Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA025086B1
EA025086B1 EA201200002A EA201200002A EA025086B1 EA 025086 B1 EA025086 B1 EA 025086B1 EA 201200002 A EA201200002 A EA 201200002A EA 201200002 A EA201200002 A EA 201200002A EA 025086 B1 EA025086 B1 EA 025086B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
alkynyl
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA201200002A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200002A1 (ru
EA025086B9 (ru
Inventor
Герард Гриффиун
Том Ван Дорен
Вероника Ройас Де Ла Парра
Арно Маршан
Сара Алласиа
Амюри Килонда
Патрик Шалтен
Original Assignee
Католике Университейт Лёвен, К.У. Лёвен Р Энд Д
Реминд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Католике Университейт Лёвен, К.У. Лёвен Р Энд Д, Реминд filed Critical Католике Университейт Лёвен, К.У. Лёвен Р Энд Д
Publication of EA201200002A1 publication Critical patent/EA201200002A1/ru
Publication of EA025086B1 publication Critical patent/EA025086B1/ru
Publication of EA025086B9 publication Critical patent/EA025086B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В данном изобретении предлагаются новые соединения формулы (АА1), а также соединения для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, более конкретно некоторых неврологических расстройств, таких как расстройства, совокупно известные как таупатии, и расстройства, характеризующиеся амилоидогенезом цитотоксического α-синуклеина. Данное изобретение также относится к применению указанных новых соединений для производства лекарственных средств, пригодных для лечения таких нейродегенеративных расстройств. Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, в том числе содержащим указанные новые соединения, и способам получения указанных новых соединений

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям и новым соединениям для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, более конкретно некоторых неврологических расстройств, таких как расстройства, совокупно известные как таупатии, и расстройства, характеризующиеся амилоидогенезом цитотоксического α-синуклеина. Данное изобретение также относится к соединениям для применения в качестве лекарственных средств и к применению указанных соединений для производства лекарственных средств, пригодных для лечения таких нейродегенеративных расстройств. Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, в том числе содержащим указанные новые соединения, и способам получения указанных новых соединений.
Уровень техники
ТЛИ представляет собой внутриклеточный белок, обладающий способностью связываться и в дальнейшем стабилизировать и определять структуру и функцию микротрубочки. Отдельно от указанной физиологической функции ТАИ также играет непосредственную роль в многочисленных нейродегенеративных расстройствах, совокупно известных как таупатии, наиболее значимыми примерами которых являются болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, фронтотемпоральная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (ЕГОР-17).
Таупатии характеризуются нерастворимыми агрегатами или полимерами 1аи, которые образуются путем самополимеризации мономеров !аи. Точные молекулярные механизмы, вовлеченные в агрегацию ТАИ, не известны, но могут включать частичную денатурацию или неправильное сворачивание белка ТАИ в конформации с высокой способностью к самоорганизации в структуры высшего порядка. Важным аспектом агрегации ТАИ является присущая агрегатам цитотоксичность, которая нарушает целостность клетки или даже запускает гибель клетки. В случае нейродегенеративных заболеваний утрата пораженных нейронов ведет к когнитивной и/или моторной дисфункции. Прямая роль ТАИ в развитии заболевания была однозначно установлена прояснением семейных мутаций ТАИ, которые, по-видимому, ответственны за очень раннюю и иногда агрессивную форму таупатии. Такие мутации включают изменения аминокислотной последовательности ТАИ, которая способствует токсической агрегации и таким образом провоцирует нарушение целостности клетки.
На сегодняшний день не существует средств лечения, направленных на угнетение цитотоксической патологии ТАИ. Применяемые средства лечения болезни Альцгеймера обеспечивают небольшое уменьшение симптомов, но не существует терапевтических средств, способных замедлить или остановить прогрессирование заболевания. Таким образом, в данной области существует потребность в разработке новых лекарственных средств для терапевтического лечения, направленных на базовый молекулярный механизм связанной с ТАИ патологии, такой как болезнь Альцгеймера, или, как минимум, замедления развития ее наиболее инвалидизирующих проявлений.
α-Синуклеин представляет собой белок нейронов, который сначала связывали с пластичностью нейронов в ходе обучения пению зебровой амадины. Хотя его роль на молекулярном уровне на данный момент в значительной степени не ясна, похоже, у него есть липидный бислой (или мембрана) со свойствами связывания, которые важны для сохранения надлежащего транспорта пузырьков нейромедиатора к аксональным концам нейронов, предположительно для обеспечения надлежащего проведения сигнала в синапсе. Отдельно от его физиологической роли в клетках мозга, α-синуклеин человека также обладает патологическими особенностями, которые лежат в основе множества нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, болезни с диффузными тельцами Леви, травматического повреждения мозга, амиотрофного латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, синдрома Галлервордена-Шпатца, синдрома Дауна, нейроаксональной дистрофии, множественной атрофии систем и болезни Альцгеймера. Указанные неврологические расстройства характеризуются присутствием нерастворимых полимеров или агрегатов α-синуклеина, обычно располагающихся в пределах нейронных клеток, хотя в случае болезни Альцгеймера α-синуклеин (или его протеолитические фрагменты) составляет неамилоидный компонент внеклеточных амилоид-β бляшек. Широко признано, что амилоидогенные свойства α-синуклеина нарушают целостность клеток, приводят к нарушению функционирования или гибели пораженных нейронов, результатом чего является снижение когнитивной и/или моторной функции, обнаруженное у больных, страдающих такими заболеваниями. Агрегация α-синуклеина в настоящее время определена очень слабо, но, наиболее вероятно, она представляет собой многостадийный процесс, где самополимеризации α-синуклеина в нерастворимые агрегаты предшествует образование растворимых протофибрилл мономеров α-синуклеина. Самоассоциация может запускаться образованием альтернативных конформаций мономеров α-синуклеина с высокой способностью к полимеризации. Несколько исследований с использованием линий нейронных клеток или животных показали, что образование реакционноспособных форм кислорода (ниже обозначены как РФК), по-видимому, стимулирует патологический амилоидогенез α-синуклеина. Например, парахат (агент, стимулирующий образование РФК в пределах клетки) признан стимулятором агрегации α-синуклеина. Подобно животным считается, что контакт с парахатом вызывает
- 1 025086 у человека образование включений синуклеина с последующей нейродегенерацией, особенно дофаминергических нейронов. По-видимому, дофаминергические нейроны особенно чувствительны, поскольку конкурентный метаболизм дофамина может, с одной стороны, вносить значительный вклад в нагрузку окислительных стрессов, а, с другой стороны, может приводить к кинетической стабилизации дофамином (или его метаболитами) высокотоксичных протофибриллярных видов α-синуклеина. Болезнь Паркинсона характеризуется избирательной утратой дофаминергических клеток черного вещества ОиЬЧапБа шдга), и, таким образом, обработка животных (или нейронных клеток) парахатом представляет собой широко признанную экспериментальную модель для изучения синуклеопатий, в частности, при болезни Паркинсона.
Отдельно от РФК мутации в кодирующем участке гена α-синуклеина также идентифицированы как стимуляторы самополимеризации, что приводит к раннему развитию заболевания, что наблюдается в пораженных такими мутациями семьях. В конце концов, повышенная экспрессия α-синуклеина также способствует раннему развитию заболевания, что доказано удвоением или утроением гена α-синуклеина в геноме некоторых лиц. Молекулярный механизм, по которому самоассоциация α-синуклеина запускает дегенерацию клеток в настоящее время малоизучен. Хотя было предположено, что нерастворимые агрегаты нарушают целостность клетки, недавно выдвинута гипотеза о том, что растворимые протофибриллярные промежуточные соединения в процессе агрегации являются особенно токсичными для клетки в противоположность зрелым нерастворимым волокнам, которые могут быть инертными конечными продуктами или могут служить даже цитопротекторными резервуарами опасных в других условиях растворимых форм. Терапевтические попытки затормозить образование нерастворимых агрегатов могут, таким образом, быть концептуально ошибочными и могут даже способствовать прогрессу заболевания.
Хотя идентификация патологических мутаций α-синуклеина однозначно выявила причинный фактор множества нейродегенеративных расстройств, терапевтические средства, обеспечивающие угнетение токсичного амилоидогенеза α-синуклеина, в настоящее время отсутствуют. Существуют средства только для симптоматического лечения болезни Паркинсона, которые применяются, например, с целью повышения уровней дофамина, чтобы компенсировать снижение его уровня вследствие дегенерации дофаминергических нейронов, например, путем введения Ь-допа или ингибиторов расщепления дофамина. Хотя такие терапевтические средства до некоторой степени снижают симптоматику заболевания, они обладают только временной эффективностью и определенно не замедляют дегенерации нейронов.
Таким образом, в данной области существует потребность в создании новых лекарственных средств для терапевтического лечения, направленного на базовый молекулярный механизм связанных с αсинуклеином патологий с целью снижения уровня гибели и/или дегенерации нейронов.
Специалисту в данной области также известно, что физико-химические свойства известных лекарственных средств, а также их свойства ВРМЭ-Токс (введение, распределение, метаболизм, экскреция) могут ограничивать или препятствовать их применению в лечении заболеваний. Таким образом, проблему существующих лекарственных средств, которая может быть преодолена с помощью соединений по изобретению, может быть выбрана из недостаточных или неподходящих физико-химических или ВРМЭТокс свойств, таких как растворимость, Бодр, ингибирование СУР, устойчивость к печеночному метаболизму, стабильность в плазме и т. д.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение основано на неожиданном открытии того, что как минимум одна из вышеупомянутых проблем может быть решена с помощью нового класса соединений. В данном изобретении предлагаются соединения, пригодные для профилактики или лечения нейродегенеративных расстройств, особенно таупатий. Данное изобретение демонстрирует, что указанные соединения эффективно ингибируют вызванную 1аи-агрегацией токсичность, которая ответственна за нейродегенерацию. Таким образом, указанные новые соединения составляют пригодный класс соединений, который может применяться в лечении и/или профилактике нейродегенеративного расстройства у животных, более конкретно у человека.
Таким образом, в первом аспекте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (АА1)
где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СР1 и Ν;
- 2 025086
Е2 независимо выбран из ΝΚ2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
К3 представляет собой водород или может вместе с К1 образовывать замещенное или незамещенное
5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
К1 представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное
5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
О независимо выбран из ΝΚΙ:-ί’(ϋ) и ί’(Ό)ΝΗ;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, галогена, -ОН, -ОК10, -δΗ, -§К10, нитро,
-ΝΚ12Κ13, -циано, -СООН, -СООК10, алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила;
* и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=δ, Ν=Ο, Ν=δ, δ=Ο или δ(Ο)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -δΗ; -δΡ10; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11;
С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, δ и Ν;
и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=δ, И=О, Ν=δ, δ^ или 8(О)2;
η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероцикла;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -δΗ; -δΡ10; ^(О)2КП; ^О2ЯК12К13; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=δ, Ы=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -МК12К13;-циано; -СООН и -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Οδ, Ы=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Οδ, Ы=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Οδ, Ы=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
где Ь независимо выбран из -О-; -ΝΗ-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит
- 3 025086 один или больше гетероатомов, выбранных из атомов 8 и Ν. и где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6 алкенилена или С2-балкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1_6алкилене. С2_6алкенилене или С2_6алкинилене может быть окислен с образованием С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(О)2;
и каждый из X. Υ. Т. и V независимо выбран из -С21Н-; -С21-; -С-; -Ν-; ΝΚ101; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а). (11а). (Ша). (I να). (να). (νΐΐα). (νΐΐΐα). (1Ха). (Ха). (Х1а). (ХПа). (ХШа). (ХШа). (Χνα). (Χνΐΐα). (ΧνΐΙΙα). (Х1Ха). (ХХ1а). (ХХПа). (ХХШа) или (ХХШа).
или где Ь представляет одинарную связь и Х. Υ. Т. и ν вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша).
где левая сторона формулы (Ш). (На). (Ша). (IVа). ^а). (МЫ). (МПа). ^Ха). (Ха). (ХШ). (ХПа). (ХШа). (ХШа). ^а). (ХМЬ). (ХМПа). (ХКа). (ХХа). (ХХПа). (ХХШа). (ХХШа) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь;
и их стереоизомеры. таутомеры. сольваты. гидраты или фармацевтически приемлемые соли.
В другом конкретном варианте данного изобретения Ь выбран из -О-; -ΝΗ-; -ΝΚ10-; С1-залкилена; С1-3алкенилена; С1-3алкинилена; еще более конкретно Ь выбран из -О-; -ΝΗ-; -ΝΚ10-; С1-2алкилена; С1-2 алкенилена; С1-2алкинилена; еще более конкретно Ь выбран из -О-; -ΝΗ-; -ΝΚ10- и -СН2-; и еще более конкретно Ь представляет собой -СН2-.
В другом конкретном варианте соединения по изобретению не выбраны из ^[2-(5-хлор-2-метил1Н-индол-3-ил)этил]- 1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-1Н-1.2.3-триазол-4-карбоксамида.
В другом конкретном варианте К5 представляет собой галоген. Еще в одном конкретном варианте К5 не может представлять собой С1. если К2 представляет собой Ме.
- 4 025086
В другом конкретном варианте данное изобретение касается соединения формулы (АА1) или его стереоизомера, энантиомера или таутомера, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
Е2 независимо выбран из ΝΚ2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
О независимо выбран из ИКЬ-С(О) и ί’(ϋ)ΝΗ;
Ка представляет собой водород или вместе с Кь может образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
Кь представляет собой водород или вместе с Ка может образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=Ο, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -8О2НК12К13; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и К;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=} Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, ариле и гетероциклиле может быть окис- 5 025086 лен с образованием С=0, 08, N=0, N=3, 8=0 или 3(0)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
где Ь независимо выбран из -0-; -ΝΗ-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих их 3 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
и каждый из X, Υ, Т, А и V независимо выбран из -С21Н-; -С21-; -С-; NК101; -О-; -3- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (11а), (111а), (I να), (να), (νΐΐα), (νΐΐΐα), (1Ха), (Ха), (Х1а), (ХПа), (ХШа), (Χίνα), (Χνα), (Χνΐΐα), (ΧνΐΙΙα), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХШа) или (ХХАа). как описано в данном описании.
В другом конкретном варианте данного изобретения Ь представляет собой линейную неразветвленную линкерную цепь атомов, соединяющую В с 5-членным кольцом, где указанная неразветвленная линкерная цепь атомов содержит не более трех, более конкретно 2, еще более конкретно 1 атом, где указанные атомы выбраны из С, О и N.
В другом конкретном варианте данного изобретения Ь выбран из -О-; -NΗ-; -NК10-; С1-3алкилена; С1-3алкенилена; С1-3алкинилена; еще более конкретно Ь выбран из -О-; -NΗ-; -NК10-; С1-2алкилена; С1-2 алкенилена; С1-2алкинилена; еще более конкретно Ь выбран из -С-; -NΗ-; -NК10-; и -СН2-; и еще более конкретно Ь представляет собой -СН2-.
В другом конкретном варианте соединения по изобретению не выбраны из ^[2-(5-хлор-2-метил1Н-индол-3-ил)этил]- 1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.
В другом конкретном варианте Ь представляет собой одинарную связь или отсутствует в случае выбора соединений, где Х, Υ, Т, А и ν вместе с пунктирными линиями образуют формулы, описанные в данном описании, такие как для формулы (ΐΐΐ).
В другом конкретном варианте К5 представляет собой галоген. Еще в одном конкретном варианте К5 не может представлять собой С1, если К1 представляет собой Ме.
В другом конкретном варианте каждый из Х, Υ, Т, А и ν не может образовывать с пунктирными линиями формулу (ΐν).
В другом конкретном варианте каждый из Х, Υ, Т, А и ν независимо выбран из -С21Н-; -ί'Ζ1-; -С-;
NК.101; -О-; -3- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1я), (На), (Ша), ^а), <νΗΗ), (νΐΐΐΗ), (1Хя), (Ха). (Ха), (ХПа), (ХШа), (Х^а), ^а), (ХШЬ), (ХАШа), (ХГХа), (ХХГа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХ^а), более конкретно одной из структурных формул О^а), (Па), Аа), (ХШПа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХШа), как описано в данном описании.
В конкретном варианте каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -3Η; -3К10; нитро; -NК.12К13; -циано; -СООН; -С00К10; алкила; алкенила; и алкинила. Более конкретно каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -3Η; -3К10; нитро; алкила; алкенила и алкинила.
В другом конкретном варианте К1 представляет собой водород или алкил, более конкретно представляет собой водород. В другом конкретном варианте К2 представляет собой водород или алкил, еще более конкретно представляет собой водород. В другом конкретном варианте К3 представляет собой водород. В другом конкретном варианте К4 представляет собой водород. В другом конкретном варианте К6 представляет собой водород. В другом конкретном варианте К3, К4 и К6 представляют собой водород.
В другом конкретном варианте К8 не выбран из -NΗС(О)К10. В другом конкретном варианте К8 не является 2-метилентетрагидрофуранилом. В другом конкретном варианте К8 выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -0К10; -3Η; -3К10; -3(0)2К11; -30^К12К13; нитро; -NК12К13; -циано; -С00Н; -С00К10; -С(О)NК12К13; -С(0)К11; где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 3 и N и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть охислен с образованием С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2.
В другом конкретном варианте К8 выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -0К ; -3Η; -3К ; -NК К ; -циано. В другом конкретном варианте К выбран из водорода; галогена; линейного алкила; линейного алкенила; линейного алкинила; -ОН; -0К10; -3Η; -3К10; -NК12К13; -циано. В другом конкретном варианте К8 не включает структуру циклического кольца (например, выбранного из циклического алкила, циклического алкенила, циклического алкинила, арила или гетероциклила). В конкретном варианте К8 представляет собой галоген и еще более конкретно представляет собой фтор.
В другом конкретном варианте т равно 2.
Еще в одном конкретном варианте соединения по изобретению включают системы, содержащие не более 3 моноциклических или конденсированных колец, выбранных из арила или гетероциклила. Еще в
- 6 025086 одном конкретном варианте соединения по изобретению включают не более систем колец, где указанные системы, содержащие 3 кольца, состоят из индола; 5-членного кольца, включающего X, Υ, Т, и V; и В.
В другом конкретном варианте каждый из X, Υ, Т, и V независимо выбран из -ΟΖ'Η-; -ί','Ζ1-; -С-; -Ν-; ΝΚ101; -О-; -δ- или -СО-; и более конкретно выбран из (1а), (11а), (ίνα), (να), (νΐΐα), (νΐΐΐα), (1Ха), (Ха), (Χΐα), (ХПа), (ХШа), (Χΐνα), (Χνα), (Χνΐΐα), (Χνΐΐΐα), (ΧΐΧα), (ΧΧΐα), (ХХПа), (ХХШа) или (ΧΧΐνα). где Ζ1 независимо выбран из водорода, алкила и Ζ;
Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -δΚ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Κ10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; где указанный алкил, алкенил, алкинил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; где указанный алкил, алкенил, алкинил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; где указанный алкил, необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2.
В другом конкретном варианте каждый из Х, Υ, Т, и ν независимо выбран из ^Ζ!Η-; -ί','Ζ1-; -С-; -Ν-; ЯК101; -О-; -8-; или -СО-; и более конкретно выбран из ^а), (Па), О^а), ^а), (^Га), (^Ла), ^Ха), (Ха), (Ха), (ХПа), (ХШа), (Х^а), ^а), (ХЛЫ), (ХЛПа), (ХГСа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХРУа): где
Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила; галогена; -ОН; -ОК10; -8Η; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13;-циано; -СООН; -СООК10;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; где указанный алкил, алкенил, алкинил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; где указанный алкил, алкенил, алкинил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; где указанный алкил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=θ, Ν-8, 8=О или 8(О)2.
В другом конкретном варианте каждый из Х, Υ, Т, и ν независимо выбран из -СН2-; -СН-; -С-; -Ν-; ΝΗ; -О-; -8- или -СО-.
В другом конкретном варианте каждый из Х, Υ, Т, и ν независимо выбран из -СН2-; -СН-; -С-; -Ν-; ΝΗ; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (Та’), (Па'), (Ша'), (Уа’), ('УПа'), (ЛПа'), (Ка’), (Ха'), (Ха), (ХПа'), (ХШа'), (Χΐν^), (Χν^), (ХЛИ), (ХМПа), (ХТСа), (ХХа), (ХХПа'), (ХХШа') или (ХХГУа')
- 7 025086
В варианте данного изобретения предлагается соединение формулы (АА1) или его стереоизомер, энантиомер или таутомер, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
Е2 независимо выбран из ΝΚ2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
независимо выбран из ΝΚΙ:-ί’(Θ) и ί’(ϋ)ΝΗ;
Ка представляет собой водород или может вместе с К1 образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
К1 представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, О8, Ν=Ο, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΒΙ2Β13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле
- 8 025086 может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=0, N=8, 8=0 или 8(О)2; η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -802ΝΚ12Κ13; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил. алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=3, N=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, ^О, N==8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, ^О, N=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, ^О, N=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
где Ь независимо выбран из -О-; -N4-; -Ж10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих их 8 и N и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, N=3, N=8, 8=О или 8(О)2;
и каждый из X, Υ, Т, и V независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί',’Ζ1-; -С-; NК101; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (11а), (111а), (I να), (να), (νΐΐα), (νΐΐΐα), (1Ха). (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Χίνα), (Χνα), (Χνΐΐα), (ΧνΐΙΙα), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХЩа)
- 9 025086
или где Ь выбран из одинарной связи и X, Υ, Т, V и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (111а)
где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (ίνα), (να), (νΐΐα), (νΐΐΐα), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Χίνα), ^а), (Х'УПа), (ХМПа), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа), (ХХШа) присоединена к О. и ее правая сторона присоединена к Ь;
или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формуле (АА1) или другим формулам в данном описании, где Е1 представляет собой СК1, Е2 представляет собой ΝΚ2 и Е3 представляет собой СК3; или Е1 представляет собой Ν, Е2 представляет собой ΝΚ2 и Е3 представляет собой СК3; или Е1 представляет собой СК1, Е2 представляет собой ΝΚ2 и Е3 представляет собой Ν; или Е1 представляет собой СК1, Е2 представляет собой О и Е3 представляет собой СК3.
В конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА2), (АА3) или (АА4)
- 10 025086
я2 (АА4) где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ка, р, ^, X, Υ, V, Т, Ь, В, т, η являются такими, как определено в данном описании.
В другом конкретном варианте изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3) или (АА4), где р представляет собой ККЪ-С(О). Еще в одном конкретном варианте Ка и Къ оба представляют собой водород.
Таким образом, в более конкретном варианте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (А1)
где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ЫК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила могут образовывать С=О, С=8, Ν=ϋ, N=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
- 11 025086 и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, δ и Ν;
и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Οδ, Ν=Ο, Ν=δ, δ=0 или δ(0)2;
η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
Ρ8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОР10: -δΗ; -δΡ10; -δ(Ο)2Ρ11; -δΟ2ΝΡ12Ρ13; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СООР10; -С(О)\Р Р';; -С(О)Р;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила и алкинила вместе могут образовывать С=О, С=δ, К=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)3;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -NΡ12Ρ13;-циано; -СООН; -СΟΟΡ10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый Ρ10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=δ, Ν43, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)3;
каждый Ρ101 независимо выбран из водорода и Ρ10;
каждый Ρ11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкилыюм(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, Οδ, Νή), Ν=δ, δ^ или δ(Ό)3;
каждый Ρ12 и Ρ13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, δ и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=δ, К=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
и где Ρ12 и Ρ13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
где Ь независимо выбран из -О-; -ΝΗ-; С1-6алкилена; С1-6алкенилена и С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов δ и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6 алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=δ, Ν43, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
и каждый из X, Υ, Т, и V независимо выбран из -ί’Ζ'Η-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; ΝΡ101; -О-; -δ- или -СО-; и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (11а), (Ша), (ίνα), (να), (Щ1а), (ЩПа), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Х^а), ^а), (ХЩ1а), (ХЩПа), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХШа) или (ХХ^а)
- 12 025086
или где Ь представляет одинарную связь и X, Υ, Т, V и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (111а), где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (Iνα), (να), (VI 1а), (VI 11а), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (Х111а), (Х1Уа), (ХУа), (ХУПа), (ХУШа), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХ111а), (ХХГУа) присоединена к О, и ее правая сторона присоединена к Ь;
и их стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры, сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли.
Таким образом, в более конкретном варианте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (А1)
где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
каждый К1, К3, К4, К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
- 13 025086 и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -8О2МК12К13; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила и алкинила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкилкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
Ь независимо выбран из -О-; -ΝΉ-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов 8 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6 алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и каждый из X, Υ, Т, и V независимо выбран из -С'^Н-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; ΝΒ?01; -О-; -8-: или -СОи вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (11а), (111а), (ίνα), (να), (νίία), (νίίία), (1Ха), (Ха), (Х1а), (ХПа), (ХШа), (Χίνα), (Χνα), (Χνίία), (Χνίίία), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХ^а)
- 14 025086
или где Ь представляет одинарную связь и X, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (111а), где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (Iνα), (να), (VI 1а), (VI 11а), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (Х111а), (Х^а), ^а), (ХМ1а), (ХМПа), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХШа), (ХХ!Уа) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь;
и их стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры, сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли.
В еще более конкретном варианте структура соединений по изобретению соответствует формулам (АА1), (АА2) (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где V представляет собой N. Еще более конкретно структура соединений по изобретению соответствует формулам (АА1), (АА2) (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где Т представляет собой О. В еще более конкретном варианте структура соединений по изобретению соответствует формулам (АА1), (АА2) (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где V представляет собой Ν, и Т представляет собой О. В другом более конкретном варианте структура соединений по изобретению соответствует формулам (АА1), (АА2) (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где и Υ представляют собой С.
В конкретном варианте изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2) (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где пунктирные линии и Х, Υ, Т, и V выбраны из -ί’Ζ'Η-; -ΟΖ1-; -С-; -Ν-; ΝΚ101; -О-; -8- или -СО-; с образованием одного из следующих циклов:
- 15 025086
Ν--=·-Ν
Ζ1 ζ ζ'
В конкретном варианте изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4) или (А1) или любому их подмножеству, где пунктирные линии и X, Υ, Т, и V выбраны
В другом предпочтительном варианте структура соединений соответствует формуле (А2), (А2'), (АБ2) или (АБ2')
- 16 025086
где Е1, Е2, Е3, К4, К5, К6, К8, Ка, ^, ^, X, Υ, Ь, В, т, η значения являются такими, как определено в данном описании или вариантах, описанных в данном описании.
В другом варианте структура соединений соответствует формуле (А2'), где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
каждый К1, К3, К4, К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
* и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкилкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, О8, Ν=Ο, N=8, 8=О или 8(0)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила; η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -8О2Ж12К13; нитро; -ΝΕ12Ε13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)Ж12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила и алкинила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ν^, N=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -ЫК12К13;-ииано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
- 17 025086 и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила. алкенила. алкинила. арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил. алкенил. алкинил. арил. и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила. алкенила. алкинила. арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил. арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила. арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-. 6- или 7-членный) гетероциклил. который может быть незамещенным или замещенным;
Ь независимо выбран из -0-; -№Н-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов. выбранных из атомов 8 и N. и где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6 алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене. С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
и каждый из Х. Υ. Т. и ν независимо выбран из -С21Н-; -С21-; -С-; -Ή-; NК101; -0-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (Ш). (Па). (Ша). (IVа). Ша). (МЬ). (МПа). (Ка). (Ха). (ХЬ). (ХПа). (ХШа). (ХШа). ^а). (ХМЬ). (ХМПа). (ХХа). (ХХа). (ХХПа). (ХХШа) или (ХХШа)
или где Ь представляет одинарную связь; и Х. Υ. Т. и ν вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша).
где левая сторона формулы (Ш). (Па). (Ша). (IVа). Ша). (МЫ). (МПа). ШХа). (Ха). (Х^а). (ХПа). (ХШа). (ХШа). ^а). (ХМЬ). (ХМПа). (ХКа). (ХХа). (ХХПа). (ХХШа). (ХХШа) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь;
и их стереоизомеры. энантиомеры или таутомеры. сольваты. гидраты или фармацевтически прием- 18 025086 лемые соли, при условии, что соединения не выбраны из
3-изоксазолкарбоксамид, 5-циклопропил-Ы-[2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(2-фуранил)-Ы-[2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-[(2,4-дифторфенокси)метил] -Ν-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-|2-(1 Н-индол-3-ил)этил|-5-(2-тиенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-[[(6-метил-3-пиридинил)окси]метил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(5-хлор-2,7-диметил-1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-хлорфенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(4-хлорфенил)-Ы-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-морфолинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-5-(1 -пирролидинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-5-фенил-.
В конкретном варианте соединения по изобретению не выбраны из
3-изоксазолкарбоксамид, 5-циклопропил-Ы-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(2-фуранил)-Ы-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-[(2,4-дифторфенокси)метил]-Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(2-тиенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-[[(6-метил-3-пиридинил)окси]метил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(5-хлор-2,7-диметил-1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-хлорфенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(4-хлорфенил)-Н-[2-(5-метил-Ы-индол-3-ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-морфолинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-^-Ο Н-индол-3 -ил)этил]-5-(1 -пирролидинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, ^[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-фенил-.
В другом варианте структура соединений соответствует формуле (А2'), где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
каждый К1, К3, К4, и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΚ12Κ13; -пиано; -СООН; -СООК10; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, Ν=Ο, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила; η выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероциклила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3;
К8 независимо выбран из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -8О2ЯК12К13; нитро; -ХКК2 -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)\КК;; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила и алкинила вместе могут образовывать С=О, С=8, ^О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси;
нитро; -МК?2К13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильнюм(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, и гетероциклила вместе могут образовывать С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, алкени- 19 025086 ла, алкинила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=0, С=8, N=0, N=8, 8=0 или 8(0)2; каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; арила и гетероциклила; и где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкила, арила и гетероциклила вместе могут образовывать С=0, С=8, N=0, N=8, 8=0 или 8(0)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
Ь независимо выбран из -0-; -N4-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов 8 и N и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С1-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, N=0, N=8, 8=0 или 8(0)2;
и каждый из Х, Υ, Т, V и V независимо выбран из -С21Н-; -С21-; -С-; ЯК101; -С-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (Та), (Па), (Ша), (IVа), (Уа), (УПа), (УШа), (1Хя), (Ха), (ХТя), (ХПа), (ХШа), (ХУа), (ХУа), (ХУПа), (ХУШа), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХГУа)
или где Ь представляет одинарную связь и Х, Υ, Т, V и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша), где левая сторона формулы Да), (Па), (Ша), (ΐУа), (Уа), (УПа), (УШа), (ХХа), (Ха), (ХХа), (ХПа), (ХШа), (ХУа), (ХУа), (ХУПа), (ХУШа), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа), (ХХГУа) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь;
и их стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры, сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения не выбраны из
3-изоксазолкарбоксамид, 5-циклопропил-N-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(2-фуранил)-N-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-[(2,4-дифторфенокси)метил] -N-[2+ 1 Н-индол-3 -ил)этил]-;
- 20 025086
3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(2-тиенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-[2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-5-[[(6-метил-3 -пиридинил)окси] метил]-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(5-хлор-2,7-диметил-1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-хлорфенил)-; 3-изоксазолкарбоксамид, 5-(4-хлорфенил)-И-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-морфолинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-|2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-5-(1 -пирролидинилметил)-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ν-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил|-5-фенил-.
В конкретном варианте соединения по изобретению не выбраны из 3-изоксазолкарбоксамид, 5-циклопропил-Ы-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-(2-фуранил)-Ы-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-;
3-изоксазолкарбоксамид, 5-[(2,4-дифторфенокси)метил] -Ν-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(2-тиенил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-[[(6-метил-3-пиридинил)окси]метил]-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(5-хлор-2,7-диметил-1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-хлорфенил)-; 3-изоксазолкарбоксамид, 5-(4-хлорфенил)-И-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(4-морфолинилметил)-;
3-изоксазолкарбоксамид, Ν-^-Ο Н-индол-3 -ил)этил]-5-(1 -пирролидинилметил)-; 3-изоксазолкарбоксамид, Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-фенил-.
Еще в одном предпочтительном варианте структура соединений соответствует формуле (А3), (А4), (А4') или (А4)
Еще в одном предпочтительном варианте структура соединений соответствует формуле (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4)
- 21 025086
(АБ4”).
В конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где η равно 1.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где К2 представляет собой Н. В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где К3 представляет собой Н.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, В представляет собой С3-8циклоалкил или С6-юарил, и К8 выбран из водорода, галогена, циано, С^алкокси, трифторметила; трифторметокси.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где цикл В представляет собой фенил.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где Ь выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ΝΗ-; -ΝΚ10- и С1-6алкнлена, еще более конкретно, где Ь выбран из -О-; -ΝΗ-; -ΝΚ10- и С^алкилена и еще более конкретно Ь представляет собой С1-6алкилен, необязательно замещенный одним или больше заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкила; галогенС1-6алкила; галогенС1-6 алкилокси, и еще более конкретно, где Ь представляет собой -СН2-. В другом конкретном варианте данного
- 22 025086 изобретения структура соединений соответствует формулам (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4') или (АБ4) или любому их подмножеству, где Ь выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ЦК10- и С1-6алкилена, еще более конкретно, где Ь выбран из -О-; -ЦК10- и С1-6алкилена, и еще более конкретно Ь представляет собой С1-6алкилен, необязательно замещенный одним или больше заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкила, галогенС1-6алкила; галогенС1-6алкилокси, и еще более конкретно, где Ь представляет собой -СН2-.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам в данном описании, где К8 выбран из водорода и галогена.
В другом конкретном варианте данного изобретения структура соединений соответствует формулам в данном описании, где К1, К3, К4 и К6 представляют собой водород.
Конкретный вариант изобретения относится к соединениям, структура которых соответствует формуле (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6') или (А6)
(Ав') (А6”).
где все остальные переменные являются такими, как указано в формуле (А1), (АА1) или другой формуле
- 23 025086 или всех вариантах, описанных в данном описании.
Другой конкретный вариант изобретения относится к соединениям, структура которых соответствует формуле (А7) или (А8)
где все остальные переменные являются такими, как указано в формуле (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6') или (А6) или любом их подмножестве, всех других формулах или всех вариантах, описанных в данном описании.
Другой конкретный вариант изобретения относится к соединениям, структура которых соответст-
где все остальные переменные являются такими, как указано в формуле (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6') или (А6), (А7) или (А8) или любом их подмножестве, всех других формулах или всех вариантах, описанных в данном описании.
Другой конкретный вариант изобретения относится к соединениям, структура которых соответствует формуле (А11) или (А12)
- 24 025086
(А12) где все остальные переменные являются такими, как указано в формуле (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6'), (А6), (А7), (А8), (А9), (А10) или любом их подмножестве, всех других формулах или всех вариантах, описанных в данном списании.
В конкретном варианте соединения по данному изобретению выбраны из перечня ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -метоксибензил)изоксазол-3 -карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-циклопентилизоксазол-3 -карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -цианобензил)изоксазол-3 -карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-циклопропилизоксазол-3 -карбоксамид;
5-бензил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексилизоксазол-3-карбоксамид;
5-(3-фторбензил)-^(2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-метил-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -метилбензил)изоксазол-3 -карбоксамид;
Ν-(2-(5 -хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(2-фтор-3-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-3-илметил)изоксазол-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид; ^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-и-толилтиазол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(тиофен-3 -илметил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
трет-бутил-3-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил)изоксазол-5-илкарбамат;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -(трифторметил)бензил)изоксазол-3 -карбоксамид;
^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-и-толилтиазол-5-карбоксамид;
^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(2-пропилпиридин-4-ил)тиазол-5-карбоксамид;
^((5-хлор-1Н-индол-3-ил)метил)-5-(3 -фторбензил)изоксазол-3 -карбоксамид;
^(3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилизоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-и-толилтиазол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(фенэтиламино)тиазол-5-карбоксамид;
- 25 025086
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пиридин-4-илметил)изоксазол-3-карбоксамид;
5-((1Н-пиразол-1 -ил)метил)-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)изоксазол-3 -карбоксамид;
5-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоксамид;
Ы-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
1-(4-этилфенил)-Ы-(2-(5-метил-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1 -метил-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -фторбензил)изоксазол-3 -карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-фенил- 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-2-карбоксамид;
1-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-п-толилизоксазол-3-карбоксамид;
(К)-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид;
^)-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид;
5-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пирролидин-1-илметил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилоксазол-4-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((этиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3 карбоксамид-3 -бензил-Ы-(2-(5 -хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)имидазолидин-1-карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-изопропилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-1 -циклопропил-2,5-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид; Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(пиразин-2-ил)тиазол-5-карбоксамид; 5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид; 3-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)пирролидин-1 -карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
^)-4-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид;
(К)-4-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-карбоксамид;
Ы-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-1-(фуран-2-илметил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-1 -(2,3-дигидробензо [Ι][ 1,4] диоксин-6-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-1 -(нафталин-1 -ил)-5-оксопирролидин-3 -карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-1 -(2-хлорбензил)-5-оксопирролидин-3 -карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-(НН-диэтилсульфамоил)фенил )-5-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-5-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3-карбоксамид;
Ν-(2-(1 Н-индол-3 -ил)этил)-1 -бензил-5-оксопирролидин-3 -карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этал)-5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид;
1-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид;
^)-1-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-3-карбоксамид;
(К)-1-бензил-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)пирролидин-3-карбоксамид;
Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-5-оксопирролидин-3-карбоксамид;
5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
- 26 025086 ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(бензофуран-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-цианофенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид;
^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(п-толиламино)тиазол-4-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метилоксазол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-4-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-метил-5-фенилизоксазол-4-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-бензил-3-трет-бутил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилфуран-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(диметиламино)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((диэтиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамид;
1-(3 -бензилимидазолидин-1-ил)-3-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)пропан-1-он;
^(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксо-1 -п-толилпирролидин-3 -карбоксамид;
1-(4-ацетилфенил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
5-(2,5-дифторбензил)-^(2-(5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-циано-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
(4-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил)(5 -(2,5 -дифторбензил)изоксазол-3 -ил)метанон;
(4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидии-1-ил)(5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-ил)метанон;
5-(2,5-дифторбензил)-^(2-(5-фенил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,4-диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(3,4-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамид;
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; 1-(3-(1Н-пиррол-1 -ил)фенил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-о-толилпирролидин-3-карбоксамид;
- 27 025086
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-т-толилпирролидин-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-1-п-толилпирролидин-3-карбоксамид;
Ц-(2-(1Н-индазол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид; 5-бензил-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дихлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлор-3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
5-(4-трет-бутилбензил)-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметокси)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,6-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбсксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)оксазол-5-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-фенилоксазол-5-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилоксазол-5-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенилизоксазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((5-метил-2-фенилохазол-4-ил)метил)-1,2,4-сксадиазол-3карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3,4-трифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)дифторметил)изоксазол-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)фторметил)изоксазол-3-карбоксамид; 5-бензил-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1,2,4-тиадиазол-3 -карбоксамид;
5-бензил-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изотиазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
Ц-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксо-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)(гидрокси)метил)изоксазол-3-карбоксамид; Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид.
- 28 025086
В другом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.
В другом аспекте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6'), (А6), (А7), (А8), (А9), (А10), (А11), (А12) или любым их подмножеством или другими формулами в данном описании или в соответствии со всеми вариантами, описанными в данном описании, и их изомеров (в частности, стереоизомеров или таутомеров), сольватов, гидратов, солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) или пролекарств для применения в качестве лекарственного средства или медикамента.
В конкретном варианте изобретения предлагаются соединения для применения в медицине с целью профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, где более конкретно нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, фронтотемпоральной деменции, паркинсонизма (связанного с хромосомой 17, ΡΤΏΡ-17), болезни Паркинсона, болезни с диффузными тельцами Леви, травматического повреждения мозга, амиотрофного латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, синдрома Галлервордена-Шпатца, синдрома Дауна, нейроаксональной дистрофии и атрофии множественных систем.
В данном изобретении также предлагается применение соединений в соответствии с формулой (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6'), (А6), (А7), (А8), (А9), (А10), (А11), (А12) или любым их подмножеством или всеми другими формулами в данном описании или в соответствии со всеми вариантами, описанными в данном описании, и из изомеров (в частности, стереоизомеров или таутомеров), сольватов, гидратов, солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) или пролекарств для производства лекарственного средства для профилактики или лечения расстройства у животного, более конкретно млекопитающего или человека.
В конкретном варианте изобретения предлагается применение соединений, описанных в данном описании, для производства медикамента для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства у животного, где более конкретно нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, фронтотемпоральной деменции, паркинсонизма (связанного с хромосомой 17, ΡΤΌΡ-17), болезни Паркинсона, болезни с диффузными тельцами Леви, травматического повреждения мозга, амиотрофного латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, синдрома Галлервордена-Шпатца, синдрома Дауна, нейроаксональной дистрофии и атрофии множественных систем.
Другой аспект изобретения относится к способу профилактики или лечения расстройства у животного, более конкретно млекопитающих или человека, путем введения одного или больше таких соединений в соответствии с формулой (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А6), (А5'), (А5), (А6'), (А6), (А7), (А8), (А9), (А10), (А11), (А12) или любым их подмножеством или всеми другими формулами в данном описании или в соответствии со всеми вариантами, описанными в данном описании и их стереоизомеров или таутомеров, сольватов, гидратов или солей фармацевтически приемлемых солей пациенту, который в этом нуждается. В конкретном варианте указанное расстройство представляет собой нейродегенеративное расстройство, где более конкретно нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, фронтотемпоральной деменции, паркинсонизма (связанного с хромосомой 17, ΡΤΌΡ-17), болезни Паркинсона, болезни с диффузными тельцами Леви, травматического повреждения мозга, амиотрофного латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, синдрома Галлервордена-Шпатца, синдрома Дауна, нейроаксональной дистрофии и атрофии множественных систем.
В другом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая один или больше фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (АА1), (АА2), (АА3), (АА4), (А1), (А2), (А2'), (АБ2), (АБ2'), (А3), (А4), (А4'), (А4), (АБ3), (АБ4), (АБ4'), (АБ4), (А5), (А5), (А6), (А5'), (А6'), (А6), (А7), (А8), (А9), (А10), (А11), (А12) или любым их подмножеством или всеми другими формулами в данном описании или в соответствии со всеми вариантами, описанными в данном описании, и их стереоизомеров или таутомеров, сольватов, гидратов или фармацевтически приемлемых солей.
В конкретном варианте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению в соответствии с формулами, вариантами и пунктами формулы данного изобретения, предварительно смешанные как минимум с одним фармацевтически приемлемым носителем, где интервал концентрации активных соединений предпочтительно составляет приблизительно 0,1-100 мас.%.
Изобретение дополнительно относится к применению композиции, содержащей: (а) одно или больше соединений по изобретению (формулы, варианты и пункты формулы данного изобретения) и (б) одно или больше лекарственных средств, известных для (симптоматической) профилактики или лечения
- 29 025086 нейродегенеративного расстройства.
В другом аспекте изобретения предлагается способ получения соединений по изобретению. включающий следующие стадии (при условии. что в случаях. где описан индол. это включает соответствующие гетероциклы. как описано в данном описании. т.е. азаиндол. индазол. бензоксазол):
реакция замещенного или незамещенного (1Н-индол-3-ил)метанамина. 2-(1Н-индол-3-ил)этанамина или 3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-амина с соответствующим образом замещенным производным 5членного кольца. содержащим группу хлорангидрида кислоты в полярном апротонном растворителе в присутствии сильного основания при температуре от -10 до 50°С;
реакция замещенного или незамещенного (1Н-индол-3-ил)метанамина. 2-(1Н-индол-3-ил)этанамина или 3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-амина с соответствующим образом замещенным производным 5членного кольца. содержащим группу карбоновой кислоты. в полярном апротонном растворителе при температуре от 20 до 50°С в присутствии сильного основания и агента сочетания. способствующего образованию пептидной связи;
необязательно. реакцию соединения. полученного на предыдущей стадии. где 5-членное кольцо содержит атом галогена или радикал -СН2ЬО. где ЬО представляет собой уходящую группу. с подходящими нуклеофилами или производными. такими как производные борной кислоты. станнана или органические соединения цинка.
Также промежуточные соединения. применяемые в способах получения. описанных в данном описании. представляют собой аспекты данного изобретения.
Конкретные варианты изобретения также описаны в пунктах формулы изобретения и касаются особенно пригодных подтипов соединений по изобретению. В конкретных вариантах термины алкил. алкенил или алкинил могут быть ограничены таким образом. чтобы обозначать их циклические или линейные подгруппы (такие как линейный алкил или циклоалкил в случае алкила).
В более общем случае изобретение относится к соединениям формул. приведенных в данном описании и пунктах формулы изобретения. пригодным в качестве средств. обладающих биологической активностью. или диагностических средств. Любые из видов применения. упомянутые в отношении данного изобретения. могут быть ограничены не медицинским применением. не терапевтическим применением. не диагностическим применением или исключительно применением ίη νίΐΓΟ или применением. касающимся полученных от животного клеток.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает чувствительность линии клеток экспрессирующей ТАИ(301) нейробластомы к индуцированной ретиноевой кислотой дифференциации.
Фиг. 2 показывает чувствительность линии клеток экспрессирующей α-синуклеин нейробластомы к парахату.
Фиг. 3 показывает. что соединение Ό5 (см табл. 1) уменьшает содержание патологических видов ТАИ ίη νίνο. Количественное определение методом вестерн-анализа видов ТАИ и фосфо-ТАИ во фракции растворимого белка. полученной из коры всех отдельно взятых мышей в данном исследовании (η=10 для каждой группы лечения). Сигналы ТАИ для всех отдельно взятых мышей были нормализованы против нейрон-специфической енолазы (НСЕ) с использованием антител (моноклональное анти-НСЕ антитело. клон 37Е4. АЬсат) для коррекции возможных различий нагрузки контроля. На графиках отображены средние нормализованные сигналы ТАИ ± стандартная ошибка среднего. Сигналы ТАИ получают путем использования антител. направленных против (A) рап-ТАи (моноклональное анти-ТАИ антитело (тАЬ) НТ7. ТНегто 8с1епНйс; определяет все виды 1аи независимо от статуса фосфорилирования);
(Б) 1аи. фосфорилированный в положении р8202. Т205 (АЭ2 анти-ТАИ антитело. ВюгаД) и !аи. не фосфорилированный в положении р8202 (анти-ТАИ-1 антитело. клон РС1С6. МИНроге). на графике показано соотношение АИ2/ТАИ-1;
(B) 1аи. фосфорилированный в положении рТ231 (АТ180 анти-ТАИ тАЬ. ТНегто 8с1епййс); и (Г) 1аи. фосфорилированный в положении рТ181 (АТ270 анти-ТАИ тАЬ. ТНегто 8с1епййс).
Статистика: двусторонний 1-тест Стьюдента * р <0.05. ** р <0.01.
Подробное описание изобретения
Фраза Ь независимо выбран из отсутствия заместителя и других возможностей в данном описании обозначает ситуацию. когда 2 группы. которые связаны посредством Ь. непосредственно связаны друг с другом одинарной связью. В данном описании термин (фрагмент) отсутствует и одинарная связь являются синонимическими и используются взаимозаменяемым образом. В качестве примера. если в изобретении обозначено соединение следующей формулы:
где Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -N4-; -NК10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6
- 30 025086 алкинилена; то оно включает соединения следующей структуры:
Фраза которая необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов, состоящих из О, 8 и Ν в данном описании обозначает группу, где один или больше атомов углерода заменены атомами кислорода, азота или серы и, таким образом, в зависимости от указанной группы среди прочих включает гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилен, гетероалкенилен, гетероалкинилен, циклогетероалкил, циклогетероалкенил, циклогетероалкинил, гетероарил, арилгетероалкил(ен), гетероарилалкил(ен), гетероарилгетероалкил(ен), арилгетероалкенил(ен), гетероарилалкенил(ен), гетероарилгетероалкенил(ен), гетероарилгетероалкенил(ен), арилгетероалкинил(ен), гетероарилалкинил(ен), гетероарилгетероалкинил(ен). Иными словами, данный термин означает, что-СН3 может быть заменен -ΝΗ2; -СН2- может быть заменен-ΝΗ-, -О- или -8-; -СН= может быть заменен -Ν=; и ^СН может быть заменен ξΝ.
Таким образом, данный термин среди прочего включает в зависимости от указанной группы алкокси, алкенилокси, алкинилокси, алкил-О-алкилен, алкенил-О-аткилен, арилалкокси, бензилокси, гетероцикл-гетероалкил, гетероцикл-алкокси. Таким образом, в качестве примера фраза алкил, который необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов, состоящих из О, 8 и Ν обозначает гетероалкил, обозначающий алкил, который включает один или больше гетероатомов в углеводородной цепи, тогда как гетероатомы могут быть расположены в начале углеводородной цепи, в углеводородной цепи или в конце углеводородной цепи. Примеры гетероалкила включают метокси, метилтио, этокси, пропокси, СН3-О-СН2-, СН3-8-СН2-, СН3-СН2-О-СН2-, СН3-ИН-, (СН3)2-И-, (СН3)2-СН2-ИН-СН2-СН2- среди многих других гримеров. Таким образом, в качестве примера фраза арилалкилен, который необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиленовой цепи, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов, состоящих из О, 8 и Ν обозначает арилгетероалкилен, обозначающий арилалкилен, который включает один или больше гетероатомов в углеводородной цепи, где гетероатомы могут быть расположены в начале углеводородной цепи, в углеводородной цепи или в конце углеводородной цепи. Таким образом, арилгетероалкилен включает арилокси, арилалкокси, арил-алкил-ИН- и т.п., и примеры представляют собой фенилокси, бензилокси, арил-СН2-8СН2-, арил-СН2-О-СН2-арил-ПН-СН2- среди многих других примеров. То же самое касается гетероалкенилена, гетероалкинилена и других терминов, используемых в данном описании, в случае указания который необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов, состоящих из О, 8 и Ν. Фраза касательно химической группы где необязательно 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанной группы вместе могут образовывать С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2 в данном описании обозначает группу, где 2 или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанной группы вместе образуют С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2. Иными словами, выражение означает, что атом углерода или гетероатом в указанной группе может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2. В качестве примера фраза алкил, где необязательно два или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного алкил вместе могут образовывать С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2 включает, среди других примеров, СН3-С(О)-СН2-, СН3-С(О)-, СН3-С(8)-СН2- и (СН3)2-СН2-С(О)-СН2-СН2-. В качестве другого примера в данном описании, если не указано иное, выражение два или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанного гетероцикла вместе могут образовывать С=О, О8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2 означает, что атом углерода или гетероатом в кольце может быть окислен с образованием С=О, О8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(ОЦ.
Для группы комбинация выражений которая необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов, состоящих из О, 8 и Ν и где необязательно два или более атомов водорода при атоме углерода или гетероатоме указанной группы вместе могут образовывать С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2 может объединять два аспекта, описанных в данном описании выше и включает, если указанная группа представляет собой алкил, СН3-СОО-, СН3-СОО-СН2-, СН3-ИН-СО-, СН3-ИН-СО-СН2-, СН3-ИН-С8-СН2-, СН3-МН-С8-МН-СН2-, СН3-ИН-8(О)2- и СНз-ЦН8(О)2-ИН-СН2- среди прочих примеров.
Термин уходящая группа в данном описании обозначает химическую группу, которая чувствительна к вытеснению нуклеофилом или отщепляется или гидролизуется в основных или кислых условиях. В конкретном варианте уходящая группа выбрана из атома галогена (например, С1, Вг, ΐ) или сульфоната (например, мезилат, тозилат, трифлат).
Термин алкил в данном описании обозначает С1-С18 нормальный, вторичный или третичный, линейный или циклический, разветвленный или неразветвленный углеводород, не содержащий кратных связей. Примерами являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил(изо-Ви), 2бутил-(втор-Ви) 2-метил-2-пропил (трет-Ви), 1-пентил (н-пентил), 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3- 31 025086 метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3диметил-2-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В конкретном варианте термин алкил обозначает С1-12 углеводороды, еще более конкретно С1-6 углеводороды, как дополнительно определено в данном описании выше.
Термин линейный алкил в данном описании обозначает С1-С18 нормальный, вторичный или третичный, линейный, разветвленный или неразветвленный углеводород, не содержащий кратных связей. Примерами являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил(изо-Ви), 2-бутил(втор-Ви) 2-метил-2-пропил (трет-Ви), 1-пентил (н-пентил), 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил- и 3,3диметил-2-бутил.
В данном описании, если не указано иное, термин циклоалкил обозначает моноциклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п. или С7-10 полициклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, такой как норборнил, фенил, триметилтрициклогептил или адамантил.
Термин алкенил в данном описании представляет собой С2-С18 нормальный, вторичный или третичный, линейный или циклический, разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий как минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную §р2 двойную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7), циклогексенил (-С6Н9) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2). Двойная связь может находиться в цис- или транс-конфигурации. В конкретном варианте термин алкенил обозначает С1-2 углеводороды, еще более конкретно С1-6 углеводороды, как дополнительно определено в данном описании выше.
Термин линейный алкенил в данном описании обозначает С2-С18 нормальный, вторичный или третичный, линейный, разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную §р2 двойную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2). Двойная связь может находиться в цис- или транс-конфигурации.
Термин циклоалкенил в данном описании обозначает С2-С18 нормальный, вторичный или третичный, циклический углеводород, содержащий как минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную §р2 двойную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, циклопентенил (-С5Н7) и циклогексенил (-С6Н9). Двойная связь может находиться в цис- или трансконфигурации.
Термин алкинил в данном описании обозначает С2-С18 нормальный, вторичный, третичный, линейный или циклический, разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий как минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную 8р тройную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, ацетиленовую (-С^СН) и пропаргильную (-СН2С^СН) группы. В конкретном варианте термин алкинил обозначает С1-12 углеводороды, еще более конкретно С1-6 углеводороды, как дополнительно определено в данном описании выше.
Термин линейный алкинил в данном описании обозначает С2-С18 нормальный, вторичный, третичный, линейный, разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий как минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную 8р тройную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, ацетилен (-С^СН) и пропаргил (-СН2С^СН).
Термин циклоалкинил в данном описании обозначает С2-С18 нормальный, вторичный, третичный, циклический углеводород, содержащий как минимум одну кратную связь (обычно 1-3, предпочтительно 1), а именно углерод-углеродную 8р тройную связь. Примеры включают, не ограничиваясь ими, циклогекс-1-ин и этиленциклогекс-1-ин.
Каждый из терминов алкилен в данном описании обозначает насыщенный, разветвленный или неразветвленный углеводородный радикал, содержащий 1-18 атомов углерода (более конкретно 1-12 или 1-6 атомов углерода) и два одновалентных радикальных центра, образованных удалением двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, не ограничиваясь ими, метилен (-СН2-) 1,2-этил-(-СН2СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил-(-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин арил в данном описании обозначает ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, образованный удалением атомов водорода от атома углерода исходной системы ароматических колец. Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь ими, радикалы, содержащие 1 кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца, образованных из бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п. В конкретном варианте термин исходная система ароматических колец обозначает моноциклическую систему ароматического кольца или би- или трициклическую систему колец, из которых как минимум одно кольцо является ароматическим. Следовательно, в данном варианте ти- 32 025086 пичные арильные группы включают, не ограничиваясь ими, радикалы, содержащие 1 кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца, образованных из бензола, нафталина, антрацена, бифенила, 2,3-дигидро-1Нинденила, 5,6,7,8-тетрагидронафталинила, 1,2,6,7,8,8а-гексагидроаценафтиленила, 1,2-дигидроаценафтиленила и т.п.
Арилалкилен в данном описании обозначает алкильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, типично являющемуся концевым или кр3 углеродным атом, заменен арильным радикалом. Типичные арилалкиленовые группы включают, не ограничиваясь ими, бензил, 2фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкиленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкиленовый фрагмент арилалкиленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Арилалкенилен в данном описании обозначает алкениленовый радикал, где один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен арильным радикалом. Арилалкениленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкениленовый фрагмент арилалкениленовой группы включает 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент включает 5-14 атомов углерода.
Арилалкиниленовый в данном описании обозначает алкинильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен арильным радикалом. Арилалкиниленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкиниленовый фрагмент арилалкиниленовой группы включает 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент включает 5-14 атомов углерода.
Термин гетероцикл в данном описании обозначает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом N О, 3 или Р. Таким образом, гетероцикл включает гетероарильные группы. В данном описании гетероцикл включает, например, не ограничиваясь ими, гетероциклы, описанные в Расщепе, Ьео А. Ргтшр1е5 оГ Мобет НеЮгосусПс СкепикЩ (А.А. Веп_)атте, №ν Уогк, 1968), в частности гл. 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тке Скет181гу οί Не1егосускс Сотроипбк, А кепек оГ Моподгаркк Пока Абеу & 3опк, №ν Υο^к, с 1950 г. по настоящее время), в частности тт. 13, 14, 16, 19 и 28; Ка1г11хку„ А1ап К., Кеек, С.А. апб 3спуеп, Е. Сотргекепк1уе Не1егосускс СкепикЩ (Регдатоп Ргекк, 1996); и 1. Ат. Скет. 3ос. (1960) 82:5566. В конкретном варианте термин обозначает пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил, содержащий окисленный атом серы, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индолинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бистетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Ниндолил, 1Н-индазол, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензотиенил, бензтиазолил и изатиноил.
Гетероцикл-алкилен в данном описании обозначает алкильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, типично концевому или кр3 атому углерода, заменен гетероциклическим радикалом. Примером гетероцикл-алкиленовой группы является 2-пиридил-метилен. Гетероцикл-алкиленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкиленовый фрагмент гетероцикл-алкильной группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероциклический фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Гетероцикл-алкенилен в данном описании обозначает алкенильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, заменен гетероциклическим радикалом. Гетероциклалкениленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкениленовый фрагмент гетероциклалкениленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероциклический фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Гетероцикл-алкинилен в данном описании обозначает алкиниленовый радикал, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, заменен гетероциклическим радикалом. Гетероциклалкиниленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкиниленовый фрагмент гетероциклалкиниленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероциклический фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
''Гетероарил обозначает систему ароматических колец, содержащую как минимум один атом N О, 3 или Р. Примеры гетероарила включают, не ограничиваясь ими, пиридил, дигидропиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 3-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил.
Гетероарил-алкилен в данном описании обозначает алкильный радикал, где один из атомов водо- 33 025086 рода, присоединенных к атому углерода, типично концевому или 8р3 атому углерода, заменен гетероциклическим радикалом. Примером гетероарил-алкиленовой группы является 2-пиридил-метилен. Гетероарил-алкиленовая группа содержит 6-20 атомов углерода, например, алкиленовый фрагмент гетероарил-алкиленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероарильный фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Гетероарил-алкенилен в данном описании обозначает алкенильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен гетероарильным радикалом. Гетероарилалкениленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкениленовый фрагмент гетероарилалкениленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероарильный фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Гетероарил-алкинилен в данном описании обозначает алкинильный радикал, где один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен гетероарильным радикалом. Гетероарилалкиниленовая группа включает 6-20 атомов углерода, например алкиниленовый фрагмент гетероарилалкиниленовой группы содержит 1-6 атомов углерода, и гетероарильный фрагмент содержит 5-14 атомов углерода.
Например, присоединенные к атому углерода гетероциклические кольца присоединены в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично присоединенные к атому углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Например, присоединенные к атому азота гетероциклические кольца присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола. имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично присоединенные к атому азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
В данном описании, если не указано иное, термины алкокси, циклоалкокси, 'арилокси, арилалкилокси, оксигетероциклическое кольцо, тиоалкил, тиоциклоалкил, арилтио, арилалкилтио и тиогетероцикл обозначают заместители, где алкил радикала, т. е. циклоалкильный, арильный, арилалкильный или гетероциклильный радикал (каждый из которых является таким, как определено в данном описании), соответственно, присоединены к атому кислорода или атому серы посредством одинарной связи, например, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, тиоэтил, тиометил, фенилокси, бензилокси, меркаптобензил и т.п. Такие же определения будут применимы в случае алкенильного и алкинильного радикалов вместо алкила.
В данном описании, если не указано иное, термин галоген обозначает любой атом, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода.
В случае, когда термин замещенный используют в данном изобретении, если не указано иное, это обозначает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или больше групп, каждая из которых независимо выбрана из галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2Ж12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; ХНС(О)К|0; АН8(О)2К|0; АВДОЖ'Т13; -Ж10С(О)К10; -Ж108(О)2К10; -\Н С(О)\Н Н 3; ЛК1Г; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11; где значения К10, К11, К12, К13 являются такими, как определено в данном списании.
Любое обозначение заместителя, содержащегося в более чем одном положении соединения по данному изобретению, будет выбрано независимо.
Заместители необязательно обозначаются вместе со связями или без них. Независимо от указания связи, если заместитель является поливалентным (на основе его положения в указанной структуре), то предусматриваются любая и все возможные ориентации заместителя.
В данном описании, если не указано иное, термин стереоизомер обозначает все возможные различные изомеры, а также конформационные формы, которые соединения структурной формулы, указанной в данном описании, могут образовывать, в частности все возможные стереохимически и конформационно изомерные формы, все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в различных аутомерных формах, все из которых находятся в пределах данного изобретения.
В данном описании, если не указано иное, термин энантиомер обозначает каждую отдельную оптически активную форму соединения по изобретению, обладающую оптической чистотой или энантиомерным избытком (что определено стандартными способами данной области) как минимум 80% (т.е. как
- 34 025086 минимум 90% одного энантиомера и самое большее 10% другого энантиомера), предпочтительно как минимум 90% и более предпочтительно как минимум 98%.
В данном описании, если не указано иное, термин сольват включает любую комбинацию, которая может быть образована производным по данному изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидраты) или органическим растворителем, таким как, не ограничиваясь ими, спирты, кетоны, эфиры, сложные эфиры, нитрилы и т. п.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (АА1) или любое их подмножество, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и Ν; предпочтительно Е1 представляет собой СК1;
Е2 независимо выбран из ΝΕ2 и О; предпочтительно Е2 представляет собой ΝΕ2;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν; предпочтительно Е3 представляет собой СК3;
О независимо выбран из МКЬ-С(О); или ί.’(ϋ)ΝΗ; предпочтительно О выбран МКЬ-С(О);
Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, например пиперидиновое кольцо; предпочтительно Ка представляет собой водород;
Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, например пиперидиновое кольцо; предпочтительно Кь представляет собой водород;
К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Η; -§К10; -§(О)КП; -§(О)2КП; -§О2МК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -МН§(О)2К10; -МНС(О)МК12К13; -МК10С(О)К10·
-МК1(3(О)2К10;
13
13
-МК10С(О)МК12К13; -\К'К'; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)\Н 'К ’; -С(О)К11; алкила;
алкенила; алкииила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=δ, 8=О или 8(О)2; предпочтительно К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -δΗ; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΕ12^3; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила, С26алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -δ4; -δΕ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила, С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С6-10арил, может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13;-циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила, С6-10арила; предпочтительно К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; С1-6алкилокси; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΠ2; -циано; -СООН; -СООС1-6алкила; С1-6алкила, С3-8циклоалкила; предпочтительно К1 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; предпочтительно К1 представляет собой водород;
К3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -δ4; ^К10; торметила; трифторметокси; нитро; -МНС(О)К10; -Я^(О)2К -МК1(3(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -\Н Н';; -циано; -СООН; -СООК δ^11, ^(ОЦК11; ^О21МК12К13; триф10 ХНССОМК.^К.13; -МК10С(О)К10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11; алкила;
алкенила; алкииила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(енсвом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, Οδ, К=О, Ν=δ, δ^ или δ^Γ; предпочтительно К3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -δ4; ^К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К3 выбран из водорода; гало- 35 025086 гена; -ОН; -ОИ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно Ρ3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОН10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; предпочтительно Ρ3 выбран из водорода; галогена; -ОН; С1-6алкилокси; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΗ2; -циано; -СООН; -СООС1-6алкила; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; предпочтительно Ρ3 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; предпочтительно Ρ3 представляет собой водород;
Ρ4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОЯ10;
-δΗ; -δΡ10; -δ^Ρ11;
-δ^Ρ11; -δΟ2NΡ12Ρ13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -NΗС(Ο)Ρ10; -ΝΗδ^^Ρ10; -ΝΗΟΌ)ΝΡ12Ρ13; -ΝΡ^^Ρ10; -ΝΡ^δ^^Ρ10; -ΝΡ^^ΝΡ^Ρ13; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СОСЖ ; -ОДт12^3; -ΟΌ)ΡΠ; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцихл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или δ(Ό)2; предпочтительно Ρ4 выбран из водорода; галогена; -ОН; ΌΡ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ13; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10 арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно Ρ4 выбран из водорода; галогена; -ОН; ^Ρ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ13; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно Ρ4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ΟΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С610арила; предпочтительно Ρ4 выбран из Еодорода; галогена; -ОН; С1-6алкилокси; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΗ2; -циано; -СООН; -СООС1-6алкила; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; предпочтительно Ρ4 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; предпочтительно Ρ4 представляет собой водород;
Ρ6 выбран из водорода; галогена; -ОН; ΌΡ10;
-δΗ; -δΡ10; -δ^Ρ11;
-δ^Ρ11; -δΟ2NΡ12Ρ13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -NΗС(Ο)Ρ10; -ΝΗδ^^Ρ10; -ΝΗΟΌ)ΝΡ12Ρ13; -ΝΡ^^Ρ10; -ΝΡ^δ^^Ρ10; -ΝΡ^^ΝΡ^Ρ13; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; -^ΝΡ^Ρ13; -ΟΌ)ΡΠ; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен. гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или δ(Ό)2; предпочтительно Ρ6 выбран из водорода; галогена; -ОН; ΌΡ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10 арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно Ρ6 выбран из водорода; галогена; -ОН; ΌΡ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6 алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно Ρ6 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ΟΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С610арила; предпочтительно Ρ6 выбран из водорода; галогена; -ОН; С1-6алкилокси; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΗ2; -циано; -СООН; -СООС1-6алкила; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; предпочтительно Ρ6 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; предпочтительно Ρ6 представляет собой водород;
Ρ2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила; предпочтительно Ρ2 выбран из водорода; С1-6 алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила; предпочтительно Ρ2 выбран из водорода, С1-6алкила или С3-8циклоалкила; предпочтительно Ρ2 представляет собой водород;
Ρ5 выбран из галогена; -ОН; ΌΡ10; -δΗ; -δΡ10; -δ^Ρ11; -δ^^Ρ11; трифторметокси; нитро; -NΗС(Ο)Ρ10; -ΝΗδ^^Ρ10; -Ν^^ΝΡ^Ρ13·
13
13
-ΝΡ10ΟΌ)ΝΡ12Ρ13; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ1Ο; -^ΝΡ^Ρ1 трифторметила;
^ΝΡ^Ρ'
ΝΡ^^Ρ
ССОЖ11; алкила; алкенила; алки·
ΝΡ^δ^^Ρ
- 36 025086 нила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν; и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, О8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2; предпочтительно К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8 циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; предпочтительно К5 выбран из галогена; -ОН; С1-6алкилокси; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΉ2; -циано; -СООН; -СООС1-6алкила; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; предпочтительно К5 выбран из галогена или С1-6 алкила; предпочтительно К5 представляет собой галоген; предпочтительно К5 представляет собой хлор или фтор, предпочтительно К5 представляет собой хлор;
η выбрано из 0; 1 или 2; предпочтительно η равно 1 или 2, предпочтительно η равно 1;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкинила; арила или гетероцикла; предпочтительно В выбран из С3-8циклоалкила; С5-8циклоалкенила; С6-10арила или гетероцикла; предпочтительно В выбран из С3-8циклоалкила; С6-10арила или пиридила, дигидропиридила, пиперидила, тиазолила, тетрагидротиофенила, тетрагидротиофенила с окисленным атомом серы, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, тианафталинила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2-пирролидонила, пирролинила, тетрагидрофуранила, бис-тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бис-тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, декагидрохинолинила, октагидроизохинолинила, азоцинила, триазинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинила, тиантренила, пиранила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила, феноксатинила, 2Нпирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Ниндолила, 1Н-индазола, пуринила, 4Н-хинолизинила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, 4аН-карбазолила, карбазолила, β-карболинила, фенантридинила, акридинила, пиримидинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, фуразанила, феноксазинила, изохроманила, хроманила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила; предпочтительно В выбран из С3-6циклоалкила; С6-10арила; или пиридила, дигидропиридила, пиперидила, тиазолила, тетрагидротиофенила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4пиперидонила, пирролидинила, 2-пирролидонила, пирролинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, декагидрохинолинила, октагидроизохинолинила, азоцинила, триазинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, тиантренила, пиранила, изобензофуранила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, 4Н-хинолизинила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, 4аН-карбазолила, карбазолила, В-карболинила, фенантридинила, акридинила, пиримидинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, фуразанила, феноксазинила, изохроманила, хроманила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолил, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила; предпочтительно В выбран из С3-6циклоалкила; фенила, нафтила, пиридила, пиперидила, тиазолила, фуранила, тиенила, гшрролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2-пирролидонила, пирролинила, триазинила, пиранила, изобензофуранила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, пиримидинила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5; предпочтительно т выбрано из 0, 1, 2, 3, предпочтительно т равно 0,
- 37 025086 или 2;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; арила, алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2НК?2К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ННС(О)К10;
-ЫН8(О)2К10; -ННС(О)ЫК12К13; -\К С(О)К; -НК108(О)2К10; -\К С(О)\К К;; -\КК;; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11; где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν; и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2; предпочтительно К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6 алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2КГ
-8О2МК12К13;
-\К С(О)К трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -ЯН8(О)2К10; -ННС(О)ЫК12К13·
-МК108(О)2К10;
-НК10С(О)НК12К13;
-НК12К13;
-С(О)НК12К13;
-циано; -СООН; -СООК
-С(О)К11; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν; и где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2НК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ННС(О)К10; -МН8(О)2К10; -ННС(О)ЫК12К13; -\К С(О)К ; -НК108(О)2К10; -\К °С(О)НК12К13; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11; где указанный С1-6алкил или С3-8циклоалкил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6 алкила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -НК10С(О)К10; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; где указанный С1-6алкил может быть незамещенным или замещенным Ζ; предпочтительно К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6 алкила; -ОН; -ОК10; -8Н; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13;-циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2НК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -ЯН8(О)2К10; -ННС(О)НК12К13; -НК10С(О)К10; -НК108(О)2К10; -\КС(О)\КК;; -\К К 3; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11;
предпоч-8(О)2Кп; трифтор-циано; -СООН; -СООК10; предпочтительно каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; предпочтительно каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; ΝΉ2; -циано; -СООН или -СОО1-6алкила;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С3-8циклоалкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода, С1-6алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода или Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν; где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиииле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2; предпочтительно каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; гетероцикла; С6-10арилС1-6 алкилена; С6-10арилС2-6алкенилена; С6-10арилС2-6алкинилена; гетероцикл-С1-6алкилена; гетероцикл-С2-6 алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6 алкинил, С6-10арил, гетероцикл, С6-10арилС1-6алкилен, С6-10арил С2-6алкенилен, С6-10арилС2-6алкинилен, гетероцикл-С1-6алкилен, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С2-6алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в С1-6алкильном(еновом), С3-8циклоалкильном(еновом), С2-6 алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν; где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-8циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6 алкиниле, С6-10ариле, гетероцикле, С6-10арилС1-6алкилене, С6-10арилС2-6алкенилене, С6-10арилС2-6алкинилене, гетероцикл-С1-6алкилене, гетероцикл-С2-6алкенилене или гетероцикл-С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2; предпочтительно каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила; гетероцикла; С6-10арилС1-6алкилена; гетероцикл-С1-6 алкилена; предпочтительно каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С6-10арила или гетероцикла; предпочтительно каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила или С6-10арила; предпочтительно каждый К10 представляет собой С1-6алкил;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гететительно каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК метила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -НК10С(О)К10; -НК12К
8Н; -8К10; -8(О)К11;
- 38 025086 роцикл-алкинилена; где указанный алкил. алкенил. алкилен. арил. гетероцикл. арилалкилен. арилалкенилен. арилалкинилен. гетероцикл-алкилен. гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле. алкиниле. ариле. гетероцикле. арилалкилене. арилалкенилене. арилалкинилене. гетероцикл-алкилене. гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; предпочтительно К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила. С3-8циклоалкила; С2-6алкенила. С2-6алкинила. С6-10арила. гетероцикла. С6-10 арилС1-6алкилена. С6-10арилС2-6алкенилена. С6-10арилС2-6алкинилена. гетероцикл-С1-6алкилена. гетероцикл-С2-6алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена. и где указанный С1-6алкил. С3-8циклоалкил; С2-6 алкенил. С2-6алкинил. С6-10арил. гетероцикл. С6-10арилС1-6алкилен. С6-10арилС2-6алкенилен. С6-10арилС2-6алкинилен. гетероцикл-С1-6алкилен. гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С2-6алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в С1-6алкильном(еновом). С3-8циклоалкильном(еновом). С2-6алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле. С3-8циклоалкиле; С2-6 алкениле. С2-6алкиниле. С6-10ариле. гетероцикле. С6-10арилС1-6алкилене. С6-10арилС2-6алкенилене. С6-10арилС2-6 алкинилене. гетероцикл-С1-6алкилене. гетероцикл-С2-6С2-6алкенилене или гетероцикл-С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; предпочтительно К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила. С3-8циклоалкила; С6-10арила. гетероцикла. С6-10арилС1-6алкилена. гетероцикл-С1-6алкилена; предпочтительно К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила. С3-8циклоалкила. С6-10арила. гетероцикла. предпочтительно К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила или С6-10арила. предпочтительно К11 независимо выбран из гидроксила или С1-6алкила.
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена; где указанный алкил. алкенил. алкинил. арил. гетероцикл. арилалкилен. арилалкенилен. арнлалкинилен. гетероцикл-алкилен. гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле. алкиниле. ариле. гетероцикле. арилалкилене. арил алкенилене. арилалкинилене. гетероцикл-алкилене. гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-. 6- или 7-членный) гетероцикл. который может быть незамещенным или замещенным; предпочтительно каждый из К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила. С3-зциклоалкила; С2-6алкенила. С2-6алкинила. С6-10арила. гетероцикла. С6-10арилС1-6алкилена. С6-10арилС2-6алкенилена. С6-10арилС2-6алкинилена. гетероцикл-С1-6алкилена. гетероцикл-С2-6С2-6алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена; где указанный С1-6алкил. С3-8циклоалкил; С2-6алкенил. С2-6алкинил. С6-10арил. гетероцикл. С6-10арилС1-5алкилен. С6-10арилС2-6алкенилен. С6-10арилС2-6алкинилен. гетероцикл-С1-6алкилен. гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С3-6алкинилен необязательно включают один или больше гетероатомов в С2-6алкильном(еновом). С3-8циклоалкильном(еновом). С2-6алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле. С3-8циклоалкиле; С2-6алкениле. С2-6алкиниле. С6-10ариле. гетероцикле. С6-10арилС1-6 алкилене. С6-10арилС2-6алкенилене. С6-10арилС2-6алкинилене. гетероцикл-С1-6алкилене. гетероцикл-С2-6С2-6 алкенилене или гетероцикл-С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-. 6- или 7-членный) гетероцикл. который может быть незамещенным или замещенным; предпочтительно каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила. С3-8циклоалкила; С6-10арила. гетероцикла. С6-10арилС1-6алкилена. гетероцикл-С1-6 алкилена; предпочтительно каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила. С3-8циклоалкила; С6-10арила. гетероцикла. предпочтительно каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила. С3-6циклоалкила или С6-10арила. предпочтительно каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода или С1-6алкила.
где Ь независимо выбран из -О-; -N4-; ШК10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена; где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов. причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов. состоящих из 8 и N. и где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным; и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене. С2-6алкенилене или С2-6 алкинилене может быть окислен с образованием С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; предпочтительно Ь независимо выбран из -0-; -N4-; -NК10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена: предпочтительно Ь независимо выбран из -0-; -N4-; -NК10-; С1-6алкилена; предпочтительно Ь независимо выбран из -О- или С1-6алкилена; предпочтительно Ь представляет собой С1-6алкилен;
и каждый из Х. Υ. Т. и ν независимо выбран из -С21Н-; -С21-; -С-; -Ή-; NК101; -0-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (Ш). (На). (Ша). (IVа). (να). (Т1я). (ТИя). (МПа). (1Хя>. (Ха). (Х1я). (ХИа). (ХШа). (ХШа). (ХТя). (ХМа). (ХМ1я). (ХМПа).
- 39 025086 (Х1Ха), (ХХа), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХ111а) или (ХХ1Уа), предпочтительно X, Υ, Τ, и V вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (1а), (11а), (111а), (^а), (νη). (νΤ^), (νΐ^), (νΉ^), (1Ха), предпочтительно Х, Υ, Τ, и V вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (1а), (11а), (Ша), (IVа), ^а), предпочтительно Х, Υ, Τ, и V вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (1а) или (11а) или (Ша)
или где Ь представляет одинарную связь и Х, Υ, Τ, и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша)
где левая сторона формулы (1а), (11а), (Ша), (IVа), ^а), (^^а), (^Ла), (VI Па), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (ХУа), (ХУа), (ХМа), (Х^а), (ХМЛа), (ХХа), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа), (ХХ!Уа) присоединена к Ц и ее правая сторона присоединена к Ь.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (АА1) или любое их подмножество, где
Е1 представляет собой СК1;
Е2 представляет собой ΝΕ2;
Е3 представляет собой СК3;
Ц выбран ΝΗ^^);
Ка представляет собой водород;
Кь представляет собой водород;
- 40 025086
К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К6 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил. С2-6алкинил, С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
η равно 1 или 2, предпочтительно η равно 1;
В выбран из С3-8циклоалкила; С5-8циклоалкенила; С6-10арила или гетероцикла; предпочтительно В выбран из С3-8циклоалкила; С6-10арила или пиридила, дигидропиридила, пиперидила, тиазолила, тетрагидротиофенила, тетрагидротиофенила с окисленным атомом серы, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, тианафталинила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2-пирролидонила, пирролинила, тетрагидрофуранила, бис-тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бис-тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, декагидрохинолинила, октагидроизохинолинила, азоцинила, триазинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, тиантренила, пиранила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила, феноксатинила, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, 4Нхинолизинила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, 4аН-карбазолила, карбазолила, β-карболинила, фенантридинила, акридинила, пиримидинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, фуразанила, феноксазинила, изохроманила, хроманила, имидазолидинила, имидазолинила. пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т выбрано из 0, 1, 2, 3;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; О-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; -ОН; -0К10; -8Н; -8к10; -8(0)К11; -8(0)2К11; -802КК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МНС(0)К10; -\Н8(0);К; -М 1С(0)\К К;; -\К С(0)К; -\К 8(0);К; -\К С(0)\К К 3; ЛК К : -циано; -СООН; -С00К10; -С(0)ХК12К13; -С(0)К11; где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и N и где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; -8(0)К11; -8(0)2К11; трифторметила; трифторметокси; нитро; -N^(0)^°; -+148(0)^/ -КИС^^К^К13; -\К С(0)К; -\К К';; -циано; -С00Н; -С00К10; каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ;
каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-8циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-10 арила; гетероцикла; С6-10арилС1-6алкилена; С6-10арилС2-6алкенилена; С6-10арилС2-6алкинилена; гетероциклС1-6алкилена; гетероцикл-С2-6алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена; где указанный С1-6алкил, С3-8 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, гетероцикл, С6-10арилС1-6алкилен, С6-10арилС2-6алкенилен, С6-10арилС2-6алкинилен, гетероцикл-С1-6алкилен, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С2-6 алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в С1-6алкилкильном(еновом), С3-8 циклоалкильном(еновом), С2-6алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и N где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-8 циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-10ариле, гетероцикле, С6-10арилС1-6алкилене, С6-10арилС2-6 алкенилене, С6-10арилС2-6алкинилене, гетероцикл-С1-6алкилене, гетероцикл-С2-6алкенилене или гетероцикл-С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=8, N=0, N=8, 8=0 или 8(0)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10
- 41 025086 арила, гетероцикла, С6-10арилС1-6алкилена, С6-10арилС2-6алкенилена, С6-10арилС2-6алкинилена, гетероциклС1-6алкилена, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена; где указанный С1-6алкил, С3-8 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, гетероцикл, С6-10арилС1-6алкилен, С6-10арилС2-6алкенилен, С6-10арилС2-6алкинилен, гетероцикл-С1-6алкилен, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С2-6 алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в С1-6алкильном(еновом), С3-8 циклоалкильном(еновом), С2-6алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν; и где агом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-8циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-10ариле, гетероцикле, С6-10арилС1-6алкилене, С6-10арилС2-6алкенилене, С6-10арилС2-6алкинилене, гетероцикл-С1-6алкилене, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилент или гетероцикл-С2-6алкинилен может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10арила, гетероцикла, С6-10арилС1-6алкилена, С6-10арилС2-6алкенилена, С6-10арилС2-6алкинилена, гетероцикл-С1-6алкилена, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилена или гетероцикл-С2-6алкинилена; и где указанный С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, гетероцикл, С6-10арилС1-6алкилен, С6-10 арилС2-6алкенилен, С6-10арилС2-6алкинилен, гетероцикл-С1-6алкилен, гетероцикл-С2-6С2-6алкенилен или гетероцикл-С2-6алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в С1-6алкильном(еновом), С3-8циклоалкильном(еновом), С2-6алкенильном(еновом) или С2-6алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-8циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-10ариле, гетероцикле, С6-10арилС16алкилене, С6-10арилС2-6алкенилене, С6-10арилС2-6алкинилене, гетероцикл-С1-6алкилене, гетероцикл-С2-6С26алкенилене или гетероцикл-С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2; и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
Ь независимо выбран из -О-; -ΝΉ-; -ΝΠ10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена; X, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (1а), (11а), (111а), (Ша), (να), (νΐα), (νΐΐα), (УПа), (1Ха), или, более конкретно, вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Та) или (Па) или (Ша), или где Ь представляет одинарную связь; и X, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша), где левая сторона формулы Да), (Па), (Ша), (ΐναΧ УД (νΐ^), (νΐΐη). (УПа), (ΐΧη). присоединена к Ц, и ее правая сторона присоединена к Ь.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (А1) или любое их подмножество, где
К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-6 циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК?2К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-6 циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК12К13;-циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-6 циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К6 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-6 циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
К2 выбран из водорода или С1-6алкила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; где указанный С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С6-10арил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
η равно 1;
В выбран из С3-8циклоалкила; С6-10арила или пиридила, дигидропиридила, пиперидила, тиазолила, тетрагидротиофенила, тетрагидротиофенила с окисленным атомом серы, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, тианафталинила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, гиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2пирролидонила, пирролинила, тетрагидрофуранила. бис-тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бистетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, декагидрохинолинила, октагидроизохинолинила, азоцинила, триазинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, тиантренила, пиранила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила, феноксатинила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, 4Н-хинолизинила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, 4аН-карбазолила, карбазолила, β-карболинила, фенантридинила, акридинила, пиримидинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, фуразанила, феноксазинила, изохроманила, хроманила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндо- 42 025086 линила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т равно 0, 1 или 2;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2НК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ННС(О)К10; -НН8(О)2К10; -ННС(О)МК12К13; -НК10С(О)К10; -НК108(О)2К10; -НК10С(О)НК12К13; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11; где указанный С1-6алкил или С3-6циклоалкил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -НК10С(О)К10; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-6циклоалкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода или Ζ;
каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила; гетероцикла; С6-10арилС1-6 алкилена; гетероцикл-С1-6алкилена;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, гетероцикла, С6-10 арилС1-6алкилена, гетероцикл-С1-6алкилена;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, гетероцикла, С6-10арилС1-6алкилена, гетероцикл-С1-6алкилена;
Ь независимо выбран из -О-; -ΝΉ-; -НК10-; С1-6алкилена; и X, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых лредставлена формулами (1а), (11а), (111а), (I να), (να), (νΐα), (νΐΐα), (νΐΐΐα), (1Ха), или где Ь представляет одинарную связь и X, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша). где левая сторона формулы (Ш), (На), (Ша), (IVа), (νη). (ν^), (νΐ^), (νΐΐΐ;·ι). ^Ха), (Ха), (Х1п), (ХНа), (ХШа), (ХШа), ^а), (ХМа), (ХМЬ), (ХМНа), (ХХа), (ХХа), (ХХ1п), (ХХПа), (ХХШа), (ХХШа) присоединена к О, и ее правая сторона присоединена к Ь.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (А1) или любое их подмножество, где
К выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК ; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК К ; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила;
К выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК ; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК К ; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила;
К4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила;
13
К6 выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К
-циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила;
К2 представляет собой водород;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила;
η равно 1;
В выбран из С3-6циклоалкила; С6-10арила или пиридила, дигидропиридила, пиперидила, тиазолила, тетрагидротиофенила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4пиперидонила, пирролидинила, 2-пирролидонила, пирролинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, декагидрохинолинила, октагидроизохинолинила, азоцинила, триазинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, тиантренила, пиранила, изобензофуранила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, 4Н-хинолизинила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, 4аН-карбазолила, карбазолила, β-карболинила, фенантридинила, акридинила, пиримидинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, фуразанила, феноксазинила, изохроманила, хроманила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т равно 0, 1 или 2;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; С3-6циклоалкила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; -НК10С(О)К10; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; где указанный С1-6алкил или С3-6циклоалкил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -НК12К13; -циано; -СООН; -СООК10;
- 43 025086 каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-6циклоалкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода или Ζ;
каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-6циклоалкила; С6-10арила или гетероцикла; каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, гетероцикла, каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, гетероцикла,
Ь независимо выбран из -О- или С1-6алкилена; и Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Ш), (Па), (Ша), (IVа), (Уа), (ντ^), (УГа), (УГГа), (ГХа), или где Ь представляет одинарную связь и Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша), где левая сторона формулы (^), (Па), (Ша), (IVа), (Уа), (ντ^), (УГа), (УГГа), ^Ха), присоединена к Ц, и ее правая сторона присоединена к Ь.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (А1) или любое их подмножество, где
К1 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила;
К3 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила;
К4 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила;
К6 выбран из водорода; галогена; С1-6алкила;
К2 представляет собой водород;
К5 выбран из галогена или С1-6алкила; η равно 1;
В выбран из С3-6циклоалкила; фенила, нафтила, пиридила, пиперидила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2пирролидонила, пирролинила, триазинила, пиранила, изобензофуранила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, пиримидинила, фуразанила, имидазолидинила, имздазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т равно 0, 1 или 2;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; -ОН; -ОК10; -8Н; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13;-циано; -СООН; -СООК10;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; NΗ2; -циано; -СООН или -СОО1-6алкила;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-6циклоалкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода или Ζ;
каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила или С6-10арила; каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила или С6-10арила, каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила или С6-10арила,
Ь представляет собой С1-6алкилен; и Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Ш), (Па), (Ша), О^а), (Уа), (УШ), (УГа), (УШа), ^Ха), предпочтительно Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Га), (Па), (ГУа), (Уз), предпочтительно Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Га) или (11а), или где Ь представляет одинарную связь и Х, Υ, Т, и У вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (111а), где левая сторона формулы (Га), (11а), (111а), (ГУа), (Уа), (УГа), (УГГа), (УШа), (ГХа), присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь.
В одном из вариантов данное изобретение охватывает соединения формулы (А1) или любое их подмножество, где
К1 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К2 представляет собой водород;
К5 выбран из галогена или С1-6алкила; η равно 1;
В выбран из С3-6циклоалкила; фенила, нафтила, пиридила, пиперидила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, индолинила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2- 44 025086 нила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, 4-пиперидонила, пирролидинила, 2пирролидонила, пирролинила, триазинила, пиранила, изобензофуранила, 2Н-пирролила, изотиазолила, изоксазолила, пиразинила, пиридазинила, индолизинила, изоиндолила, 3Н-индолила, 1Н-индазола, пуринила, пиримидинила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперазинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, оксазолидинила, бензотриазолила, бензизоксазолила, оксиндолила, бензоксазолинила, бензотиенила, бензотиазолила или изатиноила;
т равно 0, 1 или 2;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; С1-6алкила; -ОН; -ОК10; -8Н; трифторметила; трифторметокси; нитро; -№К?2К13; -циано; -СООН;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметила; трифторметокси; нитро; NН2; -циано; -СООН;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-6циклоалкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила или Ζ; предпочтительно каждый Ζ1 независимо выбран из водорода или Ζ;
каждый К10 представляет собой С1-6алкил; каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
К11 независимо выбран из гидроксила или С1-6алкила, каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода или С1-6алкила,
Ь представляет собой С1-6алкилен; и Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют один из циклов, структура которых представлена формулами (Ш), (Па), (Ша), (Ща); или где Ь представляет одинарную связь и Х, Υ, Т, и ν вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша), где левая сторона формулы (Ш), (Па), (Ша), (IVа), присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь.
Данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (АА1) или любым ее подмножеством или его стереоизомера, энантиомера или таутомера.
В одном из вариантов данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (АА1) или любым ее подмножеством или его стереоизомера, энантиомера или таутомера, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и N
Е2 независимо выбран из NК2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и N
О независимо выбран из ХКЬ-С(О); и С(О)NН;
Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом N
Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом N
К1 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2Ж12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; АНС(О)К10; АН8(О)2К10; АВД'ОЖ1©13; -№К10С(О)К10; -№К108(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11; алкила; алкенила и алкинила;
каждый К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2Ж12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; АНС(О)К10; АН8(О)2К10;
-]\1НС(О)МК12К13; -МК10С(О)К10; -МК108(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -ХКК/ -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)ХК12К13; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинилкильном(еновом) фрагменте, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и N и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=3, N=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
,12т, 13.
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К; -8О2ХК12К13; трифторметила;
- 45 025086 трифторметокси; нитро; -NΗС(0)К10; -NΗ3(0)2К10; -N1 К/0)М/ ' К ’; -М/С/С))!/ ; ^1/3(0)// -NК10С(О)NК12К13; -NКI2К13; -циано; -С00Н; -С00К10; -С(О)NК12К13; -С(0)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильиом(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 3 и N и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
п выбрано из 0; 1 или 2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероцикла;
т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -0К10; -3Η; -3К' 10;
30^К12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -N^(0)^'
-3(0)К11; -3(0)2К
-МК/СОМ/К/
-С(0)1\1К12К13; -С(0)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 3 и N и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=0, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -0К10; -3Η; -3К10; -3(0)К11; -3(0)2К11; -3О2NК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -NΗС(О)К10; -NΗ3(О)2К10; -NΗС(О)NК12К13 -NК10С(О)К10; -N1/' 3(0)//4 /1/4/00/41/4 -N1/4/4 -циано; -С00Н; -С00К10; -С(0)1\1К12К13; -С(0)К11;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 3 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алклниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 3 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 3 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=3, N=0, N=3, 3=0 или 3(0)2;
-N1/' С/С))!/
13
13
N1/ 3(0)//4 01/00:/1/1// -N1/ 2/ /-цизно; -С00Н; -С00К
- 46 025086 и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ΝΗ-; -ΝΠ10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих из 8 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и каждый из Х, Υ, Τ, и V независимо выбран из -ΟΖιΗ-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; ΝΠ101; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (Па), (Ша), (IVа), ^а), (Ша), (^), СШНа), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Хт), ^а), (ХМа), (XVΠа), (ХМИа), (ХХа), (ХХа), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХ^а), где левая сторона формулы (1а), (11а), (Ша), (IVа), ^а), (VIа), (ΜΠι), (^1^), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Х^а), ^а), (ХМа), (XVШа), (ХХа), (ХХа), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХШа), (ХХ^а) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь.
Данное изобретение также охватывает соединения формулы (АА1) или любого ее подмножества или изомер, энантиомер, таутомер, сольват, гидрат, соль или пролекарство указанных соединений для применения в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение также охватывает соединения формулы (АА1) или любого ее подмножества или изомер, энантиомер, таутомер, сольват, гидрат, соль или пролекарство указанных соединений для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
Е2 независимо выбран из ΝΠ2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
Ц независимо выбран из NКЬ-С(Ο); С(О) и С(Ο)NΗ;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; ^О^К^К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЖС(О)К10; -Ж8(О)2К10; -ΝΗϋ^Ν К12К13; -Ж10С(О)К10; -МК108(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10;
-С(Ο)NК12К13; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К5 независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; торметила; трифторметокси; нитро; -КПС(О|К|0;
-Ж108(О)2К10; -\К С(О)\К К 3;
-Ж12К13;
8(О)К11; -8(О)2К Ν^^)^10; -ЖСдаК12]^3;
-циано; -СООН; -СООК1
-С(О)МК12К13;
8Ο2NКК; триф-Ж10С(О)К10;
-С(О)К11; алкила;
алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гете- 47 025086
13 роцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=0, N=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила; η выбрано из 0; 1 или 2;
каждый из Х, Υ, Т, V и V независимо выбран из -С2!Н-; -С21-; -С-; -Ν-; ΝΡ101; -О-; -8- или -СО-; где как минимум один из Х, Υ, Т; V или V выбран из -СХ'Н-, или -ΟΖ1-, или -С-; и где Υ выбран из -ί'Ζ1-; -С- или -Ν-;
Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ΝΉ-; -ΝΡ10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих из О, 8 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероцикла;
т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К11; -8О2Ж12К13;трифторметила; трифторметокси; нитро; АНС'(О|К|0; +Н8(О)2К|0; -МНС(О)МК12К13; -Ж10С(О)К10; -\К 8(О)2К; -\К С(О)\К К 3; -МК12К13;-циано; -СООН; -СООК10; ^^ΝΕ?2^3; -С(О)КП;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)КП; -8(О)2КП; -8О2Ж12К трифторметила; трифторметокси; нитро; АНС'(О|К10; +Н8(О)2К10; -Ν^^ΝΗ?2^3; -Ж10С(О)К10; -Ж108(О)2К10; -Ж10ООМК12К13; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)КП;
каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, О8, №О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть
- 48 025086 незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов данное изобретение также охватывает соединения формулы (АА1) или любого ее подмножества или изомер, энантиомер, таутомер, сольват, гидрат, соль или пролекарство указанных соединений для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
Е2 независимо выбран из ΝΕ2 и О;
Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
О независимо выбран из МКЬ-С(О) и С(О)МН;
Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное ненасыщенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -δ4; -δΕ10; ^(О)К11; ^(О)2КП; ^О2МК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МНС(О)К10; -М^(О)2К10;
-МНС(О)МК12К13; -МК10С(О)К10; -МК1(3(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=δ, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила;
К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -δ4; ^К10; ^(О)К11; ^(О)2КП; ^О2МК12К13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МНС(О)К10; -\1А:О:'-К ; -]\1НС(О)МК12К13; -МК10С(О)К10; -МК1(3(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -\Н Н';; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=δ, 8=О или 8(О)2;
η выбрано из 0; 1 или 2;
Ь независимо выбран из отсутствия заместителя, -О-; -ХН-; -ΝΗ10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6 алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих из О, δ и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене, может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или 8(О)2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероцикла;
т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5;
10;
^(О)К11; ^(О)2КП; -δО2NΕ12К13;трифторметила; трифторметокси; нитро; -МНС(О)К10; -ΝΕδ^)^10; -]\1НС(О)МК12К13; -МК10С(О)К10; -МК1(3(О)2К10; -МК10С(О)МК12К13; -\Н'2К13;-пиано; -СООН; -СООК10; -С(О)МК12К13; -С(О)К11;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -δ4; -δΕ
- 49 025086 где указанный алкил. алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов. причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О. 8 и N и где указанный алкил. алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; -8(0)К11; -8(0)2К11; -8О2NК12К13·
-Ж10С(0)К10;
трифторметила; трифторметокси; нитро; ХНС(0|К 10 -М8(0);К10; -МНС(0)МК12К13
-Ж108(0)2К10; -Ж?0С(0ЩК12К13; -\КК3; -циано; -С00Н; -С00К10; -С(0)МК12К13; -С(0)К11; каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил. алкенил. алкинил. арил. гетероцикл. арилалкилен. арилалкенилен. арилалкинилен. гетероцикл-алкилен. гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле. алкиниле. ариле. гетероцикле. арилалкилене. арилалкенилене. арилалкинилене. гетероцикл-алкилене. гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил. алкенил. алкинил. арил. гетероцикл. арилалкилен. арилалкенилен. арилалкинилен. гетероцикл-алкилен. гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле. алкиниле. ариле. гетероцикле. арилалкилене. арилалкенилене. арилалкинилене. гетероцикл-алкилене. гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил. алкенил. алкинил. арил. гетероцикл. арилалкилен. арилалкенилен. арилалкинилен. гетероцикл-алкилен. гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом). алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте. причем указанный гетероатом выбран из О. 8 и N и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле. алкениле. алкиниле. ариле. гетероцикле. арилалкилене. арилалкенилене. арилалкинилене. гетероцикл-алкилене. гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-. 6- или 7-членный) гетероцикл. который может быть незамещенным или замещенным;
и каждый из Х. Υ. Т. и ν независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί',’Ζ1-; -С-; -Ή-; NК101; -0-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1я). (Па). (Ша). (ΐ να). (να). (νΐα). (νΐΐα). (νΐΐΐα). (1Хя). (Ха). (Х1я). (ХПа). (ХШа). (ХШа). (ХТя). (ХМа). (ХТПя). (ХТШя). (Х1Хя). (ХХа). (ХХ1я). (ХХПа). (ХХШа) или (ХХШя)
- 50 025086 ’Ύ (Хкз;
1.
//
АД у\х уу АД /---·Ν 7' АУ Ν-—О
(Не) ДПа; |17а) ДА
УУУГ N--N У о—А г· ДА у—о ί'
ζνΐΐυ) 7’ (УШа) 7’ (Хэ) Ζ'1
р·—А (ХИа) (ХН1а'| (Χΐν.1/ ον») ίΑ //V (XVIII») (Х(Ха) (ХХа)
О—Ν
Α,Λ,
ЧД(ΧΧΙη) (ХХ!1а) (ХХШа) (ХХ1Уа) где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (Ша), ^а), (νί^), (νίίΗ), ^Ша), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (ХШа), ^а), (Х'УЬ), (Х'УПа), (ХШПа), (Х1Ха), (ХХа), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХШа), (ХХШа) присоединена к р и ее правая сторона присоединена к Ь.
В другом аспекте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (ББ1)
где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
Е1 независимо выбран из СΡ1 и Ν;
Е2 независимо выбран из ΝΡ2 и О;
Е3 независимо выбран из СΡ3 и Ν;
IV представляет собой водород или может вместе с Ρъ образовывать замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
Ρъ представляет собой водород или может вместе с 1У образовывать замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее один атом Ν, предпочтительно пиперидиновое кольцо;
С) независимо выбран из ΗΡ^^); С(О) и С(О)НЫ;
каждый Ρ1, Ρ3, Ρ4, Ρ5 и Ρ6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; ^Ρ^; -δΗ; -δΡ10; -δ^Ρ11; -δ^^Ρ11; -δΟ2NΡ12Ρ13; трифторметила; трифторметокси; нитро; -NΗС(Ο)Ρ10; -ΝΗδ^^Ρ10; -NΗС(Ο)NΡ12Ρ13; -ΝΡ10^^10; -ΝΡ^δ^Ρ10; -ΝΡ^^ΝΡ^Ρ13; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СОО^ -СΟΟΡ10; -С(Ο)NΡ12Ρ13; ^(О^11; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
- 51 025086 и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
К2 выбран из водорода; алкила; алкенила и алкинила; η выбрано из 0; 1 или 2;
каждый из Х, Υ, Т, и ν независимо выбран из -С/’Н-; -ΟΖ1-; -С-; -Ν-; МК101; -О-; -8- или -СО-, где как минимум один из Х, Υ, Т; или ν выбран из -С^Н-, или -СΖ1-, или -С1-;
Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ΝΉ-; -№К10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из гетероатомов, состоящих из О, 8 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
В представляет циклическую структуру, выбранную из циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила и гетероцикла;
т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5;
К8 независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила; алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)КП; -8(О)2К; -8О2ИК12К13;трифторметила; трифторметокси; нитро; -№НС(О)К10; -№Н8(О)2К10; -№ф)Ж12К13; -№К10С(О)К10; -№К108(О)2К10; -NΚ10С(О)NΚ12Κ13; -ИК12К13;-циано; -СООН; -СООК10; -С(О)ИК12К13; -С(О)К11;
где указанный алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, причем указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил и алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ; и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле и алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, №О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)КП; -8(О)2Кп; -8О2ПК12К13·
-NΗС(О)NΚ12Κ13;
-№К10С(О)К10;
трифторметила; трифторметокси; нитро; -№НС(О)К ; -НН8(О)2К'
-№К108(О)2К10; -ИК^ЦОЖ^К13; -ИК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)ИК12К13; -С(О)КП; каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; алкила и Ζ;
каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
каждый К11 независимо выбран из гидроксила; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном (еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
- 52 025086 и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
и их изомеры (в частности, стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры), сольваты, гидраты, соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) или пролекарства.
В конкретном варианте данного аспекта изобретения структура соединений соответствует формулам (ББ2), (ББ3), (ББ4), (ББ5), (ББ6) или (ББ7)
- 53 025086
где все переменные являются такими, как указано для формулы (ББ1).
В более конкретном варианте данного аспекта изобретения каждый из X, Υ, Т, и ν независимо выбран из -СХ'Н-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; ΝΡ10'; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (ΐ б), (ΐΐ б), (ΐΐΐ б), (ΐν б)или^ б)
В конкретном варианте изобретения предлагаются соединения формул (ББ1), (ББ2), (ББ3), (ББ4), (ББ5), (ББ6) и (ББ7) и их вариантов, описанных в данном описании, для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, такого как расстройства, совокупно известные как таупатии, и расстройства, характеризующиеся цитотоксическим амилоидогенезом α-синуклеина. В изобретении также предлагаются фармацевтические композиции соединений формул (ББ1), (ББ2), (ББ3), (ББ4), (ББ5), (ББ6) и (ББ7) и их вариантов, описанных в данном описании, и способы лечения или профилактики иейродегенеративного расстройства путем применения указанных соединений формул (ББ1), (ББ2), (ББ3), (ББ4), (ББ5), (ББ6) и (ББ7) и их вариантов.
В другом аспекте данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (ВВ1)
где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, где не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
каждый из О1, О2, О3 и О4 независимо выбран из Ν; МКс3; О; СНКс3 и СКс3; где как минимум 2 из О1, О2, О3 и О4 выбраны из Ν; МКс3 и О; тогда как другие 2 из О1, О2, О3 и О4 выбраны из СНКс3 и СК‘ с3 каждый Кс3 выбран из водорода и алкила;
К5 независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; трифторметокси; нитро; -ЯНС(О)К10; 0; -ΝΡ1' С(О)\К К 3; -ХКК® -циано;
торметила;
-\К 8(О);К
-8Н; -8К10; -8(О)К11; -8(О)2К
МН8(О)2К -СООН; -СООК 11;
-МНС(О)МК К 10· -С(О)МК?2К13;
8О2ХК12К13; триф13
-ХК10С(О)К
-С(О)К11; алкила;
алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
- 54 025086 и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
с| выбрано из 0; 1; 2; или 3; предпочтительно с| представляет собой 0 или 1;
Е выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК1
-8Н; -8К10; трифторметокси; -ΝΙ 1С(О)К; -Н^О^К10;
-НК12К13;
-ХНС(О)ХКК; -\К С(О)К ; -т^СО^К10; -NΚ10С(0)NΚ12Κ1 каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене. гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
каждый из К1с и К2с независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила или алкинила; и их изомеры (в частности, стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры), сольваты, гидраты, соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) или пролекарства.
В конкретном варианте данного аспекта изобретения каждый из С1, С2, С3 и С4 независимо выбран из Ν; НКс3; О; СНКс3 и СКс3 и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (ΐ в), (ΐΐ в), (ΐΐΐ в), (ΐν в) или (ν в)
В конкретном варианте данного аспекта данного изобретения предлагаются соединения в соответствии с формулой (ВВ2)
где
К5 независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К; -8(О)К; -8(О)2К; -8О2НК12К14; трифторметила; трифторметокси; нитро; -NНС(Ο)Κ10; -Ν^^)^10; -NНС(Ο)NΚ12Κ13; -НК10С(О)К10; -НК108(О)2К10; -М10СдаК12К13; -ХКК2 -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)НК12К13; -С(О)К11; алкила;
алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероциклалкилена; гетероцикл-алкенилена; гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилал- 55 025086 кинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алхенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 8 и Ν;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен может быть незамещенным или замещенным Ζ;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
с| выбран из 0; 1; 2; или 3; предпочтительно с| представляет собой 0 или 1;
Е выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК1
-8Н; -8К10; трифторметокси; -МНС(О)К10; -МН8(О)2К10;
-ПК12К13;
-ЫНС(О)МК12К13; -\К С(О)К ; -\К 8(ОНК ; -\К С'(О)\К ' К каждый К10 независимо выбран из алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероциклалкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; алкила; алкенила; алкинила; арила; гетероцикла; арилалкилена; арилалкенилена; арилалкинилена; гетероцикл-алкилена; гетероцикл-алкенилена или гетероцикл-алкинилена;
и где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, арилалкилен, арилалкенилен, арилалкинилен, гетероцикл-алкилен, гетероцикл-алкенилен или гетероцикл-алкинилен необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, причем указанный гетероатом выбран из О, 8 и Ν;
и где атом углерода или гетероатом в указанном алкиле, алкениле, алкиниле, ариле, гетероцикле, арилалкилене, арилалкенилене, арилалкинилене, гетероцикл-алкилене, гетероцикл-алкенилене или гетероцикл-алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
и где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероцикл, который может быть незамещенным или замещенным;
каждый из К1с и К2с независимо выбран из водорода; галогена; алкила; алкенила или аткинила; и их изомеры (в частности, стереоизомеры, энантиомеры или таутомеры), сольваты, гидраты, соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) или пролекарства.
В конкретном варианте данного аспекта изобретения, Е выбран из водорода; -ОН; -МК12К13 (предпочтительно ΝΉ2, ΝΉΜβ, Ν(Μβ)2, ΝΉ-этил- или Ы(этил)2); -О-алкила; ПНС(О)О-алкила.
В конкретном варианте каждый из К1с и К2с независимо выбран из водорода; галогена или алкила; еще более конкретно представляет собой водород.
В конкретном варианте К5 выбран из водорода, галогена и алкила (более предпочтительно С1-6алкила, еще более предпочтительно метила).
В конкретном варианте изобретения предлагаются соединения формул (ВВ1) и (ВВ2) и их варианты, описанные в данном описании, для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, такого как расстройства, совокупно известные как таупатии, и расстройства, характеризующиеся цитотоксическим амилоидогенезом асинуклеина. В изобретении также предлагаются фармацевтические композиции соединения формул (ВВ1) и (ВВ2) и их варианты, описанные в данном описании, а также способы лечения или профилактики нейродегенеративного расстройства путем использования указанных соединений формул (ВВ1) и (ВВ2) и их вариантов.
В конкретном варианте изобретения предлагаются соединения, описанные в данном описании, для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, такого как расстройства, совокупно известные как таупатии, и расстройства, характеризующиеся цитотоксическим амилоидогенезом а-синуклеина. В изобретении также предлагаются фармацевтические композиции соединений, описанных в данном описании, и способы лечения или профилактики нейродегенеративного расстройства.
Термин таупатия в данном описании, если не указано иное, обозначает заболевание, характеризующее дисфункцией белка ТЛИ, например проявляющееся нерастворимыми агрегатами или полимерами указанного белка. Такие заболевания включают, не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, фронтотем- 56 025086 поральную деменцию и паркинсонизм (связанный с хромосомой 17, ΡΤΌΡ-17).
Термин 'α-синуклеопатия в данном описании, если не указано иное, обозначает заболевание, характеризующееся присутствием патологического внутриклеточного и/или внеклеточного отложения нерастворимых полимеров или агрегатов α-синуклеина, Такие заболевания включают, не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона, заболевание с диффузными тельцами Леви, травматическое повреждение мозга, амиотрофный латеральный склероз, болезнь Ниманна-Пика, синдром Галлервордена-Шпатца, синдром Дауна, нейроаксональную дистрофию и множественную атрофию систем.
Термин нейродегенеративные расстройства в данном описании, если не указано иное, обозначает таупатию и α-синуклеопатию и, таким образом, включает, не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, фронтотемпоральную деменцию, паркинсонизм (связанный с хромосомой 17, ΡΤΌΡ-17), болезнь Паркинсона, болезнь с диффузными тельцами Леви, травматическое повреждение мозга, амиотрофный латеральный склероз, болезнь Ниманна-Пика, синдром Галлервордена-Шпатца, синдром Дауна, нейроаксональную дистрофию и множественную атрофию систем.
В данном описании термин болезнь Паркинсона обозначает хроническое прогрессирующее нервное заболевание, которое характеризуется нейродегенерацией, особенно дегенерацией дофаминергических нейронов. Симптомы включают сутулость походки, тремор в состоянии покоя, слабость мышц в состоянии покоя, шаркающую походку, затрудненную речь, затрудненные движения и, в конечном итоге, замедление умственных процессов и деменцию.
Термин болезнь Альцгеймера, которая также носит названия заболевания Альцгеймера, сенильной деменции по типу Альцгеймера (СДТА) или просто Альцгеймера, в данном описании обозначает хроническое прогрессирующее нервное заболевание, характеризующееся нейродегенерацией, где в качестве наиболее значимых (ранних) симптомов присутствует ухудшение памяти. По мере прогрессирования заболевания симптомы включают спутанность сознания, раздражительность и агрессию, перепады настроения, нарушения речи, длительную потерю памяти и аутизм больного по мере ослабления ощущений.
Термин нейропротекторное средство в данном описании обозначает лекарственные средства или химические агенты, предназначенные для предотвращения нейродегенерации, в том числе лекарственные средства, которые замедляют или останавливают прогресс дегенерации нейронов.
Данное изобретение относится к группе новых соединений, которые обладают желательными биологическими свойствами, такими как ингибирующее действие на провоцируемую ТАИ цитотоксичность. На основе такой ингибирующей активности и того факта, что указанные соединения нетоксичны для нейронов, такие производные пригодны в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения таупатии. Структура новых соединений соответствует формулам и их вариантам, приведенным в данном описании.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество в данном описании в связи с фармацевтической композицией и комбинированными препаратами обозначает любой материал или вещество, с которым может быть объединен активный ингредиент с целью облегчения его нанесения или распределения на подлежащем лечению участке, например, для растворения, диспергирования или диффузии указанной композиции, и/или для облегчения ее хранения, транспортировки или обращения с ней, без снижения ее эффективности. Фармацевтически приемлемый носитель может являться твердым веществом, или жидкостью, или газом, который под давлением превращается в жидкость, т е. композиции по данному изобретению могут подходящим образом применяться в качестве концентратов, эмульсий, растворов, гранулятов, присыпок, спреев, аэрозолей, гранул или порошков.
Подходящие фармацевтические носители для применения в указанных фармацевтических композициях и рецептуры на их основе хорошо известны специалистам в данной области. Таким образом, не существует конкретных ограничений на их выбор, хотя вследствие обычно низкой или очень низкой растворимости в воде производных по данному изобретению особое внимание будет уделяться выбору подходящей комбинации носителей, которая будет способствовать формированию необходимого препарата с учетом ожидаемого профиля высвобождения. Подходящие фармацевтические носители включают добавки, такие как увлажняющие средства, диспергирующие средства, клейкие средства, адгезивные средства, эмульгаторы или поверхностно-активные вещества, загустители, комплексообразующие средства, гелеобразующие средства, растворители, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства (например фенол, сорбиновая кислота, хлорбутанол), средства для поддержания изотоничности (такие как сахара или натрия хлорид), и т.п., при условии, что они соответствуют фармацевтической практике, т.е. носители и добавки, которые не вызывают необратимого повреждения у млекопитающих.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены любым известным способом, например гомогенным спешиванием, растворением, распылительной сушкой, нанесением покрытия и/или помолом активных ингредиентов, в ходе одностадийной или многостадийной методики, с выбранным материалом носителя и в соответствующих ситуациях другими добавками, такими как поверхностно-активное вещество. Препараты также можно получить путем микронизации, например, с
- 57 025086 получением их в форме микросфер, диаметр которых обычно составляет приблизительно от 1 до 10 мкм, а именно для производства микрокапсул для контролируемого или непрерывного высвобождения биологически активного ингредиента(ов).
Указанные новые соединения по изобретению могут быть получены следующими способами, которые дополнительно проиллюстрированы в примерах.
Соединения по изобретению могут быть получены с применением серии химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области, объединенных в способ получения указанных соединений и проиллюстрированных примерами ниже. Дополнительно описанные способы приведены только в качестве примера и не должны интерпретироваться как ограничивающие рамки данного изобретения.
Соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии со следующей общей методикой.
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, η, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Промежуточные соединения формулы ΐ коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже. Более подробную информацию можно найти в следующих ссылках (например, 1оигпа1 о£ Ииогте Сйет181гу, 127(9), 1256-1260, 2006; Меб1сша1 Сйет151гу, 3(6), 561-571, 2007; АО 2006007542; 1. Огд. СЬет., 71(18), 7028-7034, 2006; Огдатс Ьейеге, 4(16), 2613-2615, 2002; Тейайебгоп Ьейегк, 43(5), 787-790, 2002; 8уп1ей, 8, 1311-1315, 2005; 1оита1 о£ 1йе Атепсап СЬет1са1 8ос1е1у, 130(12), 3853-3865, 2008; 1оита1 о£ Меб1сша1 СЬет1к1гу, 49(21), 6408-6411, 2006; 1оита1 о£ Меб1ста1 Сйет1к1гу, 47(15), 3823-3842, 2004 и т.д.). Конденсация промежуточных соединений формулы ΐ с промежуточными соединениями формулы ΐΐ-А (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже, дает соединения формулы ΐΐΐ-А. Подобным образом, конденсация промежуточных соединений формулы ΐ с промежуточными соединениями формулы ΐν-А (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже, дает промежуточные соединения формулы νΐ-А, которые далее могут быть превращены в соединения формулы ΐΐ-А с использованием подходящего прекурсора промежуточного соединения формулы ν по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже.
Указанные стратегии могут быть применены для синтеза системы любого 5-членного кольца (например, фурана, тиофена, пиррола, имидазола, оксазола, оксадиазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, триазола, пиразола, пирролидина, пирролидинона, имидазолина и т.п.) и не ограничивается приведенными примерами.
Синтез 5-замещенных производных изоксазол-3-карбоксамида.
Данный класс соединений может быть получен в соответствии с общей методикой, описанной ниже.
- 58 025086
Νπ-
Схема 2
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, п, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Соединения общей формулы ΐΐΐ могут быть получены реакцией соединения общей формулы ΐ (коммерчески доступно или синтезируется по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) с соединением общей формулы ΐΐ в присутствии агента сочетания (например, тионилхлорид, ДЦК, ЭДКИ, ГАТУ, РуВор и т.д.) в соответствии со стандартной методикой, известной специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже. Соединения общей формулы ΐΐΐ также могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы νΐ и подходящего прекурсора промежуточного соединения общей формулы ν по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже. Получение промежуточных соединений общей формулы ΐΐ и ΐν описано ниже.
Все К8, Ь, В, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Промежуточные соединения общей формулы νΐΐ или 1Х (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, и где ЬО представляет собой уходящую группу, выбранную только из галогена (например, хлор, бром или йод), реагируют с промежуточными соединениями общей формулы νΐΐΐ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаΗСОз и т.п.) при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или апротонном растворителе (например, Εΐ0Η, Η20, этилацетат и т.п.) с получением промежуточных соединений общей формулы Х. Для осуществления такой реакции может понадобиться реакционная емкость для обработки под давлением (пробирка для обработки под давлением асе). Промежуточные соединения Х в конце превращают в целевые промежуточные соединения общей формулы ΐΐ в стандартных условиях основного гидролиза, известных специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже.
Альтернативно, промежуточные соединения общей формулы ΐΐ и ΐν также могут быть получены в соответствии с методиками, изображенными на схеме 4.
- 59 025086
Все К8, Ь, В, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Как показано на схеме 4, получение промежуточных соединений II и IV основано на использовании одного и того же ключевого промежуточного соединения общей формулы ХП. Указанные промежуточные соединения Х11 могут быть получены реакцией промежуточных соединений VII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, с промежуточными соединениями общей формулы XI (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаНСΟз и т.п.) при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или апротонном растворителе (например, ЕкОН, Н2О, этилацетат и т.п.). Подобным образом, промежуточные соединения общей формулы ХП также могут быть получены из промежуточных соединений VII и промежуточных соединений общей формулы ХШ в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаНСОз и т.п.) при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или апротонном растворителе (например, ЕкОН, Н2О, этилацетат и т.п.) с получением новых промежуточных соединений общей формулы ХЫ. Указанные промежуточные соединения Х^ превращают в целевые промежуточные соединения формулы ХП классическими способами, известными специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже.
Далее промежуточные соединения ХП обрабатывают в стандартных условиях основного гидролиза с получением целевых промежуточных соединений IV. Альтернативно, сочетание промежуточных соединений ХП с подходящим прекурсором промежуточных соединений V по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже, дает промежуточные соединения формулы ХУ, которые гидролизуют до промежуточных соединений формулы II.
Синтез 5-замещенных производных 1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Данный класс соединений может быть получен в соответствии с общей методикой, описанной на схеме 5 ниже.
Схема 5
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, п, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений XVI (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, с промежуточными соединениями общей формулы XVII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где ЬО представляет собой уходящую группу, вы- 60 025086 бранную только из галогена, в присутствии основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина и т.п.) при повышении температуры от -10°С до комнатной температуры, в полярном апротонном растворителе (например, дихлорметан, ДМФА и т.п.) дает промежуточные соединения XVШ, которые непосредственно превращают в промежуточные соединения формулы Х1Х нагреванием до высокой температуры (наиболее предпочтительно 120°С) в присутствии основания, такого как пиридин. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях, и промежуточные соединения формулы ХХ вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным специалистам, или как описано в примерах ниже, с получением целевых соединений формулы ХХ1.
Синтез 5-замещенных производных 4,5-дигидроизоксазол 3-карбоксамида.
Все К1, К2, К3.
К4, К5.
К , К , Ь, В, η и т являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений VII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, с промежуточными соединениями общей формулы ХХ11 (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаΗСΟз и т.п.) при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или протонном растворителе (например, ЕЮН, Н2О, этилацетат и т.п.) дает промежуточные соединения формулы ХХ111. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях, и промежуточные соединения формулы ХХ^ вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением целевого соединения формулы ХХУ
Синтез 3-замещенных производных 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида.
Схема 7
>8
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, η, т и ЬС являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений ХХ^ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, с промежуточными соединениями общей формулы ХХ^ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), и где ЬС представляет собой уходящую группу, выбранную только из галогена (например, хлор, бром и йод), в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаΗСΟз и т.п.), при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или апротонном растворителе (например, ЕЮН, Н2О, этилацетат и т.п.) дает промежуточные соединения формулы XXVIII. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы ХХ!Х вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением целевого со- 61 025086 единения формулы XXX.
Синтез 4-замещенных производных 4,5-дигидроизооксазол-3-карбоксамида.
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, п, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений XXXI (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) с промежуточными соединениями общей формулы XXXII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), и где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, и ЬО представляет собой уходящую группу, выбранную только из галогена, в присутствии основания (например, триэтиламина, пиридина и т.п.), при повышении температуры от -10°С до комнатной температуры, в полярном апротонном растворителе (например, дихлорметан, ДМФА, ТГФ и т.п.) дает промежуточные соединения формулы XXXIII. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы XXXIV вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы XXXV. Промежуточные соединения XXXV далее обрабатывают в условиях дегидратации (например, реагент Бургесса; см. I. Мей. СНст., 51(7), 2321-25, 2008) для получения целевого соединения общей формулы XXXVI.
Синтез 5-замещенных производных оксазол-2-карбоксамида.
Схема 9
Все К1, К2, К3, К4, К3, К6, К8, Ь, В, п, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений XXXVII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) с промежуточными соединениями общей формулы XXXII (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), и где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, и ЬО представляет собой уходящую группу, выбранную только из галогена, в присутствии основания (например, триэтиламина, пиридина и т.п.), при повышении температуры от -10 до 50°С, в полярном атротонном растворителе (например, дихлорметан, ДМФА, ТГФ и т.п.) дает промежуточные соединения формулы XXXVIII. Указанные промежуточные соединения далее обрабатывают в условиях дегидратации (например, РОСЕ) предпочтительно при высокой температуре (90-110°С) для получения целевых промежуточных соединений XXXIX. Защитную
- 62 025086 группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы ХЬ вводят в реакцию с промежуточными соединениями ΐ по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы ХЫ.
Синтез 1-замещенных производных 2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Схема 10
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, п и т являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточного соединения ХЬП (коммерчески доступно) с промежуточными соединениями общей формулы ХЬШ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) в полярном протонном растворителе (наиболее предпочтительно этанол) при высокой температуре (наиболее предпочтительно 100°С) в условиях облучения микроволнами дает промежуточные соединения формулы ХЬ-ΐν. Указанные промежуточные соединения ХЬ вводят в реакцию с промежуточными соединениями ΐ по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, о получением промежуточных соединения формулы ХЬУ
Синтез 1-замещенных производных 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.
Получение соединений общей формулы Ы основано на синтезе ключевых промежуточных соединений ΐΕ и показано на схеме 11.
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, п, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений ХР-νΐ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) с промежуточными соединениями формулы ХЬШ1, где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метилили этил-, и в присутствии натрия азида в смеси полярных протонных растворителей (например, пропанол, трет-бутанол, Η20 и т.п.) с применением катализатора на основе меди дает целевые промежуточные соединения формулы ΐΕ. Подобным образом, конденсация промежуточных соединений ХР-νΐΐΐ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) с промежуточными соединениями формулы Χ^VII. где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, в смеси полярных протонных растворителей (например, пропанол, трет-бутанол, Η20 и т.п.) с применением катализатора на основе меди дает целевые промежуточные соединения формулы ΐΕ. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы Ь вводят в реакцию с промежуточными
- 63 025086 соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы Ы
Синтез 1-замещенных производных 2-оксопирролидин-4-карбоксамида.
Схема 12
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, η и т являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточного соединения ЬП (коммерчески доступно) с промежуточными соединениями общей формулы ХЬШ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже) в полярном протонном растворителе (наиболее предпочтительно Н2О) при высокой температуре (наиболее предпочтительно 100°С), как описано в следующем литературном источнике (АКК^ОС, (XV), 303-314, 2007) дает промежуточные соединения формулы ЬШ. Указанные промежуточные соединения ЬШ вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы Πν.
Синтез 1-замещенных производных пирролидин-3-карбоксамида.
Схема 13
Все К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ь, В, η и т являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Промежуточные соединения формулы ЬШ превращают в промежуточные соединения формулы Εν, где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, стандартными методиками этерификации, известными специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже. Далее восстанавливают лактамную группу промежуточных соединений Εν в присутствии 9борабицикло[3,3,1]нонана (9-ББН) в полярном апротонном растворителе (например, ТГФ) при повышении температуры от комнатной до 65°С (наиболее предпочтительно 65°С) для получения целевых промежуточных соединений Γνΐ. Дополнительную информацию можно найти в следующих литературных источниках (Тейайейгоп Ьей., 40, 3673-76, 1999; Тейайейгоп, 64(21), 4803-4816; 2008). Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы Γνΐΐ вводят в реакцию с промежуточными соединениями I по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы ΕνΠΕ
Синтез 3-замещенных производных пирролидин-1-карбоксамида.
- 64 025086
Схема 14
Все К1. К2. К3. К4. К5. К6. К8. Ь. В. п. т и ЬО являются такими. как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений формулы ΐ с промежуточными соединениями формулы ЫХ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам. известным специалисту в данной области. или как описано в примерах ниже). где К представляет собой защитную группу эфира. такую как метил- или этил-. и ЬО представляет собой уходящую группу. выбранную только из галогена. в присутствии основания (например. триэтиламина. пиридина и т.п.). при повышении температуры от -10°С до комнатной температуры. в полярном апротонном растворителе (например. дихлорметан. ДМФА. ТГФ и т.п.). дает промежуточные соединения формулы ЬХ. Указанные промежуточные соединения ЬХ далее вводят в реакцию с промежуточными соединениями формулы ЬХ1 (коммерчески доступны или синтезируются по методикам. известным специалисту в данной области. или как описано в примерах ниже) для получения целевого соединения формулы ЬХП. Предварительно промежуточные соединения ЬХ1 могут быть активированы обработкой сильным основанием (наиболее предпочтительно NаН) в полярном апротонном растворителе (например. ТГ'Ф. ДМФА и т.п.) при повышении температуры от 0°С до комнатной. для увеличения реакционноспособности амина.
Синтез 5-замещенных производных 1.3.4-оксадиазол-2-карбоксамида.
Схема 15
Все К1. К2. К3. К4. К5. К6. К8. Ь. В. п. т и ЬО являются такими. как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Конденсация промежуточных соединений ΐ с промежуточными соединениями общей формулы ХХХП (коммерчески доступны или синтезируются по методикам. известным специалисту в данной области. или как описано в примерах ниже). и где К представляет собой защитную группу эфира. такую как метил- или этил-. и ЬО представляет собой уходящую группу. выбранную только из галогена. в присутствии основания (например. триэтиламина. пиридина и т.п.) при повышении температуры от -10 до 50°С. в полярном апротонном растворителе (например. дихлорметан. ДМФА. ТГФ и т.п.) дает промежуточные соединения формулы ЬХШ. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы ЬХШ превращают в промежуточные соединения общей формулы ЬХТ. Указанные промежуточные соединения реагируют с гидразидными производными формулы ЬХМ (коммерчески доступны или синтезируются по методикам. известным специалисту в данной области. или как описано в примерах ниже) в полярном апротонном растворителе (например. дихлорметан. ТГФ. ДМФА и т.п.) в присутствии основания (например. триэтиламин. К2С03. пиридин и т.п.) при повышении температуры от 0°С до комнатной. с получением промежуточных соединений формулы ЬХМ1. которые вступают в реакцию циклизации в присутствии п-толуолсульфонилхлорида с получением ожидаемых соединений общей формулы ЬХМП.
- 65 025086
Все К1, К2, К3
Синтез 3-замещенных производных изоксазол-5-карбоксамида.
К4, К5,
К6, К8, Ь, В, η, т и ЬО являются такими, как описано для соединений по данному изобретению и их вариантов и формул.
Промежуточные соединения общей формулы ХРУП (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где К представляет собой защитную группу эфира, такую как метил- или этил-, реагируют с промежуточными соединениями общей формулы ЬХ1Х (коммерчески доступны или синтезируются по методикам, известным специалисту в данной области, или как описано в примерах ниже), где ЬО представляет собой уходящую группу, выбранную только из галогена, в присутствии основания (например, ДАБЦО, NаНСОз и т.п.) при повышении температуры от комнатной до 90°С, в полярном протонном и/или апротонном растворителе (например, Е10Н, Н20, этилацетат и т.п.) с получением промежуточных соединений общей формулы ЬХХ. Защитную группу эфира К отщепляют гидролизом в стандартных основных условиях и промежуточные соединения формулы ЬХХ1 вводят в реакцию с промежуточными соединениями ΐ по методикам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже, с получением промежуточных соединений формулы ЬХХП.
Примеры
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации данного изобретения и не должны интерпретироваться как ограничивающие рамки данного изобретения.
Часть А представляет получение соединений (промежуточных соединений и конечных соединений), тогда как часть Б представляет фармакологические примеры.
Все методы очистки препаративной ВЭЖХ, упомянутые в данной экспериментальной части, осуществляли с использованием следующей системы: \Уа1ег5 2489, оборудованная детектором в УФ/видимой области, модулем бинарного градиента \Уа1ег5 2545, коллектором фракций Vаΐе^8 ΐΐΐ и инжектором Vаΐе^8 Эиа1 Р1ех.
Разделение выполняли на колонке Х-Впйде Ргер С18, 100x19 мм, 5 мкм, оборудованной предохранительной колонкой Х-ВгЮде С18, 5 мкм, 19x10 мм.
Элюацию осуществляли с помощью способов, описанных в следующих таблицах, где длины волн детектора были зафиксированы на уровне 210 и 254 нм.
Растворитель А: раствор аммония ацетата ч. д. а. для ВЭЖХ 10 мМ в воде тПИЦ, рН доводят до 10 с помощью аммония гидроксида ч. д. а. для ВЭЖХ.
Растворитель Б: ацетонитрил для ВЭЖХ.
ВЭЖХ способ 1
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель Б (%)
0 20 60 40
2,00 20 60 40
7,00 20 20 80
7,10 20 10 90
10,00 20 10 90
10,50 20 60 40
16,00 20 60 40
- 66 025086
ВЭЖХ способ 2
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель Б (%)
0 20 50 50
2,00 20 50 50
9,00 20 10 90
11,00 20 10 90
11.20 20 50 50
16,00 20 50 50
ВЭЖХ способ 3
Растворитель А: муравьиная кислота категории для ЖХ-МС 0,1% в воде ιηίΐΐίρ. Растворитель Б: ацетонитрил категории для ВЭЖХ. _
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель Б (%)
0 20 50 50
2,00 20 50 50
9,00 20 10 90
11,00 20 10 90
11,20 20 50 50
16,00 20 50 50
ВЭЖХ способ 4
Растворитель А: раствор аммония ацетата ч. д. а. для ВЭЖХ 10 мМ в воде тИйЦ, рН доводят до 10 с помощью аммония гидроксида ч. д. а. для ВЭЖХ.
Растворитель Б: ацетонитрил для ВЭЖХ.__
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель Б (%)
0 20 80 20
2,00 20 80 20
8,00 20 10 90
10,80 20 10 90
11,00 20 80 20
16,00 20 80 20
ВЭЖХ способ 5
Растворитель А: муравьиная кислота категории для ЖХ-МС 0,1% в воде тЛНЦ.
Растворитель Б: муравьиная кислота категории для ЖХ-МС 0,1% в ацетонитриле категории для
ВЭЖХ.
- 67 025086
Примеры соединений по данному изобретению показаны в табл. 1 (табл. 1А и 1Б).
Таблица 1 Таблица1А
К°л Структура соединения [ ·
Ш οζ ΗΜ--Ά Ύχί ° ' Η
ϋ2 0 ΗνΧ Ύκί Η
ϋ3 \\ ο \ ΗΜ-~Α '°' ' Η
υ4 ΗνΆ. УХУ Η
Ώ5 Ο 7 Υν И
βό 0 ΗΝ® Ύτί Η
ϋ7 ΗΝ-Λ У, “Ό< ° ' Η
ϋ8 0 \ ζ-, Η
- 68 025086
- 69 025086
- 70 025086
- 71 025086
ϋ61 Ск о 3 н 0 нД -7 А Ν-Α
062 Ск о 5 н А А
о ΗΝ^Ν—л
ϋό3 Ск о А н Л
064 Ск о А н ™А? С Ν~ А
065 Ск о А н 0 нгЛ.° Ν- Р А
066 Ск о ί н о АА -7 А
0
067 Ск о А н -1 Г х>-~ V А
068 Ск о А н 0 нгЛ Аа~С|
069 Ск о ί н А а ь
070 Ск о А н 0 ΗΝ-Λ 0 Ν-, Ά°ζ
0 нмк 0
071 Ск АА А Ν- Αχ
М· н
ΗΝ 0 А 7
072 А. А н
073 Ск о А н 0 ΗνΑ -7 -5 Ν^~~ Ν=\ ’-Ν
074 о·'' А А н 0 ηιΆ V / λ А
0 ΗνΑμ
075 Ск О А /χ
га
0 ΗΝ> 0
076 Ск О А н Ν—
Ό77 Ск ткт 0 Αχ
-г/ н
0 ΗΝ-Λ 0
078 Ск АА А
М- н
- 72 025086
Ώ79 Η
Ώ80 V ъ αΌυ χ> Η
ϋδΐ ΰ ™Ά-Ο ΤτΡο Η
ϋ82 0 Η
ϋ83 τΥ “Όό
ϋ84 0 χχΓ^^ Η
Ω85 ηνΑ. С1^^гЧ сА'кЛ'С' Ό7>
Ώ86 0 ΗΝ-Α. Η
ϋ87 0 ΗΝ-Λ__ οΤΥ н цЛо
Ώ88 0 ΗΝΛ_ σί
Ό89 Η
ϋ90 0 ΗΝ-Λ__ Г Г У ο ο . Η
091 ό Η
ϋ92 ο ΗΝ'\—Λ Η '^==Ζ
Э93 0 ην-Λ / Υ ό
Ώ94 ο ΗΝ-Α Ο-Η, Ύχί Η
ϋ95
- 73 025086
- 74 025086
Таблица1 Б
Код соединения
Структура Код Структура соединения
- 75 025086
- 76 025086
- 77 025086
- 78 025086
Сотроипб собе зткистикЕ Сотроилб собе зткистикЕ
0149 ЛЛА Ύχί н ϋ203 - η®' -, Η Ρ
0150 „ ΖΖ® ®Ζ н 0204 ο ΎκΓ Ζ Η - Ρ
0151 и НнХ, /Я ζ °ό/ °Ζ Η 0205 ΗΊ χ-'Ν °τΖ Ζ И 0 Ρ
0152 ηΖ, /° Ζ® и 0206 0 нАу-м -Ζ V ΎΖ 0 Ρ
ϋ153 '':Χ® Н 0207 Χο А Ρ
0154 Ζ·' к Ο20& ΰ ην-Ά ρ'Ζ»\ ύΖ^Χ^' Н
0155 ААьГ т 0209 ν'°>^ Η
0156 Ζζ Ζ ь 0210 тХ Ο ’ΧΖ Η
0157 Η ϋ211 Η
0156 Η ϋ212 к ™Ζ, Ζϊ 'Όό ' Η
Сотроилб собе зткистикЕ Сотроипб собе зткистикЕ
0159 ζ/Χ н 0213 н
0160 ζ V ~ Ζ σ н 0214 •χτΧΖν н р
Э161 ®® н 0215 Ь о \ нм— Η
0162 к X 0216 и ηνΧ °χΖ^ н
Часть А
Промежуточное соединение 1. Получение этил-5-хлоризоксазол-3-карбоксилата.
Смесь триэтиламина (13,12 мл; 90,73 ммоль) в 1,1-дихлорэтене (75 мл) прибавляют к этил-2-хлор-2- 79 025086 (гидроксиимино)ацетату (5,5 г; 36,29 ммоль) в 1,1-дихлорэтене (50 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и распределяют между водой (75 мл) и дихлорметаном (75 мл). Водную фракцию экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фракции сушат, упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением 2,5 г этил-5хлоризоксазол-3-карбоксилата (39%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 76 (М+Н).
1Н ЯМР (СБС1з) δ 6,61 (с, 1Н); 4,46 (к, 2Н); 1,42 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 2. Получение 5-хлоризоксазол-3-карбоновой кислоты.
Этил-5-хлоризоксазол (1,5 г; 8,54 ммоль) прибавляют к смеси лития гидроксида (10 мл; 2М в воде) и диоксана (10 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал распределяют между этилацетатом и 1 М НС1; фракции разделяют и водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат, упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал 1,2 г (95%) используют без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 3. Получение 5-хлор-И-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония гидрохлорида (1,3 г; 5,62 ммоль), 5-хлоризоксазол-3карбоновой кислоты (0,912 г; 6,19 ммоль), ГАТУ (Ы,^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1ил)урония гексафторфосфата) (2,35 г; 6,19 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (2,6 мл; 14,06 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-хлор-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида (0,204 г; 11%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 324 (М+Н).
Промежуточное соединение 4. Получение этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата.
К смеси пропаргилового спирта (1,0 мл; 16,76 ммоль) и этил-2-нитроацетата (3,79 мл; 33,52 ммоль) в этаноле (23,5 мл) в пробирке для обработки под давлением Асе прибавляют 1,4диазобицикло[2,2,2]октан (ДАБЦО, 0,194 г; 1,68 ммоль). Пробирку нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 72 ч. После охлаждения смесь упаривают до сухого состояния и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-6% метанола в дихлорметане) с получением 2,32 г этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (81%) в виде масла. Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 172 (М+Н).
Промежуточное соединение 5. Получение 5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил 5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (1,5 г; 8,76 ммоль) и 1М раствора натрия гидроксида (18 мл; 18 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Прибавляют раствор соли (40 мл) и рН раствора доводят до 2 добавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Кислый раствор экстрагируют 8x60 мл этилацетата. Органические экстракты сушат над магния сульфатом. Выпаривание растворителя дает 1,20 г (95%) 5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6. Получение этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата.
Способ 1.
Тетрабромид углерода (5,44 г; 16,39 ммоль) прибавляют к раствору трифенилфосфина (4,34 г, 16,39 ммоль) в ТГФ (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной суспензии зеленого цвета прибавляют раствор этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3карбоксилата (1,87 г, 10,93 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) с получением 1,73 г этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата (68%) в виде твердого вещества.
Способ 2.
Раствор этил-2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетата (11 г; 70,41 ммоль) в этилацетате (60 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре к смеси 3-бромпроп-1-ина (15,2 мл; 141 ммоль), натрия бикарбоната (11,95 г; 141 ммоль), этилацетата (400 мл) и воды (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) с получением 14,38 г (87%) этил-5-(бромметил)изоксазол-3карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н).
1Н ЯМР (СБС1з) δ 6,74 (с, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 4,45 (к, 2Н); 1,42 (т, 3Н).
- 80 025086
Промежуточное соединение 7. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(хлорметил)изоксазол-3 -карбоксамида.
Тионилхлорид (0,5 мл; 7,26 ммоль) прибавляют к 5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоте (0,207 г; 7,26 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 72 ч. Раствор упаривают при сниженном давлении, неочищенный материал растворяют в дихлорметане (5 мл) и прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,370 г; 1,60 ммоль) и триэтиламина (0,524 мл; 3,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением ^(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этил)-5-(хлорметил)изоксазол-3-карбоксамида 0,088 г (22%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 238 (М+Н).
Промежуточное соединение 8. Получение 5-(бромметил)-№(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида.
Тетрабромид углерода (1,71 г; 5,16 ммоль) прибавляют к раствору трифенилфосфина (1,35 г, 5,16 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной суспензии зеленого цвета прибавляют раствор ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксамида (1,10 г; 3,44 ммоль) в ТГФ (10) мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,900 г (68%) 5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества. Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н), 404 (М+№).
Промежуточное соединение 9. Получение 5-(этоксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К маслянистой суспензии этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата (0,680 г; 2,91 ммоль) в 1М водном растворе натрия гидроксида (6,4 мл; 6,4 ммоль) прибавляют 1 мл этанола. Маслянистая суспензия немедленно превращается в суспензию твердого вещества белого цвета. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. рН раствора доводят до 2-3 прибавлением 6н. хлористоводородной кислоты. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,189 г (38%) 5-(этоксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 10. Получение этил-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксилата.
1,2-Диметоксиэтан (8 мл) и воду (2 мл) прибавляют к смеси этил-5-(бромметил)изоксазол-3карбоксилата (0,710 г; 3,03 ммоль), 3-фторфенилборной кислоты (0,481 г; 3,34 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,176 г; 0,151 ммоль) и натрия карбоната (0,646 г, 6,07 ммоль). Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 15 мин, после чего упаривают. Остаток распределяют между дихлорметансм (30 мл) и раствором соли (20 мл). Органическую фракцию отделяют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) с получением 0,460 г этил-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксилата (61%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 250 (М+Н), 272 (М+№).
Промежуточное соединение 11. Получение 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Этанол (3 мл) прибавляют к смеси этил-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксилата (0,688 г; 2,82 ммоль) и 1М раствора натрия гидроксида (10,5 мл; 10,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают при сниженном давлении для удаления этанола. Водный раствор подкисляют прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты до рН 0-1. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и сушат. Получают 0,5026 г (82%) 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 12. Получение 3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-карбоновой кислоты.
2М раствор реактива Джона готовят прибавлением 6 г хрома(Ш) оксида к раствору Η2304 (8,1 г) в воде (25,5 мл). К раствору этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (4,00 г; 23,37 ммоль) в ацетоне на ледяной бане прибавляют по каплям в течение 20 мин реактив Джона (27,71 мл; 51,42 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3,5 ч. Прибавляют 5 мл 2-пропанола и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Раствор приобретает зеленое окрашивание. Раствор соли (60 мл) и этилацетат (150 мл) прибавляют к реакционной смеси и после разделения органическую фракцию промывают водным раствором натрия бисульфита (15 г в 100 мл Η20) и раствором соли (100 мл). Органическую фракцию сушат над магния сульфатом. Упаривание раствора дает 3,03 г 3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 142 (М+НС02).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 184 (М-Н).
Промежуточное соединение 13. Получение этил-5-(трет-бутоксикарбониламино)изоксазол-3- 81 025086 карбоксилата.
К раствору 3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (2,00 г; 10,80 ммоль), триэтиламина (1,74 мл; 12,42 ммоль) и трет-бутанола (2,58 мл; 27,01 ммоль) в толуоле (25 мл) прибавляют при комнатной температуре дифенилфосфорилазид (2,74 мл; 12,42 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. После упаривания остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-6% этилацетата в дихлорметане) с получением 1,47 г этил-5-(трет-бутоксикарбониламино)изоксазол-3-карбоксилата (53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 257 (М+Н), 279 (М+Ыа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 255 (Ν-Н).
Промежуточное соединение 14. Получение 5-(трет-бутоксикарбониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
1М раствор натрия гидроксида (14,05 мл; 14,05 ммоль) прибавляют к этил-5-(третбутоксикарбониламино)изоксазол-3-карбоксилату (1,44 г; 5,62 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляют до рН 0-2 прибавлением 6н. хлористоводородной кислоты. Образуется осадок белого цвета. Суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин, осадок отделяют фильтрацией и сушат с получением 1,03 г твердого вещества белого цвета. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,191 г твердого вещества белого цвета. Всего 1,22 г 5-(третбутоксикарбониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты (95%) получают в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 15. Получение этил-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксилата.
Раствор этинилциклопропана (0,40 мл; 4,58 ммоль), этил-2-нитроацетата (1,30 мл; 11,46 ммоль) и 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана (ДАБЦО, 0,053 г; 0,458 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 20 мин и затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой. Органическую фракцию выпаривают и остаток очищают флешхроматографией на силикагеле (элгаент: 20-100% дихлорметана в гептане) с получением 0,765 г этил-5циклопропилизоксазол-3-карбоксилата (92%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 182 (М+Н).
Промежуточное соединение 16. Получение 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксилата (0,550 г; 3,04 ммоль) и 1М водного натрия гидроксида (9,11 мл; 9,11 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение уик-энда (72 ч). рН раствора доводят до 1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,446 г (96%) 5циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 154 (М+Н), 176 (М+Ца).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 152 (Ν-Н).
Промежуточное соединение 17. Получение этил-5-циклопентилизоксазол-3-карбоксилата.
К смеси этинилциклопентана (0,74 мл; 6,05 ммоль) и этил-2-нитроацетата (1,37 мл; 12,11 ммоль) в этаноле (9 мл) в пробирке для обработки под давлением Асе прибавляют 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (ДАБЦО, 0,070 г; 0,60 ммоль). Пробирку нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 96 ч. Смесь упаривают. Флеш-хроматография остатка на силикагеле (элюент: 20-80% дихлорметана в гептане) дает 1,21 г (96%) этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата в виде масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 210 (М+Н), 232 (М+№).
Промежуточное соединение 18. Получение 5-циклопентилизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-5-циклопентилизоксазол-3-карбоксилата (1,10 г; 5,26 ммоль) и 1М раствора натрия гидроксида (13,14 мл; 13,14 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляют рН 1-2 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают 0,827 г 5-циклопентилизоксазол-3-карбоновой кислоты (87%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 19. Получение этил-5-циклогексилизоксазол-3-карбоксилата.
К смеси этинилциклогексана (0,600 г; 5,44 ммоль) и этил-2-нитроацетата (1,23 мл; 10,87 ммоль) в этаноле (9 мл) в пробирке для обработки под давлением Асе прибавляют 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (ДАБЦО, 0,070 г; 0,60 ммоль). Пробирку нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 96 ч. Смесь упаривают. Флеш-хроматография остатка на силикагеле (элюент: 20-80% дихлорметана в гептане) дает 1,18 г (97%) этил-5-циклогексилизоксазол-3-карбоксилата в виде масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 224 (М+Н), 246 (М+№).
- 82 025086
Промежуточное соединение 20. Получение 5-циклогексилизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-5-циклогексилизоксазол-3-карбоксилата (1,13 г; 5,06 ммоль) и 1М растворе натрия гидроксида (12,65 мл; 12,65 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляют до рН 1-2 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают 0,944 г 5-циклогексилизоксазол-3-карбоновой кислоты (96%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 21. Получение этил-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата.
Смесь этил-2-нитроацетата (0,96 мл; 8,70 ммоль), стирола (0,5 мл; 4,35 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (ДАБЦО) (0,050 мг, 0,438 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивают при 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением этил-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата 0,234 г (25%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 220 (М+Н) и 242 (М+Ыа).
Промежуточное соединение 22. Получение 5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Этил-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилат (0,1 г; 0,4 ммоль) растворяют в смеси натрия гидроксида (5 мл, 1М, водн.) и диоксана (2 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают при сниженном давлении. Полученный раствор подкисляют и экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении, неочищенный материал используют без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 23. Получение этил-5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксилата.
Смесь этил-2-нитроацетата (0,96 мл; 8,70 ммоль), винилциклогексана (0,6 мл; 4,35 ммоль), 1,4диазабицикло[2,2,2]октана (ДАБЦО) (0,050 мг, 0,438 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 60 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением этил-5-фенил-4,5дигидроизоксазол-3-карбоксилата 0,690 г (63%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 226 (М+Н), 248 (М+Иа).
Промежуточное соединение 24. Получение 5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Этил 5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилат (0,1 г; 0,44 ммоль) растворяют в смеси натрия гидроксида (5 мл, 1М в воде) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Полученный раствор подкисляют и экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал используют без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 25. Получение этил-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксилата.
К смеси аллилового спирта (0,650 мл; 9,35 ммоль) и этил-2-нитроацетата (2,65 мл; 23,37 ммоль) в этаноле (12 мл) в пробирке для обработки под давлением Асе прибавляют 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (ДАБЦО, 0,189 г; 1,64 ммоль). Пробирку нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 48 ч. Смесь упаривают. Флеш-хроматография остатка на силикагеле (элюент: 0-6% метанола в дихлорметане) дает 1,51 г (93%) этил-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата в виде масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 174 (М+Н), 196 (М+№).
Промежуточное соединение 26. Получение этил-5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксилата.
Натрия гидрид (0,141 г, 3,51 ммоль) прибавляют к раствору этил-5-(гидроксиметил)-4,5дигидроизоксазол-3-карбоксилата (0,338 г; 1,76 ммоль) в ДМФА (3 мл) на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего прибавляют йодэтан (0,430 мл; 5,27 ммоль). Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания остаток распределяют между раствором соли и дихлорметаном и раствор экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты упаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-6% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,142 г (40%) этил-5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксилата.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 224 (Μ+Να).
Ή ЯМР (СИСЕ) δ 4,95 (м, 1Н); 4,35 (к, 2Н); 3,57 (м, 4Н); 3,24 (дд, 1Н); 3,12 (дд, 1Н), 1,37 (т, 3Н); 1,20 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 27. Получение 5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
- 83 025086
1М раствор натрия гидроксида (5 мл; 5 ммоль) прибавляют к раствору этил-5-(этоксиметил)-4,5дигидроизоксазол-3-карбоксилата (0,135г, 0,67 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляют до рН 0-1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,109 г 5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоновой кислоты (94%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 28. Получение этил-5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата.
К смеси аллилбензола (0,73мл; 5,39 ммоль) и этил-2-нитроацетата (1,53 мл; 13,48 ммоль) в этаноле (12 мл) в пробирке для обработки под давлением Асе прибавляют 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (ДАБЦО, 0,106 г, 0,92 ммоль). Пробирку нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 60 ч. Смесь упаривают. Флеш-хроматография остатка на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) дает 1,06 г этил-5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксилата (85%) в виде масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н), 256 (М+Иа).
Промежуточное соединение 29. Получение метил-3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата.
Раствор Ν-гидроксибензимидоилхлорида (0,500 г; 3,21 ммоль) в этилацетате (4 мл) прибавляют по каплям к смеси метилакрилата (0,58 мл; 6,43 ммоль), натрия бикарбоната (0,818 г; 9,64 ммоль), воды (0,1 мл) и этилацетата (16 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение 22 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией и промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) с получением 0,482 г метил-3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата (73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 206 (М+Н), 228 (М+Ыа).
Промежуточное соединение 30. Получение 1-бензил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь бензиламина (0,962 мл; 8,82 ммоль) и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,5 г; 2,94 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С, после чего упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 30-100% этилацетата в гептане, 5% уксусной кислоты) с получением 0,512 г 1-бензил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (79%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 220 (М+Н) и 242 (М+Ца).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 218 (М-Н).
Промежуточное соединение 31. Получение 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь анилина (0,803 мл; 8,82 ммоль) и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,5 г; 2,94 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 30-100% этилацетата в гептане, 5% уксусной кислоты) с получением 0,456 г 2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (76%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 206 (М+Н).
Промежуточное соединение 32. Получение 1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь циклогексиламина (1,02 мл; 8,82 ммоль) и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,5 г; 2,94 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С, после чего упаривают при сниженном давлении.
Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 30-100% этилацетата в гептане, 5% уксусной кислоты) с получением 0,228 г 1-циклогексил-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (36%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 212 (М+Н).
Промежуточное соединение 33. Получение 1-(4-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 4-этиланилина (1,1 мл; 8,73 ммоль) и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,5 г; 2,94 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 10-80% этилацетата в гептане, 5% уксусной кислоты) с получением 0,453 г 1-(4этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (67%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н), 255 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 232 (М-Н).
Промежуточное соединение 34. Получение этил-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксилат.
4-Метилбензотиоамид (0,312 г.; 2,00 ммоль) и этил-2-хлор-3-оксобутаноат (0,323 мл; 2,10 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл). Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 170°С в течение 10 мин. После упаривания остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% ди- 84 025086 хлорметана в гептане) с получением 0.359 г этил-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксилата (69%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 262 (М+Н).
Промежуточное соединение 35. Получение 4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь этил-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксилата (0,200 г; 0,765 ммоль) и натрия гидроксида (0,0643 г; 1,61 ммоль) в смеси воды (4 мл) и этанола (8 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 5 мин. Смесь упаривают (для удаления этанола) и рН раствора доводят до 3 добавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,157г 4метил-2-п-толилтиазол-5-карбоновой кислоты (88%) в виде твердого вешества белого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение 36. Получение (5-хлор-1Н-индол-3-ил)метанамина.
Раствор 5-хлор-1Н-индол-3-карбальдегида (0,690 г; 3,76 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,366 г; 5,27 ммоль) и натрия ацетата (0,463 г, 5,65 ммоль) з этаноле (10 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении, остаток распределяют между этилацетатом и раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают и полученный остаток (неочищенный оксим) растворяют в ледяной уксусной кислоте (30 мл). Цинковую пыль (1,48 г; 22,59 ммоль) прибавляют к раствору и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтруют сквозь броунмиллерит, остаток на фильтре промывают этилацетатом и органический раствор упаривают при сниженном давлении. Водный раствор натрия карбоната прибавляют к остатку и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над магния сульфатом, фильтруют и упаривают с получением (5-хлор-1Н-индол-3ил)метанамина в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 164 (М+НΝΉ3).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 179 (М-Н).
Промежуточное соединение 37. Получение 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-ола.
Смесь (4-хлорфенил)гидразина гидрохлорида (5,26 г; 28,50 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (2,63 мл; 28,50 ммоль) в смеси воды (9 мл) и диоксана (36 мл) перемешивают при 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом. Водную фракцию отделяют и дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-6% метанола в дихлорметане) с получением 3,85 г 3-(5хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-ола (64%) в виде маслянистого остатка.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 210.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 208 (М-Н).
Промежуточное соединение 38. Получение 3-(3-бромпропил)-5-хлор-1Н-индола.
Тетрабромид углерода (2,37 г; 7,15 ммоль) прибавляют к раствору трифенилфосфина (1,90 г; 7,15 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее раствор промежуточного соединения 37 (1 г; 4,77 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют к суспензии зеленого цвета и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 0,791 г 3-(3бромпропил)-5-хлор-1Н-индола (61%) в виде темного маслянистого остатка.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,04 (с, 1Н); 7,56 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 7,06 (дд, 1Н; 3,54 (т, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 2,13 (квинт, 2Н).
Промежуточное соединение 39. Получение 3-(3-азидопропил)-5-хлор-1Н-индола.
Смесь промежуточного соединения 38 (0,730 г; 2,68 ммоль) и натрия азида (0,522 г; 8,03 ммоль) перемешивают в ДМФА (5 мл) в течение 18 ч и затем упаривают при сниженном давлении. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном. После разделения органическую фракцию сушат над магния сульфатом и летучие вещества выпаривают при сниженном давлении с получением 0,664 г целевого 3-(3азидопропил)-5-хлор-1Н-индола в виде маслянистого остатка, который использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 40. Получение 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-амина.
К раствору промежуточного соединения 39 (0,299 г; 1,27 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) прибавляют трифенилфосфин (0,354 г; 1,34 ммоль) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего упаривают до сухого состояния. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и прибавляют 10 мл 6н. хлористо-водородной кислоты. После разделения водную фракцию дополнительно экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл) и рН доводят до 14 с помощью 6н. раствора натрия гидроксида. Полученный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл), объе- 85 025086 диненные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 0,089 г (34%) 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-амина в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 209 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 207 (М-Н).
Промежуточное соединение 41. Получение 5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
1М раствор натрия гидроксида (7,1 мл; 7,1 ммоль) прибавляют к промежуточному соединению 28 (0,55 г; 2,36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. Раствор подкисляют до рН 0-1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок белого цвета отделяют фильтрацией и сушат с получением 0,277 г 5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты (57%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 42. Получение 5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
3М раствор натрия гидроксида (6,2 мл; 6,2 ммоль) прибавляют к промежуточному соединению 29 (0,421 г; 2,05 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. Раствор подкисляют до рН 0-1 добавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок белого цвета отделяют фильтрацией и сушат с получением (0,313 г 5-бензил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты (80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 214 (М+Ыа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 190 (М-Н).
Промежуточное соединение 43. Получение ^)-метил-2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)-2оксоацетата.
Триэтиламин (1,24 мл; 8,85 ммоль) прибавляют к смеси (Ь)-2-циклогексилглицинола (1,05 г; 6,81 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетата (0,666 мл; 7,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют дихлорметаном (40 мл) и органическую фракцию промывают последовательно насыщенным водным раствором натрия карбоната и водой. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией (элюент: 1-20% метанола в дихлорметане) с получением 0,667 г ^)-метил-2-(1-циклогексил-2гидроксиэтиламино)-2-оксоацетата (43%) в виде масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 230 (М+Н), 252 (М+Иа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 228 (М-Н).
Промежуточное соединение 44. Получение ^)-2-(1-циклогексил-2-тидроксиэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты.
1М раствор натрия гидроксида (8,7 мл; 8,7 ммоль) прибавляют к ^)-метил-2-(1-циклогексил-2гидроксиэтиламино)-2-оксоацетату (0,660 г; 2,88 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляют до рН 0-1 прибавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением 0,350 г ^)-2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты (56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 216 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 214 (М-Н).
Промежуточное соединение 45. Получение ^)-М1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-Н2-(1циклогексил-2-гидроксиэтил)оксаламида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаминия хлорида (0,250 г; 1,08 ммоль), промежуточного соединения 44 (0,244 г; 1,14 ммоль), ГАТУ (0,452 г; 1,19 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,463 мл; 2,70 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0,301 г ^)-М1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-Н2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)оксаламида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 414 (М+Ца).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 390 (М-Н).
Промежуточное соединение 46. Получение (К)-метил-2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)-2оксоацетата.
Триэтиламин (1,22 мл; 8,67 ммоль) прибавляют к смеси (И)-2-циклогексилглицинола (1,04 г; 6,67 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетата (0,653 мл; 6,87 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют дихлорметаном (40 мл) и органическую фракцию промывают последовательно насыщенным водным раствором натрия карбоната и водой. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией (элюент: 1-20% метанола в дихлорметане) с получением 0,550 г (К)-метил-2-(1-циклогексил-2гидроксиэтиламино)-2-оксоацетата (36%) в виде масла.
- 86 025086
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 230 (М+Н). 252 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 228 (М-Н).
Промежуточное соединение 47. Получение (К)-2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты.
1М раствор натрия гидроксида (7.2 мл; 7.2 ммоль) прибавляют к промежуточному соединению 46 (0.545 г; 2.38 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляют до рН 0-1 прибавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты. полученный осадок отделяют фильтрацией. промывают водой и сушат с получением 0.321 г (К)-2-(1-циклогексил-2гидроксиэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты (63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 216 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 214 (М-Н).
Промежуточное соединение 48. Получение (К)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-^-(1циклогексил-2-гидроксиэтил)оксаламида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаминия хлорида (0.250 г; 1.08 ммоль). промежуточного соединения 47 ((К)-2-(1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)-2-оксоуксусная кислота) (0.244 г; 1.14 ммоль). ГАТУ (0.452 г; 1.19 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0.463 мл; 2.70 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате. органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0.351 (К)-^-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-^-(1-циклогексил-2гидроксиэтил)оксаламида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 414 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 390 (М-Н).
Промежуточное соединение 49. Получение 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь анилина (3.26 г; 34.68 ммоль) и 2-метиленянтарной кислоты (5.47 г; 41.62 ммоль) в воде (10 мл) нагревают в закупоренной пробирке до 110°С. выдерживая при этой температуре в течение 30 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 6н. раствор №ЮН (13 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 6н. хлористо-водородной кислотой до рН 1 и полученный осадок отфильтровывают. промывают водой и сушат с получением 6.92 г 5-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты (97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 206 (М+Н). 228 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 204 (М-Н).
Промежуточное соединение 50. Получение 1-циклогексил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь циклогексанамина (3.70 мл; 31.94 ммоль) и 2-метиленянтарной кислоты (5.04 г; 41.62 ммоль) в воде (10 мл) нагревают в закупоренной пробирке до 110°С. выдерживая при этой температуре в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 6н. раствор №0Н (10 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 6н. хлористо-водородной кислотой до рН 1. полученный осадок отфильтровывают. промывают водой и сушат с получением 3.92 г 1-циклогексил-5оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 212 (М+Н). 234 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 210 (М-Н).
Промежуточное соединение 51. Получение этил-5-фенилоксазол-2-карбоксилата.
Триэтиламин (1.08 мл; 7.69 ммоль) прибавляют к смеси 2-амино-1-фенилэтанона гидрохлорида (0.550 г; 3.08 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0.369 мл; 3.23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч и разбавляют дихлорметаном (40 мл). Органическую фракцию последовательно промывают насыщенным водным раствором натрия карбоната и водой. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный остаток растворяют в фосфораШ) оксихлориде (10 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Далее органическую фракцию осторожно промывают насыщенным водным раствором натрия карбоната. сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 15-100% дихлорметана в гептане) с получением 0.146 г этил-5-фенилоксазол-2-карбоксилата (общий выход 22%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 218 (М+Н). 240(М+№).
Промежуточное соединение 52. Получение 5-фенилоксазол-2-карбоновой кислоты.
2М раствор натрия гидроксида (1 мл; 2 ммоль) прибавляют к раствору промежуточного соединения
- 87 025086 (0,140 г; 0,644 ммоль) в этаноле (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляют до рН 0-1 прибавлением 6н. раствора хлористо-водородной кислоты и полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением 0,092 г 5-фенилоксазол-2карбоновой кислоты (75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 190 (М+Н). Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 188 (М-Н). Промежуточное соединение 53. Получение этил-1-циклогексил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата. Смесь этилпроприолята (0,280мл, 2,24 ммоль) и циклогексилазида (0,227 мл, 2,24 ммоль) в этаноле нагревают до 90°С в закупоренной пробирке в течение ночи. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси дихлорметан/гептан с получением 0,213 г этил-1-циклогексил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилатв (43%) в виде белых кристаллов.
Промежуточное соединение 54. Получение этил-3-фенилизоксазол-5-карбоксилата.
Смесь этилпроприолята (0,657 мл; 6,43 ммоль), (Е)-N-гидроксибензимидоилхлорида (0,500 г; 3,21 ммоль) и натрия бикарбоната (0,818 г; 9,64 ммоль) в смеси этилацетата (16 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при снижением давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5-80% дихлорметана в гептане) с получением 0,295 г этил-3-фенилизоксазол-5-карбоксилата (42%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 218 (М+Н). Промежуточное соединение 55. Получение фенил-2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамата. N,N-Диизопропилэтиламин (0,745; 4,33 ммоль) прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорида (0,500 г, 2,16 ммоль) и фенилхлорформиата (0,406 мл; 3,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, разбавляют дихлорметаном, промывают раствором натрия гидросульфата (1М, вода), раствором натрия карбоната (1М, водн.) и раствором соли. Органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,60 г фенил-2-(5-хлор-1Н-индол~3-ил)этилкарбамата (88%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 215 (М+Н), 337 (Μ+№).
Промежуточное соединение 56. Получение этил-1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата.
Раствор бензилазида (0,200 мл; 1,61 ммоль), этилпроприолята (0,163 мл; 1,61 ммоль), меди сульфата пентагидрата (0,016 мл, 1М раствор в воде), натрия аскорбата (0,161 мл; 1М раствор в воде) в смеси третбутанола (3 мл) и воды (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и продукт кристаллизуют с получением 0,090 г этил-1-бензил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксилата (24%) в виде белых кристаллов.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 232 (М+Н), 254 (Μ+№).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 7,97(с, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 4,40 (к, 2Н), 1,40 (т, 3Н). Промежуточное соединение 57. Получение метил-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата. Йодметан (0,333 мл; 5,36 ммоль) прибавляют к смеси промежуточного соединения 49 (5-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновая кислота) (1,00 г; 4,87 ммоль) и натрия гидрокарбоната (0,818 г; 9,75 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение недели. Раствор упаривают при сниженном давлении, остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фракцию промывают раствором натрия гидрокарбоната, раствором натрия гидросульфата и раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,682 г метил-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата (64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 220 (М+Н), 242 (Μ+№).
Промежуточное соединение 58. Получение метил-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата.
9-ББН ^-ВВ^ 4,01 мл, 0,5М раствор в ТГФ) прибавляют к раствору промежуточного соединения (0,20 г; 0,912 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 2 ч в защитной атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют этаноламин (0,121 мл; 2,01 ммоль). Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растирают с пентаном, выдерживают при температуре +4°С в течение ночи и фильтруют сквозь слой броунмиллерита. Фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением 0,20 г метил-1фенилпирролидин-3-карбоксилата (количественный выход) в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 206 (М+Н). Промежуточное соединение 59. Получение 1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты. Промежуточное соединение 58 (0,15 г; 0,709 ммоль) растворяют в 2М растворе натрия гидроксида (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и подкисляют натрия гидросульфатом. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,156 г 1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (84%) в виде бледнорозового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 88 025086
Промежуточное соединение 60. Получение 1-(4-цианофенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г, 2,94 ммоль) и 4-аминобензонитрила (1,04 г, 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Раствор упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в 6н. растворе натрия гидроксида, промывают дихлорметаном, подкисляют раствором натрия гидрофосфата (1М) до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,240 г (36%) коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 246 (М+СН3+Н); спектр зарегистрирован в метаноле.
Промежуточное соединение 61. Получение 1-(3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г; 2,94 ммоль) и 3-фторанилина (0,847 мл; 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в 6н. растворе натрия гидроксида, промывают дихлорметаном, подкисляют 6н. раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,560 г (85%) твердого вещества темно-оранжевого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 224 (М+Н), 246 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 222 (М-Н).
Промежуточное соединение 62. Получение 1-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г; 2,94 ммоль) и 4-метоксианилина (1,09 г; 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в растворе натрия гидроксида 6н., промывают дихлорметаном, подкисляют 6н. раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,11 г (16%) твердого вещества бледно-розового цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 236 (М+Н), 258 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 234 (М-Н).
Промежуточное соединение 63. Получение 1-(4-изопропилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г; 2,94 ммоль) и 4-изопропиланилина (1,21 мл; 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в 6н. растворе натрия гидроксида, промывают дихлорметаном, подкисляют 6н. раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,036 г (5%) твердого вещества бледно-зеленого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 248 (М+Н), 270 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 246 (М-Н).
Промежуточное соединение 64. Получение 1-(2-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г; 2,94 ммоль) и 2-фторанилина (0,851 мл; 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в 6н. растворе натрия гидроксида, промывают дихлорметаном, подкисляют 6н. раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,511 г (78%) желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 246 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 222 (М-Н).
Промежуточное соединение 65. Получение 1-(3-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (0,500 г; 2,94 ммоль) и 3-этиланилина (1,1 мл; 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 3 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в 6н. растворе натрия гидрокси- 89 025086 да, промывают дихлорметаном, подкисляют 6н. раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,240 г (35%) желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 232 (М-Н).
Промежуточное соединение 66. Получение 2-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино)-2-оксоуксусной кислоты.
Триэтиламин (2,28 мл; 16,22 ммоль) прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (1,53 г; 6,49 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0,815 мл; 7,14 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и промывают водным раствором натрия карбоната, сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Этанол (2 мл) и воду (7,5 мл) прибавляют к полученному остатку с последующим прибавлением 2М раствора натрия гидроксида (9,5 мл, 19 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и рН раствора доводят до 1 добавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Осадок отделяют и растворяют в этилацетате. Этилацетатную фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают до сухого состояния с получением 1,36 г 2-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино)-2оксоуксусной кислоты в виде желтоватого твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 265 (М-Н).
Промежуточное соединение 67. Получение 2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты.
Триэтиламин (0,775 мл; 5,52 ммоль) прибавляют к смеси (ПЬ)-2-амино-2-фенилэтанола (0,515 г; 3,68 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0,441 мл; 3,86 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют 40 мл дихлорметана и последовательно промывают водным раствором натрия карбоната и водой. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Воду (5,5 мл) и 2М раствор натрия гидроксида (5,5 мл; 11 ммоль) прибавляют к полученному остатку и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Прибавляют воду (10 мл) и рН раствора доводят до 1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают до сухого состояния с получением 0,567 г 2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты (74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 208 (М-Н).
Промежуточное соединение 68. Получение N1-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-N2-(2-гидрокси-1фенилэтил)оксаламида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,256 г; 1,09 ммоль), 2-(2-гидрокси-1фенилэтиламино)-2-оксоуксусной кислоты (0,250 г; 1,19 ммоль), ГАТУ (0,413 г; 1,09 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,474 мл; 2,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0,440 г N1-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-N2-(2-гидрокси-1-фенилэтил)оксаламида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 386 (М+Н), 408 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 384 (М-Н).
Промежуточное соединение 69. Получение (8)-2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-иламино)-2оксоуксусная кислота.
Триэтиламин (0,703 мл; 5,01 ммоль) прибавляют к смеси (8)-2-амино-3-фенилпропан-1-она (0,515 г; 3,34 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0,400 мл; 3,50 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют 40 мл дихлорметана и последовательно промывают водным раствором натрия карбоната и водой. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Воду (5 мл) и 2М раствор натрия гидроксида (5 мл; 10 ммоль) прибавляют к полученному остатку и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Прибавляют вэду (10 мл) и рН раствора доводят до 1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают до сухого состояния с получением 0,692 г (8)-2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2иламино)-2-оксоуксусной кислоты (94%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 222 (М-Н).
Промежуточное соединение 70. Получение(8)-Н1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-Н2-(1-гидрокси-3фенилпропан-2-ил)оксаламида.
- 90 025086
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,256 г; 1,09 ммоль), (Ь)-2-(1-гидрокси-3фенилпропан-2-иламино)-2-оксоуксусной кислоты (0,267 г; 1,19 ммоль), ГАТУ (0,413 г; 1,09 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,474 мл; 2,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0,251 г ^)-М1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-Н2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)оксаламида (58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 400 (М+Н), 422 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 598 (М-Н).
Промежуточное соединение 71. Получение (К)-2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-иламино)-2оксоуксусной кислоты.
Триэтиламин (0,703 мл; 5,01 ммоль) прибавляют к смеси (К)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (0,515 г; 3,34 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0,400 мл; 3,50 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют 40 мл дихлорметана и последовательно промывают водным раствором натрия карбоната и водой. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Воду (5 мл) и 2М раствор натрия гидроксида (5 мл; 10 ммоль) прибавляют к полученному остатку и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Прибавляют воду (10 мл), и рН раствора доводят до 1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические фракции сушат над магния сульфатом и упаривают до сухого состояния с получением 0,671 г (К)-2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-иламино)-2оксоуксусной кислоты (91%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 222 (М-Н).
Промежуточное соединение 72. Получение (К)-Н1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-М2-(1-гидрокси3-фенилпропан-2-ил)оксаламида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,210 г; 0,890 ммоль), (К)-2-(1-гидрокси3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоуксусной кислоты (0,219 г; 0,979 ммоль), ГАТУ (0,339 г, 0,890 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,389 мл; 2,23 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют дихлорметаном, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0,226 г (К)-М1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-М2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)оксаламида (63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 400 (М+Н), 422 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 398 (М-Н).
Промежуточное соединение 73. Получение этил-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксилата.
1,2-Диметоксиэтан (8 мл) и воду (2 мл) прибавляют к смеси этил-5-(бромметил)изоксазол-3карбоксилата (1,00 г; 4,27 ммоль), 2,5-дифторфенилборной кислоты (0,773 г, 4,70 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,248 г; 0,640 ммоль) и натрия карбоната (0,911 г; 8,55 ммоль). Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5-40% этилацетата в гептане) с получением 0,67 г этил-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксилата (59%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 268 (М+Н); 290 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 266 (М-Н).
Промежуточное соединение 74. Получение 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
1М раствор натрия гидроксид (28 мл; 28 ммоль) прибавляют к раствору этил-5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоксилата (2,50 г; 9,36 ммоль) в этаноле (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч образуется осадок и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор подкисляют до рН 1 прибавлением 6н. хлористо-водородной кислоты. Осадок отделяют фильтрацией и сушат при сниженном давлении с получением 1,90 г 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоновой кислоты (84%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 194 (М-НСО2).
Промежуточное соединение 75. Получение ^)-этил-2-амино-2-(2-(2,5-дифторфенил)ацетоксиимино)ацетата.
2-(2,5-Дифторфенил)хлорангидрид уксусной кислоты получают путем нагревания в течение ночи суспензии 2,5-дифторфенилуксусной кислоты (0,865 г; 3,67 ммоль) и тионилхлорида (1,34 мл; 18,15
- 91 025086 ммоль) в хлороформе (30 мл) при 80°С. После выпаривания растворителя и избытка тионилхлорида при сниженном давлении остаток растворяют в сухом дихлорметане (10 мл). Полученный раствор прибавляют к суспензии ^)-этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,500 г; 3,67 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,03 мл; 5,87 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл), охлаждают до -10°С и перемешивают в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 ч и выливают в смесь лед/вода. Белый осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном и сушат при сниженном давлении с получением 0,469 г ^)-этил-2-амино-2-(2-(2,5-дифторфенил)ацетоксиимино)ацетата (45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 287 (М+Н), 309 (М+Ыа).
Ε8ΐΑΡίΐ(-): 285 (М-Н).
Промежуточное соединение 76. Получение этил-5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
^)-Этил-2-амино-2-(2-(2,5-дифторфенил)ацетоксиимино)ацетат (0,455 г; 1,59 ммоль) растворяют в пиридине (10 мл). Раствор нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,301 г этил-5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н), 291 (М+Иа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 267 (М-Н).
Промежуточное соединение 77. Получение 5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты.
1М раствор натрия гидроксида (2 мл, 2 ммоль) прибавляют к смеси этил-5-(2,5-дифторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (0,150 г; 0,559 ммоль) в этаноле (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. рН раствора доводят до 1 прибавлением 6н. хлористоводородной кислоты. Осадок отделяют фильтрацией и сушат при сниженном давлении с получением 0,124 г 5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 241 (М+Н).
Общий способ 1: получение Χ-Ν-замещенной 2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона (1,47 ммоль) и амина (4,41 ммоль) в этаноле (3 мл) облучают в микроволновой печи в течение 5 мин при температуре 100°С. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток растворяют в растворе натрия гидроксида (2н., водн.), промывают ДХМ, подкисляют 6н. водной хлористо-водородной кислотой до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением целевого соединения, которое используют без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 78. Получение 2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 4-(трифторметокси)анилин (0,595 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,350 г, 82%) получают в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 290 (М+Н).
Промежуточное соединение 79. Получение 1-(циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и циклогексилметанамин (0,574 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(Циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,286 г, 86%) получают в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 226 (М+Н).
Промежуточное соединение 80. Получение 1-(2-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 2-метоксианилин (0,495 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(2-Метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,350 г, количественный выход) получают в виде твердого вещества серого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 236 (М+Н).
Промежуточное соединение 81. Получение 1-(3-метоксифенил)-2-сксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 3-метоксиани- 92 025086 лин (0,495 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3-Метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,350 г, количественный выход) получают в виде коричневого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 236 (М+Н).
Промежуточное соединение 82. Получение 1-(2-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 2-хлоранилин (0,464 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(2-Хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,253 г, 72%) получают в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 240 (М+Н).
Промежуточное соединение 83. Получение 2-оксо-1-т-толилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и т-толуидин (0,470 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-т-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,270 г, 84%) получают в виде розовой пленки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 220 (М+Н).
Промежуточное соединение 84. Получение 2-оксо-1-о-толилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и о-толуидин (0,470 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-о-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,292 г, 91%) получают в виде белой пленки.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 220 (М+Н).
Промежуточное соединение 85. Получение 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 1-метил-1Нпиразол-3-амин (0,428 г; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксопирролидин3-карбоновую кислоту (0,063 г, 21%) получают в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 210 (М+Н).
Промежуточное соединение 86. Получение 1-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 3-(1Н-пиррол-1ил)анилина (0,697 г; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,313 г, 80%) получают в виде коричневого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 271 (М+Н).
Промежуточное соединение 87. Получение 1-(2-этилфенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 2-этиланилин (0,543 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(2-Этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,327 г, 95%) получают в виде твердого вещества бледно-розового цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н).
Промежуточное соединение 88. Получение 2-оксо-1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г, 1,47 ммоль) и 1-фенилэтанамин (0,568 мл; 4,41 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,306 г, 89%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н).
Промежуточное соединение 89. Получение 1-(4-ацетилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,500 г, 2,94 ммоль) и 1-(4аминофенил)этанон (1,19 г, 1,19 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(4-Ацетилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,307 г, 42%) получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Промежуточное соединение 90. Получение 2-оксо-1-п-толилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,500 г, 2,94 ммоль) и 1-(4-аминофенил)этанон (1,19 г, 1,19 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-п-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,644 г, количественный выход) получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 218 (М-Н).
- 93 025086
Промежуточное соединение 91. Получение 2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,500 г, 2,94 ммоль) и 4-трифторметиланилин (1,28 мл, 8,82 ммоль) в этаноле (3 мл). 2-Оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3карбоновую кислоту (0,343 г, 43%) получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Промежуточное соединение 92. Получение 1-(3-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3-хлоранилин (0,469 мл; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3-Хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту 0,282 г (81%) получают в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 240 (М+Н), 196 (М+Н-СО2).
Промежуточное соединение 93. Получение 1-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-2 -карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 4-хлоранилин (0,568 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(4-Хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,234 г, 67%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 240 (М+Н), 196 (М+Н-СО2).
Промежуточное соединение 94. Получение 1-(2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 2,6-дифторанилин (0,575 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(2,6-Дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,161 г, 46%) получают в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 242 (М+Н), 198 (М+Н-СО2).
Промежуточное соединение 95. Получение 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3-фтор-4(трифторметил)анилин (0,806 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-2оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,147 г, 35%) получают в виде твердого вещества.
Промежуточное соединение 96. Получение 1-циклопропил-2-оксопирролидин-2 -карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и циклопропанамин (0,309 мл; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-Циклопропил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,172 г, 70%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 170 (М+Н), 192 (М+Ца), 126 (М+Н-СО2).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 168 (М-Н).
Промежуточное соединение 97. Получение 1-(3,4-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3,4дифторанилин (0,442 мл; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3,4-Дифторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,172 г, 70%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 242 (М+Н), 264 (М+Ца), 198 (М+Н-СО2).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 240 (М-Н).
Промежуточное соединение 98. Получение 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3-фтор-4метоксианилин (0,628 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,336 г, 91%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 254 (М+Н), 276 (М+Ца), 210 (М+Н-СО2).
- 94 025086
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 252 (М-Н).
Промежуточное соединение 99. Получение 1-(1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 1,3-дигидроизобензофуран-5-амин (0,608 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(1,3-Дигидроизобензофуран-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,300 г, 84%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 248 (М+Н), 270 (М+№), 204 (М+Н-С02).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 246 (М-Н).
Промежуточное соединение 100. Получение 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 2,3-дигидро-1Нинден-5-амин (0,593 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,255 г, 71%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 246 (М+Н), 268 (М+№), 202 (М+Н-С02)
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 244 (М-Н).
Промежуточное соединение 101. Получение 1-(3,5-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3,5дифторанилин (0,575 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3,5-Дифторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту 0,167 г (48%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 242 (М+Н), 264 (М+№), 198 (М+Н-СО2).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 240 (М-Н).
Промежуточное соединение 102. Получение 1-(3,4-диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 3,4-диметиланилин (0,540 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3,4-Диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту 0,292 г (86%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 234 (М+Н), 256 (М+№), 190 (М+Н-СО2).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 232 (М-Н).
Промежуточное соединение 103. Получение 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 4-хлор-3фторанилин (0,642 г; 4,36 ммоль) в этаноле (3 мл). 1-(3,5-Дифторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту 0,150 г (40%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 258 (М+Н), 280 (М+№), 214 (М+Н-СО2).
Промежуточное соединение 104. Получение 1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-сксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 1, используя в качестве исходных материалов 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дион (0,250 г; 1,45 ммоль) и 1-метил-1Ниндол-5-амин (0,400 г; 2,74 ммоль) в этаноле (3 мл). 11-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту 0,065 г (17%) получают в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 258 (М+Н), 280 (М+№), 214 (М+Н-С02).
Общий способ 2: получение этил-5-замещенного 1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
Стадия ΐ.
Смесь 2-арилуксусной кислоты (3,78 ммоль; 1 экв.) и оксалилхлорида (4,16 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.
Стадия ΐΐ.
Полученный раствор со стадии ΐ прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (3,78 ммоль; 1 экв.) и ^^диизопропилэтиламина (6,06 ммоль, 1,60 экв.) в дихлорметане (6 мл) при -15°С. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12-36 ч и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Если осадок не образуется, органиче- 95 025086 скую фракцию отделяют, сушат над магния сульфат, фильтруют и упаривают до сухого состояния.
Стадия ΐΐΐ.
Осадок или остаток со стадии ΐΐ кипятят с обратным холодильником в закупоренной гробирке с пиридином (18 мл) в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде с получением целевого соединения.
Промежуточное соединение 105. Получение этил-5-(тиофен-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2(тиофен-3-ил)уксусную кислоту (0,568 г; 3,78 ммоль), оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА; (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль); НХ-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20100% этилацетата в гептане) с получением 0,343 г этил-5-(тиофен-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 239 (М+Н).
Промежуточное соединение 106. Получение этил-5-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия 1) 2-отолилуксусную кислоту (0,568 г; 3,78 ммоль);оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,165 г этил-5-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (18%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 248 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 247 (М-Н).
Промежуточное соединение 107. Получение этил-5-(2-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(2хлорфенил)уксусную кислоту (0,646 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиамино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,387 г этил-5-(2-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 267 (М+Н).
Промежуточное соединение 108. Получение этил-5-(3-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(3хлорфенил)уксусную кислоту (0,646 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% эгилацетата в гептане) с получением 0,283 г этил-5-(3-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (28%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 267 (М+Н).
Промежуточное соединение 109. Получение этил-5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(2,4дифторфенил)уксусную кислоту (0,651 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,372 г (37%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н).
Промежуточное соединение 110. Получение этил-5-(2,6-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(2,6дифторфенил)уксусную кислоту (0,651 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,345 г этил-5-(2,6-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3- 96 025086 карбоксилата (34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н).
Промежуточное соединение 111. Получение этил-5-(2.3-дифторбензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-(2.3дифторфенил)уксусную кислоту (0.651 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г; 3.78 ммоль) и диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0.079 г этил-5-(2.3-дифторбензил)-1.2.4-оксадиазол-3-карбоксилата (8%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н). 291 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 267 (М-Н).
Промежуточное соединение 112. Получение этил-5-(4-(трифторметил)бензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-(4(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (0.773 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г; 3.78 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.345 г (34%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н).
Промежуточное соединение 113. Получение этил-5-(3-(трифторметил)бензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-(3(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (0.773 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г; 3.78 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.040 г (4%) этил-5-(3(грифторметил)бензил)-1.2.4-оксадиазол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 301 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 299 (М-Н).
Промежуточное соединение 114. Получение этил-5-(4-(трифторметокси)бензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-(4(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту (0.833 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г; 3.78 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл); (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.124 г этил-5-(4-(трифторметокси)бензил)-1.2.4-оксадиазол-3-карбоксилата (10%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 317 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 315 (М-Н).
Промежуточное соединение 115. Получение этил-5-(3-метилбензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-ттолилуксусную кислоту (0.568 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г; 3.78 ммоль) и Н^диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.216 г этил-5-(3-метилбензил)-1.2.4-оксадиазол-3-карбоксилата (23%) в виде бесцветного масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 247 (М+Н).
Промежуточное соединение 116. Получение этил-5-(2-метоксибензил)-1.2.4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия ΐ) 2-(2метоксифенил)уксусную кислоту (0.629 г; 3.78 ммоль) и оксалилхлорид (0.352 мл; 4.16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0.5 г;
3.78 ммоль) и И^диизопропилэтиламин (1.05 мл; 6.06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия ΐΐΐ) пи- 97 025086 ридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,346 г этил-5-(2-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 263 (М+Н).
Промежуточное соединение 117. Получение этил-5-(3,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(3,5дифторфенил)уксусную кислоту (0,651 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г;
3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,349 г этил-5-(3,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 267 (М-Н).
Промежуточное соединение 118. Получение этил-5-(4-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-ηтолилуксусную кислоту (0,568 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г; 3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и (стадия III) пиридин (12 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,2118 г этил-5-(4-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (23%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 247 (М+Н).
Промежуточное соединение 119. Получение этил-5-(2,5-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
2-(2,5-Диметоксифенил)хлорангидрид уксусной кислоты (0,662 мл; 3,78 ммоль) прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,500 г; 3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают а смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл) кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,414 г этил-5-(2,5-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (37%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 293 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 291 (М-Н).
Промежуточное соединение 120. Получение этил-5-(3,4-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
2-(3,4-Диметоксифенил)хлорангидрид уксусной кислоты (0,650 мл; 3,78 ммоль) прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,500 г; 3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл), кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал счищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,395 г этил-5-(3,4диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (36%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 293 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 292 (М-Н).
Промежуточное соединение 121. Получение этил-5-(3-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
2-(3-Метоксифенил)хлорангидрид уксусной кислоты (1,18 мл; 7,57 ммоль) прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,500 г; 3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл), кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,146 г этил-5-(3метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (15%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 263 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 261 (М-Н).
Промежуточное соединение 122. Получение этил-5-(4-трет-бутилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3- 98 025086 карбоксилата.
Смесь 2-(3-трет-бутилфенил)уксусной кислоты (0,728 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорида (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (8 мл) с несколькими каплями ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,500 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч и выливают в смесь воды со льдом. Органическую фракцию отделяют, сушат над Мд804 и упаривают при сниженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в укупоренной пробирке с пиридином (18 мл) в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,422 г (30%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 289 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 287 (М-Н).
Промежуточное соединение 123. Получение этил-5-(4-хлор-3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(4хлор-3-фторфенил)уксусную кислоту (0,714 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (8 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,500 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,252 г этил-5-(4-хлор-3-фторбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата (23%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 285 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 283 (М-Н).
Промежуточное соединение 124. Получение этил-5-(3,4-дихлорбензил)-1,2,4-сксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(3,4дихлорфенил)уксусную кислоту (0,775 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (8 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,500 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,2004 г этил-5-(3,4-дихлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (18%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 301 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 299 (М-Н).
Промежуточное соединение 125. Получение этил-5-(3,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия ΐ) 2-(3,4дифторфенил)уксусную кислоту (0,651 г; 3,78 ммоль) и оксалилхлорид (0,352 мл; 4,16 ммоль) в дихлорметане (8 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия ΐΐ) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,5 г:
3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия ΐΐΐ) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,346 г этил-5-(3,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата (34%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 269 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 267 (М-Н).
Промежуточное соединение 126. Получение этил-5-(4-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
2-(4-Хлорфенил)хлорангидрид уксусной кислоты (0,554 мл; 3,78 ммоль) прибавляют к смеси этил2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,5 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл), кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,506 г этил-5-(4-хлорбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 267 (М+Н), 289 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 265 (М-Н).
Промежуточное соединение 127. Получение этил-5-(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
2-(4-Фторфенил)хлорангидрид уксусной кислоты (0,518 мл; 3,78 ммоль) прибавляют к смеси этил2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,5 г; 3,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06
- 99 025086 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл), кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,315 г этил-5-(4-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (33%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 251 (М+Н), 273 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 249 (М-Н).
Промежуточное соединение 128. Получение этил-5-(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя 2-(2фторфенил)уксусную кислоту (1,19 г; 7,57 ммоль) и оксалилхлорид (0,704 мл, 8,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл) с несколькими каплями ДМФА; и этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (1,0 г; 7,57 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,11 мл; 12,11 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,249 г этил-5-(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (14%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 251 (М+Н), 273 (М+№).
Промежуточное соединение 129. Получение этил-5-(3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(3фторфенил)уксусную кислоту (1,03 г; 7,57 ммоль) и оксалилхлорид (0,704 мл; 8,22 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и несколько капель ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (1,0 г; 7,57 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,11 мл; 12,11 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20100% этилацетата в гептане) с получением 0,555 г (30%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 251 (М+Н).
Промежуточное соединение 130. Получение этил-5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
2-Фенилхлорангидрид уксусной кислоты (1,0 мл; 7,57 ммоль) прибавляют к смеси этил-2-амино-2(гидроксиимино)ацетата (0,5 г; 3,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,05 мл; 6,06 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в пиридине (18 мл), кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,308 г (35%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 233 (М+Н), 255 (М+№).
Промежуточное соединение 131. Получение этил-5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3карбоксилата.
1- Фенилпроп-2-ин-1-ол (0,802 мл, 6,60 ммоль) прибавляют к смеси ^)-этил-2-хлор-2(гидроксиимино)ацетата (0,50 г; 3,30 ммоль) и натрия гидрокарбоната (0,554 г; 6,60 ммоль) в смеси этилацетата (15 мл) и воды (0,2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 0,571 г этил5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 248 (М+Н).
Промежуточное соединение 132. Получение 2-йод-4-(трифторметил)анилина.
Йод (1,58 г; 6,21 ммоль) прибавляют при перемешивании к смеси серебра сульфата (1,94 г, 6,21 ммоль) и 4-(трифторметил)анилина (0,8 мл; 6,21 ммоль) в этаноле (40 мл). Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют сквозь броунмиллерит. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором натрия тиосульфата. Органическую фракцию промывают раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 1,08 г 2-йод-4-(трифторметил)анилина (61%) в виде масла красного цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 7,80 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 5,93 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 133. Получение 2-(2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-3ил)этанола.
2- Йод-4-(трифторметил)анилин (1,0 г, 3,48 ммоль), 4-(триэтилсилил)бут-3-ин-1-ол (0,807 мл; 3,83
- 100 025086 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорид (0,142 г; 0,174 ммоль), лития хлорид (0,147 г; 3,48 ммоль) и натрия карбонат (0,738 г; 5,97 ммоль) суспендируют в ДМФА (10 мл), и смесь перемешивают при температуре 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 15 ч. Раствор упаривают при сниженном давлении и разбавляют этилацетатом. Органическую фракцию последовательно промывают раствором соли, раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 0,733 г (61%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 344 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 343 (М-Н).
Промежуточное соединение 134. Получение 3-(2-бромэтил)-2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)1Н-индола.
Раствор 2-(2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этанола (0,730 г; 2,13 ммоль) в ТГФ (6 мл) прибавляют к раствору трифенилфосфина (0,836 г; 3,19 ммоль) и пербромметана (1,06 г; 3,19 ммоль) в ТГФ (12 мл), который предварительно перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5-40% этилацетата в гептане) с получением 0,449 г (52%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 135. Получение 3-(2-азидоэтил)-2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)1Н-индола.
Смесь 3-(2-бромэтил)-2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индола (0,448 г; 1,10 ммоль) и натрия азида (0,215 г; 3,31 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч, и упаривают при сниженном давлении.
Остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,402 г (99%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 391 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 367 (М-Н).
Промежуточное соединение 136. Получение 2-(5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этанамина.
Смесь 3-(2-азидоэтил)-2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индола (0,400 г; 1,09 ммоль) и трифенилфосфина (0,427 г; 1,63 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивают при 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в растворе тетрабутиламмония фторида (3,26 мл, 1М) в ТГФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч и упаривают при сниженном давлении с получением 2-(5-(трифторметил)-1Н-индол-3ил)этанамина, который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 137. Получение 5-хлор-2-йод-4-метиланилина.
Раствор йода (9,86 г; 38,84 ммоль) и калия йодида (6,45 г; 38,84 ммоль) в воде прибавляют го каплям к смеси 3-хлор-4-метиланилина (5,00 г; 35,31 г), натрия бикарбоната (4,75 г; 56,50 ммоль) в воде. Полученную смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре, фильтруют, твердое вещество растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением 2,30 г (24%) названного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 268 (М+Н).
Промежуточное соединение 138. Получение 2-(6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3ил)этанола.
5-Хлор-2-йод-4-метиланилин (1,50 г; 5,61 ммоль), 4-(триэтилсилил)бут-3-ин-1-ол (2,36 мл; 11,22 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорид (0,229 г; 0,280 ммоль), лития хлорид (0,237 г; 5,61 ммоль) и натрия карбонат (1,19 г; 11,22 ммоль) суспендируют в ДМФА (14 мл) и смесь перемешивают при температуре 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 15 ч. Смесь упаривают при сниженном давлении и разбавляют этилацетатом. Органическую фракцию последовательно промывают раствором соли, раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении.
Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением 1,44 г (79%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 324 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 322 (М-Н).
Промежуточное соединение 139. Получение 3-(2-бромэтил)-6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Ниндола.
Раствор 2-(6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)этанола (1,44 г; 4,45 ммоль) в ТГФ (6 мл) прибавляют к раствору трифенилфосфина (1,75 г; 6,67 ммоль) и пербромметана (2,21 г; 6,67 ммоль) в ТГФ (40 мл), который предварительно перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь фильтруют и упаривают при
- 101 025086 сниженном давлении. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 220% этилацетата в гептане) с получением 0,725 г (42%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Промежуточное соединение 140. Получение 3-(2-азидоэтил)-6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Ниндола.
Смесь 3-(2-бромэтил)-6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Н-индола (0,725 г; 1,87 ммоль) и натрия азида (0,365 г; 5,62 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивают при 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч, и упаривают при сниженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,690 г (количественный выход) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Промежуточное соединение 141. Получение 2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этанамина.
Смесь 3-(2-азидоэтил)-6-хлор-5-метил-2-(триэтилсилил)-1Н-индола (0,654 г; 1,87 ммоль) и трифенилфосфина (0,737 г; 2,81 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивают при 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении, остаток растворяют в растворе тетрабутиламмония фторида (1М, 5,62 мл) в ТГФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч и упаривают при сниженном давлении с получением 2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3ил)этанамина, который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 142. Получение 4-амино-3-йодбензонитрила.
Йод (0,645 г; 2,54 ммоль) прибавляют при перемешивании к смеси серебра сульфата (0,791 г; 2,54 ммоль) и 4-аминобензонитрила (0,300 г; 2,54 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют сквозь броунмиллерит. Летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором натрия тиосульфата. Органическую фракцию промывают раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 0,222 г (36%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 7,96 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 143. Получение 3-(2-гидроксиэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5карбонитрила.
4-Амино-3-йодбензонитрил (1,65 г; 5,61 ммоль), 4-(триэтилсилил)бут-3-ин-1-ол (1,57 мл; 7,44 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид (0,276 г; 0,338 ммоль), лития хлорид (0,287 г; 6,76 ммоль), натрия карбонат (1,43 г; 13,52 ммоль) в ДМФА (14 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 15 ч. Раствор фильтруют сквозь броунмиллерит, разбавляют этилацетатом, промывают раствором соли и раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением 0,873 г (43%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 301 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 299 (М-Н).
Промежуточное соединение 144. Получение 3-(2-бромэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5карбонитрила.
Раствор 3-(2-гидроксиэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5-карбонитрила (0,873 г; 2,91 ммоль) в ТГФ (6 мл) прибавляют к раствору трифенилфосфина (1,52 г; 5,81 ммоль) и пербромметана (1,93 г; 5,81 ммоль) в ТГФ (30 мл), который предварительно перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-40% этилацетата в гептане) с получением 0,906 г (86%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-Де) δ 11,19 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 7,53 (д, 1Н); 7,41 (д, 1Н); 3,65 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н, скрыт сигналом воды); 0,96 (м, 15Н).
Промежуточное соединение 145. Получение 3-(2-азидоэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5карбонитрила.
Смесь 3-(2-бромэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5-карбонитрила (0,906 г, 2,49 ммоль) и натрия азида (0,486 г; 7,48 ммоль) в ДМФА (7 мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 4 ч и упаривают при сниженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 0,900 г (количественный выход) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 324 (М-Н).
Промежуточное соединение 146. Получение N-(2-(5-циано-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)этил)5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 3-(2-азидоэтил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-5-карбонитрила (0,400 г; 1,23 ммоль) и трифе- 102 025086 нилфосфина (0,523 г; 2,00 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал растворяют в смеси 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты промежуточного соединения 74 (0,318 г, 1,33 ммоль), ГАТУ (0,506 г; 1,33 ммоль) и Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,614 мл; 3,33 ммоль) в ДМФА (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата; органическую фракцию промывают натрия карбонатом, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-60% этилацетата в гептане) с получением 0,338 г Ц-(2(5-циано-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (48%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 521 (М+Н), 543 (М+Ца);
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 519 (М-Н).
Промежуточное соединение 147. Получение 4-(триэтилсилил)бут-3-этил 4-метилбензолсульфоната.
Раствор 4-(триэтилсилил)бут-3-ин-1-ола (2 мл; 9,22 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (3,52 г; 18,44 ммоль) и пиридина (1,49 мл; 18,44 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Далее реакционную смесь промывают насыщенным раствором натрия гидросульфата и раствором соли. Органическую фракцию сушат, упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) с получением 3,20 г (количественный выход) 4-(триэтилсилил)бут-3-этил 4метилбензолсульфоната в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 361 (М+Ца).
Промежуточное соединение 148.Получение (4-азидобут-1-инил)триэтилсилана.
Натрия азид (1,80 г; 27,65 ммоль) прибавляют к раствору 4-(триэтилсилил)бут-3-инил-4метилбензолсульфоната (3,12 г; 9,22 ммоль) в ДМФА (15 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 3 ч. После охлаждения летучие вещества удаляют при сниженном давлении и остаток распределяют между насыщенным раствором аммония хлорида и этилацетатом. Органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении с получением 2,0 г (количественный выход) (4-азидобут-1инил)триэтилсилана в виде бесцветного масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 419 (2М+Н).
Промежуточное соединение 149. Получение 5-(2,5-дифторбензил)-Ц-(4-(триэтилсилил)бут-3инил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь (4-азидобут-1-инил)триэтилсилана (1,00; 4,78 ммоль) и трифенилфосфина (1,88 г; 7,16 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч. НС1 (4н. в диоксане) прибавляют к полученному раствору и смесь упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане. Прибавляют ГАТУ (2,18 г; 5,73 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (2,06 мл; 4,78 ммоль) и промежуточное соединение 74 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (1,26 г; 5,25 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют дихлорметаном, промывают раствором натрия гидросульфата, раствором натрия карбоната, раствором соли и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 1-60% этилацетата в гептане) с получением 0,901 г 5-(2,5-дифторбензил)-Ц-(4(триэтилсилил)бут-3-инил)изоксазол-3-карбоксамида (47%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 405 (М+Н), 427 (М+Ца);
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 403 (М-Н).
Промежуточное соединение 150. Получение Ц-(2-(5-хлор-7-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 4-хлор-2-фтор-6-йоданилинаа (0,100 г; 0,368 ммоль), 5-(2,5-дифторбензил)-Ц-(4-(триэтилсилил)бут-3-инил)изоксазол-3-карбоксамида (0,150 г; 0,347 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорида (0,015 г; 0,018 ммоль), лития хлорида (0,016 мг; 0,368 ммоль), натрия карбоната (0,078 г; 0,737 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Раствор распределяют между этилацетатом и раствором соли, промывают раствором натрия тиосульфата, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-60% этилацетата в гептане) с получением 0,05 г Ц-(2-(5-хлор-7-фтор-2-(триэтилсилил)1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (25%) в виде желтого масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 549 (М+Н).
Промежуточное соединение 151. Получение этил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата.
Бензоилхлорид (0,219 мл; 1,89 ммоль) прибавляют к смеси этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ц,Ц-диизопропилэтиламина (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в
- 103 025086 смесь воды со льдом. Водную фракцию экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушат и упаривают при сниженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в закупоренной пробирке с пиридином (6 мл) в течение 20 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,239 г этил-5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 219 (М+Н).
Промежуточное соединение 152. Получение этил-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2. используя (стадия I) 2,5дифторбензойную кислоту (0,299 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20100% этилацетата в гептане) с получением 0,172 г этил-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 255 (М+Н).
Промежуточное соединение 153. Получение этил-5-((5-метил-2-фенилохазол-4-ил)метил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(5метил-2-фенилохазол-4-ил)уксусную кислоту (0,411 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2(гидроксиимино)ацетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,076 г этил-5-((5-метил-2-фенилохазол-4-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 314 (М+Н), 336 (М+№).
Промежуточное соединение 154. Получение этил-5-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(2фтор-3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (0,420 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2(гидроксиимино)ацетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,085 г этил-5-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (14%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 319 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 317 (М-Н).
Промежуточное соединение 155. Получение этил-5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1,2,4оксадиазол-3 -карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(2фтор-5-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (0,420 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2(гидроксиимино)ацетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,116 г этил-5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 319 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 317 (М-Н).
Промежуточное соединение 156. Получение этил-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-1,2,4оксадиазол-3 -карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(4фтор-2-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (0,420 г; 1,89 ммоль) и охсалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2(гидроксиимино)ацетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,063 г этил-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (10%) в виде твердого вещест- 104 025086 ва белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 319 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 317 (М-Н).
Промежуточное соединение 157. Получение этил-5-(2,3,4-триоторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(2,3,4трифторфенил)уксусную кислоту (0,360 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)аиетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этил ацетата в гептане) с получением 0,065 г этил-5-(2,3,4-трифторбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 237 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 236 (М-Н).
Промежуточное соединение 158. Получение этил-5-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилата.
Указанное соединение получают в соответствии с общим способом 2, используя (стадия I) 2-(2,4,6трифторфенил)уксусную кислоту (0,360 г; 1,89 ммоль) и оксалилхлорид (0,176 мл; 2,08 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с несколькими каплями ДМФА и (стадия II) этил-2-амино-2-(гидроксиимино)аиетат (0,250 г; 1,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопролилэтиламин (0,527 мл; 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и (стадия III) пиридин (18 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,1002 г этил-5-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 237 (М+Н).
Промежуточное соединение 159. Получение 5-хлор-3-йодпиридин-2-амина.
Йод (7,55 г; 29,73 ммоль) прибавляют к смеси 5-хлорпиридин-2-амина (3,00 г; 22,87 ммоль) и серебра сульфата (9,36 г; 29,73 ммоль) в этаноле (150 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют сквозь броунмиллерит, промывают этанолом и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают насыщенным водным раствором натрия тиосульфата. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом, ударивают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-30% этилацетата в гептане) с получением 3,71 г 5-хлор-3-йодпиридин-2-амина (64%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 255 (М+№).
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,99 (д, 1Н); 7,84 (д, 1Н), 4,96 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 160. Получение 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанола.
Смесь 5-хлор-3-йодпиридин-2-амина (2 г; 7,86 ммоль), 4-(триэтилсилил)бут-3-ин-1-ола (4,35 г; 23,58 ммоль); (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорметана (0,321 г; 0,393 ммоль), лития хлорид (0,333 г; 7,86 ммоль) и натрия карбоната (1,67 г; 15.72 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревают до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение приблизительно 20 ч. После охлаждения смесь упаривают при сниженном давлении и остаток распределяют между раствором соли и этилацетатом. После разделения органическую фракцию выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-80% этилацетата в гептане) с получением 2,15 г 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)этанола в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 311 (М+Н);
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 309 (М-Н).
Промежуточное соединение 161. Получение 3-(2-бромэтил)-5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина.
Тетрабромид углерода (3,27 г, 9,65 ммоль) прибавляют к раствору трифенилфосфина (2,56 г: 9,65 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 33 мин. К полученной суспензии зеленого цвета прибавляют раствор 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)этанола (2,00 г, 6,43 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Осадок отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией (элюент: 5-40% этилацетата в гептане) с получением 1,08 г 3-(2-бромэтил)-5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (45%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СБС13) δ 8,72 (с, 1Н); 8,24 (д, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 3,50 (т, 2Н), 3,31 (т, 2Н) 1,01 (м, 9Н); 0,93 (м, 6Н).
Промежуточное соединение 162. Получение 3-(2-азидоэтил)-5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н- 105 025086 пирроло [2,3-Ь] пиридина.
Смесь 3-(2-бромэтил)-5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,05 г; 2,81 ммоль) и натрия азида (0,547 г; 8,43 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивают в течение 18 ч при температуре 80°С и упаривают при сниженном давлении. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном. После разделения дихлорметановый раствор сушат над Мд8О4 и упаривают с получением 0,943 г 3-(2-азидоэтил)5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (100%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 336 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 334 (М-Н).
Промежуточное соединение 163. Получение 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)этанамина.
Смесь 3-(2-азидоэтил)-5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,900 г; 2,68 ммоль) и трифенилфосфина 1,05 г; 4,02 ммоль) в метаноле (25 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в толуоле (15 мл). Прибавляют хлористоводородную кислоту (2 мл) и воду 15 мл. После разделения двух фракций водный раствор экстрагируют толуолом (3x15 мл) и подщелачивают прибавлением 2н. раствора натрия гидроксида. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют дихлорметаном (5x15 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением 0,515 г 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамина (62%) в виде маслянистого остатка.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 310 (М+Н); 293 (М+Н-НН3).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 308 (М-Н).
Промежуточное соединение 164. Получение М-(2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамина (0,128 г; 0,413 ммоль), промежуточного соединения 74 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,104 г; 0,434 ммоль), ГАТУ (М,М,№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат) (0,165 г; 0,434 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,108 мл; 0,619 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,108 г М-(2-(5-хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (49%) в виде твердого вещества. Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 531 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 529 (М-Н).
Промежуточное соединение 165. Получение 2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида.
2-(5-Хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамин (0,360 г; 1,16 ммоль) растворяют в 1М растворе тетрабутиламмония фторида в ТГФ (4 мл; 4 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане. Прибавляют 2М раствор хлороводорода, образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и сушат при сниженном давлении с получением 0,239 г 2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (89%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 196 (М+Н), 179 (М+Н-НН3).
Промежуточное соединение 166. Получение 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты.
Смесь 5-хлор-1Н-индола (2,5 г; 16,49 ммоль), акриловой кислоты (2,49 мл; 36,28 ммоль) и уксусного ангидрида (3,09 мл; 32,98 ммоль) в уксусной кислоте перемешивают при температуре 100°С в течение 48 ч, упаривают при сниженном давлении и разбавляют 3н. раствором №ОН (водн.), осадок отфильтровывают, раствор подкисляют до рН 2 и экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции сушат, упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) и (элюент: 15-60% этилацетата в гептане) с получением 0,900 г 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты (24%) в виде коричневого твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 224 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 222 (М-Н).
Промежуточное соединение 167. Получение трет-бутил-3-бензилимидазолидин-1-карбоксилата.
М1-Бензилэтан-1,2-диамин (2,00 мл; 13,31 ммоль) прибавляют к суспензии параформальдегида (0,400 г; 13,31 ммоль), натрия бикарбоната (3,69 мл; 43,94 ммоль) и магния сульфата (6,41 г; 53,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,91 г, 13,31 ммоль) и полученную суспензию перемешивают еще в течение 18 ч. Суспензию фильтруют, упаривают при сниженном давлении, обрабатывают раствором соли и экстрагируют ди- 106 025086 хлорметаном, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 15-60% этилацетата в гептане) с получением 2,92 г трет-бутил-3бензилимидазолидин-1-карбоксилата (83%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 263 (М+Н).
Промежуточное соединение 168. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.
5-Хлор-1Н-индол (2,15 г; 13,90 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбсксилат (3,08 г; 15,29 ммоль) и калия гидроксид (3,67 г; 55,6 ммоль) смешивают с МеОН (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (70 мл). Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над магния сульфатом и упаривают с получением 4,52 г трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (98%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 277 (М+Низобутен).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 331 (М-Н).
Промежуточное соединение 169. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1карбоксилата.
ПлатиныДЩ оксид (0,107 г) прибавляют к суспензии трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,05 г; 3,15 ммоль) в смесь этанола (20 мл) и уксусной кислоты (10 мл). После дегазации смесь гидрогенизируют в течение 20 ч и фильтруют сквозь броунмиллерит. Фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением 1,03 г трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (98%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 333 (М-Н).
Промежуточное соединение 170. Получение 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола гидрохлорида. трет-Бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г; 2,99 ммоль) растворяют в 7,5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривают при сниженном давлении с получением 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола гидрохлорида (количественный выход) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 235 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 233 (М-Н).
Промежуточное соединение 171. Получение этилоксазол-5-карбоксилата.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,574 мл; 3,84 ммоль) прибавляют одновременно с этилглиоксалатом (50% в толуоле, 0,659 мл; 3,33 ммоль) к смеси тозилметил-изоцианида (0,500 г; 2,560 ммоль) и дихлорметана (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют дихлорметаном и промывают раствором натрия гидросульфата, раствором натрия карбоната, сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 5-60% этилацетата в гептане) с получением 0,194 г этилоксазол-5-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 142 (М+Н).
Промежуточное соединение 172. Получение этил-4-фенилизоксазол-3-карбоксилата.
Этинилбензол (0,300 мл; 2,73 ммоль) и этил-2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетат (0,455 г; 3,00 ммоль) растворяют в дегазированном дихлорэтане (15 мл), прибавляют хлор-(1,5-циклооктадиен)(пентаметилциклопентадиенил)рутений(П) (0,052 г; 0,136 ммоль) и триэтиламин (0,476 мл; 3,41 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь фильтруют сквозь слой силикагеля и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал счищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-20% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ по способу 3 с получением 0,030 г (5%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 218 (М+Н), 240 (М+№).
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,49 (с, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 4,33 (к, 2Н), 1,28 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 173. Получение трет-бутил-4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
Рб/С 10% (0,25 г) прибавляют к суспензии трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,10 г; 3,31 ммоль) в смеси метанола (100 мл) и аммония формиата (2,71 г; 42,97 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч и фильтруют сквозь броунмиллерит. Фильтрат упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,65 г (61%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 331 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 299 (М-Н).
Промежуточное соединение 174. Получение 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол гидрохлорида.
- 107 025086 трет-Бутил-4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,6 г; 2,0 ммоль) растворяют в 6 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривают при сниженном давлении с получением 0,46 г (97%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 201 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 199 (М-Н). Общие способы получения соединений по изобретению
Способ А.
Смесь 2-(1Н-индол-3-ил)алкиламина (0,346 ммоль, 1 экв.), карбоновой кислоты (0,380 ммоль, 1,1 экв.), ГАТУ (0,449 ммоль, 1,3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,865 ммоль, 2,5 экв.) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и органическую фракцию промывают водой, сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения.
Способ Б.
Триэтиламин (0,811 ммоль, 2,5 экв.) прибавляют к смеси 2-(1Н-индол-3-ил)алкиламмония хлорида (0,324 ммоль, 1 экв.) и хлорангидрида кислоты (0,340 ммоль, 1,05 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до тех пор, пока амин полностью израсходуется (0,5-24 ч). Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения.
Способ В.
Смесь промежуточного соединения 8 (5-(бромметил)-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол3-карбоксамид) (0,209 ммоль, 1 экв.), борной кислоты (0,219 ммоль, 1,05 экв.), натрия карбоната (0,418 ммоль, 2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,010 ммоль, 0,05 экв.) или комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорида, с дихлорметаном (0,01 ммоль, 0,05 экв.) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и фракции разделяют. Органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения.
Способ Г.
Смесь промежуточного соединения 8 (5-(бромметил)-Ы-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол3-карбоксамид) (0,260 ммоль, 1 экв.) и амина (2,6 ммоль, 10 экв.) в ТГФ (2 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 10 мин. Смесь упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения.
Способ Д.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,433 ммоль; 1 экв.), РуВОР (0,433 ммоль; 1 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (1,08 ммоль, 2,5 экв.) и 1-(замещенной)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (0,433 ммоль, 1 экв.) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде с получением названного в заголовке соединения.
Способ Е.
Смесь этил-5-(замещенного)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (0,433 ммоль, 1 экв.) в метаноле или ТГФ (1 мл) и натрия гидроксида в воде (2М, 5 экв.) перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Водную фракцию подкисляют 6н. НС1 до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Далее остаток прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,433 ммоль, 1 экв.), ГАТУ (0,432 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,433-1,08 ммоль, 1-2,5 экв.) в ДМФА (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором натрия дисульфата, раствором натрия карбоната и раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде с получением целевого соединения.
Пример 1. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 1-метил-5-тиен-2-ил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид (0,077 г; 0,340 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,075 г; 0,324 ммоль), триэтиламин (0,117 мл; 0,811 ммоль) в дихлорметане (2 мл).
Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамида 0,0388 г (31%).
- 108 025086
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 335 (М+Н), 407 (М+№).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 11,03 (1Н, с), 8,31 (2Н, т), 7,77 (1Н, дд), 7,66 (1Н, д),7,47 (1Н, дд), 7,35 (1Н, д), 7,27 (1Н, д) 7,24 (1Н, дд), 7,06 (1Н, дд), 6,84 (1Н, с), 4,00 (3Н, с), 3,49 (2Н, м), 2,90 (2Н, т).
Пример 2. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран3-карбоксамида.
М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3карбонилхлорид (0,105 г; 0,340 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,075 г; 0,324 ммоль), триэтиламин (0,117 мл; 0,811 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,117 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3-карбоксамида (77%). Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 457 (М+Н), 489 (М+Να).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) 11,08 (1Н, с), 8,75 (1Н, т), 7,78 ( 2Н, д) 7,60 (3Н, м), 7,41 (1Н, с), 7,38 (1Н, д),
7,30 (1Н, д), 7,07 (1Н, дд), 3,50 (2Н, м), 2,93 (2Н, т).
Пример 3. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3карбоксамида.
М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-карбонилхлорид (0,869 г; 0,340 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,075 г; 0,324 ммоль), триэтиламин (0,117 мл; 0,811 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,021 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-карбоксамида (16%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 413 (М+Н), 435 (М+№).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) 11,05 (1Н, с), 8,20 (1Н, т),7,63 (2Н, д), 7,62 (1Н, с), 7,50 (2Н, д), 7,36 (1Н, д), 7,28 (1Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,06 (1Н, дд), 3,46 (2Н, м), 2,9 (2Н, т).
Пример 4. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-ил)изоксазол-3-карбоксамида.
М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 5-(2-фурил)изоксазол-3-карбонилхлорид (0,0897 г; 0,454 ммоль), 2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,100 г; 0,432 ммоль) и триэтиламин (0,156 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,063 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2ил)изоксазол-3-карбоксамида (40%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 478 (М+Να).
Пример 5. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-ил)изоксазол-3-карбоксамида.
М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 5-(2-тиенил)-3-изоксазолкарбонилхлорид (0,097 г; 0,454 ммоль), 2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,100 г; 0,432 ммоль) и триэтиламин (0,156 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0476 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2ил)изоксазол-3-карбоксамида (30%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Να).
Пример 6. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3карбоксамида.
М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Б, используя 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид ((1,100 г; 0.454 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,100 г; 0,432 ммоль) и триэтиламин (0,156 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,121 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (76%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 369 (М+Н), 391 (М+№).
Пример 7. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г; 0,339 ммоль), промежуточное соединение 35 (4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоновую кислоту) (0,087 г; 0,373 ммоль), ГАТУ (0,142 г; 0,373 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,148 мл; 0,848 ммоль) в ДМФА (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 1-10% этилацетата в дихлорметане) дает 0,053 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)- 109 025086
4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксамида (38%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н). 432 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-Дб) δ 11.05 (с. 1Н); 8.33 (ш с. 1Н); 7.82 (д. 2Н). 7.62 (с. 1Н); 7.32 (м. 4Н); 7.06 (д. 1Н); 3.47 (м. 2Н); 2.92 (т. 2Н); 2.55 (с. 3Н); 2.36 (с. 3Н).
Пример 8. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0452 г. 0.192 ммоль). 4-метил-2фенилтиазол-5-карбонилхлорид (0.047 г; 0.192 ммоль) и триэтиламин (0.067 мл; 0.479 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 3-30% этилацетата в дихлорметане) дает 0.0571 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоксамида (75%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-Де) δ 11.06 (с. 1Н); 8.37 (т. 1Н); 7.93 (м. 2Н). 7.63 (с. 1Н); 7.53 (м. 3Н); 7.36 (д. 1Н); 7.29 (с. 1Н); 7.07 (д. 1Н); 3.49 (к. 2Н); 2.93 (т. 2Н); 2.57 (с. 3Н).
Пример 9. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0441 г. 0.187 ммоль). 2-фенилтиазол-4карбонилхлорид (0.044 г; 0.187 ммоль) и триэтиламин (0.066 мл; 0.467 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 3-30% этилацетата в дихлорметане) дает 0.047 г N-(2^5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамида (66%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 11.06 (с. 1Н); 8.64 (т. 1Н); 8.30 (с. 1Н); 8.04 (д. 2Н); 7.69 (с. 1Н); 7.54 (м. 3Н); 7.36 (д. 1Н); 7.31 (с. 1Н); 7.06 (д. 1Н); 3.56 (к. 2Н); 2.96 (т. 2Н).
Пример 10. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(пиразин-2-ил)тиазол-5карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0486 г. 0.190 ммоль). 4-метил-2-(пиразин-2ил)тиазол-5-карбонилхлорид (0.047 г; 0.190 ммоль) и триэтиламин (0.067 мл; 0.475 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 3-30% этилацетата в дихлорметане) дает 0.0427 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(пиразин-2-ил)тиазол-5-карбоксамида (56%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 398 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 396 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 11.07 (с. 1Н); 9.31 (с. 1Н); 8.77 (д. 2Н); 8.50 (т. 1Н); 7.62 (с. 1Н); 7.36 (д. 1Н); 7.29 (с. 1Н); 7.07 (д. 1Н); 3.50 (м. 2Н); 2.94 (т. 2Н). 2.61 (с. 3Н).
Пример 11. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-3-фенилизоксазол-4карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0421 г. 0.179 ммоль). 5-метил-3фенилизоксазол-4-карбонилхлорид (0.044 г; 0.179 ммоль) и триэтиламин (0.063 мл; 0.447 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-20% этилацетата в дихлорметане) дает 0.016 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамида (24%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 380 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 378 (М-Н).
Пример 12. Получение №(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метилоксазол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0456 г. 0.193 ммоль). 4-метилоксазол-5карбонилхлорид (0.029 г; 0.193 ммоль) и триэтиламин (0.068 мл; 0.483 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 4-30%) этилацетата в дихлорметане) дает 0.0458 г N-(2^5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метилоксазол-5-карбоксамида (78%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 304 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 302 (М-Н).
Ή ЯМР (ДМСО-Д6) δ 11.04 (с. 1Н); 8.52 (т. 1Н); 8.42 (с. 1Н); 7.61 (с. 1Н); 7.35 (д. 1Н); 7.27 (с. 1Н); 7.06 (д. 1Н); 3.46 (м. 2Н); 2.90 (т. 2Н); 2.39 (с. 3Н).
Пример 13. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-4-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б. используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.0452 г. 0.192 ммоль). 5-фенил-1.3-оксазол- 110 025086
4- карбонилхлорид (0,041 г; 0,192 ммоль) и триэтиламин (0,0672 мл; 0,479 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-16% этилацетата в дихлорметане дает 0,028 г Ν-(2-(5хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-4-карбоксамида (40%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 366 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М-Н).
Пример 14. Получение Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-3-метил-5-фенилизоксазол-4карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0454 г, 0,193 ммоль), 3-метил-5-фенил-4изоксазолкарбонилхлорид (0,044 г; 0,193 ммоль) и триэтиламин (0,068 мл; 0,481 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-20%) этилацетата в дихлорметане дает 0,0614 г Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-3-метил-5-фенилизоксазол-4-карбоксамида (84%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 330 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 378 (М-Н).
Пример 15. Получение Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0459 г, 0,195 ммоль), 2,5-диметил-1,3оксазол-4-карбонилхлорид (0,032 г; 0,195 ммоль) и триэтиламин (0,0683 мл; 0,486 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-20% этилацетата в дихлорметане дает 0,0414 г Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамида (67%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 318 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 316 (М-Н).
Пример 16. Получение Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилоксазол-4-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0454 г, 0,193 ммоль), 5-метил-2-фенил-1,3оксазол-4-карбонилхлорид (0,044 г; 0,193 ммоль) и триэтиламин (0,0676 мл; 0,481 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-20% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0555 г Ы-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилоксазол-4-карбоксамида (76%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 330 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 378 (М-Н).
Пример 17. Получение М-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-фенилизоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0419 г, 0,178 ммоль), 5-фенилизоксазол-3карбонилхлорид (0,041 г; 0,178 ммоль) и триэтиламин (0,0624 мл; 0,444 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-15% этилацетата в дихлорметане) дает 0,022 г Ν-(2-(5хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-фенилизоксазол-3-карбоксамида (34%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 356 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М-Н).
Пример 18. Получение М-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0417 г, 0,177 ммоль). 5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-карбонилхлорид (0,041 г; 0,177 ммоль) и триэтиламин (0,0621 мл; 0,442 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (злюация 2-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0223 г М-(2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (34%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 367 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 365 (М-Н).
Пример 19. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Η-пиразол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1И-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0454 г, 0,192 ммоль), 1-фенил-1Н-пиразол5- карбонилхлорид (0,041 г; 0,192 ммоль) и триэтиламин (0,068 мл; 0,481 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (злюация 4-30% этилацетата в дихлорметане) дает 0,044 г Ν-(2-(5хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Η-пиразол-5-карбоксамида (63%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 365 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,06 (с, 1Н); 8,74 (т, 1Η); 7,71 (с, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,38 (м, 4Н); 7,28 (м, 3Н); 7,06 (д, 1Η); 6,79 (с, 1Н); 3,44 (к, 2Н), 2,88 (т, 2Н).
Пример 20. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Η-пиразол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных ма- 111 025086 териалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0443 г, 0,188 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол3-карбонилхлорид (0,028 г; 0,188 ммоль) и триэтиламин (0,066 мл; 0,470 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0367 г Ν-(2-(5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 303 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 301 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 7,66 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 7,06 (д, 1Н); 6,61 (с, 1Н); 3,89 (с, 3Н); 3,47 (м, 2Н); 2,89 (т, 2Н).
Пример 21. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Η-пиразол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0443 г, 0,188 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол5-карбонилхлорид (0,028 г; 0,188 ммоль) и триэтиламин (0,066 мл; 0,470 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0487 г Ν-(2-(5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (86%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 303 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 301 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,05 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н); 7,61 (1, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,36 (д, 1Н); 7,27 (с, 1Н); 7,06 (д, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 4,05 (с, 3Н); 3,47 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н).
Пример 22. Получение 1-бензил-3-трет-бутил-N2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1Η-пиразол-5карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0445 г, 0,189 ммоль), 1-бензил-3-(третбутил)-1Н-пиразол-5-карбонилхлорид (0,055 г; 0,189 ммоль) и триэтиламин (0,0663 мл; 0,472 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0485 г 1-бензил-3-трет-бутил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 435 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 433 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,53 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н); 7,31 (м, 5Н); 7,08 (м, 3Н); 5,67 (с, 2Н); 3,44 (к, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 1,25 (с, 9Н).
Пример 23. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенил-2Η-1,2,3-триазол-4карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,0454 г, 0,193 ммоль), 5-метил-2-фенил-2Н1,2,3-триазол-4-карбонилхлорид (0,044 г; 0,193 ммоль) и триэтиламин (0,0676 мл; 0,481 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,0453 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенил-2Η-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 380 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 378 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,06 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н); 8,04 (д, 2Н); 7,63 (м, 3Н); 7,37 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н); 3,53 (ш с, 2Н); 2,96 (ш с, 2Н); 2,53 (с, 3Н).
Пример 24. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,046 г, 0,193 ммоль), 5-метилизоксазол-3карбонилхлорид (0,029 г; 0,193 ммоль) и триэтиламин (0,068 мл; 0,483 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-20% этилацетата в дихлорметане) дает 0,040 г Ν-(2-(5Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамида (68%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 304 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 302 (М-Н).
Пример 25. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидроксиметил)изоксазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,500 г; 2,12 ммоль), промежуточное соединение 5 (0,303 г; 2,12 ммоль), ГАТУ (0,887 г; 2,33 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,699 г; 5,30 ммоль) в ДМФА (5 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 1-15% метанола в дихлорметане дает 0,528 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксамида (78%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 320 (М+Н), 342 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,04 (с, 1Н); 8,86 (т, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 7,06 (дд, 1Н);
- 112 025086
6,64 (с, 1Н); 5,75 (т, 1Н); 4,60 (д, 2Н); 3,48 (к, 2Н); 2,91 (т, 2Н).
Пример 26. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-цианобензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,070 г; 0,183 ммоль), 4-цианофенилборную кислоту (0,028 г; 0,192 ммоль), натрия карбонат (0,039 г; 0,365 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,011 г; 0,009 ммоль) в воде (1 мл) и диметоксиэтан (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10%) этилацетата в дихлорметане) с получением 0,016 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-5-(4-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамида (22%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 405 (М+Н), 427 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-Ф) 11,03 (1Н, с), 8,83 (1Н, т), 7,84 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,52 (2Н, д), 7,35 (1Н, д),
7,26 (1Н, д), 7,05 (1Н, дд), 6,57 (1Н§), 4,35 (2Н, с), 3,47 (2Н, м), 2,90 (2Н, т).
Пример 27. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,060 г; 0,152 ммоль), 3-цианофенилборную кислоту (0,024 г; 0,160 ммоль), натрия карбонат (0,033 г; 0,305 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0088 г; 0,008 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,004 г N-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-цианобензил)изоксазол-3-карбоксамида (7%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 405 (М+Н).
1Н ЯМР (ДМСО-ф) 11,03 (1Н, с), 8,83 (1Н, т), 7,82 (1Н, с), 7,78 (1Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,60 (3Н, м), 7,34 (1Н, д), 7,26 (1Н, д), 7,05 (1Н, дд), 4,30 (2Н, с), 3,47 (2Н, м), 2,90 (2Н, т).
Пример 28. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,070 г; 0,182 ммоль), 2-метоксифенилборную кислоту (0,030 г; 0,192 ммоль), натрия карбонат (0,040 г; 0,365 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0106 г; 0,001 ммоль) в воде (1 мл) и диметоксиэтан (3 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,015 г N-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамида (21%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н), 432 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 29. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метоксибензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2+5 -хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,070 г; 0,182 ммоль), 3-метоксифенилборную кислоту (0,029 г; 0,192 ммоль), натрия карбонат (0,040 г; 0,366 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0106 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,010 г N-(2(5 -хлор-1 Н-индол-3 -ил)этил)-5-(3 -метоксибензил)изоксазол-3 -карбоксамида (13%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н), 432 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 30. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), η-толилборную кислоту (0,030 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,012 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,049 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-5-(4-метилбензил)изоксазол-3-карбоксамида (60%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Н), 416 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 392 (М-Н).
- 113 025086
Пример 31. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метилбензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метилбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), т-толилборную кислоту (0,030 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,012 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-5-(3-метилбензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,055 г, 68%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Н), 416 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 392 (М-Н).
Пример 32. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 4-(трифторметил)фенилборную кислоту (0,042 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,012 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением Ν-(2-(5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,083 г, 88%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 448 (М+Н), 470 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 446 (М-Н).
Пример 33. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(трифторметил)бензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 3-(трифторметил)фенилборную кислоту (0,042 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,012 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением Ν-(2-(5хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,067 г, 71%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 448 (М+Н), 470 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 446 (М-Н).
Пример 34. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 3-(фтор)фенилборную кислоту (0,030 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,085 г; 0,001 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,041 г, 50%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 398 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 396 (М-Н).
Пример 35. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-3-метоксибензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(2-фтор-3 -метоксибензил)изоксазол-3 -карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,070 г; 0,182 ммоль), 2-фтор-3-метоксифенилборную кислоту (0,033 г; 0,192 ммоль), натрия карбонат (0,038 г; 0,365 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,015 г; 0,018 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 210% этилацетата в дихлорметане) с получением ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-3метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,026г, 33%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 428 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 426 (М-Н).
Пример 36. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
- 114 025086
Способ 1.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,070 г; 0,182 ммоль), 2,5-дифторфенилборную кислоту (0,030 г; 0,192 ммоль), натрия карбонат (0,038 г; 0,365 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,015 г; 0,018 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида (0,023г, 30%).
Способ 2.
Тионилхлорид (0,508 мл; 6,98 ммоль) прибавляют к суспензии (2,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоновой кислоты (0,200 г; 0,838 ммоль) в хлороформе (12 мл). Смесь нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи, и раствор выпаривают при сниженном давлении. К полученному остатку прибавляют 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,183 г; 0,776 ммоль) и затем раствор триэтиламин (0,480 мл; 3,41 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и промывают раствором натрия карбоната. Органическую фракцию упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с излучением 0,201 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (62%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М-Н).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) 11,04 (1Н, с); 8,82 (1Н, т), 7,61 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,31(2Н, м), 7,24 (1Н, д), 7,22 (1Н, м), 7,04 (1Н, дд), 6,52 (1Н, с), 4,25 (2Н, с), 3,57( 2Н, м), 2,88 (2Н, т).
Пример 37. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 3,5-дифторфенилборную кислоту (0,037 г; 0,219 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,015 г; 0,018 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида (0,014 г, 17%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 38. Получение 5-бензил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида.
5-Бензил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,056 мг; 0,146 ммоль), фенилборную кислоту (0,0186 г; 0,149 ммоль); тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0086 г; 0,0073 ммоль), натрия карбонат (0,0312 г; 0,293 ммоль) в диметоксиэтане (3 мл) и воду (1 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0128 г 5бензил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида (23%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 330 (М+Н), 402 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,82 (т, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,32 (м, 6Н); 7,25 (д, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 4,21 (с, 2Н); 3,47 (к, 2Н); 2,89 (т, 2Н).
Пример 39. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,0545 мг; 0,142 ммоль), 4-метоксифенилборную кислоту (0,0228 г; 0,145 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0083 г; 0,0071 ммоль), натрия карбонат (0,0303 г; 0,285 ммоль), в смеси 1,2-диметоксиэтана (3 мл) и воды (1 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0127 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамида (22%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н), 432 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,80 (т, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,23 (м, 3Н); 7,05 (дд, 1Н); 6,91 (д, 2Н); 6,46 (с, 1Н); 4,12 (с, 2Н); 3,74 (с, 3Н); 3,46 (м, 2Н); 2,89 (т, 2Н).
- 115 025086
Пример 40. Получение Ц-((5-хлор-1Н-индол-3-ил)метил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов (5-хлор-1Н-индол-3-ил)метанамин (0,060 г; 0,332 ммоль), промежуточное соединение 11 (0,081 г; 0,365 ммоль), ГАТУ (0,139 г; 0,365 ммоль) и Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (5 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 2-10% этилацетата в дихлорметане дает 0,028 г Ц-((5-хлор-1Н-издол-3-ил)метил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (22%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 384 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,15 (с, 1Н); 9,13 (т, 1Н); 7,34 (с, 1Н); 7,38 (м, 3Н); 7,12 (м, 4Н); 6,57 (с, 1Н); 4,52 (д, 2Н); 4,23 (с, 2Н).
Пример 41. Получение трет-бутил-3-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил)изоксазол-5илкарбамата.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,505 г; 2,14 ммоль), Промежуточное соединение 14 (5-(трет-бутоксикарбониламино)изоксазол-3-карбоновая кислота) (0,513 г; 2,25 ммоль), ГАТУ (0,896 г; 2,36 ммоль) и Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,935 мл; 5,35 ммоль) в ДМФА (5 мл). Флешхроматография на силикагеле (элюация 2-20% этилацетата в дихлорметане дает 0,819 г трет-бутил-3-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил)изоксазол-5-илкарбамата (94%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 405 (М+Н).
Пример 42. Получение 5-амино-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида.
К раствору трет-бутил-3-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил)изоксазол-5-илкарбамата (0,400 г; 0,988 ммоль) в дихлорметане (8 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего упаривают до сухого состояния для удаления избытка ТФУ. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают водным раствором натрия карбоната. Органическую фракцию выпаривают и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) с получением 0,207 г 5-амино-Ц-(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида (69%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 305 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,48 (т, 1Н); 7,61 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,05 (дд; 1Н); 6,93 (с, 2Н); 5,18 (с, 1Н); 3,47 (м, 2Н); 2,87 (т, 2Н).
Пример 43. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)изоксазол-3-карбоксамида.
Ц-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)изоксазол-3-карбоксамид получают по 2 различным методикам.
В соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 9 (5-(этоксиметил)изоксазол3-карбоновая кислота) (0,091 г; 0,530 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,125 г; 0,530 ммоль), Ц-диизопропилэтиламин (0,296 мл; 1,7 ммоль) и ГАТУ (0,221 г; 0,583 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-16% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,061 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)изоксазол-3карбоксамида (33%).
Смесь натрия гидроксида (1М, 10 мл) в воде прибавляют к суспензии промежуточного соединения 8 (5-(бромметил)-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,600 г; 1,57 ммоль) в ЕЮН (20 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, упаривают при сниженном давлении, растворяют в дихлорметане, промывают раствором соли, сушат и выпаривают до сухого состояния при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-16% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,396 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)-5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3 -карбоксамида (73%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 348 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) 11,04 (1Н, с), 8,89 (1Н, т), 7,62 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 7,27 (1Н, д), 7,06 (1Н, дд), 6,77 (1Н, с), 4,63(2Н, с), 3,55-3,50 (4Н,т), 2,91 (2Н, т), 1,14 (3Н, т).
Пример 44. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(диметиламино)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь промежуточного соединения 3 (5-хлор-Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамид) (0,05 г; 0,154 ммоль), диметиламина (1,3 мл, 2М в ТГФ) в ТГФ (1 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 30 мин и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением 0,0089 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(диметиламино)изоксазол-3-карбоксамида (17%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 333 (М+Н).
- 116 025086
Пример 45. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г; 0,339 ммоль), промежуточное соединение 16 (5-циклопропилизоксазол-3-карбоновую кислоту) (0,062 г; 0,407 ммоль), ГАТУ (0,155 г; 0,407 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,112 г; 0,848 ммоль) в ДМФА (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 1-10% этилацетата в дихлорметане дает 0,092 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5циклопропилизоксазол-3-карбоксамида (82%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 330 (М+Н), 352 (М+№).
’Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,75 (ш с, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 6,47 (с, 1Н); 3,47 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,18 (м, 1Н); 1,07 (м, 2Н); 0,92 (с, 2Н).
Пример 46. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-циклопентилизоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), промежуточное соединение 18 (5-циклопентилизоксазол-3-карбоновая кислота) (0,081 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,177 г; 0,466 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,185 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 7-60% эгилацетата в гептане дает 0,111 г N,N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5циклопентилизоксазол-3-карбоксамида (73%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 358 (М+Н).
’Н ЯМР (СБС13) δ 8,32 (с, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,02 (м, 4Н); 6,40 (с, 1Н); 3,73 (м, 2Н); 3,20 (м, 1Н); 3,01 (т, 2Н); 2,07 (ш с, 2Н); 1,74 (м, 6Н).
Пример 47. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-циклогексилизоксазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), промежуточное соединение 20 (5-циклогексилизоксазол-3-карбоновая кислота) (0,087 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,177 г; 0,466 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,185 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 7-60% этилацетата в гептане дает 0,079 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5циклогексилизоксазол-3-карбоксамид (50%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 372 (М+Н).
’Н ЯМР (СБС13) δ 8,19 (с, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 7,14 (д, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 6,92 (ш с, 1Н); 6,40 (с, 1Н); 3,74 (м, 2Н); 3,02 (т, 2Н); 2,79 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,80 (м, 4Н); 1,38 (м, 4Н).
Пример 48. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя 5-(4-хлорфенил)изоксазол-3 карбоновую кислоту (0,085 г; 0,380 ммоль), 2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,160 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,171 г; 0,449 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением N-(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксамида 0,023 г (17%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 400 (М+Н).
Пример 49. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-η-толилизоксазол-3-карбоксамида.
N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-η-толилизоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя 5-п-толилизоксазол-3-карбоновую кислоту (0,077 г; 0,380 ммоль), 2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,160 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,171 г; 0,449 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,035 г Ν-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-п-толилизоксазол-3-карбоксамида (27%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 330 (М+Н).
Пример 50. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя 5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (0,083 г; 0,380 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,160 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,171 г; 0,449 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,030 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамида (22%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Пример 51. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5ил)изоксазол-3-карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-5-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-5-ил)изоксазол-3 -карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя 5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3- 117 025086 изоксазолкарбоновую кислоту (0,094 г; 0,380 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), ^^диизопропилэтиламин (0,160 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,171 г; 0,449 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,046 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)изоксазол-3-карбоксамида (31%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 424 (М+Н).
Пример 52. Получение 5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-№(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь промежуточного соединения 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол3-карбоксамид) (0,0545 мг; 0,142 ммоль), пиразола (0,0445 г; 0,641 ммоль) и натрия йодида (0,0647 г; 0,427 ммоль) в ТГФ (3 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 20 мин и разбавляют этилацетатом (20 мл). Прибавляют раствор соли, органическую фракцию отделяют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,027 г 5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида (52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 370 (М+Н), 392 (М+№).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,03 (с, 1Н); 8,88 (т, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,24 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н); 6,64 (с, 1Н); 6,32 (т, 1Н); 5,63 (с, 2Н); 3,47 (к, 2Н); 2,89 (т, 2Н).
Пример 53. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((этиламино)метил)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь промежуточного соединения 7 Щ-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(хлорметил)изоксазол-3карбоксамид) (0,088 г; 0,260 ммоль) №·ιΐ (0,078 г; 0,520 ммоль) и этиламина (1,30 мл; 2М в ТГФ) в ТГФ (1 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 10 мин и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией (элюент: 2-10% МеОН в дихлорметане) с получением 0,044 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((этиламино)метил)изоксазол-3карбоксамида (50%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 347 (М+Н).
Пример 54. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((диэтиламино)метил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((диэтиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Г, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), диэтиламин (0,21 мл; 2,09 ммоль) в ТГФ (2 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% МеОН в дихлорметане) с получением ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((диэтиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамида 0,065 г (83%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 375 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 373 (М-Н).
Пример 55. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пирролидин-1-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пирролидин-1-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом Г, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль) и пирролидин (0,0,290 мл; 2,91 ммоль) в ТГФ (2 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% МеОН в дихлорметапе) с получением 0,070 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пирролидин-1илметил)изоксазол-3-карбоксамида (90%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 375 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 373 (М-Н).
Пример 56. Получение 1-бензил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорида (0,105 г; 0,456 ммоль), РуВОР (0,356 г; 0,684), ^^диизопропилэтиламина (0,235 мл; 1,37 ммоль) и промежуточное соединение 30 (1-бензил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты) (0,100 г, 0,456 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при сниженном давлении, остаток растворяют в дихлорметапе и промывают водой, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10%) метанолом в дихлорметапе) с получением 1-бензил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида 0,055 г (31%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
Пример 57. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксамида.
- 118 025086
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорида (0,124 г; 0,539 ммоль), РуВОР (0,421 г; 0,809 ммоль), N,N-диизопропилэтил амина (0,280 мл; 1,62 ммоль) и промежуточного соединения 31 (2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновая кислота) (0,100; 0,539) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Растворитель выпаривают при сниженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением 0,028 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоксамида (14%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 330 (М-Н).
Пример 58. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорида (0,125 г; 0,540 ммоль), РуВОР (0,421 г; 0,809 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,280 мл; 1,62 ммоль) и промежуточного соединения 32 (1циклогексил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота) (0,100; 0,539) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при сниженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал дважды очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% метанола в дихлорметане и 80-100% этилацетата в гептане) с получением 0,061 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)1-циклогексил-2-оксопирролидин-3 -карбоксамида (30%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 388 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 386 (М-Н).
Пример 59. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-этилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
^^-^-Хлор-Ш-индол^ -ил)этил)- 1-(4-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 33 (1-(4-этилфенил)-2оксопирролидин-3-карбоновая кислота) (0,083 г; 0,356 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-ипдол-3-ил)этанаммония хлорид (0,070 г; 0,296 ммоль), ^^-диизопропилэтиламин (0,125 мл; 0,742 ммоль), ГАТУ (0,135 г; 0,356 ммоль). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0078 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-этилфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида (7%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н), 432 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 60. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 22 (5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3карбоновую кислоту) (0,073 г; 0,380 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,150 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,157 г; 0,415 ммоль). Неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением 0,059 г ^^-^-хлор-Шиндол-3-ил)этил)-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамида (46%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 366 (М-Н).
Пример 61. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 23 (этил-5-циклогексил-4,5дигидроизоксазол-3-карбоксилат) (0,075 г; 0,380 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,150 мл; 0,865 ммоль), ГАТУ (0,157 г; 0,415 ммоль). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,056 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-4,5дигидроизоксазол-3-карбоксамида (43%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 374 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 372 (М-Н).
Пример 62. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя 1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (0,072 г; 0,380 ммоль), 2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаммония хлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,150 мл; 0,865 ммоль) и ГАТУ (0,157 г; 0,415 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,008 г N-(2^5- 119 025086 хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (7%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 366 (М+Н).
Тонизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М-Н).
Пример 63. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида.
1М Раствор №ГОН в воде (2 мл) прибавляют к промежуточному соединению 53 (0,110 г; 0,493 ммоль). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. рН доводят до 1 с помощью 6н. НС1 и водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом, фильтруют и выпаривают до сухого состояния при сниженном давлении с получением неочищенной целевой карбоновой кислоты, которую используют непосредственно на следующей стадии.
Раствор неочищенной кислоты, 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,125 г; 0,541 ммоль), ГАТУ (0,225 г; 0,591 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,212 мл; 1,23 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении, разбавляют этилацетатом, последовательно промывают натрия гидросульфатом (1М), натрия карбонатом (1М) и раствором соли. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом, фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 3-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,034 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-1-циклогексил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (20%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 372 (М+Н), 394 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 370 (М-Н).
Пример 64. Получение ^(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 11 (5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоновую кислоту) (0,068 г; 0,307 ммоль), 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанамин (0,060 г; 0,279 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,120 мл; 0,698 ммоль) и ГАТУ (0,128 г; 0,335 ммоль) в ДМФА (2 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 3-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,056 г ^(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоксамида (52%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н), 404 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 65. Получение №(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 11 (5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновую кислоту) (0,106 г; 0,480 ммоль), 2-(1Н-индол-3-ил)этанамин (0,070 г; 0,436 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,188 мл; 1,09 ммоль) и ГАТУ (0,199 г; 0,524 ммоль) в ДМФА (2 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 3-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,050 г ^(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (21%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 364 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 363 (М-Н).
Пример 66. Получение 5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида.
5-(3-Фторбензил)-Ы-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 11 (5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоновая кислота) (0,077 г; 0,347 ммоль), 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этанамин (0,060 г; 0,315 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,136 мл; 0,789 ммоль) и ГАТУ (0,199 г; 0,524 ммоль) в ДМФА (2 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,037 г 5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида (30%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 392 (М-Н).
Пример 67. Получение 5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида.
5-(3-Фторбензил)-^(2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя промежуточное соединение 11 (5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоновую кислоту) (0,076 г; 0,341 ммоль), 2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,060 г; 0,284 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,123 мл; 0,711 ммоль) и ГАТУ (0,141 г; 0,370 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,034 г 5-(3-фторбензил)-Ы-(2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол- 120 025086
3-карбоксамида (32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 378 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 377 (М-Н).
Пример 68. Получение (8)-1-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль), (8)-1-бензилпирролидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (0,119 г; 0,476 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,189 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% раствора 5% аммония гидроксида в метаноле, в дихлорметане) с получением 0,036 г (8)-1-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-3-карбоксамида (22%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 69. Получение (К)-1-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль), (К)-1-бензилпирролидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (0,119 г; 0,476 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,189 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% раствора 5% аммония гидроксид в метаноле, в дихлорметане) с получением 0,056 г (К)-1-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-3-карбоксамида (34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 70. Получение 5-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль), промежуточное соединение 41 (0,098 г; 0,476 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,98 мл; 0,562 ммоль) в ДМФА (5 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) дает 0,083 г 5-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксамида (50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М -Н).
Пример 71. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль), промежуточное соединение 42 (0,091 г; 0,476 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,98 мл; 0,562 ммоль) в ДМФА (5 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-16% этилацетата в дихлорметане) дает 0,033 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксамида (21%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 366 (М-Н).
Пример 72. Получение N-(3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов промежуточное соединение 39 (0,043 г; 0,206 ммоль), промежуточное соединение 11 (5-(3фторбензил)изоксазол-3-карбоновая кислота) (0,048 г; 0,216 ммоль), ГАТУ (0,086 г; 0,227 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,053 мл; 0,309 ммоль) в ДМФА (3 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-8% этилацетата в дихлорметане) дает 0,052 г N-(3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил)-5(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 412 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 410 (М-Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,97 (с, 1Н); 8,75 (ш т, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,12 (м, 5Н); 6.55 (с, 1Н); 4,24 (с, 2Н); 3,27 (м, 2Н); 2,67 (т, 2Н); 1,84 (м, 2Н).
Пример 73. Получение (8)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида.
Промежуточное соединение 45 (0,290 г, 0,740 ммоль) и реагент Бургесса [(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль (0,218 г, 0,888 ммоль)] в сухом ТГФ (12 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Раствор упаривают до сухого состояния и остаток очищают флеш-хроматографией (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,011 г (8)-Ν-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамида (4%) в виде твердого
- 121 025086 вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 374 (М+Н), 396 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 372 (М-Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,02 (с, 1Н); 8,64 (ш т, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,24 (с, 1Н); 7.05 (д, 1Н); 4,37 (т, 1Н); 4,11 (т, 1Н); 4,03 (м, 1Н); 3,37 (м, 2Н); 2,85 (ш т, 2Н); 1,85-0,95 (м, 11Н).
Пример 74. Получение (К)-^2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида.
Промежуточное соединение 48 ((К)-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-Х-(1-циклогексил-2гидроксиэтил)оксаламид) (0,340 г, 0,867 ммоль) и реагент Бургесса [(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль (0,256 г; 1,04 ммоль)] в сухом ТГФ (12 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Раствор выпаривают до сухого состояния и остаток очищают флеш-хроматографией (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,006 г (Ρ)-Ν-(2-(5хлор-1Н-издол-3-ил)этил)-4-циклогексил-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамида (2%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 374(М+Н), 396 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 372 (М-Н).
Пример 75. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаминия хлорид (0,100 г; 0,432 ммоль), промежуточное соединение (5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновая кислота) (0,093 г: 0,454 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,185 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (5 мл). Очистка флешхроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) дает 0,110 г ^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида (67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 76. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-5-оксопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаминия хлорид (0,100 г; 0,432 ммоль), промежуточное соединение (1-циклогексил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту) (0,096 г; 0,454 ммоль), ГАТУ (0,181 г; 0,476 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,185 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (5 мл). Очистка флешхроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% метанолом в дихлорметане) дает 0,100 г ^(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)-1-циклогексил-5-оксопирролидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 388 (М+Н); 410 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 386 (М-Н).
Пример 77. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-2-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанаминия хлорид (0,090 г; 0,381 ммоль), промежуточное соединение 52 (5-фенилоксазол-2-карбоновая кислота) (0,076 г; 0,400 ммоль), ГАТУ (0,152 г: 0,400 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,163 мл; 0,954 ммоль) в ДМФА (3 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) дает 0,058 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5фенилоксазол-2-карбоксамида (42%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 366 (М+Н); 388 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М -Н).
Пример 78. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамида.
2М Раствора лития гидроксид в воде (3 мл) прибавляют к смеси промежуточного соединения 54 (этил-3-фенилизоксазол-5-карбоксилат) (0,200 г; 1,18 ммоль) в этаноле (2 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при сниженном давлении. рН доводят до 1 с помощью 6н. НС1 и водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над магния сульфат, фильтруют и выпаривают до сухого состояния при сниженном давлении с получением целевой неочищенной карбоновой кислоты, которую используют непосредственно на следующей стадии.
Раствор неочищенной кислоты, 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,298 г; 1,29 ммоль), ГАТУ (0,536 г; 1,41 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,506 мл; 2,94 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривают при снижен- 122 025086 ном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом, фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) с получением 0.0146 г Ν-(2-(5хлор-Ш-индол-3 -ил)этил)-3-фенилизоксазол-5 -карбоксамида (3%).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 379 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 377 (М-Н).
Пример 79. Получение Ы-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-3-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
М-(2-(5-Хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-3-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-Ш-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), фуран-3-илборную кислоту (0,025 г; 0,220 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,017; 0,021 ммоль) и натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль) в смеси ДМЭ (3 мл) и воды (1 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) с получением 0,009 г М-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-3-илметил)изоксазол-3-карбоксамида (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 370 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 368 (М-Н).
Пример 80. Получение Ы-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
М-(2-(5-Хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя фуран-2-илборную кислоту (0,025 г; 0,220 ммоль), промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,017; 0,021 ммоль) и натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль) в смеси ДМЭ (3 мл) и воды (1 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) с получением 0,011 г М-(2-(5-хлор-Ш-индол3-ил)этил)-5-(фуран-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамида (14%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 370 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 368 (М-Н).
Пример 81. Получение М-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
М-(2-(5-Хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя тиофен-2-илборную кислоту (0,028 г; 0.220 ммоль), промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,017; 0,021 ммоль) и натрия карбонат (0,044 г; 0.418 ммоль) в смеси ДМЭ (3 мл) и воды (1 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) с получением 0,018 г М-(2-(5-хлор-Ш-индол3-ил)этил)-5-(тиофен-2-илметил)изоксазол-3-карбоксамида (22%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 386 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 384 (М-Н).
Пример 82. Получение М-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
М-(2-(5-Хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя тиофен-3-илборную кислоту (0,028 г; 0,220 ммоль), промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,017; 0,021 ммоль) и натрия карбонат (0,044 г; 0.418 ммоль) в смеси ДМЭ (3 мл) и воды (1 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) с получением 0,019 г М-(2-(5-хлор-Ш-индол3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 386 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 384 (М-Н).
Пример 83. Получение М-(2-(5-хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(пиридин-4-илметил)изоксазол-3карбоксамида.
М-(2-(5-Хлор-Ш-индол-3-ил)этил)-5-(пиридин-4-илметил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя пиридин-4-илборную кислоту (0,027 г; 0,220 ммоль), промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,017; 0,021 ммоль) и натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль) в смеси ДМЭ (3 мл) и вода (1 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 75-100% этилацетата в гептане) с получением 0,013 г Ы-(2-(5-хлор-Ш-индол-3- 123 025086 ил)этил)-5-(пиридин-4-илметил)изоксазол-3-карбоксамида (16%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 381 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 379 (М-Н).
Пример 84. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксамида.
Натрия гидрид (60% в минеральном масле) (12,20 мг; 0,304 ммоль) прибавляют к смеси 3фенилпирролидина (0,075 г; 0,508 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем промежуточное соединение 55 (фенил-2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этилкарбамат) (0,080 г; 0,245 ммоль) в виде раствора в сухом ТГФ (4 мл) прибавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением 0,033 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3фенилпирролидин-1-карбоксамида (35%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 366 (М-Н).
Пример 85. Получение 1-бензил-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.
Промежуточное соединение 56 (этил-1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат) (0,080 г; 0,779 ммоль) растворяют в 2М растворе №0Н (1 мл) и перемешивают энергично при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 1М раствором натрия гидросульфата, полученный осадок отделяют фильтрацией и используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Раствор карбоновой кислоты, 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,060 г; 0,260 ммоль), ГАТУ (0,108 г; 0,285 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,112 мл; 0,649 ммоль) в ДМФА (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и растворяют в этилацетате, промывают водой и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 80-100% этилацетата в гептане) с получением 0,016 г (16%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 380 (М+Н), 402 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 379 (М-Н), 424 (М-Н+муравьиная кислота).
Пример 86. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида.
Смесь промежуточного соединения 60 (1-(4-цианофенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота) (0,124 г, 0,649 ммоль), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,150 г; 0,649 ммоль), ГАТУ (0,271 г; 0,713 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,280 мл; 1,62 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата и органическую фракцию последовательно промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают до сухого состояния. Неочищенную смесь очищают кристаллизацией из смеси дихлорметана и метанола с получением 0,044 г (18%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н).
Пример 87. Получение 3-бензил -N-(2-(5-хлор- 1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-1-карбоксамида.
NаН в минеральном масле (60%) (12,20 мг) прибавляют к смеси 3-бензилпирролидина (0,085 г; 0,508 ммоль) и ТГФ (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Фенил-2-(5хлор-1Н-индол-3-ил)этилкарбамат (0,080 г; 0,245 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавляют к полученной выше смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,03 г 3-бензил-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)пирролидин-1-карбоксамида (31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Подобным образом, соединение 3-бензил-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)имидазолидин-1карбоксамид может быть получено в соответствии с методикой, описанной в данном описании выше, с использованием в качестве исходного материала 1-бензилимидазолидин и фенил-2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этилкарбамата.
Пример 88. Получение N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,057 г; 0,257 ммоль), 2-(6-фтор-1Ниндол-3-ил)этанамина (0,051 г; 0,284 ммоль), ГАТУ (0,108 г; 0,284 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,112 мл; 0,649 ммоль) в ДМФА (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,040 г (41%) названного в заголовке соединения в виде твердого
- 124 025086 вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 89. Получение Н-(2-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
Раствор 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,057 г; 0,257 ммоль), 2-(5-хлор-1метил-1Н-индол-3-ил)этанамина (0,060 г; 0,284 ммоль), ГАТУ (0,108 г; 0,284 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,112 мл; 0,649 ммоль) в ДМФА (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и натрия гидросульфатом, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,039 г (36%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 412 (М+Н).
Пример 90. Получение 5-(3-фторбензил)-Н-(2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида.
Раствор 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,057 г, 0,257 ммоль), 2-(6-метокси-1Ниндол-3-ил)этанамина (0,054 г; 0,284 ммоль), ГАТУ (0,108 г; 0,284 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,112 мл; 0,649 ммоль) в ДМФА (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,035 г (38%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 392 (М-Н).
Пример 91. Получение N-(2-(бензофуран-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Раствор 5-(3-фторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,057 г, 0,257 ммоль), 2-(бензофуран-3ил)этанамина (0,042 г; 0,260 ммоль), ГАТУ (0,108 г; 0,285 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,112 мл; 0,649 ммоль) в ДМФА (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,008 г (9%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 365 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 363 (М-Н).
Пример 92. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(4-цианофенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,100 г; 0,434 ммоль), РуВОР (0,340 г; 0,651 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,224 мл; 1,30 ммоль) и 1-(4-цианофенил)-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты (0,100 г; 0,434 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают натрия карбонатом, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением 0,006 г (3%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 407 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 405 (М-Н).
Пример 93. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,098 г; 0,425 ммоль), РуВОР (0,332 г; 0,638 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,220 мл; 1,28 ммоль) и 1-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (0,100 г; 0,425 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,074 г (42%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 412 (М+Н), 434 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 410 (М-Н).
'II ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,04 (с, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 7,59-7,53 (м, 3Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 3,84-3,75 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,47 (т, 1Н), 3,47 (м, 2Н, скрыт сигналом воды), 2,83 (т,
- 125 025086
2Н). 2.3-2.2 (м. 2Н).
Пример 94. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0.104 г; 0.448 ммоль). РуВОР (0.350 г; 0.672 ммоль). ^^диизопропилэтиламина (0.232 мл; 1.34 ммоль) и 1-(3-фторфенил)-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты (0.100 г; 0.448 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между эгилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.074 г (41%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 400 (М+Н). 422 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 398 (М-Н).
Пример 95. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-изопропилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0.036 г; 0.146 ммоль). РуВОР (0.113 г; 0.219 ммоль). ^^диизопропилэтиламина (0.075 мл; 0.437 ммоль) и 1-(4-изопропилфенил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (0.100 г; 0.425 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.020 г (32%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 424 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 422 (М-Н).
Пример 96. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-фторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0.104 г; 0.448 ммоль). РуВОР (0.349 г; 0.672 ммоль). ^^диизопропилэтиламина (0.232 мл; 1.34 ммоль) и 1-(2-фторфенил)-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты (0.100 г; 0.448 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.078 г (44%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 422 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 398 (М-Н).
Пример 97. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-этилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0.099 г; 0.428 ммоль). РуВОР (0.335 г; 0.643 ммоль). ^^диизопропилэтиламина (0.222 мл; 1.29 ммоль) и 1-(3-этилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (0.100 г; 0.428 ммоль) перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.059 г (33%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 98. Получение 5-бензил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1.3.4-оксадиазол-2-карбоксамида.
К суспензии 2-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино)-2-оксоуксусной кислоты (0.350 мг; 1.31 ммоль) в хлороформе (20 мл) прибавляют тионилхлорид (0.955 мл; 13.12 ммоль). смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч и затем упаривают до сухого состояния. Полученный 2-(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этиламино)-2-оксохлорангидрид уксусной кислоты (0.180 г. 0.631 ммоль) растворяют в дихлорметане (12 мл) и смесь триэтиламина (0.355 мл; 2.53 ммоль) и гидразида 2-фенилуксусной кислоты (0.092 г; 0.600 ммоль) в дихлорметане (2 мл) прибавляют при температуре 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и прибавляют п-толуолсульфонилхлорид (0.122 г. 0.631 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. разбавляют дихлорметаном. промывают водным раствором натрия карбоната и упаривают при сниженном давлении.
- 126 025086
Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 12-100% этилацетата в гептане) с получением 0.006 г 5-бензил-К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (2,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 381 (М+Н),
403 (М+Ыа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 379 (М-Н).
Пример 99. Получение К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамида.
К суспензии 2-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино)-2-оксоуксусной кислоты (0,920 мг; 3,45 ммоль) в хлороформе (50 мл) прибавляют тионилхлорид (2,51 мл; 34,50 ммоль), смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч и затем упаривают до сухого состояния. Полученный 2-(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этиламино)-2-оксохлорангидрид уксусной кислоты (0,480 г; 1,68 ммоль) растворяют в дихлорметане (12мл) и смесь триэтиламина (0,945 мл; 6,73 ммоль) и гидразида циклогексанкарбоновой кислоты (0,232 г; 1,60 ммоль) в дихлорметане (8 мл) прибавляют при температуре 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и прибавляют п-толуолсульфонилхлорид (0,324 г, 1,68 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном, промывают водным раствором натрия карбоната и упаривают при сниженном давлении. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 12-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0088 г К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамида (1,40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 373 (М+Н), 395 (М+Иа).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 371 (М-Н).
Пример 100. Получение К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида.
(К1-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-К2-(2-гидрокси-1-фенилэтил)оксаламид (0,211 г, 0,546 ммоль) и реагент Бургесса [(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль (0,161 г, 0,656 ммоль)] в сухом ТГФ (6 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Раствор выпаривают и полученный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,007 г К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида (4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н), 390 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 366 (М-Н).
Пример 101. Получение (8)-4-бензил-К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида.
(8)-N1-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-N2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)оксаламид (0,117 г, 0,293 ммоль) и реагент Бургесса [(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль (0,115 г; 0,468 ммоль)] в сухом ТГФ (6 мл) перемешивают при температуре 80°С в закупоренной пробирке в течение 20 ч. Раствор упаривают и полученный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,005 г (8)-4-бензил-К-(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамида (4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М +Н),
404 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 102. Получение (К)-4-бензил-К-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2карбоксамида.
(Ю-Ν1 -(2-(5-Хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-К2-( 1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)оксаламид (0,104 г, 0,260 ммоль) и реактив Бургесса [(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль (0,102 г; 0,416 ммоль)] в сухом ТГФ (6 мл) перемешивают при температуре 80°С в закупоренной пробирке в течение 20 ч. Раствор упаривают и полученный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,003 г (К)-4-бензил-К-(2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этил)-4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамида (3%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 382 (М+Н), 404 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 380 (М-Н).
Пример 103. Получение К-(2-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол3-карбоксамида.
Раствор 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,080 г, 0,334 ммоль), 2-(5-хлор-2метил-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,090 г; 0,368 ммоль), ГАТУ (0,127 г; 0,334 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,144 мл; 0,836 ммоль) в ДМФА (5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гид- 127 025086 росульфата. Органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,090 г (62%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 430 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 428 (М-Н).
Пример 104. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 5-(2,5-дифторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоновую кислоту (0,102 г; 0,424 ммоль), ГАТУ (0,161 г; 0,424 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,222 мл; 1,27 ммоль) в ДМФА (3 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1-10% этилацетата в дихлорметане) дает 0,022 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-(2,5дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (12%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М+Н).
Пример 105. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 3,4-дифторфенилборную кислоту (0,035 г; 0,219 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0,418 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,017; 0,021 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,006 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)5-(3,4-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 106. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дифторбепзил)изоксазол-3карбоксамида.
N-(2-(5-Хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом В, используя промежуточное соединение 8 (5-(бромметил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид) (0,080 г; 0,209 ммоль), 2,3-дифторфенилборную кислоту (0,035 г; 0,220 ммоль), натрия карбонат (0,044 г; 0.418 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид, комплекс с дихлорметаном (0,017; 0,021 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-80% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,006 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)5-(2,3-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 107. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил) пирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3карбоновую кислоту (0,125; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,075 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3ил)этил)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-карбоксамида (37%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 466 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 464 (М-Н).
Пример 108. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,097; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0668 г Ν(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(циклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 402 (М+Н), (М+Να).
- 128 025086
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 400 (М-Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 11,00 (с, 1Н); 8,16 (т, 1Н); 7,57 (д, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,27 (д, 1Н), 7.05 (дд, 1Н), 3,25-3,21 (м, 5Н+вода); 3,02 (м, 2Н); 2,80 (м, 2Н); 2,15-2,09 (м, 2Н); 1,65-1,58 (м, 6Н); 1,20-1,13 (м, 3Н); 0,84 (м, 2Н).
Пример 109. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-метоксифенил)-2-оксопирролидин3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(2-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,102; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,121 г Ц(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 412 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 410 (М-Н).
Пример 110. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-метоксифенил)-2-оксопирролидин3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(3-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,102; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ДМФА (2 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,075 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)-1-(3-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (42%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 412 (М+Н), (М+Ца).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 410 (М-Н).
Пример 111. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-хлорфенил)-2-охсопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(2-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,104; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,098 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)-1-(2-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (54%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М-Н).
Пример 112. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-т-толилпирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 2-оксо-1-т-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,095; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20100% этилацетата в гептане) с получением 0,075 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-ттолилпирролидин-3-карбоксамида (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н), (М+Ца).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 11,06 (с, 1Н); 8,31 (т, 1Н); 7,61 (д; 1Н); 7,47-7,24 (м, 5Н); 7,07 (дд, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 3,82 (м, 2Н); 3,51 (т, 1Н); 3,37 (м, 2Н под сигналом воды); 2,85 (т, 2Н); 2,31-2,27 (м, 5Н).
Пример 113. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-о-толилпирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 2-оксо-1-о-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,095; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20100% этилацетата в гептане) с получением 0,076 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-отолилпирролидин-3-карбоксамида (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
- 129 025086
Пример 114. Получение М(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,070 г; 0,303 ммоль), 1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,060; 0,303 ммоль), РуВОР (0,158 г; 0,303 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,130 мл; 0,757 ммоль) в ДМФА (3 мл).
Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,015 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1Η-пиразол-3-ил)2-оксопирролидин-3-карбоксамида (13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 386 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 385 (М-Н).
Пример 115. Получение 1-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту 1-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,117 г; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане и 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,058 г 1-(3-(1Н-пиррол-1ил)фенил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 447 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 446 (М-Н).
Пример 116. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(2-этилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 1-(2-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,101 г; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,094 г N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-1-(2этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 117. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(1-фенилэтил)пирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), 2-оксо-1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,101 г; 0,433 ммоль), РуВОР (0,225 г; 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДФМ (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(1фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамида в виду двух фракций (два набора диастереоизомеров): А (0,041 г, менее полярная фракция) и Б (0,047 г, более полярная фракция) (общий выход 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Фракция А
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 409 (М-Н).
Фракция Б
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 409 (М-Н).
Пример 118. Получение 1-(4-ацетилфенил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,200 г; 0,865 ммоль), РуВОР (0,450 г; 0,865 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,373 мл; 2,16 ммоль) и 1-(4-ацетилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,213 г; 0,865 ммоль) в ДМФА (3 мл). Дихлорметан прибавляют к неочищенной смеси для осаждения 0,105 г 1-(4-ацетилфенил)-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (29%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 424 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 422 (М-Н).
Пример 119. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-η-толилпирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3- 130 025086 ил)этанамина гидрохлорид (0,200 г; 0,865 ммоль), РуВОР (0,450 г; 0,865 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,373 мл; 2,16 ммоль) и 2-оксо-1-п-толилпирролидин-3-карбоновую кислоту (0,189 г; 0,865 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,144 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-2-оксо-1-п-толилпирролидин-3-карбоксамида (42%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
Пример 120. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Д, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,200 г; 0,865 ммоль), РуВОР (0,450 г; 0,865 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,373 мл; 2,16 ммоль) и 2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3карбоновую кислоту (0,236 г; 0,865 ммоль) в ДМФА (2 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане и 1-7% метанола в дихлорметане) с получением 0,025 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил) пирролидин-3-карбоксамида (7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 449 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 448 (М-Н).
Пример 121. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,107 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл).
Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,101 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-хлорфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида (57%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 122. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,107 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:
2- 20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0929 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 416 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 123. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин3- карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-илдол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,107 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:
2- 20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,033 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2,6дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 418 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 416 (М-Н).
Пример 124. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин3- карбоновую кислоту (0,130 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0389 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-1 -(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 468 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 466 (М-Н).
Пример 125. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклопропил-2-оксопирролидин-3карбоксамида.
- 131 025086
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1 -циклопропил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,075 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0995 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1циклопропил-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 346 (М+Н), 368 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 344 (М-Н).
Пример 126. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,4-дифторфенил)-2-оксопирролидин3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3,4-дифгорфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,108 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:
2- 20% эгилацетата в дихлорметане) с получением 0,0446 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,4дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 418 (М+Н), 440 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 416 (М-Н).
Пример 127. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,113 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-25% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,072 г ^^-^-хлор-Ш-индол^ил)этил)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 430 (М+Н), 452 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 428 (М-Н).
Пример 128. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,111 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и NN диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 7-60% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,064 г |Ή-(2(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1-(1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 424 (М+Н), 446 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 422 (М-Н).
Пример 129. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,111 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,077 г ^^-^-хлор-Ш-индол^ил)этил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (43%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 422 (М+Н), 444 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 420 (М-Н).
Пример 130. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-оксопирролидин3- карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3,5-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,110 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:
- 132 025086
2- 20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,046 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,5дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 418 (М+Н), 440 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 416 (М-Н).
Пример 131. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,4-диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(3,4-диметилфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,105 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,090 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-1-(3,4-диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 410 (М+Н), 432 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 408 (М-Н).
Пример 132. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,424 ммоль), 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,115 г; 0,445 ммоль), ГАТУ (0,166 г; 0,437 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл).
Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,077 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамида (42%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 434 (М+Н),
456 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 432 (М-Н).
Пример 133. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорид (0,055 г; 0,233 ммоль), 1-(1-метилиндолин-6-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновую кислоту (0,064 г; 0,245 ммоль), ГАТУ (0,091 г; 0,240 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,101 мл; 0,583 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-20% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,021 ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (21%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 435 (М+Н),
457 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 433 (М-Н).
1Н ЯМР (б6-ДМСО): δ 1,07 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 7,67 (ш с; 1Н); 7,61 (ш с, 1Н); 7,53 (д, 1Н); 7,32 (м, 4Н); 7,06 (д, 1Н); 6,40 (с, 1Н); 3,92 (ш с, 2Н); 3,77 (с, 3Н); 3,53 (ш с, 1Н); 2,85 (ш с, 2Н); 2,30 (ш с, 2Н).
Пример 134. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол3- карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(тиофен-3илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,103 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0487 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3-илметил)1.2.4- оксадиазол-3-карбоксамида (29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 387 (М+Н), (М+Να).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 385 (М-Н).
Пример 135. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2-метилбензил)1.2.4- оксадиазол-3-карбоксилат (0,106 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл), 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,186 мл; 1,08 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,060 г Ν- 133 025086 (2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 395 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 394 (М-Н).
Пример 136. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2-хлорбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,115 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл);
2- (5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Νдиизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,042 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 415 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 413 (М-Н).
Пример 137. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3-хлорбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,115 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0377 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-хлорбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 415 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 413 (М-Н).
Пример 138. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол3- карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2,4дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,116 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,084 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н).
Пример 139. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,6-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2,6дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,116 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,083 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,6дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н).
Пример 140. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3-дифторбзнзил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2,3дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,081 г; 0,303 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,070 г; 0,303 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,032 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М-Н).
Пример 141. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметил)бензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя 5-(4(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,104 г; 0,346 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г; 0,346 ммоль),
- 134 025086
ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,033 г ^(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (21%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 142. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(трифторметил)бензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя 5-(3(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,039 г; 0,130 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,030 г; 0,130 ммоль), ГАТУ (0,050 г; 0,130 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,056 мл; 0,324 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане), препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,022 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 449 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 447 (М-Н).
Пример 143. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметокси)бензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4(трифторметокси)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,109 г; 0,346 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г, 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0587 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-(трифторметокси)бензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида (36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 455 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 454 (М-Н).
Пример 144. Получение ^(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3-метилбензил)1.2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,107 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,114 г (67%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 395 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 393 (М-Н).
Пример 145. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,113 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,078 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 411 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 410 (М-Н).
Пример 146. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3,5дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,116 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэталамин (0,075 мл; 0.432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0535 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5дигаторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н), (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М-Н).
Пример 147. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-метилбензил)- 135 025086
1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,107 г; 0,433 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлсрид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,062 г (36%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 395 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 393 (М-Н).
Пример 148. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-диметоксибензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2,5диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,126 г; 0,433 ммоль) в метаноле (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,069 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-диметоксибензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида (36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 441 (М+Н), 463 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 439 (М-Н).
Пример 149. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-диметоксибензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3,4диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,126 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0.432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.0607 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-диметоксибензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида (32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 441 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 439 (М-Н).
Пример 150. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3~ил)этил)-5-(3-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,113 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл), натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,016 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (9%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 411 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 409 (М-Н).
Пример 151. Получение 5-(4-трет-бутилбензил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-третбутилбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,125 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и 2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,042 г 5(4-трет-бутилбензил)-N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (22%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 437 (М+Н).
Пример 152. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлор-3-фторбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-хлор-3фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,123 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100%) этилацетата в гептане) с получением 0,053 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлор-3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 433 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 11,04 (с, 1Н), 9,06 (т, 1Н), 7,63-7,59 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,28- 136 025086
7,26 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,50( т, 2Н),2,91 (т, 2Н).
Пример 153. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дихлорбензил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3,4дихлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,130 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,063 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дихлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (32%) в воде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 449 (М+Н).
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 11,04 (с, 1Н), 9,05 (т, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
Пример 154. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3,4дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,116 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл); и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0806 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 416 (М-Н).
Пример 155. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-хлорбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,115 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0536 г Ν-(2-(5 -хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 415 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 414 (М-Н).
Пример 156. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,108 г; 0,433 ммоль) в метаноле (2 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 2 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,433 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (4 мл).
Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-130% этилацетата в гептане и 2-30%) этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0603 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-5-(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 399 (М+Н), 416 (М+Н2О).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 397 (М-Н).
'II ЯМР (ДМСО-а6): δ 11,05 (с, 1Н); 9,07 (т, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,35 (д, 1 Н), 7,28 (д, 1Н),7,22 (т, 2Н), 7,06 (дд, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н).
Пример 157. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,108 г; 0,432 ммоль) в метаноле (6 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 6 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,432 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль), в ДМФА (6 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,045 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 399 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 397 (М-Н).
Пример 158. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3- 137 025086 карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(3-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,108 г; 0,432 ммоль) в метаноле (6 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 6 мл) и 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г; 0,432 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламлн (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (6 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,0695 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 398 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 397 (М-Н).
Пример 159. Получение 5-бензил-^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-бензил-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилат (0,1 г; 0,432 ммоль) в метаноле (6 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 6 мл) и
2- (5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0.100 г; 0,432 ммоль), ГАТУ (0,164 г; 0,432 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,075 мл; 0,432 ммоль) в ДМФА (6 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,072 г 5бензил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 331 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 379 (М-Н).
Пример 160. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,0641 г, 0,154 ммоль) прибавляют к раствору тетрабутиламмония фторида в ТГФ (1М, 0,462 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция не завершается, прибавляют тетрабутиламмония фторид в ТГФ (1М, 2 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 1-20% метанола в дихлорметане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,013 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамида (19%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 430 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 428 (М-Н).
Пример 161. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь этил-5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксилата (0,534 г; 2,16 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и натрия гидроксида в воде (2М, 5,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, подкисляют 6н. НС1 в воде до рН 2 и экстрагируют этилацетатом, органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении. Остаток прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,5 г; 2,16 ммоль), ГАТУ (0,822 г; 2,16 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,932 мл; 5,41 ммоль) в ДМФА (12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором натрия дисульфата, раствором натрия карбоната и раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,817 г ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксамида (95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 396 (М+Н).
Пример 162. Получение 5-(2,5-дифторбензил)-Н-(2-(5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3 -карбоксамида.
Смесь 5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,08 г, 0,334 ммоль), 2-(5(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этанамина (0,080 г; 0,334 ммоль), ГАТУ (0,127 г; 0,334 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,144 мл; 0,836 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата, органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната, раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 2-60% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,013 г 5-(2,5-дифторбензил)-Н-(2-(5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида (9%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 450 (М+Н), 472 (М+Να).
Пример 163. Получение ^(2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол3- карбоксамида.
- 138 025086
Смесь 5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0.180 г. 0.752 ммоль). промежуточного соединения 142 (2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этанамина) (0.157 г; 0.752 ммоль). ЕАТУ (0.286 г; 0.753 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0.324 мл; 1.88 ммоль) в ДМФА (5 мл). перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент:
2- 60% этилацетата в гептане и 1-10% этилацетата в дихлорметане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0.0051 г ^(2-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида (2%) в виде твердого вещества белого цвета. Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 430 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 428 (М-Н).
Пример 164. Получение ^(2-(5-циано-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
^(2-(5-Циано-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изэксазол-3-карбоксамид (0.036 г; 0.069 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают с толуолом при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.012 г ^(2-(5-циано-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 407 (М+Н); 429 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 405 (М-Н).
Пример 165. Получение ^(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида.
Раствор 5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0.104 г. 0.435 ммоль). 2-(5-бром-1Ниндол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0.120 г; 0.435 ммоль). ГАТУ (0.166 г; 0.435 ммоль) и диизопропилэтиламина (0.201 мл; 1.09 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и раствором натрия гидросульфата. органическую фракцию промывают раствором натрия карбоната. раствором соли. сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.120 г ^(2-(5-бром-1Н-индол-3ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 460. 462 (М+Н); 482. 484 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 450. 458 (М-Н).
Пример 166. Получение 5-(2.5-дифторбензил)-^(2-(5-фенил-1Н-индол-3-ил)этил)изоксазол-3карбоксамида.
Смесь бензолборной кислоты (0.023 г; 0.191 ммоль). ^(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (0.080 г; 0.174 ммоль). тетракис(трифеиилфосфин)палладия(0) (0.020; 0.017 ммоль) и натрия карбоната (0.037 г; 0.347 ммоль) в ДМЭ (3 мл) и вода (1 мл) облучают в микроволновой печи при температуре 130°С в течение 20 мин. Полученный раствор распределяют между водой и этилацетатом. органическую фракцию упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0.0048 г 5-(2.5-дифторбензил)-№(2-(5-фенил-1Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамида (6%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 458 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 456 (М-Н).
Пример 167. Получение ^(2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол3- карбоксамида.
^(2-(5-Хлор-7-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамид (0.050 г; 0.092 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор упаривают при сниженном давлении и неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0.005 г ^(2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2.5-дифторбензил)изоксазол-3карбоксамида (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 434 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 432 (М-Н).
Пример 168. Получение ^(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-1.2.4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е. используя этил-5-фенил-1.2.4оксадиазол-3-карбоксилат (0.075 г; 0.346 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М. 1 мл); 2-(5- 139 025086 хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г, 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммсль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,034 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида (24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 367 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 365 (М-Н).
Пример 169. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя 5-(2,5-дифторфенил)1.2.4- оксадиазол-3-карбоксилат (0,075 г; 0,346 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл);
2- (5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г, 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль) в ДМФА (4 мл). Неочищенную смесь очищают флешхроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,017 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 403 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 401 (М-Н).
Пример 170. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((5-метил-2-фенилохазол-4-ил)метил)1.2.4- оксадиазол-3 -карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-((5-метил-2фенилохазол-4-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,075 г; 0,238 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,055 г; 0,238 ммоль), ГАТУ (0,090 г; 0,238 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,102 мл; 0,594 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,042 названного в заголовке соединения (39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 462 (М+Н).
Пример 171. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)1.2.4- оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2-фтор-3(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,085 г; 0,254 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,065 г; 0,281 ммоль), ГАТУ (0,107 г; 0,281 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,094 мл; 0,703 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,034 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол3- ил)этил)-5-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 457 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 456 (М-Н).
Пример 172. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,111 г; 0,346 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль) в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0113 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол3-ил)этил)-5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 467 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 456 (М-Н).
Пример 173. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е, используя этил-5-(4-фтор-2(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (0,099 г; 0,311 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксид в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,080 г; 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,149 мл; 0,865 ммоль), в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,022 N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (14%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 140 025086
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 467 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 466 (М-Н).
Пример 174. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3,4-трифторбензил)-12,4-оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е из этил-5-(2,3,4-трифторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (0,089 г; 0,311 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксида в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина глдрохлорида (0,080 г; 0,346 ммоль), ГАТУ (0,131 г; 0,346 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламина (0,149 мл; 0,865 ммоль), в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хэоматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,013 Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3,4трифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (9%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 435 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 432 (М-Н).
Пример 175. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Е из этил-5-(2,4,6-трифторбензил)1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (0,100 г; 0,350 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксида в воде (2М, 1 мл); 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,090 г; 0,389 ммоль), ГАТУ (0,148 г; 0,389 ммоль), Ц,Ц-диизопропилэтиламина (0,167 мл; 0,973 ммоль), в ДМФА (3 мл). Неочищенную смесь очищают флеш-колоночной хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,020 Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4,6трифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 435 (М+Н).
Пример 176. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)дифторметил) изоксазол-3 -карбоксамида.
Диэтиламиносеры трифторид (0,045 мл; 0,267 ммоль) прибавляют к раствору Ц-(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамида (0,140 г; 0,324 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают раствором натрия гидрокарбоната и раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0071 г Ц-(2(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)дифторметил)изоксазол-3-карбоксамида (7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 452 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 451 (М-Н).
Пример 177. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)(гидрокси)метил) изоксазол-3-карбоксамида.
Натрия боргидрид (0,02 г; 0,530 ммоль) прибавляют к раствору Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамида (0,167 г; 0,388 ммоль) в метаноле (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Поскольку реакция не происходит, к реакционной смеси прибавляют некоторое количество свежего натрия боргидрида (0,02 г; 0,530 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным раствором натрия гидрокарбоната в воде и экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,074 г Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)(гидрокси)метил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 432 (М+Н).
Пример 178. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил) изоксазол-3 -карбоксамида.
1М Раствор тетрабутиламмония фторида в ТГФ (1 мл; 1 ммоль) прибавляют к раствору Ц-(2-(5хлор-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида (0,105 г, 0,198 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал дважды очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-40% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,019 г Ц-(2-(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 431 (М+Н);
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 429 (М-Н).
1Н ЯМР (а6-ДМСО) δ 11,6 (с, 1Н); 9,1 (т, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 8,09 (д, 1Н); 7,7 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н); 7,55 (дт, 1Н), 7,40 (ш с, 1Н), 3,53 (к, 2Н); 2,95 (т, 2Н).
Пример 179. Получение Ц-(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)
- 141 025086 изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,070 г; 0,301 ммоль), 5(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,073 г; 0.304 ммоль), ГАТУ (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилО-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата) (0,116 г, 0,304 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,132 мл; 0,754 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-35% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,051 г N-(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-4-(3-фторбензил)бензамида (40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 417 (М+Н); 439 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 415 (М-Н).
Пример 180. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)фторметил)изоксазол-3-карбоксамида.
Диэтиламиносеры трифторид (0,033мл; 0,197 ммоль) прибавляют к раствору N-(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)(гидрокси)метил)изоксазол-3-карбоксамида (0,074 г; 0,171 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, охлаждают до 0°С и гасят водой. Фракции разделяют, водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции объединяют, сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 23100% этилацетата в гептане) и препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,005 г N-(2-(5-хлор-1Ниндол-3-ил)этил)-5-((2,5-дифторфенил)фторметил)изоксазол-3-карбоксамида (7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 434 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 433 (М-Н).
Пример 181. Получение 1-(3-бензилимидазолидип-1-ил)-3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-она. трет-Бутил-3-бензилимидазолидин-1-карбоксилат (0,122 г; 0,465 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (4 мл) и дихлорметана (6 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и прибавляют к смеси 3(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты (0,080 г, 0,358 ммоль), ГАТУ (0,150 г; 0,393 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,152 мл; 0,894 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и ДМФА (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и растворяют в этилацетате, промывают раствором натрия гидросульфата, раствором натрия карбоната, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (0-10% МеОН в дихлорметане) и препаративной ВЭЖХ (способ 4) с получением 0,0097 г 1-(3-бензилимидазолидин-1-ил)-3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропан-1-она в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 368 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 366 (М-Н).
Пример 182. Получение (4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)(5-(2,5-дифторбензил)изоксазол3-ил)метанона.
Смесь 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола гидрохлорида (0,070 г; 0,258 ммоль), 5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,062 г; 0,258 ммоль), ГАТУ (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат) (0,098 г; 0,258 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,113 мл; 0,634 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,0428 г (4-(5хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)(5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-ил)метанона (36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 456 (М+Н); 478 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 454 (М-Н).
Пример 183. Получение N-(2-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)этил)оксазол-5-карбоксамида.
Смесь этилоксазол-5-карбоксилата (0,167 г; 1,19 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и натрия гидроксида в воде (2М, 2,7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном и подкисляют 6н. НС1 в воде до рН 2, экстрагируют этилацетатом, органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении. Остаток прибавляют к смеси 2-(5-хлор1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,25 г; 1,08 ммоль), ГАТУ (0,411 г; 1,08 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,466 мл; 2,70 ммоль) в ДМФА (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором натрия ди- 142 025086 сульфата, раствором натрия карбоната и раствором соли, сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,182 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)оксазол-5-карбоксамида (32%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 290 (М+Н), (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 288 (М-Н).
Пример 184. Получение Ш-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилоксазол-5-карбоксамида.
Воду (5 мл) прибавляют к предварительно перемешанной смеси промежуточного соединения 173 (М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)оксазол-5-карбоксамида) (0,107 г; 0,369 ммоль), фенилйодида (0,050 мл; 0,443 ммоль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11) (комплекс с дихлорметаном, 0,015 г; 0,019 ммоль), серебра карбоната (0,204 г; 0,738 ммоль) и трифенилфосфина (0,010 г; 0,037 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 24 ч и после охлаждения распределяют между раствором соли и дихлорметаном, фракции разделяют и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенную смесь очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) с получением 0,025 (19%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 266 (М+Н), (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 364 (М-Н).
Пример 185. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилфуран-3-карбоксамида.
Триэтиламин (0,128 мл; 0,886 ммоль) прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,082 г; 0,354 ммоль) и 5-метил-2-фенилфуран-3-карбонилхлорида (0,082 г; 0,372 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и промывают водой. Органическую фракцию упаривают при сниженном давлении и неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: 2-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,116 г М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-2-фенилфуран3-карбоксамида (86%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 379 (М+Н).
Пример 186. Получение М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенилизоксазол-3-карбоксамида.
Смесь этил-4-фенилизоксазол-3-карбоксилата (0,030 г; 0,130 ммоль) в ТГФ (1 мл) и натрия гидроксида в воде (2 М, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее реакционную смесь разбавляют водой и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Водную фракцию подкисляют 6н. НС1 до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный остаток прибавляют к смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этанамина гидрохлорида (0,030 г, 0,130 ммоль), ГАТУ (0,50 г; 0,130 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,055 мл; 0,324 ммоль), в ДМФА (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают натрия гидрокарбонатом и раствором соли. Органическую фракцию сушат над магния сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 20-100% этилацетата в гептане) и затем препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 0,0136 г (30%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 366 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 365 (М-Н).
Пример 187. Получение 5-бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изотиазол-3-карбоксамида.
5-Бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)изотиазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид, 5-бензилизотиазол-3-карбоновую кислоту (которая может быть получена по методикам, известным специалисту в данной области), ГАТУ и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в ДМФА.
Пример 188. Получение 5-бензил-Н-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4-тиадиазол-3карбоксамида.
5-Бензил-Н-(2-(5 -хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксамид получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)эталамина гидрохлорид, 5-бензил-1,2,4-тиадиазол-3-карбоновую кислоту (которая может быть получена по методикам, известным специалисту в данной области), ГАТУ и ΝΝ-диизопропилэтиламин в ДМФА.
Пример 189. Получение (4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)(5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3ил)метанона.
Смесь 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола гидрохлорида (0,060 г; 0,253 ммоль), 5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,061 г; 0,253 ммоль), ГАТУ (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат) (0,096 г; 0,253 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,110 мл; 0,634 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре и упа- 143 025086 ривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, органическую фракцию промывают водой и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флешхроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% этилацетата в дихлорметане) с получением 0,069 г (4-(1Ниндол-3-ил)пиперидин-1-ил)(5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-ил)метанона (65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 422 (М+Н); 444 (М+№).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 420 (М-Н).
Пример 190. Получение М-(2-(1Н-индазол-3-ил)этил)-5-(2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамида.
Смесь 2-(1Н-индазол-3-ил)этанамина гидрохлорида (0,040 г; 0,202 ммоль), 5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,053 г; 0,223 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,87 мл; 0,506 ммоль) и ГАТУ (0,84 г; 0,223 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают раствором натрия гидросульфата, раствором натрия карбоната и раствором соли. Органическую фракцию сушат и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный материал очищают флеш-хроматографией на кремния диоксиде (элюент: 1-10% метанола в дихлорметане) и препаративной ВЭЖХ (способ 4) с получением 0,007 г (9%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 383 (М+Н).
Пример 191. Получение Х-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1Н-паразол-3карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом Б, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,100 г, 0,432 ммоль), 5-(фуран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид (0,096 г; 0,454 ммоль) и триэтиламин (0,156 мл; 1,08 ммоль) в дихлорметане (2,87 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 5% этилацетата в дихлорметане дает 0,121 г Х-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (98%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 359 (М+Н).
Пример 192. Получение Х-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанамин (0,030 г; 0,168 ммоль), 4-метил-2-п-толилтиазол-5карбоновую кислоту (0,043 г; 0,185 ммоль), ГАТУ (0,070 г; 0,185 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,78 мл; 0,420 ммоль) в ДМФА (5 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 1-5% этилацетата в дихлорметане дает 0,018 г N-(2-(5-фтор-1Η-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-η-толилтиазол-5-карбоксамида в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 394 (М+Н).
Пример 193. Получение N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол3-карбоксамида.
Указанное соединение получают в соответствии со способом А, используя в качестве исходных материалов 2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этанамина гидрохлорид (0,073 г; 0,311 ммоль), 5-(этоксиметил)-4,5дигидроизоксазол-3-карбоновую кислоту (0,054 г; 0,311 ммоль), ГАТУ (0,130 г; 0,343 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,36 мл; 0,779 ммоль) в ДМФА (3 мл). Флеш-хроматография на силикагеле (элюация 1-10% этилацетата в дихлорметане дает 0,070 г N-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5(этоксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамида (64%) в виде твердого вещества.
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (+): 350 (М+Н).
Ионизация электрораспылением/химическая ионизация при атмосферном давлении (-): 348 (М-Н). Часть Б
Пример 194. Конструирование клеточной линии, чрезмерно экспрессирующей ген ТАИ.
Плазмиду экспрессии ТАИ конструировали субклонированием кДНК ТАЦ-Р301Ь человека (кодируется ТАИ, где остаток пролина в положении 301 заменен на остаток лейцина) в вектор экспрессии млекопитающих ραΩΝΆ-ΙΗ с получением плазмиды ρс^NА3,1-ТАυ Р301Ь. Плазмиды ραΩΝΆ-ΙΗ и роЭНА-ТН-ТАи Р301Ь трансфицировали в клетки нейробластомы человека (ВМ17; АТСС № СКЬ-2267) и отбирали независимые клональные линии с плазмидами, стабильно интегрированными в геном. Таким образом получили клеточные линии, названные М17-3,1 и М17-ТАИ(Р301Ь) (трансфицированные ραΩΝΆ-ΙΗ и рс^NА3,1-ТАυ Р301Ь соответственно). Экспрессия генов ТАИ Р301Ь в клеточных линиях подтверждена вестерн-анализом.
Пример 195. Применение экспрессирующих ТАИ клеток в качестве модели деградации нейронов.
Было обнаружено, что экспрессия ТАИ Р301Ь в клетках М17-ТАИ(Р301Ь) вызывает повышенную токсичность в сравнении с контрольными клетками, экспрессирующими дикий тип ТАИ (М17-ТАИМ). В дегенерировавших или погибших клетках лактатдегидрогеназа (ЛДГ) вытекает из клеток во внеклеточную среду вследствие нарушения целостности плазматической мембраны. Данный принцип исполь- 144 025086 зуют для определения цитотоксичности путем количественного измерения вытока ЛДГ в среду культивирования.
Подробное описание способа определения цитотоксичности ТАИ: из подходящих предварительных культур клетки М17-3,1 и М17-ТАИ(Р301Ь) высевали с плотностью 2500 клеток/см2 в ОрЕтет Вейисей δе^ит без фенольного красного (ОЛсо, кат. № 31985-047), содержащую 1% сыворотки телячьего эмбриона, 1 мМ натрия пирувата, 1х заменимых аминокислот, 500 мкг/мл О418 0,5х антибиотик/противогрибковое средство. Через 3 ч инкубации в условиях 37°С/5% СО2 прибавляли 1 об. Орйтет Ρеάисеά δе^ит (как описано выше, но без сыворотки телячьего эмбриона), содержащий 2,5 мкМ ретиноевой кислоты (РК). Клетки дополнительно инкубировали в течение 7 дней. Далее определяли активность ЛДГ с использованием набора для нерадиоактивного анализа цитотоксичности Рготеда Су!о!ох 96 (кат. № О1780) в соответствии с инструкциями поставщика. Фиг. 1 показывает, что клетки М17-ТАИ Р301Ь, но не клетки М17-3,1, демонстрировали относительно высокий уровень вытока ЛДГ в среду, демонстрируя токсичность, конкретно спровоцированную ТАИ Р301.
Пример 196. Использование экспрессирующих ТАИ клеток в тестировании примеров соединений по данному изобретению.
Линия клеток М17-ТАИ Р301Ь сделала возможной оценку способности новых соединений противодействовать цитотоксичности ТАИ. Обнаружено, что активные ингибиторы ТАИ уменьшают выток ЛДГ из клеток М17-ТАИ Р301Ь, обработанных, как описано в примере 195. Эффективность (активность) соединений определяли путем тестирования соединений при различных концентрациях, варьирующих от неэффективной (относительно низкой концентрации) до эффективной концентрации, на их способность снижать активность ЛДГ в инкубированных с ретиноевой кислотой клетках М17-ТАИ Р301Ь. Результаты указанных измерений использовали для вычисления значений ЕС50, приведенных в табл. 2.
Пример 197. Ингибирование патологического фосфорилирования ТАИ ίη νίνο.
Трансгенные мыши, несущие ТАИ Ρ406\ν человека (Ζΐιηηβ е! а1., 1. оГ Ыеигозаепсе 24(19):46574667, 2004), получали 1 раз в день на протяжении 4-х недель соединение Ό5 (см. табл. 1), растворенное в арахидиновом масле, в дозе 35 мг/кг. Соответственно, получавшие растворитель мыши были включены в качестве контрольных животных. В конце периода лечения мышей умерщвляли и ствол мозга извлекали стереотаксически. Из ствола мозга готовили растворимые фракции белка (Тетее1 е! а1., 1. Βίο1. СНет 280(5):3963-73, 2005) и анализировали вестерн-анализом с использованием антител, направленных против ТАИ и некоторых его различных фосфо-изоформ.
Количественный анализ вестерн-блотов выявил, что общие уровни ТАИ не изменялись статистически значимым образом у леченых животных (фиг. 3 А), что показывает на отсутствие влияния лечения на общие уровни ТАИ. Однако у леченых животных было выявлено достоверное, статистически значимое снижение уровней ТАИ, фосфорилированного по остатку серина в положении 202 и тирозина в положении 205 (фиг. 3Б), или по остатку тирозина в положении 231 (фиг. 3В). Указанные фосфо-эпитопы являются патологически связанными с заболеванием, поскольку у больных болезнью Альцгеймера ТАИ гиперфосфорилирован, и гиперфосфорилирование в указанных положениях принимает участие в агрегации и токсичности ТАИ (ВеПгапй е! а1., №иго8С1епсе 168(2):323-34, 2010; Ьипа-Мипоз е! а1., 1. А1/НеНпег8 Όίδ. 12(4):365-75, 2007, Аидизйпаск е! а1., Ас!а №игора1ко1. 103(1):26-35, 2002). Фосфорилирование остатка тирозина в положении 181 не изменялось (фиг. 3Г).
Совокупно полученные данные выявили, что лечение трансгенных ТАИ мышей соединением Ό5 модулирует связанные с заболеванием формы ТАИ ш νί\Ό. Указанное воздействие на ТАИ является высокоспецифичным и включает конкретные фосфо-формы ТАИ. Общая экспрессия ТАИ не снижается лечением. Таким образом, общая активность ТАИ в клетки остается полностью интактной при лечении Ό5, что исключает возможность нежелательной токсичности или побочных эффектов из-за снижения функции ТАИ у получающих лечение пациентов.
Пример 198. Ингибирование спровоцированной !аи патологии ш νί\Ό.
Трансгенных мышей, несущих ТАИ Ρ406ν человека (1. оГ №иго8шепсе 24(19): 4657-4667, 2004) в хроническом режиме лечили на протяжении периода от 2 недель до 12 месяцев примером соединения по данному изобретению или только растворителем. Получавшие соединение мыши продемонстрировали более длительную среднюю продолжительность жизни и более позднее развитие или прогресс моторной слабости в сравнении с контрольными животными, получавшими носитель. Кроме того, получавшие соединение мыши демонстрировали улучшенную способность к обучению и память при проведении теста с водным лабиринтом Морриса.
В конце периода лечения мышей умерщвляли и мозг использовали для биохимического и иммуногистохимического анализа. Мозг получавших соединение мышей был тяжелее мозга контрольной группы. Вестерн-анализ показал снижение фэсфорилирования ТАИ у получавших соединение мышей, что наводит на мысль об уменьшении образования патологических форм ТАИ. Также сниженная аккумуляция ТАИ обнаружена в нерастворимой фракции экстрактов мозга в целом и/или спинно-мозговой жидкости (СМЖ) получавших соединения мышей. Иммуногистохимический анализ показал, что у получавших соединения мышей наблюдалась сниженная аккумуляция волокнистых агрегатов ТАИ в коре головного мозга, гиппокампусе, мозжечке и нейронах спинного мозга.
- 145 025086
Пример 199. Конструирование линии клеток, чрезмерно экспрессирующих а-синуклеин.
Плазмида экспрессии а-синуклеина была сконструирована субклонированием фрагмента №о1/Х1ю1 из 212Τ-8ΥΝ(νΤ) (Спйюеп е! а1., Вюсйет Вюрйук Лс1а (2006) 1762(3):312-318), содержащего кДНК асинуклеина человека дикого типа, соответственно, в стандартный вектор экспрессии млекопитающих рсПКЛ3,1 с получением плазмиды рс^NΑ3.1-8ΥN\γι. Плазмидами рсПКЛ3,1 и рс^NΑ3.1-8ΥN\γι трансфицировали клетки нейробластомы человека (АТСС № СКЬ-2267) и отбирали независимые клональные линии, содержащие плазмиды, стабильно интегрированные в геном. Это дало клеточные линии, названные М17 (трансфицированные рсПКЛ3,1) и М17-8ΥN\γι (трансфицированные рс^NΑ3.1-8ΥN\γι). Чрезмерная экспрессия а-синуклеина в клеточных линиях М17-8ΥN\γι подтверждена вестерн-анализом.
Пример 200. Применение экспрессирующих а-синуклеин клеток в качестве модели деградации нейронов.
Вследствие высоких уровней а-синуклеина клетки М17-8ΥN\γι являются в высокой мере чувствительными к парахату, хорошо известному фактору риска синуклеинзависимой дегенерации нейронов. В дегенерировавших или погибших клетках лактатдегидрогеназа (ЛДГ) вытекает из клеток во внеклеточную среду вследствие нарушения целостности плазматической мембраны. Данный принцип используют для определения цитотоксичности путем количественного измерения вытока ЛДГ в среду культивирования.
Подробное описание способа определения цитотоксичности а-синуклеина: из подходящих предварительных культур клетки М17 и М17-8ΥN высевали с плотностью 50000 клеток/см2 в ОрНтет Кебисеб 8егит без фенольного красного (Ш^Нодеп, кат. № 31985-047), содержащую 5% сыворотки телячьего эмбриона, 1 мМ натрия пирувата, 1х заменимых аминокислот, 500 мкг/мл С418 0,5х антибиотик/противогрибковое средство. Через 3 ч инкубации в условиях 37°С/5% СО2 к клеткам прибавляли парахат (конечная концентрация 32 мМ) вместе с исследуемым соединением и клетки дополнительно инкубировали в течение 40 ч. Далее определяли активность ЛДГ с использованием набора для нерадиоактивного анализа цитотоксичности Рготеда Су!о!ох 96 (кат. № С1780) в соответствии с инструкциями поставщика.
Фиг. 1 показывает, что обработка парахатом клеток М17-8ΥN\γι. но не клеток М17 приводила к относительно высокому уровню вытока ЛДГ в среду, демонстрируя, что а-синуклеин опосредует клеточную дегенерацию или гибель клеток как реакцию на парахат.
Пример 201. Применение экспрессирующих а-синуклеин клеток в скрининге соединений.
Линия клеток нейробластомы, экспрессирующих а-синуклеин, сделала возможной оценку способности новых соединений противодействовать цитотоксичности а-синуклеина. Обнаружено, что активные ингибиторы ТЛИ способствуют уменьшению вытока ЛДГ из клеток М17-8ΥN\γι. обработанных парахатом. Поскольку в ходе данного способа контролируется выток ЛДГ из дегенерировавших или погибших клеток, только нетоксичные соединения будут идентифицированы как активные ингибиторы опосредованной а-синуклеином цитотоксичности. Отсутствие токсичности является важной характеристикой соединений, предназначенных для применения в качестве лекарственных средств у пациентов, которые в этом нуждаются. Соединение рассматривается как активное в данном тесте, если оно ингибирует цитотоксичность а-синуклеина более чем на 25% относительно нелеченых клеток М17-8ΥN\γι в концентрации 20 мкг/мл или ниже. В экспериментах контрольная группа состояла из клеток М17-8ΥN\γι. обработанных ДМСО, нелеченная обработанная парахатом группа состояла из клеток М17-8ΥN\γι. обработанных парахатом и ДМСО, и леченая обработанная парахатом группа состояла из клеток М17-8ΥN\γι. обработанных парахатом и исследуемым соединением, растворенным в ДМСО.
Для определения ЕС50 соединения тестировали при различных концентрациях, варьирующих от неэффективной (относительно низкой концентрации) до эффективной (относительно высокой) концентрации исследуемого соединения. Полученные данные также использовали для вычисления процента ингибирования (% ΐ). Процент ингибирования вычисляли как ингибирование токсичности синуклеина соединением в обработанных парахатом клетках относительно токсичности синуклеина в необработанных парахатом клетках. Это соответствует следующему уравнению:
(высвобождение ЛДГ из обработанных парахатом клеток при неэффективной концентрации исследуемого соединения) - (высвобождение ЛДГ из обработанных парахатом клеток при наиболее эффективной концентрации исследуемого соединения)/(высвобождение ЛДГ из необработанных парахатом клеток) (высвобождение ЛДГ из контрольных клеток) · 100%.
Пример 202. Ингибирование опосредованной синуклеином токсичности.
Проводили скрининг соединений на предмет активности с использованием анализа цитотоксичности а-синуклеина, как описано выше. Кривые доза-реакция получены для всех соединений с обнаруженной активностью (10 точек/кривую в 2 экземплярах). Хотя фармакологические свойства соединений, раскрытых в данном изобретении, варьируют с изменением структуры, наиболее активные соединения демонстрируют значения ЕС50 в клеточном анализе цитотоксичности синуклеина в интервале от приблизительно 0,0001 до 10 мкМ.
Пример 203. Ингибирование опосредованной синуклеином утраты нейронов черного вещества ίη
- 146 025086 νίνο.
Для моделирования утраты нейронов в участке черного вещества мозга мышам вводили парахат (внутрибрюшинно) в дозе не выше 8 мг/кг/день в течение периода длительностью 15-100 дней. Указанным мышам также одновременно вводили в хроническом режиме соединение из табл. 1 в дозе не выше 20 мг/кг массы тела/день) или только растворитель (без активного соединения). Введение мышам растворителя или соединения по изобретению начинали за 2 дня до введения парахата.
В конце периода лечения мышей умерщвляли и мозг использовали для иммуногистохимического анализа. Участок черного вещества мозга содержал относительно высокий процент клеток с высокими уровнями тирозингидроксилазы. С использованием антител против тирозингидроксилазы (антитирозингидроксилазных) обнаруживали содержащие тирозингидроксилазу нейроны в мозге. Количественный и сравнительный анализ окрашенных тирозингидроксилаза-положительных участков черного вещества выявил относительно большой тирозингидроксилаза-положительный участок у получавших соединения мышей по сравнению с мышами, получавшими растворитель.
Пример 204. Ингибирование спровоцированной 6-гидроксидофаминоим (6-ОНЭЛ) утраты нейронов черного вещества ίη νίνο.
Односторонние повреждения черного вещества достигались стереотаксическими стриатальными инъекциями 6-гидроксидофамина в мозг живых крыс, как описано Уегсаштеп с1 а1. в Мо1еси1аг ТЬегару, 14(5) 716-723 (2006). Указанным крысам также одновременно вводили в хроническом режиме соединение из табл. 1 в такой же дозе, как указано в примере 203, или только носитель (без активного соединения). Ежедневное введение соединения или растворителя предпочтительно начинали за 1 или 2 дня до введения 6-ОНЭЛ и продолжали 7-30 дней после инъекции 6-ОНЭЛ.
В конце периода лечения мышей умерщвляли и мозг использовали для иммуногистохимического анализа. Участок черного вещества мозга содержал относительно высокий процент клеток с высокими уровнями тирозингидроксилазы. С использованием антител против тирозингидроксилазы (антитирозингидроксилазных) обнаруживали содержащие тирозингидроксилазу нейроны в мозге. Масштабы поражения черного вещества и/или количество тирозингидроксилаза-положительных клеток определяли количественно, как описано в Уегсаттеп е1 а1. (процитирована выше). Данный анализ выявил, что масштабы поражения черного вещества значительно уменьшаются у крыс, получавших соединение по данному изобретению, по сравнению с крысами, получавшими растворитель, таким образом указывая на то, что соединение способно ингибировать запускаемую 6-ОНЭЛ дегенерацию клеток черного вещества ίη νίνο; и количество тирозингидроксилаза-положительных клеток было выше у крыс, получавших соединение по изобретению, что подтверждает способность соединения ингибировать запускаемую 6-ОНЭЛ дегенерацию черного вещества в клетках ίη νίνο.
Пример 205. Ингибирование агрегации α-синуклеина ίη νίίτο.
α-Синуклеинопатии характеризуются агрегацией α-синуклеина в нейронах. Агрегация очищенного α-синуклеина проводится в существенной мере таким же способом, как описано Оегагб еί а1. РА8ЕВ. 20(3):524-6 (2006). 20-100 мкг очищенного α-синуклеина (81дта; 87820) при концентрации приблизительно 2,5 мкг/мл инкубируют в присутствии спермина (250 мкМ), или парахата (32 мМ), или 6гидроксидофамина (400 мкМ), или растворителя на 384-луночном планшете. Спермин, парахат и 6гидроксидофамин способствует процессу агрегации α-синуклеина. Кинетику агрегации определяют, измеряя мутность на длине волны 340 нм каждые 1-15 мин в течение как минимум 1 ч. Те же соединения или только растворитель прибавляют к различным смесям α-синуклеина, описанным выше. Данный анализ выявил, что в присутствии соединения результаты измерения мутности ниже по сравнению с реакционными смесями, содержащими только носитель. Это показывает, что соединение способно ингибировать агрегацию α-синуклеина.
Примеры соединений по данному изобретению показаны в табл. 2, где приведено химическое название и значение ЕС50 (в нМ), определенное в примере 196, в ходе эксперимента с индуцированной Таи токсичностью.
- 147 025086
Таблица 2
Ό8 Ν-(2·(5·Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)‘5“(2метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид 16
Ώ9 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4- (трифторметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамид 16
ϋΙΟ 14-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4- метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид 17
011 Ь1-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2- ил)изоксазол-3-карбоксамид 17
012 Г4-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил )-5-(4метилбензил)изоксазол-3-карбоксамид 17
013 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5- циклогексилизоксазол-3-карбоксамид 18
014 5-(3-Фторбензил)- М-(2-(5-метил-1 Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид 19
015 Т4-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-5-(тиофен-2- ил)-1Н-лиразол-3-карбоксамид 21
016 Ь1-(2-(5-Хлор-1Н-индоя-3-ил)этил)-5-(тиофен-2- ил)изоксазол-3-карбоксамид 21
017 К-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-2- илметил)изоксазол-3-карбоксамид 22
019 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-йндол-3-ил)этил)-5-(Фуран-2-ил)-1метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид 23
020 \’-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил )-5-(3метилбензил)изоксазол-3-карбоксамид 23
0'21 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фтор-3- метоксибензил)изоксазол-3-карбоксамид 25
022 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(фуран-3- илметил)изоксазол-3-карбоксамид 28
023 Ь1-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3- фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 30
024 Ν-(2-( 1 Н-Индол-3-ил)этил)-4-метил-2-«-толилтиазол-5- карбоксамид 34
025 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3илмстил)изоксазол-3-карбоксамид 35
026 1Ч-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -метил-5-фенил-1 Нпиразол-3-карбоксамид 38
027 14-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-2- идметил)изоксазол-3-карбоксамид 38
028 \'-(2-(5-Фтор-1Н-ивдол-3-ил)этил)-5-(3- фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 41
029 /п/?ел1-Бутил-3-(2--(5-хлор-1Н-индол-3- ил)этилкарбамоил)изоксазол-5-илкарбамат 42
030 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3- (трифгорметил)бензил)изоксазол-3-карбоксамид 42
031 Ь1-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)изоксазол-3- карбоксамид 44
032 N -(2-(5-Метокси-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-лтолилтиазол-5-карбоксамид 50
- 148 025086
ϋ33 Ν-(2-(1 Н-Индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(2пропилпиридин-4-ил)тиазол-5-карбоксамид 56
ϋ34 М-((5-Хлор-1Н-индол-3-ил)метил)-5-(3- фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 59
035 Ь1-(3-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)пролил)-5-(3- фторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 60
036 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилизоксазол-3- карбоксамид 61
Ώ37 Н-(2-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-п- толилтиазол-5-карбоксамид 61
ϋ38 К-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3дигидробензо[Ъ]( 1,4]диоксин-5-ил)изоксазол-3карбоксамид 80
039 М-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-4-метил-2- (фенэтиламино)тиазол-5-карбоксамид 87
040 М-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(4-этилфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 91
041 14-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пиридин-4- илметил)изоксазол-3-карбоксамид 91
ϋ42 5-(( 1 Н-Пиразол-1 ~ил)метил)-14-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид 92
043 5-Бензил^-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5- дигидроизоксазол-3-карбоксамид 94
ΤΛ ζΐ Λ ±>-Γ-Γ Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -циклогексил-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид 108
1345 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-лндол-3-ил)этил)-4-метил-2-итолилтиазол-5-карбоксамид 113
046 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-мегил-2- фенилтиазол-5-карбоксамид 123
047 Ν-(2-(6-Φτορ-1 Н-индол-3-ил)этил )-5-(3фгорбензил)изоксазол-3-карбоксамид 132
048 1 -(4-Этилфенил)-М-(2-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)этил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 138
049 1Ч-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-(4метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид 140
050 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-3-феиил-4,5лигидроизоксазол-5-карбоксамид 151
051 М-<2-(5-Хлор-)-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3- ф'горбензил)изоксазол-3-карбоксамид 157
052 М-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-феиил-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид 158
053 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенилоксазол-2- карбоксамид 171
054 1-Бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбокса.мид 173
055 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-фенил-4,5- дигидроизоксазол-3-карбоксамид 189
056 М-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-(4- 190
хлорфенил)изоксазол-3-карбоксамид
ϋ57 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-л-толилизоксазол-3- карбоксамид 195
ϋ58 (К.)-Т<-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил- 4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид 202
059 (8)-М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-циклогексил- 4,5-дигидрооксазол-2-карбоксамид 211
060 5-Бензил-М-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид 213
061 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(пирролидин-1- илметил)изоксазол-3-карбоксамид 227
ϋ62 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-2- фенилоксазол-4-карбоксамид 237
063 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-феиилпирролидин- 1-карбоксамид 304
064 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-2-окео-1 фенилпирролидин-З-карбоксамид 313
065 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(3-фторфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 321
066 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5((этиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамид 327
067 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-фенилтиазол-4- карбоксамид 333
Γ’<ίΟ 14-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорфенил)-2- (грифторметил)фуран-З-карбоксамид 337
069 3-Бензил-1Ч-(2-(5-хлор- ί Н-индол-3ил)этил)имидазолидин-1-карбоксамид 357
070 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(4-мето ксифенил)2-оксопирролидин-З-карбоксамид 408
071 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(4- изопропилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 413
072 М-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-1-циклопропил-2,5-диметил1 Н-пиррол-З-карбоксамид 453
0*73 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-2-(пиразин-2ил)тиазол-5-карбоксамид 515
074 5-(3-Фторбензил)-М-(2-(6-метокси-1Н-индол-3ил)дгил)изоксазол-3-карбоксамид 534
075 3-Бензил-М-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)пирролидин1-карбоксамид 534
076 14-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-циклогексил-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 571
077 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-циклогексил-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид 595
078 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(4-фторфенил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 691
079 М-(2-(5-Хлор-1Н-ивдол-3-ил)этил)-1-(2-фторфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 857
080 (8)-4-Бензил-М-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4,5- 915
- 149 025086
дигидрооксазол-2-карбоксамид
Е>81 (К)-4-Бензил-1Ч-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил )-4,5дигидрооксазол-2-карбоксамид 917
ϋ82 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-этилфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 939
ϋ83 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4,5- дигидрооксазол-2-карбоксамид 979
Ε109 Ь1-(2-(5-Метокси-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-метил-3фенилизоксазол-4-карбоксамид 3112
13 110 М-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-2-(и-толиламино)тиазол-4- карбоксамид 274
ΕΠΙ Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-З-ил )этил)-5-метил-3фенилизоксазол-4-карбоксамид 582
Ε112 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-4-метилоксазол-5карбоксамид 1254
0114 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-метилизоксазол-3- карбоксамид 30
ΕΊ15 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-метил-5- фенилизоксазол-4-карбоксамид 269
0116 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-2,5-диметилоксазол-4карбоксамид 306
01 17 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-фенил-1Н-пиразол- 5-карбоксамид 979
Г.1 > 0 0119 0120 0121 0123 □ 124 Ε) 125 1)126 1)127 1)128 1)129 1)130 1)131 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -метил-1 Н-пиразол3-карбоксамид М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-метил-1Н-пиразол- 5-карбоксамид 1 -Бензил-3-ягр(.’»?-бутил-М-(2-(5-хлор-1 Н-индол-3 ил)этил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамид М-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-З-ил )этил)-5(гидроксиметил)изоксазол-З-карбоксамид М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5- (этоксиметил)изоксазол-З-карбоксамид М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5- (диметиламино)изоксазол-З-карбоксамид Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-5((диэтиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамид 1 -(3-Бензилимидазол1дип-1 -ил)-3-(5-хлор-1 Н-индол-3ил)пропан-1-он М-(2-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5- (2,5-дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамид Ы-(2-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этил)-5- (2,5-дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4- дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,3- дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,5- 1026 868 105 19 5291 347 357 436 105 8 20 13
дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид
0132 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-(4- (трифторметил)фенил)пирролидин-3-карбоксамид 57
1)133 N-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-З-ил )этил)-2-оксо-1 -итолилпирролидин-3-карбоксамид 46
0134 1-(4-Ацетилфенил)-1Ч-(2-(5-хлор-1Н-иидол-3-ил)этил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 86
0135 5-(2.5-Дифторбензил)-М-(2-(5-(трифторметил)-1Н-индол- 3-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид 144
0136 М-(2-(6-Хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5- дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 741
С 137 1Ч-(2-(5-Циаио- 1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5днфторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 32
Ε138 (4-(1Н-Индол-3-ил)пиперидин-1 -ил )(5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-ил)метанон 418
0139 (4-(5-Хлор-1 И-индол-3-ил)пиперидин-1 -ил )(5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-ил)метанон 186
0140 5-(2.5-Дифторбензил)-М-(2-(5-фенил-1 Н-индол-Зил )этил)изоксазол-3-карбоксамид 316
0141 Ν-(2-(5-Χπορ-7-φτορ-1 Н-индол-З-ил )этил)-5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 233
0142 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-хлор-3- фторфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 561
0! 43 Н-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3,4диметилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 1024
0145 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-З-ил )этил)-1-(2,3-дигидро-1 Нинден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 137
0146 1Ч-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1-( 1,3- дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3- карбоксамид 1165
0147 Ь1-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-З-ил )этил)-1 -(З-фтор-4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 379
1)148 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-З-ил )этил)-1-(3,4-дифторфенил)- 2-оксопирролидин-З-карбокеамид 691
0149 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -циклопропил-2· оксопирролидин-3-карбоксамид 2088
1)150 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-З-ил )этил)-1 -(З-фтор-4(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 23310
0151 Х-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-З-ил )этил)-1 -(2,6-дифторфенил)2-оксопирролидин-З-карбоксамид 561
0152 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-фтор-4- метилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 99
0153 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 -(4-хлорфенил)-2оксопирролидин-З-карбоксамид 365
0155 1 -(3-(1 Н-Пиррол-1 -ил)фенил )-14-(2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 1370
0156 Ν-(2-(5-Χπορ-1 Н-индол-З-ил )этил)-2-оксо-1-(1фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамид Фракция А; 819
- 150 025086
Фракция Б:1 180
Е157 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-этилфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 1213
Г158 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-о- толилпирролидин-3-карбоксамид 1031
0159 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-1-.м- толилпирролидин-3-карбоксамид 900
Е160 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1Н- пиразол-3-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 1041
Е162 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(3-метоксифенил)2-оксопирролидин-З-карбоксамид 233
Е163 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(2-метоксифенил)- 2-оксопирролидин-З-карбоксамид 1859
Е164 Ы-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-1 (ииклогексилметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 320
Е165 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-А?- толилпирролидин-3-карбоксамид 188
С 166 N-(2-( 1 Н-Индазол-3-ил)зтил)-5-(2,5дифторбензил)изоксазол-3-карбоксамид 631
Г167 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(1-метил-1Н-индол- 5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид 506
Г168 5-Бензил-Т4-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1,2,4- оксадиазол-3-карбоксамид 77
Г169 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 26
СИ 70 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-фторбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 45
ΕΊ71 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-фторбензнл)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 32
0172 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлорбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 34
0173 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метоксибензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 60
0174 1Ч-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4-дихлорбеизил)- 1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 282
0175 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-хлор-3ψ горбензил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 94
0176 5-(4-/ире/я-Бутилбензил)-Х-(2-(5-хлор-1И-индол-3- ил)этил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 100
0177 Т4-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метоксибензил)1.2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 29
0178 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3,4диметоксибензил)- 1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 125
0179 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 51
0180 1Ч-(2-(5-Хлор-1Н-иидол-3-ил)этил)-5-(тиофеи-2- илметил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 103
Э1 81 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4-метилбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 48
Ό182 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)эгил)-5-(3,5-дифторбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 11
13183 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метоксибензил)1,2,4-оксадиазол-З -карбоксамид 47
П84 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-метилбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 26
13185 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4(трифтормегокси)бензил)-1,2,4-оксадиазол-Зкарбоксамид 42
С186 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3- (трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 119
ΕΊ87 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(4- (трифторметил)бензил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 32
0188 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,6-дифторбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 41
0189 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,4-дифторбензил)1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 15
0190 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-хлорбензил)1.2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 25
0191 Х-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-хлорбензил)· 1.2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 25
0192 М-(2-(5-Хлор-1 Н-индол-3-ил)этил)-5-(2-метилбензил)1.2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 53
0193 М-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(тиофен-3илметил)-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамид 49
0194 1\]-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(2,5- дифторбензоил)изоксазол-3-карбоксамид 113
0195 Ы-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5- (гидрокси(фенил)метил)изоксазол-3-карбоксамид 101
0216 К-(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-5-(этоксиметил)-4,5- дигидроизоксазод-3-карбоксамид 77
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (АА1) или его стереоизомер или таутомер
    - 151 025086 где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
    Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
    Е2 независимо выбран из ΝΚ2 и О;
    Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
    О независимо выбран из ИКЬ-С(О) и С(О)ИН;
    Ка представляет собой водород или может вместе с КЬ образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    КЬ представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, 8 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2; 2
    К2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
    К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ИК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)КП; С!-6алкила; С3-!0циклоалкила, С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С!-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, 8 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    п выбрано из 0; 1 или 2;
    В представляет циклическую структуру, выбранную из С3-10циклоалкила, С3-18циклоалкенила, С3-18 циклоалкинила, С6-20арила и гетероциклила;
    т выбрано из 0; 1; 2; 3;
    К8 независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2КП; -8О2ИК12К13; нитро; А'ККХ-цизно; -СООН; -СООК10; -ОДМ12К13 и -С(О)К11;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, 8 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле и С2-6алкиниле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -№К12К13; -циано; -СООН и -СООК10;
    каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила и Ζ;
    каждый К10 независимо выбран из С!-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20 арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 8 и Ν;
    - 152 025086 где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2; 101 10 каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
    каждый К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 8 и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2; 12 13 каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 8 и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
    Ь независимо выбран из -О-; -№Н-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
    где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов 8 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6 алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, Ν^, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    каждый из Х, Υ, Т, и V независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; Νβ?01; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы Ца), (Па), (Ша), (IVа), ^а), (^), (^^), (ГСа), (Ха), (ХЬ), (ХПа), (ХШа), (Х^а), ^а), (Х^а), (Х^Па), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХ^а) или где Ь представляет одинарную связь; и Х, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (Ша),
    - 153 025086 где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (1Уа), (Уа), (УПа), (УШа), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (Х111а), (Х1Уа), (ХУа), (ХУПа), (ХУШа), (Х1Ха), (ХХ1а), (ХХ11а), (ХХШа), (ХХ1Уа) присоединена к О и ее правая сторона присоединена к Ь;
    или его сольват, или фармацевтически приемлемая соль; где термин гетероциклил означает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом Ц, О, 8 или Р;
    термин замещенный означает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЦК12К13; -циано; -СООН; -СООК10 и -С(О)К11; где значения К10, К11, К12, К13 являются такими, как определено выше, при условии, что указанное соединение не является
    Ц-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-1-(4-этилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамидом;
    1-(4-этилфенил)-Ц-(2-(5-метил-1Н-индол-3 -ил)этил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамидом;
    1-(4-хлорфенил)-Ц-(2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил)-2-оксо-3-пирролидинкарбоксамидом.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (АА2), (АА3) или (АА4) (АА4) где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, Ка, О, ^, Х, Υ, У, Т, Ь, В, т, п являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение но п.1 формулы (АБ2) или (АБ2')
    - 154 025086
    п.1.
    п.1.
    где значения Е1, Е2, Е3, К4, К5, К6, К8, Ка, О. А, X, Υ, Ь, В, т, η являются такими, как определено в
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2 формулы (А1) где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, А, X, Υ, V, Т, Ь, В, т, η являются такими, как определено в
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 формулы (А2) где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, А, X, Υ, Т, Ь, В, т, η являются такими, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 формулы (А2') где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К8, А, X, Υ, Ь, В, т, η являются такими, как определено в п.1.
  7. 7. Соединение по пп.1-6, где В представляет собой С3-8циклоалкил или С6-10арил и К8 выбран из галогена, циано, С1-6алкокси, трифторметила и трифторметокси.
  8. 8. Соединение по пп.1-7, где Ь представляет собой С1-6алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкила, галогенС1-6алкила и галогенС1-6алкилокси.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где каждый из К1, К2, К3, К4 и К6 представляет собой водород.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 формулы (А5)
    - 155 025086 где значения К6, К8, Ь, В, т, п являются такими, как определено в п.1.
  11. 11. Соединение по п.1 формулы (АБ4) где значения Е1, Е2, Е3, К4, К5, К6, К8, Ка, Ц, Ь, В, т, п являются такими, как опредено в п.1.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором Ка вместе с КЬ образуют пиперединовое кольцо.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором
    К1 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/ циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила и С6-10арила;
    К3 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/ пиано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила и С6-10арила;
    12 13 трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/1 трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/1
    К4 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; пиано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила и С6-10арила;
    К6 выбран из водорода; галогена; -ОН; -0К10; циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила и С6-10арила.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором К3 выбран из галогена; -ОН; -0К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/13; циано; -СООН; -С00К10; С1-6алкила и С6-10арила.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором К8 выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила;
    12 13
    С2-6алкинила; -ОН; -0К10; -3Н; -3К10; -3(0)2К11; -302Ν/12/13; трифторметила; трифторметокси; нитро;
    -Ν/12/13; циано; -СООН; -С00К10; -С(0)МК?2К13 и -С(0)Кп; где указанные С^алкил, С3-10циклоалкил; С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно включают один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов О, 3 и Ν; и где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле; С2-6алкениле и С2-6алкиниле может быть окислен с образованием С=0, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2.
    где значения К5, Ка, КЬ, К8, Х, Ь, т, п являются такими, как опредено в п.1. 17. Соединение по п.1 формулы (А8) где значения К5, Ка, КЬ, К8, Х, Ь, т, п являются такими, как опредено в п.1. 18. Соединение по п.1 формулы (А9)
    - 156 025086 где значения К3, Ка, КЪ, К8, Х, Ь, т, п являются такими, как опредено в п.1. 19. Соединение по п.1 формулы (А10) где значения К5, Ка, КЪ, К8, Х, Ь, т, п являются такими, как опредено в п.1. 20. Соединение формулы (А1) где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
    каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΑΑ; циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиле(ене), алкениле(ене) или алкиниле(ене), выбранных из атомов О, 8 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или может быть замещен Ζ;
    где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила, С3.10 циклоалкила; С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-20арила и гетероциклила, могут объединяться с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    К2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила;
    К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -ΝΡ.Ι2Ρ.13’; циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; С1-6алкила; С3-юциклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиле(ене), алкениле(ене) или алкиниле(ене), выбранных из атомов О, 8 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил; С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или может быть замещен Ζ;
    где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила, С3.10 циклоалкила; С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-20арила и гетероциклила могут объединяться с образованием С=О, С=8, Ν=Θ, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    п выбран из 0; 1 или 2;
    В представляет собой циклическую структуру, выбранную из С3-10циклоалкила; С3-18циклоалкенила; С3-18циклоалкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    т выбран из 0; 1; 2; 3;
    К8 независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН;
    - 157 025086
    -0К10; -8Н; -8К10; -8(0)2КП; -802МК12К13; нитро; -\КК3; циано; -СООН; -С00К10; -С(0)МК12К13 и -С(0)К11;
    где указанный С1-6алкил. С3-10циклоалкил; С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов. выбранных из атомов О. 8 и N где указанный С1-6алкил. С3-10циклоалкил; С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или может быть замещен Ζ;
    где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила. С3_ю циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила могут объединяться с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
    каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -0К10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; ШК12К13; циано; -СООН; -С00К10 и -С(0)Кп;
    каждый Ζ1 независимо выбран из водорода и Ζ;
    каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20 арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил. С3-10циклоалкил; С2-6алкенил. С2-6алкинил. С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиле(ене). алкениле(ене) или алкиниле(ене). выбранных из О. 8 и N где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила. С3_ю циклоалкила; С2-6алкенила. С2-6алкинила. С6-20арила и гетероциклила могут объединяться с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
    каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
    каждый К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил. С3-10циклоалкил; С2-6алкенил. С2-6алкинил. С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиле(ене). алкениле(ене) или алкиниле(ене). выбранных из О. 8 и N где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила. С3_ю циклоалкила; С2-6алкенила. С2-6алкинила. С6-20арила и гетероциклила могут объединяться с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
    каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкиле(ене). выбранных из О. 8 и N где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкила. С3_ю циклоалкила; С6-20арила и гетероциклила могут объединяться с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2;
    где К12 и К13 могут объединяться с образованием (5-. 6- или 7-членного) гетероциклила. который может быть замещенным или незамещенным;
    Ь независимо выбран из -0-; ШК10-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
    где каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов. выбранных из 8 и N. и каждый из указанных С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть замещенным или незамещенным;
    где два или более атома водорода на атоме углерода или на гетероатоме указанного С1-6алкилена. С2-6алкенилена или С2-6алкинилена могут объединяться с образованием С=0. С=8. N=0. N=8. 8=0 или 8(0)2; 1 1 101 каждый из Х. Υ. Т. и V независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί',’Ζ1-; NК101; -0-; -8- или -СО-; где по меньшей мере один из Х. Υ. Т. или V выбран из -ΟΖΉ- или -ί',’Ζ1-; и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (ΐα). (Па). (Ша). (ΐνα). (να). (νΐ ΐα). (νΐΐΐα). (1Хя). (Ха). (Ха). (ХПа). (ХШа). (ХШа). ^να). (ХМЬ). (ХМПа) или (ХХа)
    - 158 025086 или где Ь представляет собой одинарную связь и X, Υ, Т, и V вместе с пунктирными линиями образуют цикл формулы (111а), и его стереоизомеры или таутомеры, сольваты, фармацевтически приемлемыме соли;
    где термин замещенный означает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΚ12Κ13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; где значения К10, К11, К12, К13 являются такими, как определено выше, и термин гетероциклил означает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом Ν, О, 8 или Р.
    21. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства, отличающаяся тем, что содержит одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 или соединения в соответствии с формулой (АА1) или его стереоизомера или таутомера где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
    Е1 независимо выбран из СК1 и Ν;
    Е2 независимо выбран из ΝΕ2 и О;
    Е3 независимо выбран из СК3 и Ν;
    0 независимо выбран из МКЬ-С(О) и С(О)МН;
    Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    К1 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила и С3-10циклоалкила;
    каждый К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -МК12К13;
    - 159 025086
    -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила и С3-10циклоалкила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, δ и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Ο=δ, Ν=Ο, Ν=δ, δ=Ο или δ(Ο)2;
    К2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
    К5 выбран из галогена; -ОН; -ОК10; ^Н; -δΡ.10; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; С1-6алкила; С3-юциклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Ο=δ, М=О, Ν=δ, δ^ или 5(О>2;
    п выбрано из 0; 1 или 2;
    В представляет циклическую структуру, выбранную из С3-10циклоалкила, С3-18циклоалкенила, С3-18 циклоалкинила, С6-20арила и гетероциклила;
    т выбрано из 0; 1; 2; 3;
    К8 независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -ОК10; -5Н; ^К10; -5(О)2КП; <О2\К Ϊ: нитро; -]\1К12К13;-циано; -СООН; -СООК10; -С(О)]ХК12К13 и -С(О)К11;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, δ и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле и С2-6алкиниле может быть окислен с образованием С=О, М=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
    каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; ^Н; ^К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -]\1К12К13;-циано; -СООН; -СООК10 и -С(О)К11;
    каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила и Ζ;
    каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20 арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, δ и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Ο=δ, М=О, Ν=δ, δ^ или 8(О)2;
    каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
    каждый К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, δ и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С!-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Ο=δ, М=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
    каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С!-6алкила; С3-10циклоалкила; С6-20арила; гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, δ и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, Ο=δ, М=О, Ν=δ, δ^ или δ(Ό)2;
    где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
    Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ХН-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена; С2-6алкинилена;
    где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов δ и Ν, и каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
    - 160 025086 где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=8, К=О, Ν=8, 8=О или 8(О)2;
    каждый из Х, Υ, Т, V и ν независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί’Ζ1-; -С-; -Ν-; ЯК101; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (1а), (Па), (Ша), (IVа), ^а), (νΐΗ), (νΐΐΗ), ^Ша), (Ка), (Ха), (Х1а), (ХПа), (ХШа), (ХШа), ^а), (Х’Ша), (Х’УПа), (Х’ШПа), (Х1Ха), (ХХа), (ХХТа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХШа) где левая сторона формулы (1а), (Па), (Ша), (IVа), Ша), (ν^), (νΐΐί·ι)„ (^Па), (1Ха), (Ха), (Х1а), (ХПа), (Х111а), (ХШа), ^а), (Х^а), (Х’УПа), (Х’ШПа), (Х1Ха), (ХХа), (ХХ1а), (ХХПа), (ХХШа), (ХХШа) присоединена к 0 и ее правая сторона присоединена к Ь;
    где термин гетероциклил означает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом Ν, О, 8 или Р;
    термин замещенный означает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ХК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; где значения К10, К11, К12, К13 являются такими, как определено выше.
    22. Применение фармацевтической композиции по п.21 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства.
    23. Применение соединения формулы (АА1) или его стереоизомера, таутомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства
    - 161 025086 где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
    Е1 независимо выбран из СК1 и N
    Е2 независимо выбран из ЯК2 и О;
    Е3 независимо выбран из СК3 и N
    Ка представляет собой водород или может вместе с Кь образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом N
    Кь представляет собой водород или может вместе с Ка образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом N
    О независимо выбран из МКЬ-С(О); С(О) и С(О)ХН;
    каждый К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -№К?2К13; -циано; -СООН; -СООК10; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, 8 и N где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=3, N=8, 8=О или 8(О)2;
    К5 независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; нитро; -№К?2К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)КП; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из атомов О, 8 и N где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом: в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, N=О, N=8, 8=О или 8(О)2; 2
    К2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила; η выбрано из 0; 1 или 2;
    каждый из X, Υ, Т, А и V независимо выбран из -ΟΖΉ-; -ί',’Ζ1-; -С-; -Л-; ИК101; -О-; -8- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (Ш), (Па), (Ша), (IVа), ^а), (νΐΗ), (ЩИ), (νΠΗ), (Ка), ^а), (Жа), ^Па), (ИЛа), ^Ка), ^а), СЯМа), ^νΐ^), ^Ка), ^^), (XXШа) или ^Ка)
    - 162 025086
    Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ЦН-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
    где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, 8 и Ц, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ц=О, Ц=8, 8=О или 8(О)2;
    В представляет циклическую структуру, выбранную из С3-10циклоалкила, С3-18циклоалкенила, С338 циклоалкинила, С6-20арила и гетероциклила;
    т выбрано из 0; 1; 2; 3;
    К8 независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; -8(О)2К11; -8О2ЦК12К13; нитро; -ЦК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)ЦК12К13 и -С(О)К11;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, 8 и Ц;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле и С2-6алкиниле может быть окислен с образованием С=О, Ц=О, Ц=8, 8=О или 8(О)2;
    каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ЦК12К13; -циано; -СООН; -СООК10 и -С(О)К11;
    каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила и Ζ;
    каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20 арила; гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 8 и Ц;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ц=О, Ц=8, 8=О или 8(О)2; 101 10 каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
    каждый К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6ал- 163 025086 кинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, δ и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С26алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или δ(Ό)3;
    каждый Ρ12 и Ρ13 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкилкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, δ и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или δ(Ό)2;
    где Ρ12 и Ρ13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным; где термин гетероциклил означает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом Ν, О, δ или Р;
    термин замещенный означает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; -ОН; -ΟΡ10; -δΗ; -δΡ10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; ^^ΝΡ^Ρ13 и -ДО^11; где значения Ρ10, Ρ11, Ρ12, Ρ13 являются такими, как определено выше.
    24. Применение по п.23, в котором ΡΕΙ вместе с Ρ1 образуют пиперидиновое кольцо.
    25. Применение соединения формулы (АА1) или его стереоизомера, таутомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства (АА1) где каждая пунктирная линия в отдельности представляет необязательную двойную связь, причем не более двух пунктирных линий, выбранных из пяти пунктирных линий, представляют двойную связь;
    Е1 независимо выбран из СΡ1 и Ν;
    Е2 независимо выбран из ΝΡ2 и О;
    Е3 независимо выбран из СΡ3 и Ν;
    0 независимо выбран из NΡЬ-С(Ο) и ί’(Ό)ΝΗ;
    ΡΕΙ представляет собой водород или может вместе с ΡΙ:ι образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    ΡΙ:ι представляет собой водород или может вместе с ΡΕΙ образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один атом Ν;
    каждый Ρ1, Ρ3, Ρ4 и Ρ6 независимо выбран из водорода; галогена; -ОН; -ΟΡ10; -δΗ; -δΡ10; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, δ и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=О, С=8, Ы=О, Ν=δ, 8=О или 8(О)2;
    Ρ2 выбран из водорода; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила и С2-6алкинила;
    Ρ5 выбран из галогена; -ОН; -ΟΡ10; -δΗ; -δΡ10; нитро; -ΝΡ12Ρ13; -циано; -СООН; -СΟΟΡ10; -СХОЖ11; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил не- 164 025086 обязательно содержит один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, где указанные гетероатомы выбраны из атомов О, 3 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2;
    п выбрано из 0; 1 или 2;
    Ь независимо выбран из отсутствия заместителя; -О-; -ΝΉ-; С1-6алкилена; С2-6алкенилена и С2-6алкинилена;
    где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, 3 и Ν, и где каждый из указанных С1-6алкилена, С2-6алкенилена или С2-6алкинилена может быть незамещенным или замещенным;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкилене, С2-6алкенилене или С2-6алкинилене может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2;
    В представляет циклическую структуру, выбранную из С3-10циклоалкила, С3-18циклоалкенила, С3-18 циклоалкинила, С6-20арила и гетероциклила;
    т выбрано из 0; 1; 2; 3; 4 и 5;
    К8 независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; -ОН; -0К10; -3Н; -3К10; -3(0)//4 -302Ν/12/13; нитро; -Ν/12/13; -циано; -СООН; -С00К10; -С(0)ХК12К13 и -С(0)К11;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов О, 3 и Ν;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил может быть незамещенным или замещенным Ζ;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле и С2-6алкиниле может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2;
    каждый Ζ независимо выбран из галогена; -ОН; -0К10; -3Н; -3К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -Ν/12/13; -циано; -СООН; -С00К10; -С(0)М/12К13 и -00)1/4 каждый Ζ1 независимо выбран из водорода; С1-6алкила и Ζ;
    каждый К10 независимо выбран из С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20 арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил и гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 3 и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2; 101 10 каждый К101 независимо выбран из водорода и К10;
    каждый К11 независимо выбран из гидроксила; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6алкинила; С6-20арила и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-20арил, гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом), алкенильном(еновом) или алкинильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 3 и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С6-20ариле, гетероциклиле может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2; 12 13 каждый К12 и К13 независимо выбран из водорода; С!-6алкила; С3-10циклоалкила; С6-20арила; и гетероциклила;
    где указанный С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С6-20арил, гетероциклил необязательно включает один или больше гетероатомов в алкильном(еновом) фрагменте, выбранных из О, 3 и Ν;
    где атом углерода или гетероатом в указанном С1-6алкиле, С3-10циклоалкиле, С6-20ариле и гетероциклиле может быть окислен с образованием С=0, С=3, Ν=0, Ν=3, 3=0 или 3(0)2;
    где К12 и К13 вместе могут образовывать (5-, 6- или 7-членный) гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным;
    и каждый из Х, Υ, Т, А и V независимо выбран из ΌΖΉ-; -ΟΖ1-; -С-; -Ν-; Ν/101; -0-; -3- или -СО- и вместе с пунктирными линиями образует один из циклов структурной формулы (ΐα), (Па), (Ша), (ΐ Ша), (να), (Ша), (ШЬ), (ШПа), (Ка), (Ха), (Ха), (ХПа), (ХШа), (ХГШа), (ХШа), (ХШа), (ХШЬ), (ХШПа), (ХГХа), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа) или (ХХГШа)
    - 165 025086 где левая сторона формулы (1а), (11а), (111а), (IVа), ^а), (ν^), (νΉ^), (ШПа), (1Ха), (Ха), (Х1а), (Х11а), (ХШа), (Х^а), (ХМа), (ХМа), (ХШ1а), (ХШПа), (Х1Ха), (ХХа), (ХХа), (ХХПа), (ХХШа), (ХХ^а) присоединена к 0 и ее правая сторона присоединена к Ь;
    где термин гетероциклил означает систему насыщенных, ненасыщенных или ароматических колец, содержащую как минимум один атом Ν, О, 8 или Р;
    термин замещенный означает, что один или больше атомов водорода при атоме или в группе, указанной в выражении с использованием термина замещенный, заменены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; С1-6алкила; С3-10циклоалкила; С2-6алкенила; С2-6 алкинила; -ОН; -ОК10; -8Н; -8К10; трифторметила; трифторметокси; нитро; -МК12К13; -циано; -СООН; -СООК10; -С(О)К11; где значения К10, К11, К12, К13 являются такими, как определено выше.
    26. Применение соединения по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нейродегенеративного расстройства.
    27. Применение по любому из пп.22-26, где нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, фронтотемпоральной деменции, паркинсонизма (связанного с хромосомой 17, ΡΤΌΡ-17), болезни Паркинсона, болезни с диффузными тельцами Леви, травматического повреждения мозга, амиотрофного латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, синдрома Галлервордена-Шпатца, синдрома Дауна, нейроаксональной дистрофии и атрофии множественных систем.
EA201200002A 2009-06-11 2010-06-11 Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний EA025086B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0910003.3A GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-06-11 Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
PCT/EP2010/058271 WO2010142801A1 (en) 2009-06-11 2010-06-11 Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201200002A1 EA201200002A1 (ru) 2012-05-30
EA025086B1 true EA025086B1 (ru) 2016-11-30
EA025086B9 EA025086B9 (ru) 2017-01-30

Family

ID=40937200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200002A EA025086B9 (ru) 2009-06-11 2010-06-11 Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8618138B2 (ru)
EP (2) EP2440550B1 (ru)
JP (1) JP6116245B2 (ru)
CN (1) CN102803252B (ru)
AU (1) AU2010258566B2 (ru)
CA (1) CA2765181C (ru)
EA (1) EA025086B9 (ru)
ES (1) ES2627957T3 (ru)
GB (1) GB0910003D0 (ru)
HR (1) HRP20170731T1 (ru)
HU (1) HUE034733T2 (ru)
SI (1) SI2440550T1 (ru)
WO (1) WO2010142801A1 (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011047156A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Hercules Technology Management Co V, Inc. Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
JP5922031B2 (ja) * 2009-12-16 2016-05-24 ニューロポア セラピーズ，インコーポレイティド 化合物
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2852586A1 (en) 2012-03-16 2015-04-01 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
EP2666766A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Novel E,E-diene compounds and their use as medicaments and cosmetics
SG11201408238WA (en) 2012-06-13 2015-01-29 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9284309B2 (en) * 2012-07-16 2016-03-15 Neuropore Therapies, Inc. Di- and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9814235B2 (en) * 2013-01-30 2017-11-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for controlling arthropod pest
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
AU2014270152B9 (en) 2013-05-23 2018-03-08 Kalvista Pharmaceuticals Limited Heterocyclic derivates
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
CN105683179B (zh) 2013-08-14 2018-10-26 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶的抑制剂
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CN111039939B (zh) * 2014-01-29 2023-09-19 优时比生物医药有限公司 用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基酰胺
JP6577479B2 (ja) * 2014-02-27 2019-09-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CA2942386A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US10149836B2 (en) 2014-03-21 2018-12-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole treatments for frontotemporal dementia
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators
US10548878B2 (en) 2015-07-24 2020-02-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of increasing CFTR activity
ES2885049T3 (es) 2015-07-29 2021-12-13 UCB Biopharma SRL Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) * 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2017062581A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
SI3436435T1 (sl) 2016-03-31 2021-08-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituirani derivati indolina kot zaviralci replikacije virusa denga
SG11201808270PA (en) 2016-03-31 2018-10-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JP7007290B2 (ja) 2016-04-01 2022-01-24 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール化合物誘導体
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
CN109563047A (zh) 2016-04-07 2019-04-02 蛋白质平衡治疗股份有限公司 含有硅原子的依伐卡托类似物
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
MA45397A (fr) 2016-06-21 2019-04-24 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
WO2018138086A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Ucb Biopharma Sprl Bis-heteroaryl derivatives as modulators of protein aggregation
BR112019011924A2 (pt) 2017-01-26 2019-10-29 Ucb Biopharma Sprl derivados de bis-heteroarila bicíclicos como moduladores de agregação de proteína
ES2918048T3 (es) 2017-01-26 2022-07-13 UCB Biopharma SRL Derivados de alcoxi bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3395803A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Institut Pasteur Imidazopyrazine derivatives, process for preparation thereof, and their uses as luciferins
US20200253934A1 (en) 2017-05-11 2020-08-13 Remynd N.V. Inhibitors of pde6delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
EA201992397A1 (ru) * 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
AU2018274100B2 (en) 2017-05-22 2022-06-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
IL270727B2 (en) 2017-05-22 2023-03-01 Janssen Pharmaceuticals Inc Transduced indulin derivatives as inhibitors of dengue virus replication
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019065794A1 (ja) 2017-09-27 2019-04-04 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
RS63069B1 (sr) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dozni oblici koji sadrže inhibitor kalikreina plazme
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
AU2019232704B2 (en) 2018-03-05 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CA3115472A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US10689360B1 (en) * 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
JP7501920B2 (ja) 2019-02-27 2024-06-18 国立大学法人 鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543700A (ja) * 2019-08-08 2022-10-13 ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブール ＴｒｋＢポジティブアロステリックモジュレーター
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN112480100B (zh) * 2019-09-11 2022-10-14 康威(广州)生物科技有限公司 吡咯烷酮衍生物
US20220298149A1 (en) * 2019-09-27 2022-09-22 Collaborations Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole-3-carboxamide derivatives and their use for treatment of diseases caused by virus infection
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11655235B2 (en) 2019-11-06 2023-05-23 Yuhan Corporation Pyrrolidine and piperidine compounds
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
GB2591730A (en) 2019-12-09 2021-08-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorphs
CN115397467A (zh) * 2020-01-07 2022-11-25 住友制药株式会社 Tau蛋白病的治疗剂
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11896644B2 (en) * 2020-02-07 2024-02-13 University Of South Florida Inhibition of beta-arrestin oligomerization in tauopathy
WO2021225161A1 (ja) 2020-05-08 2021-11-11 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
EP4288036A1 (en) 2022-04-27 2023-12-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
CN115974862B (zh) * 2023-01-30 2024-04-19 四川大学华西医院 一种基于protac原理的hl化合物及其制备方法和应用
KR102657677B1 (ko) * 2023-10-26 2024-04-16 국방과학연구소 공융용매 하에서 흐름반응을 이용한 아이소옥사졸의 제조 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0287237A (ja) * 1988-09-22 1990-03-28 Fujitsu Ltd Ｅｘｅｃｕｔｅ命令制御方式
US5314886A (en) * 1990-12-11 1994-05-24 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
WO2000055144A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amine derivatives as protease inhibitors
US20050239689A1 (en) * 2001-03-30 2005-10-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Vancomycin analogs and methods thereof
WO2005115977A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives as cb1-receptor antagonists
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
JPH0987237A (ja) 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 芳香族誘導体
US7101878B1 (en) * 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
GB0017676D0 (en) * 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CN1886391A (zh) * 2003-11-28 2006-12-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β－分泌酶抑制剂的特仑酸和特拉氨酸
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
MX2007000150A (es) 2004-07-01 2007-03-30 Univ California Inhibicion de moleculas pequenas de la interaccion del domini pdz.
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
US20090105308A1 (en) * 2005-07-12 2009-04-23 Darren Mansfield Benzoheterocylethylcarboxamide derivatives
JP2007194232A (ja) 2006-01-17 2007-08-02 Shin Etsu Handotai Co Ltd シリコン単結晶ウエーハの製造方法
EP2051977A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLbeta-HSD-1
US7998995B2 (en) * 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
EP2002834A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JP2010532381A (ja) 2007-06-29 2010-10-07 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用な複素環式化合物
WO2009037244A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 5-aryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazoles as cannabinoid cb1 receptor agonists
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0287237A (ja) * 1988-09-22 1990-03-28 Fujitsu Ltd Ｅｘｅｃｕｔｅ命令制御方式
US5314886A (en) * 1990-12-11 1994-05-24 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
WO2000055144A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amine derivatives as protease inhibitors
US20050239689A1 (en) * 2001-03-30 2005-10-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Vancomycin analogs and methods thereof
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
WO2005115977A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives as cb1-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN102803252B (zh) 2016-05-25
CA2765181A1 (en) 2010-12-16
US20140066457A1 (en) 2014-03-06
HRP20170731T1 (hr) 2017-07-28
GB0910003D0 (en) 2009-07-22
EA201200002A1 (ru) 2012-05-30
US9434722B2 (en) 2016-09-06
CN102803252A (zh) 2012-11-28
WO2010142801A1 (en) 2010-12-16
AU2010258566B2 (en) 2015-05-14
CA2765181C (en) 2017-04-04
US20160324828A1 (en) 2016-11-10
HUE034733T2 (en) 2018-02-28
EP2440550A1 (en) 2012-04-18
JP2012529476A (ja) 2012-11-22
SI2440550T1 (sl) 2017-05-31
EA025086B9 (ru) 2017-01-30
JP6116245B2 (ja) 2017-04-19
AU2010258566A1 (en) 2012-01-19
EP2440550B1 (en) 2017-03-15
EP3190109B1 (en) 2020-02-19
US8618138B2 (en) 2013-12-31
ES2627957T3 (es) 2017-08-01
US20190054068A1 (en) 2019-02-21
EP3190109A1 (en) 2017-07-12
US20120083475A1 (en) 2012-04-05
US10117850B2 (en) 2018-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025086B1 (ru) Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний
RU2487873C2 (ru) 5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы
DK2651888T3 (en) N - ((1H-indol-3-yl) alkyl) -4-benzyl) benzamide and N - ((1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) alkyl) -4-benzyl ) benzamide derivatives as alpha-synuclein aggregation inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
EP2651887B1 (en) N-(2-(5-substituted-1H-indol-3-yl)ethyl)biphenyl-4-carboxamide derivatives and related compounds as Tau-aggregation induced toxicity inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2004232981A1 (en) Indazole derivatives as JNK inhibitors
US7875647B2 (en) Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
US8309584B2 (en) Sulfur containing pyrazole-heterocycle derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
US20080081815A1 (en) Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
AU2013231090A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM