JP2022542016A - ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及びタウタンパク質のオリゴマー形成に関連する疾患を治療するための小分子薬物、並びに関連する方法 - Google Patents
ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及びタウタンパク質のオリゴマー形成に関連する疾患を治療するための小分子薬物、並びに関連する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明では、対象中における特定の種類のオリゴマー形成に関連する疾患について、治療及び予防のための低分子薬物及び医薬組成物を提供する。より具体的には、前記薬物及び組成物により、タウタンパク質、ＴＤＰ－４３、ハンチンチンタンパク質及び／又はα－シヌクレインから形成されるオリゴマーの形成を抑制又は防止する。さらに、対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及び／又はタウタンパク質のオリゴマー形成を抑制する又は該オリゴマーを壊す方法を提供する。前記方法では、治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む。【選択図】図１
Description
本発明は、「Identifying Drug Leads Via 3D Pharmacophore Space Analysis（３Ｄファーマコフォア空間分析による薬物リードの識別）」と題されたNSF SBIR Phase I Award #1143484の下で、政府の支援を受けて創作された。
発明の分野
本発明では、対象中における特定の種類のオリゴマー形成に関連する疾患、例えばアルツハイマー病等の典型的な神経変性疾患を、治療及び予防するための小分子薬物、並びに医薬組成物を提供する。より具体的には、前記薬物及び組成物により、タウタンパク質、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン及び／又はハンチンチンタンパク質から形成されるオリゴマーについて、形成を抑制又は予防する。
本発明では、対象中における特定の種類のオリゴマー形成に関連する疾患、例えばアルツハイマー病等の典型的な神経変性疾患を、治療及び予防するための小分子薬物、並びに医薬組成物を提供する。より具体的には、前記薬物及び組成物により、タウタンパク質、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン及び／又はハンチンチンタンパク質から形成されるオリゴマーについて、形成を抑制又は予防する。
タウタンパク質、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及び関連するオリゴマーと相互作用する化合物、並びに組成物について、報告されている。「TDP-43-binding polypeptides useful for the treatment of neurodegenerative diseases（神経変性疾患の治療に有用なＴＤＰ－４３結合ポリペプチド）」と題された米国特許第１０，２２０，０１１号では、次に要約する主張がされたといわれている。「本明細書で提供されるものは、例えば、ＴＤＰ－４３のＲＲＭ－１ドメインに結合する抗体等の抗原結合構成物である。抗原結合構成物では、細胞中においてＴＤＰ－４３とＮＦ－κＢとの相互作用をブロックすることができる。本明細書では、例えば、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：ＦＴＬＤ）、レヴィー小体病及び運動ニューロン疾患等のＴＰＤ－４３タンパク質症に関連する疾患の治療に抗原結合構築物を使用する方法も、提供される。」
「抗α－シヌクレイン結合分子」と題された米国特許第１０，３０１，３８１号では、次に要約する主張がされたといわれている。「関連する方法として、抗ヒトα－シヌクレイン特異的結合分子、例えば、抗体又は抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体が提供される。さらに提供されるものは、ヒトα－シヌクレインでのＮ末端及びＣ末端の特定のエピトープに結合する抗ヒトα－シヌクレイン結合分子である。本明細書に記載された結合分子は、α－シヌクレインを標的とする免疫療法及び診断のための医薬、並びに診断用組成物に、それぞれ使用することができる。」
「モノクローナル抗体」と題された米国特許第９，１７５，０９４号では、次に要約する主張がされたといわれている。「本発明は、例えばアルツハイマー病等のアミロイドタンパク質に関連する障害や異常の群であるアミロイドーシスを含む、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされる疾患及び障害の治療において、治療及び診断で使用するための方法並びに組成物に関する。本発明では、ある範囲のβ－アミロイドタンパク質からの特異的エピトープを、特異的に識別して結合する能力を有する非常に特異的で非常に効果的な抗体を含む、新規な方法並びに組成物が提供される。本発明の教示により可能となる抗体では、アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病（Alzheimer's Disease：ＡＤ）等の神経障害を含むがこれに限らず、続発性アミロイドーシスや加齢性アミロイドーシスを含むアミロイド斑の形成に関連する疾患及び障害のグループを含めて、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされるか又は関連する疾患や障害を、治療するために特に有用である。」
様々な報告にもかかわらず、タウタンパク質、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン及びハンチンチンタンパク質のオリゴマー形成に関連する疾患を治療するために、新規な化合物、組成物及び方法は、依然として必要である。
発明の概要
一態様において、本発明では、対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質のオリゴマー形成を抑制する又は該オリゴマーを壊す方法であって、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３及びＡＣ０２０４からなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
一態様において、本発明では、対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質のオリゴマー形成を抑制する又は該オリゴマーを壊す方法であって、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３及びＡＣ０２０４からなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
他の態様において、医薬組成物の投与により、運動の減少した対象において運動の改善又は増強がもたらされる。他の実施形態において、前記対象はＡＬＳと診断される、又は、前記対象にはＡＬＳを発症するリスクがある。
他の態様において、対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質のオリゴマー形成を抑制する又は壊すために投与される化合物は、Ｎ－［４－（{［２－（３－クロロフェニル）エチル］アミノ}メチル）－フェニル］アセトアミド（ＡＣ０１０１）、（２，３－ジヒドロキシ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イルメチル）（｛４［（ジメチルアミノ）－メチル］フェニル｝メチル）アミン（ＡＣ０１０２）、２－［４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２フェニルアセトアミド（ＡＣ０１０３）、３－［（｛［４－（モルホリン－４イルメチル）フェニル）メチル｝アミノ）－メチル］ベンゾニトリル（ＡＣ０１０４）、４－（｛［３－（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（ＡＣ０１０５）、４－｛１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－１，２，３，６テトラヒドロピリジン－４－イル｝フェノール（ＡＣ０１０６）、４－［（｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル（ＡＣ０１０７）、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３、及びＡＣ０２０４である。
他の態様において、本発明では、対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質のオリゴマー形成を抑制する又は該オリゴマーを壊す方法であって、図９～図２９に示された次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、及び２２４からなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
「筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）」は、脳や脊髄において神経細胞が侵される、進行性の神経変性疾患である。それは、最も一般的な運動ニューロン疾患である。現在、ＡＬＳの治療法はなく、この病気にかかった人の平均余命は２～５年である。ＡＬＳには、孤発性と家族性の２種類がある。孤発性ＡＬＳは、米国においてＡＬＳの最も一般的な病型であり、全症例の約９０％～約９５％を占める。家族性ＡＬＳは、遺伝性であり、米国における症例の５～１０％を占める。ＡＬＳの症状には、歩行困難又は通常の日常生活の遂行困難、つまずきと転倒、脚又は足又は足首の脱力、手の脱力又はぎこちなさ、ろれつが回らない又は嚥下困難、腕や肩や舌の筋肉のけいれんや引きつり、頭を上げて良い姿勢を保つことの困難が含まれる。それは、しばしば、手、足又は四肢において始まり、体の他の部位に広がる。病気が進行するにつれて、筋力が徐々に低下し、神経細胞が破壊される。最終的には、咀嚼、嚥下、発語及び呼吸に影響を及ぼす。
「筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）」は、脳や脊髄において神経細胞が侵される、進行性の神経変性疾患である。それは、最も一般的な運動ニューロン疾患である。現在、ＡＬＳの治療法はなく、この病気にかかった人の平均余命は２～５年である。ＡＬＳには、孤発性と家族性の２種類がある。孤発性ＡＬＳは、米国においてＡＬＳの最も一般的な病型であり、全症例の約９０％～約９５％を占める。家族性ＡＬＳは、遺伝性であり、米国における症例の５～１０％を占める。ＡＬＳの症状には、歩行困難又は通常の日常生活の遂行困難、つまずきと転倒、脚又は足又は足首の脱力、手の脱力又はぎこちなさ、ろれつが回らない又は嚥下困難、腕や肩や舌の筋肉のけいれんや引きつり、頭を上げて良い姿勢を保つことの困難が含まれる。それは、しばしば、手、足又は四肢において始まり、体の他の部位に広がる。病気が進行するにつれて、筋力が徐々に低下し、神経細胞が破壊される。最終的には、咀嚼、嚥下、発語及び呼吸に影響を及ぼす。
「前頭側頭型認知症（Frontotemporal dementia）」は、主に脳の前頭葉及び側頭葉が侵される多様な障害群を指す用語である。前頭側頭型認知症において、前頭葉および側頭葉の部分は、縮小又は萎縮する。この疾患の症状には、行動の変化、発語障害、言語障害及び運動障害が含まれる。行動の変化の例としては、ますます不適切な行為、共感や他の人とうまくやっていく能力の喪失、判断力や抑制の欠如、無気力、反復的な強迫行動、個人衛生意識の低下、食生活の変化、主として食べ過ぎ、口腔の探索や異食、思考又は行動の変化について認識の欠如が含まれる。発語障害や言語障害の例には、原発性進行性失語症、意味性認知症、進行性失文法失語症（progressive agrammatic aphasia）が含まれる。運動障害の例には、振戦、硬直、筋けいれん、協調運動不全、嚥下困難、筋力低下が含まれる。
「慢性外傷性脳症（Chronic traumatic encephalopathy：ＣＴＥ）」は、おそらく度重なる頭部外傷により引き起こされる脳変性に対して使われる用語である。この病気の症状には、思考困難（認識機能障害）、衝動的な行動、抑鬱症又は無気力、短期記憶喪失、計画立案及びタスク遂行（実行機能）の困難、情緒不安定、薬物乱用、自殺願望又は自殺行動が含まれる。
「進行性核上性麻痺（Progressive supranuclear palsy）」又はスティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群は、身体の運動や思考を制御する脳細胞の劣化に起因する脳障害である。この病気の症状には、歩行時の平衡感覚障害、目を正しく向けることができないこと、こわばってぎこちない運動、転倒、発語や嚥下の問題、光に対する過敏症、睡眠障害、楽しい活動への興味の喪失、場合によっては理由なく泣いたり笑ったりを含む衝動的な行動、記憶や推論や問題解決や意思決定の困難、抑鬱症や不安、硬直した顔の筋肉に起因する驚き又は恐怖の表情が含まれる。
「大脳皮質基底核変性症（Corticobasal degeneration）」は、例えば大脳皮質や大脳基底核などの特定の脳領域の縮小や、神経細胞の変性や死を表すのに使われる用語である。これにより、身体の片側又は両側における運動は、ますます困難になる。症状の例には、協調運動不全、こわばり、思考（認識）困難、発語障害又は言語障害が含まれる。
「パーキンソン病（Parkinson's disease）」は、進行性の神経系障害である。この病気では、運動に影響が及ぶ。症状の例には、振戦、緩慢な運動（動作緩慢）、筋肉の硬直、姿勢の障害と平衡障害、自動運動の喪失、発語の変化、書くことの変化が含まれる。パーキンソン病に関連する合併症には、思考困難、抑鬱症や情動的変化、嚥下障害、咀嚼や摂食の障害、不眠症や睡眠障害、膀胱障害、便秘が含まれる。
「ハンチントン病（Huntington's disease）」は、脳において神経細胞に進行性の変性を引き起こす遺伝性疾患に用いられる用語である。これは、人の機能的能力に大きな影響を及ぼし、運動障害、認知障害及び精神障害を引き起こす可能性がある。運動障害に関連する症状の例には、不随意の痙動や身もだえするような運動（ヒョレア）、例えば筋肉の硬直や筋拘縮症（ジストニア）等の筋肉障害、眼の動きの遅さ又は異常、歩行障害や姿勢障害や平衡障害、発語又は嚥下の身体的な成果の困難が含まれる。認知障害に関連する症状の例には、タスクについて体系化すること又は優先順位付けすること又は集中することの困難、思い付き又は行動又は活動にとらわれる傾向の柔軟性欠如（固執）、感情の爆発や思考を伴わない行動や性的乱交を引き起こす可能性のある衝動抑制の欠如、自分の行動や能力の認識の欠如、思考の処理の遅さ、新しい情報を学習することの困難が含まれる。精神障害に関連する症状の例には、怒りやすい又は悲しい又は無気力な感情、引きこもり、不眠症、倦怠感及び活力の喪失、頻繁に死又は死に方又は自殺について考える、強迫性障害、躁病、双極性障害が含まれる。
「大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ－４３脳症（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy：ＬＡＴＥ）」は、認知症の一種である。ＬＡＴＥの症状は、アルツハイマー病の症状と似ている。しかし、ＬＡＴＥは、β－アミロイドではなくて、脳におけるＴＤＰ－４３の沈着に起因する。
「α－シヌクレイン（Alpha-synuclein）」は、ヒトの脳に豊富に存在し、特定の他の体内組織（例えば、心臓、筋肉、腸）にも存在するタンパク質である。このタンパク質には、神経伝達物質の放出を開始するシナプス小胞と関連して、神経細胞（すなわちニューロン）先端の近くに集まる傾向がある。特定の病態（例えば、パーキンソン病）では、α－シヌクレインが誤った折り畳みをされて、毒性の凝集体を形成する。
「タウタンパク質（Tau proteins）」は、微小管を安定化させるタンパク質である。このタンパク質は、ニューロン中において豊富に存在する。例えばアルツハイマー病やパーキンソン病等の病気には、欠陥があり凝集しているタウタンパク質との関連がある。
「ＴＤＰ－４３」は、転写抑制因子である。これは、ＣＦＴＲ遺伝子の選択的スプライシングの調整もする。高リン酸化されユビキチン化された切断型のＴＤＰ－４３は、ユビキチン陽性、タウ陰性、及びα－シヌクレイン陰性の前頭側頭型認知症や筋萎縮性側索硬化症と関連している。
「ハンチンチンタンパク質（Huntingtin's protein）」は、ニューロンや精巣の中において高度に発現したタンパク質である。これは、脳由来神経栄養因子の発現を増加させ、主として小胞や微小管に関連している。
本発明は、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及びハンチンチンタンパク質のオリゴマーを抑制する又は阻害する又は壊すことにより、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を治療又は予防する小分子化合物に関する。
「オリゴマーの（oligomeric）」又は「オリゴマー（oligomer）」との用語は、有限数の単量体サブユニットのタンパク質複合体を意味する。本発明と関連してオリゴマーを、三量体、低ｎ量体（low-n-mers）、六量体、及び十二量体（12-mers）といい、並びに、ＴＤＰ－４３ペプチド、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質で構成されている大ｎ多量体（large-n-multimers）という。
「患者（patient）」又は「対象（subject）」との用語では、哺乳類、ヒト、及び非ヒト哺乳類を含む動物を指す。特定の実施形態において患者は、動物であり、特に、ラット、ウサギ、ウシ科、ヒツジ、ブタ、イヌ科、ネコ科、ネズミ科、ウマ科、及び霊長類、特にヒトを含む哺乳類種から選ばれる動物である。好ましい実施形態において、患者又は対象はヒトである。
「治療（Treating）」又は疾患「の治療（treatment of）」には、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒されているかもしれない又は疾患にかかりやすい素因を有するものの、まだ疾患の症状を経験していない又は症状が現れていない患者において、疾患の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発症を阻止又は減少させること、（３）疾患を和らげること、すなわち、疾患又はその臨床症状を軽減させること、又は（４）疾患の臨床症状を減らすことが含まれる。
用語「治療（treatment）」に関連する「苦しむ（suffering）」又は「それを必要とする（in need thereof）」との用語は、疾患と診断されてきた又は疾患にかかりやすい素因を有する患者又は個人を指す。患者は、疾患から「苦しみを受けるリスクがある（at risk of suffering）」ことも指してもよい。この患者は、特徴的な疾患病状をまだ発症していないものの、しかし、遺伝子学的に疾患にかかりやすい素因を有する家族歴であることが原因で疾患にかかりやすい素因を有していることが知られたものである、又は、疾患若しくは障害と診断されて治療する疾患を発症しやすい素因を有するものである。
治療への応用において、本明細書に記載された１以上の化合物を含む医薬組成物は、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を疑われる又は既に罹患している患者に投与される。ここで、前記化合物は、疾患の症状を治癒させるのに十分な量、又は、疾患の発症においてその合併症や中間の病理学的表現型を含めて（生化学的、組織学的及び／若しくは行動学的な）疾患の症状を少なくとも部分的に止める量で投与される。予防への応用において、本明細書に記載された１以上の化合物を含む医薬組成物は、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患に罹患しやすい患者、又はそうでなければ罹患するリスクのある患者に投与される。ここで、前記化合物は、リスクを取り除く若しくは減少させる、疾患の重症度を軽減させる、又は疾患の発生を遅らせるのに十分な量で投与される。これには、疾患の生化学、組織学及び／又は行動に関する症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型が含まれる。
「治療有効量（therapeutically effective amount）」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに、治療される患者の年齢、体重等に応じて変化し、これらの全ては、主治医である臨床医の技能の範囲内である。本明細書に記載された１以上の化合物の治療有効量により、治療がない場合と比較して、患者においてＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、タウタンパク質及び／又はハンチンチンタンパク質について、オリゴマーの蓄積は変化する又は予防されると考えられる。したがって、運動障害は、軽減又は予防される。
幾つかの方法において、化合物を投与することにより、特徴的なＡＬＳ病状をまだ発症していない患者において、筋力低下を回復させる又は取り除く。特定の実施形態において、治療有効量は、患者に投与又は供給される、本明細書に記載された１以上の化合物の量を示すことを意味しており、治療に対する所望の反応をもたらす可能性が最も高い。他の方法において、化合物の投与により、前頭側頭型認知症を有する患者において、筋力低下、行動変化、発語障害及び言語障害、並びに／又は運動障害を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、ＣＴＥを有する患者において、認識機能障害、衝動的な行動、抑鬱症又は無気力を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、進行性核上性麻痺を有する患者において、平衡感覚障害、目を正しく向けることができないこと及び運動の問題点を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、大脳皮質基底核変性症を有する患者において、協調運動不全、こわばり、認知的困難及び発語障害又は言語障害を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、パーキンソン病を有する患者において、振戦、緩慢な運動、硬直した筋肉、姿勢障害及び平衡感覚障害、自動運動の喪失、発語の変化及び書くことの変化を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、ハンチントン病を有する患者において、運動障害、認知障害及び精神障害を、回復させる又は取り除く。他の方法において、化合物の投与により、ＬＡＴＥを有する患者において、認知症関連症状を回復させる又は取り除く。
本発明の実施形態では、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基の部分をその塩形態に変換することにより修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、例えばアミン等の塩基性残基の無機塩若しくは有機酸塩、例えばカルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩等が含まれるものの、限定されるものではない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物について、従来の無毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適当な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中又はこれらの混合物中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水系媒体であるのが好ましい）で反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418、及び、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)で見つかり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口投与のために、薬学的に許容される製剤には、担体が含まれてもよい。担体には、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定剤、懸濁化剤、着色剤、及び香料が含まれるが、これらに限定されない。注射用製剤のために、担体には、緩衝剤、保存剤、鎮痛剤、可溶化剤、等張剤及び安定剤が含まれてもよい。局所投与用の製剤のために、担体には、塩基、賦形剤、潤滑剤、及び保存剤が含まれてもよい。
開示された組成物は、前述の薬学的に許容される担体と組み合わされて、様々な剤形で処方されてもよい。例えば、経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤又はウエハースで処方されてもよい。注射用製剤のために、医薬組成物は、単回投与量の剤形として又は複数回投与量の容器としてアンプル中に処方されてもよい。医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル及び長時間作用型製剤にも、処方されてもよい。
製剤処方に好適な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が含まれるが、これらに限定されない。加えて、製剤処方には、フィラー、抗血液凝固剤、潤滑剤、保湿剤、香料及び消毒剤がさらに含まれてもよい。
上述した疾患を治療するために、投与手段、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか又は動物であるか、他に投与された薬物、及び、治療が予防的であるか又は治療的であるか、を含む様々な要因に応じて、本発明に係る組成物の有効量を変化させてもよい。通常、患者はヒトである。しかし、特定の実施形態において、患者は動物であり、特に、イヌ科、ネコ科、ネズミ科、ウマ科、及び霊長類を含む哺乳類種から選ばれる動物である。
化合物は、複数回投与することができ、ここで、単回投与の間隔は、毎日、毎週、毎月、又は毎年とすることができる。患者において、ＴＤＰ－４３タンパク質、α－シヌクレイン、タウタンパク質、ハンチンチンタンパク質又は関連するオリゴマーの血中濃度を測定することにより示されるように、間隔は不規則であることもあり得る。あるいは、本発明に係る１つ以上の化合物を徐放性製剤として投与することができ、その場合には、投与の頻度を少なくすることが求められる。投与量や頻度を、本発明に係る化合物の半減期に応じて変化させてもよい。治療への応用において、疾患の進行が減少する又は終わるまで、及び、好ましくは患者で疾患の症状について部分的又は完全な改善が示されるまで、比較的に短い間隔で比較的に高投与量が求められることがある。その後、患者は予防養生法を施されることがあり得る。
本明細書に記載された化合物について、医薬組成物の投与には、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻腔内、頭蓋内、筋肉内、眼球内、又は関節内への注射等が含まれるが、これらに限定されず、様々な経路を介して実行されることがあり得る。最も典型的な投与経路は経口であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
本明細書に記載された１以上の化合物は、ＴＤＰ－４３オリゴマー、α－シヌクレインオリゴマー、ハンチンチンタンパク質オリゴマー又はタウタンパク質オリゴマーに関連する疾患の治療において、少なくとも部分的に有効である他の生物学的物質又は化学的物質と任意に組み合わされて、投与されることがあり得る。そのような物質の例は、限定されるものではないが、２０１９年１月２２日に公開された「The Journal of Clinical Investigation, https://www.jci.org/ articles/view/123931」において、ＴＤＰ－４３に対する抗体として記載されている。
本明細書に記載された化合物は、前記患者において、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質又はタウタンパク質のオリゴマーを阻害及び／又は調整する十分な量で、患者に投与されてもよい。熟練した臨床医は、本明細書に記載された化合物の適切な量を容易に確かめて、前記患者においてＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質又はタウタンパク質のオリゴマー形成を効果的に阻害、調整及び／又は調節することができるであろう。本明細書に記載された化合物について熟考された量には、例えば、１つの化合物又は１つ以上の化合物について約０．０５～２０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが含まれるが、これらに限定されない。
上述のとおり、本明細書に記載された化合物は、例えば、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻腔内、頭蓋内、筋肉内、眼球内、又は動脈内等に投与されてもよいが、これらに限定されない。担体又は賦形剤又は賦形剤混合物は、例えば、様々な極性溶媒若しくは非極性溶媒、それらの適切な混合物、若しくは油を含む、溶媒又は分散媒である可能性があるものの、これらに限定されない。本明細書で使われる「担体（carrier）」又は「賦形剤（excipient）」には、薬学的に許容される担体又は賦形剤を指しており、ありとあらゆる溶媒、分散剤若しくは分散媒、コーティング、抗菌剤、等張剤若しくは低張剤若しくは高張剤、吸収修正剤（absorption-modifying agent）等が含まれる。薬学的に活性な物質のために、このような物質や剤を使用することは、当技術分野において広く知られている。さらに、最終組成物には、他の又は追加の有効成分を組み入れることもできる。
本明細書に記載された方法により治療される疾患には、ＡＬＳ、アルツハイマー病、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型痴呆及び／又は関連する運動ニューロン疾患が含まれる。
薬剤として用いられる場合、本発明に係る化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻腔内、頭蓋内、筋肉内、眼球内、又は関節内への注射を含む様々な経路により、投与されることができる。これらの化合物は、注射用組成物と経口組成物との両方として有効である。このような組成物は、薬剤の分野において広く知られた方法で調製され、少なくとも１の活性化合物を含む。
本発明には、有効成分として、薬学的に許容される担体と関連した本明細書に記載された１以上の化合物を含む、医薬組成物も含まれる。この発明に係る組成物の製造において、有効成分は、通常、賦形剤と混合されて賦形剤により希釈されるか、又は、カプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であり得るそのような担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型的には、患者へ投与するために適した賦形剤である。賦形剤は、希釈剤として役立つ場合、有効成分のための溶媒、担体又は媒質としての機能を果たす、固体、半固体、又は液体の原料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、（固体媒体又は液体媒体としての）エアロゾル、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、柔らかく硬いゼラチンカプセル、座薬、殺菌された注射剤、及び殺菌され包装された粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際に、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒子サイズを提供するために活性化合物を粉砕する必要があるかもしれない。活性化合物は、実質的に溶けない場合に、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕される。活性化合物は、実質的に水に溶ける場合、粒子サイズは、通常、例えば４０メッシュで、粉砕により調整されて、製剤中において実質的に一様な分布を提供する。
幾つかの好適な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤には、さらに、雲母やステアリン酸マグネシウムや鉱油等の平滑剤、湿潤剤、乳化剤や懸濁化剤、例えばメチル安息香酸塩やプロピルヒドロキシ安息香酸塩等の保存剤、甘味剤、及び香味剤が含まれ得る。本発明に係る組成物は、当技術分野で既知の方法を用いることにより、患者へ投与後に有効成分の迅速な放出、持続放出又は遅延放出を提供するように処方され得る。
静脈内投与製剤により治療薬を投与することは、製薬業界において広く知られている。静脈内投与製剤では、治療薬が可溶性の組成物であるだけではなく、特定の性質を有するべきである。例えば、製剤では、有効成分の全体的な安定性を促進すべきであり、製剤の製造も費用対効果の高いものでなければならない。これらの要素の全てにより、最終的に静脈内投与製剤の全体的な成功や有用性が決定される。
本発明に係る化合物の製剤に含まれてもよい他の補助的な添加剤には、エタノール、グリセロール、及びプロピレングリコールといった溶媒、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びクエン酸といった安定剤、ベンジルアルコール、メチルパラベン、及びプロピルパラベンといった抗菌性保存剤、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムといった緩衝剤、並びに、塩化ナトリウム、マンニトール、及びデキストロースといった浸透圧調節剤が含まれる。
緩衝液の存在は、水性ｐＨを約４～約８の範囲に、さらに好ましくは約４～約６の範囲に保つことに必要であってもよい。緩衝系は、一般に、弱酸とその可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸であり、又は、二塩基酸のモノカチオン若しくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
使用する緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ、及び（２）薬物の量により決まる。一般に、使用される緩衝液の量は、ｐＨを４～８の範囲内に保つために、緩衝液：薬物のモル比（緩衝液のモル数は、緩衝液成分の合計モル数、例えば、クエン酸ナトリウムとクエン酸との合計モル数として受け取られる）で０．５：１～５０：１であり、一般に、存在する薬物に対して（組み合わせた）緩衝液のモル比１：１～１０：１で使用される。
本発明における１つの有用な緩衝液は、１ｍＬ当たり５～５０ｍｇのクエン酸ナトリウムから、１ｍＬ当たり１～１５ｍｇのクエン酸の範囲内のクエン酸ナトリウム／クエン酸であり、であり、組成物の水性ｐＨを４～６に保つのに十分である。
緩衝剤は、ガラス容器若しくはゴム栓から浸出する可能性があるか又は通常の水道水中に存在する溶解した金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａと共に、可溶性の金属錯体を形成することを通じて、薬物の沈殿を防止するために存在してもよい。この剤は、薬物との競合的錯化剤として作用し、望ましくない粒子の存在をもたらす可溶性金属錯体を生じさせる可能性がある。
さらに、例えば吐き気又は下痢等の望ましくない副作用を引き起こし、場合によっては関連する血液障害を引き起こす静脈内投与製剤を投与する際、赤血球の膨張又は収縮を避けるために、浸透圧をヒト血液と同じ値に調整するために、例えば約１～８ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムの存在が必要とされる可能性がある。一般に、製剤の浸透圧は、ヒト血液の２８２～２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧と一致し、一般に２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであり、これは塩化ナトリウムの０．９％溶液に相当する浸透圧に等しい。
静脈内投与製剤を、直接静注若しくは急速静注により投与することができ、又は、例えば０．９％塩化ナトリウム注射若しくは他の適合性のある輸液等の適切な輸液に添加して点滴により投与することができる。
組成物を、経口単位の投薬形態で処方することができる。「単位投薬形態（unit dosage forms）」との用語は、患者のための単位投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果を生じるように計算されたあらかじめ決められた量の活物質が、適した医薬品賦形剤と共に含まれている。
本明細書で開示された組成物の全有効量を、単回用量で患者に投与してもよく、又は、分割された治療プロトコルに従って多数回の用量で長期間投与してもよい。本明細書で開示された医薬組成物において、有効成分の含有量を、疾患の重症度に応じて変化させてもよい。好ましくは、本明細書で開示された化合物について１日あたりの総投与量は、患者の体重１ｋｇあたり約０．０００１～５００ｍｇであってもよい。しかし、化合物の有効量は、医薬組成物の投与経路や治療頻度に加えて、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食事、及び分泌速度を含む様々な要素を考慮して決定される。このような事情を鑑みて、当業者は、本明細書で開示された医薬組成物について、特定の使用に適した有効量を、容易に決定することができる。本明細書で開示された医薬組成物では、適した効果を示す限り、剤形、投与経路及び投与様式を特に限定されない。さらに、医薬組成物は、単独で投与されてもよく、又は、予防効果若しくは治療効力を示す他の医薬製剤と組み合わせて若しくは同時に投与されてもよい。
一実施形態において、１回分の組成物は、毎日、半週ごと、週ごと、隔週、又は月ごとに投与されてもよい。治療期間は、１週間、２週間、１ヵ月、２ヵ月、４ヵ月、６ヵ月、８ヵ月、１年、又はそれよりも長期とされてもよい。初回投与量は、持続投与量よりも多くてもよい。一実施形態において、週１回の投与量の範囲は、少なくとも０．１０ｍｇ、少なくとも０．５０ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０．０ｍｇ、少なくとも５０．０ｍｇ、少なくとも１００．０ｍｇ、少なくとも５００．０ｍｇ、少なくとも１．０ｇ、少なくとも５．０ｇ、又は少なくとも１０．０ｇである。一実施形態において、週１回の投与量は、多くても０．５ｍｇ、多くても２．５ｍｇ、多くても５．０ｍｇ、多くても２５．０ｍｇ、多くても５０．０ｍｇ、多くても２５０．０ｍｇ、多くても５００．０ｍｇ、多くても２．５０ｇ、多くても５．０ｇ、多くても２５．０ｇ又は多くても５０．０ｇであってもよい。特定の態様において、週１回の投与量は、１．０ｍｇ～５０．０ｇ、１０．０ｍｇ～２５．０ｇ、又は１００ｍｇ～５．０ｇの範囲であってもよい。
例えば錠剤等の固形組成物を製造するために、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固形の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物を均一であると言及する場合には、組成物を例えば、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の同等に効果的な単位投薬形態へ容易に分割できるように、有効成分を組成物全体へ均等に分散させてもよいことを意味する。次いで、この固形の予備処方を、例えば、本発明に係る有効成分０．０５～約２０００ｍｇを含む、上記の種類の単位投薬形態へ細分する。
本発明に係る錠剤又は丸薬では、持続性作用の利点を利用可能となる剤形を提供するために、コーティング又は他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸薬には、内側の調剤構成要素と外側の調剤構成要素とを含めることができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。この２つの構成要素は、胃内において崩壊に抵抗し、内側の構成要素が無傷で十二指腸を通過すること又は放出を遅らせることを可能にする役割を果たす、腸溶性の層により分離することができる。例えば腸溶性の層又はコーティング等のために、様々な原料を使用することができる。このような原料には、多数のポリマー酸、並びに、例えばセラック及びセチルアルコール及び酢酸セルロース等とポリマー酸との混合物が含まれる。
本発明に係る新規な組成物には、経口投与又は注射による投与のために液体形態が組み込まれてもよく、エリキシル剤や類似の薬剤溶媒と同様に、水溶液、好適には風味付けされたシロップ、水性懸濁液又は油懸濁液、及び例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又は落花生油等の食用油を含んだ風味付けされた乳濁液が含まれてもよい。
吸入剤又は吹送法のための組成物には、薬学的に許容される溶液及び懸濁液、水性溶媒又は有機溶媒又はそれらの混合物、並びに粉末が含まれる。液体組成物又は固形組成物には、上述したように、薬学的に許容される好適な賦形剤を含ませることができる。好ましくは、組成物は、局所又は全身的な効果のために、経口又は鼻呼吸の経路により投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧された溶液を噴霧装置から直接に呼吸させてもよく、又は、噴霧装置を麻酔器用マスクのテント若しくは間欠的陽圧呼吸の機構に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物を、好ましくは経口又は経鼻で、製剤を適当な方法で供給する装置から投与させてもよい。
ＡＬＳ、アルツハイマー病、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患のための組成物。
「アシル（Acyl）」はケトン置換基、Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書で定義されるように、アルキル若しくは置換されたアルキル、アリール若しくは置換されたアリールである。
「アルケニル（Alkenyl）」は、二重結合を含む不飽和の「アルキル（alkyl）」基を指す。
「アルコキシ（Alkoxy）」は－ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキル、又はその置換された類縁体である。好適なアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ－ブトキシ等である。
「アルキル（Alkyl）」は、分岐又は非分岐であり、飽和又は不飽和であり、一価である炭化水素基を指し、一般に約１～３０の炭素、好ましくは４～２０の炭素、より好ましくは６～１８の炭素を有している。１～６の炭素原子を有する場合のアルキル基は、「低級アルキル（lower alkyl）」といわれている。分岐構造は、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、２－エチルプロピル等と同様の分岐モチーフを有する。本明細書で使用される用語には、「置換されたアルキル（substituted alkyls）」や「環状アルキル（cyclic alkyl）」が含まれる。（Ｃ１～Ｃ８）アルキルとの用語は、１～８の炭素原子を有するアルキルを指す。
「アルキニル（Alkynyl）」は、三重結合を含む不飽和の「アルキル」基を指す。
「アミノ（Amino）」は－ＮＲＲ´を指し、ここでＲ及びＲ´は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、又はそれらの置換された類縁体である。「アミノ」は、第二級アミンや第三級アミンを意味する「アルキルアミノ（alkylamino）」と、ＲＣ（Ｏ）ＮＲ´基を表す「アシルアミノ（acylamino）」とを含む。
「アリール（Aryl）」は芳香族置換基を指し、これは、単一の芳香環であってもよく、又は、共有結合により結合されたか若しくは例えば、ジアゾ部分、メチレン部分又はエチレン部分等の共通の基に結合された複数の芳香環であってもよい。この共通の結合基も、ベンゾフェノンにあるようなカルボニルであってもよい。この芳香環には、特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル及びベンゾフェノンが含まれる。「アリール」との用語には、「アリールアルキル（arylalkyl）」や「置換されたアリール（substituted aryl）」が含まれる。
「アリールアルキル（Arylalkyl）」は、一部の「アリール」を指し、本明細書で定義されたアルキル基によりアリール基が他の基に結合された「アリール」である。
「アリールオキシ（Aryloxy）」は、酸素原子を介して直接的に他の基に結合された芳香族基を指す。この用語には、「置換されたアリール」に対して上記したように芳香族基が置換された「置換されたアリールオキシ（substituted aryloxy）」部分が含まれる。典型的なアリールオキシ部分には、フェノキシ、置換されたフェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が含まれる。
「アリールオキシアルキル（Aryloxyalkyl）」は、本明細書で定義されるように、酸素原子を介してアルキル基に結合された芳香族基を指す。「アリールオキシアルキル」との用語は、「置換されたアリール」について記載されているように芳香族基が置換されている「置換されたアリールオキシアルキル（substituted aryloxyalkyl）」部分を含む。
「電子求引基（Electron withdrawing group）」は、共鳴又は誘導効果により、隣接する原子からそれ自体へ電子密度を引き寄せる原子又は基を指す。これには、例えば、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、「Ｒ」がアルキル基である－Ｃ（Ｏ）Ｒ、「Ｒ」がアルキル基である－ＣＯ２Ｒ、及び－ＣＯ２Ｈ等の基が含まれる。
「ハロゲン（Halogen）」は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子及びヨウ素原子を指す。
「ヘテロアリール（Heteroaryl）」は、芳香環の１以上の炭素原子が例えば、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子により置換された芳香環を指す。ヘテロアリールは、単一の芳香環、複数の芳香環、又は、１以上の非芳香環に結合した１以上の芳香環であってもよい構造を指す。複数の環を有する構造において、これらの環は、一緒に結合されるか、共有結合により結合されるか、又は例えば、ジアゾ部分、メチレン部分若しくはエチレン部分等の共通の基に結合されたものであり得る。この共通の結合基も、フェニルピリジルケトンにあるようなカルボニルであってもよい。本明細書で使用されるように、例えば、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン等の環、又はこれらの環のベンゾ縮合された類縁体は、「ヘテロアリール（heteroaryl）」との用語により定義される。
「ヘテロアリールアルキル（Heteroarylalkyl）」は、本明細書で定義されるようなアルキル基によりヘテロアリール基が他の基に結合される、一部の「ヘテロアリール」を指す。
「複素環（Heterocyclic）」は、１～１２の炭素原子と、環内の窒素、硫黄若しくは酸素から選ばれる１～４のヘテロ原子と、からの単一の環又は複数の縮合環を有している、一価の飽和又は不飽和の非芳香族基を指す。このような複素環は、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等である。
「複素環式アルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基により複素環基が他の基に結合される、一部の「複素環」を指す。
「ヒドロキシ（Hydroxy）」は、－ＯＨ基を指す。
「メルカプト（Mercapto）」は、一般構造－Ｓ－Ｒの部分を指し、ここで、本明細書に記載されたように、ＲはＨ、アルキル、アリール又は複素環である。
「飽和環状炭化水素（Saturated cyclic hydrocarbon）」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等の基、及びこれらの構造の置換された類縁体を指す。これらの環状炭化水素は、単一の環構造又は複数の環構造であり得る。
「置換されたアルケニル（Substituted alkenyl）」は、１以上の置換基、例えば、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（例えばアルキルハロ）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和環状炭化水素及び不飽和環状炭化水素、複素環並びに同類のもの等、を含む「アルケニル」を指す。これらの基は、アルケニル部分の任意の炭素又は置換基に結合されていてもよい。さらに、これらの基は、アルケニル鎖から張り出していてもよく、又はアルケニル鎖と一体化されていてもよい。
「置換されたアルキル（Substituted alkyl）」は、１以上の置換基、例えば、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（例えばアルキルハロ）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和環状炭化水素及び不飽和環状炭化水素、複素環並びに同類のもの等、を含む「アルキル」を指す。これらの基は、アルキル部分の任意の炭素又は置換基に結合されていてもよい。さらに、これらの基は、アルキル鎖から張り出していてもよく、又はアルキル鎖と一体化されていてもよい。
「置換されたアルキニル（Substituted alkynyl）」は、１以上の置換基、例えば、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（例えばアルキルハロ）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和環状炭化水素及び不飽和環状炭化水素、複素環式並びに同様のもの等、を含む「アルキニル」を指す。これらの基は、アルキニル部分の任意の炭素又は置換基に結合されていてもよい。さらに、これらの基は、アルキニル鎖から張り出していてもよく、又はアルキニル鎖と一体化されていてもよい。
「置換されたアリール（Substituted aryl）」は、１以上の官能基、例えば、低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フェノキシ、メルカプト、並びに、共有結合により結合されたか又は例えばジアゾ部分若しくはメチレン部分若しくはエチレン部分等の共通の基に結合された芳香環に縮合した飽和環状炭化水素及び不飽和環状炭化水素等、を含む「アリール」を指す。 この連結基も、シクロヘキシルフェニルケトンにあるようなカルボニルであってもよい。「置換されたアリール」との用語には、「置換されたアリールアルキル（substituted arylalkyl）」が含まれる。
「置換されたアリールアルキル」は、置換されたアリール基が本明細書で定義されたようなアルキル基により他の基に結合された、一部の「置換されたアリール」を指す。
「置換されたヘテロアリール（Substituted heteroaryl）」は、ヘテロアリールの核が１以上の官能基、例えば、低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト等、で置換されたヘテロアリールを指す。したがって、例えば、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン等の芳香族複素環について置換された類縁体、又はこれらの環のベンゾ縮合された類縁体は、「置換されたヘテロアリール」との用語により定義される。
「置換されたヘテロアリールアルキル（Substituted heteroarylalkyl）」は、本明細書で定義されたようなアルキル基によりヘテロアリール基が他の基に連結された、一部の「置換されたヘテロアリール」を指す。
「置換された複素環（Substituted heterocyclic）」は、複素環の核が１以上の置換基、例えば、低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト等、で置換された一部の「複素環」を指す。
「不飽和環状炭化水素（Unsaturated cyclic hydrocarbon）」は、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン等の少なくとも１つの二重結合を有する一価の非芳香族基、及びそれらの置換された類縁体を指す。これらの環状炭化水素は、単一の環構造又は複数の環構造であり得る。
図９～２９では、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を治療するための本発明による特定の化合物を示す。カチオンが示された場合（例えば、化合物１０２及び１０６）には、負に荷電した薬学的に許容される対イオン（例えば、ＡｃＯ－）が示唆される。
図９、化合物１００を参照すると、置換基Ｒ１、Ｒ３～Ｒ６、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図９、化合物１０２を参照すると、置換基Ｒ１～Ｒ６、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図９、化合物１０４を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ６、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１０、化合物１０６を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１０、化合物１０８を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１０、化合物１１０を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１１、化合物１１２を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１１、化合物１１４を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１１、化合物１１６を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１２、化合物１１８を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１２、化合物１２０を参照すると、置換基Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１２、化合物１２２を参照すると、置換基Ｒ１～Ｒ８、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１３、化合物１２４を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１３、化合物１２６を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１３、化合物１２８を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１４、化合物１３０を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１４、化合物１３２を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１４、化合物１３４を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１５、化合物１３６を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１５、化合物１３８を参照すると、置換基Ｒ１、Ｒ３～Ｒ１０、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１５、化合物１４０を参照すると、置換基Ｒ１～Ｒ１０、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１６、化合物１４２を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ１０、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１６、化合物１４４を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ１０、Ｒ２０～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１６、化合物１４６を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ１０、Ｒ２０～Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５～Ｒ２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１７、化合物１４８を参照すると、置換基Ｒ３～Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１７、化合物１５０を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１７、化合物１５２を参照すると、置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６～Ｒ２８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１８、化合物１５４を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１８、化合物１５６を参照すると、置換基Ｒ２２、Ｒ２６は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１８、化合物１５８を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４２～Ｒ４８、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１９、化合物１６０を参照すると、置換基Ｒ４０～Ｒ４８、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１９、化合物１６２を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４４～Ｒ４６、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図１９、化合物１６４を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２～Ｒ４６、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２０、化合物１６６を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４４、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２０、化合物１６８を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４１，Ｒ４４、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２０、化合物１７０を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２１、化合物１７２を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０～Ｒ５４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２１、化合物１７４を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ５１～Ｒ５３は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２１、化合物１７６を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５１～Ｒ５３は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２２、化合物１７８を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ５２は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２２、化合物１８０を参照すると、置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５２は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２２、化合物１８２を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６２～Ｒ６９、Ｒ８０～Ｒ８４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２３、化合物１８４を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２～Ｒ６９、Ｒ８０～Ｒ８４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２３、化合物１８６を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６４～Ｒ６７、Ｒ８０～Ｒ８４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２３、化合物１８８を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６４～Ｒ６７、Ｒ８０～Ｒ８４は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２４、化合物１９０を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ８１～Ｒ８３は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２４、化合物１９２を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ８１～Ｒ８３は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２４、化合物１９４を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ８２は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２５、化合物１９６を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ８２は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２５、化合物１９８を参照すると、置換基Ｒ６０は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２５、化合物２００を参照すると、置換基Ｒ６０、Ｒ６１は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２６、化合物２０２を参照すると、置換基Ｒ９１、Ｒ９３～Ｒ９６、Ｒ１００～Ｒ１０８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２６、化合物２０４を参照すると、置換基Ｒ９１～Ｒ９６、Ｒ１００～Ｒ１０８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２６、化合物２０６を参照すると、置換基Ｒ１１１、Ｒ１１３～Ｒ１１６、Ｒ１２０～Ｒ１２７、Ｒ１２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２７、化合物２０８を参照すると、置換基Ｒ１１１～Ｒ１１６、Ｒ１２０～Ｒ１２７、Ｒ１２９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２７、化合物２１０を参照すると、置換基Ｒ１３１、Ｒ１３３～Ｒ１３６、Ｒ１４０～Ｒ１４６、Ｒ１４８、Ｒ１４９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２７、化合物２１２を参照すると、置換基Ｒ１３１～Ｒ１３６、Ｒ１４０～Ｒ１４６、Ｒ１４８、Ｒ１４９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２８、化合物２１４を参照すると、置換基Ｒ１５１、Ｒ１５３～Ｒ１５６、Ｒ１６３～Ｒ１６７は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。「Ｘ」はＯ、Ｓ又はＮＲであり、ここでのＲは水素若しくはアルキルである。
図２８、化合物２１６を参照すると、置換基Ｒ１５１～Ｒ１５６、Ｒ１６３～Ｒ１６７は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。「Ｘ」はＯ、Ｓ又はＮＲであり、ここでのＲは水素若しくはアルキルである。
図２８、化合物２１８を参照すると、置換基Ｒ１７１、Ｒ１７３～Ｒ１７６、Ｒ１８０～Ｒ１８６、Ｒ１８８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。「Ｘ」はＯ、Ｓ又はＮＲであり、ここでのＲは水素若しくはアルキルである。
図２９、化合物２２０を参照すると、置換基Ｒ１７１～Ｒ１７６、Ｒ１８０～Ｒ１８６、Ｒ１８８は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。「Ｘ」はＯ、Ｓ又はＮＲであり、ここでのＲは水素若しくはアルキルである。
図２９、化合物２２２を参照すると、置換基Ｒ１９１、Ｒ１９３～Ｒ１９６、Ｒ２００～Ｒ２０６、Ｒ２０９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
図２９、化合物２２４を参照すると、置換基Ｒ１９１～Ｒ１９６、Ｒ２００～Ｒ２０６、Ｒ２０９は独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素からなる群から選ばれる（例えば、全てが同じであり得る、又は全てが異なり得る）。
ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を治療するための本発明による化合物について、他の限定されない例には、Ｎ－［４－（{［２－（３－クロロフェニル）エチル］アミノ}メチル）－フェニル］アセトアミド（ＡＣ０１０１）、（２，３－ジヒドロキシ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イルメチル）（｛４［（ジメチルアミノ）－メチル］フェニル｝メチル）アミン（ＡＣ０１０２）、２－［４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２フェニルアセトアミド（ＡＣ０１０３）、３－［（｛［４－（モルホリン－４イルメチル）フェニル）メチル｝アミノ）－メチル］ベンゾニトリル（ＡＣ０１０４）、４－（｛［３－（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（ＡＣ０１０５）、４－｛１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－１，２，３，６テトラヒドロピリジン－４－イル｝フェノール（ＡＣ０１０６）、４－［（｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル（ＡＣ０１０７）、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３、及びＡＣ０２０４が含まれる。
特定の実施形態
次の構造を有する化合物であり、すなわち、
ここで、Ｒ４０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である。
ここで、Ｒ４０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である。
Ｒ４０が水素、アルキル又はアシルである化合物。
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４７及びＲ４８が独立して、水素又はアルキルである化合物。
Ｒ４４～Ｒ４６が水素又はアルキルである化合物。
Ｒ５０～Ｒ５４が水素、アルキル又はハロゲンである化合物。
前述した化合物を使用して、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を治療又は予防する方法。
前述した化合物を使用して、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及び／又はタウタンパク質のオリゴマーの形成を抑制又は防止する方法。
次の構造を有する化合物であり、すなわち、
ここで、Ｒ６０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である。
ここで、Ｒ６０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ８４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である。
Ｒ６０が水素、アルキル又はアシルである化合物。
Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６８及びＲ６９が独立して、水素又はアルキルである化合物。
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６及びＲ６７が独立して、水素又はアルキルである化合物。
Ｒ８０～Ｒ８４が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである化合物。
前述した化合物を使用して、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、ハンチントン病、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ＣＴＥ、前頭側頭型認知症及び／又は関連する運動ニューロン疾患を治療又は予防する方法。
前述した化合物を使用して、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及び／又はタウタンパク質のオリゴマーの形成を抑制又は防止する方法。
対象中におけるＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質及び／又はタウ蛋白質のオリゴマー形成を抑制する又は該オリゴマーを壊す方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象におけるＡＬＳを治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象におけるＬＡＴＥを治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象におけるハンチントン病を治療する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象におけるパーキンソン病を治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象における大脳皮質基底核変性症を治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象における進行性核上性麻痺を治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象におけるＣＴＥを治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
対象における前頭側頭型認知症を治療又は予防する方法であって、次の化合物、すなわち、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
化合物ＡＣ０１０１～ＡＣ０１０７及びＡＣ０２０１～ＡＣ０２０４の活性に関して、３つの異なる分析を行った。第一には、計算分析である。第二には、亜ヒ酸塩処理後の細胞中におけるＴＤＰ４３顆粒形成の阻害を対象とする、細胞に基づいた分析である。 第三には、分子の存在下におけるＴＤＰ－４３３０７－３１９オリゴマーの形成をモニターするために、ＩＭ－ＭＳを活用した。
実験のセクション 計算方法
分子ＡＣ０１０１～ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１～ＡＣ０２０４、及びそれらの誘導体は、計算方法を通じて、タンパク質に対して活性であることが発見され、評価されている。基本的に、機械学習モデルは、ポジティブ及びネガティブの一組を用いてトレーニングされ、選択された部分空間からの分子の活性を予測するために使用された。この計算活性を、例えばＩＭ－ＭＳ等の更なる分析にかけてもよい。機構的には、本質的に無秩序であり凝集する傾向にあるタンパク質（例えば、タウ、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン）では、プリオンのような特性が取り入れられたと広く考えられている。プリオンのようなタンパク質は、ドナー細胞からレシピエント細胞へ伝播される際に鋳型の役割を果たし、それによって内因性タンパク質の原型が損なわれ、これが毒性のオリゴマー／凝集状態を細胞から細胞へ広げる役割を果たす。この特徴を、多くのタンパク質に影響を及ぼす分子の設計において活用する。
分子ＡＣ０１０１～ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１～ＡＣ０２０４、及びそれらの誘導体は、計算方法を通じて、タンパク質に対して活性であることが発見され、評価されている。基本的に、機械学習モデルは、ポジティブ及びネガティブの一組を用いてトレーニングされ、選択された部分空間からの分子の活性を予測するために使用された。この計算活性を、例えばＩＭ－ＭＳ等の更なる分析にかけてもよい。機構的には、本質的に無秩序であり凝集する傾向にあるタンパク質（例えば、タウ、ＴＤＰ－４３、α－シヌクレイン）では、プリオンのような特性が取り入れられたと広く考えられている。プリオンのようなタンパク質は、ドナー細胞からレシピエント細胞へ伝播される際に鋳型の役割を果たし、それによって内因性タンパク質の原型が損なわれ、これが毒性のオリゴマー／凝集状態を細胞から細胞へ広げる役割を果たす。この特徴を、多くのタンパク質に影響を及ぼす分子の設計において活用する。
実験のセクション 細胞分析
緒言
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロン系統の最も一般的な変性疾患の１つである。ＴＤＰ－４３に関連した病理は、孤発性ＡＬＳの類型にまたがって、主要な病理の類型であるようである。病的なＴＤＰ４３顆粒の定量化を可能にするハイコンテストスクリーニングのために、新規な蛍光細胞に基づく分析を開発してきた。本研究では、このモデルを用いて、ポジティブコントロールとしてリルゾールを用いて３つの化合物の効果をスクリーニングした。ＴＤＰ－４３Ｕ２ＯＳ細胞株には、ｔＧＦＰ標識されたヒトＴＤＰ－４３を安定して発現するＵ２ＯＳ細胞が含まれる。この細胞株は、化合物を試験し、細胞毒性ストレス誘導後のＴＤＰ４３顆粒形成を調節するそれらの機能を分析するために設計された。この細胞株は、Innoprotにおいて作製された。これは、LacRIリプレッサータンパク質やTDP43-turboGFPタンパク質を発現する、安定した細胞株である。この細胞株は、（ハイグロマイシン耐性）pCMVLacRI-Hygroプラスミドと、（ピューロマイシン耐性を付与する）pPuro-TDP43tGFPプラスミドとを用いて作製された。細胞株は、これらのプラスミドをLipofectamine LTX試薬を用いてトランスフェクションして作製され、トランスフェクトした細胞を臨界希釈まで希釈した。ネガティブコントロールでは、蛍光の拡散した核の分布を示すが、亜ヒ酸ナトリウム処理の後、表現型はストレス顆粒に対応する細胞質小胞パターンに変わり、集中的な核顆粒パターンに変わる。本研究の目的は、１１の化合物を、異なる投与量で分析することであった。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロン系統の最も一般的な変性疾患の１つである。ＴＤＰ－４３に関連した病理は、孤発性ＡＬＳの類型にまたがって、主要な病理の類型であるようである。病的なＴＤＰ４３顆粒の定量化を可能にするハイコンテストスクリーニングのために、新規な蛍光細胞に基づく分析を開発してきた。本研究では、このモデルを用いて、ポジティブコントロールとしてリルゾールを用いて３つの化合物の効果をスクリーニングした。ＴＤＰ－４３Ｕ２ＯＳ細胞株には、ｔＧＦＰ標識されたヒトＴＤＰ－４３を安定して発現するＵ２ＯＳ細胞が含まれる。この細胞株は、化合物を試験し、細胞毒性ストレス誘導後のＴＤＰ４３顆粒形成を調節するそれらの機能を分析するために設計された。この細胞株は、Innoprotにおいて作製された。これは、LacRIリプレッサータンパク質やTDP43-turboGFPタンパク質を発現する、安定した細胞株である。この細胞株は、（ハイグロマイシン耐性）pCMVLacRI-Hygroプラスミドと、（ピューロマイシン耐性を付与する）pPuro-TDP43tGFPプラスミドとを用いて作製された。細胞株は、これらのプラスミドをLipofectamine LTX試薬を用いてトランスフェクションして作製され、トランスフェクトした細胞を臨界希釈まで希釈した。ネガティブコントロールでは、蛍光の拡散した核の分布を示すが、亜ヒ酸ナトリウム処理の後、表現型はストレス顆粒に対応する細胞質小胞パターンに変わり、集中的な核顆粒パターンに変わる。本研究の目的は、１１の化合物を、異なる投与量で分析することであった。
目的
これらの実験の目的は、亜ヒ酸ナトリウム（のような亜ヒ酸塩）により誘導される細胞の酸化ストレスに対する、１１の化合物や参照化合物（アリモクロモル）での保護効果をスクリーニングすることであった。化合物は１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ及び１ｍＭでそれぞれ試験され、同様に適切なコントロール（溶媒、亜ヒ酸塩及びコントロール）も含まれている。次の化合物、すなわち、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、２０１、２０２、２０３及び２０４で試験を行った。
これらの実験の目的は、亜ヒ酸ナトリウム（のような亜ヒ酸塩）により誘導される細胞の酸化ストレスに対する、１１の化合物や参照化合物（アリモクロモル）での保護効果をスクリーニングすることであった。化合物は１０ｍＭ、５ｍＭ、２ｍＭ及び１ｍＭでそれぞれ試験され、同様に適切なコントロール（溶媒、亜ヒ酸塩及びコントロール）も含まれている。次の化合物、すなわち、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、２０１、２０２、２０３及び２０４で試験を行った。
略語
略語は、すなわち、ｎｍ（ナノメートル）、ｎＭ（ナノモラー）、ｍＭ（ミリモラー）、ＳＤ（標準偏差）、ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Opti-Minimal Essential Medium）、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）である。
略語は、すなわち、ｎｍ（ナノメートル）、ｎＭ（ナノモラー）、ｍＭ（ミリモラー）、ＳＤ（標準偏差）、ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Opti-Minimal Essential Medium）、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）である。
原料及び方法
Ｕ２ＯＳ細胞（CLS社製、参照番号300364）、ＤＭＥＭ－Ｆ１２（SigmaAldrich D6421、バッチRNBG7141）、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher scientific 31985070、バッチ1932076）、ＦＢＳ（Sigma-Aldrich F2442、バッチBCBW6329）、ＩＰＴＧ（Sigma Aldrich 15502、バッチ077M4016V）、平底黒色９６色ウェルプレート（Becton Dickinson 353219、バッチE1804340）、アリモクロモル（Sequoia、バッチ067897776）、亜ヒ酸ナトリウム溶液（Sigma Aldrich 35000 Fluka、バッチHC85455377）、Thermofisher社製のCell Insight High-Content Bioimager CX7。
Ｕ２ＯＳ細胞（CLS社製、参照番号300364）、ＤＭＥＭ－Ｆ１２（SigmaAldrich D6421、バッチRNBG7141）、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher scientific 31985070、バッチ1932076）、ＦＢＳ（Sigma-Aldrich F2442、バッチBCBW6329）、ＩＰＴＧ（Sigma Aldrich 15502、バッチ077M4016V）、平底黒色９６色ウェルプレート（Becton Dickinson 353219、バッチE1804340）、アリモクロモル（Sequoia、バッチ067897776）、亜ヒ酸ナトリウム溶液（Sigma Aldrich 35000 Fluka、バッチHC85455377）、Thermofisher社製のCell Insight High-Content Bioimager CX7。
化合物の溶解
各化合物を、Ｏｐｔｉｍｅｍ中において調整した。最終の希釈において、参照化合物（アリモクロモル）と同じく０．１＄の最終ＤＭＳＯ濃度を得るために、ＤＭＳＯを添加した。全ての化合物を、０．１％ＤＭＳＯ（溶媒）の最終濃度で試験した。
各化合物を、Ｏｐｔｉｍｅｍ中において調整した。最終の希釈において、参照化合物（アリモクロモル）と同じく０．１＄の最終ＤＭＳＯ濃度を得るために、ＤＭＳＯを添加した。全ての化合物を、０．１％ＤＭＳＯ（溶媒）の最終濃度で試験した。
方法
１日目（木曜日）に、組み換え型TDP43-tGFP-U2OS細胞株を解凍した（Ｔ７５ごとに細胞２×１０６個）。２４時間後、２日目（金曜日）に、湿気のある５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ＦＢＳを補充されたＤＭＥＭ－Ｆ１２中において、細胞を３７℃で保持した。５日目（月曜日）に、ウェルごとに細胞１０，０００個（±２，０００個）で表面を覆われた９６ウェルプレート中において、細胞を平板培養した。湿気のある５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ＦＢＳを補充されたＤＭＥＭ－Ｆ１２培地中において、細胞を３７℃で２４時間保持した。６日目（火曜日）に、３回（triplicate）の実験において、試験化合物及び１ｍＭのＩＰＴＧと共に細胞を２４時間インキュベートした。７日目（水曜日）に、培地を交換し、細胞を１２０分間２５０ｍＭの亜ヒ酸ナトリウムで処理し、細胞質と細胞核との両方において、ＴＤＰ－４３の塊の形成を定量化した。細胞をホルムアルデヒド固定（３．７重量％、２０分間）した後、ＴＤＰ４３顆粒の形成を定量化した。ＤＡＰＩ（２ｐｇ／ｍｌ）を用いて核を染色し、Thermofisher社製のCell Insight High-Content Bioimagerを用いて蛍光を測定した。ＤＡＰＩを検出するために使用したフィルターでは、励起及び発光に対してそれぞれ３８０／１０ｎｍ及び４６０／１０ｎｍであり、ＴＤＰ４３顆粒を検出するためにフィルターではそれぞれ４８８／２０ｎｍ及び５２０／２０ｎｍであった。各ウェルについて、２０倍の対物レンズを用いて９枚の写真を撮影し、画像を取得した。（ＤＡＰＩで染色された）核の関心領域を区切って細胞の定量化を行い、定量化の後、各３回の平均値を求めた。顆粒の定量化は、Thermofisher Celomics Scan Viewer 6.1.1を用いても行った。Cell Softwareのスポット検出アプリケーションでは、２つの関心領域である核と細胞質とを区切った。このソフトウェアを活用して、核ごとの顆粒の数を定量化し、各ウェルの細胞質ごとの顆粒数の平均値を算出した。その後、３回の平均値を求めた。データ管理のために、Excel 2003とSigmaplot 9.0との両方を用いた。
１日目（木曜日）に、組み換え型TDP43-tGFP-U2OS細胞株を解凍した（Ｔ７５ごとに細胞２×１０６個）。２４時間後、２日目（金曜日）に、湿気のある５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ＦＢＳを補充されたＤＭＥＭ－Ｆ１２中において、細胞を３７℃で保持した。５日目（月曜日）に、ウェルごとに細胞１０，０００個（±２，０００個）で表面を覆われた９６ウェルプレート中において、細胞を平板培養した。湿気のある５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ＦＢＳを補充されたＤＭＥＭ－Ｆ１２培地中において、細胞を３７℃で２４時間保持した。６日目（火曜日）に、３回（triplicate）の実験において、試験化合物及び１ｍＭのＩＰＴＧと共に細胞を２４時間インキュベートした。７日目（水曜日）に、培地を交換し、細胞を１２０分間２５０ｍＭの亜ヒ酸ナトリウムで処理し、細胞質と細胞核との両方において、ＴＤＰ－４３の塊の形成を定量化した。細胞をホルムアルデヒド固定（３．７重量％、２０分間）した後、ＴＤＰ４３顆粒の形成を定量化した。ＤＡＰＩ（２ｐｇ／ｍｌ）を用いて核を染色し、Thermofisher社製のCell Insight High-Content Bioimagerを用いて蛍光を測定した。ＤＡＰＩを検出するために使用したフィルターでは、励起及び発光に対してそれぞれ３８０／１０ｎｍ及び４６０／１０ｎｍであり、ＴＤＰ４３顆粒を検出するためにフィルターではそれぞれ４８８／２０ｎｍ及び５２０／２０ｎｍであった。各ウェルについて、２０倍の対物レンズを用いて９枚の写真を撮影し、画像を取得した。（ＤＡＰＩで染色された）核の関心領域を区切って細胞の定量化を行い、定量化の後、各３回の平均値を求めた。顆粒の定量化は、Thermofisher Celomics Scan Viewer 6.1.1を用いても行った。Cell Softwareのスポット検出アプリケーションでは、２つの関心領域である核と細胞質とを区切った。このソフトウェアを活用して、核ごとの顆粒の数を定量化し、各ウェルの細胞質ごとの顆粒数の平均値を算出した。その後、３回の平均値を求めた。データ管理のために、Excel 2003とSigmaplot 9.0との両方を用いた。
結果
亜ヒ酸ナトリウムによる酸化ストレス誘導の前に、細胞を化合物と共に２４時間インキュベートした。次に、Thermofisher Celomics Scan Viewer 6.1.1とCell Softwareのスポット検出アプリケーションとを用いて、核の顆粒数と細胞質の顆粒数とを定量化した。亜ヒ酸ナトリウム処理により媒介される細胞毒性ストレスを抑制する化合物の働きを、用量反応実験により検討した。使用する化合物の濃度は、スポンサーにより提案された。
亜ヒ酸ナトリウムによる酸化ストレス誘導の前に、細胞を化合物と共に２４時間インキュベートした。次に、Thermofisher Celomics Scan Viewer 6.1.1とCell Softwareのスポット検出アプリケーションとを用いて、核の顆粒数と細胞質の顆粒数とを定量化した。亜ヒ酸ナトリウム処理により媒介される細胞毒性ストレスを抑制する化合物の働きを、用量反応実験により検討した。使用する化合物の濃度は、スポンサーにより提案された。
試験した１１種類の化合物は、すなわち、ＡＣ０１０１～ＡＣ０１０７と、ＡＣ０２０１～ＡＣ０２０４とであった。化合物ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２及びＡＣ０１０３は、亜ヒ酸塩処理後の細胞におけるＴＤＰ４３顆粒形成の阻害において、ポジティブであった。化合物ＡＣ０１０１では、用量依存的にストレス顆粒の阻害が示され、５ｍＭ及び１０ｍＭでそれぞれ、核において最大で６２．４７％であり、細胞質ゾルにおいて最大で４３．９６％であった。化合物ＡＣ０１０２では、用量依存的にストレス顆粒の阻害が示され、１０ｍＭで、核において最大で２７．７０％であり、細胞質ゾルにおいて最大で３６．８９％であった。化合物ＡＣ０１０３では、用量依存的にストレス顆粒の阻害が示され、１０ｍＭで、細胞質ゾルにおいて最大で４７．２０％であった。図４２に示すように、ＡＣ０１０４やＡＣ０１０５でも、軽度な活性があった。
実験のセクション ＩＭ－ＭＳ分析
原料及び方法
ペプチドの合成及び精製。２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）手動固相ペプチド合成を用いて、標準的な９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて、ＴＤＰ－４３ 307-319 WTペプチド307[MGGGMNF GAFSIN]319を合成した。このペプチドを、Fmoc-Rink Amide resin（AnaSpec）を用いてアミド化した。９４％ＴＦＡ、５％トリイソプロピルシラン、及び１％フェノールを用いて、２９５Ｋ、２時間で、樹脂からペプチドを切断した。水［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ］とアセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ］との勾配を用いるセミ分取Ｃ１８カラム（Phenomenex）での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）により、粗ペプチドを精製した。このペプチドは水及びアセトニトリルに不溶であるため、注入するより前に、６Ｍのグアニジン塩酸塩（GdnHCl）にこのペプチドを溶解させた。分析用ＲＰ－ＨＰＬＣにより測定されたペプチドの純度は、＞９３％であった。ペプチドの分子量を、ＥＳＩ質量分析により確認した。
ペプチドの合成及び精製。２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）手動固相ペプチド合成を用いて、標準的な９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて、ＴＤＰ－４３ 307-319 WTペプチド307[MGGGMNF GAFSIN]319を合成した。このペプチドを、Fmoc-Rink Amide resin（AnaSpec）を用いてアミド化した。９４％ＴＦＡ、５％トリイソプロピルシラン、及び１％フェノールを用いて、２９５Ｋ、２時間で、樹脂からペプチドを切断した。水［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ］とアセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ］との勾配を用いるセミ分取Ｃ１８カラム（Phenomenex）での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）により、粗ペプチドを精製した。このペプチドは水及びアセトニトリルに不溶であるため、注入するより前に、６Ｍのグアニジン塩酸塩（GdnHCl）にこのペプチドを溶解させた。分析用ＲＰ－ＨＰＬＣにより測定されたペプチドの純度は、＞９３％であった。ペプチドの分子量を、ＥＳＩ質量分析により確認した。
化合物としては、［ＡＣ０１０７］、ｐ－｛［（｛［ｍ－（１－ピロリジニル）メチル］フェニル｝メチル）－アミノ］－メチル｝ベンゾニトリルと、［ＡＣ０１０５］、ｐ－｛［（｛［ｐ－（１－ピロリジニル）－メチル］フェニル｝メチル）－アミノ］メチル｝ベンゾニトリルと、［ＡＣ０１０２］、（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［（｛［ｐ－（ジメチルアミノ）メチル］－フェニル｝メチル）アミノ］メタンと、［ＡＣ０２０１］、３－［１－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロピル］ベンズアルデヒドと、［ＡＣ０２０２］とである。
イオンモビリティ質量分析（Ion-Mobility Mass Spectroscopy：ＩＭ－ＭＳ）
ＩＭ－ＭＳを用いて、分子ＡＣ０１０７、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０２及びＡＣ０２０１の存在下におけるＴＤＰ－４３３０７－３１９のオリゴマー化をモニターした。到達時間分布（arrival time distribution：ＡＴＤ）を測定することに基づいて、異なる［ｎ］ｚ＋（ｎ＝オリゴマー数）を含んでいる特定の種類の［ｍ］ｚ＋（ｍ＝質量、ｚ＝電荷）を分離するＩＭ－ＭＳの機能により、オリゴマーの分布が得られる。前述したように試料を調製し、静止条件下において室温でインキュベートした。
ＩＭ－ＭＳを用いて、分子ＡＣ０１０７、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０２及びＡＣ０２０１の存在下におけるＴＤＰ－４３３０７－３１９のオリゴマー化をモニターした。到達時間分布（arrival time distribution：ＡＴＤ）を測定することに基づいて、異なる［ｎ］ｚ＋（ｎ＝オリゴマー数）を含んでいる特定の種類の［ｍ］ｚ＋（ｍ＝質量、ｚ＝電荷）を分離するＩＭ－ＭＳの機能により、オリゴマーの分布が得られる。前述したように試料を調製し、静止条件下において室温でインキュベートした。
結果
ＴＤＰ４３３０７－３１９ＷＴペプチドを、２％のＨＦＩＰと共に１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）に溶解させ、最終ペプチド濃度を１００ｍＭとした。試料を静止条件下において室温で４時間インキュベートし、高次のオリゴマーを発生させた。［ｎ］ｚ＋＝［１］１＋や［１］２＋に対応する質量スペクトルには、２つの主要な質量／電荷（ｍ／ｚ）ピークが常に存在した。電荷状態［１］２＋ではＡＴＤ中において単一構造を示し、一方、［１］１＋では二量体から八量体に及ぶオリゴマーを示す。１５分での質量スペクトルでは十分に分解されたピークが示されたが、室温で４時間インキュベーションした後には、シグナル対ノイズ比（signal-to-noise ratio：Ｓ／Ｎ）が低下して上昇したベースラインが出現し、凝集が示された。新たに調製した試料での１５分では、［１］１＋ピークのＡＴＤ中において、主要な単量体と、幾つかの二量体とが示された。室温で４時間インキュベートした後に、分布は、高次のオリゴマーへ移行した。実験から得られた衝突断面積（collision cross sections：ＣＣＳ）では、ほとんど変化が示されず、インキュベーション期間を通じてコンフォメーション変化を伴わないことと一致した。高次オリゴマーの存在を確認したらすぐに、阻害物質（［ＡＣ０１０７］、［ＡＣ０１０５］、［ＡＣ０１０２］、［ＡＣ０２０１］又は［ＡＣ０２０２］のいずれか）を、ペプチド（１００ｐＭ）：阻害物質（１００ｍＭ）＝１：１のモル比で加えた。阻害物質のリモデリング特性をモニターするために、その後の時点を要した。
ＴＤＰ４３３０７－３１９ＷＴペプチドを、２％のＨＦＩＰと共に１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）に溶解させ、最終ペプチド濃度を１００ｍＭとした。試料を静止条件下において室温で４時間インキュベートし、高次のオリゴマーを発生させた。［ｎ］ｚ＋＝［１］１＋や［１］２＋に対応する質量スペクトルには、２つの主要な質量／電荷（ｍ／ｚ）ピークが常に存在した。電荷状態［１］２＋ではＡＴＤ中において単一構造を示し、一方、［１］１＋では二量体から八量体に及ぶオリゴマーを示す。１５分での質量スペクトルでは十分に分解されたピークが示されたが、室温で４時間インキュベーションした後には、シグナル対ノイズ比（signal-to-noise ratio：Ｓ／Ｎ）が低下して上昇したベースラインが出現し、凝集が示された。新たに調製した試料での１５分では、［１］１＋ピークのＡＴＤ中において、主要な単量体と、幾つかの二量体とが示された。室温で４時間インキュベートした後に、分布は、高次のオリゴマーへ移行した。実験から得られた衝突断面積（collision cross sections：ＣＣＳ）では、ほとんど変化が示されず、インキュベーション期間を通じてコンフォメーション変化を伴わないことと一致した。高次オリゴマーの存在を確認したらすぐに、阻害物質（［ＡＣ０１０７］、［ＡＣ０１０５］、［ＡＣ０１０２］、［ＡＣ０２０１］又は［ＡＣ０２０２］のいずれか）を、ペプチド（１００ｐＭ）：阻害物質（１００ｍＭ）＝１：１のモル比で加えた。阻害物質のリモデリング特性をモニターするために、その後の時点を要した。
［ＡＣ０１０７］を加えた後の質量スペクトルでは、この分子とＷＴペプチドとの間での複合体形成は示されなかった。このことから、この分子とペプチドとの間の相互作用は非常に存続期間が短く、かなり弱いことが示唆された。シグナル対ノイズ比の増加やベースラインの減少も観察され、質量スペクトル中における［１］１＋ピークの強い減少と一致して、凝集の度合いが減少したことが示唆された。［ＡＣ０１０５］、［ＡＣ０１０２］、［ＡＣ０２０１］及び［ＡＣ０２０２］についても、同様の結果が得られた。凝集したＷＴペプチドを分子［ＡＣ０１０７］で処理すると、最初に高次オリゴマーの数が増加したことが明示された。３時間を超えると、大部分では単量体や二量体へ再分布することが確かめられた。高次オリゴマーの数が最初に増加したことは、ＩＭ－ＭＳを用いてすぐに観察できる種へ分解され始めた（ＩＭ－ＭＳでは検出することができない）より大きな種に起因する可能性があると考えられる。凝集したＷＴに阻害阻害［ＡＣ０１０５］を加えると、高次オリゴマーが単量体や二量体へ速やかに分解されたことが確かめられた。低次オリゴマー間のこの再分布は、この１回の処理の後、１週間維持された。薬物［ＡＣ０１０２］は、他の阻害物質に比べて、遅い速度で作用した。最初に［ＡＣ０１０２］を加えた後、（［ＡＣ０１０７］の結果と同様に）高次オリゴマーへの移行が起こった。１時間後には、高次オリゴマーの残余物が存在した。より後の時点では、他の２つの阻害物質のものとよく似た、主に単量体と二量体とからなる分布が示された。
第二世代の分子［ＡＣ０２０１］では、分布の大部分がすぐに、単量体、二量体及び三量体へ押し戻された。３～２４時間で、スペクトルでは、単量体と二量体とが多数を占めた。この１回の処理の１週間後には、多数を占める単量体のピークが観察され、［ＡＣ０２０１］により、オリゴマーを単量体へ再分布するのに成功したことや、高次オリゴマーの再形成が防止されたことが明示された。分子［ＡＣ０２０１］を異なる濃度で用いた回復実験を行い、薬物の有効性の下限を決定した。ＷＴペプチド濃度を１００ｍＭに維持し、［ＡＣ０２０１］を５０ｍＭ（２：１）、２５ｍＭ（４：１）、及び１０ｍＭ（１０：１）で実験を行った。結果として、２：１や４：１のモル比では、低次オリゴマーの再分布や維持に有効であることが示された。１０：１の比では、オリゴマーを大部分のモノマーへ分解するのに長時間を要するが、この濃度ですら［ＡＣ０２０１］は非常に効果的な阻害物質である。
分子［ＡＣ０１０７］、［ＡＣ０１０５］、及び［ＡＣ０１０２］では全て、発生した高次オリゴマーを改造し、これらの有毒な関連種の再形成を防止することができた。［ＡＣ０２０１］では、全ての分子のうちで最も速く最も効率的な再分布が示され、１０：１の相対的な濃度比で有効であることが示された。
Claims (27)
- 対象中におけるＴＤＰ－４３オリゴマーの形成を抑制する又はＴＤＰ－４３オリゴマーを壊す方法であって、以下の構造の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含み、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である、方法。 - Ｒ１が、水素、アルキル又はアシルである、請求項１に記載された方法。
- Ｒ３～Ｒ６が独立して、水素又はアルキルである、請求項２に記載された方法。
- Ｒ２０～Ｒ２４が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項３に記載された方法。
- Ｒ２５～Ｒ２９が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項４に記載された方法。
- 対象中におけるＴＤＰ－４３オリゴマーの形成を抑制する又はＴＤＰ－４３オリゴマーを壊す方法であって、以下の構造の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含み、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である、方法。 - Ｒ１が、水素、アルキル又はアシルである、請求項６に記載された方法。
- Ｒ３～Ｒ６が独立して、水素又はアルキルである、請求項７に記載された方法。
- Ｒ２０～Ｒ２４が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項８に記載された方法。
- Ｒ２５～Ｒ２９が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項９に記載された方法。
- 対象中におけるＴＤＰ－４３オリゴマーの形成を抑制する又はＴＤＰ－４３オリゴマーを壊す方法であって、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４，ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１、ＡＣ２０２、ＡＣ２０３、ＡＣ２０４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 運動が減少した対象では、前記医薬組成物の投与により運動の改善又は増強をもたらす、請求項１１に記載された方法。
- 前記対象は、ＡＬＳと診断される、請求項１１に記載された方法。
- 前記対象には、ＡＬＳを発症するリスクがある、請求項１１に記載された方法。
- 対象中におけるα－シヌクレインオリゴマーの形成を抑制する又はα－シヌクレインオリゴマーを壊す方法であって、以下の構造の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含み、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である、方法。 - Ｒ１が、水素、アルキル又はアシルである、請求項１５に記載された方法。
- Ｒ３～Ｒ６が独立して、水素又はアルキルである、請求項１６に記載された方法。
- Ｒ２０～Ｒ２４が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項１７に記載された方法。
- Ｒ２５～Ｒ２９が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項１８に記載された方法。
- 対象中におけるα－シヌクレインオリゴマーの形成を抑制する又はα－シヌクレインオリゴマーを壊す方法であって、以下の構造の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含み、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素であり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環状炭化水素、置換されたアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロアリールアルキル、置換された複素環、又は不飽和環状炭化水素である、方法。 - Ｒ１が、水素、アルキル又はアシルである、請求項２０に記載された方法。
- Ｒ３～Ｒ６が独立して、水素又はアルキルである、請求項２１に記載された方法。
- Ｒ２０～Ｒ２４が独立して水素、アルキル又はハロゲンである、請求項２２に記載された方法。
- Ｒ２５～Ｒ２９が独立して、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項２３に記載された方法。
- 対象中におけるα－シヌクレインオリゴマーの形成を抑制する又はα－シヌクレインオリゴマーを壊す方法であって、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４，ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３、ＡＣ２０４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 運動が減少した対象では、前記医薬組成物の投与により運動の改善又は増強をもたらす、請求項２５に記載された方法。
- 対象中におけるハンチンチンタンパク質オリゴマーの形成を抑制する又はハンチンチンタンパク質オリゴマーを壊す方法であって、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４，ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ＡＣ０２０１、ＡＣ０２０２、ＡＣ０２０３、ＡＣ０２０４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジメトキシからなる群より選ばれる化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
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