JP2024520758A - Ｔｔｂｋ１の阻害剤 - Google Patents

Ｔｔｂｋ１の阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2024520758A
JP2024520758A JP2023575408A JP2023575408A JP2024520758A JP 2024520758 A JP2024520758 A JP 2024520758A JP 2023575408 A JP2023575408 A JP 2023575408A JP 2023575408 A JP2023575408 A JP 2023575408A JP 2024520758 A JP2024520758 A JP 2024520758A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
pharma
independently selected
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023575408A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョン ハガティー，ステファン
シルヴァ，マリア カタリナ テーロ バプティスタ リマ ダ
マーシャ ファーガソン，フルール
エス． グレイ，ナサニエル
Original Assignee
ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション, ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド filed Critical ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
Publication of JP2024520758A publication Critical patent/JP2024520758A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本出願は、本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、ならびに神経変性疾患を処置するために前記化合物および前記組成物を使用する方法も提供される。

Description

優先権の主張
この出願は、２０２１年６月７日に出願された米国仮出願第６３／１９７，８０９号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、タウチューブリンキナーゼ１（ＴＴＢＫ１）を分解するサリドマイドベースの化合物、ならびにタウ病態、したがってアルツハイマー病および関連のタウオパチーを処置するためのその使用の方法に関する。
現在のヒト集団が罹患する多数の致命的な疾患がある。例えば、神経変性疾患は、集団の著しいセグメント、殊に高齢者が罹患する。アルツハイマー病（「ＡＤ」）および関連のタウオパチーは、認知症の最も共通の原因および６５歳以上の成人における死亡の第５の主要な原因である神経変性障害である。これらの障害の年間の社会経済的負担の概算は、３０００億ドルを超える。
ＴＴＢＫ１は、様々な神経変性疾患に関与する。例えば、Nozal V, Martinez A. Tau Tubulin Kinase 1 (TTBK1), a new player in the fight against neurodegenerative diseases. Eur J Med Chem. 2019 Jan 1;161:39-47. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.10.030. and Taylor LM, McMillan PJ, Kraemer BC, Liachko NF. Tau tubulin kinases in proteinopathy. FEBS J. 2019 Jul;286(13):2434-2446. doi: 10.1111/febs.14866を参照されたい。例えば、増加されたＴＴＢＫ１発現は、アルツハイマー病および前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を有する対象の脳において観察された。例えば、Sato, et al., J Neurosci. 2008 Dec 31;28(53):14511-21. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3417-08.2008を参照されたい。ＴＴＢＫ１トランスジェニックマウスは、その上、Ｐ３０１Ｌタウマウスと交雑させた場合、タウリン酸化のレベルの上昇、神経変性の加速、および神経炎症の増強を示す。例えば、Xu, et al., FASEB J. 2010 Aug;24(8):2904-15. doi: 10.1096/fj.09-150144を参照されたい。さらに、ＴＴＢＫ１をサイレンシングすることは、ＬＰＳ刺激化されたミクログリア誘発神経変性を減弱させる。例えば、Asai , et al., Am J Pathol. 2014 Mar;184(3):808-18. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.11.026を参照されたい。
１つの一般的態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024520758000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｌ１、ｎ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に記載されている通りである。
別の一般的態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
なお別の一般的態様において、本開示は、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、タウ病態を有する前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、本出願が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本出願における使用のために本明細書に記載されており；当技術分野において知られている他の適当な方法および材料も使用され得る。材料、方法および実施例は、例示にすぎず、限定していると意図されない。本明細書に記述されている全ての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。不一致の場合において、定義を含めて本明細書が優先する。
本出願の他の特色および利点は、以下の詳細な記載および図からならびに請求項から明らかである。
ＴＴＢＫ１の構造を例示する図である。 ロードされた総タンパク質のウエスタンブロットを介する４週または８週の神経分化ウィンドウ内のヒトｉＰＳＣ誘導ニューロンとの比較において、対照およびタウオパチー患者試料からの死後のヒト脳組織におけるＴＴＢＫ１発現レベル（ＴＴＢＫ１についてのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＡＢＮ３４８抗体）の分析を例示する図である。全長ＴＴＢＫ１（１５０～２００ｋＤａでのバンド）が、文献報告と一致するより低い分子量の処理ＴＴＢＫ１形態と一緒に検出された。 ロードされた総タンパク質のウエスタンブロットを介しておよび１週から８週の神経分化ウィンドウで、ヒトｉＰＳＣ誘導ニューロンにおけるＴＴＢＫ１発現レベル（ＴＴＢＫ１についてのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＡＢＮ３４８抗体）の分析を例示する図である。全長ＴＴＢＫ１（１５０～２００ｋＤａでのバンド）について、突然変異体ニューロンにおいてより高いＴＴＢＫ１の傾向があったが、これは統計的に有意でなかった。ＴＴＢＫ１（８０ｋＤａバンド）の予測されたリソソーム処理形態について、神経分化の２週目を除いて、ＴＴＢＫ１タンパク質におけるタウ突然変異依存性増加はなかった。 公知のタウホスホエピトープ、各部位と関連するキナーゼ、および同族キナーゼの活性をアッセイするのに適切な抗体プローブの地図を例示する図である。Ｓ１９９、Ｓ２０２／Ｔ２０５およびＳ４２２を含めて、ＴＴＢＫ１によってリン酸化されることが知られている部位は、タウオパチーと関連する公知の疾患関連部位である。 タウチューブリンキナーゼ１の標的化分解のための第１世代「ＴＴＢＫ－ＩＭｉＤ」の設計を例示する図である。 ＲＡＹ０６－００１は、ＴＴＢＫ１タンパク質の定常状態レベルに有意に影響しないことを例示する図である。しかしながら、該化合物は、ＡＴ８およびＳ４２２ Ｐ－タウの両方、両方のＴＴＢＫ１特定部位の減少をもたらし、対照的に、Ｓ３９６ Ｐ部位に対する効果は、低いから無しである。 Ｒａｙ０６－００２の効果は、ＴＴＢＫ１用量依存性分解と一致することを例示する図である。ＴＴＢＫ１のレベルの低減とともに、総タウ（タウ５）およびＰ－タウＡＴ８およびＳ４２２においても低減があった。Ｓ３９６ Ｐ－タウに対するこのＴＴＢＫ－ＩＭｉＤの効果は、特にＡ１５２Ｔニューロンにおいて、あまり有意でなかった。Ｐ－タウ／総タウ比を検査した場合、Ｒａｙ０６－００２による効果は、最高濃度（Ｐ３０１Ｌニューロン）で観察されただけであり、これは、より低い濃度でのＰ－タウにおける低減が、おそらくタウオリゴマー化および分解傾向における変化により、総タウにおける低減に並行して起こることを示唆する。より高い用量で、タウリン酸化における低減は、総タウ低減に至るプロセスよりも顕著になる。 ＴＴＢＫ１ディグレーダーＲａｙ０６－００３は、ＴＴＢＫ１分解を促進するように見えず、そのため、Ｐ－タウレベル（および総タウでさえ）に対して見られる任意の効果は、分子によって保持されるＴＴＢＫ１阻害効果によるはずであることを例示する図である。しかしながら、Ｐ－タウに対する効果は、Ｐ３０１Ｌニューロンにおいて主に見られる／Ｐ３０１Ｌニューロンにおいてのみ見られる。 Ｒａｙ０６－００４の効果は、基底レベルの４０％も低いＴＴＢＫ１用量依存性分解と、および両方のタウオパチーニューロンモデルにおける同じＩＣ５０と一致したことを例示する図である。しかしながら、Ｐ－タウに対する低減されたＴＴＢＫ１の効果は、化合物のより高い濃度でのみ観察された（Ａ１５２Ｔニューロン）、または用量依存をあまり示さない（Ｐ３０１Ｌニューロン）。予想外にも、このディグレーダーで、Ｐ－タウＳ３９６に対する効果は、Ｐ－タウＡＴ８についてよりも顕著であった。 Ｒａｙ０６－００５は、両方のニューロンモデルにおいて、用量依存的方式でＴＴＢＫ１レベルを低減したことを例示する図である。それは、特にＡ１５２Ｔモデルにおいて、総タウレベルにおける低減も引き起こし、ここで、用量依存効果は、（非Ｐ－タウタウ１における一部の増加とともに）より明確である。ＴＴＢＫ１の低減されたレベルとともに、ＴＴＢＫ１依存性であっても（ＡＴ８、Ｓ４２２）またはそうではなくても（Ｓ３９６）、試験された全てのエピトープに対してＰ－タウにおける低減もあった。最も顕著な低減は、Ｐ－タウＳ４２２について見られた。Ｒａｙ０６－００２に関して、結果は、Ｐ－タウにおける低減が、おそらくタウオリゴマー化および分解傾向における変化により、総タウにおける低減に並行して起こることを示唆する。 ０．０５～０．２μＭのＩＣ５０で、ＴＴＢＫ１タンパク質レベルに対する最も強い用量依存効果を示したことを例示する図である。タウに関して、総タウにおける低減は、Ａ１５２Ｔモデルにおける強い用量依存効果とともに観察された。その上、ＴＴＢＫ１依存性であっても（ＡＴ８、Ｓ４２２）またはそうでなくても（Ｓ３９６）、試験された全てのエピトープに対してＰ－タウにおける低減があった。結果は、Ｐ－タウにおける低減が、おそらくタウオリゴマー化および分解傾向における変化により、総タウにおける低減に並行して起こることを示唆する。Ａ１５２ＴにおけるＰ－タウ／総タウの分析は、タウリン酸化におけるおよび総タウレベルにおける低減が、Ｓ３９６ Ｐ－タウ（非ＴＴＢＫ１部位）を除いて、非常に同様であったことを示唆する。Ｐ３０１Ｌニューロンについて、タウリン酸化における低減は、総タウに対する効果よりもいっそう顕著であると思われる。 ＴＴＢＫ１ディグレーダーＲａｙ０６－００７は、０．０２～０．２μＭのＩＣ５０でＴＴＢＫ１タンパク質レベルに対する良好な用量依存効果を示したことを例示する図である。タウに関して、総タウにおける低減は、主にＡ１５２Ｔニューロンにおいて観察された。このモデルにおいて、Ｐ－タウにおける低減は、ＴＴＢＫ１依存部位ＡＴ８およびＳ４２２についてより顕著であった。Ｐ－タウおよび総タウにおける％低減は、おそらく、低減されたタウリン酸化の結果としてタウオリゴマー化および分解傾向における変化により、非常に同様であると思われる。Ｐ３０１Ｌニューロンにおいて、タウおよびＰ－タウにおける効果は、あまり顕著でなく、より高いＴＴＢＫイミド濃度で主に観察された。
ＴＴＢＫ１は、タウ病態に、ならびにしたがってアルツハイマー病および関連のタウオパチーに関係づけられている。公表された研究は、ＴＴＢＫ１レベルがアルツハイマー病の死後の脳において増加されること、およびＴＴＢＫ１がタウをリン酸化することを実証する。ＴＴＢＫ１は、ＴＤＰ－４３のリン酸化を介する筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患に関係づけられている。最終的に、ＴＴＢＫ１は、その上、神経炎症に関与することが示された。総合すると、ＴＴＢＫ１の開発中の選択的阻害剤は、神経系の複数のヒト疾患の処置に汎用性を有することが予想される。しかしながら、ＴＴＢＫ１についてのＫｍ、ＡＴＰが、キナーゼについて「正常」範囲の下限にある約１０μＭであるという文献における観察により、該分野が、薬理学的に許容される、高い効力ＡＴＰ競合的阻害剤を開発することは問題があり、というのは、ＡＴＰの細胞濃度が、ミリモル範囲もの高い範囲であるからである。本開示は、ヘテロ二官能性ＴＴＢＫ１ディグレーダーである一連の化合物を提供する（例えば、該化合物は、分解についてＴＴＢＫ１を標的化することができる）。
化合物
一部の実施形態において、本開示は式（Ｉ）：
Figure 2024520758000003
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
ｎは、１から１０から選択される整数であり；
各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、（－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－）ｘ、（－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－）ｘ、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、ここで、各ｘは、独立して、１から１０の整数であり、各Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
ｍは、０から４の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において：
ｎは、１から１０から選択される整数であり；
各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、ここで、各Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
ｍは、０から４の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において：
ｎは、１から１０から選択される整数であり；
各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、およびＣ２～６アルキニレンから独立して選択され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
ｍは、０から４の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において：
ｎは、１から１０から選択される整数であり；
各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、およびＣ２～６アルキニレンから独立して選択され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
ｍは、０から４の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において：
ｎは、３から６から選択される整数であり；
各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、およびＣ２～６アルキニレンから独立して選択され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
ｍは、０から４の整数であり；
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、式中、ＸはＯである。
一部の実施形態において、式中、Ｘは、存在しない。Ｘが存在しない場合、Ｃ＝Ｘの炭素原子は、ＣＨ２になる。
一部の実施形態において、ｘは、１または２である。一部の実施形態において、ｘは１である。一部の実施形態において、ｘは２である。一部の実施形態において、ｘは、３から６である。一部の実施形態において、ｘは、７から１０である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000004
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000005
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000006
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000007
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、ｎは、１から８の整数である。一部の実施形態において、ｎは、２から６の整数である。一部の実施形態において、ｎは、３から５の整数である。一部の実施形態において、ｎは、３から８の整数である。
一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。
一部の実施形態において、各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、および－Ｃ１～１０アルキレン－から独立して選択される。
一部の実施形態において、各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、および－Ｃ１～１０アルキレン－から独立して選択される。
一部の実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏのいずれかの１つ超を含む場合、２個の基は、Ｌ１において隣接しない。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｏ－Ｏ－部分、または－Ｎ－Ｏ－部分を含まない。
一部の実施形態において、部分－（Ｌ１）ｎ－は、Ｏ、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、およびＮ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２から選択される基、またはその組合せを含む。
一部の実施形態において、部分－（Ｌ１）ｎ－は、それ全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１４／７９２，４１４号または米国特許出願第１４／７０７，９３０号に列挙されているＬ基のいずれかから選択することができる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000008
 またはその薬学的に許容される塩を有し、式中：
Ｌ２は、－Ｃ１～１０アルキレン－である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024520758000009
 またはその薬学的に許容される塩を有し、式中：
Ｌ２は、－Ｃ１～１０アルキレン－である。
一部の実施形態において、Ｌ２はブチレンである。
一部の実施形態において、Ｌ２はヘキシレンである。
一部の実施形態において、Ｌ２はオクチレンである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
Figure 2024520758000010
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000012
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000013
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000014
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000015
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024520758000016
 またはその薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの化合物の塩基性基との間、または塩基とカルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。こうした薬学的に許容される塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、ならびに殊に、マレイン酸などの有機酸で形成されるものが挙げられる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを含めたアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えば、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル置換のモノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ－メチル、Ｎ－エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス（２－ＯＨ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどが挙げられる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に単離される。
使用の方法
一部の実施形態において、本開示は、タウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を阻害する方法を提供し、該方法は、ＴＴＢＫ１を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させることを含む。
一部の実施形態において、本開示は、細胞中でタウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を阻害する方法を提供し、該方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態において、接触させることは、インビトロ、エクスビボまたはインビボで実施される。
一部の実施形態において、本開示は、対象においてタウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における神経変性疾患または障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、タウ病態を有する前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択され、該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象における神経変性疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、神経変性疾患または障害は、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、タウ病態を有する前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される。
一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病である。一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、タウオパチーである。一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、前頭側頭型認知症である。一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症である。一部の実施形態において、神経変性疾患または障害は、進行性核上性麻痺である。
一部の実施形態において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７に連結されている前頭側頭型認知症およびパーキンソン症（ＦＴＤＰ－１７）、Ｌｙｔｉｃｏ－ｂｏｄｉｇ病（Ｇｕａｍのパーキンソン－認知症複合）、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソン症、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、嗜銀顆粒疾患（ＡＧＤ）、鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、リポフスチン沈着症、ならびにピック病から選択される。一部の実施形態において、タウオパチーは、進行性核上性麻痺である。一部の実施形態において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、染色体１７に連結されている前頭側頭型認知症およびパーキンソン症（ＦＴＤＰ－１７）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、Ｌｙｔｉｃｏ－ｂｏｄｉｇ病（Ｇｕａｍのパーキンソン－認知症複合）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、神経節膠腫および神経節細胞腫である。一部の実施形態において、タウオパチーは、髄膜血管腫症である。一部の実施形態において、タウオパチーは、脳炎後パーキンソン症である。一部の実施形態において、タウオパチーは、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、嗜銀顆粒疾患（ＡＧＤ）である。一部の実施形態において、タウオパチーは、鉛脳症である。一部の実施形態において、タウオパチーは、結節性硬化症である。一部の実施形態において、タウオパチーは、パントテン酸キナーゼ関連神経変性である。一部の実施形態において、タウオパチーは、リポフスチン沈着症である。一部の実施形態において、タウオパチーは、ピック病である。
医薬組成物
本出願は、本明細書において開示されている本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））、またはその薬学的に許容される塩の有効量；および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載されている追加の治療剤のいずれか１種を含むこともできる。ある特定の実施形態において、該出願は、本明細書に記載されている追加の治療剤のいずれか１種を含む医薬組成物および剤形も提供する。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で、および薬学的に許容される担体の場合において医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」。
本出願の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
該組成物または剤形は、本明細書に記載されている化合物および治療剤のいずれか１種を、０．００５％から１００％の範囲で含有することができ、その他残りは、適当な薬学的に許容される賦形剤で構成される。企図される組成物は、本明細書において提供されている化合物および治療剤のいずれか１種を０．００１％～１００％、一実施形態において０．１～９５％、別の実施形態において７５～８５％、さらなる実施形態において２０～８０％含有することができ、ここで、その他残りは、本明細書に記載されている任意の薬学的に許容される賦形剤またはこれらの賦形剤の任意の組合せで構成され得る。
投与の経路および剤形
本出願の医薬組成物は、任意の許容される投与経路に適当なものを含む。許容される投与経路としては、以下に限定されないが、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、経腸的、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、鼻腔内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、副鼻腔内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、鼻腔胃、経口、非経口、経皮（percutaneous）、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所的、経皮（transdermal）、経粘膜、経気管、尿管、尿道および腟内が挙げられる。
本明細書に記載されている組成物および製剤は、好都合には、単位剤形、例えば、錠剤、徐放性カプセル中に、およびリポソーム中に存在することができ、薬学の当技術分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)を参照されたい。こうした調製方法は、１種または複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与されるべき分子と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体、リポソームもしくは微粉化固体担体、または両方と均一におよび密接に会合させること、および次いで、必要ならば、生成物を形状化することによって調製される。
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物および治療剤のいずれか１種は、経口的に投与される。経口投与に適当な本出願の組成物は、各々が所定量（例えば、有効量）の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、顆粒もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソーム中に充填されて；またはボーラスなどとして表すことができる。軟ゼラチンカプセルは、こうした懸濁液を含有するのに有用であり得、これは、有益には、化合物吸収の速度を増加させることができる。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ならびにケイ酸およびデンプンが挙げられる。他の許容される賦形剤としては、以下を挙げることができる：ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物。カプセル形態での経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加され得る。経口投与に適当な組成物としては、香味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むロゼンジ；ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む芳香錠が挙げられる。
非経口投与に適当な組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および意図されるレシピエントの血液と等張性の製剤にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液または輸液；ならびに懸濁化剤および増粘化剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中で提示することができ、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用の水、生理食塩水（例えば、０．９％生理食塩溶液）または５％デキストロース溶液の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥させる）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射溶液は、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、任意の刺激の少ない不揮発性油が、合成モノまたはジグリセリドを含めて、用いられ得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、殊にポリオキシエチル化バージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散剤を含有することもできる。
本出願の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、室温で固体であるが直腸温で液体であるので直腸中で融解することで活性構成成分を放出する適当な非刺激性賦形剤と本出願の化合物を混合することによって調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂、蜜ワックス、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本出願の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。例えば、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。鼻腔内投与のための追加の製剤および方法は、Ilium, L., J Pharm Pharmacol, 56:3-17, 2004およびIlium, L., Eur J Pharm Sci 11:1-18, 2000に見出される。
本開示の局所的組成物は、エアロゾルスプレー、クリーム、エマルジョン、固体、液体、分散液、フォーム、オイル、ゲル、ヒドロゲル、ローション、ムース、軟膏、粉末、パッチ、ポマード、溶液、ポンプスプレー、スティック、タオレット、石鹸、もしくは局所的投与の当技術分野において一般的に用いられる他の形態、ならびに／または化粧用および皮膚外用製剤の形態で調製および使用することができる。該局所的組成物は、エマルジョン形態であってよい。本出願の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所的適用によって容易にアクセス可能な部域または器官に関与する場合に殊に有用である。一部の実施形態において、局所的組成物は、本明細書において開示されている化合物および治療剤のいずれか１種、ならびに以下に限定されないが、吸収剤、抗刺激物質、抗アクネ剤、保存料、抗酸化剤、着色剤／顔料、軟化薬（加湿剤）、乳化剤、フィルム形成剤／保持剤、芳香、リーブオン角質除去剤、処方薬、保存料、スクラブ剤、シリコーン、皮膚同一／修復剤、滑剤、日焼け止め活性物質、界面活性剤／洗剤、洗浄剤、浸透増強剤、および増粘剤を含めて、１種または複数の追加の成分、担体、賦形剤または希釈剤の組合せを含む。
本出願の化合物および治療剤は、人工器官、人工弁、血管グラフト、ステントまたはカテーテルなどの移植可能な医療装置をコーティングするための組成物に組み込むことができる。適当なコーティングおよびコーティングされる埋込み可能な装置の一般的調製は、当技術分野において知られており、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号において例証されている。コーティングは、典型的に、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物である。コーティングは、任意選択により、組成物において制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適当なトップコートによってさらに覆われていてよい。侵襲性装置のコーティングは、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルの定義内に含まれるべきであり、それらの用語は本明細書において使用される通りである。
別の実施形態によると、本出願は、化合物または治療剤、または本出願の化合物もしくは治療剤を含む組成物を含浸させたまたはそれを含有する移植可能な薬物放出装置を提供することで、前記化合物または治療剤は、前記装置から放出され、治療的に活性である。
投与量およびレジメン
本出願の医薬組成物において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、有効量（例えば、治療有効量）で存在する。有効用量は、処置される疾患、疾患の重症度、投与の経路、対象の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤使用法、他の薬剤の使用など他の治療的処置との共使用法の可能性、ならびに処置する医師の判断に依存して変動することができる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ；または約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ）を範囲とし得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇである。
前述の投与量は、毎日ベースで（例えば、単一用量としてまたは２つ以上の分割用量として、例えば、１日１回、１日２回、１日３回）または非毎日ベースで（例えば、隔日毎、２日毎、３日毎、週１回、週２回、２週毎に１回、１カ月に１回）投与することができる。
キット
本発明は、その上、例えば本明細書において言及された障害、疾患および状態の処置において有用な薬学的キットを含み、これは、本開示の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を含む。こうしたキットは、所望であれば、様々な従来の薬学的キット構成成分の１つまたは複数、例えば、１種または複数の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などをさらに含むことができる。投与されるべき構成成分の分量、投与のためのガイドライン、および／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す指示は、挿入物としてまたは標識としてのいずれかで、キットに含むこともできる。キットは、任意選択により、本明細書に記載されている通りの追加の治療剤を含むことができる。
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、示されている値のプラスまたはマイナスおよそ１０％を意味する。
本明細書における様々な場所で、本発明の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示されている。本発明は、こうした群および範囲のメンバーの各々およびあらゆる個々の副組合せを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示すると具体的に意図される。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という成句は、非置換または置換を意味する。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置であってよい。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子と置き換わることができる。所与の原子での置換は原子価によって制限されると理解されるべきである。
定義の全体にわたって、「Ｃｎ～ｍ」という用語は、端部点を含む範囲を示し、ここで、ｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１～４、Ｃ１～６などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組合せで用いられる「Ｃｎ～ｍアルキル」という用語は、ｎ個からｍ個の炭素を有する直鎖または分岐であってよい飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどのより高次の同族体が挙げられる。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組合せで用いられる「Ｃｎ～ｍアルキレン」という用語は、ｎ個からｍ個の炭素を有する二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、以下に限定されないが、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１，－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，３－ジイルなどが挙げられる。一部の実施形態において、アルキレン部分は、２個から６個、２個から４個、２個から３個、１個から６個、１個から４個、または１個から２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組合せで用いられる「Ｃｎ～ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子から同じまたは異なっていてよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、ここで、アルキル基は、ｎ個からｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素化されているだけである。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組合せで用いられる「Ｃｎ～ｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は、ｎ個からｍ個の炭素を有する。例アルコキシ基としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシ）などが挙げられる。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍハロアルコキシ」は、ｎ個からｍ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロアルキルの基を指す。例ハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、ハロアルコキシ基は、フッ素化されているだけである。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基は、ｎ個からｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、以下に限定されないが、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－プロピルアミノ（例えば、Ｎ－（ｎ－プロピル）アミノおよびＮ－イソプロピルアミノ）、Ｎ－ブチルアミノ（例えば、Ｎ－（ｎ－ブチル）アミノおよびＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍ－アルキル）アミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、２個のアルキル基は各々独立して、ｎ個からｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、各アルキル基は独立して、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は、ｎ個からｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有する。アルコキシカルボニル基の例としては、以下に限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル（例えば、ｎ－プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル）、ブトキシカルボニル（例えば、ｎ－ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。一部の実施形態において、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組合せで用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式であってよい（例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ～ｍアリール」という用語は、ｎ個からｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。一部の実施形態において、アリール基は、６個から１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。一部の実施形態において、「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化されたアルキル基および／またはアルケニル基を含めた非芳香族環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式基または多環式基（例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する）およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、１個または２個の独立して選択されるオキソ基またはスルフィド基（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））によって任意選択により置換されていてよい。シクロアルキルの定義にその上含まれるのは、シクロアルキル環に縮合された（即ち、一般的に結合を有する）１個または複数の芳香族環を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香族環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して付着され得る。シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の環形成炭素（Ｃ３～１０）を有することができる。一部の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３～１０単環式または二環式のシクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。例シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式の芳香族複素環を指す。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであってよい。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する５～１０員の単環式または二環式のヘテロアリールである。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環員を有する５～６員の単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここで、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される。例証的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、および１，３，４－オキサジアゾリルである。６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここで、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される。例証的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。一部の実施形態において、「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族の単環式または多環式の複素環を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式の４員、５員、６員、７員、８員、９員または１０員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環を含むこともできる。例ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザゼピンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、１個または２個の独立して選択されるオキソ基またはスルフィド基（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）によって任意選択により置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して付着することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０個から３個の二重結合を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０個から２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義にその上含まれるのは、シクロアルキル環に縮合された（即ち、一般的に結合を有する）１個または複数の芳香族環を有する部分であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して付着することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するとともに１個または複数の酸化環員を有する単環式の４～６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有するとともに１個または複数の酸化環員を有する単環式または二環式の４～１０員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のヘテロシクロアルキル基を指す。
ある特定の場所で、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。別段に示されていない限り、これらの環は、任意の環メンバーに付着することができるが、ただし、原子の原子価を超えないという条件である。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で付着されてよいが、ピリジン－３－イル環は、３位で付着される。
本明細書における様々な場所で、様々なアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、およびヘテロシクロアルキル環が、記載されている。別段に特定されていない限り、これらの環は、原子価によって許される場合に任意の環メンバーで分子の残りに付着することができる。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン－２－イル環、ピリジン－３－イル環、またはピリジン－４－イル環を指すことができる。
「芳香族」という用語は、芳香族性を有する（即ち、ｎが整数である（４ｎ＋２）個の非局在化π（ｐｉ）電子を有する）１個または複数のポリ不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、典型的に、ある部分における環形成原子の数を記載しており、ここで、環形成原子の数はｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、図示されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むと意味される。１つの特別な互変異性体形態としての名前または構造によって本明細書において同定されている化合物は、別段に特定されていない限り、他の互変異性体形態を含むと意図される。
本明細書に記載されている化合物は、不斉性であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの全ての立体異性体が、別段に示されていない限り意図される。非対称置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態に単離することができる。光学不活性な出発材料から光学活性形態をどのように調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割によるまたは立体選択的合成によるなど、当技術分野において知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、Ｎ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載されている化合物中に存在することもあり得、全てのこうした安定な異性体は、本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。一部の実施形態において、化合物は、（Ｒ）－立体配置を有する。一部の実施形態において、化合物は、（Ｓ）－立体配置を有する。
本明細書において提供されている化合物は、互変異性体形態も含む。互変異性体形態は、プロトン同時移動と一緒に隣接する二重結合と単結合を交換することに起因する。互変異性体形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。例プロトトロピック互変異性体としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、およびプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性体形態は、平衡状態であってよい、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてよい。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞を指すと意味される。一部の実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物体から切除された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。一部の実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物体において生存する細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、タウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を本発明の化合物と「接触させること」は、タウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を有するヒトなどの個体または患者に本発明の化合物を投与すること、ならびに例えば、タウチューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）を含有する細胞または精製調製を含有する試料に本発明の化合物を導入することを含む。
本明細書で使用される場合、相互交換可能に使用される「個体」、「患者」または「対象」という用語は、哺乳動物を含めた任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という成句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬剤の量を指す。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置」という用語は、１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは総体症状を経験もしくは呈示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること（即ち、病態および／または総体症状のさらなる発症を抑止すること）、または２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは総体症状を経験もしくは呈示している個体における疾患、状態もしくは障害を寛解させること（即ち、病態および／または総体症状を反転させること）を指す。
化学合成方法＆分析化学
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶ－ＩＩＩ－４００または５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で記録した。化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳからｐｐｍダウンフィールドにてδ値で報告されている。１Ｈ ＮＭＲデータは、以下の通りに報告されている：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分。１３Ｃ化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳからｐｐｍダウンフィールドにてδ値で報告されている。低分解能質量スペクトルは、０．２ｍＬ／分の速度で２０％水－アセトニトリル中の１ｍＭ酢酸アンモニウムの定常流に試料を注入することによって、エレクトロスプレーイオン化およびＳＱ検出器を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ上で得た。化合物の純度は、ＥＬＳＤ ＰＤＡ ｍｕｌｔｉ、およびＧｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ－１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ＨＰＬＣ上で、移動相（Ａ）アセトニトリル中０．１％ギ酸および移動相（Ｂ）水中０．１％ギ酸を用い、以下の勾配：Ｂ／Ａ（０分、１０％）、（５分、９０％）、（６分、９５％）および（１０分、９５％）を使用して、１．０ｍＬ／分流量で行われる分析ＨＰＬＣによって決定した。分析用薄層クロマトグラフィーは、２５０μＭシリカゲルＦ２５４プレート上で行った。分取薄層クロマトグラフィーは、１０００μＭシリカゲルＦ２５４プレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２３０～４００メッシュシリカゲルを用いて行った。
[実施例１]
メチル２－ブロモ－５－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾエート（Ｒａｙ０６－０１）
Figure 2024520758000017
 エチレングリコール中の６－クロロ－７－デアザプリン（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル５－アミノ－２－ブロモベンゾエート（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化させることで、標題化合物（９０ｍｇ）が茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 3.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). HPLC: tR = 6.12分, 97.4%.
[実施例２]
Figure 2024520758000018
 ステップ１．
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中の４－Ｏ－ＴＢＳ－ブチル－１－トシレート（１．３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間の間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解させ、冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理した。結果として得られた混合物を２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２ａが得られた。
４－（４－ニトロフェノキシ）－１－ブタノール（化合物２ａ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.17 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 1H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物２ａ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３ａが得られた。
４－（４－アミノフェノキシ）－１－ブタノール（化合物３ａ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77-6.71 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (bs, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物３ａ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物４ａが得られた。
４－（４－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－ブタノール（化合物４ａ）MS (ESI+) m/z 327.4 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (bs, 1H), 10.83 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (bs, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４ａ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００２が得られた。
４－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）ブチル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (bs, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (bs, 1H), 5.14-5.07 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H). HPLC: tR = 5.49分, 98.7%.
[実施例３]
Figure 2024520758000019
 ステップ１．
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４－ニトロフェノール（１当量）および６－ブロモ－１－ヘキサノール（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し。水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２ｂが得られた。
６－（４－ニトロフェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物２ｂ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 4H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物２ｂ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３ｂが得られた。
６－（４－アミノフェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物３ｂ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76-6.71 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 4H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物３ｂ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物４ｂが得られた。
６－（４－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物４ｂ）。MS (ESI+) m/z 327.4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 6H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４ｂ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００３が得られた。
６－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）ヘキシル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００３）。1H NMR ((400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (bs, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 4H). HPLC: tR = 5.47分, 96.9%.
[実施例４]
Figure 2024520758000020
 ステップ１．
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４－ニトロフェノール（１当量）および８－ブロモ－１－オクタノール（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２ｃが得られた。
８－（４－ニトロフェノキシ）－１－オクタノール（化合物２ｃ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.17 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 6H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物２ｃ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３ｃが得られた。
８－（４－アミノフェノキシ）－１－オクタノール（３ｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76-6.72 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55-3.35 (bs, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物３ｃ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物４ｃが得られた。
８－（４－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－オクタノール（化合物４ｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 6H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４ｃ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００４が得られた。
８－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）オクチル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００４）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (bs, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.14-5.06 (m, 3H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H). HPLC: tR = 5.81分, 98.0%.
[実施例５]
Figure 2024520758000021
 ステップ１．
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中の４－Ｏ－ＴＢＳ－ブチル－１－トシレート（１．３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３－ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間の間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解させ、冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理した。結果として得られた混合物を２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７ａが得られた。
４－（３－ニトロフェノキシ）－１－ブタノール（化合物７ａ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 1H), 7.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物７ａ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８ａが得られた。
４－（３－アミノフェノキシ）－１－ブタノール（化合物８ａ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物８ａ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物９ａが得られた。
４－（４－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－ブタノール（化合物９ａ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (bs, 1H), 10.00 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９ａ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００５が得られた。
４－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）ブチル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００５）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (bs, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 3H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H). HPLC: tR = 5.49分, 98.0%.
[実施例６]
Figure 2024520758000022
 ステップ１．
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の３－ニトロフェノール（１当量）および６－ブロモ－１－ヘキサノール（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７ｂが得られた。
６－（３－ニトロフェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物７ｂ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 4H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物７ｂ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８ｂが得られた。
６－（３－アミノフェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物８ｂ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 8.0) 6.34-6.23 (m, 3H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 4H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物８ｂ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物９ｂが得られた。
６－（４－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－ヘキサノール（化合物９ｂ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 6H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９ｂ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００６が得られた。
６－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）ヘキシル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００６）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 4H) . HPLC: tR = 5.73分, 97.6%.
[実施例７]
Figure 2024520758000023
 ステップ１．
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の３－ニトロフェノール（１当量）および８－ブロモ－１－オクタノール（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７ｃが得られた。
８－（３－ニトロフェノキシ）－１－オクタノール（化合物７ｃ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 8H).
ステップ２．
８０％ＥｔＯＨ－水（５ｍＬ）中の化合物７ｃ（１当量）の溶液に、鉄粉（６当量）およびＣａＣｌ２（０．６当量）を添加した。反応混合物を２時間の間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８ｃが得られた。
８－（３－アミノフェノキシ）－１－オクタノール（化合物８ｃ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34-6.23 (m, 3H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 8H).
ステップ３．
エチレングリコール（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－デアザプリン（１当量）および化合物８ｃ（１当量）の溶液を１２０℃で加熱し、３時間の間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ３）によって精製することで、化合物９ｃが得られた。
８－（３－［（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］フェノキシ）－１－オクタノール（化合物９ｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 10H).
ステップ４．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９ｃ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ５－２Ｃ（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の８％ＥｔＯＨ）によって精製することで、Ｒａｙ０６－００７が得られた。
８－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）フェノキシ）オクチル－２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（Ｒａｙ０６－００７）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 3H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.44-137 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 6H) . HPLC: tR = 6.15分, 97.3%.
実施例Ａ．
設計、合成および試験された新規な組成物のシリーズのうち、ＴＴＢＫ１ディグレーダーＲａｙ０６－００６が、０．０５～０．２μＭのＩＣ５０でＴＴＢＫ１タンパク質レベルに対する最も強い用量依存効果を示した。タウに関して、総タウにおける低減が、Ａ１５２Ｔタウオパチーモデルにおける強い用量依存効果とともに観察された。その上、ＴＴＢＫ１依存性であっても（ＡＴ８、Ｓ４２２）またはそうでなくても、（Ｓ３９６）、試験された全てのエピトープにわたってＰ－タウにおける低減があった。Ａ１５２ＴにおけるＰ－タウ／総タウの分析は、タウリン酸化におけるおよび総タウレベルにおける低減が、Ｓ３９６ Ｐ－タウ（非ＴＴＢＫ１部位）を除いて非常に同様であることを示唆する。Ｐ３０１Ｌニューロンについて、タウリン酸化における低減は、総タウに対する効果よりもいっそう顕著であると思われる。全体的に、結果は、Ｐ－タウにおける低減が、おそらくタウオリゴマー化および分解傾向における変化により、総タウにおける低減と並行して起こることを示している。結果は、図２、３、および６～１２に示されている。
実施例Ｂ．
ヒトＮＰＣ株および死後のヒト脳試料
非統合方法によるｉＰＳＣへの患者皮膚線維芽細胞の初期化および皮質富化神経前駆細胞への後続の変換は、以前に記載された（Silva MC, Cheng C, Mair W, Almeida S, Fong H, Biswas MHU, Zhang Z, Huang Y, Temple S, Coppola G, Geschwind DH, Karydas A, Miller BL, Kosik KS, Gao FB, Steen JA, Haggarty SJ. Human iPSC-Derived Neuronal Model of Tau-A152T Frontotemporal Dementia Reveals Tau-Mediated Mechanisms of Neuronal Vulnerability. Stem Cell Reports. 2016 Sep 13;7(3):325-340; Seo J, Kritskiy O, Watson LA, Barker SJ, Dey D, Raja WK, Lin YT, Ko T, Cho S, Penney J, Silva MC, Sheridan SD, Lucente D, Gusella JF, Dickerson BC, Haggarty SJ, Tsai LH. Inhibition of p25/Cdk5 Attenuates Tauopathy in Mouse and iPSC Models of Frontotemporal Dementia. J Neurosci. 2017 Oct 11;37(41):9917-9924）。この作業において用いられた細胞株は、以下の通りであった：ＮＰＣ株ＦＴＤ１９－Ｌ５－ＲＣ６（Ｓｉｌｖａら、２０１６）は、リスク変異体タウ－Ａ１５２Ｔ（ｃ．１４０７Ｇ＞Ａ、ｒｓ１４３６２４５１９）を保有する進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を有する男性個体から誘導し；ＮＰＣ株ＭＧＨ２０４６－ＲＣ１（Ｓｅｏら、２０１７；Ｓｉｌｖａら、２０１９）は、常染色体優性突然変異タウ－Ｐ３０１Ｌ（ｃ．Ｃ１９０７Ｔ、ｒｓ６３７５１２７３）を保有するＦＴＤを有する女性個体から誘導し；ＮＰＣ対照１または８３３０－８－ＲＣ１（Ｓｈｅｒｉｄａｎら、２０１１；Ｓｉｌｖａら、２０１６）は、健常男性個体（タウ野生型（ＷＴ））から誘導し；ＮＰＣ対照２またはＭＧＨ２０６９－ＲＣ１（Ｓｅｏら、２０１７；Ｓｉｌｖａら、２０１９）は、健常女性個体（タウ－ＷＴ）から誘導した。比較のための健康な対照およびＡ１５２Ｔ（ＰＳＰ）およびＰ３０１Ｌ（ＦＴＤ）からの死後のヒト脳試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ（ＵＣＳＦ）Ｍｅｍｏｒｙ＆ＡｇｉｎｇＣｅｎｔｅｒから寛大にも提供された。
ＮＰＣ培養、分化および化合物処置
ＰＯＬ－コーティングプレートと称される、ポリオルニチン（水中２０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（ＰＢＳ中５μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）でコーティングされた６ウェル（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｎｉｎｇ）または９６ウェル平底（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｎｉｎｇ）プレートにおいて、ＮＰＣを培養した。培養培地は、ＮＰＣ増殖のためにＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）、ＦＧＦ（２０ｎｇ／ｍＬ、Ｓｔｅｍｇｅｎｔ）およびヘパリン（５μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）が補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２－Ｂ２７［７０％ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）、３０％ハムＦ１２（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）］であった。数週（６週から８週、実験依存性）の過程にわたるＮＰＣ分化のため、細胞を７５，０００細胞／ｃｍ２の平均密度で平板培養し、成長因子を１週当たり２回交換した培地から省いた（Ｓｉｌｖａら、２０１６）。培養物から条件付け培地１ｍＬを除去することおよび適切な２Ｘ濃度で化合物と予備混合された新たな培地１ｍＬを添加することによって、６ウェルプレートフォーマットにおける化合物処置を２ｍＬの培地体積中で行い、続いて、３７℃で指定時間の間インキュベーションを行った。化合物を各ウェルに直接的に添加すること、続いて、３７℃でのインキュベーションによって、９６ウェルプレートにおける化合物処置を１００μＬの培地中で行った。対照として、ニューロンをその上ビヒクル単独で、即ち、０．１％ｖ／ｖでのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて処置し、これは、図６～１２における０μＭのディグレーダー処置に対応する。化合物を１０ｍＭストック濃度として保持し、系列希釈を１０倍希釈において各実験の前に調製することで、ディグレーダー最終濃度と関係なく細胞のウェルごとに同じ体積（および％ＤＭＳＯ）を添加した。
ウエスタンブロット分析
ＮＰＣを７５，０００細胞／ｃｍ２の平均密度で６ウェルプレート中にて分化させた。ニューロンをＤＰＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で洗浄し、掻き取ることによって懸濁液中に取り外し、エッペンドルフチューブに移し、３，０００×ｇで５分間スピンダウンした。細胞ペレットを、２％ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ）、１％Ｈａｌｔプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１：５０００のＢｅｎｚｏｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）、および１０ｍＭ ＤＴＴ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）が補充されたＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中に、１５分間室温で溶解した。溶解物を２０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、上澄みを分析のために新たなエッペンドルフチューブに移した。死後のヒト脳溶解物について、組織試料（約２０～３０ｍｇチャンク）をＲＩＰＡ緩衝液（上記と同じ組成物）とともに組織の重量の１０Ｘ体積中に再懸濁し、ドライアイス上にチューブを保持しながら組織崩解を促進するために携帯用電動粉砕機（ＶＷＲ）で徹底的にホモジナイズした。試料を一定のかき混ぜでオービタルシェーカー上にて１時間の間４℃でインキュベートした。試料を次いで、２０分間２６，０００×ｇにて４℃で微量遠心機において遠心分離し、上澄みを新たな氷冷エッペンドルフチューブに移し、ペレットを捨てた。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、タンパク質濃度定量化を行った。ウエスタンブロットについて、１ウェル当たりのおよびＳＤＳブルーローディング緩衝液（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）中の総タンパク質１０μｇをＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分析した。代替として、細胞溶解をＳＤＳ試料ローディング緩衝液（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）とともに８Ｘ細胞ペレット体積中で直接的に行い、ＳＤＳ－ＰＡＧＥの１５分間前に沸騰させた。電気泳動法をＮｏｖｅｘ ＮｕＰＡＧＥ ＳＤＳ－ＰＡＧＥ Ｇｅｌ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で行った。標準手順を使用して、タンパク質をゲルからＰＶＤＦ膜（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に移した。ツイーン２０（ＴＢＳＴ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）とともにトリス緩衝生理食塩水中の５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）において、膜を遮断し、終夜一次抗体で５％ＢＳＡ－ＴＢＳＴ中にて４℃でインキュベートし、続いて、対応するＨＲＰ連結二次抗体で１：４０００の希釈（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）にてインキュベートした。使用された抗体は、以下の通りであった：ＴＴＢＫ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＡＢＮ３４８）、総タウのタウ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＨＢ００４２）、総非リン酸化タウのタウ１（クローンＰＣ１Ｃ６ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＢ３４２０）、Ｐ－タウＳｅｒ３９６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ４４７５２Ｇ）、Ｐ－タウＳｅｒ４２２（ＧｅｎｅＴｅｘ ＧＴＸ８６１４７）、Ｐ－タウＡＴ８（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＮ１０２０）およびβ－アクチン（Ｓｉｇｍａ Ａ１９７８）。ブロットをＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で製造者の指示に従って現像し、オートラジオグラフフィルム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒによるＬａｂＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に曝露し、Ｅｐｓｏｎ Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ Ｖ８００ Ｐｈｏｔｏ Ｓｃａｎｎｅｒ上でスキャンした。タンパク質バンドのデンシトメトリー（任意の単位、ａ．ｕ．におけるピクセル平均強度）をＡｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ２０２１（ｖ．２２．４．３）ヒストグラム機能で測定し、それぞれの内部対照（β－アクチン）バンドに正規化した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（ｖ．１６．５２）において算出を行い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９（ｖ．９．２．０）においてグラフをプロットした。
統計的な情報
グラフ化データは、平均値±ＳＤ（標準偏差）または±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を表し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して算出した。Ｐ値＜０．０５を統計的有意性のための閾値と考えた。Ｐ値有意性間隔（＊）は、各実験について行われた統計試験と一緒に各図の説明内に提供されている。Ｎ値は、図の説明内に示されており、生物学的レプリケート（異なる時間での、ＮＰＣ分化培養非依存設定および分析）を指し、他方で、技術的レプリケートは、同じ試料の反復分析を指す。誘導統計は、生物学的レプリケートにわたる平均値の分析に対応する。
他の実施形態
本出願が、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、前述の説明は、添付の請求項の範疇によって定義されている本出願の範疇を例示すると意図され、限定すると意図されないと理解されるべきである。他の態様、利点および修飾は、以下の請求項の範疇内である。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024520758000024
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中：
    ｎは、１から１０から選択される整数であり；
    各Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、（－Ｃ１～３アルキレン－Ｏ－）ｘ、（－Ｏ－Ｃ１～３アルキレン－）ｘ、－Ｃ１～１０アルキレン－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、ここで、各ｘは、独立して、１から１０の整数であり、各Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～１０シクロアルキレン、Ｃ６～１０アリーレン、５～１４員ヘテロアリーレン、および４～１０員ヘテロシクロアルキレンは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており；
    各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され；
    Ｘは、Ｏである、またはＸは、存在せず；
    ｍは、０から４の整数であり；
    各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
    各Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、カルボキシ、およびＣ１～３アルコキシカルボニルから独立して選択され；
    Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される）。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが存在しない、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000025
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000026
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000027
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000028
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. ｎが、３から８の整数である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ｎが６である、請求項８に記載の化合物。
  10. 各Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、および－Ｃ１～１０アルキレン－から独立して選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 各Ｌ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、および－Ｃ１～１０アルキレン－から独立して選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000029
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物（式中：
    Ｌ２は、－Ｃ１～１０アルキレン－である）。
  13. 式（Ｉ）の化合物が、式：
    Figure 2024520758000030
     またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物（式中：
    Ｌ２は、－Ｃ１～１０アルキレン－である）。
  14. Ｌ２がブチレンである、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｌ２がヘキシレンである、請求項１２または１３に記載の化合物。
  16. Ｌ２がオクチレンである、請求項１２または１３に記載の化合物。
  17. 式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：
    Figure 2024520758000031
     のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、タウ病態を有する前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患または障害を処置する方法であって、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  20. タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、慢性の外傷性脳障害（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７（ＦＴＤＰ－１７）に連結されている前頭側頭型認知症およびパーキンソン症、Ｌｙｔｉｃｏ－ｂｏｄｉｇ病（Ｇｕａｍのパーキンソン－認知症複合）、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソン症、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、嗜銀顆粒疾患（ＡＧＤ）、鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、ならびにリポフスチン沈着症、ならびにピック病から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項１９に記載の方法。
  22. 神経変性疾患または障害が、前頭側頭型認知症である、請求項１９に記載の方法。
  23. タウオパチーが、進行性核上性麻痺である、請求項２０に記載の方法。
JP2023575408A 2021-06-07 2022-06-07 Ｔｔｂｋ１の阻害剤 Pending JP2024520758A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163197809P 2021-06-07 2021-06-07
US63/197,809 2021-06-07
PCT/US2022/072793 WO2022261627A1 (en) 2021-06-07 2022-06-07 Inhibitors of ttbk1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024520758A true JP2024520758A (ja) 2024-05-24

Family

ID=84425418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023575408A Pending JP2024520758A (ja) 2021-06-07 2022-06-07 Ｔｔｂｋ１の阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20240285777A1 (ja)
EP (1) EP4351574A1 (ja)
JP (1) JP2024520758A (ja)
AU (1) AU2022288713A1 (ja)
CA (1) CA3222586A1 (ja)
WO (1) WO2022261627A1 (ja)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2734288T3 (es) * 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
WO2017117474A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
CA3047784A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
JP7260521B2 (ja) * 2017-07-12 2023-04-18 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド タウタンパク質分解の化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022288713A1 (en) 2023-12-21
US20240285777A1 (en) 2024-08-29
WO2022261627A1 (en) 2022-12-15
EP4351574A1 (en) 2024-04-17
CA3222586A1 (en) 2022-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6204975B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP5883399B2 (ja) ｍＧｌｕＲ４アロステリック増強剤としてのピラゾロピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロチオフェンおよびピラゾロチアゾール化合物、組成物、および神経機能不全を治療する方法
US11851428B2 (en) Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels
JP6076498B2 (ja) ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３ｈ，１０ｈ）−ジオン
JP2021527666A (ja) Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
US12030896B2 (en) PIKfyve inhibitors
JP6046149B2 (ja) Ｈ３受容体阻害剤としてのピペリジン及びピペラジン環を含むカルバメート／尿素誘導体
EP3853216B1 (en) 3-[2-(phenoxy)-4-pyridyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives for the treatment of cognitive dysfunction and cns disorders
BR112020019560A2 (pt) Moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos
JP2019509272A (ja) 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法
US20230138663A1 (en) Eaat2 activators and methods of using thereof
AU2017207991A1 (en) Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
JP2019504016A (ja) アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2014518281A (ja) 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬
JP2022519301A (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
WO2019014460A1 (en) MOLECULES ENHANCING EAAT2
WO2024026368A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
JPWO2020128925A5 (ja)
US20240285777A1 (en) Inhibitors of ttbk1
CN118339149A (zh) 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
US20230026696A1 (en) Trpv4 receptor ligands
CN109796447B (zh) 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
CN111018856A (zh) 8-取代的苯乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途
WO2024050434A1 (en) ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR MEDIATED DISEASES
WO2024099403A1 (zh) 一种具有软药性质的硫醚类化合物、药物组合物及其用途