KR20100130583A - Ｂｃｒ-ａｂｌ의 소 분자 미리스테이트 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아민 링커를 통해 아릴 그룹에 결합한 신규 헤테로아릴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 암을 치료하는데 유용하다
Description
관련 출원
본 출원은 2007년 11월 28일자로 출원된, 미국 가특허출원 제61/004,462호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 기술내용은 본원에 참고로 인용된다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정들을 조절하고 세포 기능에 걸쳐 조절을 유지하는데 있어 중요한 역활을 담당하는, 큰 계열의 단백질을 나타낸다. 이들 키나제는 혈소판-기원 성장 인자 수용체 키나제(PDGF-R)와 같은 수용체 타이로신 키나제, 줄기세포 인자용 수용체 키나제, c-키트(Kit), 및 융합 키나제 Bcr-abl과 같은 비-수용체 타이로신 키나제를 포함한다.
만성 골수성 백혈병(CML)은 9번 염색체상에서 Abl 광-종양유전자를 Bcr이라 불리는 염색체 22번 상의 유전자와 융합시키는 상호 전좌(reciprocal translocation)에 의해 유발되는, 집중적으로 연구된 사람 암이다. 생성되는 융합 단백질 Bcr-abl은 분열촉진 활성을 증가시키고, 세포자멸사(apoptosis)에 대한 민감성을 감소시키며 CML 후대 세포의 부착을 억제하고 이를 귀소(homing)시킴으로써 B-세포를 형질전환시킬 수 있다. STI-571(글리벡)은 발암성 Bcr-abl 타이로신 키나제의 억제제이며 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모세포 발작 단계(blast crisis stage)에서 일부 환자들은 Bcr-abl 키나제에 있어서의 돌연변이로 인하여 STI-571에 대해 내성이다.
본 발명의 신규 화합물은 하나 이상의 키나제; 특히 Bcr-abl의 야생형 및 돌연변이체형 중 하나 이상을 억제하므로, 키나제-관련 질병, 특히 Bcr-abl 키나제 질병의 치료에 유용하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 1에서,
각각의 X1, X2, 또는 X3 은 독립적으로 NR1, CR1, C(O), O, 또는 S이고;
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, hal, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)0Rx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, 니트로, 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하며;
각각의 Rx은 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
Y는 H, OH, NH2, 또는 CH3이고;
m은 1 또는 2이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 2에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(0)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx은 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 3에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 4에서,
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, -S(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 5에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R1'는 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(0)Ry, (CH2)nC(O)ORy, (CH2)nC(O)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Ry, 또는 -S(O)2Ry 중에서 선택되고;
Ry는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R2는 H 또는 C1-4알킬이다.
추가의 양태에서, R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-4알킬이다.
다른 추가의 양태에서, R1'는 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Ry, (CH2)nC(0)0Ry, (CH2)nC(0)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Ry, 또는 -S(O)2Ry 중에서 선택되고,
Ry는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 6에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 7에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 8에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 9에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고;
L은 NR3, O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(S), C(NR), C(NRx)NRx, C(O)NRx, C(O)NRxNRx, C(0)0NRx, C(O)NRxO, C(O)O, OC(O), OC(O)O, 또는 결합이며;
각각의 Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이고;
A는 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬이다.
하나의 양태에서, A는 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬이다.
추가의 양태에서, A는 임의 치환된 페닐 환, 임의 치환된 나프틸 환, 임의 치환된 피페리딘 환, 임의 치환된 이미다졸 환, 임의 치환된 피라졸 환, 임의 치환된 1H-피라졸 환, 임의 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 환, 임의 치환된 피리미딘 환, 임의 치환된 피라진 환, 임의 치환된 피리딘 환, 임의 치환된 인돌 환, 임의 치환된 1H-인돌 환, 임의 치환된 푸란 환, 임의 치환된 벤조[b]티오펜 환, 임의 치환된 디벤조푸란 환, 임의 치환된 1H-피리딘-2-온 환, 임의 치환된 티아졸 환, 또는 에틸 그룹이다.
다른 추가의 양태에서, A는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, C3-14아르알킬, C3-14헤테로아르알킬, C3-12아릴, (CH2)pC3-12아릴, C3-12헤테로아릴, (CH2)pC3-12헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, (CH2)PCN, 니트로, C1-6알콕시, C3-12아릴옥시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, C1-6하이드록실알킬, C1-6카복실, CHO, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, OR15, SR15, NR17R17C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, NR17S(O)2R15, NR17(CH2)nR17, C(O)R17, C(O)NR17R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, 또는 S(O)2NR17R17로 임의 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, C3-14 아르알킬, C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, C3-12 아릴, C3-12 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-12 헤테로아릴이며;
각각의 R16은 독립적으로 수소, C3-14 아르알킬, 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C3-12 사이클로알킬, C3-12아릴, C3-12헤테로아릴, C3-12헤테로사이클로알킬 또는 하이드록실이거나, 또는 각각의 R17은 다른 R17과 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
여기서, 각각의 A, R15, R16 및 R17은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-12헤테로사이클로알킬, 아미노, 할로겐, C1-6 할로알킬, SO2알킬, 또는 NHC(O)아릴로 추가로 임의 치환될 수 있으며;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 6이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 10에서,
각각의 X2 또는 X3은 독립적으로 NR1, CR1, C(O), O, 또는 S이고;
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C2-6아르알킬, 임의 치환된 C2-12헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, hal, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, 니트로 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하며;
각각의 Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 11의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 화학식 11에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 키나제 활성, 특히 Bcr-abl 활성의 억제가 특정 질환 및/또는 질병의 병리학 및/또는 증상을 예방하거나, 억제하거나, 또는 완화시킬 수 있는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 키나제 활성 관련 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 유효량의 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 키나제 활성 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 화합물은 키나제 억제제이다. 추가의 양태에서, 화합물은 Bcr-abl과 상호작용한다. 다른 추가의 양태에서, 화합물은 Bcr-abl의 결합 부위를 표적화한다.
다른 양태에서, 대상체는 키나제 억제가 요구되는 것으로 확인되며 본 발명의 화합물은 확인된 대상체에게 투여된다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 키나제 활성 관련 질환에 대한 치료가 요구되는 대상체를 확인하는 단계 및 확인된 대상체에게 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 대상체가 세포 증식 질환 또는 질병으로 고생하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 질환은 암, 종양, 신생물, 신생혈관증식, 혈관화, 심혈관병, 전이, 감염, 혈액 응고, 죽상경화증, 흑색종, 피부 질환, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막병증, 황반부종 또는 황반변성, 염증 및 관절병 또는 골육종이다. 추가의 양태에서, 대상체는 고형 종양 또는 파종성 암으로 고생하는 대상체이다. 다른 추가의 양태에서, 암은 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종이다. 특정 양태에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 상기 기술한 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 추가의 치료제는 ATP-부위 억제제이다. 다른 추가의 양태에서, ATP-부위 억제제는 이마티니브(STI571), 닐로티니브(AMN107), 다사티니브(BMS-354825), AP234464[제조원: 아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals)], AZD0530[제조원: 아스트라제네카(Astrazeneca)], 및 SKI-606[제조원: 와이어쓰(Wyeth)] 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 추가의 양태에서, 대상체는 영장류 또는 사람이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 화합물을 투여하는 단계가 화합물을 경구, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 당해 방법은 화합물 및 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 화합물을 투여하는 단계는 화합물을 약 0.01㎍/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량으로 투여함을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 키나제 활성, 특히, Bcr-abl 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조시 본원에 기술된 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 추가의 치료제를 또한 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 추가의 치료제는 ATP-부위 억제제이다. 다른 추가의 양태에서, ATP-부위 억제제는 다음 중에서 선택된다: 이마티니브(STI571), 닐로티니브(AMN107), 다사티니브(BMS-354825), AP234464(제조원: 아리아드 파마슈티칼스), AZD0530(제조원: 아스트라제네카), 및 SKI-606(제조원: 와이어쓰).
특정 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 단일 용량 형으로, 세포 증식 질환으로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 큰 대상체에게 화합물을 투여하기 위한 지침과 함께 포함하는 키트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 Bcr-abl을 Bcr-abl의 미리스토일 결합 포켓에 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, Bcr-abl 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은
a) Bcr-abl을 Bcr-abl의 키나제 활성의 조절에 적합한 조건하에서 화합물과 접촉시키는 단계; 및
b) 화합물에 의해 Bcr-abl의 키나제 활성의 조절을 검출하는 단계를 포함하여, Bcr-abl의 키나제 활성을 조절하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위와 상호작용할 수 있다.
하나의 양태에서, 화합물과 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위의 상호작용은 결합 상호작용이다. 다른 양태에서, 결합 상호작용은 이온성, 공유결합성 또는 비-직접적인 상호작용이다. 여전히 다른 양태에서, 화합물은 Ala452, Tyr454, Glu481, Pro484, Val487, Phe516, Ile521, 또는 Val525[단백질 데이타뱅크 코드: lOPL를 가진 결정 구조를 바탕으로 한 수, 참조: Nagar, B., Hantschel, O., Young, M.A., Scheffzek, K., Veach, D., Bornmann, W., Clarkson, B., Superti-Furga, G., Kuriyan, J. Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase Cell (Cambridge, Mass.) v1l2 pp. 859-871, 2003]과 결합 상호작용을 갖는다.
다른 양태에서, 키나제 활성의 활성의 조절은 화합물을 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위에 직접 결합시킴으로써 검출된다..
다른 양태에서, 화합물은 드 노보(de novo)로 설계된다.
다른 양태에서, 화합물은 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위의 공지된 리간드로부터 설계된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 예시적인 화합물은 표 1 내지 9에 구조적으로 제공된 다음 화합물들을 포함한다.
2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 (1);
(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (2);
(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (3);
(1-에탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (4);
(1-사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (5);
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에탄올 (6);
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-아세트아미드 (7);
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드 (8);
[1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (9);
3-디메틸아미노-2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴 (10);
(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (11);
(1-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (12);
[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (13);
(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (14);
(1-펜에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (15);
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (16);
[1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (17);
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일메틸]-페놀 (18);
(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (19);
(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (20);
(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (21);
2-{2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 (22);
[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (23);
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1-(4-트리플루오로 메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 (24);
[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (25);
[1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (26);
[1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (27);
[1-(2-에틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (28);
(1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (29);
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤젠설폰아미드 (30);
2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올 (31);
(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (32);
(2-사이클로헥실-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (33);
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에탄올 (34);
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드 (35);
[2-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (36);
(2-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (37);
[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (38);
(2-벤질-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (39);
(2-펜에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (40);
[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (41);
[2-(3-브로모-벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (42);
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-페놀 (43);
(2-피리딘-3-일메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (44);
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 (45);
[2-(2,3-디메틸-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (46);
[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (47);
[2-(2,4-디클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (48);
[2-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (49);
(2-피리딘-2-일-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (50);
(9-메틸-9H-퓨린-6-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (51);
(7-메틸-7H-퓨린-6-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (52);
2-하이드록시메틸-5-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-푸란-3,4-디올 (53);
[9-(2-모르폴린-4-일-에틸)-9H-퓨린-6-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (54);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (55);
2-하이드록시메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-테트라하이드로-푸란-3,4-디올 (56);
(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (57);
(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (58);
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-에탄올 (59);
[7-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (60);
[7-(4-메톡시-벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (61);
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (62);
N-에틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (63);
N-(3-메톡시-프로필)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (64);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (65);
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (66);
(4-브로모-피페리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (67);
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드 (68);
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드 (69);
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 (70);
(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (71);
8-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (72);
[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메탄올 (73);
(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (74) ;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (75);
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (76);
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1-에틸-피롤리딘-2-일)-아미드 (77);
N-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-구아니딘 (78);
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(4-디에틸아미노-1-메틸-부틸)-아미드 (79);
4-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (80);
N-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드 (81);
티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (82);
(6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (83);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 (84);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (85);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (86);
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메탄올 (87);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드 (88);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 (89);
[6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (90);
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (91);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1-벤질-피롤리딘-3-일)-아미드 (92);
(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (93);
피페라진-1-일-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (94);
(4-피롤리딘-1-일-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (95);
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (96);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (97);
(4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (98);
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (99);
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논 (100);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드 (101);
4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-N-(2-하이드록시에틸)퀴나졸린-7-카복스아미드 (102);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르 (103);
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메탄올 (104);
(7-디에틸아미노메틸-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (105);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 디에틸아미드 (106);
[4-(푸란-3-카보닐)-피페라진-1-일]-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (107);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산(3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (108);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산(3-메톡시-프로필)-아미드 (109);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 N'-에틸-하이드라지드 (110);
(2-{[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (111);
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (112);
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (113);
(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (114);
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (115);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드 (116);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 (117);
4-메틸-N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-벤젠설폰아미드 (118);
2-메틸-프로판-2-설폰산[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-아미드 (119);
(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (120);
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (121);
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (122);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드 (123);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 (124);
1-페닐-8-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (125);
(4-브로모-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (126);
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드 (127);
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드 (128);
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 (129);
(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논 (130);
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (131);
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (132);
4-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 (133);
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민 (134);
N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(135);
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (136);
4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (137);
N-메틸-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (138);
N-에틸-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (139);
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (140);
[6-(4-메탄설포닐-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (141);
[6-(4-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (142);
{6-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (143);
{5-메틸-6-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (144);
N,N-디에틸-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (145);
N,N-디에틸-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 (146);
{6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (147);
4-메틸-N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤젠설폰아미드 (148);
4-메틸-N-{4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤젠설폰아미드 (149);
{6-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (150);
N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-메탄설폰아미드 (151);
에탄설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드 (152);
부탄-1-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드 (153);
프로판-2-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드 (154);
펜탄-2-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐} -아미드 (155);
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드 (156);
4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드 (157);
N-(3-메톡시-프로필)-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드 (158);
N-{3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아세트아미드 (159);
3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드 (160);
3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤조산 (161);
(6-비페닐-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (162);
(6-비페닐-4-일-5-메틸-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (163);
[6-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (164);
[6-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (165);
{3-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아세토니트릴 (166);
[6-(3-니트로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (167);
4-메톡시-N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤즈아미드 (168);
[6-(4-아미노메틸-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (169);
5-브로모-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민 (170);
1-[5-브로모-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드 (171);
{6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-이미다졸-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (172);
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-{6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-이미다졸-1-일]-피리미딘-4-일}-아민 (173);
N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민 (174);
[6-(3-아미노-5-사이클로프로필-피라졸-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (175);
N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-N'-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리미딘-4,6-디아민 (176);
(6-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (177);
[6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (178);
[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 ( 179);
[6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (180);
[6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (181);
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민 (182);
{6-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (183);
[6-(1-에탄설포닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (184);
[6-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (185);
N6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N6'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민 (186);
[5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (187);
[6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (188);
[5-메틸-6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (189);
[6-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (190);
[6-(1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (191);
[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (192);
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-푸란-2-카브알데하이드 (193);
(6-벤조[b]티오펜-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (194);
[6-(1H-인돌-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (195);
(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 ( 196);
[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (197);
[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (198);
N6,N6'-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민 (199);
N6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N6'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민 (200);
N-(4-메틸-3-{1-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드 (201);
N-(4-메틸-3-{1-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-2-일아미노}-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (202);
[6-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (203);
[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (204);
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-피리딘-2-온 (205);
[6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (206);
2-플루오로-5-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈알데하이드 (207);
{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (208);
2-(3-니트로페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민 (209);
2-하이드록시-3-[7-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일]-벤즈아미드 (210);
본 발명의 화합물의 합성
화학식 2 및 3의 화합물은 2-단계 반응을 거쳐 형성되었다. 우선, 염소화된 헤테로아릴 화합물을 염기성 조건하에 할로알콕시 치환된 아닐린 유도체와 커플링시켰다. 이후에, 수득되는 화합물을 하이드라진 유도체로 처리하여 화학식 2 및 3의 화합물의 혼합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 분리하였다(반응식 1). 달리는, 하이드라진을 가한 후 염기성 조건하에 친핵제를 첨가하여 화학식 2 및 3의 화합물을 수득한다.
[반응식 1]
화학식 4 및 5의 화합물을, 할로겐화된 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 화합물과 임의 치환된 염소화된 알킬 그룹을 염기성 조건하에 반응시켜 제조하였다. 수득되는 치환된 아민은 헤테로아릴 클로로 위치에서 아닐린 유도체와 커플링시켜 화학식 4 또는 5의 화합물을 수득하였다(반응식 2). 반응식 2는 또한 치환된 아민의 측쇄의 작용 그룹을 변형시켜 본 발명의 다양하게 치환된 화합물을 제공하기 위해 제공된다.
[반응식 2]
반응식 3은 화학식 5 및 6의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 제공한다. 인접한 클로로 및 알데하이드 치환을 갖는 헤테로아릴 화합물을 치환된 티올 유도체 또는 sec-아민 유도체와 반응시켜 화학식 5 및 6의 화합물의 융합된 비사이클릭 골격을 수득하였다. 추가의 작용 그룹 변형으로 본 발명의 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
화학식 7의 화합물은 할로겐화된 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 화합물과 치환된 아닐린 유도체를 커플링시켜 제조하였다. 측쇄의 추가의 작용 그룹 변형으로 화학식 7의 화합물을 수득하였다(반응식 4).
[반응식 4]
화학식 9의 화합물은 디할로겐화된 헤테로아릴 화합물을 아닐린 유도체와 초기에 커플링시킨 후 미츠노브 조건(Mitsunobu condition)하에서 다른 커플링시켜 화학식 9의 화합물을 수득함으로써 합성하였다. 달리는, 제2 단계에서, 헤테로아릴 환상의 제2의 할로 그룹을 염기성 조건하에 친핵제로 교체하여 화학식 9의 화합물을 수득하였다(반응식 5).
[반응식 5]
반응식 5외에, 화학식 9의 화합물은 또한 반응식 6에 기술된 반응으로 제조하였으며, 여기서, 초기 커플링의 생성물은 또한 미츠노부 조건하에 헤테로아릴 그룹과 커플링시킨 후, 작용 그룹 변형에 적용시켰다.
[반응식 6]
화학식 10의 아릴-치환된 융합된 비사이클릭 화합물을 반응식 7에 따라서 합성하였다. 할로 그룹 및 아미노 그룹으로 치환된 헤테로아릴 화합물을 알파 할로 카보닐 화합물과 반응시켜 비사이클릭 헤테로아릴 화합물을 수득하였다. 아닐린 유도체와 후속적으로 커플링하여 화학식 10의 화합물을 수득하였다.
[반응식 7]
본원의 방법에 유용한 산 및 염기는 당해 분야에 공지되어 있다. 산 촉매는 천연적으로 무기(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들면, 캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있는 모든 산 화학물질일이다. 산은 촉매량 또는 화학량론적 양으로 사용되어 화학 반응을 촉진한다. 염은 천연적으로 무기(예를 들면, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 모든 염기성 화학물질이다. 염기들은 촉매량 또는 화학량론적 양으로 화학반응을 촉진시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 자체의 화학 구조 및/또는 화학 명에 의해 본원에 정의되어 있다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명 둘다에 의해 언급되고, 화학 구조 및 화학 명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물 동정의 결정요인이다.
본 발명에 의해 고찰된 치환 및 변형의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "안정한"은 본원에 기술된 목적(예를 들면, 치료학적 생성물로의 제형화, 치료학적 화합물의 생산시 유용한 중간체, 분리가능하거나 저장가능한 중간체 화합물, 본원에 기술된 질환의 치료 또는 예방)에 유용할 충분한 기간 동안 화합물이 완전하게 유지되고, 제조하기에 충분한 안정성을 지니는 화합물을 말한다. 본원의 방법으로 제조된 화합물은 대상체(예를 들면, 사람, 동물)에게 투여하기 위한, 액제, 캅셀제, 크림제 또는 연고제를 포함하는 조성물내로 혼입될 수 있다. 이러한 조성물(예를 들면, 약제)는 대상체에게 이러한 화합물과 함께 목적한 건강 또는 기타 생리학적 이익을 제공하는데 유용하다.
친핵제는 당해 분야에 공지되어 있으며 본원에 언급된 화학 도서 및 논문에 기술되어 있다. 위에서 언급한 방법에 사용된 화학물질은 예를 들면, 용매, 시약, 촉매, 보호 그룹 및 탈보호 그룹 시약 등을 포함할 수 있다. 상기 기술된 방법은 또한 본원에 상세히 기술된 단계들 전 또는 후에 궁극적으로 본원에 기술된 화학식의 화합물의 합성을 허용하기 위한 적합한 보호 그룹을 가하거나 또는 제거하는 단계들을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 묘사된 방법들은 하나의 화학식의 화합물을 다른 화학식의 화합물로 전환하는 것을 고려한다. 전환 과정은 반응계내에서 수행하거나, 중간체 화합물의 분리로 수행될 수 있는 하나 이상의 화학적 전환을 말한다. 전환은 출발 화합물 또는 중간체를 추가의 시약과 본원에 인용된 참고 문헌에 기술된 것들을 포함하는, 당해 분야에 공지된 기술 및 프로토콜을 사용하여 반응시킴을 포함할 수 있다. 중간체는 정제(예를 들면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피)하거나 또는 정제하지 않고 사용할 수 있다. 다른 양태는 본원에 묘사된 중간체 화합물, 및 본원에 묘사된 방법(예를 들면, 치료, 합성)에서 이들의 용도에 관한 것이다.
치료방법
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 "검정"에 기술된 시험관내 시험에 의해 나타낸 바와 같이, 유용한 약리학적 특성을 나타내므로, Bcr-abl 활성과 관련된 질병 및 질환의 치료요법을 위해 처방된다. Bcr-abl의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 야생형 및 적어도 2개의 다른 Bcr-abl 돌연변이체(G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T 중에서 선택된 돌연변이체)의 경우 1x10-10 내지 1x10~5 M, 바람직하게는 1μM 미만의 범위의 IC50을 나타낸다.
본 발명은 또한 PDGF-R, c-키트 및/또는 Bcr-abl 활성을 나타내는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 사람을 포함하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
PDGF(혈소판-기원 성장 인자)는 예를 들면, 죽상경화증 및 혈전증에서 혈관의 평활근 세포의 질병, 및 정상적인 성장과 또한 발암에서 관측되는 바와 같은, 생리학적 세포 증식 둘다에서 중요한 역활을 하는 가장 일반적으로 존재하는 성장 인자이다.
본 발명의 화합물은 PDGF-R을 억제하므로 또한 하기에 묘사된, 종양 질병의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 SCF 수용체(키트) 자가포스포릴화 및 MAPK 키나제(유사분열물질-활성화된 단백질 키나제)의 SCF-자극된 활성화와 같은 줄기-세포 인자(SCF, 또는 c-키트 리간드 또는 스틸(steel) 인자로서 또한 공지됨)를 포함하는 세포 과정을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 SCF 수용체(및 c-키트, 광-종양유전자)의 자가포스포릴화를 억제한다. M07e 세포는 증식을 위해 SCF에 의존하는 사람 풋거대핵세포 백혈병 세포주이다. 본 발명의 화합물은 마이크로몰 범위로 SCF-R의 자가포스포릴화를 억제한다.
또한, abl 키나제, 특히, v-abl 키나제는 본 발명의 화합물에 의해 억제된다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 또한 Bcr-abl 키나제를 억제하므로 Bcr-ab1-양성 암 및 종양 질병, 예를 들면, 백혈병(특히 만성 골수 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병, 여기서, 특히 세포자멸사성 작용 메카니즘이 발견된다)의 치료에 적합하며, 또한 백혈병 줄기 세포의 아그룹에 있어서의 효능을 나타내고 상기 세포의 제거(예를 들면, 골수 제거) 및 이들이 암 세포 제거시 세포의 재이식(예를 들면, 정제된 골수 세포의 재이식) 후 시험관내에서 이들 세포의 정제에 있어서의 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명은 Bcr-abl을 Bcr-abl의 미리스토일 결합 포켓과 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, Bcr-abl 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 항-종양제와 함께 사용될 수 있다.
질병의 치료
용어 "종양"은, 세포성 증식이 정상 조직보다 더 빠르고 새로운 성장 중지를 개시한 자극 후 계속 성장하는 경우 발생하는 조직내 비정상적인 성장을 기술하는데 사용된다. 종양은 일반적으로 구조적 조직화 및 작용적 조화의 부분적이거나 완전한 결여를 나타내며, 일반적으로 양성(양성 종양) 또는 악성(암종)일 수 있는 조직의 명백한 덩어리를 형성한다.
용어 "암"은 본원에서 악성 종양 또는 암종을 기술하는 일반적인 용어로서 사용된다. 이들 악성 종양은 조직 주변을 침입할 수 있고, 수개 부위로 전이할 수 있으며 시도된 제거 후 회복되어 적절하게 치료되지 않으면 환자의 사망을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 암종 및 암은 용어 종양하에 포함된다.
본 발명에 의해 치료되거나, 완화되거나 예방된 질병 또는 질환은 다음을 포함한다: 육종, 신생물, 내부 악성종양, 예를 들면, 눈 또는 안구암, 직장암, 결장암, 경부암, 전립샘암, 유방암 및 방광암, 양성 및 악성 종양, 예를 들면, 항문 및 경구암, 위, 직장, 간, 췌장, 폐, 자궁목, 자궁 체부, 난소, 전립샘, 고환, 신장, 구강/인두, 식도, 후두, 신장, 뇌/cns(예를 들면, 아교종), 두부 및 경부, 인후, 피부 흑색종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 유윙육종(Ewing's Sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma), 기저세포 암종 및 평편세포 암종, 소세포 폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 혈관육종, 혈관내피종, 빌름스 종양(Wilms Tumor), 신경모세포종, 림프종, 신경섬유종증, 결절경화증(이들 조건들 각각은 피부의 양성 종양을 생성한다), 혈관종, 림프혈관생성종(lymphangiogenesis), 횡문근육종, 망막모세포종, 골육종, 청신경종, 신경섬유종증, 트라코마(trachoma), 화농육아종, 백혈병과 같은 혈관-기원 종양과 같은 각종 암, 백혈구 세포의 비제한적인 증식이 일반적으로 빈혈, 혈액 응고 부전, 및 림프절, 간 및 비장의 비대와 함께 일어나는 골수의 각종 급성 또는 만성 신생물성 질병 중 어느 것, 건선, 여드름, 장미증, 사마귀, 습진, 신경섬유종증, 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome), 피부의 정맥 궤양, 결절경화증, 만성 염증병, 관절염, 루푸스, 공피증, 당뇨병성 망막병증, 미성숙 망막병증, 각막 이식 거부, 신혈관 녹내장 및 수정체뒤 섬유증식, 유행성각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피성 각막염, 위 둘레엽 각막염(superior limbic keratitis), 익상편, 건성 각막염, 소그렌스(Sjogren's), 소수포증, 매독, 마이코박테리움 감염(Mycobacteria infection), 지질 변성, 화학물질 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 단성 바이러스 감염, 헤르페스 조스터 감염(herpes zoster infection), 원충 감염, 무렌 각막궤양, 테리엔변연각막변성(Terrien's marginal degeneration), 가장자리 각질용해(marginal keratolysis), 외상, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 베게너 사르코이드증(Wegener's sarcoidosis), 공막염, 스티븐스-존슨병(Stevens-Johnson disease), 유사천포창, 방사상 각막절개, 각막이식 거부, 당뇨병성 망막병증, 황반 부종, 황반 변성, 낫적혈구 빈혈, 사코이드증, 천공탄력섬유거짓황색증, 파제트병(Paget's disease), 정맥폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 목동맥 폐쇄병, 만성 포도막염/유리체염, 라임병(Lyme disease), 전신 홍반 루푸스, 일스병(Eales' disease), 베체트병, 망막병 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 눈히스토플라스마증, 베스트병(Best's disease), 근시, 시신경유두소와, 스타가르트병(Stargardt's disease), 주변포도막염, 만성 망막 탈착, 과다정성증후군, 톡소포자충증, 외상, 레이저후 합병증, 피부홍조(관절의 신생혈관화), 당뇨병과 관련되거나 관련되지 않은, 모든 형태의 증식성 유리체망막병증을 포함하는 섬유혈관 또는 섬유조직의 비정상적 증식에 의해 유발된 질병, 신생혈관병, 판누스, 당뇨병성 황반부종, 혈관 망막병증, 망막 변성, 망막의 염증병, 증식성 유리체망막병증, 피부홍조와 관련된 질병(관절의 신생혈관화), 모든 형태의 증식성 유리체망막병증을 포함하는 섬유혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식으로 유발된 질병, 크론병 및 궤양대장염, 사코이드증, 골관절염, 염증성 창자병, 피부 병변, 오슬러-웨버-렌두병(Osler-Weber-Rendu disease), 또는 유전출혈모세혈관확장증, 골관절염, 사코이드증, 피부 병변, 후천성 면역결핍증 및 소장 폐쇄.
특수 양태에서, Bcr-abl의 키나제 활성의 억제는 본 발명의 중요한 측면이다. 보다 특히, 본 발명은 암을 억제성 또는 치료학적 유효량 또는 농도의 기술된 화합물 중 적어도 어느 하나에 노출시킴을 포함하여, 만성 골수 백혈병을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 관련된 유사체의 활성을 측정하고 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상에 대한 환자의 암의 민감성을 측정하기 위한 검정과 같은 비교 시험에서, 치료학적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 키나제 억제 화합물은 다른 것들 중에서도, 양성 및 악성 종양, 예를 들면, 만성 골수성 백혈병, 자궁경부, 항문 및 경구암, 위, 결장, 방광, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁목, 자궁 체부, 난소, 전립샘, 고환, 신장, 뇌/cns(예를 들면, 아교종), 두부 및 경부, 눈 또는 안과, 후두, 피부 흑색종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 유윙육종, 카포시 육종, 기저세포 암종 및 평편세포 암종, 소세포 폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 혈관육종, 혈관내피종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 구강/인두, 식도, 후두, 신장 및 림프종과 같은 각종 암을 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방하는데 사용된다. 또한, 다른 것들 중에서도 신경섬유종증, 결절경화증(이들 조건들 각각은 피부의 양성 종양을 생성한다), 혈관종 및 림프혈관생성종을 본 발명에 따른 화합물로 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 죽상경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증과 같은 비-악성 증식 질환을 치료하고, 줄기 세포를 보호하기 위해서, 예를 들면, 5-플루오로우라실과 같은 화학치료제의 간독성 효과를 제거하기 위해서, 및 천식에 유용하다. 이는 PDGF-R 키나제의 억제에 반응하는 질병의 치료에 특히 사용될 수 있다.
치료학적 유효량의 기술된 화합물 중 하나 이상을 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 건선, 여드름, 장미증, 사마귀, 습진, 혈관종, 림프혈관생성종, 신경섬유종증, 스터지-웨버 증후군, 피부의 정맥 궤양, 결절경화증, 만성 염증병 및 관절염과 같은 피부 질환, 및 관절염, 루푸스 및 공피증을 포함하는 만성 염증병과 같은 염증을 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방하는 방법이 또한 본 발명에 의해 고려된다.
신생혈관화와 관련된 질병은 시신경원반 신생혈관화, 홍채 신생혈관화, 망막 신생혈관화, 맥락막 신생혈관화, 각막 신생혈관화 및 유리체 신생혈관화를 포함한다.
본 발명에 따라 치료되거나, 완화되거나 또는 예방될 수 있는 각막 신생혈관화 및 망막/맥락막 신생혈관화와 관련된 질병은 당뇨병성 망막병증, 미성숙 망막병증, 각막 이식 거부, 신혈관 녹내장 및 수정체뒤 섬유증식, 유행성각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피성 각막염, 위 둘레엽 각막염, 익상편 건성 각막염, 소그렌스, 장미여드름, 소수포증, 매독, 마이코박테리움 감염, 지질 변성, 화학물질 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 단성 바이러스 감염, 헤르페스 조스터 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔변연각막변성, 가장자리 각질용해, 외상, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐스-존슨병, 유사천포창, 방사상 각막절개, 황반 부종, 황반 변성, 낫적혈구 빈혈, 사코이드증, 매독, 천공탄력섬유거짓황색증, 파제트병, 정맥폐쇄증, 동맥 폐쇄병, 목동맥 폐쇄병, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리움 감염, 라임병, 전신 홍반 루푸스, 미성숙 망막병증, 일스병, 베체트병, 망막병 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정 눈히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시신경유두소와, 스타가르트병, 주변포도막염, 만성 망막 탈착, 과다점성증후군, 톡소포자충증, 외상 및 레이저후 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 질병은 피부홍조(관절의 신생혈관화), 당뇨병과 관련되거나 관련되지 않은, 모든 형태의 증식성 유리체망막병증을 포함하는 섬유혈관 또는 섬유성 조직의 비정상적인 증식에 의해 유발된 질병, 및 각막 이식 거부를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
만성 염증 및 관절염과 관련된 질병은 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방할 수 있다. 만성 염증의 증상을 갖는 질병은 크론병 및 궤양대장염과 같은 염증성 창자병, 건선, 사코이드증, 류마티스 관절염, 골관절염, 루푸스 및 공피증을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 이식, 예를 들면, 동종 이식의 결과로서 유발되는 질환, 특히 조직 거부, 예를 들면, 특히 폐색성 기관지염(OB), 즉, 동종 폐 이식체의 만성 거부의 치료에 유용한 효과를 나타낸다. OB를 갖지 않은 환자와는 대조적으로, OB를 가진 환자들은 기관지 폐포 세척액에서 상승된 PDGF 농도를 나타낸다. 다른 면역조절 또는 소염 물질과 함께, 예를 들면, 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 이의 면역제어 유사체, 예를 들면, 사이클로스포린 A (CsA), 사이클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 비교가능한 화합물, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 미조르빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역제어 항체, 특히, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들면, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드, 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들면, CTLA41g와 함께 사용되는 경우, 상승 효과가 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 이주 및 증식(여기서, PDGF 및 PDGF-R은 흔히 또한 중요한 역활을 한다)과 관련된 질병, 예를 들면, 재협착 및 죽상경화증에 효과적이다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물 및 용량형은 본원에 기술된 활성 성분들 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 용량형은 통상적으로 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 견실한 의학적 판단의 영역내에서, 사람 및 기타 포유동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 사용하기에 적합하며 충분한 이익/위험율에 적합한 성분을 말한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용체에게 투여시, 직접 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물의 프로드럭(prodrug)을 제공할 수 있는 특정의 무-독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 역이온"은 수용체에게 투여시 염으로부터 방출되는 경우 독성이 없는 염의 이온성 부분이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약제학적 용도("약제학적 조성물")를 위해 제형화되며, 여기서, 담체는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분들과 혼용성인 측면에서 "허용가능"하여야 하며, 약제학적으로 허용되는 담체의 경우에, 의약에 통상적으로 사용된 양에서 이의 수용체에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 야채 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염들 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아염 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털 지방을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 약제학적 조성물 및 용량 형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약제학 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적 예는 본원에 제공되어 있다. 약제학적 조성물 또는 용량형내로 혼입시키기에 적합한 특정 부형제는, 용량형이 한자에게 투여될 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 잘 공지된 각종 인자들에 따른다. 부형제는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액체 또는 에어로졸 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 고체 경구 용량형(예를 들면, 산제, 정제, 캅셀제 및 캐플렛)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세-결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 보존 방법은 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 같은 성분들을 투여할 분자와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 경우에 따라 생성물을 성형하여 제조한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 사람을 포함하는 포유동물에게 경구 또는 직장, 경피, 국소 및 비경구 투여와 같이 장내 투여하여 Bcr-abl 활성을 억제하고, Bcr-abl 의존성 질환을 치료하기에 적합한 것들이며, 유효량의 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. 보다 특히, 약제학적 조성물은 효과적인 Bcr-abl 억제량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 단일 단위 용량형은 환자에게 경구, 점막(예를 들면, 비강, 설하, 질내, 볼내 또는 직장), 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 거환 주입, 근육내, 동맥내, 피하내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 난포막내, 병변내 및 뇌내 주사 또는 주입 기술), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장내, 비강내, 볼내, 질내, 이식된 저장기를 통해 또는 경피 투여하기에 적합하다.
용량형의 예는 정제; 캐플렛; 캅셀제, 예를 들면, 연질 탄성 젤라틴 캅셀제; 카쉐제; 트로치제; 로젠지제; 분산제; 좌제; 연고제; 찜질제(습포제); 페이스트제; 산제; 드레싱; 크림제; 플라스터; 액제; 패치제; 에어로졸제(예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔제; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 용량형, 예를 들면, 현탁제(예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수-중-오일 에멀젼, 또는 유-중-수 에멀젼), 액제, 및 엘릭서르제; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 용량형; 및 재구성하여 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 용량형을 제공할 수 있는 멸균 고체(예를 들면, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물, 형태 및 유형은 통상적으로 이들의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 질환의 신속한 치료에 사용된 용량형은 동일한 질병의 장기간 치료에 사용된 용량형보다 많은 양으로 활성 성분들중 하나 이상을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 용량형은 동일한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용된 경구 용량형보다 적은 양으로 활성 성분들 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함된 특수 용량형이 서로 상이한 이들 및 기타 방법들은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)].
경구 투여용 조성물은 캅셀제, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁제, 분산제 및 액제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 모든 경구적으로 허용되는 용량형일 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 또한 통상적으로 가한다. 캅셀제 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제 또는 에멀젼이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 함께 오일 상 속에 현탁시키거나 분산시킬 수 있다. 경우에 따라, 특정의 감미제, 풍미제 또는 착색제를 가할 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조할 수 있으며 당해 분야에 공지된 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다.
경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복시킬 수 있다. 이러한 용량형은 약제의 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 용량형은 활성 성분들을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다를 균일하게 및 친밀하게 혼합한 후, 경우에 따라, 생성물을 바람직한 형태로 성형하여 제조한다.
활성 성분을 a) 희석제, 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글라이신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캅셀제; 정제의 경우에는 또한, c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라, d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 비등 혼합물; 및/또는 e) 흡착제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캅셀제가 바람직하다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 필름 피복시키거나 장 피복시킬 수 있다.
예를 들면, 정제는 압착 또는 성형(molding)시켜 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계 속에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의, 임의로 부형제와 혼합된 활성 성분들을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계 속에서 성형시켜 제조할 수 있다.
주사가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 액제 또는 현탁제이며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 바람직하게 제조한다. 조성물은 멸균시킬 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 피복 방법 각각에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 멸균 주사가능한 조성물, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용맥 속에 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된 고정 오일을 용매 또는 현탁화 매질(예를 들면, 합성의 모노- 또는 디글리세라이드)로서 통상적으로 사용한다. 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버젼인 천연의 약제학적으로 허용되는 오일인 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사제에 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로즈 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 일반적으로 사용된 표면활성제, 예를 들면, 트윈 또는 스판(Span) 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 일반적으로 사용된 기타 유사한 유화제 또는 생이용성 증진제도 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
경피 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 바람직한 담체는 숙주의 피부를 통해 통과하도록 보조하는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들면, 경피 장치는 배면 구성원, 화합물과 임의로 담체를 함유하는 저장기, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 ofa 밴드의 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
국소 적용, 예를 들면 피부 및 눈에 적용하기에 적합한 제형은 바람직하게는 당해 분야에 잘 공지된 수성 액제, 연고제, 크림제 또는 겔제이다. 이는 가용화제, 안정화제, 강직 증진제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 효과적인 Bcr-abl 억제량의 위에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을, 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 함유한다. 다른 활성 성분과 함께, 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 전에 또는 후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 또는 동일한 약제학적 제형 속에서 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물내 담체는 제형의 활성 성분과 혼화성 측면에서 "허용되어야" 하며 치료되는 대상체에게 유해하지 않아야 한다. 예를 들면, 가용화제, 예를 들면 본 발명의 화합물과 특정의 보다 가용성인 착물을 형성하는 사이클로덱스트린, 또는 하나 이상의 가용화제를 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적 부형제로서 이용할 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로즈, 나트륨 라우릴 설페이트 및 D&C 황색 10호를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "동물", "대상체" 및 "환자"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그 및 사람(바람직하게는 사람)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물은 이의 유효량을 장내, 비경구, 경구, 점막 또는 국소 적용하기에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로서 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 유용하다.
동물 및 사람용 용량의 상호관계(체 표면적의 평방미터당 밀리그램 기준)는 문헌[참조: Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219]에 기술되어 있다. 체 표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대락적으로 측정될 수 있다[참조: 예를 들면, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537]. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위; 또는 초저점의 범위가 0.001 mg/kg 내지 900 mg/kg이고 최고점의 범위가 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg(예를 들면, 0.005 mg/kg 내지 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg)인 어떠한 범위일 수 있다. 유효 투여량은 또한 치료된 질병, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료와의 공동-사용 가능성에 따라, 당해 분야의 숙련가에게 인지되는 바와 같이 변할 수 있다.
투여된 활성 화합물의 용량은 온혈 동물(포유동물), 체중, 연령 및 개개의 상태, 및 투여 형태에 따른다. 약 50 내지 70 kg인 포유동물의 경구 투여용 단위 용량은 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 약 0.5 내지 약 100 mg/체중 kg 범위의 용량, 달리는 1 mg 내지 1000 mg/투여량의 범위로, 매 4 내지 120 시간 또는 특수 약물의 요건에 따라서 투여될 수 있다. 본원의 방법은 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물을 투여하여 목적한 또는 기술된 효과를 달성함을 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회, 또는 달리는, 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료요법으로 사용될 수 있다. 담체 물질과 결합하여 단일 용량형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특수 투여 모드에 따라 변할 것이다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 달리는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
위에서 기술된 것들보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수 있다. 특수 환자용의 특수 용량 및 치료 섭생은 사용된 특수 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 조합, 질병의 중증도 및 과정, 상태 또는 증상, 환자의 질병에 대한 소질, 상태 또는 증상 및 치료하는 담당의의 판단을 포함하는 각종 인자에 따를 것이다.
정의
본원에 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 말한다. 용어 "저급 알킬"은 C1-C6 알킬 쇄를 말한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 탄소수가 2 내지 12이고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 불포화된 탄화수소 쇄를 말한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은, 탄소수가 2 내지 12이고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 불포화된 탄화수소 쇄를 말한다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
알케닐 그룹 및 알키닐 그룹 각각의 sp2 또는 sp 탄소는 임의로 알케닐 또는 알키닐 그룹의 부착 점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 말한다.
"아미도"는 -C(O)NH2이며, "N-알킬-치환된 아미도"는 구조식 C(O)NHR이고; 여기서 2가 "아미드" 그룹이 나타나 있고, 당해 그룹은 -C(O)N- 또는 -NC(O)-이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "할로겐", "할로" 또는 "hal"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "할로알킬"은, 수소 라디칼 중 하나 이상(모두 포함)이 할로 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 할로 그룹은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "할로메틸"은, 1 내지 3개의 수소 라디칼(들)이 할로 그룹으로 치환된 메틸을 의미한다. 대표적인 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 1,2-디클로로에틸, 4-요오도부틸, 2-플루오로펜틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나의 포화된 환을 갖는 탄화수소 3 내지 8원의 모노사이클릭 또는 7 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템, 또는 적어도 비-방향족 환을 갖는 탄화수소 3 내지 8원의 모노사이클릭 또는 7 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 말하며, 여기서, 비-방향족 환은 일부 불포화도를 갖는다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹의 각각의 환의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환체로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 디하이드로나프탈레닐, 벤조사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 사이클로노네닐, 사이클로노나디에닐, 사이클로데세닐, 사이클로데카디에닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 말한다. 아릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹의 각각의 환의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 원자는 치환체로 임의 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루로레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아르알킬"은 (C1-C6)알킬렌 그룹에 의해 다른 그룹에 부착된 아릴 그룹을 의미한다. 아르알킬 그룹은 아르알킬 그룹의 아릴 부위 상에서 또는 아르알킬 그룹의 알킬렌 부위 상에서 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 그룹은 벤질, 2-페닐-에틸, 나프트-3-일-메틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "알킬렌"은 2개의 부착점을 갖는 알킬 그룹을 말한다. 용어 "(C1-C6)알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 말한다. 알킬렌 그룹의 비-제한적 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 등을 포함한다.
용어 "아릴알콕시"는 아릴로 치환된 알콕시를 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭일 경우 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 가지거나, 비사이클릭일 경우 1 내지 6개의 헤테로원자를 가지거나, 또는 트리사이클릭일 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는, 5 내지 8원의 모노사이클릭, 8 내지 12원의 비사이클릭 또는 11 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 말하며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S 중에서 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소(달리 나타내지 않는 한 적절한 수소 원자와 함께)이며, 여기서, 환 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이다. 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹의 각각의 환의 0, 1, 2, 3, 또는 4개 원자는 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐 및 벤조(b)티에닐, 3H-티아졸로[2,3-c][l,2,4]티아디아졸릴, 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸릴, 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸릴, 1H,2H-푸로[3,4-d]-1,2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 사이클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸릴, 피롤로[2,1b]옥사졸릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 (C1-C6)알킬렌에 의해 다른 그룹에 부착된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아르알킬 그룹은 헤테로아르알킬 그룹의 헤테로아릴 부위상에서 또는 헤테로아르알킬 그룹의 알킬렌 부위상에서 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로아르알킬 그룹은 2-(피리딘-4-일)-프로필, 2-(티엔-3-일)-에틸, 이미다졸-4-일-메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭일 경우 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나, 비사이클릭일 경우 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하거나, 또는 트리사이클릭일 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 8원의 모노사이클릭, 7 내지 12원의 비사이클릭 또는 10 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 말하며, 상기 헤테로원자는 O, N, S, B, P 및 Si 중에서, 바람직하게는 O, N, 및 S 중에서 선택되고, 여기서, 비방향족 환 시스템은 완전히 포화된다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 모노사이클릭일 경우 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나, 비사이클릭일 경우 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하거나, 또는 트리사이클릭일 경우 1 내지 9개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족의 5 내지 8원의 모노사이클릭, 7 내지 12원의 비사이클릭, 또는 10 내지 14원의 트리사이클릭 환 시스템을 말하며, 상기 헤테로원자는 O, N, S, B, P 또는 Si 중에서 선택되고, 여기서, 비방향족 환 시스템은 일부 불포화도를 갖는다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 시스템은 융합된 환 시스템 또는 스피로 환 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹의 각각의 환의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환체로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티이렌, 티이레닐, 티아디아지리닐, 디옥사졸릴, 1,3-옥사티올릴, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디티올릴, 옥사티아지닐, 디옥사지닐, 디티아지닐, 옥사디아지닐, 티아디아지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 1,4-옥사티인, 1,4-디옥신, 1,4-디티인, 1H-피라닐, 옥사티에피닐, 5H-1,4-디옥세피닐, 5H-1,4-디티에피닐, 6H-이속사졸로[2,3-d]1,2,4-옥사디아졸릴, 7aH-옥사졸로[3,2-d]1,2,4-옥사디아졸릴 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 추가로 치환된 아미노 치환체를 말한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 그룹으로 추가로 치환된 알킬 치환체를 말한다.
용어 "유효량"은, 명세서 전반에 걸쳐, 변화가 치료된 질병 또는 상태에 따라, 차도, 암, 종양의 성장 또는 크기 또는 기타 성장에 있어서의 감소, 피부 또는 조직의 정화를 포함하는 양호한 생리학적 결과 등인 것에 상관없이, 치료되는 질병 또는 상태에 있어서 양호한 변화를 생성하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 농도 또는 양을 기술하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 질환 또는 상태를 가지고 있지 않으나 이러한 질환 또는 상태로 진행될 위험이 있거나 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 상태의 진행 가능성을 감소시킴을 말한다.
용어 "대상체"는 명세서 전반에 걸쳐 본 발명에 따른 화합물을 사용한 예방학적 치료를 포함하는 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 사람을 기술하는데 사용된다. 사람 환자와 같은 특정 동물에 특이적인 감염, 상태 또는 질병 상태를 치료하기 위해, 용어 환자는 특정 동물을 말한다. 대부분의 경우에, 용어 환자는 사람 환자를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 이와 관련된 질환 및/또는 증상을 감소시키거나 완화시킴을 말한다. 비록 예외적이지 않다고 해도, 질병 또는 상태를 치료하는 것이, 질환, 이와 관련된 상태 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않음은 이해될 것이다.
용어 "IC50"은 펩타이드, 단백질, 효소 또는 생물학적 과정의 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도이다.
"미리스토일 결합 포켓"은, Bcr-Abl 단백질이 미리스토일 결합에 적절한 구조인 경우 미리스토일 잔기가 결합할 수 있는 Bcr-Abl의 영역이다. 미리스토일 결합 포켓은 예를 들면, 문헌[참조: Hantschel et al.,"A Myristoyl/Phosphotyrosine Switch Regulates c-Abl" Cell (2003), Vol. 112, 845-857 및 Bhushan et al.," Structural Basis for the Autoinlaibition of c-Abl Tyrosine Kinase" Cell (2003), Vol. 112, 859-871]에 기술되어 있다.
융합 단백질 Bcr-Abl은 Abl 양성자-종양유전자를 Bcr 유전자와 융합시킨 상호 전좌의 결과이다. Bcr-Abl은 이후에 유사분열 활성의 증가를 통해 B-세포를 형질전환시킬 수 있다. 이러한 증가는 세포자멸사에 대한 민감성의 감소 및 CML 후대 세포의 부착 및 귀소(homing)의 변경을 초래한다. 본 발명은 키나제 관련 질병, 특히 PDGF-R, c-키트 및 Bcr-abl 키나제 관련 질병의 치료용 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "치환체" 또는 "치환된"은 화합물 또는 그룹(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 같은)상의 수소 라디칼이 화합물의 안정성에 유의적으로 역효과를 미치지 않는 특정의 바람직한 그룹으로 치환되거나 임의 치환됨을 의미한다. 하나의 양태에서, 바람직한 치환체는 화합물의 활성에 역효과를 미치지 않는 것들이다. 용어 "치환된"은 각각 수소 원자를 대체하고 있는 하나 이상의 치환체(이들은 동일하거나 상이할 수 있다)를 말한다. 치환체의 예는 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 티오, 이미노, 포르밀, 카바미도, 카바밀, 카복실, 티오우레이도, 티오시아나토, 설포아미도, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 알킬, 알케닐, 알콕시, 머캅토알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 시아노, 니트로, 옥소(=0), 티옥소(-S), 이미노(=NR), C(=N-NRk)Rk, 또는 C(=N-ORk)Rk로 임의 치환된다.
다른 양태에서, 특정 그룹(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬과 같은) 상의 치환체들은 당해 그룹의 어떠한 원자에서도 존재할 수 있으며, 여기서, 치환될 수 있는 어떠한 그룹(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은)도 하나 이상의 치환체(이들은 동일하거나 상이할 수 있다)에 의해 각각 수소 원자를 대체하면서 임의 치환될 수 있다. 적합한 치환체들의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, 하이드록실알킬, 옥소(예를 들면, 카보닐), 카복실, 포르밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴설포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 또는 알콕시 카보닐아미노; 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도, 티오시아나토, 설포아미도, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 또는 머캅토알콕시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬에 대한 추가의 적합한 치환체들은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2퍼플루오로알킬, C1-C2퍼플루오로알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, (=0), (=S), (=NR15), C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NRI6)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)H, C(O)R17, NR15C(O)R17, Si(R15)3, OSi(R15)3, Si(OH)2R15, B(OH)2, P(O)(OR15)2, S(O)R17, 또는 S(O)2R17을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬이다. 각각의 R16 은 독립적으로 수소, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각각의 R17 은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각각의 R15, R16 and R17 상의 각각의 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, NH2, C1-C4 알킬아미노, 또는 C1-C4 디알킬아미노로 임의 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 (i) 알킬, 할로알킬, 아릴, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민, 시아노, CONH2, C02알킬, SO2NH2, 또는 (ii) 모르폴린,
중에서 선택된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 다음 중에서 선택될 수 있다: 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 안트라세닐, 임의 치환된 플루오레닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 아줄레닐, 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 1-옥소-피리딜, 임의 치환된 푸라닐, 임의 치환된 벤조[1,3]디옥솔릴, 임의 치환된 벤조[1,4]디옥시닐, 임의 치환된 티에닐, 임의 치환된 피롤릴, 임의 치환된 옥사졸릴, 임의 치환된 이미다졸릴, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 이속사졸릴, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 이소티아졸릴, 임의 치환된 피리다지닐, 임의 치환된 피리미디닐, 임의 치환된 피라지닐, 임의 치환된 트리아지닐, 임의 치환된 트리아졸릴, 임의 치환된 티아디아졸릴, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 인돌리지닐, 임의 치환된 이미다조피리딜, 임의 치환된 테트라졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 벤조옥사디아졸릴, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 테트라하이드로인돌릴, 임의 치환된 아자인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 이미다조피리딜, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퓨리닐, 임의 치환된 피롤로[2,3]피리미디닐, 임의 치환된 피라졸로[3,4] 피리미디닐, 또는 임의 치환된 벤조(b)티에닐 중에서 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬은 다음 중에서 선택될 수 있다: 임의 치환된 피페리디닐, 임의 치환된 피페라지닐, 임의 치환된 2-옥소피페라지닐, 임의 치환된 2-옥소피페리디닐, 임의 치환된 2-옥소피롤리디닐, 임의 치환된 4-피페리도닐, 임의 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의 치환된 옥사졸리디닐, 임의 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐, 임의 치환된 테트라하이드로티오피라닐, 임의 치환된 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 임의 치환된 모르폴리닐, 임의 치환된 티오모르폴리닐, 임의 치환된 티오모르폴리닐 설폭사이드, 임의 치환된 티오모르폴리닐 설폰, 임의 치환된 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 또는 임의 치환된 테트라하이드로티에닐.
본원의 변수의 특정 정의에서 화학 그룹의 목록의 인용은 어떠한 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합으로서 유효한 것의 정의를 포함한다.
본 발명의 화합물은 화합물 자체, 및 경우에 따라, 이들의 염, 용매화물, 클라트레이트, 하이드레이트, 다형체 또는 프로드럭을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들면, 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 산성 및 염기성 그룹으로부터 형성된 염이다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 베실레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카라이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(예를 들면, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 카복실산 작용 그룹과 같은 산성 작용 그룹을 갖는 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물로부터 제조된 염, 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 말한다. 적합한 염기는 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 금속의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들면, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 아미노 작용 그룹과 같은 염기성 작용 그룹을 갖는 본원에 기술된 화학식중 중 어느 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 말한다. 적합한 산은 황화수소, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 염산(HCl), 브롬화수소(HBr), 요오드화수소(HI), 질산, 아황산수소, 인산, 락트산, 살리사이클산, 타르타르산, 비타르트레트산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "다형체"는 본 발명의 화합물의 고체 결정성 형태 또는 이의 착물을 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 안정성(예를 들면, 열 또는 광에 대해), 압착성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 중요), 및 용해율(이는 생이용성에 영향을 미칠 수 있다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용해도에 있어서의 차이점은 화학 반응성에 있어서의 변화(예를 들면, 차등적인 산화, 다른 다형체를 포함하는 경우보다 하나의 다형체를 포함하는 경우, 용량형은 보다 신속하게 변색된다) 또는 기계적 특성에 있어서의 변화(예를 들면, 역학적으로 우세한 다형체와 같이 저장시 부스러진 정제는 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환시킨다) 또는 이들 둘다에 있어서의 변화(예를 들면, 하나의 다형체의 정제는 고 습도에서 파괴에 보다 더 민감하다)로부터 초래될 수 있다. 다형체의 상이한 물리학적 특성은 이들의 가공에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 하나의 다형체는 예를 들면 이의 입자의 형태 또는 크기 분포로 인하여 다른 것보다 불순물을 여과하거나 또는 세척 제거하기에 더욱 어려울 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "수화물"은 비-공유결합성 분자간력에 의해 결합된 입체화학량론적 또는 비-입체화학량론적 양을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "클라트레이트"는 내부에 트랩핑된 게스트 분자(guest molecule)(예를 들면, 용매 또는 물)을 갖는 공간(예를 들면, 채널)을 함유하는 결정 격자형의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서 및 달리 나타내지 않는 한, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)하에서 가수분해하거나, 산화하거나 또는 달리는 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건하에서 이러한 반응시 활성화될 수 있거나, 또는 이들은 반응하지 않은 형태에서 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 프로드럭의 예는 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카바메이트, 생가수분해가능한 카보네이트, 생가수분해가능한 우레이드 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해가능한 잔기를 포함하는 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 프로드럭의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 통상적으로 잘-공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세메이트, 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성체, 개개의 부분입체이성체, 부분입체이성체성 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z-이중 이성체 형태로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 전적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다수의 토우토머 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 토우토머 형(예를 들면, 환 시스템의 알킬화는 다수 부위에서 알킬화를 초래할 수 있으며, 본 발명은 이러한 반응 생성물 모두를 전적으로 포함한다)을 포함한다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 전적으로 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 전적으로 포함된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예로 추가로 나열하며 이는 또한 어떠한 방식으로든 추가로 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 실시예 및 상기 제공된 반응식에 따라 합성하였다.
실시예 1: 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 및 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올의 제조
단계 1 : 4-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카브알데하이드:
THF (15 mL) 중 4,6-디클로로-피리미딘-5-카브알데하이드 (3.06 g, 17.5 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메톡시아닐린(3.09 g, 17.45 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하였다. 유기 층을 염수로부터 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 황색 고체로서의 조 표제 화합물을 수득하였다. 이후에, 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정으로서의 표제 화합물을 수득하였다(2.9 g, 55%). MS m/z 318.2 (M + 1).
단계 2 : 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 및 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올:
sec-BuOH 중 4-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카브알데하이드 (50 g, 0.15 mmol)의 용액에 Na2CO3 (30 mg, 0.26 mmol) 및 하이드라진(20 mg, 0.18 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃ 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 물 및 100 ml의 에틸 아세테이트 속에 분배하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수로 세척하며, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 및 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올을 황색 고체로서 4:1의 비율로 수득하였다.
2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 (20 mg): 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.45 {s, 1H (6-Ar-H)}, 8.32 {s, 1H (3-Ar-H), 7.98 (d, 2H, J= 9.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 9.6 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 3.0 Hz), 3.83 (t, 2H, J= 3.0 Hz); MS m/z 340.2 (M + 1). 2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올 (5 mg): 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.68 {s, 1H (3-Ar-H)}, 8.57 {s, 1H (6-Ar-H), 7.97 (d, 2H, J= 9.6 Hz), 7.45 {d, 2H, J= 9.6 Hz), 4.41 (t, 2H, J= 3.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J= 3.0 Hz); MS m/z 340.2 (M + 1).
실시예 2: N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드
단계 1 : 3-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르:
0℃로 냉각된 DMF (30 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 6.53 mmol)의 용액에 NaH (1.8 g, 9.14 mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린(1.28 g, 7.18 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 되도록 한 후 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키고 150 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 72 %)을 수득하였다. 1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 6.26 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 4.24 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 4.12 {t, 2H, J= 5.0 Hz), 2.73 (d, 2H, J = 5 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 4 Hz); MS m/z 254.2 (M + 1).
단계 2: 3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온산 에틸 에스테르:
sec-BuOH (3 mL) 중 3-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메톡시아닐린(73 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 120℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 제조-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 TFA 염(114 mg, 60%)으로 수득하였다. MS m/z 408.1 (M + 1).
단계 3: 3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온산
5 mL의 THF:H2O (3:1) 중 3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 CsCO3 (78 mg, 0.40 mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 아세트산으로 중화시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(67 mg, 77%). MS m/z 367.1 (M + 1).
단계 4: N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 :
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온산(25 mg, 0.068 mmol)을 2 ml의 DMF 중 DIEA (0.030 ml, 0.172 mmol) 및 HATU (28.5 mg, 0.071 mmol)와 실온에서 혼합하였다. 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (9.7 μL, 0.074 mmol)을 반응 혼합물에 0.5시간 후에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 제조-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS m/z 479.2 (M + 1).
실시예 3: N-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드의 제조
단계 1: 메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트:
DMF (2 mL) 중 4-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카브알데하이드 (500 g, 1.5 mmol)를 DMF (1 mL) 중 K2CO3 (620 mg, 4.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 티오글루콜레이트(210 mg , 1.9 mmol)를 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 빙수에 부었다. 나타난 잔사를 여과하고, 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40Og, 72% 수율). MS m/z 370.2 (M + 1).
단계 2: 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산:
메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(152 mg, 0.43 mmol), LiOH (25.5 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 THF (4 ml) 및 H2O (1 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 산성화하여 갈색 고체를 수득하고 이를 여과로 수집하였다. 이후에, 이를 진공하에 건조시키고 다음 단계에서 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다(115 mg, 75 % 수율). MS m/z 356.1 (M + 1)
단계 3 : N-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드:
4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (30 mg, 0.08 mmol)을 2 ml의 DMF 중 DIEA (30 μL, 0.172 mmol) 및 HATU (39 mg, 0.1 mmol)와 실온에서 혼합하였다. 2-아미노에탄올 (6.1 mg, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 0.5시간 후 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 제조-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다(25 mg, 61% 수율). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 3.02 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J= 6.4 Hz). MS m/z 399.12 (M + 1).
실시예 4: 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-N-(2-하이드록시에틸)퀴나졸린-7-카복스아미드
단계 1 : 메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)퀴나졸린-7-카복실레이트:
sec-BuOH (5 mL) 중 메틸 4-클로로퀴나졸린-7-카복실레이트 (610 mg, 2.75 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메톡시아닐린(535.5 mg, 3.02 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 100℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 화합물을 CHCl3 및 Et2O 혼합물(3:1)로부터 결정화하였다. 백색 결정을 여과로 수집하고 Et2O로 세척하였다(890 mg, 91 % 수율). MS m/z 364.10 (M + 1).
단계 2: 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)퀴나졸린-7-카복실산:
메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)퀴나졸린-7-카복실레이트 (156 mg, 0.43 mmol), LiOH (25.5 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 THF (4 ml) 및 H2O (1 mL) 속에 용해하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 산성화하여 갈색 고체를 수집하고 이를 여과로 수집하였다. 이후에, 이를 진공 속에서 건조시키고 다음 단계에서 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다(120 mg, 80 % 수율). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 10.12 (5, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, 2 H, J= 8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J= 8.8 Hz. MS m/z 350.1 (M + 1).
단계 3 : 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-N-(2-하이드록시에틸)퀴나졸린-7-카복스아미드: 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)퀴나졸린-7-카복실산 (30 mg, 0.09 mmol)을 2 ml의 DMF 중 DIEA (30 μL, 0.172 mmol) 및 HATU (39 mg, 0.1 mmol)와 실온에서 혼합하였다. 2-아미노에탄올 (6.1 mg, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 0.5시간 후에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 제조-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(29 mg, 82 % 수율)으로서 수득하였다. MS m/z 393.04 (M + 1).
실시예 5: 4-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드의 제조
단계 1 : 6-클로로-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민:
4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (534.6 mg, 3.3 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시 아닐린(661 mg, 3.6 mmol)을 EtOH 속에 용해시키고 DIEA (625 μL, 3.6 mmol)를 가하며 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후에, 이를 냉각시키고, 농축시키며 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 유기 층을 분리하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시키고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하였다. 800 mg (84% 수율), MS m/z 304.14 (M + 1).
단계 2: 4-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산:
클로로피리미딘 중간체(521 mg, 1.72 mmol), 4-카복시페닐보론산(287 mg, 1.72 mmol), Pd(PPh3 )4 (100 mg, 0.85 mmol) 및 탄산나트륨(730 mg, 6.9 mmol)을 아세토니트릴:물(v/v 1:1, 10 ml) 속에 용해하였다. 플라스크를 95 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 불용성 잔사를 더운 반응 용액을 여과하여 제거하였다. 수성 HCl (6N)의 용액을 ~pH <5까지 가하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하며 추가의 정제없이 사용하였다(500 mg, 74 % 수율). MS m/z 390.20 (M + 1).
단계 3 : 4-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드:
21 mg (0.55 mmol)의 2,2-아미노에탄올 (4.3 mg, 0.066 mmol) 및 DIEA (37 μL, 0.21 mmol)를 DMF (1.5 ml) 속에 용해하고 5분 동안 교반하였다. 26.5 mg (0.07 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 다른 6시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 목적한 생성물을 질량 트리거된 HPLC로 정제하여 22 mg (75 % 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다. MS m/z 502.23 (M + 1).
실시예 6: 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
단계 1 : 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민:
4,6-디클로로피리미딘 (250 mg, 3.3 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시 아닐린(330.5 mg, 1.8 mmol)을 EtOH 속에 용해하고 DIEA (312.5 μL, 1.8 mmol)를 가하며 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후에, 이를 냉각시키고, 농축시키며 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 유기 층을 분리하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 400 mg (84% 수율). MS m/z 290.04 (M + 1).
단계 2 : 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민: sec-BuOH (5 mL) 중 화합물 7-아자인돌(18 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIEA (0.20 mL)를 가하고 당해 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민 (29 mg, 0.1 mmol)을 가하고 온도를 90℃로 상승시키고 다른 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고 표제 화합물을 제조 HPLC (15 mg, 40 % 수율)로 정제하였다. MS m/z 372.10 (M + 1).
실시예 7: N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 제조
6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아닐린 중간체(5.2 mg, 0.17 mmol), 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(40 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0.085 mmol) 및 탄산나트륨(73 mg, 0.69 mmol)을 아세토니트릴:물(v/v 1:1, 10 ml) 속에 용해하였다. 플라스크를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 제조-HPLC에 직접 적용시켜 65 mg (80% 수율)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (OMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.84 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS m/z 364.11 (M + 1).
실시예 8: 2-(3-니트로페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민의 제조
단계 1 : 7-클로로-2-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘
6-클로로피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.39 mmol) 및 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논(94 mg, 0.39 mmol)을 2 mL의 DMSO 속에 용해하고 당해 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL의 물에 부은 후 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여액을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 용출제로 사용하여 정제하였다(60 mg, 56 % 수율). MS m/z 275.00 (M + 1).
단계 2: 2-(3-니트로페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민
7-클로로-2-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol) 및 (58 mg, 0.32 mmol)를 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 잔사를 DMSO 속에 용해하고 제조-HPLC에 직접 적용시켜 8 mg (13 % 수율)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d5) δ 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 3H), 7.92 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.22 (s, 1H). MS m/z 416.12 (M + 1).
실시예 9: 생물학적 데이타
세포 배양
인터류킨-3 (I1-3) 의존성 쥐 프로-B 세포주, Ba/F3, 및 쥐 골수 전구체 세포주, 32D를 1-글루타민, 10% FBS 및 10 U/ml 재조합체 쥐 IL-3[제조원: 로슈(Roche)]이 보충된 RPMI-1640 배지 속에 유지시켰다. Mo7e 사람 메가카리오블라스트 세포주(megakarioblastic cell line)를 1-글루타민, 20% FBS 및 5 ng/ml 재조합체 사람 과립구 대식세포 자극 인자(GM-CSF)[제조원: 알 앤드 디 시스템스(R&D Systems)] 또는 200 ng/ml의 줄기 세포 인자(SCF)[제조원: 바이오소스(Biosource)]가 보충된 RPMI-1640 속에서 성장시켰다.
야생형 Bcr-abl 발현 32D (32D.p210) 및 Ba/F3 (Ba/F3.p210) 세포주, 및 돌연변이체 Bcr-abl 발현 세포주 Ba/F3.p210G250E, Ba/F3.p210E255V, Ba/F3.p210T3151, Ba/F3.p210F317L 및 Ba/F3.p210M351T, 및 Ba/F3 세포를 Flt-3-ITD 키나제로 형질전환시켰다. 추가의 검정은 융합 단백질 키나제 TEL-PDGFRβ, TE1-JAK1, NPM-ALK, TE1-c키트, Te1-Bmx, Tel-FGR3, Tel-Lck를 발현하는 Ba/F3 세포 및 Ba/F3.TPR-적합 세포를 포함하였다. 상기 모든 세포주를 1-글루타민, 10% FBS 및 1 mg/ml 게네티신[제조원: 기브코(Gibco)]이 들어있는 RPMI-1640 배지 속에 유지시켰다.
사람 백혈병 세포주 K562 (p210 Bcr-abl 발현 만성 골수 백혈병), H1-60 (급성 전골수세포 백혈병), SUP/B15 (pi 90 Bcr-abl 발현 급성 림프모구성 백혈병) 및 저켓(Jurkat) 세포(급성 T 세포 백혈병)은 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에서 구입하였으며 다음의 ATCC 추천에 따라 배양하였다.
증식 검정
세포(0.3-0.6xl06/ml)를 증가하는 약물 농도(0.005-10μM)를 함유하는 96-웰 플레이트 속에서 2회 또는 3회 플레이팅하였다. 5% CO2 속에서 37℃로 48시간 동안 배양한 후, 세포 생존성에 있어서 화합물의 효과를 MTT[제조원: 프로메가(Promega)] 비색계 염료 환원 방법으로 측정하였다. 세포 증식의 억제는 DMSO 처리된 세포의 성장 퍼센트로서 계산하였고, IC50 값을 마이크로소프트 엑셀 XLfit3으로 측정하였다.
Ba/F3.p210 세포를 이마티니브 및 GNF-2로 동시 처리하는 것은 세포 증식에 있어서 약물 조합의 상승 효과 또는 첨가 효과를 평가하기 위해 수행하였다. 증가된 농도의 각각의 화합물 단독 또는 조합물로 처리한 세포를 5% CO2 속에서 37℃로 48시간 동안 배양하고, 세포 생존성을 MTT 검정에 의해 측정하였다. 시험관내 첨가, 상승 또는 길항 효과는 CalcuSyn 소프트웨어를 사용하는 2개의 별도의 실험들로부터 조합 지표(CI)를 계산하여 측정하였다.
세포 주기 분석
상이한 농도의 화합물을 함유하는 배지 속에서 24 또는 48 시간 동안 성장시킨 세포를 원심분리(10분, 4℃)로 수집하고, PBS로 2회 세척하고 70% 에탄올 속에서 -20℃로 고정하였다. 고정시킨 후, 에탄올을 원심분리(10분, 4℃)로 제거하고, 세포를 1mM EDTA 및 100 ㎍/ml RNAse A[제조원: 시그마(Sigma)]를 함유하는 PBS 속에 재현탁시키고 30분 동안 37℃에서 배양하였다. 세포를 프로피듐 요오다이드(10 ㎍/ml)으로 염색하고 DNA 함량을 유동 세포분석기[FACScan, 제조원: 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)]로 측정하였다.
포스포타이로신 분석
Bcr-abl의 총 세포 타이로신 포스포릴화 수준을 우선 포획 ELISA를 사용하여 측정하였다. 다양한 농도의 시험 화합물로 90분 동안 처리한 Bcr-abl 발현 세포를 분해 완충액(50 mM 트리스.HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 2 mM Na3VO4 및 프로테아제 억제제 콕테일(제조원: 로슈(Roche))] 속에 균질화하고 분해물을 흡착된 항-Abl SH3 도메인 폴리클로날 항체[제조원 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)]를 함유하는 96 웰 플레이트상에 플레이트하였다. 당해 플레이트를 4시간 동안 4℃에서 배양한 후 PBS/0.05% 트윈 20 완충액으로 세척하였다. 포스포타이로신 잔기를 검출하기 위해, 알칼린 포스파타제-접합된 모노클로날 항-포스포타이로신 항체[PY20, 제조원: 자이메드 래보러토리즈(Zymed Laboratories)]를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 배양하였다. 이후에, 웰을 PBS/0.05% 트윈 20 완충액으로 세척하고, 100㎕/웰의 CDP-Star® 기질과 Emerald-IITM 인핸서 기질[제조원: 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)]을 가하였다. 45분 후, 광 방사를 GeminiXS 마이크로플레이트 판독기[제조원: 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)]로 적량화하였다. Bcr-abl 포스포타이로신 함량을 처리되지 않은 세포의 포스포타이로신의 퍼센트로서 계산하고, IC50 값을 마이크로소프트 엑셀 XLfit3으로 측정하였다.
약물 처리 후 세포 Bcr-abl 및 이의 기질 Stat5의 타이로신 포스포릴화 상태를 포스포-특이적인 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. Ba/F3.p210 및 Ba/F3.p210E255V 세포를 각종 농도의 GNF-2의 존재하에 배양하고 1.5시간 배양한 후, 분해 완충액(20 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤, 2.5 mM 나트륨 파이로포스페이트, 1 mM 베타-글리세로포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 ㎍/ml 류펩틴, 1 mM PMSF) 속에서 분해하였다. 동량의 분해물(50 ㎍)을 SDS-PAGE에 적용시킨 후 Bcr-abl 포스포릴화 부위를 인지하는 포스포-특이적인 항체: 항-포스포-c-Abl (Tyr 245), 및 항-포스포-Stat5 (Tyr 694)[제조원: 셀 시그날링 (Cell signaling)] 항체 또는 Bcr-abl에 대한 항체[Ab-3, 제조원: 온코진 사이언스(Oncogene Science)] 및 Stat5에 대한 항체[C-17, 제조원: 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)]로 면역블롯팅하였다. 단백질을 향상된 화학발광[EC1-plus, 제조원: 애머샴(Amersham)]에 의해 제조업자의 안내서에 따라 검출하였다.
단백질 발현 및 정제
재조합체 c-abl(잔기 46-531)를 His6 태그 융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포 속에서 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]을 사용하여 앞서 기술한 바와 같이 발현시켰다. 요약하면, 감염된 세포를 48시간 동안 성장시키고, 원심분리로 수거하며 분해 완충액(5OmM 트리스 pH 8.0, 30OmM NaCl, 5% 글리세롤, 1OmM 2-머캅토에탄올 및 프로테아제 억제제 콕테일)[제조원: 로슈(Roche)] 속에 현탁시키고 초음파로 분해하였다. 원심분리한 후, 세포 추출물을 Ni-NTA 친화성 컬럼 상에 로딩하고 Abl를 25OmM 이미다졸로 용출시켰다. abl을 함유하는 분획을 수거하고 이미다졸의 농도를 투석에 의해 20 mM로 감소시켰다. 단백질을 CiP 알칼린 포스파타제[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]으로 처리하고 두번째 Ni 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. His6 태그를 TEV 프로테아제[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]으로 처리하여 제거하고 단백질을 Ni-NTA 컬럼으로부터 SDS-PAGE에 의해 ~90% 순도로 회수하고 꼬마지에 블루 염색하였다.
키나제 검정
시험관내 키나제 검정은 SH3, SH2 및 키나제 도메인(잔기 46-531) 및 완전한 길이의 면역침전된 Bcr-abl을 함유하는 재조합체 쥐 c-abl을 사용하여 수행하였다. 재조합체 abl을 Sf9 곤충 세포 속에서 발현시키고 위에서 기술한 바와 같이 정제하였다. Bcr-abl 면역 복합체를 Ab-3 항-abl 모노클로날 항체(제조원: 온코진 사이언스)를 사용하여 Ba/F3.p210 분해물로부터 앞서 기술한 바와 같이 수득하였다.
1㎍의 재조합체 abl 또는 면역침전된 Bcr-abl(3x106 세포로 부터)을 키나제 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 100 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.015% Brij 35) 중 다양한 농도의 시험 화합물(0.1, 1 및 10μM), 100μM ATP 및 1 μCi [γ 32P]-ATP 속에서 30분 동안 30℃에서 배양하였다[칼바이오켐 완충액(Calbiochem buffer) 및 프로토콜]. 반응을 램믈리 완충액(Laemmli buffer)을 첨가하여 정지시키고 단백질을 SDS-PAGE로 4-20% 겔 속에서 용해하였다. 인단백질을 자동방사선그래프로 가시화하고 자가포스포릴화를 인영상화기[STORM, 제조원: 몰레큘러 디바이스(MolecuLar Devices)]를 사용하여 적량화하였다. 결과를 다음 표에서 제공한다.
참조 문헌의 인용
본 출원에 인용된 모든 참조 문헌은, 인쇄물, 전자, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 기타 형태에 상관없이, 요약, 기사, 학술잡지, 공보, 교재, 논문, 기술 정보지, 인터넷 웹 사이트, 데이타베이스, 특허, 특허 출원 및 특허 공보를 포함하여 전체로서 참고로 명백하게 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
등가물
당해 분야의 당업자들은 일상적인 범위 내의 실험을 통하여 본 출원에 기술된 발명의 특정 구현예들의 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (57)
- 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
각각의 X1, X2, 또는 X3은 독립적으로 NR1, CR1, C(O), O, 또는 S이고;
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, 할로겐, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)0Rx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, 니트로, 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하며;
각각의 Rx은 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
Y는 H, OH, NH2, 또는 CH3이고;
m은 1 또는 2이며; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물:
화학식 2
상기 화학식 2에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(0)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx은 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제2항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;
(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-에탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에탄올;
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-아세트아미드;
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드;
[1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
3-디메틸아미노-2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴;
(1-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-펜에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일메틸]-페놀;
(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-{2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온;
[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1-(4-트리플루오로 메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[1-(2-에틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민; 및
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤젠설폰아미드. - 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물:
화학식 3
상기 화학식 3에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제4항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에탄올;
(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(2-사이클로헥실-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에탄올;
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드;
[2-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(2-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(2-벤질-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(2-펜에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(3-브로모-벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-페놀;
(2-피리딘-3-일메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
[2-(2,3-디메틸-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(2,4-디클로로-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[2-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민; 및
(2-피리딘-2-일-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민. - 제1항에 있어서 화학식 4의 화합물:
화학식 4
상기 화학식 4에서,
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, -S(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제6항에 있어서,
다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
(9-메틸-9H-퓨린-6-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(7-메틸-7H-퓨린-6-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-하이드록시메틸-5-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-푸란-3,4-디올; 및
[9-(2-모르폴린-4-일-에틸)-9H-퓨린-6-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민. - 제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물:
화학식 5
상기 화학식 5에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R1'는 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(0)Ry, (CH2)nC(O)ORy, (CH2)nC(O)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Ry, 또는 -S(O)2Ry 중에서 선택되고;
Ry는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 또한
R2는 H 또는 C1-4알킬이다. - 제8항에 있어서, R1이 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx가 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며; 또한
R2가 H 또는 C1-4알킬인 화합물. - 제8항에 있어서, R1'가 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Ry, (CH2)nC(0)0Ry, (CH2)nC(0)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Ry, 또는 -S(O)2Ry 중에서 선택되고,
Ry가 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬인 화합물. - 제8항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
2-하이드록시메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-테트라하이드로-푸란-3,4-디올;
(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-에탄올;
[7-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[7-(4-메톡시-벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-에틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-(3-메톡시-프로필)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르;
(4-브로모-피페리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
1-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
8-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메탄올;
(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1-에틸-피롤리딘-2-일)-아미드;
N-[7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보닐]-구아니딘;
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(4-디에틸아미노-1-메틸-부틸)-아미드; 및
4-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드. - 제10항에 있어서, 화학식 6의 화합물:
화학식 6
상기 화학식 6에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-4알킬이고; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. - 제12항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
N-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드;
티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메탄올;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
[6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1-벤질-피롤리딘-3-일)-아미드;
(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
피페라진-1-일-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
(4-피롤리딘-1-일-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논;
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-메타논; 및
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드. - 제1항에 있어서, 화학식 7의 화합물:
화학식 7
상기 화학식 7에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, 니트로, 시아노, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, 또는 -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제14항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-N-(2-하이드록시에틸)퀴나졸린-7-카복스아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르;
[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메탄올;
(7-디에틸아미노메틸-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 디에틸아미드;
[4-(푸란-3-카보닐)-피페라진-1-일]-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산(3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산(3-메톡시-프로필)-아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 N'-에틸-하이드라지드;
(2-{[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
4-메틸-N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-벤젠설폰아미드;
2-메틸-프로판-2-설폰산[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-아미드;
(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드;
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
1-페닐-8-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
(4-브로모-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논;
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-카보닐]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르; 및
(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-메타논. - 제1항에 있어서, 화학식 8의 화합물:
화학식 8
상기 화학식 8에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6아르알킬, 임의 치환된 C1-6헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, 할로겐, C1-6할로알킬, -S(O)Rx, 또는 -S(O)2Rx 중에서 선택되고;
Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로, H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 C1-6할로알킬이며; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제16항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온; 및
7-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온. - 화학식 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
화학식 9
상기 화학식 9에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고;
L은 NR3, O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(S), C(NR), C(NRx)NRx, C(O)NRx, C(O)NRxNRx, C(0)0NRx, C(O)NRxO, C(O)O, OC(O), OC(O)O, 또는 결합이며;
각각의 Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이고;
A는 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬이다. - 제18항에 있어서, A가 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬인 화합물.
- 제19항에 있어서, A가 임의 치환된 페닐 환, 임의 치환된 나프틸 환, 임의 치환된 피페리딘 환, 임의 치환된 이미다졸 환, 임의 치환된 피라졸 환, 임의 치환된 1H-피라졸 환, 임의 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 환, 임의 치환된 피리미딘 환, 임의 치환된 피라진 환, 임의 치환된 피리딘 환, 임의 치환된 인돌 환, 임의 치환된 1H-인돌 환, 임의 치환된 푸란 환, 임의 치환된 벤조[b]티오펜 환, 임의 치환된 디벤조푸란 환, 임의 치환된 1H-피리딘-2-온 환, 임의 치환된 티아졸 환, 또는 에틸 그룹인 화합물.
- 제20항에 있어서, A가 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, C3-14아르알킬, C3-14헤테로아르알킬, C3-12아릴, (CH2)pC3-12아릴, C3-12헤테로아릴, (CH2)pC3-12헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, (CH2)PCN, 니트로, C1-6알콕시, C3-12아릴옥시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, C1-6하이드록실알킬, C1-6카복실, CHO, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, OR15, SR15, NR17R17C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, NR17S(O)2R15, NR17(CH2)nR17, C(O)R17, C(O)NR17R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, 또는 S(O)2NR17R17로 임의 치환되고;
각각의 R15가 독립적으로 수소, C3-14 아르알킬, C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, C3-12 아릴, C3-12 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-12 헤테로아릴이며;
각각의 R16가 독립적으로 수소, C3-14 아르알킬, 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R17이 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C3-12 사이클로알킬, C3-12아릴, C3-12헤테로아릴, C3-12헤테로사이클로알킬 또는 하이드록실이거나, 또는 각각의 R17이 다른 R17과 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
여기서, 각각의 A, R15, R16 및 R17은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-12헤테로사이클로알킬, 아미노, 할로겐, C1-6 할로알킬, SO2알킬, 또는 NHC(O)아릴로 추가로 임의 치환될 수 있으며; 또한
각각의 p가 독립적으로 0 내지 6인 화합물. - 제18항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
4-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-아민;
N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
N-메틸-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
N-에틸-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
[6-(4-메탄설포닐-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(4-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
{6-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
{5-메틸-6-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
N,N-디에틸-4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
N,N-디에틸-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
{6-[4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-메틸-N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤젠설폰아미드;
4-메틸-N-{4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤젠설폰아미드;
{6-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
에탄설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드;
부탄-1-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드;
프로판-2-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아미드;
펜탄-2-설폰산 {4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐} -아미드;
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드;
4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-프로필)-4-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드;
N-{3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아세트아미드;
3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈아미드;
3-[5-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤조산;
(6-비페닐-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(6-비페닐-4-일-5-메틸-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
{3-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-아세토니트릴;
[6-(3-니트로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-메톡시-N-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-벤즈아미드;
[6-(4-아미노메틸-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
5-브로모-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민;
1-[5-브로모-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
{6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-이미다졸-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-{6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-이미다졸-1-일]-피리미딘-4-일}-아민;
N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민;
[6-(3-아미노-5-사이클로프로필-피라졸-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-N'-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리미딘-4,6-디아민;
(6-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-아민;
{6-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-에탄설포닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
N6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N6'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민;
[5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[5-메틸-6-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-푸란-2-카브알데하이드;
(6-벤조[b]티오펜-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-인돌-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
N6,N6'-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민;
N6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N6'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[4,4']비피리미디닐-6,6'-디아민;
N-(4-메틸-3-{1-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-{1-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-2-일아미노}-페닐)-4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
[6-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
[6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민;
2-플루오로-5-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤즈알데하이드; 및
{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민. - 화학식 10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
화학식 10
상기 화학식 10에서,
각각의 X2 또는 X3은 독립적으로 NR1, CR1, C(O), O, 또는 S이고;
각각의 R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, 임의 치환된 C2-6아르알킬, 임의 치환된 C2-12헤테로아르알킬, 임의 치환된 C1-6할로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로아릴, 임의 치환된 (CH2)nC3-12사이클로알킬, 임의 치환된 (CH2)nC3-12헤테로사이클로알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노알킬, 할로겐, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, 니트로 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 부재하며;
각각의 Rx는 각각 존재하는 경우, 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 임의 치환된 C3-12헤테로아릴, C1-6할로알킬; NHNHR2, 또는 C(NH)NH2이며;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고; 또한
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제23항에 있어서, 화학식 11의 화합물:
화학식 11
상기 화학식 11에서,
R1은 H, 임의 치환된 C1-6알킬, 임의 치환된 C3-12아릴, 또는 임의 치환된 C3-12헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된다. - 제24항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 화합물:
2-(3-니트로페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민; 및
2-하이드록시-3-[7-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일]-벤즈아미드. - 키나제 활성 관련 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 키나제 활성 관련 질환을 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 화합물이 키나제 억제제인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 화합물이 Bcr-abl과 상호작용하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 화합물이 Bcr-abl의 결합 부위를 표적화하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 대상체가 키나제 억제가 요구되는 것으로 확인되고, 상기 화합물이 확인된 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 키나제 활성 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계 및 상기 화합물을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체가 세포 증식성 질환 또는 질병으로 고통받고 있는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 질환이 암, 종양, 신생물, 신생혈관증식, 혈관화, 심혈관병, 전이, 감염, 혈액 응고, 죽상경화증, 흑색종, 피부 질환, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막병증, 황반부종 또는 황반변성, 염증 및 관절병 또는 골육종인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 대상체가 고형 종양 또는 파종성 암으로 고통받고 있는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종인 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 백혈병이 만성 골수성 백혈병인 방법.
- 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제26항 또는 제37항에 있어서, 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 ATP-부위 억제제인 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 ATP-부위 억제제가 이마티니브, 닐로티니브, 다사티니브, AP234464, AZD0530, 및 SKI-606 중에서 선택되는 방법.
- 제26항 또는 제37항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 대상체가 영장류 또는 사람인 방법.
- 제26항 또는 제37항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 단계가 상기 화합물을 경구, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여함을 포함하는 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 화합물 및 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항 또는 제37항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 단계가 상기 화합물을 약 0.01㎍/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량으로 투여함을 포함하는 방법.
- 대상체에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 키나제 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제47항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 ATP-부위 억제제인 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 단일 용량형으로, 세포 증식성 질환으로 고통받고 있거나 이에 걸릴 가능성이 있는 대상체에게 상기 화합물을 투여하기 위한 지침과 함께 포함하는 키트.
- a) Bcr-abl을 Bcr-abl의 키나제 활성의 조절에 적합한 조건하에서 화합물에 접촉시키는 단계; 및
b) 상기 화합물에 의한 Bcr-abl의 키나제 활성의 조절을 검출하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 화합물은 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위와 상호작용할 수 있는 것인, Bcr-abl의 키나제 활성을 조절하는 화합물을 동정하는 방법. - 제51항에 있어서, 상기 화합물과 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위의 상호작용이 결합 상호작용인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 결합 상호작용이 이온성, 공유결합성 또는 비-직접적인 상호작용인 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 화합물이 Ala452, Tyr454, Glu481, Pro484, Val487, Phe516, Ile521, 또는 Val525와의 결합 상호작용을 갖는 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 키나제 활성의 조절이 상기 화합물을 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위에 직접 결합시킴으로써 검출되는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 화합물이 드 노보(de novo)로 설계되는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 화합물이 Bcr-abl의 미리스테이트 결합 부위의 공지된 리간드로부터 설계되는 방법.
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