MX2012003309A - Inhibidores de miristato de moleculas peuqeñas contra bcr-abl y metodos de uso. - Google Patents

Inhibidores de miristato de moleculas peuqeñas contra bcr-abl y metodos de uso.

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MX2012003309A
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Nathanael Gray
Jianming Zhang
Barun Okram
Xianming Deng
Jaewon Chang
Amy Wojciechowski
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Dana Farber Cancer Inst Inc
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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de heteroarilo que están enlazados a un grupo arilo vía un enlazador de amina. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de cánceres.

Description

INHIBIDORES DE MIRISTATO DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS CONTRA. BCR-ABL Y MÉTODOS DE USO CAMPO Y ANTECEDENTES Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, las cuales juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en mantener el control sobre la función celular. Estas cinasas incluyen tirosina cinasas receptoras, tales como la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R), la cinasa receptora para el factor de células madre, c-Kit, y tirosina cinasas no receptoras, tales como la cinasa Bcr-abl de fusión.
La leucemia mieloide crónica (CML) es un cáncer humano extensamente estudiado que es causado por una transposición que fusiona el proto-óncogen Abl en el cromosoma 9 con un gen en el cromosoma 22 llamado Bcr. La proteína Bcr-abl de fusión resultante es capaz de transformar las células B al incrementar la actividad mitógena, reduciendo la susceptibilidad a la apoptosis y alterando la adhesión y auto-direccionamiento de las células progenitoras CML. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-abl oncogénica y se utiliza para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) . Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis por blastocitos de CML son resistentes al STI-571 debido a las mutaciones en la cinasa Bcr-abl.
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben una o más cinasas; en particular del tipo natural y una o más de las formas mutantes de Bcr-abl y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de los padecimientos asociados con la cinasa, particularmente los padecimientos asociados con la cinasa Bcr-abl.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde cada uno de Xi, X2, ó X3 es independientemente NRif CRi, C (0) , 0, ó S; cada Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con 03^12 opcionalmente sustituido, un ( CH2)narilo con C3-.12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) ncicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, haloalquilo con Ci-6, aminoalquilo con Ci-6, hal, (CH2) nC (O) Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2)nC(0)NRxRx, - (CH2) nC (0) NRXRXS (0) 2RX; -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(NR)RX, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -0RX, -NRXRX, nitro, ciano, ó está ausente; cada Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, haloalquilo con Ci-6; NHNHR2, ó C(NH)NH2; R2 es H ó alquilo con Ci-e; Y es H, OH, NH2, ó CH3; m es 1 ó 2; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona de H, un alquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nCicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, (CH2)nC (0) Rx, (CH2)nC(0) ORx, (CH2) nC (0) NRXRX, -C(0) Rx, -C (S) RX, -C (NR) RX, halo, haloalquilo con Ci-6, -S(0) Rx, ó -S(0) 2Rx; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-.12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, o haloalquilo con Ci_6; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona de H, un alquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con Cx-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3_12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) ncicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2) nC (0) NRXRX, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(NR)RX, halo, haloalquilo con Ci-6, -S(0)Rx, ó -S(0)2Rx; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, o haloalquilo con Ci-6; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IV, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde cada Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-.12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nCicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2) nC (0) NRXR\ -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(NR)RX, halo, haloalquilo con Ci-6, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, ó está ausente; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-.12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3_12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, o haloalquilo con Ci-6; y cada n es independientemente 0, 1 6 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula V, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3_12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, -C(0)Rx, -0RX, -SRX, -NRXRX, nitro, ciano, haloalquilo con Ci-6, aminoalquilo con Ci_6, (CH2) nC (0) Rx, (CH2) nC (0) 0RX, (CH2)nC(0)NRxRx, ó -(CH2)nC(0)NRxRxS(0)2Rx; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3^i2 opcionalmente . sustituido, un heterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, NHNHR2, ó C(NH)NH2; Ri' se selecciona de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nCicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(0)Ry, (CH2)nC(0)ORy, (CH2) nC (O) NRyRy, -C(0)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, halo, haloalquilo con d-e, -S (0)Ry, ó -S(0)2Ry; Ry, para cada caso, es independientemente, H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, ó haloalquilo con C1-6; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; y R2 es H ó alquilo con Ci_4.
En una modalidad adicional, Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con Ci_ 6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, -C(0)Rx, -0RX, -SRX, -NRXRX, nitro, ciano, haloalquilo con Ci_6, aminoalquilo con Ci_6, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2) nC (0) NRXRX, ó - (CH2)nC(0)NRxRxS (0)2RX; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con C1- 6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, NHNHR2, ó C(NH)NH2; y R2 es H ó alquilo con C1-4.
En otra modalidad adicional, Ri' se selecciona de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo. con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con 03-?2 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un (CH2) nCicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(0)Ry, (CH2)nC(0)ORy, (CH2) nC (O) NRyRy, -C(0)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, halo, haloalquilo con Ci-6, -S(0)Ry, ó -S(0)2Ry; Ry, para cada caso, es independientemente, H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3_12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, ó haloalquilo con Ci_6.
En otras modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula VI, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo .con C3-12 opcionalmente sustituido, -C(0)Rx, -0RX, -SRX, -NRXRX, nitro, ciano, haloalquilo con Ci_6, aminoalquilo con Ci_6, (CH2) nC (0) R , (CH2) nC (0) 0RX, (CH2)nC(0)NRxRx, ó - (CH2)nC(0)NRxRxS (0)2RX; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, NHNHR2, C(NH)NH2; R2 es H ó alquilo con Ci-4; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En todavía otra modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula VII, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, -C(0)RX, -0RX, -SRX, -NRXRX, nitro, ciano, haloalquilo con Ci_6, aminoalquilo con Ci-6, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2) nC (0) NRXRX, ó -(CH2)nC(0)NRxRxS(0)2Rx; Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, NHNHR2, ó C(NH)NH2; R2 es H ó alquilo con Ci_4; m es 1 ó 2; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C]_6 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un ( CH2 ) ncicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(0)Rx, (CH2)nC(0)ORx, (CH2) nC (0) NRXRX, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(NR)RX, halo, haloalquilo Ci_6 , -S(0)Rx, ó -S(0)2Rx; Rx, para cada caso, es independientemente, H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, ó haloalquilo Ci_6,* y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IX, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde R3 es H ó alquilo con Ci-4; L es NR3, 0, S, S(0), S(0)2, C(0), C(S), C(NR), C(NRX)NRX, C(0)NRx, C(0)NRxNRx, C(0)0NRx, C(0)NRx0, C(0)0, 0C(0), 0C(0)0, ó un enlace; cada Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-.12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, haloalquilo con Ci_6; NHNHR2, ó C(NH)NH2; A es un alquilo con C 1-6 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, ó un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido.
En una modalidad, A es un alquilo con Ci_5 opcionalmente sustituido, un arilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, ó un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, A es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, un anillo de naftilo opcionalmente sustituido, un anillo de piperidina opcionalmente sustituido, un anillo de imidazol opcionalmente sustituido, un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, un anillo de lH-pirazol opcionalmente sustituido, un anillo de ÍH-Pirrolo [2, 3-b]piridina opcionalménte sustituido, un anillo de pinmidiha opcionalmente sustituido, un anillo de pirazina opcionalmente sustituido, un anillo de piridina opcionalmente sustituido, un anillo de indol opcionalmente sustituido, un anillo de 1H-indol opcionalmente sustituido, un anillo de furan opcionalmente sustituido, un anillo de benzo [b] tiofeno opcionalmente sustituido, un anillo de dibenzofuran opcionalmente sustituido, un anillo de lH-Piridin-2-ona opcionalmente sustituido, un anillo de tiazol opcionalmente sustituido, o un grupo de etilo.
En otra modalidad adicional, A está opcionalmente sustituido con alquilo con Ci-6, alquenilo con C2-6f alquinilo con C2-6 , cicloalquilo con C3-i2, heterocicloalquilo con C3-12, aralquilo con C3-14, heteroaralquilo con C3-14, arilo con C3-12, {CH2)parilo con C3-12, heteroarilo con C3-12, (CH2) pheteroarilo con C3-12, halógeno, haloalquilo, ciano, (CH2)PCN, nitro, alcoxi con C1-6, ariloxi con C3-12, haloalcoxi con C1-C4, haloalquilo con Ci-C6, hidroxilo, hidroxilalquilo con Ci_6, carboxilo con Ci_6, CHO, amino, aminoalquilo, dialquilamino, OR15, SR15, NR17R17C(0)OR15, C(0)NR15R16, OC (0) NR15R16, NR15C (0) NR15R16, NR17S (0)2R15, NR17(CH2)nR17, C(0)R17, C(0)NR1R17, NR15C(0)R17, S(0)R17, S(0)2R17, ó S(0)2NR17R17; cada R15 es independientemente hidrógeno, aralquilo con C3-i4, alquilo con .Ci-6, cicloalquilo con C3-12, arilo con C3-12, heterocicloalquilo con C3-12, ó heteroarilo con C3-i2; cada R16 es independientemente hidrógeno, aralquilo con C3-14, ó alquilo con C1-6; cada R17 es independientemente H, alquilo con C1-6, hidroxialquilo con C1-6, alcoxi con C1-6, cicloalquilo con C3-12 / arilo con C3-12 , heteroarilo con C3-12 , heterocicloalquilo con C3-12 , hidroxilo, ó cada R17 puede formar un anillo de heterocicloalquilo con otro R17; en donde cada A, R15, R16, y R17 pueden sustituirse opcionalmente con alquilo con Ci-6, alcoxi con C1-6, haloalcoxi con C1-6, heterocicloalquilo con C3-12 , amino, halógeno, haloalquilo con Cx_6, S02alquilo, ó NHC(0)arilo; y cada p es independientemente 0-6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula X, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde cada uno de X2 ó X3 es independientemente NRi, CRi, C(O), O, ó S; cada Ri se selecciona independientemente de H, un alquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente ' sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un aralquilo con C2-6 opcionalmente sustituido, un eteroaralquilo con C2-12 opcionalmente sustituido, un haloalquilo con C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2) ncicloalquilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, un (CH2) nheterocicloalquilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, haloalquilo con Ci_6, aminoalquilo con C1-6, hal, (CH2) nC (O) Rx, (CH2) nC (O) ORx, (CH2 ) nC (0) NRRX, - (CH2)nC(0)NRxRxS (0)2RX; -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(NR)RX, -SRX, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -0RX, -NRXRX, nitro, ciano, ó está ausente; cada Rx, para cada caso, es independientemente H, un alquilo con Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo con C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo con C3-i2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo con C3_i2 opcionalmente sustituido, haloalquilo con Ci_6; NHNHR2, ó C(NH)NH2; R2 es H ó alquilo con Ci_6; y cada n es independientemente 0, 1 ó 2.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula XI, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo: en donde Ri se selecciona de H, un alquilo con Ci-e opcionalmente sustituido, un arilo con C3-12 opcionalmente sustituido, o un heteroarilo con C3-12 opcionalmente sustituido.
En ciertos aspectos, la presente invención está dirigida a un método para tratar un padecimiento en un sujeto en el cual la inhibición de actividad de la cinasa, particularmente la actividad de la Bcr-abl, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de ciertos desórdenes y/o padecimientos, el cual método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado con la actividad de la cinasa en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, de cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente.
En ciertas modalidades, el compuesto es un inhibidor de la cinasa. En una modalidad adicional, el compuesto interactúa con la Bcr-abl. En otra modalidad adicional, el compuesto tiene como objetivo el sitio de enlace de la Bcr-abl.
En otra modalidad, el sujeto es identificado por tener la necesidad de la inhibición de la cinasa, y el compuesto de la invención se administra al sujeto identificado.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona el método que comprende además la etapa de identificar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento para un desorden relacionado con la actividad de la cinasa y administrar el compuesto al sujeto identificado.
En otras modalidades, la invención proporciona un método en donde el sujeto está padeciendo un desorden o padecimiento por proliferación celular. En una modalidad adicional, el desorden es cáncer, tumor, neoplasma, neovascularización, vascularización, padecimiento cardiovascular, metástasis, infección, coagulo sanguíneo, aterosclerosis, melanoma, padecimiento de la piel, artritis reumatoide, retinopatía diabética, edema macular, o degeneración macular, padecimiento inflamatorio y artrítico, u osteosarcoma. En una modalidad adicional, el sujeto padece de un tumor sólido o cáncer diseminado. En otra modalidad adicional, el cáncer es leucemia, mieloma múltiple o linfoma. En ciertas modalidades, la leucemia es Leucemia ielógena Crónica.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto, el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, de cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente.
En una modalidad, la invención proporciona un método descrito anteriormente que comprende además administrar un agente terapéutica adicional. En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del sitio ATP. En otra modalidad adicional, el inhibidor del sitio ATP se selecciona de los siguientes: imatinib (STI571) , Nilotinib (AMN107), Dasatinib (BMS-354825) , AP234464 (Ariad Pharmaceuticals) , AZD0530 (Astrazeneca) , y SKI-606 (Wyeth) .
En otra modalidad, el sujeto es un mamífero. En una modalidad adicional, el sujeto es un primate o humano.
En una modalidad, la invención proporciona un método en donde la etapa de administrar el compuesto comprende administrar el compuesto oralmente, tópicamente, parenteralmente, intravenosamente o intramuscularmente . En una modalidad adicional, el método comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de una composición que comprende el compuesto y un excipiente farmacéuticamente adecuado.
En ciertas modalidades, la etapa de administrar .el compuesto . comprende administrar el compuesto en una dosificación de entre aproximadamente 0.01 g/kg/día y 100 mg/kg/dia .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa en un sujeto, el método comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, de cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente .
En otros aspectos, la invención proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente en la fabricación de un medicamento para tratar un padecimiento en un sujeto en el cual la actividad de la cinasa, particularmente la actividad de la Bcr-abl, contribuye a la patología y/o sintomatología del padecimiento.
En otros aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, de cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente. En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende además un agente terapéutico adicional. En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor del sitio ATP. En otra modalidad adicional, el inhibidor del sitio ATP se selecciona de los siguientes: imatinib (STI571) , Nilotinib (AMN107), Dasátinib (BMS-354825) , AP234464 (Ariad Pharmaceuticals) , AZD0530 (Astrazeneca) , y SKI-606 ( yeth) .
En ciertos aspectos, la invención proporciona un kit que comprende una cantidad efectiva de un compuesto dado a conocer, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en forma de dosificación unitaria, junto con instrucciones para administrar el compuesto a un sujeto que padece de o que es susceptible a un desorden por proliferación celular .
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la Bcr-abl, el método comprende poner en contacto la Bcr-abl con un compuesto de la invención que se enlaza a un receptáculo de unión del miristoilo de la Bcr-abl.
En un aspecto, la invención proporciona un método para identificar un compuesto el cual modula la actividad de la cinasa de Bcr-abl, el método comprende: a) poner en contacto la Bcr-abl con un compuesto bajo condiciones adecuadas para la modulación de la actividad de la cinasa de Bcr-abl; y b) detectar la modulación de la actividad de la cinasa de Bcr-abl mediante el compuesto; en donde el compuesto es capaz de interactuar con el sitio de unión del miristato de la Bcr-abl.
En una modalidad, la interacción del compuesto con el sitio de unión de miristato de Bcr-abl es una interacción de unión. En otra modalidad, la interacción de unión es iónica, covalente, o una interacción no directa. En todavía otra modalidad, el compuesto tiene una interacción de unión con Ala452, Tyr454, Glu481, Pro484, Val487, Phe516, Ile521, ó Val525 (Número basado en la estructura cristalina con el código del banco de datos de proteínas: 10PL, referencia: Nagar, B., Hantschel, 0., Young, .A., Scheffzek, K., Veach, D. , Bornmann, . , Clarkson, B., Superti-Furga, G., Kuriyan, J. Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase Cell (Cambridge, Mass.) vll2 pp. 859-871, 2003.
En otras modalidades, la modulación de la actividad de la actividad cinasa se detecta mediante la unión directa del compuesto al sitio de unión del miristato de Bcr-abl.
En otra modalidad, el compuesto se diseña de novo.
En otras modalidades, el compuesto se diseña a partir de un ligando conocido del sitio de unión del miristato de Bcr-abl.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Compuestos de la Invención Los compuestos ejemplares de la invención incluyen los siguientes, los cuales se proporcionan estructuralmente en las Tablas 1-9. 2- (4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) etanol (1); (ÍH-Pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( 2 ) ; (l-Etilo-lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi fenil) -amina (3); (l-Etansulfonil-lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (4); (1-Ciclohexil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (5) ; 2- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il]-etanol (6) ; 2- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il] -acetamida (7); 3- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il] -propionamida (8); [1- (Tetrahidro-furan-3-ilmetil) -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4 il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (9); 3-Dimetilamino-2- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d]pirimidin-l-il] -propionitrilo (10) ; ( 1-Butil-lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-i1 ) - (4-trifluorometoxi fenil) -amina (11); (l-terc-Butil-lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (12) ; [1- (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -amina (13); . . (1-Bencil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (14); (1-Fenetil-lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (15) ; [1- ( 3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil ) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (16); [1- (3-Bromo-bencil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il ] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (17) ; 3- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, -d] pirimidin-1-ilmetil] -fenol (18); ( l-Piridin-3-ilmetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (19); (l-Piridin-2-ilmetil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (20) ; ( l-Piridin-4-ilmetil-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4 -il ) - ( -trifluorometoxi-fenil ) -amina (21) ; 2-{2- [4- ( 4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il] -etil}-isoindol-l, 3-diona (22) ; [1- (2-Amino-etil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (23) ; (4-Trifluorometoxi-fenil) - [1- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] -amina (24); [1- (2, 3-Dimetil-fenil) -lH-pirazolo [ 3 , -d] irimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (25) ; [1- (2-Fluoro-fenil) -lH-pirazolo [ 3, -d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (26) ; [1- (2, -Dicloro-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4-. trifluorometoxi-fenil) -amina (27); . . [1- (2-Etil-fenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (28); (l-Piridin-2-il-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (29); 3- [4- ( -Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin- 1-il] -bencensulfonamida (30); Tabla 1. Compuestos de la fórmula II. 2- (4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-il ) etanol (31); (2-Etil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (32); (2-Ciclohexil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (33) ; 2- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-il] -etanol (34); 2- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-il ] -acetamida (35); [2- (Tetrahidro-furan-3-ilmetil) -2H-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (36) ; (2-Butil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - ( -trifluorometoxi-fenil) -amina (37); [2- (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -2H-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] -(4-trifluorometoxi-fenil) -amina (38) ; (2-Bencil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il ) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (39) ; (2-Fenetil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina {40) ; [2- (3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil) -2H-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (41) ; [2- (3-Bromo-bencil) -2H-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (42); 3- [4- ( 4-Trifluororaetoxi-fenilamino) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-ilmetil] -fenol (43); (2-Piridin-3-ilmetil-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (44 ) ; (4-Trifluorometoxi-fenil) - [2- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] -amina (45) ; [2- (2, 3-Dimetil-fenil) -2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -amina (46) ; [2- (2-Fluoro-fenil) -2H-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (47); [2- (2, 4-Dicloro-fenil) -2H-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidin-4-il ] - (4- trifluorometoxi-fenil ) -amina (48) ; [2- (2-Etil-fenil) -2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometoxi-fenil) -amina (49) ; (2-Piridin-2-il-2H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) - (4- trifluorometoxi-fenil ) -amina (50) ; Tabla 2. Compuestos de la fórmula III. (9-Metil-9H-purin-6-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (51) (7-Metil-7H-purin-6-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (52) 2-Hidroximetil-5- [6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, -diol (53) ; [9- (2-Morfolin-4-il-etil) -9H-purin-6-il ] - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -amina (54); Tabla 3. Compuestos de la fórmula N- (2-Morfolin-4-il-etil) -3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] irimidin-7-il] -propionamida (55) ; 2-Hidroximetil-5- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol (56) ; (7H-Pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( 57 ) ; ( 7-Metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -aminev (58); 2- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirrolo[2, 3-d] pirimidin-7-il]-etanol (59); [7- (2-Morfolin-4-il-etil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ] - ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (60) ; [7- (4-Metoxi-bencil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (61); 3- [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida (62); N-Etil-3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida (63) ; N- (3-Metoxi-propil) -3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) - pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida (64); N- (2-Morfolin-4-il-etil) -3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida (65) ; Ester etílico del ácido 7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico (66); (4-Bromo-piperidin-l-il) - [7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-il] -metanona ( 67 ) ; Amida del ácido 1- [7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-carbonil] -piperidin-4-carboxílico (68); Amida del ácido 1- [7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carbonil] -piperidin-3-carboxílico (69) ; Ester etílico del ácido 1- [7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-carbonil] -piperidin-3-carboxílico (70); (3-Hidroximetil-piperidin-l-il) - [7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanona (71) ; 8- [7-Metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-carbonil] -1-fenil-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (72); [7-Metil-4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanol (73); (2-Metoximetil-pirrolidin-l-il) - [7-metil-4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanona (74 ) ; Amida del ácido 7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico (75); Etilamida del ácido 7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico (76) ; (l-etil-pirrolidin-2-il) -amida del ácido 7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico (77); N- [7-Metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-carbonil ] -guanidina (78) ; (4-Dietilamino-l-metil-butil) -amida del ácido 7-metil-4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilico (79); 4- (2-Bromo-4-trifluorometoxi-fenilamino) -1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-carbaldehido (80) ; Tabla 4. Compuestos de la fórmula V.
N- (2-hidroxietil) -4- (4- (trifluorometoxi ) fenilamino) tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxamida (81); Tieno[2, 3-d] irimidin-4-il (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (82) ; (6- etil-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (83); Ester metílico del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico (84) ; Ácido 4- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin 6-carboxílico (85) ; (2-Morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico (86) ; [4- ( 4-Trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ] -metanol (87) ; Etilamida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno[2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico (88) ; (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico (89) ; [6- (3-Dimetilamino-pirrolidin-l-ilmetil) -tieno [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (90) ; (3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanona (91) ; ( l-Bencil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno[2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico (92); (2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il ) - [4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-il] -metanona (93) ; Piperazin-l-il [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2,3-d] irimidin-6-il] -metanona (94); (4-Pirrolidin-l-il-piperazin-l-il) - [4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno[2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanona (95) ; [4- ( 4-Trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ] - [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (96) ; (2-Morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico (97) ; ( 4- etil-piperazin-l-il) - [ 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il] -metanona ( 98 ) ; (4-Hidroxi-piperidin-l-il) - [4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il] -metanona (99); (4- etoxi-piperidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno[2,3-d]pirimidin-6-il] -metanona (100) ; [2-Metil-5- ( 3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxilico (101); ?? 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -N- (2-hidroxietil) quinazolin-7-carboxamida (102); Ester metílico del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) quinazolin-7-carboxilico (103); [4- ( 4-Trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanol (104) ; (7-Dietilaminometil-quinazolin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (105); Dietilamida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carboxílico (106); [4- (Furan-3-carbonil) -piperazin-l-il ] - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (107) ; ( 3-Trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 4- ( -trifluorometoxi fenilamino) -quinazolin-7-carboxílico (108) ; (3-Metoxi-propil) -amida del ácido 4- ( -trifluorometoxi fenilamino) -quinazolin-7-carboxílico (109) ; N' -etil-hidrazida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) quinazolin-7-carboxilico (110); Éster etílico del ácido (2-{ [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) quinazolin-7-carbonil] -amino} -tiazol-5-il) -acético (111) ; (4-Metoxi-piperidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (112) ; (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (113) ; (2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi- fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona ( 114 ) ; (3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona ( 115 ) ; (2-Hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carboxilico (116); Metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carboxilico (117) ; 4-Metil-N- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -bencensulfonamida ( 118 ) ; [4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfónico (119) ; (4-Metil- [1, ] diazepan-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (120) ; (3, 5-Dimetil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (121); (4-Hidroxi-piperidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (122) ; Metil- (2-metilamino-etil) -amida del ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carboxilico (123) ; (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carboxilico (124) ; l-Fenil-8- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (125) ; (4-Bromo-piperidin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (126); Amida del ácido 1- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -piperidin-4-carboxílico (127) ; Amida del ácido 1- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -piperidin-3-carboxilico (128) ; Ester etílico del ácido 1- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-carbonil] -piperidin-3-carboxilico (129) ; (3-Hidroximetil-piperidin-l-il) - [4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -quinazolin-7-il] -metanona (130) ; Tabla 6. Compuestos de la fórmula VII. 4- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] irimidin-6-ona (131); 7-Metil-4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona ( 132 ) ; Tabla 7. Compuestos de la fórmula VIII. 4- (6- (4- (trifluorometóxi) fénilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -N- (2-morfolinoetil) benzamida (133) ; 6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-il ) -N- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-4-amina (134) ; N- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-4-amina (135); 4- [6- ( 4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida (136); 4- [5-Metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida (137); N-Metil-4- [5-metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida (138); N-Etil-4- [6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida (139); N- (2-Hidroxi-etil) -4- [6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida (140) ; [6- (4-Metansulfonil-fenil) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (141); [6- (4-Metansulfonil-fenil) -5-metil-pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (142); { 6- [4- (Propan-2-sulfonil) -fenil] -pirimidin-4-il } - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (143) ; { 5-Metil-6- [4- (propan-2-sulfonil ) -fenil] -pirimidin-4-il } - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (144) ; N, -Dietil-4- [6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4- il] -bencensulfonamida (145); N, -Dietil-4- [5-metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida ( 146) ; { 6- [4- (Piperidin-l-sulfonil) -fenil] -pirimidin-4-il } - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (147); 4-Metil-N- { 4- [6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -bencensulfonamida (148) ; 4-Metil-N- { 4- [ 5-metil-6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -bencensulfonamida (149) ; { 6- [4- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil] -pirimidin-4-il } - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (150) ; N- { 4- [ 6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -metansulfonamida (151); { 4- [6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil} -amida del ácido etansulfónico (152); { - [6- ( -Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil} -amida del ácido butan-l-sulfónico (153) ; { 4- [ 6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -amida del ácido propan-2-sulfónico (154); { 4- [6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -amida del ácido pentan-2-sulfónico (155); N- (2-Hidroxi-etil) -4- [5-metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il ] -benzamida (156) ; 4- [5-Metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida (157); N- (3-Metoxi-propil) -4- [5-metil-6- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -benzamida (158) ; N-{3- [5- etil-6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -acetamida (159); 3- [5-Metil-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -benzamida (160); Ácido 3- [5-metil-6- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -benzoico (161); (6-Bifenil-4-il-pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (162); ( 6-Bifenil-4-il-5-metil-pirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (163); [6- (5-Metoxi-naftalen-2-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (164) ; [6- (5-Metoxi-naftalen-2-il) -5-metil-pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (165) ; { 3- [6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil} -acetonitrilo (166); [6- (3-Nitro-fenil) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (167); 4-Metoxi-N- { 4- [ 6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -benzamida (168); [6- (4-Aminometil-fenil) -5-metil-pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (169) ; 5-Bromo-N- (2-morfolin-4-il-etil ) - ' - ( -trifluorometoxi-fenil ) -pirimidin-4 , 6-diamina (170); Amida del ácido 1- [ 5-bromo-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il ] -piperidin-3-carboxilico (171) ; { 6- [2- (2-Morfolin-4-il-etilamino) -imidazol-l-il] -pirimidin-4-il }-( -trifluorometoxi-fenil) -amina (172); (4-Trifluorometoxi-fenil) -{ 6- [2- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -imidazol-l-il] -pirimidin-4-il } -amina (173) ; N- ( 5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il ) -N' - (4-trifluorometoxi-fenil) -pirimidin-4, 6-diamina (174) ; [6- (3-Amino-5-ciclopropilpirazol-l-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (175) ; N- (4-Trifluorometoxi-fenil) -N' - [1- (3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il] -pirimidin-4, 6-diamina (176) ; ( 6-Pirrolo [2, 3-b] piridin-l-ilpirimidin-4-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (177); [6- (lH-Pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (178); [6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (179) ; [6- (l-Isobutil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (180) ; [6- ( l-Isobutil-lH-pirazol-4-il ) -5-metil-pirimidin-4-il ] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (181) ; (4-Trifluorometoxi-fenil) - [6- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il ) -pirimidin-4-il ] -amina (182); { 6- [1- (4-Metansulfonil-bencil) -lH-pirazol-4-il ] -pirimidin-4-il}- (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (183) ; [6- (l-Etansulfonil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (184) ; . [6- (l-Piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (185) ; N6- (2-Morfolin-4-il-etil) -N6' - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -[4, 4' ] bipirimidinil-ß, 6' -diamina (186) ; [5-Metil-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (187); [6- (5-Metil-l-fenilo-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (188) ; [5-Metil-6- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il ] -(4-trifluorometoxi-fenil) -amina (189) ; [6- (lH-Indol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (190); [6- (lH-Indol-3-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (191) ; [6- (lH-Indol-5-il) -pirimidin-4-il] - ( -trifluorometoxi-fenil) -amina (192); 4- [6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -furan-2-carbaldehido (193); ( 6-Benzo [b] tiofen-4-il-pirimidin-4-il) - ( -trifluorometoxi-fenil) -amina (194); [6- (lH-Indol-4-il) -5-metil^pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -amina (195);. (6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il) - ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (196); [6- (l-Bencil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (197); [6- ( l-Bencil-lH-pirazol-4-il) -5-metil-pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (198) ; N6, 6' -Bis- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -[4,4' ] bipirimidinil-6, 6' -diamina (199); N6- (2-Morfolin-4-il-etil) -N6' - (4-trifluorometoxi-fenil) -[4,4' ] ipirimidinil-6, 6' -diamina (200) ; N- (4-Metil-3-{ 1- [6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il ] -lH-imidazol-2-ilamino } -fenil ) -benzamida (201) ; N- (4-Metil-3-{ 1- [6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il ] -lH-imidazol-2-ilamino } -fenil ) -4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-benzamida (202) ; [6- (l-Piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (203) ; [6- (ÍH-Pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil ) -amina (204); 4- [6- (4-Trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -1H-piridin-2-ona (205) ; [6- (2-Metil-tiazol-4-il) -pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -amina (206); 2-Fluoro-5- [6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-4-il] -benzaldehído (207); { 6- [2- ( -Metil-piperazin-l-il) -piridin-4-il] -pirimidin-4-il } -(4-trifluorometoxi-fenil) -amina (208) ; Tabla 8. Compuestos de la fórmula IX. ?? 2- (3-nitrofenil) -N- (4- (trifluorometoxi) fenil) imidazo [1,2-c] pirimidin-7-amina (209); 2-Hidroxi-3- [7- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -imidazo{l, 2-c] pirimidin-2-il] -benzamida (210) ; Tabla 9. Compuestos de la fórmula X.
Síntesis de los compuestos de la Invención Los compuestos de las fórmulas II y III se formaron en una reacción de dos etapas. Primero un compuesto de heteroarilo clorado se acopló con un derivado de anilina sustituida con haloalcoxi bajo condiciones básicas. El compuesto resultante se trató entonces con un derivado de hidrazina para proporcionar una mezcla de los compuestos de las fórmulas II y III, los cuales se separaron mediante cromatografía (Esquema 1). Alternativamente, se agrega hidrazina seguido por la adición de un electrófilo bajo condiciones básicas para proporcionar los compuestos de las fórmulas II y III.
Esquema 1 Los compuestos de las fórmulas IV y V se prepararon haciendo reaccionar un compuesto de heteroarilo biciclico fusionado, halogenado, con un grupo de alquilo clorado opcionalmente sustituido bajo condiciones básicas. La amina sustituida resultante se acopló en la posición cloro del heteroarilo con un derivado de anilina para proporcionar los compuestos de las fórmulas IV ó V (Esquema 2) . El Esquema 2 también proporciona una modificación del grupo funcional de la cadena lateral de la amina sustituida para proporcionar los compuestos diversamente sustituidos de la invención.
Esquema 2 El Esquema 3 proporciona una ruta sintética para lograr los compuestos de las fórmulas V y VI . Un compuesto de heteroarilo con una sustitución adyacente de cloro y aldehido se hizo reaccionar con un derivado de tiol sustituido o derivado de amina secundaria para proporcionar la estructura biciclica fusionada de los compuestos de las fórmulas V y VI . La modificación del grupo funcional, adicional, proporcionó los compuestos de la invención.
Esquema 3 Los compuestos de la fórmula VII se prepararon acoplando un compuesto de heteroarilo biciclico, fusionado, halogenado, con un derivado de anilina sustituido. La modificación del grupo funcional, adicional, de la cadena lateral proporcionó los compuestos de la fórmula VII (Esquema 4) .
Esquema 4 Los compuestos de la fórmula IX se sintetizaron acoplando inicialmente un compuesto de heteroarilo dihalogenado con un derivado de anilina, seguido por otro acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu para proporcionar los compuestos de la fórmula IX. Alternativamente, en la segunda etapa, un segundo grupo de halo en el anillo de heteroarilo se reemplaza por un nucleófilo bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de la fórmula IX (Esquema 5) .
Esquema 5 Además del Esquema 5, los compuestos de la fórmula IX también se hicieron mediante las reacciones descritas en el Esquema 6, en donde el producto del acoplamiento inicial se acopla además bajo condiciones de Mitsunobu a un grupo de heteroarilo, el cual se somete entonces a una modificación con el grupo funcional.
Esquema 6 Los compuestos biciclicos fusionados, sustituidos con arilo, de la fórmula X, se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 7. Un compuesto de heteroarilo sustituido con un grupo de halo y un grupo de amino, se hizo reaccionar con un compuesto de alfa-halo-carbonilo, el cual produjo un compuesto de heteroarilo biciclico. El subsecuente acoplamiento con un derivado de anilina proporciona el compuesto de la fórmula X. Esquema 7 Los ácidos y bases útiles en los métodos de la presente son conocidos en la técnica. Los catalizadores ácidos son cualquier sustancia química ácida, la cual puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, ácidos clorhídricos, sulfúricos, nítricos, tricloruro de aluminio) u orgánica (por ejemplo, ácido canforsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, triflato de iterbio) . Los ácidos son útiles ya sea en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son cualquier sustancia básica, la cual puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina) . Las bases son útiles ya sea en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas.
Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto tanto mediante una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y nombre químico en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contemplados por esta invención son solamente aquéllos que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos los cuales poseen suficiente estabilidad para permitir su elaboración y los cuales mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, la formulación en productos terapéuticos, intermediarios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermediarios aislables o almacenables , tratamiento o prevención de los desórdenes descritos en la presente) . Los compuestos producidos por los métodos de la presente se pueden incorporar en composiciones, incluyendo soluciones, cápsulas, cremas, o ungüentos para su administración a un sujeto (por ejemplo, humano, animal) . Tales composiciones (por ejemplo, sustancias farmacéuticas) son útiles para proporcionar al sujeto la salud deseable u otros beneficios fisiológicos que están asociados con tales compuestos .
Los agentes nucleofílicos son conocidos en la técnica y se describen en los textos y tratados de química mencionados en la presente. Las sustancias químicas utilizadas en los métodos antes mencionados pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos no protectores y similares. Los métodos descritos con anterioridad también pueden incluir adicionalmente etapas, ya sea antes o después de las etapas descritas específicamente en la presente, para agregar o remover grupos protectores adecuados con el fin de permitir por último la síntesis del compuesto de las fórmulas descritas en la presente. Los métodos definidos en la presente contemplan convertir los compuestos de una fórmula en compuestos de otra fórmula. El proceso de conversión se refiere a una o más transformaciones químicas, la cuales se pueden realizar in situ, con el aislamiento de compuestos intermediarios. Las transformaciones pueden incluir hacer reaccionar los compuestos de partida o intermediarios con reactivos adicionales utilizando técnicas y protocolos conocidos en la técnica, incluyendo aquéllos en las referencias citadas en la presente. Los intermediarios se pueden utilizar con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, cristalización, cromatografía) . Otras modalidades se refieren a los compuestos intermediarios definidos en la presente, y su uso en los métodos (por ejemplo, tratamiento, síntesis) definidos en la presente.
Métodos de Tratamiento Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas dentro de "Ensayos", infra, y por lo tanto se indican para la terapia de padecimientos y desórdenes asociados con la actividad de la Bcr-abl. Para la Bcr-abl, los compuestos de la invención preferiblemente muestran un IC5o en el rango de lxlO"10 a lxlO"5 M, preferiblemente menor de 1 µ? para la Bcr-abl de tipo natural y al" menos otros dos imitantes de Bcr-abl (mutantes seleccionados de G250E, E255V, T315I, F317L y M351T) .
La invención también proporciona un método para prevenir o tratar padecimientos o condiciones que comprenden un crecimiento celular anormal en un sujeto, incluyendo un humano, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para inhibir el PDGF-R, c-Kit y/o la actividad de la Bcr-abl.
El PDGF (Factor de Crecimiento derivado de las Plaquetas) es un factor de crecimiento muy comúnmente presente, el cual juega un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, tal como se ve en la carcinogénesis y en padecimientos de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en la aterosclerosis y trombosis.
Los compuestos de la invención pueden inhibir el PDGF-R y por lo tanto, también son adecuados para el tratamiento de padecimientos tumorales, los cuales se definen infra.
Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que involucran el factor de células madre (SCF, también conocido como el ligando c-kit o factor acero) , tal como la autofosforilación del receptor SCF (kit) y la activación estimulada con SCF de la cinasa MAPK (proteína cinasa activada con mitógenos) . Los compuestos de la presente invención por consiguiente también . inhiben la autofosforilación- del receptor SCF (y c-kit, un proto-oncogén) . Las células M07e son una línea celular de la leucemia promegacariocítica humana, la cual dependen del SCF para su proliferación. Un compuesto de la invención inhibe la autofosforilación del SCF-R en el rango micromolar.
También la cinasa abl, especialmente la cinasa v-abl, es inhibida por los compuestos de la presente invención. Por analogía, los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa Bcr-abl y por consiguiente son adecuados para el tratamiento del cáncer positivo a la Bcr-abl y padecimientos tumorales, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se encuentran mecanismos especialmente apoptóticos de acción) , y también muestran efectos en el subgrupo de células madre de la leucemia así como su potencial para la purificación de estas células in vitro después de la remoción de dichas células (por ejemplo, remoción de la médula ósea) y reimplantación de las células una vez que las mismas se han eliminado de las células cancerosas (por ejemplo, reimplantación de células purificadas de la médula ósea) .
Además, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la Bcr-abl, el método comprende poner en contacto la Bcr-abl con un compuesto de la invención que se une a un receptáculo de unión del miristoilo de la Bcr-abl.
Además, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con otros agentes anti-tumorales .
Tratamiento de Padecimientos El término "tumor" se utiliza para describir un crecimiento anormal en el tejido el cual ocurre cuando la proliferación celular es más rápida que el tejido normal y continúa creciendo después del estimulo que inició el nuevo cese del crecimiento. Los tumores generalmente exhiben una carencia parcial o completa de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal, y usualmente forman una masa distinta de tejido la cual puede ser benigna (tumor benigno) o maligna (carcinoma) . Los tumores tienden a vascularizarse extremadamente.
El término "cáncer" se utiliza como un término general en la presente para describir tumores malignos o carcinoma. Estos tumores malignos pueden invadir tejidos circundantes, pueden convertirse en metástasis en varios sitios y probablemente recurren después de intentar su remoción y causan la muerte del paciente a menos que se traten de manera adecuada. Cuando se utilizan en la presente, los términos carcinoma y cáncer se incorporan bajo el término tumor.
Los padecimientos o desórdenes tratados, mejorados o prevenidos por la presente invención incluyen los siguientes: sarcomas, neoplasia, malignidades internas tales como cáncer del ojo u ocular, cáncer rectal, cáncer del colon, cáncer cervical, cáncer de la próstata, cáncer del pecho y cáncer de la vejiga, tumores benignos y malignos, incluyendo varios canceres tales como, canceres anal y oral, cáncer del estomago, del recto, hígado, páncreas, pulmón, cuello uterino, cuerpo del útero, ovarios, próstata, testículos, renal, boca/faringe, esofágico, laringe, riñon, cerebro/snc (por ejemplo, gliomas) , cabeza y cuello, garganta, melanoma de la piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, Sarcoma de Ewing, Sarcoma de Kaposi, carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón células de pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, linfoma, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa (cada una de tales condiciones produce tumores benignos de la piel), hemangiomas, linfagiogénesis, rabdomiosarcomas, retinoblastoma, osteosarcoma, neuroma acústico, neurofibroma, tracoma, granulomas piogénicos, tumores en la sangre tales como leucemias, cualquiera de diversos padecimientos neoplásticos agudos o crónicos de la médula ósea en los cuales ocurre una proliferación incontenible de glóbulos blancos, usualmente acompañada por anemia, coagulación deteriorada de la sangre, y alargamiento de los nodulos linfáticos, hígado, y bazo, psoriasis, acné, rosácea, verrugas, eczema, neurofibromatosis, síndrome de Sturge-Weber, ulceras venosas de la piel, esclerosis tuberosa, padecimiento inflamatorio crónico, artritis, lupus, escleroderma, retinopatía diabética, retinopatia del prematuro, rechazo de injerto de la córnea, glaucoma neovascular y fibroplasias retrolenticulares, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia de la vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis limbica superior, pterigio, queratitis seca, síndrome de Sjogren, flictenulosis, sífilis, infecciones por micobacerias , degeneración de lípidos, quemaduras por sustancias químicas, ulceras causadas por bacterias, ulceras por hongos, infecciones por herpes simplex, infecciones por herpes zoster, infecciones por protozoarios, ulcera de Mooren, degeneración secundaria de Terrien, queratólisis secundaria, trauma, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis , sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson, pénfigo, queratotomía radial, rechazo del injerto de la córnea, retinopatía diabética, edema macular, degeneración macular, anemia falciforme, sarcoidosis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de las venas, oclusión de las arterias, padecimiento obstructivo de la carótida, uveítis/vitritis crónica, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan una retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular presuntiva, enfermedad de Best, miopía, fosetas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de la retina, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma, complicaciones postláser, rubeosis (neovascularización del tobillo) , padecimientos causados por una proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso que incluye todas las formas de vitreoretinopatia proliferativa, asociada o no con la diabetes, padecimiento neovascular, catarata, edema macular diabético, retinopatia vascular, degeneración de la retina, padecimientos inflamatorios de la retina, vitreoretinopatia proliferativa, padecimientos asociados con la rubeosis (neovascularización del tobillo) , padecimientos causados por la proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso que incluye todas las formas de vitreoretinopatia proliferativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, sarcoidosis, osteoartritis, padecimientos intestinales inflamatorios, lesiones de la piel, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria, osteoartritis, Sarcoidosis, lesiones de la piel, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y obstrucción del intestino delgado.
En una modalidad particular, la inhibición de la actividad de la cinasa de la Bcr-abl es un aspecto importante de la presente invención. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para tratar canceres, incluyendo la Leucemia Mielógena Crónica, que comprende exponer el cáncer a una cantidad inhibidora o terapéuticamente efectiva o concentración de al menos uno de los compuestos dados a conocer. Este método puede utilizarse terapéuticamente, en pruebas de comparación tales como ensayos para determinar las actividades de análogos relacionados asi como para determinar la susceptibilidad del cáncer de un paciente con a uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos inhibidores de la cinasa de la presente invención se utilizan para tratar, mejorar o prevenir, entre otros, tumores benignos y malignos, incluyendo varios canceres tales como, la Leucemia Mielógena Crónica, los cánceres cervical, anal y oral, de estomago, colon, vejiga, rectal, de hígado, pancreático, de pulmón, pecho, cuello cervical, cuerpo del útero, ovarios, próstata, testículos, renal, cerebro/snc (por ejemplo, gliomas) , cabeza y cuello, ojo u ocular, garganta, melanoma de la piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, Sarcoma de Ewing, Sarcoma de Kaposi, carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, boca/faringe, esofágico, laringe, riñon y linfoma, entre otros. Además, condiciones tales como neurofibromatosis, esclerosis tuberosa (cada una de las cuales condiciones produce tumores benignos de la piel) , hemangiomas, linfagiogénesis, entre otros, se pueden tratar de manera efectiva con los compuestos de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de desórdenes proliferativos no malignos, tales como aterosclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosis, asi como para la protección de las células madre, por ejemplo, para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoruracil, y en asma. El mismo se puede utilizar especialmente para el tratamiento de padecimientos, los cuales respondan a una inhibición de la cinasa de PDGF-R.
Los métodos para tratar, mejorar, o prevenir desórdenes de la piel tales como psoriasis, acné, rosácea, verrugas, eczema, hemangiomas, linfagiogénesis, neurofibromatosis, síndrome de Sturge- eber, ulceras venosas de la piel, esclerosis tuberosa, padecimiento inflamatorio crónico, y artritis, así como la inflamación tal como el padecimiento inflamatorio crónico, incluyendo artritis, lupus, escleroderma, y también se contemplan por la presente invención, tales métodos que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos dados a conocer, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
Los padecimientos asociados con la neovascularización incluyen la neovascularización del disco óptico, neovascularización del iris, neovascularización de la retina, neovascularización de la coroides, neovascularización de la córnea, y neovascularización intravítrea.
Los padecimientos asociados con la neovascularización de la córnea y neovascularización de la retina/coroides que se pueden tratar, mejorar, o prevenir, de acuerdo con la presente invención, incluyen pero no están limitados a, retinopatia diabética, retinopatia del prematuro, rechazo de injerto de la córnea, glaucoma neovascular y fibroplasias retrolenticulares, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia de la vitamina ?, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis limbica superior, pterigio, queratitis seca, síndrome de Sjogren, acné rosácea, flictenulosis, sífilis, infecciones por micobacerias, degeneración de lípidos, quemaduras por sustancias químicas, ulceras por bacterias, ulceras por hongos, infecciones por herpes simplex, infecciones por herpes zoster, infecciones por protozoarios , sarcoma de aposi, ulcera de Mooren, degeneración secundaria de Terrien, queratólisis secundaria, trauma, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson, pénfigo, queratotomía radial, edema macular, degeneración macular, anemia falciforme, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de las venas, oclusión de las arterias, padecimiento obstructivo de la carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico,. retinopatia del prematuro, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan una retinitis o coroiditis, histoplasmosis . ocular presuntiva, enfermedad de Best, miopía, fosetas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de la retina, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma y complicaciones postláser. Otros padecimientos incluyen, pero no están limitados a, padecimientos asociados con rubeosis (neovascularización del tobillo) , padecimientos causados por la proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso que incluye todas las formas de vitreoretinopatía proliferativa, vitreoretinopatía proliferativa, asociada o no con la diabetes, y rechazo del injerto de la córnea.
Los padecimientos asociados con inflamación crónica y artritis se pueden tratar, mejorar o prevenir por las composiciones y métodos de la presente invención. Los padecimientos con síntomas de inflamación crónica incluyen padecimientos inflamatorios intestinales tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus y escleroderma .
Además, los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de desórdenes que surgen como resultado de un trasplante, por ejemplo, trasplante alogénico, especialmente rechazo de tejido, tal como bronquiolitis especialmente obliterante (OB) , es decir, un rechazo crónico de trasplantes alogénicos de pulmón. En contraste con los pacientes sin OB, aquéllos con OB frecuentemente muestran una concentración elevada de PDGF en los fluidos de lavado bronco-alveolar. Los efectos sinérgicos con otras sustancias inmuno-moduladoras o anti-inflamatorias son posibles, por ejemplo, cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, ó ascomicina, ó análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A (CsA) , ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ó compuestos comparables, corticosteroides , ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, mofetil micofenolato, 15-desoxispergualin, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ó su ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g.
Los compuestos de la presente invención también son efectivos en padecimientos asociados con la migración y proliferación de células vasculares del músculo liso (donde el PDGF y PDGF-R frecuentemente también juegan un papel) , tal como restenosis y aterosclerosis .
Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden uno o más de los ingredientes activos dados a conocer en la presente. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención típicamente también comprenden uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se utiliza en la presente, se refiere a un componente que está, dentro del alcance de un criterio médico firme, adecuado para usarse en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son conmensurativos con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, en su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto o un profármaco de un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal en su administración a un receptor.
La invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto de la invención y un portador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. El (los) portador (es) debe(n) ser "aceptable (s) " en el sentido de. que sean compatibles con los otros ingredientes de .la. formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no dañino para el receptor del mismo en cantidades típicamente utilizadas en medicamentos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales, saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. En la presente se proporcionan excipientes adecuados son bien conocidos para aquellos expertos en las técnicas de farmacia, y los ejemplos no limitativos de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación liquida oral o en aerosol incluyen, pero no están limitadas a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y comprimidos oblongos) incluyen, pero no están limitados a, almidones, azucares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegradores.
Tales métodos preparativos incluyen la etapa de fundir o transformar en asociación con la molécula a administrarse los ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las composiciones se preparan transformando o fundiendo uniforme e intimamente en asociación los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario se moldea el producto.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son. aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la actividad de la Bcr-abl, y para el tratamiento de desórdenes dependientes de la Bcr-abl, y comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solos o en combinación, con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva para la inhibición de la Bcr-abl de un compuesto de la presente invención. Las formas individuales de dosificación unitaria de la invención son adecuadas para administración oral, a través de las mucosas (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, inyección de bolos, intramuscular, intra-arterial, intra-cutánea, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intra-lesiones e intracraneal o técnicas de infusión) , mediante un nebulizador para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente, a través de un tanque implantado, o administración transdérmica a un paciente.
Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: tabletas; comprimidos oblongos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica, suave, sellos o cápsulas planas; tablillas; grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (fomentos) ; pastas; polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, nebulizadores nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación liquida adecuadas para administración oral o a través de las mucosas a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas, acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite-en-agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación liquida adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se puedan reconstituir para proporcionar formas de dosificación liquida adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, forma, y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de un desorden, puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos de las que comprende una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico del mismo padecimiento. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos, de los que comprende una forma de dosificación oral utilizada para tratar el mismo padecimiento o desorden. Estas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán entre sí, serán fácilmente evidentes para aquéllos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) .
Una composición para administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no está limitada a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que comúnmente se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas o emulsiones oralmente, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa combinada con agentes de emulsión o suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes, o colorantes. Una composición para aerosol nasal o inhalación se puede preparar de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se puede preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, . fluorocarburos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Un compuesto heterocíclico de esta invención también se puede administrar en la forma de supositorios para administración rectal.
Si se desea, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego formando el producto en la presentación deseada si es necesario.
Se prefieren tabletas y cápsulas de gelatina que comprendan el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegradores, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes. Las tabletas pueden ser ya sea revestidas con película o de revestimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, una tableta se puede ; preparar mediante compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido, inerte.
Las composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas preferiblemente acuosas, y los supositorios preferiblemente se preparan de emulsiones grasosas o suspensiones. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsión, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Además, los mismos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulado o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1 a 75%, de manera preferible de aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente activo. Una composición inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril, se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes adecuados de dispersión o humectación (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, convencionalmente se emplean como un solvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos) . Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de sustancias inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetil-celulosa o agentes de dispersión similares. Otros surfactantes comúnmente utilizados tales como Tweens o Spans u otros agentes de emulsión similares o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación líquida, sólida, farmacéuticamente aceptables o también se pueden utilizar otras formas de dosificación para propósitos de formulación.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con portador. Los portadores preferidos incluyen-solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar a su paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de ritmo para suministrar el compuesto a la piel del huésped a un ritmo controlado y predeterminado durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. También pueden utilizarse formulaciones transdérmicas de matriz.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, preferiblemente son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener agentes solubilizadores, estabilizadores, mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva para inhibir la Bcr-abl, de un compuesto de la presente invención como se define anteriormente, ya sea solas o en combinación con otro agente terapéutico. En conjunción con otro ingrediente activo, un compuesto de la presente invención puede administrarse ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado mediante la misma ruta o ruta diferente de administración o conjuntamente en la misma formulación farmacéutica.
El portador en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con el ingrediente activo de la formulación (y preferiblemente, capaz de estabilizar el mismo) y no dañino para el sujeto a tratar. Por ejemplo, los agentes de solubilización tales como ciclodextrinas, los cuales forman complejos específicos, más solubles, con los compuestos de esta invención, o uno o más agentes de solubilización, se puede utilizar como excipientes farmacéuticos para el suministro de los compuestos de la invención. Los ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril-sulfato de sodio y Amarillo D&C # 10.
Cuando se utilizan en la presente, los términos "animal", "sujeto" y "paciente", incluyen, pero no están limitados a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo y humano (preferiblemente, un humano) .
Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunción o mezcla con excipientes o portadores adecuados para aplicación enteral, parenteral, oral, a través de las mucosas, o tópica.
La interrelación de dosificaciones para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., " (1966) Cáncer Chemother Rep 50: 219. El área superficial del cuerpo puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537. Una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede variar desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, de manera más preferible de 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferiblemente de 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg; o cualquier rango en el cual el limite bajo del rango sea cualquier cantidad entre 0.001 mg/kg y 900 mg/kg y el limite superior del rango sea cualquier cantidad entre 0.1 mg/kg y 1000 mg/kg (por ejemplo, 0.005 mg/kg y 200 mg/kg, 0.5 mg/kg y 20 mg/kg). Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por aquellos expertos en la técnica, dependiendo de los padecimientos tratados, via de administración, uso de excipiente, y la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes .
La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, edad y condición individual, y de la forma de administración. Una dosificación unitaria para administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 -kg puede contener entre aproximadamente 5 y 500 mg del ingrediente activo .
Un compuesto de la invención, por ejemplo, se puede administrar con una dosificación que varía desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente con dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuestos para lograr el efecto deseado o establecido. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de manera aproximada de 1 hasta aproximadamente 6 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) · Alternativamente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% del compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas y más altas que aquéllas mencionadas anteriormente. La dosificación especifica y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, estatus de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, frecuencia de excreción, combinación de fármacos, la severidad y evolución del padecimiento, condición o síntomas, la disposición del paciente al padecimiento, condición o síntomas, y el juicio del médico tratante.
De iniciones Cuando se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo con C1-C6. Los ejemplos de grupo de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, y n-pentilo. Los grupos de alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes .
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los grupos de alquenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El- término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los grupos de alquinilo opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes .
Los carbonos sp2 o sp de un grupo de alquenilo y un grupo de alquinilo, respetivamente, opcionalmente pueden ser el punto de unión de los grupos de alquenilo o alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical de -0-alquilo.
Un "amido" es un -C(0)NH2, y un "amido sustituido con N-alquilo" es de la fórmula C(0)NHR; cuando está indicado un grupo de "amida" divalente", el grupo es -C(0)N- ó -NC(O)-.
Cuando se utiliza en la presente, el término "halógeno", "halo", o "hal" significa -F, -Cl, -Br, ó -I.
Cuando se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" significa un grupo de alquilo en el cual uno o más (incluyendo todos) de los radicales de hidrógeno son reemplazados por un grupo de halo, en donde cada grupo de halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, e -I. El término "halometilo" significa un metilo en el cual uno a tres radical (es) de hidrógeno se ha(n) reemplazado por un grupo de halo. Los grupos de haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1, 2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema · de anillo de hidrocarburo monociclico con 3-8 miembros o biciclico con 7-14 miembros que tiene al menos un anillo saturado, o sistema de anillo de hidrocarburo monociclico con 3-8 miembros o biciclico con 7-14 miembros, que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático tiene algún grado de insaturacion. Los grupos de cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes . En una modalidad, 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo de un grupo de cicloalquilo pueden sustituirse con un sustituyente . Los ejemplos representativos del grupo de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1 ] hept-2-enilo, dihidronaftalenilo, benzociclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático, monociclico, biciclico o triciclico. Los grupos de arilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de cada anillo de un grupo de arilo pueden sustituirse por un sustituyente . Los ejemplos de grupos de arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y similares.
Cuando se utiliza en la presente, el término "aralquilo" significa un grupo de arilo que se anexa a otro grupo mediante un grupo de alquileno (C1-C6) . Los grupos de aralquilo pueden sustituirse opcionalmente, ya sea en la porción de arilo del grupo de aralquilo o en la porción de alquileno del grupo de aralquilo, con uno o más sustituyentes . Los grupos de aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo y similares.
Cuando se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo de alquilo que tiene dos puntos de unión. El término "alquileno (Ci-C6) " se refiere a un grupo de alquileno que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos de alquileno incluyen metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , n-propileno (-CH2CH2CH2-) , isopropileno (-CH2CH (CH3) -) , y similares.
El término "arilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con arilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico con 5-8 miembros, biciclico con 8-12 miembros, o triciclico con 11-14 miembros, que tiene 1-4 heteroátomos de anillo si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, ó 1-9 heteroátomos. si es triciclico, dichos, heteroátomos se seleccionan de O, N, ó S, y el resto de los átomos de anillo es carbono (con átomos de hidrógeno apropiados a menos que se indique de otra manera) , en donde al menos un anillo en el sistema de anillos es aromático. Los grupos de heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes . En una modalidad, 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo de un grupo de heteroarilo puede sustituirse con un sustituyente . Los ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzo [ 1 , ] dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolil-tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrólo [2 , 3 ] pirimidinilo, pirazolo[3, 4 ] pirimidinilo, y benzo (b) tienilo, 3H-tiazolo [2, 3-c] [1, 2, ] tiadiazolilo, imidazo [1, 2-d] -1, 2, -tiadiazolilo, imidazo [2, 1-b] -1,3, 4-tiadiazolilo, 1H, 2H-furo [3, 4-d] -1, 2, 3-tiadiazolilo, lH-pirazolo [5, 1-c] -1, 2, -triazolilo, pirrólo [3, 4-d] -1, 2, 3-triazolilo, ciclopentatriazolilo, 3H-pirrolo [3, 4-c] isoxazolilo, 1H, 3H-pirrolo [ 1 , 2-c] oxazolilo, pirrólo [2 ,1b] oxazolilo, y similares.
Cuando se utiliza en . la presente, el término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo de heteroarilo que se anexa a otro grupo con un alquileno (Ci-C5) . Los grupos de heteroaralquilo pueden sustituirse opcionalmente, ya sea en la porción de heteroarilo del grupo de heteroaralquilo o en la porción de alquileno del grupo de heteroaralquilo, con uno o más sustituyentes . Los grupos de heteroaralquilo representativos incluyen 2- (piridin-4-il ) -propilo, 2- (tien-3-il) -etilo, imidazol-4-il-metilo y similares .
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático, monociclico con 3-8 miembros, biciclico con 7-12 miembros, o triciclico con 10-14 miembros, que comprende 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, ó 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos se seleccionan de 0, N, S, B, P y Si, preferiblemente de 0, N, y S, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado. El término "heterocicloalquilo" también se refiere a un sistema de anillo no aromático, monociclico con 5-8 miembros, biciclico con 7-12 miembros, o triciclico con 10-14 miembros, que comprende 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, ó 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos se seleccionan de 0, N, S, B, P y Si, en donde el sistema de anillo no . aromático tiene algún grado de insaturación . Los- sistemas de anillos biciclicos y triciclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados o sistemas de anillo espiro. Los grupos de heterocicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo del grupo de heterocicloalquilo puede sustituirse con un sustituyente. Los grupos de heterocicloalquilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, sulfona de tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, 1, 3-dioxolano, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiireno, tiirenilo, tiadiazirinilo, dioxazolilo, 1, 3-oxatiolilo, 1, 3-dioxolilo, 1, 3-ditiolilo, oxatiazinilo, dioxazinilo, ditiazinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, oxazinilo, tiazinilo, 1,4-oxatiin, 1,4-dioxin, 1,4-ditiin, lH-piranilo, oxatiepinilo, 5H-1 , -dioxepinilo, 5H-1 , -ditiepinilo, 6H-isoxazolo [2, 3-d] 1, 2, 4-oxadiazolilo, 7aH-oxazolo [3, 2-d] 1, 2, 4-oxadiazolilo, y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un sustituyente de amino el cual se sustituye adicionalmente con uno o dos grupos de alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo el cual se sustituye además con uno o más grupos de amino.
El término "cantidad efectiva" se utiliza en toda la especificación para describir concentraciones o cantidades de compuestos de acuerdo con la presente invención las cuales se pueden utilizar para producir Un cambio favorable en el padecimiento o condición tratada, ya sea que el cambio sea una remisión, una disminución en el crecimiento o tamaño del cáncer, tumor u otro crecimiento, un resultado fisiológico favorable que incluye la limpieza de la piel o tejido, o similar, dependiendo del padecimiento o condición tratada.
Cuando se utilizan en la presente, los términos "prevenir", "que previene", "prevención", y similares se refieren a reducir la probabilidad de desarrollar un desorden o condición en un sujeto, el cual no tiene aunque está en riesgo de o es susceptible a desarrollar un desorden o condición .
El término "sujeto" se utiliza en toda la especificación para describir un animal, preferiblemente un humano, al cual se proporciona un tratamiento, incluyendo un tratamiento profiláctico, con los compuestos de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento de aquellas infecciones, condiciones o estados de padecimientos los cuales son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico. En la mayoría de los casos, el término paciente se refiere a un paciente humano.
Cuando se utilizan en la presente, los términos "tratar", "que trata", "tratamiento", y similares se refieren a reducir o mejorar un desorden y/o síntomas asociados con el mismo. Se apreciará que, aunque no es obvio, tratar un desorden o condición no requiere que el desorden, condición o síntomas asociados con el mismo se eliminen completamente.
El término "IC5o" es la concentración de un compuesto que da como resultado una inhibición del 50% de la actividad de un péptido, proteína, enzima o proceso biológico.
El "Receptáculo de Unión del miristoilo" es una región de Bcr-abl en la cual una porción de miristoilo se puede unir cuando la proteína BCR-abl está en una conformación apropiada para la unión del miristoilo. Los receptáculos de unión del miristoilo se describen, por ejemplo, en Hantschel et al., "A Myristoyl/Fosfotyrosine Switch Regulates c-Abl" Cell (2003), Vol. 112, 845-857 y Bhushan et al., "Structural Basis for the Autoinlaibition of c-Abl Tyrosine Kinase" Cell (2003), Vol. 112, 859-871.
La proteína de fusión Bcr-abl es el resultado de una transposición recíproca que fusiona el proto-oncogén Abl con el gen Bcr. La Bcr-abl entonces es capaz de transformar las células B a través del incremento de la actividad mitógena. Este incremento da como resultado una reducción de sensibilidad o susceptibilidad a la apoptosis, así como la alteración de la adhesión y direccionamiento de las células progenitoras de la. C L. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento del padecimiento relacionado con la cinasa, particularmente padecimientos relacionados con PDGF-R c-Kit y cinasa Bcr-abl.
Cuando se utiliza en la presente el término "sustituyente" o "sustituido" significa que un radical de hidrógeno o un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, grupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo) se sustituye o se sustituye opcionalmente con cualquier grupo deseado que no afecte de manera sustancialmente adversa la estabilidad del compuesto. En una modalidad, los sustituyentes deseados son aquéllos que no afectan adversamente la actividad de un compuesto. El término "sustituido" se refiere a uno o más sustituyentes (los cuales pueden ser iguales o diferentes) , cada uno remplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, halógeno (F, Cl, Br, ó I) , hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, alquilarilamino, ciano, nitro, mercapto, tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi mercaptoalcoxi arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo son sustituidos opciorialmente con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, raercapto, ciano, nitro, oxo (=0), tioxo (-S) , imino (=NR) , C(=N-NRk)Rk, ó C (=N-0Rk) Rk.
En otras modalidades, los sustituyentes en cualquier grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo) pueden ser cualquier átomo de ese grupo, en donde cualquier grupo que se puede sustituir (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes (los cuales pueden ser iguales o diferentes), cada uno remplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo) , carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, ó alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, ?' arilo sustituido con arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, ó mercaptoalcoxi .
Los sustituyentes adecuados adicionales para un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo incluyen, sin limitación halógeno, CN, N02, OR15, SR15, S(0)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo con Ci-C2, perfluoroalcoxi con Ci-C2, 1,2-metilendioxi, (=0), (=S) , (=NR15) , C(0)0R15, C(0)NR15R16, OC(0)NR15R16, NR15C(0)NR15R16, C (NR16) NR15R16, NR15C (NR16) NR15R16, S (0)2NR15R16, R17, C(0)H, C(0)R17, NR15C(0)R17, Si(R15)3, OSi(R15)3, Si(OH)2R15, B(OH)2, P(O) (OR15)2, S(0)R17, ó S(0)2R17. Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, ó heteroarilo. Cada R16 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo con C3-C6, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilo con Ci-C4 ó alquilo con Ci-C4 sustituido con cicloalquilo con C3-C6, arilo, heterocicloalquilo ó heteroarilo. Cada R17 es independientemente cicloalquilo con C3-C6, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilo con Ci-C4 ó alquilo con Ci-C4 sustituido con cicloalquilo con C3-C6, arilo, heterocicloalquilo ó. heteroarilo. Cada cicloalquilo con C3-C6, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y alquilo con C1-C4 en cada R 15 R y R se puede sustituir opcionalmente con halógeno, CN, alquilo con C1-C4, OH, alcoxi con C1-C4, COOH, C(0)Oalquilo con C1-C4, NH2, alquilamino con C1-C4, ó dialquilamino con C1-C4.
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención puede sustituirse opcionalmente con (i) alquilo, haloalquilo, arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi hidroxialquilo, amino, mono-alquilo amina, di-alquilo amina, ciano, CONH2, C02alquilo, S02NH2, ó (ii) heterociclico ó heteroarilo, seleccionado de los siguientes: morfolina, ¦ .
En ciertas modalidades, un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo puede seleccionarse de los siguientes: un fenilo opcionalmente sustituido, un naftilo opcionalmente sustituido, un antracenilo opcionalmente sustituido, un fluorenilo opcionalmente sustituido, un indenilo opcionalmente sustituido, un azulenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, un 1-oxo-piridilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un benzo [1, 3] dioxolilo opcionalmente sustituido, un benzo[l, 4]dioxinilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un isotiazolilo opcionalmente sustituido, un piridazinilo opcionalmente sustituido, un pirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un triazinilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridilo opcionalmente sustituido, un tetrazolilo opcionalmente sustituido, un bencimidazolilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente benzotiadiazolilo sustituido, un benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, un indolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido indazolilo, un imidazopiridilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un pirrólo [2 , 3] pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazolo [3, 4 ] pirimidinilo un opcionalmente sustituido, ó un benzo (b) tienilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido puede seleccionarse de los siguientes: un piperidinilo opcionalmente sustituido, un piperazinilo opcionalmente sustituido, un 2-oxopiperazinilo opcionalmente sustituido, un 2-oxopiperidinilo opcionalmente sustituido, un 2-oxopirrolidinilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido 4-piperidonilo, un tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, un oxazolidinilo opcionalmente sustituido, un 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido, un tetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido, una sulfona de tetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, un sulfóxido de tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, una sulfona de tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, un 1 , 3-dioxolano opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo, o un tetrahidrotienilo opcionalmente sustituido.
La recitación de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados.
Los compuestos de esta invención incluyen los compuestos mismos, así como sus sales, solvato, clatrato, hidrato, polimorfo, o profármacos, si es aplicable.
Cuando se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable", es una sal formada de, por ejemplo, un ácido y un grupo básico de un compuesto de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer en la presente. Las sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas, a sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloro, bromo, yodo, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, . 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer en la presente que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tal como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, ó trialquilaminas no sustituidas ó hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, -etilamina; dietilamina; trietilamina ; mono-, bis-, ó tris- (2-hidroxi-aminas de alquilo inferior), tales como mono-, bis-, ó tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, ó tris- (hidroximetil) metilamina, N,N,-di- alquil inferior-N- (hidroxi alquilo inferior) -aminas , tales como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, ó tri- (2-hidroxietilamina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional de amino, y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico (HC1) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de hidrógeno (HI), ácido nítrico, bisulfuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido p-toluensulfónico .
Cuando se utiliza en la presente, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención o complejo del mismo. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas . Las diferentes propiedades físicas incluyen, pero no están limitadas a (por ejemplo, a calor o luz), comprensibilidad y densidad (importantes en la formulación y fabricación del producto), y relaciones de disolución (las cuales pueden afectar la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden dar como resultado cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de tal manera que una forma de dosificación se decolore más rápidamente cuando comprende un polimorfo que cuando comprende otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, desmoronamiento de tabletas en almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a romperse a humedad elevada) . Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, podría ser más probable que un polimorfo forme solvatos o podría ser más difícil que se filtre o lave libre de impurezas que otro debido a, por ejemplo, la forma o distribución de tamaño de las partículas del mismo.
Cuando se utiliza en la presente, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, el cual incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Cuando se utiliza en la presente, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en la forma de una retícula de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro.
Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto, que se puede hidrolizar, oxidar, o de otra manera hacer reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención.
Los profármacos solamente pueden volverse activos en. tal reacción bajo condiciones biológicas, o los mismos pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no están limitados a, análogos o derivados de compuestos de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer en la presente que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de cualquiera de las fórmulas dadas a conocer en la presente que comprenden porciones de -NO, -N02, -ONO, ó -ON02. Los profármacos se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos por 1 BURGER' S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed) .
Además, alguno de los compuestos de esta invención puede tener uno o más enlaces dobles o uno o más centros asimétricos. Tales compuestos pueden estar presentes como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereomeros individuales, mezclas diastereoméricas, y formas cis- o trans- o E- o Z-isoméricas dobles. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, en algunos casos, la invención expresamente incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillos puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, la invención expresamente incluye la totalidad de tales productos de reacción) . La totalidad de tales formas isoméricas de tales compuestos expresamente se incluye en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente expresamente se incluyen en la presente invención.
EJEMPLOS La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos los cuales no deberán interpretarse de ninguna manera como adicionalmente limitativos. Los compuestos de la invención se sintetizaron e acuerdo con los ejemplos proporcionados en la presente y de acuerdo con los esquemas de reacción proporcionados supra.
Ejemplo 1: Preparación de 2- (4- (4- (trifiuorometoxi) fenilamino) -lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-l- il)etanol y 2- (4- (4- (trifIuorometoxi) fenilamino) -2H- pirazolo [3 , -d] irimidin-2-il) etanol Etapa 1 : 4-Cloro-6- ( -trifluororaetoxi-fenilamino) ^pirimidin-5-carbaldehído : A una solución de 4 , 6-Dicloro-pirimidin-5-carbaldehído (3.06 g, 17.5 mmoles) en THF (15 mL) se agregó 4-trifluorometoxianilina (3.09 g, 17.45 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h y se agregó acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se separó de la salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del titulo crudo como sólidos amarillos. El compuesto se purificó entonces mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como cristales amarillos. (2.9 g, 55%). MS m/z 318.2 (M + 1) .
Etapa 2: 2- ( 4- (4- (trifiuorometoxi) fenilamino) -lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidin-l-il) etanol y 2- (4- (4- (trifIuorometoxi) -fenilamino) -2H-pirazólo [ 3, -d] pirimidin-2-il ) etanol : A una solución de 4-cloro-6- ( -trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidín-5-carbaldehído (50 g, 0.15 mmoles) en sec-BuOH se agregó Na2C03 (30 mg, 0.26 mmoles) e hidracina (20 mg, 0.18 mmoles) . La reacción se agitó a una temperatura de 60 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se dividió en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando hexano : acetato de etilo como el eluyente resultante 2- (4- (4- (trifluorometoxi) fenikamino) -lH-pirazolo- [3, 4-D] -pirimidin-1-il ) etanol y 2- (4- (4- (trifluorometoxi) -fenilamino) -2H-pirazolo [3, 4-D] pirimidin-2-il) etanol en la relación de 4:1 como sólidos amarillos. 2- (4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-l-il) etanol (20 mg) : XH RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 8.45 {s, 1H (6-Ar-H)}, 8.32 {s, 1H (3-Ar-H) , 7.98 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9.6 Hz) , 4.40 (t, 2H, J = 3.0 Hz) , 3.83 (t, 2H, J = 3.0 Hz); MS m/z 340.2 ( + 1) . 2- (4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -2H-pirazolo [3 , -d] -pirimidin-2-il) etanol (5 mg) : XH RMN 400 MHz (DMSO-d5) d 10.75 (s, 1H) , 8.68 {s, 1H (3-Ar-H)}, 8.57 {s, 1H (6-Ar-H), 7.97 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9.6 Hz) , 4.41 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 3.0 Hz) ; MS m/z 340.2 (M + 1).
Ejemplo 2: N- (2-Morfolin-4-il-etil) -3- [4- (4-tri luorometoxi- fenilamino) -pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida Etapa 1: Ester etílico del ácido 3- ( -Cloro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-7-il) -propiónico: A una solución de 4-Cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] piriraidina (1 g, 6.53 mmol-es) en DMF (30 mL) , se enfrió a 0°C, se agregó lentamente NaH (1.8 g, 9.14 mmoles) . Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, se agregó la 4- (2-cloro-etil) -morfolina (1.28 g, 7.18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 40°C. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y luego se apagó con solución saturada de NH4C1 y se extrajo con 150 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyendo con hexanos) para dar el compuesto del título (1.2 g, 72%). XH RMN 600 MHz (DMSO-dg) d 9.01 (s, 1H) , 6.26 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 4.12 ( t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.73 (d, 2H, J = 5 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 4 Hz) ; S m/z 25 .2 (M + 1) .
Etapa 2: Ester etílico del ácido 3- [4— ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-7-il ] -propiónico : A una solución de éster etílico del ácido 3-(4-cloro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il) -propiónico (100 mg, 0.37 mmoles) en sec-BuOH (3 mL) se agregó 4-trifluorometoxianilina (73 mg, 0.41 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido café como sal de TFA (114 mg, 60%). MS m/z 408.1 (M + 1).
Etapa 3: Ácido 3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propiónico: A una solución de éster etílico del ácido 3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propiónico (100 mg, 0.24 mmoles) en 5 mL de THF:H20 (3:1)) se agregó CsC03 (78 mg, 0.40 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y neutralizó con ácido acético. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido café (67 mg, 77%) . MS m/z 367.1 (M + 1) .
Etapa 4: N- (2-Morfolin-4-il-etil) -3- [4- ( 4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propionamida : El ácido 3- [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -propiónico (25 mg, 0.068 mmoles) se mezcló con DIEA (0.030 mi, 0.172 mmoles) y HATU (28.5 mg, 0.071 mmoles) en 2 mi de DMF a temperatura ambiente. Se agregó 2-morfolin-4-il-etilamina (9.7 uL, 0.074 mmoles) en la mezcla de reacción 0.5 horas después. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante Prep-HPLC para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA. MS m/z 479.2 (M + 1).
Ejemplo 3: Preparación de N- (2-hidroxietil) -4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) tieno [2 , 3-d]pirimidin-6- Etapa 1: 4- (4- (Trifluorometoxi) fenilamino) tieno [2, 3-d] -pirimidin-6-carboxilato de metilo: Se agregó 4-cloro-6- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -pirimidin-5-carbaldehído (500 g, 1.5 mmoles) en DMF (2 mL) a una suspensión de K2CO3 (620 mg, 4.5 mmoles) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min, se agregó lentamente tioglucolato de metilo (210 rag, 1.9 mmoles) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó entonces a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo. El residuo que surgió se filtró, se lavó y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (400 g, 72% de Rendimiento). MS m/z 370.2 (M + 1).
Etapa 2: Ácido 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) tieno[2, 3-d] -pirimidin-6-carboxílico : Una mezcla de 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo (152 mg, 0.43 mmoles), LiOH (25.5 mg, 1.07 mmoles) se disolvió en THF (4 mi) y H20 (1 mL) . La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. Se acidificó con ácido acético, el sólido café que se obtuvo como resultado se recolectó mediante filtración. El mismo se secó in vacuo y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional (115 mg, 75% de Rendimiento). MS m/z 356.1 (M + 1) Etapa 3: N- (2-hidroxietil) -4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxamida : El ácido 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) tieno [2, 3-D] -pirimidin-6-carboxilico (30 mg, 0.08 mmoles) se mezckló con DIEA (30 uL, 0.172 mmol) y HATU (39 mg, 0.1 mmol) en 2 mi de DMF a temperatura ambiente. Se agregó 2-aminoetanol (6.1 mg, 0.1 mmoles) en la mezcla de reacción 0.5 horas más tarde. Después de agitarse a temperatura am,biente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA (25 mg, 61% de rendimiento). XH RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) , 8.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.34 (s, 1H) , 3.02 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.65 (t,.2H, J = 6.4 Hz) . MS m/z 399.12 (M + 1) .
Ejemplo 4: 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -N- (2- hidroxietil) quinazolin-7-carboxamida Etapa 1: 4- (4- (Trifluorometoxi) fenilamino) quinazolin-7-carboxilato de metilo: A una solución de 4-cloroquinazolin-7-carboxilato de metilo (610 mg, 2.75 mmoles) en sec-BuOH (5 mL) se agregó 4-trifluorometoxianilina (535.5 mg, 3.02 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. El solvente se evaporó y el compuesto se cristalizó a partir de una mezcla de CHCI3 y Et20 (3:1). Los cristales blancos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con Et20. (890 mg, 91% de Rendimiento). MS m/z 364.10 (M + 1).
Etapa 2: Ácido 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) quinazolin-7-carboxilico: Una mezcla de 4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) quinazolin-7-carboxilato de metilo (156 mg, 0.43 mmoles), LiOH (25.5 mg, 1.07 mmoles) se disolvió en THF (4 mi) y H20 (1 mL) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. Se acidificó con ácido acético el sólido café resultante el cual se recolectó mediante filtración. El mismo se secó entonces in vacuo y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional (120 mg, 80% de Rendimiento). XH RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 12.25 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz) . MS m/z 350.1 (M + 1).
Etapa 3: 4- (4- (trifluorometoxi ) fenilamino) -N- (2-hidroxietil ) -quinazolin-7-carboxamida : El ácido 4- (4- (trifluorometoxi ) -fenilamino) quinazolin-7-carboxílico (30 mg, 0.09 mmoles) se mezcló con DIEA (30 uL, 0.172 mmoles) y HATU (39 mg, 0.1 mmoles) en 2 mi DMF a temperatura ambiente. Se agregó 2-aminoetanol (6.1 mg, 0.1 mmoles) en la mezcla de reacción 0.5 horas más tarde. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante prep-HPLC par dar el compuesto del titulo como una sal de TFA (29 mg, 82% de Rendimiento). MS m/z 393.04 (M + 1).
Ejemplo 5: Preparación de 4-(6-(4- ( rifluorometoxi) fenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -N- (2- morfolinoetil) benzamida Etapa 1: 6-cloro-5-metil-N- (4- (trifluorometoxi) fenil) -pirimidin-4-amina : La 4 , 6-dicloro-5-metilpirimidina (534.6 mg, 3.3 inmoles) y 4-trifluorometoxi-anilina (661 mg, 3.6 mmoles) se disolvieron en EtOH y se agregó DIEA (625 uL, 3.6 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. La misma se enfrió entonces, se concentró y desarrolló con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó (Na2S04) . Se concentró y purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Acetato de etilo/hexano) . 800 mg (84% de Rendimiento), MS m/z 304.14 (M + 1) .
Etapa 2: Ácido 4- (6- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) enzoico: El intermediario de cloropirimidina (521 mg, 1.72 mmoles), ácido 4-carboxifeniloborónico (287 mg, 1.72 mmoles), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.85 mmoles) y carbonato de sodio (730 mg, 6.9 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo : agua (v/v 1:1, 10 mi). El matraz se agitó a 95°C durante 5 hr. Los residuos insolubles se removieron filtrando la solución de reacción caliente. Una solución de HC1 ac. (6N) se agregó hasta ~pH <5. El sólido se recolectó mediante filtración y se enjuagó con sometió a reflujo durante . h. La misma se enfrió entonces, se concentró y desarrolló con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó (Na2S04) . Se concentró y purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Acetato de etilo/hexano) . 400 mg (84% Rendimiento). MS m/z 290.04 (M + 1) · Etapa 2: 6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-il) -N- (4-( trifluorometoxi ) fenil ) pirimidin-4-amina : A una solución de compuesto de 7-azaindol (18 mg, 0.15 mmoles) en sec-BuOH (5 mL) se agregó DIEA (0.20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a TA. La 6-cloro-N-(4- (trifluorometoxi) fenil) pirimidin-4-amina (29 mg, 0.1 mmoles) se agregó entonces y la temperatura se elevó hasta 90°C y continuó agitándose durante otras 16 h. El solvente se removió y el compuesto del título se purificó mediante HPLC prep. (15 mg, 40% de Rendimiento). MS m/z 372.10 (M + 1 ) .
Ejemplo 7: Preparación de N- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6- (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) irimidin-4-amina El intermediario 6-cloro-N- ( 4- (trifluorometoxi) -fenil) pirimidin-4-amina (5.2 mg, 0.17 mmoles), 1, 3, 5-trimetil-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (40 mg, 0.17 mmoles).,. Pd(PPh3)4, (10 mg,. 0.085 inmoles) y carbonato de sodio (73 mg, 0.69 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo : agua (v/v 1:1, 10 mi). El matraz se agitó a 95°C durante 5 hr. El solvente se removió y sometió directamente a prep-HPLC para dar 65 mg (80% de Rendimiento) del compuesto del titulo como sal de TFA. XH RMN 400 MHz (DMS0-d6) d 10.32 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 2H) , 7.84 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.45 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H)„ 2.24 (s, 3H) . MS m/z 364.11 (M + 1) .
Ejemplo 8: Preparación de 2- (3-nitrofenil) -N- (4- (trifluorometoxi) fenil) imidazo [1 ,2-c]pirimidin-7-amina Etapa 1: 7-cloro-2- ( 3-nitrofenil ) imidazo [ 1 , 2-c] pirimidina La 6-cloropirimidin-4-amina (50 mg, 0.39 mmoles) y 2-bromo-1- (3-nitrofenil) etanona (94 mg, 0.39 mmoles) se disolvieron en 2 mL of DMSO y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en 5 mL de agua y la mism se extrajo entonces con acetato de etilo. El filtrado se secó (Na2S04) y se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente (60 mg, 56% de Rendimiento). MS m/z 275.00 ( + 1).
Etapa 2: 2- (3-Nitrofenil) -N- (4- (trifluorometoxi) fenil) -imidazo [ 1 , 2-c] pirimidin-7-amina La 7-cloro-2- (3-nitrofenil ) imidazo [ 1 , 2-c] pirimidina (30 mg, 0.11 mmoles) y (58 mg, 0.32 mmoles) se calentaron a 120°C durante 1 h. El residuo se disolvió en DMSO y se sometió directamente a prep-HPLC para dar 8 mg (13% de Rendimiento) del compuesto del titulo como sal de TFA. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.42 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.01-7.99 (m, 3H), 7.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.45 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) . MS m/z 416.12 (M + 1).
Ejemplo 9: Datos Biológicos Cultivo celular La línea de células pro-B de roedor, dependiente de la interleucina-3 (IL-3), Ba/F3, y línea celular del precursor mieloide de roedor, 32D, se mantuvieron en medio de RPMI-1640 suplementado con L-Glutamina, 10% de FBS y 10 U/ml de IL-3 de roedor, recombinante (Roche) . La línea de células megacarioblásticas humanas Mo7e se hizo cultivaron en medio de RPMI-1640 suplementado con L-Glutamina, 20% de FBS y 5 ng/ml de factor de estimulación celular de macrófagos-granulocitos , humanos, recombinantes (GM-CSF) (R&D Systems) ó 200 ng/ml del factor de células madre (SCF) (Biosource) .
La Bcr-abl de tipo natural que expresa las células 32D (32D.p210) y Ba/F3 (Ba/F3.p210) , y las lineas celulares que expresan la Bcr-abl mutante Ba/F3.p210G250E, Ba/F3. p210E255v, Ba/F3.p210T3151, Ba/F3. p210F31 L y Ba/F3. p210M351T, asi como las células Ba/F3 transformadas con la cinasa Flt-3-ITD. Los ensayos adicionales incluyen células de Ba/F3 que expresan las células de TEL-PDGFRp, TEL-JAK1, NPM-ALK, TEL-cKit , Tel-Bmx, Tel-FGR3, Tel-Lck y Ba/F3. TPR-met de las proteínas cinasas de fusión. Todas las líneas celulares anteriores se mantuvieron en medio de RPMI-1640 con L-Glutamina, 10% de FBS y 1 mg/ml de geneticin (Gibco) .
Las líneas de células de leucemia humana K562 (Bcr-abl p210 que expresa la leucemia mielógena crónica) , HL-60 (leucemia promielocítica aguda), SUP/B15 (Bcr-abl pl90 que expresa la leucemia linfoblástica aguda) y Jurkat (leucemia de células T, aguda) se adquirieron de la Colección de Cultivos Tipo Americano (ATCC) y se cultivaron siguiendo las recomendaciones de ATCC.
Ensayos de proliferación Se colocaron células (0.3-0.6 x 106/ml) por duplicado o triplicado en placas de 96 pozos que contenían concentraciones en aumento del fármaco (0.005-10 µ?) . Después de la incubación a 37°C en 5% de C02 durante 48 h, el efecto de los compuestos sobre la viabilidad celular se determinó mediante un método de reducción de tinte colorimétrico MTT (Promega) . La inhibición de la proliferación celular se calculó como un porcentaje del crecimiento de las células tratadas con DMSO, y los valores de IC50 se determinaron con Microsoft Excel XLfit3.
Se llevó a cabo un tratamiento simultáneo de las células de Ba/F3.p210 con imatinib y GNF-2 para evaluar el efecto sinérgico o aditivo de las combinaciones de fármacos en la proliferación celular. Las células tratadas con concentraciones en aumento de cada compuesto solo o en combinación, se incubaron a 37°C en 5% de C02 durante 48 h, y la viabilidad celular se determinó mediante el ensayo con MTT. El efecto aditivo, sinérgico o antagonista, in vitro, se determinó calculando el índice de combinación (CI) de dos experimentos independientes utilizando el Software CalcuSyn. Análisis del ciclo celular Las células que crecieron durante 24 ó 48 horas en el medio que contiene diferentes concentraciones del compuesto, se recolectaron mediante centrifugación (10 min, 4°C), se lavaron dos veces con PBS y se fijaron en 70% de etanol a -20°C. Después de la fijación, el etanol se removió mediante centrifugación (10 min, 4°C), y las células se re-suspendieron en PBS que contiene 1 mM de EDTA y 100 g/ml de RNAsa A (Sigma) e incubaron 30 min a 37 °C. Las células se tiñeron con yoduro de propidio (10 g/ml) y . el contenido de ADN se determinó mediante citometría de flujo (FACScan, Becton Dickinson) .
Análisis de la fosfotirosina Los niveles celulares totales de fosforilación de la tirosina de la Bcr-abl, se determinaron primero utilizando ELISA de captura. Las células que expresan la Bcr-abl se trataron durante 90 min con varias concentraciones de compuestos de prueba, se homogeneizaron en amortiguador de lisis (50 mM de Tris.HCl pH 7.4, 150 mM de NaCl, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40, 2 mM de Na3V04 y coctel inhibidor de la proteasa (Roche) ) y Usados colocados en placas de 96 pozos que contenían el anticuerpo adsorbido policlonal del dominio anti-Abl SH3 (Upstate Biotechnology) . Las placas se incubaron durante 4 h a 4°C y luego se lavaron con amortiguador de PBS/0.05% de Tween. Para detectar residuos de fosfotirosina, se agregó un anticuerpo anti-fosfotirosina monoclonal, conjugado con fosfatasa alcalina (PY20, Zymed Laboratories) a cada pozo, y las placas se incubaron durante toda la noche a 4°C. Los pozos se lavaron entonces con amortiguador de PBS/0.05% de Tween 20, y se agregaron 100 µ?/???? de Substrato CDP-Star® con substrato mej orador Emerald-II™ (Applied Biosystems) . Después de 45 min, se cuantificó la emisión de luz con un lector de microplacas GeminiXS (Molecular Devices). Se calculó el contenido de fosfotirosina de la Bcr-abl como un porcentaje de la fosfotirosina de células no tratadas, y los valores de IC50 se determinaron con Microsoft Excel XLfit3.
El estado de la fosforilación de la tirosina de la Bcr-abl celular y su substrato Stat5 después del tratamiento con fármacos, se determinó mediante la técnica Western Blot con anticuerpos fosfo-especificos . Las células de Ba/F3.p210 y Ba/F3. p210E255v se incubaron en la presencia de varias concentraciones de GNF-2 y, después de 1.5 h de incubación, se lisaron en amortiguador de lisis (20 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM de NaCl, 1 mM de Na2EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de Tritón, 2.5 mM de pirofosfato de sodio, 1 mM de beta-glicerofosfato, 1 mM de Na3V04, 1 g/ml de leupeptina, 1 mM de PMSF) . Se sometió una cantidad equivalente de lisados (50 µg) a SDS-PAGE seguido por inmunotinción con anticuerpos fosfo-especificos que reconocen los sitios de fosforilación de la Bcr-abl: anti-fosfo-c-Abl (Tyr 245), y anticuerpos anti-fosfo-Stat5 (Tyr 694) (Señalización celular) ó anticuerpos contra la Bcr-abl (Ab-3, Oncogene Science) y Stat5 (C-17, Santa Cruz Biotechnology) . Las proteínas se detectaron mediante quimioluminiscencia mejorada (ECL-plus, Amersham) , siguiendo las directrices del fabricante.
Expresión y purificación de proteínas La c-abl recombinante (residuos 46-531) se expresó como una proteína de fusión con marcador Hi=6 en. células de insecto Sf9 utilizando el sistema de expresión del baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen) como se describe con anterioridad.
Brevemente, las células infectadas se cultivaron durante. 48 h, se cosecharon mediante centrifugación, se suspendieron en amortiguador de lisis (50 mM de Tris pH 8.0, 300 de mM de NaCl, 5% de glicerol, 10 mM de 2-mercaptoetanol y coctel inhibidor de proteasa (Roche) y se lisaron mediante sonicación. Después de la centrifugación, el extracto de células se cargó en una columna de afinidad de Ni-NTA y el Abl se extrajo con 250 mM de imidazol. Las fracciones que contienen abl se agruparon y la concentración del imidazol se redujo a 20 mM mediante diálisis. La proteina se trató con fosfatasa alcalina CiP (Invitrogen) y se purificó mediante una segunda cromatografía de afinidad con Ni. El marcador His6 se removió mediante tratamiento con proteasa TEV (Invitrogen) y la proteína recuperada de una columna de Ni-NTA con una pureza de ~90% mediante SDS-PAGE y tinción con azul coomassie.
Ensayos de cinasa Se llevaron a cabo ensayos in vitro de la cinasa utilizando SH3 que contiene c-abl de roedor, recombinante, y dominios de SH2 y cinasa (residuos 46-531) y Bcr-abl inmuno-precipitada de longitud completa. La abl recombinante se expresó en células de insecto Sf9 y se purificaron como se describe anteriormente. Se obtuvieron inmuno-complejos de Bcr-abl con el anticuerpo monoclonal anti-abl Ab-3 (Oncogene Science) de lisados de Ba/F3.p210 como se describe previamente . 1 pg de abl recombinante o Bcr-abl inmuno-precipitada (de 3xl06 células) se incubaron con varias concentraciones del compuesto de prueba (0.1, 1 y 10 µ?·) en amortiguador de cinasa (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM de MgCl2, 100 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0.015% de Brij 35), 100 µ? de ATP y 1 pCi de [?-32?]-??? durante 30 min a 30°C (amortiguador y protocolo de Calbiochem) . La reacción se detuvo mediante la adición de amortiguador Laemmli y las proteínas se determinaron mediante SDS-PAGE en un gel al 4-20%. Las fosfoproteínas se visualizaron mediante auto-radiografía y la autofosforilación se cuantificó utilizando un dispositivo para leer una placa de fósforo foto-estimulable (phosphoimager) (STORM, Molecular Devices) . Los resultados se proporcionan en las siguientes tablas .
Tabla 10 Tabla 11.
Tabla 12.
MS m/z 438 0 (M+l) . >10 3.26 >10 MS m/z 479 20 (M+l) . >10 1.06 3.14 MS m/z 466 15 (M+l) . >10 0.86 2.07 MS m/z 381 10 (M+l) . >10 1.5 >10 MS m/z 498 20 (M+l) . >10 1.98 >10 MS m/z 463 12 (M+l) . >10 0.82 >10 MS m/z 463 20 (M+l) . >10 1 98 >10 MS m/z 492 22 (M+l) . >10 6 34 >10 5 MS m/z 450 10 (M+l) . 7.29 1 732 >10 10 MS m/z 566 15 (M+l) . >10 6 18 >10 MS m/z 339 10 (M+l) . >10 0 245 >10 15 MS m/z 450. 14 (M+l) . >10 2 18 >10 20 MS m/z 352. 01 (M+l) . >10 0. 620 >10 25 Tabla 13.
Tabla 15.
MS m/z 377.06 (M+1) >10 0.55 >10 MS m/z 481.24 (M+1) 9.22 >10 >10 MS m/z 375.12 (M+1) >10 >10 >10 MS m/z 462.01 (M+1) >10 >10 >10 MS m/z 460.20 (M+1) >10 4.00 >10 Tabla 17.
Incorporación como Referencia Todas las referencias citadas en la presente, ya sea en forma impresa, electrónica, medio de almacenamiento legible en computadora u otra forma, se incorporan expresamente como referencia en su totalidad, que incluyen pero no están limitadas a, sinopsis, artículos, gacetas, publicaciones, textos, tratados, hojas con características y especificaciones técnicas, sitios de internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patente, y publicaciones de patente.
Equivalentes Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de hacer determinaciones utilizando no más que experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención, descritas en la presente. Se pretende que tales equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. - Un método para identificar un compuesto el cual modula la actividad de la cinasa de Bcr-abl, el método caracterizado porque comprende: a) poner en contacto la Bcr-abl con un compuesto bajo condiciones adecuadas para la modulación de la actividad de la cinasa de Bcr-abl; y b) detectar la modulación de la actividad de la cinasa de Bcr-abl mediante el compuesto; en donde el compuesto es capaz de interactuar con el sitio de unión del miristato de la Bcr-abl.
2. - El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la interacción del compuesto con el sitio de unión del miristato de la Bcr-abl es una interacción de unión.
3. - El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la interacción de unión es iónica, covalente, o una interacción no directa.
4. - El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene una interacción de unión con Ala452, Tyr454, Glu481, Pro484, Val487, Phe516, Ile521, ó Val525.
5. - El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicha modulación de la actividad de la actividad de la cinasa se detecta mediante la unión directa del compuesto al sitio de unión del miristato de Bcr-abl.
6. - El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se diseña de novo.
7. - El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se diseña a partir de un ligando conocido del sitio de unión del miristato de la Bcr-abl.
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