ES2885049T3 - Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (IA): **(Ver fórmula)** en donde: B es indol o 3-indol, y está sin sustituir o sustituido con -(R1)m; en donde m es 0, 1 o 2; y cada R1 es independientemente alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o -Oalquilo C1- 4), halo, -OH o -Oalquilo C1-4; R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo), -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4 o un arilo, un cicloalquilo monocíclico o ungrupo -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada arilo o cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol; Y está ausente o es alquileno C1-4; y cuando Y está ausente o es alquileno C1-4, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, o **(Ver fórmula)** cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es independientemente alquilo C1-4 (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo; o, cuando Y es alquileno C1-4, R3 e Y tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y R4 es H o alquilo C1-4; y R5 es H o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea: **(Ver fórmula)** o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
Campo técnico
La presente invención se refiere a determinados derivados de bis-heteroarilo, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para usarlos, incluyendo métodos para la prevención, reversión, ralentización o inhibición de la agregación de proteínas, y métodos de tratamiento de enfermedades asociadas a la agregación de proteínas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia multisistémica y cáncer incluyendo melanoma.
Antecedentes
Los trastornos neurodegenerativos de la población que envejece tales como enfermedad de Alzheimer (EA), Enfermedad de Parkinson (EP) y demencia fronto-temporal (DFT), afectan a más de 20 millones de personas solo en los Estados Unidos y la Unión Europea y se encuentran entre las principales causas de muerte entre los ancianos. Una característica común entre estos trastornos neurológicos es la acumulación crónica de proteínas en agregados neurotóxicos. Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que se ven afectadas, los agregados de proteínas particulares que están implicados y las características clínicas que resultan de la degeneración neuronal.
Los estudios sugieren que las fases iniciales de la agregación de proteínas implican mutación o modificación postraduccional (por ejemplo, nitrosilación, oxidación) de la proteína diana, que luego adopta una conformación anormal que facilita las interacciones con proteínas igualmente mal plegadas. Las proteínas anormales después se agregan para formar dímeros, trímeros y multímeros de orden superior, también denominados "oligómeros solubles", que pueden alterar la función sináptica. Adicionalmente, los agregados pueden después anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (que a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas insolubles más grandes pueden funcionar como depósitos de oligómeros bioactivos.
Diversas líneas de evidencia apoyan la noción de que la acumulación progresiva de agregados de proteínas está causalmente implicada en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. Varias proteínas diferentes pueden acumularse en el cerebro de pacientes con neurodegeneración, tales como a-sinucleína, Ap proteína, Tau y TDP43. El deterioro cognitivo de estos pacientes está estrechamente asociado a la pérdida sináptica en los sistemas del neocórtex y límbico, y los niveles crecientes de agregados proteicos pueden contribuir a esta pérdida sináptica. Gran parte de la investigación se centra en detallar los mecanismos a través de los cuales la acumulación de asinucleína y otros metabolitos de la proteína precursora amiloide (APP) contribuye al daño sináptico y la neurodegeneración. Muchos estudios apoyan la hipótesis de que la formación de pequeños agregados, también conocidos como oligómeros, juega un papel importante en la neurotoxicidad. Estos oligómeros peptídicos pueden organizarse en dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros y otras matrices de orden superior que pueden formar estructuras anulares. Los niveles altos de tales oligómeros son predictivos de demencia y pérdida sináptica en los pacientes. Debido a que la evidencia indica que los oligómeros en lugar de fibrillas precursoras más pequeñas son las especies tóxicas, los compuestos que se dirigen a estos primeros procesos de agregación de una manera específica serían útiles como posibles nuevas terapias para la EP, Ea y afecciones relacionadas.
Diversas enfermedades neurodegenerativas implican la acumulación de agregados basados en proteínas neurotóxicas. En la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), enfermedad de Parkinson con demencia (EPD) y atrofia multisistémica (AMS), los agregados neurotóxicos están compuestos por asinucleína (SYN), que es una proteína sináptica que es intracelular en condiciones normales. En DFT y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los agregados neurotóxicos se originan a partir de otras proteínas intracelulares tales como tau, TDP-43 o SOD1. Para determinadas enfermedades, tales como EA, SYN se agrega con la proteína primaria (por ejemplo, Ap proteína). En la enfermedad de Huntington, los agregados se forman a partir de los productos de escisión de las proteínas Htt.
La acumulación de a-sinucleína también se ha implicado en cáncer, en particular, en las células de cáncer de melanoma. Pan et al., PLoS One 2012, 7(9), e45183. Por lo tanto, los compuestos que inhiben dicha acumulación pueden resultar útiles en el tratamiento de diversos cánceres, incluyendo melanoma.
Dos mecanismos están implicados en estos procesos de agregación de proteínas. En el primero, las proteínas mal plegadas y/o agregadas se anclan a las diversas estructuras de la membrana celular. La unión de las moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o las membranas de los orgánulos (por ejemplo, mitocondrias o lisosomas) puede interferir con la transcripción de proteínas, autofagia, función mitocondrial y formación de poros. A modo de ejemplo, la SYN neurotóxica se agrega e interactúa con los lípidos en las membranas celulares mediante una porción específica de la región C-terminal de la proteína sinucleína. Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y, por lo tanto, pueden usarse para bloquear la
oligomerización neurotóxica de SYN u otras proteínas y sus interacciones con las membranas. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a las células adyacentes. Esta propagación de célula a célula de agregados de proteínas tóxicas puede ser la base de la progresión anatómica de la neurodegeneración y el empeoramiento de los síntomas. Los fármacos de molécula pequeña que interactúan con las proteínas diana pueden limitar la liberación y/o propagación y, por lo tanto, reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas.
Los compuestos que son inhibidores de la agregación de proteínas se describen en las Publ. PCT N.° WO2011/084642, WO2013/148365, WO2013/134371, WO2014/014937 y WO2015/116663 y en la Patente de EE.UU. N.° 9.284.309. Los compuestos adicionales se describen en la Patente de EE.UU. N.° 8.846.682. Los derivados de indol amida se describen en la Publ. PCT N.° WO2010/142801.
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación de proteínas con propiedades farmacéuticas deseables. Se ha encontrado que ciertos compuestos bis-heteroarilo en el contexto de esta invención tienen actividad moduladora de la agregación de proteínas.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Fórmula (IA):
en donde
B es indol o 3-indol, y está sin sustituir o sustituido con -(R1)m;
en donde m es 0, 1 o 2; y
cada R1 es independientemente alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o -Oalquilo C1-4), halo, -OH o -Oalquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo), -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4 o un arilo, cicloalquilo monocíclico o grupo -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada arilo o cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4;
A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol;
Y está ausente o es alquileno C1-4; y
cuando Y está ausente o es alquileno C1-4, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, o
cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg ;
en donde cada sustituyente Rg es independientemente alquilo C1-4 (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo;
o, cuando Y es alquileno C1-4, R3 e Y tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y R4 es H o alquilo C1-4; y
R5 es H o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea un compuesto de la Tabla X.
En un aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Fórmula (I):
en donde
B es indol o 3-indol, y está sin sustituir o sustituido con -(R1^ ;
en donde m es 0, 1 o 2; y
cada R1 es independientemente alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o -Oalquilo C1-4), halo, -OH o -Oalquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo), -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1.4 o un arilo, cicloalquilo monocíclico o grupo -alquil Ci-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada arilo o cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4;
A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol;
Y está ausente o es alquileno C1-4; y
cuando Y está ausente o es alquileno C1-4, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg; en donde cada sustituyente Rg es independientemente alquilo C1-4 (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o halo), cicloalquilo C3-7, alcoxi C1.4, halo-alcoxi C1.4 o halo;
o, cuando Y es alquileno C1-4, R3 e Y tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y R4 es H o alquilo C1-4; y
R5 es H o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea un compuesto de la Tabla X.
En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) es un compuesto seleccionado de aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención es también un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.
En el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad o afección neurodegenerativa asociada a la agregación de proteínas o péptidos, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describe en el presente documento un compuesto o composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o afección médica asociada a la agregación de proteínas o péptidos.
En el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica asociada a la agregación de proteínas o péptidos, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de, o para la preparación de un medicamento para el tratamiento de, tales enfermedades y afecciones médicas.
En el presente documento se describe un método de interferencia con la acumulación de agregados de proteínas o péptidos en una célula, o de modulación, prevención, ralentización, reversión o inhibición de la agregación de proteínas o péptidos en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal del mismo, y/o con al menos una composición farmacéutica de la invención, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
Las realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Descripción detallada de la invención
Antes de describir adicionalmente la presente invención, ha de entenderse que la presente invención no se limita a las
realizaciones particulares descritas, ya que pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la cual pertenece la presente invención.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación pretende servir como fundamento para el uso de dicha terminología excluyente tal como "solamente", "solo" y similares en relación con la cita de los elementos de las reivindicaciones o para el uso de una limitación "negativa".
Como se usa en el presente documento, las expresiones "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitante.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use o no explícitamente el término "aproximadamente", cada cantidad dada en el presente documento está destinada a referirse al valor dado real, y también a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la materia a la cual pertenece la presente invención. Aunque también pueden usarse en la puesta en práctica o la prueba de la presente invención cualquier método y material similar o equivalente a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
Excepto que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véanse, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, Cuarta Edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084 1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos en el presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha obtenido utilizando el software ChemBioDraw Ultra disponible en el mercado, Versión 14.0.0.117.
Se aprecia que determinadas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. En cambio, diversas características de la invención, que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables están abarcadas específicamente por la presente invención y se desvelan en el presente documento igual que si todas y cada una de las combinaciones se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita, en la medida en que tales combinaciones abarquen compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables también están abarcadas específicamente por la presente invención y se desvelan en el presente documento igual que si todas y cada una de tales subcombinaciones de grupos químicos se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita.
Realizaciones representativas
En algunas realizaciones de Fórmula (I) o (IA), todas las variables son como se definen en el presente documento (incluida cualquiera de las definiciones particulares que se enumeran a continuación), y también se aplica una o más de las siguientes limitaciones:
(a1) m es 1 o 2; o
(a2) m es 1 o 2, y R1 es como se define en el presente documento, en donde al menos un R1 es alquilo C1-4 (sustituido con uno o dos grupos halo o con -Oalquilo C1-4), alquilo C1-4 (sustituido con -CF3), -OH o -Oalquilo C1-4; (b) R2 es alquilo C1.5 sustituido con dos grupos halo, -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1.4 o es cicloalquilo monocíclico sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1.4, o es -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o es arilo sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4;
(c) cuando R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico, dicho heterocicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes Rg y Rg es como se define en el presente documento; y al menos un sustituyente Rg es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1.4 o halo.
En algunas realizaciones de las fórmulas descritas en el presente documento, B es indol opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, B es 3-indol opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, B es indol ssutituido p 3-indol sustituido.
En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, cada sustituyente R1 es independientemente -OH o es flúor, cloro, bromo o yodo. En otras realizaciones, cada R1 es flúor o bromo. En otras realizaciones, cada sustituyente R1 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, f e rc-butilo o es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi). En otras realizaciones, cada R1 es independientemente halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo. En otras realizaciones, cada R1 es independientemente OMe, OCHF2, OCF3, OEt, OiPr, Me, CF3, Cl o CH2F, CHF2.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo). En otras realizaciones, R2 es -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4. En otras realizaciones, R2 es alquilo C1-5 (sustituido con uno o más sustituyentes halo). En otras realizaciones, R2 es alquilo C1-5 sin sustituir o es alquilo C1-5 sustituido como se ha descrito en el presente documento. En otras realizaciones, R2 es alquilo C3-5 sin sustituir o es alquilo C3-5 sustituido como se ha descrito en el presente documento. En otras realizaciones, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo o isopentilo. En otras realizaciones, R2 es 1,1-difluorobutilo, trifluoroisopentilo, trifluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo o propoxi. En otras realizaciones, R2 es cicloalquilo monocíclico o -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, halo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo monocíclico sustituido o -alquil C1-4 sustituido-(cicloalquilo monocíclico). En algunas realizaciones, R2 es ciclopropiletilo, (3-metilciclobutil)metilo o (3,3-difluorociclobutil)metilo. En otras realizaciones, R2 es ciclobutilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-5 sustituido, cicloalquilo monocíclico sustituido o -alquil C1-4 sustituido-(cicloalquilo monocíclico). En otras realizaciones, R2 es arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R2 es fenilo. En otras realizaciones, R2 es arilo sustituido o fenilo sustituido. En algunas realizaciones, R2 es metilo, etilo, propilo o isobutilo.
En algunas realizaciones, el carbono al que R2 está unido, está en la configuración R. En otras realizaciones, el carbono al que R2 está unido, está en la configuración S.
En algunas realizaciones, A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol. En otras realizaciones, A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol. En otras realizaciones, A es oxazol o tiazol. En otras realizaciones, A es tiazol.
En algunas realizaciones, Y está ausente. En otras realizaciones, Y es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2- o -CH2CH(CH3)CH2-. En otras realizaciones, Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH(CH3)-. En otras realizaciones más, Y es -CH2CH2-.
En algunas realizaciones, cuando Y está ausente o es alquileno C1-4, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg . En otras realizaciones, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, azepina o diazepina, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg . En otras realizaciones, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidina, piperazina o diazepina, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg . En otras realizaciones, R3y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperazina sustituida con uno, dos o tres sustituyentes Rg. En otras realizaciones, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperazina, sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4. En otras realizaciones más, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperazina o 4-metilpiperazina. En algunas realizaciones en las que R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg, Y está ausente o Y es alquileno C2-4.
En algunas realizaciones, cada sustituyente Rg es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo o es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o es metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi o es trifluorometoxi o trifluoroetoxi o es bromo, cloro o flúor, cada uno sin sustituir o sustituido como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, cada sustituyente Rg es independientemente etilo, isopropilo, ciclopropilo, ferc-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, 2,2-difluoroetilo, trifluoroetilo, trifluoroetoxi-etilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, o es fluoroetilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, hay 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rg . En otras realizaciones, hay uno o hay dos o hay tres sustituyentes Rg .
En algunas realizaciones, cuando Y es alquileno C1-4, R3 e Y se toman junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y R4 es H o alquilo C1-4. En otras realizaciones, Y y R3 tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman pirrolidina o piperidina, anillo que está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, R4 es H o metilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (I) o (IA), R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, sustituido con uno o más sustituyentes Rg; en donde Rg es como se define en el presente documento; y al menos un sustituyente Rg es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o halo), alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo. En algunas realizaciones, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
opcionalmente sustituido con metilo, por ejemplo, como
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-5 (sustituido con uno o más sustituyentes halo), -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4 o un cicloalquilo monocíclico o -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada cicloalquilo está sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R5 es H. En otras realizaciones, R5 es alquilo C1-4. En otras realizaciones, R5 es H o metilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) es un compuesto de Fórmula (II):
en donde
B' es un heteroarilo de 5 miembros;
B" es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; y
R1, R2, R3, R4, R5, m, A e Y son como se definen en el presente documento;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) es un compuesto de Fórmula (III):
en donde
B' es un heteroarilo de 5 miembros;
B" es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; y
R1, R2, R3, R4, R5, m e Y son como se definen en el presente documento;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones de las fórmulas descritas en el presente documento, B' y B" juntos forman indol. En otras realizaciones, B' y B" juntos son indol opcionalmente sustituidos. En otras realizaciones, B' y B" juntos son 3-indol opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, B' y B" juntos son indol sustituido o 3-indol sustituido. En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA)no es un compuesto en la Tabla X:
T l X
(continuación)
(continuación)
(continuación)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) se selecciona entre el grupo que consiste en:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) se selecciona entre el grupo que consiste en:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) se selecciona entre el grupo que consiste en los Ejemplos 1-62, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones más, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) se selecciona entre el grupo que consiste en:
continuación
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (IA) se selecciona entre el grupo que consiste en los Ejemplos 1-70, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones adicionales, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Lista 1 a continuación y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Lista 1:
Definiciones químicas
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. "alquilo Cx-y" se refiere a grupos alquilo con x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-4" se refiere a grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo e isohexilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. El grupo alcoxi está conectado a la estructura original a través del átomo de oxígeno. "Alcoxi C1-4" se refiere a grupos alcoxi en los que un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono está unido al oxígeno.
El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente que es un radical de un alcano. El alquileno puede ser un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada. "Alquileno C1-4" se refiere a grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (un grupo fenilo) o un anillo condensado múltiple (tal como naftilo, antracenilo o indanilo), en el que los anillos condensados son opcionalmente aromáticos, siempre que el punto de unión del grupo arilo a la estructura original sea a través de un átomo de un anillo aromático.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado, policíclico con puentes o espiropolicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe en el presente documento, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halo. Los ejemplos de tales grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo, y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere al grupo alquil-O- en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han reemplazado con un grupo halo e incluyen, a modo de ejemplos, grupso, tales como trifluorometoxi, fluoroetoxi y similares.
El término "heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno divalente en el que un átomo de cadena de carbono se reemplaza por -S-, -O- o -NR-, donde R es H o alquilo C1-4.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico condensado o policíclico condensado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos de anillo. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen grupos bicíclicos con un anillo aromático y uno no aromático. Cuando un anillo heteroarilo está sustituido con -OH, un experto en la materia entenderá que el sistema de anillo resultante puede dibujarse como el tautómero oxo-sustituido correspondiente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos condensados, puenteados o espiro, y que tiene de 3 a 20
átomos de anillo, incluidos 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno. En determinadas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxida opcionalmente para proporcionar restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente adheridos:
El término "oxo" representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona.
Los expertos en la materia reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas en las definiciones proporcionadas en el presente documento no son exhaustivas y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados con isótopos son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT))] que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o 11C marcado puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Los estudios PET y SPECT se pueden realizar como se describe, por ejemplo, por Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development", NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y referencias citadas en ese documento. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos que se desvelan en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno de los miembros de carbono, desde i hasta j, incluidos i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1 ), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A-B, se refiere en el presente documento a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B adjunto al primer miembro sustituido.
La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I) o (IA), preferentemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en el
presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales sales, y métodos para usar tales sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado en el presente documento que no es tóxico, es biológicamente tolerable o biológicamente adecuado de otro modo para su administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66 , 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y en consecuencia reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2 -sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto de Fórmula (I) o (IA) que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tales como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tales como ácido benzoico, ácido 2 -acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tales como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
La invención también describe profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) o (IA) y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I) o (IA)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente invención también describe metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I) o (IA), y usos de tales metabolitos en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o (IA) o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res.
1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composiciones farmacéuticas
Con fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y de otra manera biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes formadores de volumen, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los
expertos en la materia.
Las composiciones estériles también están contempladas por la invención, incluyendo las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos farmacéuticos adecuados, o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con vehículos sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por una vía de administración adecuada, tales como vías oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg diarios, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg diarios, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg diarios. Las dosificaciones adicionales incluyen de aproximadamente 0,1 mg a 1 g al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg al día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg al día o de aproximadamente 250 mg a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el principio o principios activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes disgregantes ilustrativos. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el principio o principios activos pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los cuales puede extraerse la dosis apropiada o en una forma sólida o preconcentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". El tratamiento "preventivo" pretende indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, suprimiendo los síntomas que puedan aparecer o reduciendo el riesgo de desarrollar o reaparecer una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir la aparición de síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección provocada por la enfermedad o trastorno o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano.
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Demencia frontotemporal, Demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad con cuerpos de Lewy), Enfermedad de Parkinson con Demencia, Atrofia multisistémica, Esclerosis lateral amiotrófica y Enfermedad de Huntington, así como cánceres y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a agregados de proteína a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden usarse para modular, prevenir, revertir, retardar o inhibir la agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau, y se usan en los métodos descritos en el presente documento para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas o provocadas por agregación, por ejemplo, tal como la agregación de proteínas asinucleína, p-amiloide y/o tau. Preferentemente, los métodos descritos en el presente documento se dirigen a enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación de proteína a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. En realizaciones preferidas, los métodos de tratamiento se dirigen a enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica. En otras realizaciones, los métodos se dirigen a cáncer o melanoma. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento también se usan para mitigar los efectos deletéreos que son secundarios a la agregación de proteínas, tales como la muerte de células neuronales.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento se usan para dirigirse a la agregación de a-sinucleína (SYN). Como alternativa, los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento se usan para dirigirse a la agregación de Ap.
En los métodos inhibitorios descritos en el presente documento, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir, retardar la progresión de o revertir la agregación de proteínas o péptidos. La medición de la cantidad de agregación puede realizarse mediante métodos analíticos de rutina como aquellos descritos a continuación. Dicha modulación es útil en diversas configuraciones, incluyendo ensayos in vitro. En tales métodos, la célula es preferentemente una célula nerviosa.
En los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan tal tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalada de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el transcurso de la infección, el estado de salud del sujeto, la condición y el peso y el criterio del médico tratante. Una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a 2 mg de principio activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 100mg/kg/día o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día o de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día. En realizaciones alternativas una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g por día o aproximadamente 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500 o 250 500 mg por día. La dosis total puede darse en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al cual el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantiene. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos de la invención descritos en el presente documento pueden usarse en composiciones o métodos farmacéuticos en combinación con uno o más principios activos adicionales en el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos. Los principios activos además adicionales para aplicaciones contra el cáncer incluyen otros agentes o agentes terapéuticos contra el cáncer que mitigan los efectos adversos de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Estas combinaciones pueden servir para aumentar la efectividad, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto inventivo. Los principios activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden incluirse con un compuesto de la presente invención en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes de o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
Los agentes de combinación incluyen principios activos adicionales que son aquellos que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo aquellos activos contra otra diana asociada a la enfermedad, tales como, pero no limitado a, a) compuestos que abordan el plegamiento incorrecto de proteínas (tales como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su aclaramiento o que alteran su agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de tales trastornos (por ejemplo, terapias de reemplazo de dopamina); y c) fármacos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, aquellos dirigidos a la autofagia, aquellos que son antioxidantes y aquellos que actúan por otros mecanismos tales como los antagonistas de adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros principios activos útiles para el tratamiento o paliativos de una enfermedad neurológica degenerativa relacionada con o provocada por la agregación de proteínas, por ejemplo, agregación de proteínas sinucleína, beta-amiloide y/o tau, por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer (EA), Enfermedad con cuerpos de Lewy (ECL) y atrofia multisistémica (AMS) o síntomas o afecciones relacionados. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más de tales principios activos y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de tales principios activos. En determinadas realizaciones, los principios activos adicionales pueden ser antibióticos (por ejemplo, péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), por ejemplo, aquellos eficaces contra bacterias grampositivas o gramnegativas, fluidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares al colágeno o dominios similares al fibrinógeno (por ejemplo, una ficolina), dominios de unión a carbohidratos y similares y combinaciones de los mismos. Los principios activos adicionales incluyen aquellos útiles en tales composiciones y métodos que incluyen fármacos de terapia con dopamina, inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de monoamina oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina), antagonistas del receptor de adenosina 2A, inhibidores de beta-secretasa e inhibidores de gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto de la presente invención puede combinarse en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon), galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezilo (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-(2-(1-(2-fluorobencil)-4-piperidinil)etil)-6H-pirrolo(3,2,f)-1,2-bencisoxazol-6-ona), ER-127528 (clorhidrato de 4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobencil)piperidina), zanapezilo (TAK-147; fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-ií)-1-propano), Metrifonato (T-588; clorhidrato de (-)-R-a-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil]benzo[b]tiofeno-5-metanol), FK-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamida-hidrato), TcH-346 (N-metil-N-2-pirofinildibenz[b,f]oxepina-10-metanamina), SDZ-220-581 (ácido (S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba), 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1-amina (Neramexano), tarenflurbilo (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1- (2-(2-Naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2- amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnesio y colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (diclorhidrato de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina hidrato) y combinaciones de los mismos.
Los posibles agentes de combinación para las terapias contra el cáncer pueden incluir, por ejemplo, inhibidores de proteína y lípido quinasas (por ejemplo, PI3K, B-raf, BCR/ABL), potenciadores del tratamiento de radiación, aglutinantes de microtúbulos (por ejemplo, taxol, vinblastina), inhibidores del metabolismo celular, intercaladores de ADN, inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, doxorrubicina) y agentes alquilantes del ADN.
Ensayos
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en aplicaciones de investigación,
incluyendo en sistemas experimentales in vitro, in vivo o ex vivo. Los sistemas experimentales pueden incluir, sin limitación, muestras de células, muestras de tejido, componentes celulares o mezclas de componentes celulares, órganos enteros o parciales u organismos. Las aplicaciones de investigación incluyen, sin limitación, su uso como reactivos de ensayo, elucidación de rutas bioquímicas o evaluación de los efectos de otros agentes en el sistema experimental en presencia o ausencia de uno o más compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en ensayos bioquímicos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede incubarse con una muestra de tejido o célula de un sujeto para evaluar la respuesta potencial del sujeto a la administración del compuesto, o para determinar qué compuesto descrito en el presente documento produce el efecto óptimo en un sujeto específico o grupo de sujetos. Un ensayo de este tipo implicaría (a) obtener una muestra celular o una muestra de tejido de un sujeto en el cual va a evaluarse la modulación de uno o más biomarcadores; (b) administrar uno o más compuestos descritos en el presente documento a la muestra celular o la muestra de tejido; y (c) determinar la cantidad de modulación del uno o más biomarcadores después de la administración del compuesto, en comparación con el estado del biomarcador antes de la administración del compuesto. Opcionalmente, después de la etapa (c), el ensayo implicaría una etapa adicional (d) seleccionar un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada a la agregación de proteínas basándose en la cantidad de modulación determinada en la etapa (c).
Síntesis químicas
Las entidades químicas a modo de ejemplo, útiles en los métodos descritos en el presente documento se describirán ahora con referencia a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen a continuación. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Por otra parte, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I) o (IA). Los compuestos marcados isotópicamente como se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, usando materiales de partida adecuadamente marcados. Tales materiales están generalmente disponibles de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
Esquema A
Determinados compuestos de Fórmula (I) o (IA) se preparan como se muestra en el Esquema A. Los derivados de amino sustituidos A1 están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos A1 se acoplan con los compuestos de acilo activados A2, en donde X es, por ejemplo, -OH o -Cl, en condiciones estándar de formación de amidas para producir compuestos de Fórmula (I) o (IA). En realizaciones alternativas, A1 se acopla con X-C(O)-A-Hal, conde Hal es, por ejemplo, bromo, y el sustituyente bromo se desplaza en una etapa separada con HNR3R4.
Esquema B
Como se muestra en el Esquema B, los Índoles A1 sustituidos se preparan a partir de metil-indoles B1 por acilación seguida de aminación reductora. Estos métodos también son aplicables a la preparación de derivados endonde el anillo R1 no es indol.
Esquema C
Los compuestos heteroarilo C4 se preparan de acuerdo con el Esquema C. Determinados compuestos A, C1, A-CO2R (donde R es H o alquilo C1-4) y C2 están disponibles comercialmente. En algunas realizaciones, los compuestos A se halogenan para formar compuestos halogenados C1, y después se acilan para formar compuestos C2 bisfuncionalizados. En otras realizaciones, los compuestos A-CO2R se halogenan para formar los compuestos C2. El acoplamiento con las aminas HNR3R4 en condiciones estándar de acoplamiento de amidas proporciona los compuestos C3. La hidrólisis de los ésteres C3 produce los aminoácidos C4, que se pueden usar en reacciones de acoplamiento como se muestra en el Esquema A. Los intermedios heterocíclicos de HNR3R4 adecuados, como las piperazinas, están disponibles comercialmente o se preparan, por ejemplo, mediante ciclación de una diamina adecuadamente protegida o mediante alquilación o aminación reductora de un derivado de piperazina protegido con bencilo.
Esquema D
Como se muestra en el Esquema D, los compuestos metil-heterocíclicos D1 están homologados con, por ejemplo, paraformaldehído, para proporcionar compuestos de hidroxietilo D2. La activación del grupo hidroxilo como, por ejemplo, un haluro o tosilato, y el desplazamiento con HNR3R4, produce compuestos amino d3. La acilación del anillo heterocíclico da los ésteres D4 y la hidrólisis genera los aminoácidos D5.
Esquema E
Como se muestra en el Esquema E, los intermedios A1 también se pueden preparar usando una reacción de Henry para acoplar un aldehído heterocíclico E1 con un nitroalcano E2 adecuado. La reducción tanto del doble enlace como de los grupos nitro (en una o dos etapas) proporciona las aminas A1.
Esquema F
Como se muestra en el Esquema F, los intermedios sustituidos E1 también pueden prepararse mediante ciclación de un derivado de nitrofenilo F1 con bromuro de vinilmagnesio para formar índoles sustituidos F2. Se puede realizar la instalación de un sustituyente de carbaldehído en la posición 3 del indol, por ejemplo, a través de una reacción de Vilsmaier-Haack para dar aldehídos E1.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no limitar la invención. Un experto en la materia reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas de síntesis pueden modificarse mediante la elección de materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de Fórmula (I) o (IA).
Ejemplo 1: A/-í1-í1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-í4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tiazol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 1-(1H-indol-3-il)hexan-2-ona. A una solución de 3-metilindol (12,0 g, 91,6 mmol) en clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (160 ml) se le añadió AlCh (36,4 g, 274 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de cloruro de pentanoílo (8,00 g, 124 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo y se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAC del 10 al 30 % en hexanos) para proporcionar 1-(1H-/n-dol-3-il)hexan-2-ona (9,00 g, 50%) en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13-1,22 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,93 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntesis de clorhidrato de 1-(1H-indol-3-il)hexan-2-am¡na. A una solución de 1-(1H-indol-3-il)hexan-2-ona (12,0 g, 55,8 mmol) en metanol (600 ml) se le añadió NH4OAc (36,3 g, 474 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadió en porciones NaBHaCN (4,20 g, 66,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 con HCl 1 N (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (60 ml) y se filtró. El producto en bruto obtenido se lavó con hexano (3 x 20 ml) y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 1-(1H-indol-3-il)hexan-2-am¡na (10,5 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 216,95/4,8/96,6%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12-1,34 (m, 4H), 1,41 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s a, 3H), 11,05 (s a, 1H).
Etapa 3. Síntesis de A/-í1-í1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromotiazol-5-carboxam¡da. A una solución de clorhidrato de 1 (1 H-in-dol-3-il)hexan-2-am¡na (4,35 g, 17,2 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (3,59 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF; 87 ml) se le añadió yoduro de 2-cloro-1metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama; 7,45 g, 29,2 mmol) seguido de la adición de W,W-diisopropiletilamina (DIPEA; 11,0 g, 86,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con diclorometano (DCM; 3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, EtOAc del 5 al 30 % en hexanos) y se trituró con éter de petróleo (10 ml) y pentano (25 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (3,30 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 405,70/3,56/99,7 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14-1,37 (m, 4H), 1,42-1,67 (m, 2H), 2,82-2,98 (m, 2H), 4,12 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,77 (s a, 1H).
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromotiazol-5-carboxam¡da (0,15 g, 0,36 mmol) y 1-etilpiperazina (0,05 g, 0,42 mmol) en CH3CN (7,5 ml) se le añadió K2CO3(0,15 g, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con Et2O (10 ml), pentano (25 ml) y DCM (5 ml) para proporcionar W-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxamida (0,10 g, 62% ) en forma de un sólido de color amarillo claro. Pureza Hp Lc : 99,3%. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 440,00/2,74/99,2%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,15-1,36 (m, 4H), 1,42-1,58 (s, 2H), 2,37 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,77-2,94 (m, 2H), 3,42 3,48 (m, 4H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 2: A/-í1-í1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-í4-¡soprop¡p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
A una solución de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,20 g, 0,49 mmol) y 1-isopropilpiperazina (0,07 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0 al 10 % en DCM) y después se trituró con éter de petróleo (6 ml), pentano (10 ml) y DCM (2 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,16 g, 42% ) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 98,3 %. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 454,00/2,89/98,22 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 1H), 2,76-2,95 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 4H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H) (4H se fusionó en el pico de disolvente).
Ejemplo 3: A/-í1-í1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-í4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
A una solución de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,20 g, 0,49 mmol) y 1-ciclopropilpiperazina (0,07 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0 al 10 % en DCM) y después se trituró con éter de petróleo (6 ml), pentano (10 ml) y DCM (2 ml) para proporcionar W-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,14 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,0 %. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 452,00/2,91/98,8 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,35-0,44 (m, 4H), 0,82 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16-1,37 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,62 1,68 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 4H), 2,73-2,98 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 4H), 4,04-4,18 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 4: A/-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(ferf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
A una soluc¡ón de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,20 g, 0,49 mmol) y 1-terc-but¡lp¡peraz¡na (0,05 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añad¡ó K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 230-400, MeOH del 0 al 10 % en DCM) y después se tr¡turó con éter de petróleo (6 ml), pentano (10 ml) y DCM (2 ml) para proporc¡onar W-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(terc-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,15 g, 65 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Pureza HPLC: 99,1 %. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (m¡n)/%: 468,00/3,01/99,6 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,17-1,33 (m, 4H), 1,43-1,60 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,74-2,97 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 4H), 4,04-4,16 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 5: A/-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
A una soluc¡ón de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,20 g, 0,49 mmol) y 1-¡sobut¡lp¡peraz¡na (0,05 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añad¡ó K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 230 400, MeOH del 0 al 10 % en DCM) y después se trituró con éter de petróleo (6 ml), pentano (10 ml) y DCM (2 ml) para proporc¡onar A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,16 g, 69 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Pureza HPLC: 97,4%. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (m¡n)/%: 468,00/3,33/99,52%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,42-1,58 (m, 2H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40-2,48 (m, 4H), 2,73-2,95 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 4H), 4,10-4,18 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 6 : A/-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntes¡s de clorh¡drato de 1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡na. A una soluc¡ón de p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (5,00 g, 26,8 mmol) en CH3CN (50 ml) se le añad¡eron K2CO3 (3,70 g, 26,8 mmol) y KI (4,40 g, 26,8 mmol) en un tubo cerrado hermét¡camente, segu¡do de la ad¡c¡ón de 1-bromo-2-metox¡etano (4,10 g, 29,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con H2O (2 x 25 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se trituró con pentano (20 ml) y se d¡solv¡ó en d¡oxano (25 ml). Se añad¡ó d¡oxano*HCl (20 ml) a 0 °C, y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfrió a 10 °C y se filtró. El res¡duo se lavó con DCM (5 ml) y se secó al vacío para proporc¡onar clorh¡drato de 1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡na (3,00 g, 79 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (m¡n)/%: 145,00/1,39/97,4%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 3,28 (s, 3H), 3,43-3,63 (m, 10H), 3,73 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 9,99 (s a, 1H), 11,94 (s a, 1H).
Etapa 2. El compuesto del título se preparó a partir de 0,20 g (0,49 mmol) de A/-(1-(1H-indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromotiazol-5-carboxamida y 0 ,10 g (0,54 mmol) de clorhidrato de 1 -(2 -metoxietil)p¡peraz¡na usando el método descrito para el Ejemplo 1. El producto N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(2-metoxiet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxamida se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,16 g, 69 %). Pureza HPLC: 99,5 %. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 470,00/3,33/99,5%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,60 (m, 6 H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,38-3,53 (m, 6 H), 4,06-1,16 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,76 (s a, 1H) (6 H se fusionó en el pico de disolvente).
Ejemplo 7: A/-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(2-fluoroet¡l)p¡perazin-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 1-(2-fluoroetil)p¡peraz¡na. A una solución de piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (2,50 g, 13,4 mmol) en CH3CN (45 ml) se le añadió K2CO3 (4,62 g, 33,0 mmol) en un tubo cerrado herméticamente seguido de la adición de 1-fluoro-2-yodoetano (2,53 g, 20,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió dioxanô HCl (100 ml) gota a gota a 10 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se filtró. El residuo se lavó con hexano (2 x 10 ml) y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 1-(2-fluoroetil)piperaz¡na (1,75 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 133,00/2,69/99,6%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,46-3,63 (m, 8 H), 4,84 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 10,02 (s a, 1H), 12,37 (s a, 1H).
Etapa 2. El compuesto del título se preparó a partir de W-(1-(1H-indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da y 1-(2-fluoroetil)piperaz¡na usando el método descrito para el Ejemplo 1. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 3,5 % en DCM) y después se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-¡ndol-3-il)hexan-2-¡l)-2-(4-(2-fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,12 g, 53% ) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 99,4%. EM ( iEn ) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 58,00/2,80/99,3%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,80 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13-1,32 (m, 4H), 1,39-1,63 (m, 2H), 2,53-2,59 (m, 4H), 2,64 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 4H), 4,08-4,16 (m, 1H), 4,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 8 : A/-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡perazin-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 1-(2.2-d¡fluoroet¡l)p¡perazina. A una solución de 2,2-difluoroetan-1-ol (0,53 g, 6,40 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de trietilamina (0,98 g, 9,60 mmol) y O(SO2CF3)2 (2,10 g, 7,50 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Una solución de piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 5,37 mmol) en DCM (16 ml) se añadió a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (15 ml) seguido de la adición de dioxanô HCl (15 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se filtró. El residuo se lavó con pentano (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar 1 -(2,2-difluoroetil)p¡peraz¡na (0,70 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,20 -3,40 (m, 10H), 6,27-6,55 (m, 1H), 9,66 (s a, 1H).
Etapa 2. A una solución de N-(1-(1H-indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 1 -(2,2-difluoroetil)p¡peraz¡na (0 ,11 g, 0,58 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2¿O4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0,5 al 5 % en DCM) y se trituró con pentano (3 x 5 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,135 g, 58 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,5 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 476,00/2,89/99,2 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,32 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 4H), 2,73-2,96 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 4H), 4,04 4,18 (m, 1H), 5,95-6,37 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 9: A/-(1-(1H-Indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de 4-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. A una solución de trifluoroetanol (0,32 g, 3,22 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de trietilamina (0,65 g, 4,82 mmol) y trifluorometanosulfónico anhídrido (1,05 g, 3,75 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió una solución de piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 2,68 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH del 0,5 al 2 % en DCM) para proporcionar 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (0,40 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,46 (s, 9H), 2,64-2,58 (m, 4H), 2,92-3,04 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de 1-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡peraz¡na. A una solución de 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (0,40 g, 1,49 mmol) en dioxano (9 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 5 °C, se filtró y se lavó con hexano (20 ml). El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con pentano (20 ml) para proporcionar 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (0,15 g, 60 %) en forma de un semisólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 2,88 2,81 (m, 4H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,24-3,38 (m, 2H), 9,15 (s, 1H).
Etapa 3. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (0,11 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se LE añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0,5 al 3,5 % en DCM) y después se trituró pentano (10 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,17 g, 70%) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 97,9 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 494,00/3,09/98,2 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12-1,37 (m, 4H), 1,44-1,62 (m, 2H), 2,64-2,74 (m, 4H), 2,78-2,97 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 4H), 4,06-4,18 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 10: N-(1-(1H-Indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1. Síntesis de 1-í3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡peraz¡na. A una solución de piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (0,50 g, 2,60 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadió K2CO3 (0,92 g, 6,70 mmol) seguido de la adición de 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (0,90 g, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se
secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (20 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se filtró. El residuo se lavó con pentano (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (0,40 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 183,00/1,91/96,5 %.
Etapa 2. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (0,13 g, 0,58 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 5 % en DCM) y se trituró con pentano (3 x 5 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,10 g, 40 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,2 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 508,00/3,28/98,1 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,30 (m, 4H), 1,46-1,57 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 4H), 4,06-4,18 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,76 (s a, 1H) (6 H se fusionó en el pico de disolvente).
Ejemplo 11: N-(1-(1H-Indol-3-il)hexan-2-il)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 1,2-dimetilpiperazina (0,06 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0,5 al 3,5 % en DCM) y se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,075 g, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 99,2 %. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 440,00/2,76/99,8 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18-1,31 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,69-2,91 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, 2H), 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 12: N-(1-(1H-Indol-3-il)hexan-2-il)-2-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de 3.3-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-ona. A una solución de 1,2-diaminoetano (7,70 g, 128 mmol) en tolueno (55 ml) se le añadió una solución de 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (5,00 g, 25,6 mmol) en tolueno (5 ml) gota a gota a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con tolueno (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, NH3 metanólico del 2 al 10 % en DCM) para proporcionar 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (2,81 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 128,90/0,61/69,8 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,15 (s, 6 H), 2,24 (s, 1H), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 2H), 7,35 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3.3.4-tr¡met¡lp¡peraz¡n-2-ona. A una solución de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (1,50 g, 11,7 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió una solución al 37 % de HCHO (0,48 ml, 17,5 mmol) gota a gota a 0 °C seguido de la adición en porciones de Na(OAc)3BH (3,22 g, 15,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona (0,85 g en bruto) en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 142,85/0,46/99,7 %.
Etapa 3: Síntesis de 1.2.2-trimetilpiperazina. A una solución de 3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona (0,83 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 25 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,17 g, 4,47 mmol) en porciones a 0 °C, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. frío (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con pentano (10 ml) y Et2O (3 ml) para proporcionar 1,2,2-trimetilpiperazina (0,31 g en bruto) en forma de un sólido de color gris. Cl/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 129,00/2,50/86,5 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,90 (s, 6 H), 1,55 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H).
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 1,2,2-trimetilpiperazina (0,07 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (3 x 10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 5 % en DCM) y se trituró con pentano (3 x 5 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,09 g, 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 98,9%. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 454,00/2,75/99,2 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (s, 6 H), 1,17-1,31 (m, 6 H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,74-2,96 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 13: N-(1-(1H-Indol-3-il)hexan-2-il)-2-(c/s-3.4.5-trimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de c/s-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. A una solución de c/s-2,6-dimetilpiperazina (1,00 g, 8,70 mmol) en CHCh (20 ml) se le añadió Boc anhídrido (1,90 g, 8,70 mmol) gota a gota a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con H2O (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar c/s-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,82 g en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 215,00/2,52/83,4%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,80-4,02 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de c/s-3.4.5-trimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de c/s-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,80 g, 8,40 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió una solución al 37 % de HCHO (0,34 ml, 12,0 mmol) gota a gota a 0 °C, seguido de la adición en porciones de Na(OAc)3BH (2,31 g, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con una solución de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 amhidro y se concentró al vacío para proporcionar c/s-3,4,5-trimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,81 g en bruto) en forma de un líquido incoloro. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 228,90/4,29/88,5 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,48 (s, 9H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de c/s-1.2.6-trimetilpiperazina. A una solución de c/s-3,4,5-trimetilpiperazin-1-carboxilato de fercbutilo (1,80 g, 7,89 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C, se filtró, se lavó con pentano (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar c/s-1,2,6-trimetilpiperazina (1,40 g en bruto) en forma de un semisólido incoloro. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 128,85/1,58/88,8 %.
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y c/s-1,2,6-trimetilpiperazina (0,09 g, 0,54 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 0,5 al 5 % en DCM) y se trituró con pentano (3 x 5 ml) para proporcionar A/-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,09 g, 41 %) en forma de un sólido de color
blanquecino. Pureza HPLC: 99,8%. CL/EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 454,00/3,07/96,5 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,16-1,37 (m, 4H), 1,41-1,63 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,18 2,24 (m, 2H), 2,73-2,92 (m, 4H), 3,72 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,06-4,18 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,76 (s a, 1H).
Ejemplo 14: N-(1-(1H-Indol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 1-(1H-indol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-ona. A una soluc¡ón de 3-met¡l¡ndol (0,50 g, 3,80 mmol) en d¡cloroetano (20 ml) se le añadió AlCh (1,50 g, 11,2 mmol) a 0 °C, y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de cloruro de 4-metilpentanoílo (0,58 g, 4,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 1 al 10% en hexanos) para proporcionar 1-(1H-¡ndol-3-il)-5-metilhexan-2-ona (0,33 g, 38 %) en forma de un líquido de color amarillo. EM (lEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 229,95/3,39/85,4 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,30-1,44 (m, 3H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 1-(1H-¡ndol-3-¡l)-5-metilhexan-2-am¡na. A una solución de 1-(1H-indol-3-il)-5-metilhexan-2-ona (0,32 g, 1,40 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió NH4OAc (0,92 g, 11,9 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadió en porciones NaBHaCN (0,10 g, 1,68 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con HCl 3N (10 ml) y H2O (5 ml). El producto en bruto obtenido se lavó con hexanos (20 ml) y pentano (10 ml) para proporcionar clorhidrato de 1-(1H-indol-3-il)-5-met¡lhexan-2-am¡na (0,285 g, 75% ) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 231,00/3,7/96,4 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,80 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,18-1,60 (m, 5H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,93 (s a, 2H), 11,00 (s a, 1H)
Etapa 3: Síntesis de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-il)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da. A una solución de clorhidrato de 1-(1H-indol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-amina (0,28 g, 1,04 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (0,20 g, 1,25 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió reactivo de Mukaiyama (0,45 g, 1,77 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0,68 g, 5,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, EtOAc del 5 al 25% en hexanos) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-¡l)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,29 g, 66 %) en forma de un semisólido de color amarillo. e M (IEN) m/e [M+H+1 ]+/Tr (min)/%: 422,00/3,7/95,9%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,42-1,61 (m, 3H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,06-4,14 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H).
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-¡l)-5-met¡lhexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,28 g, 0,66 mmol) y 1- metilpiperazina (0,10 g, 0,99 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,27 g, 1,90 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 2 al 10 % en DCM) y se trituró con pentano (2 x 10 ml) para proporcionar N-(1-(1H-indol-3-il)-5-met¡lhexan-2- ¡l)-2-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,175 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 99,8 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 440,00/2,25/99,7 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,80 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,26-1,15 (m, 2H), 1,57-1,40 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 4H), 2,94-2,77 (m, 2H), 3,42-3,42 (m, 4H), 4,02 4,16 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 15: N-(1 -Ciclopentil-2-(1 H-¡ndol-3-il)et¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -il)tiazol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 1-ciclopentil-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona. A una solución de 3-metilindol (0,20 g, 1,52 mmol) en dicloroetano (3 ml) se le añadió AlCh (0,95 g, 4,50 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,27 g, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 1 al 10 % en hexanos) para proporcionar 1-ciclopentil-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (0,17 g, 50 %) en forma de un líquido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 228,00/3,4/89,9 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 1,44-1,80 (m, 8 H), 3,08-2,99 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
Etapa 2. Síntesis de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(1tf-indol-3-il)etan-1-amina. A una solución de 1-ciclopentil-2-(1H-indol-3-il)etan-1-ona (0,17 g, 0,74 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NH4OAc (0,49 g, 5,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadió en poriones NaBHaCN (0,06 g, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 3 N (10 ml) y se filtró. El producto en bruto obtenido se lavó con hexanos (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(1H-indol-3-il)etan-1-amina (0,13 g, 77%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 229,00/3,7/84,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,24-1,82 (m, 8H), 1,98-2,06 (m, 1H), 3,09-2,92 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 11,03 (s, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 2-bromo-N-(1-c¡clopentil-2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da. A una solución de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na (0,40 g, 2,43 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (0,60 g, 2,91 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió reactivo de Mukaiyama (1,05 g, 4,13 mmol) seguido de la adición de DIPEA (1,56 g, 12,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100 200, MeOH del 1 al 10 % en DCM) y se trituró con Et2O (5 ml) y pentano (5 ml) para proporcionar 2-bromo-N-(1-ciclopent¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)tiazol-5-carboxam¡da (0,155 g, 15%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 419,65/3,6/78,1 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,20-1,80 (m, 8 H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,80-3,01 (m, 2H), 4,02-4,14 (m, 1H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H).
Etapa 4. A una solución de 2-bromo-N-(1-ciclopent¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)tiazol-5-carboxam¡da (0,15 g, 0,35 mmol) y 1-metilpiperazina (0,04 g, 0,43 mmol) en CH3CN (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,15 g, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 2 al 4 % en DCM) y se disolvió en DCM (1 gota) y se volvió a precipitar con pentano (10 ml) para proporcionar N-(1-c¡clopent¡l-2-(1H-indol-3-¡l)et¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,07 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 97,3 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 438,00/2,71/98,4 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,21-1,82 (m, 8 H), 2,08-1,99 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,44 (m, 4H), 2,83-3,01 (m, 2H), 3,40 3,48 (m, 4H), 4,02-4,14 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 16: N-(2-(1tf-Indol-3-il)etil)-N-butil-2-(4-metilp¡perazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de 2-(1H-indol-3-il)acetaldehído. A una solución de 2-(1H-indol-3-il)etan-1-ol (1,00 g, 6,20 mmol) en CH3CN (25 ml) se le añadió ácido 2-yodoxibenzoico (0,52 g, 18,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, lavándose con CH3CN (10 ml).
El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2-(1H-indol-3-il)acetaldehído (0,90 g, 91 %) en forma de un semisólido de color pardo. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de N-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)butan-1-am¡na. A una solución de 2-(1H-indol-3-il)acetaldehído (0,90 g, 5,60 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió nBuNH2 (0,83 g, 11,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió en porciones NaBHaCN (0,70 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 3 N (10 ml) y se decantó. El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con hexanos (10 ml) y Et2O (10 ml) para proporcionar N-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)butan-1-am¡na (0,59 g, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino. eM (IeN) m/e [M+]+/Tr (min)/%: 216,00/2,77/44,5 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,80 (s a, 1H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m, 4H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de N-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-2-bromo-N-but¡lt¡azol-5-carboxam¡da. A una solución de N-(2-(1 H-indol-3-il)etil)butan-1-amina (0,50 g, 2,31 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (0,58 g, 2,77 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió reactivo de Mukaiyama (1,00 g, 3,93 mmol) seguido de NN-diisopropiletilamina (0,89 g, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230 400, MeOH del 1 al 10 % en DCM) y se trituró con Et2O (10 ml) y pentano (10 ml) para proporcionar N-(2-(1H-indol-3-iOetil^-bromo-N-butiltiazol^-carboxamida (0,60 g, 64 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (min)/%: 407,6/3,58/97,0 %.
Etapa 4. A una solución de N-^-^H-indol^-iOetN^-bromo-N-butNtiazol^-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y N-metilpiperazina (0,07 g, 0,73 mmol) en CH3CN (4 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 3,5 % en DCM) y se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar N-^-^H-indol^-iOetiO-N-butN^-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,08 g, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,6 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 426,00/2,66/99,2 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,44-2,36 (m, 4H), 3,02-2,94 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 6 H), 3,64-3,76 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 17: N-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(3-(d¡fluoromet¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 1-(terc-butil) 3-metil 4-met¡lp¡peraz¡n-1.3-d¡carbox¡lato. A una solución de KOH (24,0 g, 422 mmol) en H2O (80 ml) se le añadió Et2O (200 ml) a 0 °C seguido de la adición de N-nitroso-N-metilurea (12,0 g, 116 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La capa de Et2O separada se añadió a una solución de ácido 4-(terc-butox¡carbon¡l)p¡peraz¡n-2-carboxíl¡co (4,00 g, 17,3 mmol) en Et2O (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriada con hielo (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 5 al 40% en hexanos) para proporcionar 1-(terc-butil) 3-metil 4-metilpiperazin-1,3-dicarboxilato (2,50 g, 45 %) en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,40 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,02-4,16 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-form¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de l-(tercbutil) 3-metil 4-met¡lp¡peraz¡n-1,3-d¡carbox¡lato (1,30 g, 5,03 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (12,6 ml, 12,6 mmol) gota a gota durante 30 min a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (15 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (alúmina básica, MeOH del 0,5 % al 1 % en DCM) para proporcionar 3-form¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (0,68 g, 60 %) en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 1,46 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H),
3,84-3,92 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 3-(d¡fluorometil)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. A una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (1,14 g, 7,12 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió una solución de 3-formil-4-met¡lpiperaz¡n-1-carboxilato de tere-butilo (0,65 g, 2,85 mmol) en DCM (20 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (alúmina básica, MeOH del 1 al 2 % en DCM) para proporcionar 3-(difluoromet¡l)-4-met¡lpiperaz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (0,35 g, 49 %) en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,39 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 6,30 (t, J = 54,0 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 2-(difluoromet¡l)-1-met¡lp¡perazina. A una solución de 3-(difluoromet¡l)-4-met¡lp¡perazin-1-carboxilato de tere-butilo (0,35 g, 1,40 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con pentano (2 x 10 ml) a 0 °C para proporcionar 2-(difluorometil)-1- metilpiperazina (0,20 g, 76 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 5. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) y 2-(difluorometil)-1-met¡lp¡peraz¡na (0,10 g, 0,58 mmol) en CH3CN (4 ml) se le añadió K2CO3 (0,27 g, 1,96 mmol) seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0,002 g, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2- ¡l)-2-(3-(difluoromet¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,05 g, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 96,6 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 476,00/2,58/98,8 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 8 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16-1,60 (m, 6 H), 2,37 (s, 3H), 2,60-2,72 (m, 2H), 2,80-2,96 (m, 3H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,08-4,20 (m, 1H), 6,30 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 18: N-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(3-(fluoromet¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 3-(fluorometil)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. A una solución de 3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (0,70 g, 3,00 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,59 g, 3,60 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc al 1-10 % en hexanos) para proporcionar 3-(fluorometil)-4-metilpiperaz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (0,50 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se usó com tal para la siguiente reacción sin purificación ni análisis adicionales.
Etapa 2: Síntesis de 2-(fluorometil)-1-met¡lp¡peraz¡na. A una solución de 3-(fluorometil)-4-metilp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (0,50 g, 2,15 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió dioxanô HCl (15 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se filtró. El producto en bruto obtenido se lavó con DCM (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 2-(fluorometil)-1-metilp¡peraz¡na (0,15 g, 38 %) en forma de un semisólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 132,90/1,3/73,6 %.
Etapa 3. A una solución de 2-(fluorometil)-1-metilp¡peraz¡na (0,09 g, 0,53 mmol) y W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmol) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 3,5 % en DCM) y se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-¡l)hexan-2-il)-2-(3-(fluoromet¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,115 g, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo. Pureza HPLC: 98,7%. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 458,00/2,76/99,4 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18-1,50 (m, 6 H), 2,30 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,75-2,91 (m, 3H), 3,01 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,11 (s a, 1H), 4,48-4,64
(m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 19: N-(1-(1H-Indol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 5-oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo. A una soluc¡ón de ác¡do 5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (9,00 g, 69,7 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió SOCh (6,60 ml, 90,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (20 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 5-oxopirrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo (5,60 g, 58 %) en forma de un líquido incoloro. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+]+/Tr (min)/%: 144,00/1,33/68,6%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,04-2,18 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-met¡l-5-oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo. A una solución de 5-oxopirrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo (4,50 g, 31,4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml) se le añadió H2O (0,21 ml, 11,0 mmol), trietilamina (0,44 ml, 3,10 mmol) y K2CO3 (7,80 g, 50,6 mmol) seguido de la adición de sulfato de dimetilo (7,13 g, 56,6 mmol) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 1,2-dimetoxietano (200 ml). El filtrado se concentró al vacío por debajo de 40 °C. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH al 2% en DCM) para proporcionar 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (3,85 g, 71 %) en forma de un líquido incoloro. EM (IEN) m/e [M+]+/Tr (min)/%: 158,00/1,49/85,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 82,18-2,38 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,28-4,20 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 1-met¡l-5-t¡oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo. A una solución de 1-metil-5-oxopirrol¡d¡n-2-carboxilato de metilo (3,80 g, 24,2 mmol) en THF (40 ml) se le añadió 2,4-b¡s(4-metoxifen¡l)-1,3,2,4-d¡t¡ad¡fosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson; 7,30 g, 18,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío por debajo de 40 °C. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH al 1 % en d Cm ) para proporcionar 1-metil-5-t¡oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo (2,55 g, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (min)/%: 174,00/2,01/99,9 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 82,00-2,12 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de yoduro de 5-mes¡t¡l-2-(metox¡carbon¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rrol-1-¡o. A una solución de 1 -metil-5-tioxopirrol¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo (2,50 g, 14,4 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió CH3I (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por triturating con tolueno (10 ml) y pentano (10 ml) para proporcionar yoduro de 5-mesitil-2-(metoxicarbon¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rrol-1-io (3,20 g en bruto) en forma de un semisólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 82,32-2,40 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Etapa 5: Síntesis de (E)-1-met¡l-5-(n¡tromet¡leno)p¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo. A una solución de yoduro de 5-mes¡til-2-(metox¡carbon¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rrol-1-¡o (3,18 g, 15,9 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió trietilamina (2,40 ml, 17,5 mmol) seguido de la adición gota a gota de CH3NO2 (6,37 ml, 118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH al 1 % en DCM) para proporcionar (£)-1-metil-5-(n¡tromet¡leno)p¡rrol¡din-2-carbox¡lato de metilo (0,70 g, 21 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (min)/%: 200,8/1,97/97,6 %. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 2,18-2,26 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,33-4,26 (m, 1H), 6,72 (s, 1H).
Etapa 6 : Síntesis de 8-met¡l-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-ona. A una solución de (£)-1-metil-5-(nitromet¡leno)p¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo (0,70 g, 3,50 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd/C (0,70 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión de hidrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, lavándose con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 8-metil-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-ona (0,35 g crude) en forma de un líquido de color amarillo. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (min)/%:
141,00/1,19/84,6 %. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 1,69-1,86 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,97 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 1H), 5,63 (s, 1H).
Etapa 7: Síntesis de 8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clor3.2.11octano. A una solución de 8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-2-ona (0,35 g, 2,50 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se calentó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de tartrado de sodio y potasio (4 ml) y se filtró. El producto en bruto obtenido se lavó con THF (4 ml) para proporcionar 8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano (0,18 g en bruto) en forma de un líquido de color amarillo. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (min)/%: 407,6/3,58/97,0 %. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1,74 1,63 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,98-3,04 (m, 4H).
Etapa 8. A una solución de N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,20 g, 0,49 mmol) y 8-metil-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano (0,07 g, 0,58 mmol) en CH3CN (4 ml) se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 3 % en DCM) y se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,10 g, 45 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,0 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (min)/%: 452,00/2,62/99,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 4H), 3,46 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 4,06-4,16 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 20: N-(2-(1H-Indol-3-¡l)-1-fen¡let¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1: Síntesis de 2-(1H-¡ndol-3-¡l)-N-metox¡-N-met¡lacetam¡da. A una solución de 2-(1H-¡ndol-3-¡l)acét¡co acid (9,00 g, 51,4 mmol) y N-metilmorfolina (5,19 g, 51,4 mmol) en THF (90 ml) se le añadió unas solución de isopropilcloroformiato (56,4 ml, 56,5 mmol) en tolueno, gota a gota a -20 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió una suspensión de clorhidrato de ^O-dimetilhidroxilamina (7,38 g, 77,1 mmol) y trietilamina (6,00 g, 61,7 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH del 1 al 2 % en DCM) para proporcionar 2-(1H-¡ndol-3-¡l)-N-metox¡-N-met¡lacetam¡da (8,00 g, 64 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,11 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de N-metox¡-N-met¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)acetam¡da. A una solución de 2-(1H-indol^-i^-N-metoxi-N-metilacetamida (8,00 g, 36,8 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (3,71 g, 44,2 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 min. Se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,63 g, 3,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH del 0,5 al 2 % en DCM) para proporcionar N-metox¡-N-met¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l) acetamida (6,00 g, 54 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1,40-2,20 (m, 6 H), 3,21 (s, 3H), 3,50 3,58 (m, 1H), 3,74 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 5,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona. A una solución de N-metoxi-N-met¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)acetam¡da (6,00 g, 19,8 mmol) en THF (60 ml) se le añadió PhMgBr (4,80 g, 39,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH del 0 al 3% en DCM) para proporcionar 1-fenil-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (5,00 g, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1,66 -2,20 (m, 6 H), 3,73 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 5,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,36-7,47 (m, 4H), 7,57 (dd, J = 25,4, 7,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na. A una solución de 1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (1,00 g, 3,13 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó NH4OAC (1,96 g, 31,3 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 10m¡n. Se añad¡ó en porc¡ones NaBH3CN (0,06 g, 0,96 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 100-200, MeOH del 1 al 3 % en DCM) para proporc¡onar 1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na (0,60 g, 60 %) en forma de un líqu¡do de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (m¡n)/%: 321,00/3,3/59,1 %.
Etapa 5: Síntes¡s de 2-bromo-A/-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da. A una soluc¡ón de 1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3¡l)etan-1-am¡na (0,60 g, 1,87 mmol) y ác¡do 2-bromot¡azol-5-carboxíl¡co (0,43 g, 2,06 mmol) en CH3CN (8 ml) se le añad¡ó p¡r¡d¡na (0,44 g, 5,62 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de N-óx¡do de hexafluorofosfato de A/-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-d]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-W-met¡lmetanam¡n¡o (HATU; 0,71 g, 1,87 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 100-200, MeOH del 2 al 3 % en DCM) y se tr¡turó con pentano (2 x 5 ml) para proporc¡onar 2-bromo-W-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,40 g, 42 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN 1H (400 MHz, DM-SO-cfe) 8 1,44-1,60 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 1H), 5,20-5,28 (m, 1H), 5,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00-7,22 (m, 2H), 7,36-7,23 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
Etapa 6 : Síntes¡s de 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da. A una soluc¡ón de 2-bromo-W-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,39 g, 0,76 mmol) y N-met¡lp¡peraz¡na (0,09 g, 0,91 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añad¡ó K2CO3 (0,26 g, 1,90 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 100-200, MeOH del 2 al 10 % en DCM) y se tr¡turó con pentano (2x5 ml) para proporc¡onar 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,30 g, 72 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr (m¡n)/%: 530,00/3,21/98,1 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 1,50-1,98 (m, 6 H), 2,19 (s, 3H), 2,34-2,40 (m, 4H), 3,10 3,20 (m, 2H), 3,40-3,44 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,84-3,94 (m, 1H), 5,16-5,24 (m, 1H), 5,53 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,38-7,50 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Etapa 7. A una soluc¡ón de 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(1-fen¡l-2-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,25 g, 0,47 mmol) en MeOH (2,5 ml) y H2O (2,5 ml) se le añad¡ó HCl concentrado (0,25 ml) a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con uan soluc¡ón saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (malla de síl¡ce 100-200, MeOH del 2 al 4 % en DCM) y se tr¡turó con pentano (3 x 2,5 ml) para proporc¡onar W-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)-1-fen¡let¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da (0,10 g, 63 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Pureza HPLC: 99,6 %. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr (m¡n)/%: 446,00/2,56/99,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,19 (s, 3H), 2,37-2,44 (m, 4H), 3,26-3,09 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 4H), 5,19-5,25 (m, 1H), 6,92-7,09 (m, 3H), 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo de Referenc¡a 21. N-í2-í1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-N-met¡l-2-í4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da
Etapa 1. Síntes¡s de N-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-2-bromo-N-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da. A una soluc¡ón de N-met¡ltr¡ptam¡na (0,108 g, 0,47 mmol) y ác¡do 2-bromot¡azol-5-carboxíl¡co (0,098 g, 0,47 mmol) en DMF (4,3 ml) se le añad¡ó HATU (0,182 g, 0,48 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de DIPEA (0,378 ml, 2,17 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, metanol del 0 al 10% en d¡clorometano) para dar W-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-2-bromo-N-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da (0,168 g, 98 %) y se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente reacc¡ón.
Etapa 2. A una soluc¡ón de A/-(2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-2-bromo-N-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da (0,168 g, 0,46 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,102 ml, 0,92 mmol) en THF (1,8 ml) se le añad¡ó DIPEA (0,161 ml, 0,92 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 170 °C durante 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se concentró
al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano) para dar A/-(2-(1H-indol-3-il)etil)-W-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0,140 g, 79%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,54-3,62 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). (ESMS+): 384,4, (ESMS' ): 382,3.
Ejemplo 22. N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-(2-(tr¡fluorometoxi)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 1-(4-benc¡lp¡perazin-1-¡l)-2-(tr¡fluorometox¡)etan-1-ona. A una solución de ácido 2-(trifluorometoxi)acético (0,50 g, 3,47 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió HATU (1,71 g, 4,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido de la adición de 1-bencilpiperazina (0,67 g, 3,81 mmol) y TEA (1,70 g, 17,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH del 0% al 0,5% en DCM) para proporcionar 1-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)etan-1-ona (0,65 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 303,00/2,85/99,5 %; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,42-2,50 (m, 4H), 3,40-3,44 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 5H).
Etapa 2. Síntesis de 1-bencil-4-(2-(tr¡fluorometox¡)et¡l)p¡peraz¡na. A una solución de 1-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)etan-1-ona (0,65 g, 2,15 mmol) en THF (7 ml) se le añadió BH3-DMS (1,02 ml, 10,7 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1-bencil-4-(2-(trifluorometoxi)etil)piperazina (0,50 g en bruto) en forma de un líquido incoloro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 288,95/3,32/97,6 %; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 2,40-2,60 (m, 8 H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22-7,38 (m, 5H).
Etapa 3. Síntesis de 1-(2-(trifluorometox¡)et¡l)p¡perazina. A una solución de 1-bencil-4-(2-(trifluorometoxi)etil)piperazina (0,25 g, 0,86 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C (0,05 g) seguido de la adición de C ^CO O H (catalítico) a ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h a presión de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándose con MeOH al 20 % en DCM (100 ml), y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1-(2-(trifluorometoxi)etil)piperazina (0,14 g en bruto) as un sólido de color amarillo claro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 199,00/1,97/88,4 %; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 2,50-2,64 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 3,06 (m, 4H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
Etapa 4. A una solución de 1-(2-(trifluorometoxi)etil)piperazina (0,12 g, 0,46 mmol) y N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,17 g, 0,41 mmol) en DMf (3 ml) se le añadió DIPEA (0,54 g, 4,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentrarron al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,007 g, 3 %) en forma de un sólido de color amarillo. Pureza HPLC: 93,5 %; eM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 524,00/2,98/92,8 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16-1,60 (m, 6 H), 2,40 2,60 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 4H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,18-4,22 (m, 2H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 23. N-(1(1H-¡ndol-3¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-met¡l-3-(tr¡fluorometil)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 1-bencil-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡perazina. A una solución de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (2,00 g, 7,43 mmol) en H2O (5 ml) se le añadió NaOAc (1,20 g, 82,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C
durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con MeOH (10 ml) y se trató con N1-benciletano-1,2-diamina (3,50 ml) y NaCNBH3 (0,92 g, 14,8 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, MeOH del 0,2 al 2 % MeOH en DCM) para proporcionar 1-bencil-3-(trifluorometil)piperazina (1,10 g, 80% ) en forma de un líquido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 245,00/2,86/86,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,98-2,08 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 6 H), 3,50 (s, 2H), 7,20-7,44 (m, 5H).
Etapa 2. Síntesis de 4-benal-1-metil-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡perazina. A una solución de 1-bencil-3-(trifluorometil)piperazina (1,10 g, 4,50 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HCHO (0,33 g, 11,2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 min, después se enfrió a 0 °C y se trató en porciones con Na(OAc)3BH (2,38 g, 11,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 4-bencil-1-metil-2-(trifluorometil)piperazina (0,50 g en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 258,95/3,41/87,6 %.
Etapa 3. Síntesis de 1-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡na. A una solución de 4-bencil-1-metil-2-(trifluorometil)piperazina (0,50 g, 2,04 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadieron Pd/C (0,20 g) y AcOH (0,50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a presión de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándose con MeOH (20 ml), y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por triturating con pentano (10 ml) para proporcionar 1-metil-2-(trifluorometil)piperazina (0,50 g crude) en forma de un líquido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 168,95/1,73/32,7 %.
Etapa 4. A una solución de N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,40 g, 0,98 mmol) y 1-metil-2-(trifluorometil)piperazina (0,24 g, 1,47 mmol) en CH3CN (8 ml) se le añadieron K2CO3 (0,54 g, 3,94 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,03 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (3 x 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,08 g, 16%) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 99,7 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 494,00/3,02/99,9 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 4H), 1,47-1,56 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 12,5, 5,9 Hz, 1H), 2,76-2,98 (m, 3H), 3,40 3,50 (m, 4H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 24. N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il-2-(3R,5R)-3.4.5-trimetilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1. Síntesis de (S)-(1-(d¡benc¡lam¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de tere-butilo. A una solución a -30 °de (terebutoxicarbonil)-L-alanina (5,00 g, 26,0 mmol) en THF (100 ml) se le añadió TEA (3,20 g, 31,0 mmol) y a la mezcla de reacción se le añadió ClCO2Bu-/ (3,97 g, 29,0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de dibencilamina (5,73 g, 29,0 mmol) y solución de TEA (5,73 g, 33,0 mmol) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 1 al 10 % en hexanos) y después se trituró con hexanos (5 ml) para proporcionar (S)-(1-(dibencilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo (6,17 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 369,00/3,66/97,2 %.
Etapa 2. Síntesis de (S)-N1,N1-dibencilpropano-1,2-diamina. A una solución a 0 °C de (S)-(1-(dibencilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo (5,50 g, 14,9 mmol) en DCM (17,8 ml) se le añadió TFA (17,8 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (75 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se disolvió en THF (120 ml) seguido de la adición gota a gota de BH3-DMS (18,0 ml, 23,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de HCl (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se basificó con una solución al 50 % de NaOH (20 ml) y KOH (34,5 g) y se calentó a reflujo
durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH del 0 al 1 % en DCM) para proporcionar (S)-N1,N1-dibencilpropano-1,2-diamina (3,00 g, 79 %) en forma de un semisólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,40 (s a, 2H), 2,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,19 7,38 (m, 10H).
Etapa 3. Síntesis de ((S)-1-(dibencilamino)propan-2-il)-L-alaninato de metilo. A una solución a 0 °C de (S)-N1,N1-dibencilpropano-1,2-diamina (0,90 g, 3,54 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió TEA (1,00 g, 10,6 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min seguido de la adición de (R)-2 -(((trifluorometil)sulfonil)oxi)propanoato de metilo (1,30 g, 5,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAC del 2 al 12% en hexanos) para proporcionar ((S)-1-(dibencilamino)propan-2-il)-L-alaninato de metilo (1,15 g, 96 %) en forma de un líquido incoloro. eM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 341,00/3,95/98,8 %; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,21-7,36 (m, 10H).
Etapa 4. Síntesis de N-((S)-1-(dibencilamino)propan-2-il)-N-metil-L-alaninato de metilo. Una solución agitada de ((S)-1- (dibencilamino)propan-2-il)-L-alaninato de metilo (0,50 g, 1,40 mmol) y HCOOH (2,50 ml) en HCHO (2,50 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (40 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar N-((S)-1 -(dibencilamino)propan-2 -il)-N-metil-L-alaninato de metilo (0,49 g en bruto) en forma de un líquido de color amarillo. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 355,00/4,19/90,5 %; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,09 (d, 6,7 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,72-3,37 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,66-3,70 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 10H).
Etapa 5. Síntesis de Í3S.5S)-1-benc¡l-3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-2-ona. A una solución de N-((S)-1-(dibencilamino)propan-2- il)-N-metil-L-alininato de metilo (0,48 g, 1,35 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadieron Pd al 10 %/C (0,19 g) y HCl conc. (0,25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C a presión de hidrógeno (8 kg) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándose con EtOH (50 ml) y MeOH (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (3S,5S)-1-bencil-3,4,5-trimetilpiperazin-2-ona (0,35 g crude) en forma de un líquido de color verde. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 232,95/2,39/85,0 %.
Etapa 6. Síntesis de Í2S.6S)-4-benc¡l-1.2.6-tr¡met¡lp¡peraz¡na. A una solución de LAH (0,16 g, 4,19 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (3S,5S)-1-bencil-3,4,5-trimetilpiperazin-2-ona (0,32 g, 1,39 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (2 ml), NaOH al 15 % (0,20 ml) y H2O (0,7 ml) y se filtró, lavándose con exceso de THF. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar (2S,6S)-4-bencil-1,2,6-trimetilpiperazina (0,19 g crude) en forma de un líquido incoloro. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 219,00/3,26/79,3 %; RMN 1H (400 Mhz, DMSO-cfe) 8 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 2,10 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 3H), 2,64-2,74 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 7,19-7,36 (m, 5H).
Etapa 7. Síntesis de Í2S.6S)-1.2.6-tr¡met¡lp¡peraz¡na.A una solución de (2S,6S)-4-bencil-1,2,6-trimetilpiperazina (0,19 g, 0,87 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd(OH)2 (0,09 g) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C a presión de hidrógeno (8 kg) durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándose con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (2S,6S)-1,2,6-trimetilpiperazina (0,12 g en bruto) en forma de un líquido incoloro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 129,00/1,98/24,7 %.
Etapa 8. A una solución de (2S,6S)-1,2,6-trimetilpiperazina (0,11 g, 0,20 mmol) y N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,09 g, 0,23 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,14 g, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,015 g, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 96,1 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 454,00/2,66/98,4 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,80 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,16-1,60 (m, 6 H), 2,22 (s, 3H), 2,78-2,94 (m, 4H), 3,15 (dd, J = 12,4, 6,3 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,10-4,16 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99-7,12 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
E je m p lo 42. N -(1 -c ¡c lo b u t¡l-2 -(1 H -¡n d o l-3 -¡l)e t¡l)-2 -(4 -m e t¡lp ¡p e ra z ¡n -1 -¡l)t¡a zo l-5 -ca rb o xa m ¡d a
Etapa 1. Síntes¡s de 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona. A una soluc¡ón a 0°C de 3-met¡l-1H-¡ndol (2,50 g, 19,0 mmol) en d¡cloruro de et¡leno (25 ml) se le añad¡ó AlCl3 (12,6 g, 95,4 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡n y después se calentó a 45 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota cloruro de c¡clobutanocarbon¡lo (4,50 g, 38,1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H2O enfr¡ada con h¡elo (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 100-200, EtOAc del 0 al 10% en hexanos) para proporc¡onar 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (2,01 g, 50% ) en forma de un líqu¡do de color verde claro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 214,00/3,20/92,3 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,62-1,73 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 3,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,91 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntes¡s de clorh¡drato de 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na. A una soluc¡ón de 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (1,90 g, 8,92 mmol) en MeOH (50 ml) se le añad¡ó NH4OAc (5,83 g, 75,8 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Se añad¡ó NaBHaCN (0,84 g, 13,3 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se ac¡d¡f¡có con HCl 3 N, se decantó y se secó al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por tr¡turat¡ng con pentano (50 ml) para proporc¡onar clorh¡drato de 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na (1,80 g en bruto) en forma de un sem¡sól¡do de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 215,00/3,21/96,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,66-2,01 (m, 6 H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (s a, 2H), 11,02 (s a, 1H).
Etapa 3. A una soluc¡ón de ác¡do 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxíl¡co (0,24 g, 1,05 mmol) en DMF (10 ml), se le añad¡eron HATU (0,43 g, 1,14 mmol) y DIPEA (0,47 ml, 2,63 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Se añad¡ó clorh¡drato de 1-c¡clobut¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na (0,25 g, 0,87 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en un tubo cerrado hermét¡camente a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con H2O (2 * 100 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 230-400, MEOH del 0 al 5 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (0,16 g, 45 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Pureza HPLC: 97,3 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 424,00/2,59/96,9 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,86 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,67-1,97 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,40-2,46 (m, 4H), 2,71-2,88 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 4H), 4,06-4,22 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,72 (s a, 1H).
Ejemplo 43. N-(1-c¡clohex¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)et¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntes¡s de 1-c¡clohex¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona. A una soluc¡ón de 3-met¡l-1H-¡ndol (5,00 g, 38,1 mmol) en EDC (50 ml), AlCl3 (25,0 g, 190 mmol) se le añad¡ó a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡n y después se calentó a 45 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de c¡clohexanocarbon¡lo (8,30 g, 56,0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H2O enfr¡ada con h¡elo (300 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 100-200, EtOAC del 0 al 12 % en hexanos) para proporc¡onar 1-c¡clohex¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (2,20 g, 24 %) en forma de un líqu¡do de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 242,00/3,39/92,1 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,13-1,27 (m, 6 H), 1,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 17,4, 8,1 Hz, 2H), 10,89 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntes¡s de clorh¡drato de 1-c¡clohex¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-am¡na. A una soluc¡ón de 1-c¡clohex¡l-2-(1H-¡ndol-3-¡l)etan-1-ona (0,50 g, 2,07 mmol) en MeOH (20 ml), se le añad¡ó NH4OAc (1,27 g, 16,5 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió NaBHaCN (0,19 g, 3,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 3 N, se decantó y se secó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por trituración con pentano (250 ml) para proporcionar clorhidrato de 1-ciclohexil-2-(1H-indol-3-il)etan-1-amina (0,43 g crude) en forma de un sólido de color pardo claro. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 243,00/3,78/82,6 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,10-1,33 (m, 6H), 1,56-1,81 (m, 5H), 2,92-2,99 (m, 1H), 2,99 3,07 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s a, 3H), 11,00 (s a, 1H).
Etapa 3. A una solución de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0,26 g, 1,14 mmol) en DMF (10 ml), se le añadieron HATU (0,47 g, 2,85 mmol) y DIPEA (0,51 ml, 2,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió clorhidrato de 1-ciclohexil-2-(1H-indol-3-il)etan-1-amina (0,30 g, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MEOH del 0 al 5 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 28 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Pureza HPLC: 95,8 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 452,00/2,46/96,8 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,03-1,19 (m, 5H), 1,47-1,82 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 4H), 2,80 (dd, J = 14,7, 9,8 Hz, 1H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 4H), 3,91-4,09 (m, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 10,68 (s a, 1H).
Ejemplo 63. N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida.
Etapa 1. Síntesis de 3-(2-nitroprop-1-en-1-il)-1H-indol. A una solución de 1H-indolo-3-carbaldehído (3,00 g, 20,6 mmol) en CH3COOH (20,6 ml) y nitroetano (50 ml) se le añadió NH4OAc (0,78 g, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se filtró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 10 al 40 % en hexanos) para proporcionar 3-(2-nitroprop-1-en-1-il)-1H-indol (2,50 g, 60 %) en forma de un sólido de color rojo. RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6) 8 2,54 (s, 3H), 7,22-7,40 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,70 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina. A una suspensión de LAH (2,60 g, 69,3 mmol) en THF seco (25 ml) se le añadió una solución de 3-(2-nitroprop-1-en-1-il)-1H-indol (2,00 g, 9,90 mmol) en THF (10 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con Na2SO4 saturado (10 ml), y se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se lavó con pentano (10 ml) para proporcionar 1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (1,20 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 175,00/2,78/39,6 %.
Etapa 3. Síntesis de N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida. A una solución de 1-(1 H-n-dol-3-il)propan-2-amina (1,00 g, 4,80 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (1,16 g, 8,72 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama; 1,83 g, 7,20 mmol) seguido de la adición de DIPEA (2,19 g, 16,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 1000 200, MeOH del 0,1 al 0,4 % en DCM) y se trituró con pentano (10 ml) para proporcionar W-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,35 g, 20% ) en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H+I]+/Tr/%: 366,00/2,97/95,5 %; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 81,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,48-4,56 (m, 1H), 5,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-bromotiazol-5-carboxamida (0,15 g, 0,41 mmol) y 1-metilpiperazina (0,06 g, 0,61 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,17 g, 1,20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna combi-ultrarrápida (MeOH del 0,1 al 1 % en DCM) y se trituró con DCM:pentano (1:10, 10 ml) para
proporcionar el compuesto del título (0,068 g, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 99,1 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 384,00/2,16/98,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 4H), 2,76 (dd, J = 14,1, 7,3 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 3,40-3,47 (m, 4H), 4,16-4,22 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00-7,14 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 64. N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)butan-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 3-(2-nitrobut-1-en-1-¡l)-1H-¡ndol. A una soluc¡ón de 1H-¡ndolo-3-carbaldehído (3,00 g, 20,0 mmol) en nitropropano (30 ml) se le añadió NH4OAc (1,84 g, 24,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó lavándose con pentano (20 ml) para proporcionar 3-(2-nitrobut-1-en-1-¡l)-1H-indol (4,48 g, 62 %) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,94 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 2H), 7,49-7,59 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(1H-indol-3-il)butan-2-am¡na. A una solución de 3-(2-nitrobut-1-en-1-il)-1H-indol (0,60 g, 2.77 mmol) en THF (60 ml) se le añadió LAH (0,42 g, 11,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. Se añadió una porción adicional de LAH (0,42 g, 11,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante unas 16 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con Na2SO4 saturado (20 ml) y se diluyó con EtOAc (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó lavándose con pentano (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 1-(1H-indol-3-il)butan-2-amina (0,60 g en bruto) en forma de un semisólido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 189,00/3,02/45,3 %.
Etapa 3. Síntesis de A/-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)butan-2-il)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da. A una solución de 1-(1H-in-dol-3-il)butan-2-amina (0,60 g, 3,40 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (0,79 g, 3,40 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió reactivo de Mukaiyama (1,21 g, 4,70 mmol) seguido de la adición de DIPEA (1,22 g, 9,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 100-200, EtOAc del 1 al 15 % en hexanos) para proporcionar A/-(1-(1H-indol-3-¡l)butan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxamida (0,26 g, 21 %) en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/e [M+H+1]+/Tr/%: 380,00/3,09/77,1 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,57-1,66 (m, 1H), 2,85 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96-4,10 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10.77 (s a, 1H).
Etapa 4. A una solución de W-(1-(1H-indol-3-¡l)butan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxamida (0,25 g, 0,66 mmol) y 1-metilpiperazina (0,08 g, 0,79 mmol) en CH3CN (6 ml) se le añadió K2CO3 (0,27 g, 1,98 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla de sílice 230-400, MeOH del 0,5 al 4 % en DCM) and por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,06 g, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. Pureza HPLC: 99,8 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 398,00/2,32/99,2 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,48 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 4H), 2,78-2,94 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 4H), 4,00-4,08 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,76 (s a, 1H).
E je m p lo 65. N -(1 -(1 H -¡n d o l-3 -¡l)p e n ta n -2 -¡l)-2 -(4 -m e t¡lp ¡p e ra z ¡n -1 -¡l)t¡a zo l-5 -ca rb o xa m ¡d a .
Etapa 1. Síntesis de 1-nitrobutano. A una soluc¡ón de AgNO2 (18,8 g, 122 mmol) en Et2O (200 ml), se le añad¡ó 1-yodobutano (15,0 g, 81,0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en un tubo cerrado hermét¡camente a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, lavándose con Et2O (100 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar 1-n¡trobutano (9,00 g crude) en forma de un líqu¡do de color pardo claro. Este compuesto se usó como tal para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntes¡s de 3-(2-n¡tropent-1-en-1-¡l)-1H-¡ndol. A una soluc¡ón de 1-n¡trobutano (8,50 g, 82,5 mmol) y 1H-¡ndolo-3-carbaldehído (2,00 g, 13,7 mmol) en CH3COOH (5 ml), se le añad¡ó NH4OAc (1,60 g, 20,6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se bas¡f¡có a pH 8 con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 100-200, EtOAc del 10 al 20 % en hexanos) para proporc¡onar 3-(2-n¡tropent-1-en-1-¡l)-1H-¡ndol (0,80 g, 25 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 231,00/3,57/89,9 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,90 2,97 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,13 (s a, 1H).
Etapa 3. Síntes¡s de 1-(1H-¡ndol-3-¡l)pentan-2-am¡na. A una suspens¡ón de 3-(2-n¡tropent-1-en-1-¡l)-1H-¡ndol (0,80 g, 3,47 mmol) en THF (30 ml), se le añad¡ó LAH (0,66 g, 17,3 mmol) por lotes a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con Na2SO4 saturado (5 ml) y EtOAc (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, lavándose con EtOAc (20 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar 1-(1H-¡ndol-3-¡l)pentan-2-am¡na (0,58 g crude) en forma de un líqu¡do de color pardo. Este compuesto se usó como tal para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 203,00/3,16/65,1 %.
Etapa 4. A una soluc¡ón de ác¡do 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxíl¡co (0,30 g, 1,32 mmol) en DMF (8 ml), se le añad¡ó HATU (1,00 g, 2,64 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de DIPEA (0,70 ml, 3,96 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de 1-(1H-¡ndol-3-¡l)pentan-2-am¡na (0,32 g, 1,58 mmol) en DMF (1,8 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con H2O (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 100-200, MeOH del 0 al 10 % en DCM) y HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (0,13 g, 25 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Pureza HPLC: 99,0 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 412,00/2,49/97,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16 1,28 (m, 1H), 1,36-1,44 (m, 1H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 4H), 2,75-2,93 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 4H), 4,05-4,20 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,77 (s a, 1H).
Ejemplo 66. N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)-4-met¡lpentan-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
El compuesto del título se preparó usando un método análogo al que se ha descr¡to para el Ejemplo 65. Pureza HPLC: 96,1 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 426,00/2,65/98,9 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 1H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,57-1,69 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 4H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 4H), 4,14-4,29 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
E je m p lo 67. N -(1 -c ¡c lo b u t¡l-3 -(1 H -¡n d o l-
El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los desr¡tos en los ejemplos precedentes. Pureza HPLC: 99,2 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 438,00/2,66/98,9 %; RMN 1H (400 MHz, D M S O ^) 8 1,41-1,50 (m, 1H), 1,60-1,62 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 4H), 2,74-2,93 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 4,03-4,15 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,76 (s a, 1H).
Ejemplo 68. N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. A una soluc¡ón de N-(1-(1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-bromot¡azol-5-carboxam¡da (0,10 g, 0,24 mmol) y 4-met¡lp¡peraz¡n-2-ona (0,03 g, 0,29 mmol) en d¡oxano (7 ml), se le añad¡eron Cs2CO3 (0,23 g, 0,72 mmol) y 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)3,6-d¡metox¡-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡lo (BrettPhos precatalyst; 0,02 g, 0,02 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se purgó con argón durante 20 m¡n y después, la mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, lavándose con MeOH al 5 % en DCM (2 x 10 ml). El f¡ltrado se concentró, y el producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (síl¡ce, malla 100-200, MeOH del 1 al 4 % en d Cm ) y HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (0,03 g, 14 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Pureza HPLC: 99,4 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 440,00/2,69/98,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 80,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,85 2,97 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 69. N-(1-(5-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
El compuesto del título se preparó part¡endo de 1-n¡tropentano (preparado a part¡r de 1-yodopentano como se ha descr¡to anter¡ormente) y 5-met¡l-1H-¡ndolo-3-carbaldehído usando métodos análogos a los descr¡tos en el presente documento. Pureza HPLC: 99,8 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 440,00/2,78/96,0 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21-1,34 (m, 4H), 1,46-1,55 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 4H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 4H), 4,05-4,11 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 70. N-(1-(5,7-d¡bromo-1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da.
Etapa 1. Síntesis de 5.7-dibromo-1H-indol. A una solución de 2,4-dibromo-1-nitrobenceno (15,0 g, 53,3 mmol) en THF (150 ml). se le añadió bromuro de vinilmagnesio (21.0 g. 160 mmol) a -40 °C y la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera (200 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice. malla 100-200. EtOAc del 0 al 8 % en hexanos) para proporcionar 5.7-dibromo-1H-indol (5.90 g. 41 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 86.56 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 7.43-7.52 (m. 2H). 7.78 (s. 1H). 11.57 (s a. 1H).
Etapa 2. Síntesis de 5.7-dibromo-1H-indolo-3-carbaldehído. Se añadió gota a gota POCfe (4.90 ml. 50.9 mmol) a una solución agitada de DMF (24 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de 5.7-dibromo-1H-indol (5.60 g. 20.3 mmol) en DMF (56 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución 3.8 M de KOH (11.4 g. 203 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con H2O. se secó sobre Na2SO4 anhidro y se conentró al vacío. El producto en bruto obtenido se lavó con pentano (2 x 60 ml) y se secó al vacío para proporcionar 5.7-dibromo-1H-indolo-3-carbaldehído (5.92 g. 97 %) en forma de un sólido de color pardo. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 87.69 (d. J = 0.98 Hz. 1H). 8.23 (d. J = 0.98 Hz. 1H). 8.42 (s. 1H). 9.95 (s. 1H). 12.60 (s a. 1H).
Etapa 3. Síntesis de (E)-5.7-d¡bromo-3-(2-n¡trohex-1-en-l-¡l)-1H-¡ndol. El compuesto del título (0.69 g. 35 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de 5.7-dibromo-1H-indolo-3-carbaldehído (1.50 g. 4.98 mmol) y 1-nitropentano (4.37 g. 37.3 mmol) como se describe en los ejemplos precedentes. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 80.93 (t. J = 7.1 Hz. 3H). 1.39-1.47 (m. 2H). 1.55 (m. 2H). 2.86-2.97 (m. 2H). 7.65 (s. 1H). 7.87 (s. 1H). 8.17 (s. 1H). 8.32 (s.
1H). 12.55 (s a. 1H).
Etapa 4. Síntesis de 5.7-d¡bromo-3-(2-n¡trohex¡)-1H-¡ndol. A una solución de (£)-5.7-dibromo-3-(2-nitrohex-1-en-1-il)-1H-indol (0.41 g. 1.02 mmol) en tolueno (13 ml). se le añadió 2,6-d¡met¡l-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3,5-d¡carbox¡lato de dietilo (0.77 g. 3.07 mmol) seguido de la adición de sílice (0.77 g) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice. malla 100-200. EtOAc del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar 5.7-d¡bromo-3-(2-n¡trohex¡l)-1H-¡ndol (0.89 g en bruto) en forma de un semisólido de color amarillo. EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 405.00/3.96/42.5 %.
Etapa 5. Síntesis de 1-(5.7-d¡bromo-1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-am¡na. A una solución de 5.7-dibromo-3-(2-nitrohexil)-1H-indol (0.89 g. 2.21 mmol) en MeOH (10 ml). se le añadió Zn (0.72 g. 11.0 mmol) seguido de NH4Cl (0.59 g. 11.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron Zn (0.29 g. 4.42 mmol) y NH4Cl (0.23 g. 11.0 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. lavándose con MeOH (3 x 30 ml). y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera (50 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se disolvió en DCM (5 ml). se volvió a cristalizar con pentano (20 ml). se filtró y se secó al vacío para proporcionar 1-(5.7-dibromo-1H-indol-3-il)hexan-2-amina (0.28 g crude) en forma de un sólido de color blanquecino. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxíl¡co (0.20 g.
0.90 mmol) y 1-(5.7-d¡bromo-1H-¡ndol-3-¡l)hexan-2-am¡na (0.28 g. 0.75 mmol) como se describe en los ejemplos precedentes. El producto en bruto se purificó to un sólido de color blanquecino por cromatografía en columna (sílice. malla 230-400. MeOH del 0 al 4 % en DCM) y por HPLC preparativa (0.33 g. 34 %). Pureza HPLC: 99.7 %; EM (IEN) m/e [M+H]+/Tr/%: 582.00/3.10/99.5 %; RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 0.86 (t. J = 6.6 Hz. 3H). 1.19-1.35 (m. 4H).
1.40-1.52 (m. 2H). 2.20 (s. 3H). 2.32-2.38 (m. 4H). 2.82 (d. J = 6.4 Hz. 2H). 3.40-3.51 (m. 4H). 3.96-4.02 (m. 1H). 7.22 (s. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.75 (s. 1H). 7.81 (s. 1H). 7.90 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 11.24 (s a. 1H).
Los ejemplos restantes se pueden preparar usando métodos análogos a los descritos en el presente documento.
Ejemplo biológico 1: Ensayo de polarización de fluorescencia in vitro con fragmento de péptido alfa-sinucleína (4F).
El ensayo de polarización de fluorescencia prueba la capacidad de los compuestos para inhibir la autoagregación de fragmentos de péptidos de a-sinucleína. Los péptidos se incubaron durante 120 min a temperatura ambiente en presencia o ausencia de compuestos de prueba (las concentraciones de compuesto fueron de 33.3 a 0.015 pM). Las muestras se leyeron en un lector de placas Beckman Coulter DTX 880 en modo de polarización de fluorescencia usando excitación a 485 nm y emisión a 520 nm. Los datos se analizaron mediante un ajuste logístico de cuatro parámetros (XLFit. IDBS Software). El péptido 4F (CTGFVKKDQLGK (SEQ ID NO: 1)) fue preparado por American Peptide. Se reconstituyeron muestras de péptidos recientes en agua purificada a 5 mM y se diluyeron en HEPES 50 mM pH 7.4 con NaCl 50 mM hasta una concentración final de 100 nM. Los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO (10 mM) y después se diluyeron en serie en DMSO (300x) seguido de dilución en tampón (1x) para proporcionar
soluciones con una concentración final consistente de DMSO del 0,33 %. Los datos de los compuestos probados se presentan en la Tabla 1.
T l 1
Ejemplo biológico 2: Ensayo de RMN para determinar el efecto de los compuestos de prueba en la interacción de la alfa-sinucleína con las membranas lipídicas
Para medir la interacción de los compuestos de prueba con ASYN de longitud completa en presencia de membranas lipídicas, se lleva a cabo un ensayo de RMN. Las mediciones de RMN se realizan en fosfato 20 mM, pH=7,4, NaCl 100 mM en espectrómetros Varian Direct Drive 600 MHz y Varian Inova 800 MHz con D2O al 10 % como disolvente de bloqueo. Los espectros se procesan usando NMRPipe (véase F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293). La a-sinucleína se usa a 0,12 mM mientras que los liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) se añaden a 0,8 mg/ml cuando están presentes. Todos los espectros de correlación 1H-15N se registran con una secuencia de pulsos SOFAST (véase P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211). La asignación de resonancia en condiciones casi fisiológicas están fácilmente disponibles en una publicación anterior (BMRB ID 16300; véase J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390, 516-529). Para la titulación de ligandos, los compuestos de prueba se añaden paso a paso a la mezcla de liposoma/ASYN. Los espectros de correlación 15N-1H se registran para cada etapa y las intensidades de la señal se refieren a la forma libre de ASYN mientras se tienen en cuenta los efectos de dilución. Para reducir el ruido en los datos disponibles, la relación de intensidad para varias posiciones de amida de ASYN se promedia para dos regiones elegidas para corresponder a los modos de unión SL1 y SL2 observados anteriormente (véase C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871).
La intensidad de la señal de espectroscopia de coherencia cuántica única heteronuclear (HSQC) para ASYN se atenúa cuando ASYN está embebida en membranas lipídicas. La inversión de la atenuación inducida por lípidos de la señal de HSQC por los compuestos de prueba indica la capacidad del compuesto de prueba para interrumpir la asociación de ASYN con la membrana lipídica. Los compuestos de prueba pueden revertir la interacción de ASYN con liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) (0,8 mg/ml) de una manera dependiente de la concentración. También se analizan los resultados para los restos 66-76 de ASYN.
Ejemplo biológico 3: Efecto de los compuestos de prueba sobre los oligómeros anulares en las membranas lipídicas
La microscopía electrónica se usa para visualizar directamente el efecto de los compuestos de prueba sobre la formación de oligómeros de ASYN en las membranas lipídicas. Las rejillas de Formvar con la monocapa de lípidos se contratiñen con una solución saturada de acetato de uranilo en EtOH al 50 % durante 25 minutos. Las rejillas se hacen flotar después sobre una gotita de subnitrato de bismuto al 2% durante 10min y de nuevo se enjuagan cuidadosamente con agua bidestilada tres veces y se dejan secar por completo. Se obtienen imágenes de las rejillas usando un microscopio electrónico de transmisión Zeiss EM10 Electron Microscope. De cada rejilla de muestra, se obtienen 5-10 micrografías electrónicas con un aumento de 10.000x y 5-10 imágenes a 40.000x. Los mejores negativos se escanean y analizan con el programa ImageJ 1.43 para estimar el número de oligómeros anulares por campo de mayor potencia (100 x 100 nm) (Rasband, W.S., ImageJ, U.S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU., http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014).
Los compuestos de prueba que interactúan con las formas oligoméricas y unidas a lípidos de ASYN pueden hacerlo de una manera que reduzca la afinidad de los oligómeros de ASYN por la membrana lipídica. Los compuestos pueden interferir con la oligomerización de ASYN, la unión de ASYN a las membranas lipídicas y la formación de oligómeros anulares en forma de anillo ("poros") en estas membranas, que puede alterar la agregación de ASYN y prevenir la formación de estructuras oligoméricas específicas que se cree que contribuyen a la neurotoxicidad de ASYN mal plegada, oligomerizada en la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo biológico 4: Efecto de los compuestos de prueba sobre la alfa-sinucleína en las células
Se estudia el efecto de los compuestos de prueba sobre la acumulación de ASYN en células de neuroblastoma B103 que sobreexpresan ASYN humana. Se usa un sistema de expresión lentivírico para expresar ASYN marcado con GFP en estas células. Cuarenta y ocho horas después de iniciada la expresión, se añade vehículo o compuesto de prueba durante 24 horas adicionales. La cantidad de GFP-ASYN acumulada se visualiza después para determinar la reducción en la concentración de ASYN-GFP en las células que sobreexpresan ASYN.
Ejemplo biológico 5: Estudios de eficacia in vivo
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por una acumulación aberrante de formas oligoméricas de alfasinucleína (ASYN). Se plantea la hipótesis de que estas formas tóxicas de ASYN contribuyen a la disfunción neuronal y la muerte celular observadas en EP y otras sinucleinopatías, en parte, a través de la formación de estructuras similares a poros en las membranas celulares. Los compuestos descritos en el presente documento se diseñaron para mejorar los síntomas y la patología relacionados con Ep bloqueando selectivamente la formación y acumulación de estas especies tóxicas de ASYN.
A) Modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Parkinson. Los compuestos de prueba se evalúan en un modelo de ratón transgénico de EP que sobreexpresa ASYN de tipo silvestre humana bajo el promotor Thy-1 (también denominado ratón transgénico ASYN Línea 61), administrando compuestos de prueba a 0, 1 o 5 mg/kg (i.p.) una vez al día (cinco días a la semana) durante tres meses y después evaluando el rendimiento sensomotor relevante para la EP, alteraciones bioquímicas y cambios neuropatológicos en ASYN y proteínas relacionadas. La tarea de haz redondo se usa para evaluar las deficiencias sensomotoras, usando el número de deslizamientos como medida de resultado primario. Se prueban ratones ASYN transgénicos y no transgénicos, y se calcula la significación estadística en el aumento en el número de deslizamientos para sujetos transgénicos tratados con vehículo en comparación con sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo.
Se realiza un análisis de transferencia Western de homogeneizados de cerebro cortical e hipocampal cerebral y se calcula la significación estadística de la reducción en los niveles de proteína ASYN transgénica. Se realizan evaluaciones bioquímicas de proteínas oligoméricas usando métodos de transferencia puntual de anticuerpos A11 (incluyendo ASYN) en homogeneizados corticales.
B) Modelos de ratón transgénico ASYN Línea 61. Los estudios anteriores de inmunomarcaje de Masliah y colaboradores han demostrado aumentos estadísticamente significativos en el inmunomarcaje de ASYN en el neuropilo cortical en el ratón transgénico ASYN Línea 61 (Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456): 1265-9). Estos descubrimientos neuropatológicos pueden reconfirmarse en el estudio actual usando los métodos descritos por Masliah y colaboradores. Los marcadores relacionados con la neurodegeneración incluyendo tirosina hidroxilasa, NeuN y GFAP se monitorizan.
Se estudia el efecto de los compuestos de prueba en diversas dosificaciones sobre el deterioro sensomotor en ratones
transgénicos ASYN línea 61, usando el ensayo de rendimiento motor de haz redondo descrito anteriormente, y se calcula la significación estadística en el aumento del número de deslizamientos en ratones de control transgénicos ASYN tratados con vehículo en comparación con sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo. Estos estudios evalúan la mejora en los resultados sensomotores, bioquímicos, conductuales y neuropatológicos en un modelo de ratón transgénico de Enfermedad de Parkinson/Demencia con cuerpos de Lewy (EP/DCL).
Claims (19)
1. Un compuesto de Fórmula (IA):
en donde:
B es indol o 3-indol, y está sin sustituir o sustituido con -(R1)m;
en donde m es 0, 1 o 2; y
cada R1 es independientemente alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o -Oalquilo C1-4), halo, -OH o -Oalquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo), -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4 o un arilo, un cicloalquilo monocíclico o ungrupo -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada arilo o cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4;
A es pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol o tetrazol;
Y está ausente o es alquileno C1-4; y
cuando Y está ausente o es alquileno C1-4, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, o
cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R9;
en donde cada sustituyente R9 es independientemente alquilo C1-4 (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), cicloalquilo C3-7, alcoxi C1.4, halo-alcoxi C1.4 o halo;
o, cuando Y es alquileno C1-4, R3 e Y tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y R4 es H o alquilo C1-4; y
R5 es H o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea:
o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se aplican una o más de las siguientes limitaciones:
(a1) m es 1 o 2; o
(a2) m es 1 o 2, y R1 es como se define en el presente documento, en donde al menos un R1 es alquilo C1-4 (sustituido con uno o dos grupos halo o con -Oalquilo C1-4), alquilo C1-4 (sustituido con -CF3), -OH o -Oalquilo C1-4; (b) R2 es alquilo C1-5 sustituido con dos grupos halo, -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4 o es cicloalquilo monocíclico sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o es -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o es arilo sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; y
(c) cuando R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo monocíclico, dicho heterocicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes R9 y R9 es como se define en el presente documento; y al menos un sustituyente R9 es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1 o 2.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(a) cada R1 es independientemente -OH o es flúor, cloro, bromo o yodo;
(b) cada R1 es flúor o bromo;
(c) cada R1 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo o es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi); (d) cada R1 es independientemente halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; o (e) cada R1 es independientemente OMe, OCHF2, OCF3, OEt, OiPr, Me, CF3, Cl o CH2F o CHF2.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(a) R2 es alquilo C1-5 (sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes halo);
(b) R2 es -Oalquilo C1-4 o -Salquilo C1-4;
(c) R2 es alquilo C1-5 (sustituido con uno o más sustituyentes halo);
(d) R2 es alquilo C1-5 sin sustituir o sustituido; o es alquilo C3-5 sin sustituir o sustituido;
(e) R2 es 1,1-difluorobutilo, trifluoro-isopentilo, trifluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo o propoxi;
(f) R2 es cicloalquilo monocíclico o -alquil C1-4-(cicloalquilo monocíclico), en donde cada cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con halo, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4;
(g) R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, halo o trifluorometilo;
(h) R2 es cicloalquilo monocíclico sustituido o -alquil C1-4 sustituido-(cicloalquilo monocíclico);
(i) R2 es ciclopropiletilo, (3-metilciclobutil)metilo o (3,3-difluorociclobutil)metilo;
(j) R2 es arilo opcionalmente sustituido;
(k) R2 es fenilo opcionalmente sustituido; o
(l) R2 es alquilo C1-5 sustituido o cicloalquilo monocíclico sustituido o -alquil C1-4 sustituido-(cicloalquilo monocíclico) o fenilo sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es oxazol o tiazol.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es tiazol.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(a) Y está ausente;
(b) Y es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CHa)- -(CH2)3-, -C(CHa)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CHa)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CHa)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2- o -CH2CH(CH3)CH2-; o
(c) Y es -CH2CH2-.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y está ausente o es alquileno C1-4 y R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman: (a) un anillo heterocicloalquilo monocíclio o bicíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg; (b) azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, azepina o diazepina, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
(c) piperidina, piperazina o diazepina, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
(d) piperazina sustituida con uno, dos o tres sustituyentes Rg;
(e) piperazina, sin sustituir o sustituida con alquilo C1-4; o
(f) un anillo heterocicloalquilo monocíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Rg, e Y está ausente o Y es alquileno C2-4.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(a) cada sustituyente Rg es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo o es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o es metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi o es trifluorometoxi o trifluoroetoxi o es bromo, cloro o flúor, cada uno sin sustituir o sustituido; o
(b) cada sustituyente Rg es independientemente etilo, isopropilo, ciclopropilo, terc-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, 2,2-difluoroetilo, trifluoroetilo, trifluoroetoxi-etilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde hay 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rg.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es alquileno C1-4, y R3 e Y tomados junto con el nitrógeno al que R3 está unido forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, anillo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-4 o halo; y
R4 es H o alquilo C1-4.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
en donde Rg es como se define en la reivindicación 1; y al menos un sustituyente Rg es alquilo C1-4 (sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo), alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 o halo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre:
(a) el grupo que consiste en:
Ċ
Ĩcis)
Ċ
Ĩtrans)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
(b) el grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, para su uso en un método para tratar una enfermedad o una afección neurodegenerativas asociadas a la agregación de proteínas o péptidos.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, para su uso en un método de interferencia con la acumulación de agregados de proteínas o péptidos en una célula, o de prevención, ralentización, reversión o inhibición de la agregación de proteínas o péptidos en una célula.
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